JPWO2019241730A5 - - Google Patents

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JPWO2019241730A5
JPWO2019241730A5 JP2020569772A JP2020569772A JPWO2019241730A5 JP WO2019241730 A5 JPWO2019241730 A5 JP WO2019241730A5 JP 2020569772 A JP2020569772 A JP 2020569772A JP 2020569772 A JP2020569772 A JP 2020569772A JP WO2019241730 A5 JPWO2019241730 A5 JP WO2019241730A5
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Description

参照による組み込み
本出願で言及される各参考文献、特許、及び特許出願は、あたかも各参照が個別に組み込まれると述べられたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
免疫細胞の免疫活性を高める方法であって：
（ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
（ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞の免疫活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、方法。
（実施形態２）
免疫細胞のＮＦｋＢのレベル又は活性を高める方法であって：
（ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
（ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞のＮＦｋＢのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、方法。
（実施形態３）
免疫細胞のインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性を高める方法であって：
（ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
（ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞のＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、方法。
（実施形態４）
免疫細胞の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高める方法であって：
（ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
（ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、方法。
（実施形態５）
前記鉄依存性細胞分解がフェロトーシスである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６）
前記アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤が、エラスチン又はその誘導体又は類似体である、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７）
前記エラスチン又はその誘導体又は類似体が：
Figure 2019241730000006
 の式又はその薬学的に許容される塩又はエステルを有し、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロ、及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、５～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ５ はハロであり；
Figure 2019241730000007
 は、任意選択により＝Ｏで置換され；且つ
ｎは０～４までの整数である、実施形態６に記載の方法。
（実施形態８）
前記エラスチンの類似体がＰＥ又はＩＫＥである、実施形態６に記載の方法。
（実施形態９）
前記ＧＰＸ４の阻害剤が、（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３又はその誘導体又は類似体、ＭＬ１６２、ＤＰＩ化合物７、ＤＰＩ化合物１０、ＤＰＩ化合物１２、ＤＰＩ化合物１３、ＤＰＩ化合物１７、ＤＰＩ化合物１８、ＤＰＩ化合物１９、ＦＩＮ５６、及びＦＩＮＯ２からなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１０）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（Ｉ）：
Figure 2019241730000008
 によって表される化合物、又はそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、及びＲ ６ は独立に、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、Ｃ １～８ アラルキル、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルから選択され、各アルキル、アルコキシ、アラルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
Ｒ ４ 及びＲ ５ は独立に、Ｈ １ Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＯＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ ７ ＣＯＯＨ、ＣＯＲ ８ 、ＣＯ ２ Ｒ ８ 、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルから選択され、各アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＯＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ ７ ＣＯＯＨ、ＣＯＲ ８ 、ＣＯ ２ Ｒ ８ 、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環から選択され、各アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルケニル、Ｃ １～８ アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；且つ
Ｘは、それが結合している環上の０～４個の置換基である、実施形態９に記載の方法。
（実施形態１１）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩ）：
Figure 2019241730000009
 によって表される化合物又はそのＮ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり；
式中：
Ｒ １ は、Ｈ、ＯＨ、及び－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｘ ＯＨからなる群から選択され；
Ｘは、１～６の整数であり；且つ
Ｒ ２ 、Ｒ ２ '、Ｒ ３ 、及びＲ ３ 'は独立に、Ｈ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、又はＲ ２ 及びＲ ２ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができ、且つＲ ３ 及びＲ ３ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができる、実施形態９に記載の方法。
（実施形態１２）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2019241730000010
 によって表される化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であり；式中：
ｎは、２、３、又は４であり；Ｒは、置換若しくは非置換Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ６ ～Ｃ １０ 芳香環基、又は置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ ８ ヘテロアリール環基であり；置換は、各基の１つ又は複数の水素原子が：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ＣＯＯＨ（カルボキシ）、ＣＯＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＯＣＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルからなる群から選択される基によって置換されることを意味する、実施形態９に記載の方法。
（実施形態１３）
前記スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１４）
前記免疫細胞が、マクロファージ、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞である、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１５）
前記免疫細胞がＴＨＰ－１細胞である、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１６）
インビトロ又はエクスビボで行われる、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１７）
インビボで行われる、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１８）
ステップ（ｉ）がインビトロで行われ、ステップ（ｉｉ）がインビボで行われる、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１９）
細胞、組織、又は対象の免疫活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して免疫活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記細胞、組織、又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態２０）
前記対象が、免疫活性の上昇を必要としている、実施形態１９に記載の方法。
（実施形態２１）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記細胞、組織、又は対象におけるＮＦｋＢのレベル又は活性、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性、マクロファージのレベル又は活性、単球のレベル又は活性、樹状細胞のレベル又は活性、Ｔ細胞のレベル又は活性、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性、及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数を高めるのに十分な量で投与される、実施形態１９又は２０に記載の方法。
（実施形態２２）
細胞、組織、又は対象のＮＦｋＢのレベル又は活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較してＮＦｋＢのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記細胞、組織、又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態２３）
前記対象が、ＮＦｋＢのレベル又は活性の上昇を必要としている、実施形態２２に記載の方法。
（実施形態２４）
前記ＮＦｋＢのレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、実施形態２２又は２３に記載の方法。
（実施形態２５）
細胞、組織、又は対象のインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較してＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記細胞、組織、又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態２６）
前記対象が、ＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性の上昇を必要としている、実施形態２５に記載の方法。
（実施形態２７）
前記ＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、実施形態２５又は２６に記載の方法。
（実施形態２８）
組織又は対象のマクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較してマクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記組織又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態２９）
前記対象が、マクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性の上昇を必要としている、実施形態２８に記載の方法。
（実施形態３０）
前記マクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、実施形態２８に記載の方法。
（実施形態３１）
組織又は対象のＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較してＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記組織又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態３２）
前記対象が、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性の上昇を必要としている、実施形態３１に記載の方法。
（実施形態３３）
前記ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、実施形態３１又は３２に記載の方法。
（実施形態３４）
細胞、組織、又は対象の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高める方法であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を前記細胞、組織、又は対象に投与することを含む、方法。
（実施形態３５）
前記対象が、免疫促進性サイトカインのレベル又は活性の上昇を必要としている、実施形態３４に記載の方法。
（実施形態３６）
前記免疫促進性サイトカインのレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、実施形態３４又は３５に記載の方法。
（実施形態３７）
投与前に、ＮＦｋＢのレベル又は活性；マクロファージのレベル又は活性；単球のレベル又は活性；樹状細胞のレベル又は活性；ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性；Ｔ細胞のレベル又は活性；及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数について前記細胞、組織、又は対象を評価することをさらに含む、実施形態１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３８）
投与後に、ＮＦｋＢのレベル又は活性；マクロファージのレベル又は活性；単球のレベル又は活性；樹状細胞のレベル又は活性；ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性；Ｔ細胞のレベル又は活性；及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数について前記細胞、組織、又は対象を評価することをさらに含む、実施形態１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３９）
前記免疫促進性サイトカインが、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１７、及びＧＭＣＳＦから選択される、実施形態４及び３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４０）
免疫活性の上昇を必要とする対象を処置する方法であって、前記対象の免疫活性を高めるのに十分な量の鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤を対象に投与することを含む、方法。
（実施形態４１）
前記対象が、感染症に罹患している、実施形態１９～４０のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４２）
前記感染症が慢性感染症である、実施形態４１に記載の方法。
（実施形態４３）
前記慢性感染症が、ＨＩＶ感染症、ＨＣＶ感染症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、ＴＢ感染症、及び寄生虫による感染症から選択される、実施形態４２に記載の方法。
（実施形態４４）
前記細胞又は組織が、癌細胞又は癌性組織である、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４５）
前記対象が癌に罹患している、実施形態１９～４０のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４６）
前記癌が、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、非扁平上皮肺癌、尿路上皮癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、大腸癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、及びメルケル細胞癌から選択される、実施形態４５に記載の方法。
（実施形態４７）
前記鉄依存性細胞分解がフェロトーシスである、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４８）
それを必要とする対象の癌を処置する方法であって、（ａ）免疫療法剤と（ｂ）鉄依存性細胞分解を誘導し、それにより前記対象の癌を処置する薬剤を組み合わせて前記対象に投与することを含む、方法。
（実施形態４９）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記対象の免疫応答を高めるのに有効な量で対象に投与される、実施形態４８に記載の方法。
（実施形態５０）
前記免疫療法剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、癌ワクチン、及び免疫チェックポイント分子の免疫チェックポイントモジュレーターからなる群から選択される、実施形態４８に記載の方法。
（実施形態５１）
前記ＴＬＲアゴニストが、Ｃｏｌｅｙの毒素及びカルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）から選択される、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５２）
前記免疫チェックポイント分子が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＡＤＯＲＡ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、及びＶＩＳＴＡから選択される、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５３）
前記免疫チェックポイント分子が、刺激性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターが、刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストである、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５４）
前記免疫チェックポイント分子が、抑制性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターが、抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５５）
前記免疫チェックポイントモジュレーターが、小分子、阻害性ＲＮＡ、アンチセンス分子、及び免疫チェックポイント分子結合タンパク質から選択される、実施形態５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態５６）
前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－１阻害剤である、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５７）
前記ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０Ｒ０１、ＢＢｇ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、及びＰＦ－０６８０１５９１から選択される、実施形態５６に記載の方法。
（実施形態５８）
前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態５９）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＡＭＰ－２２４、及びＬＹ３３０００５４から選択される、実施形態５８に記載の方法。
（実施形態６０）
前記免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態５０に記載の方法。
（実施形態６１）
前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＪＭＷ－３Ｂ３、及びＡＧＥＮ１８８４から選択される、実施形態６０に記載の方法。
（実施形態６２）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記免疫療法剤の投与前又は投与と同時に投与される、実施形態４８～６１のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６３）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記免疫療法剤の投与後に投与される、実施形態４８～６１のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６４）
処置に対する前記癌の応答が、前記免疫療法剤のみによる処置と比較して改善されている、実施形態４８～６３のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６５）
前記応答が、前記免疫療法剤のみによる処置と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％改善されている、実施形態６４に記載の方法。
（実施形態６６）
前記応答が、腫瘍量の減少、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性癌を有する対象における癌の安定化の達成、癌が進行するまでの時間の延長、及び生存期間の延長のうちのいずれか１つ又は複数を含む、実施形態６４又は６５に記載の方法。
（実施形態６７）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤と前記免疫療法剤が相乗的に作用する、実施形態４８～６６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６８）
前記癌が、免疫チェックポイント療法に応答する癌である、実施形態４８～６７のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態６９）
前記癌が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、及び白血病から選択される、実施形態４８～６８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７０）
前記癌が、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、非扁平上皮肺癌、尿路上皮癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、大腸癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、及びメルケル細胞癌から選択される、実施形態４８～６８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７１）
前記癌が腎細胞癌である、実施形態４８～６８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７２）
前記対象がヒトである、実施形態１９～７１のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７３）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、実施形態１～７２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態７４）
前記アンチポーター系Ｘｃ － の阻害剤が、エラスチン又はその誘導体又は類似体である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７５）
前記エラスチン又はその誘導体又は類似体が：
Figure 2019241730000011
 の式又はその薬学的に許容される塩又はエステルを有し、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロ、及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、５～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ５ はハロであり；
Figure 2019241730000012
 は、任意選択により＝Ｏで置換され；且つ
ｎは０～４までの整数である、実施形態７４に記載の方法。
（実施形態７６）
前記エラスチンの類似体がＰＥ又はＩＫＥである、実施形態７４に記載の方法。
（実施形態７７）
前記ＧＰＸ４の阻害剤が、（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３又はその誘導体又は類似体、ＭＬ１６２、ＤＰＩ化合物７、ＤＰＩ化合物１０、ＤＰＩ化合物１２、ＤＰＩ化合物１３、ＤＰＩ化合物１７、ＤＰＩ化合物１８、ＤＰＩ化合物１９、ＦＩＮ５６、及びＦＩＮＯ２からなる群から選択される、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７８）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（Ｉ）：
Figure 2019241730000013
 によって表される化合物、又はそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、及びＲ ６ は独立に、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、Ｃ １～８ アラルキル、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルから選択され、各アルキル、アルコキシ、アラルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
Ｒ ４ 及びＲ ５ は独立に、Ｈ １ Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＯＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ ７ ＣＯＯＨ、ＣＯＲ ８ 、ＣＯ ２ Ｒ ８ 、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルから選択され、各アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＯＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ ７ ） ２ ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ ７ ＣＯＯＨ、ＣＯＲ ８ 、ＣＯ ２ Ｒ ８ 、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環から選択され、各アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルケニル、Ｃ １～８ アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；且つ
Ｘは、それが結合している環上の０～４個の置換基である、実施形態７７に記載の方法。
（実施形態７９）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩ）：
Figure 2019241730000014
 によって表される化合物又はそのＮ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり；
式中：
Ｒ １ は、Ｈ、ＯＨ、及び－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｘ ＯＨからなる群から選択され；
Ｘは、１～６の整数であり；且つ
Ｒ ２ 、Ｒ ２ '、Ｒ ３ 、及びＲ ３ 'は独立に、Ｈ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、又はＲ ２ 及びＲ ２ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができ、且つＲ ３ 及びＲ ３ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができる、実施形態７７に記載の方法。
（実施形態８０）
前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2019241730000015
 によって表される化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であり；式中：
ｎは、２、３、又は４であり；Ｒは、置換若しくは非置換Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ６ ～Ｃ １０ 芳香環基、又は置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ ８ ヘテロアリール環基であり；置換は、各基の１つ又は複数の水素原子が：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ＣＯＯＨ（カルボキシ）、ＣＯＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＯＣＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルからなる群から選択される基によって置換されることを意味する、実施形態７７に記載の方法。
（実施形態８１）
前記スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態８２）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、ソラフェニブ又はその誘導体又は類似体、スルファサラジン、グルタミン酸塩、ＢＳＯ、ＤＰＩ２、シスプラチン、システイナーゼ、シリカベースのナノ粒子、ＣＣＩ４、クエン酸鉄アンモニウム、トリゴネリン、及びブルサトール（ｂｒｕｓａｔｏｌ）からなる群から選択される、実施形態１～７２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態８３）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、以下の特徴：
（ａ）インビトロで標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養細胞における免疫応答の活性化を誘導する；
（ｂ）インビトロでの標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養マクロファージ、例えばＲＡＷ２６４．７マクロファージの活性化を誘導する；
（ｃ）インビトロでの標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養単球、例えばＴＨＰ－１単球の活性化を誘導する；
（ｄ）インビトロでの標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）の活性化を誘導する；
（ｅ）インビトロで標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養細胞におけるＮＦｋＢ、ＩＲＦ、及び／又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性の上昇を誘導する；
（ｆ）インビトロでの標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養細胞における免疫促進性サイトカインのレベル又は活性の上昇を誘導する；並びに
（ｇ）インビトロでの標的細胞の鉄依存性細胞分解及びその後の共培養されたＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、及び／又はＣＤ３＋細胞の活性化を誘導する、のうちの１つ又は複数を有する、実施形態１～７２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態８４）
前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が癌細胞を標的とする、実施形態１～７２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態８５）
免疫刺激剤をスクリーニングする方法であって：
（ａ）複数の試験薬（例えば、試験薬のライブラリー）を用意すること；
（ｂ）鉄依存性細胞分解を誘導する能力について前記複数の試験薬のそれぞれを評価すること；
（ｃ）候補免疫刺激剤として、鉄依存性細胞分解を誘導する試験薬を選択すること；及び
（ｄ）免疫応答を刺激する能力について前記候補免疫刺激剤を評価することを含む、方法。
（実施形態８６）
前記評価するステップ（ｂ）が、細胞又は組織を前記複数の試験薬のそれぞれに接触させることを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態８７）
前記評価するステップ（ｂ）が、前記複数の試験薬のそれぞれを動物に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態８８）
前記評価するステップ（ｂ）が、前記試験薬と接触した細胞又は組織における、脂質過酸化反応、活性酸素種（ＲＯＳ）、イソプロスタン、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、鉄、グルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）、プロスタグランジン－エンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＴＧＳ２）、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）、及びグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択されるマーカーのレベル又は活性を測定することをさらに含む、実施形態８６に記載の方法。
（実施形態８９）
前記評価するステップ（ｂ）が、前記試験薬と接触した細胞又は組織におけるマーカーのレベル又は活性を、前記試験薬と接触していない対照細胞又は組織におけるマーカーのレベル又は活性と比較することをさらに含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態９０）
前記評価するステップ（ｄ）が、インビトロで、前記鉄依存性細胞分解を誘導する試験薬を免疫刺激活性について評価することを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態９１）
前記評価するステップ（ｄ）が、動物における免疫応答を測定することを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態９２）
脂質過酸化反応、イソプロスタン、活性酸素種（ＲＯＳ）、鉄、ＰＴＧＳ２、及びＣＯＸ－２からなる群から選択されるマーカーのレベル若しくは活性の上昇、又はＧＰＸ４、ＭＤＡ、及びＧＳＨからなる群から選択されるマーカーのレベル又は活性の低下が、前記試験薬が鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であることを示す、実施形態８５～９１のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態９３）
前記候補免疫刺激剤を評価することが、前記選択された候補免疫刺激剤と接触した細胞を免疫細胞と共に培養するか、又は前記選択された候補免疫刺激剤と接触した細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に免疫細胞を曝露して、前記免疫細胞のＮＦκＢ、ＩＲＦ、若しくはＳＴＩＮＧのレベル又は活性を測定することを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態９４）
前記候補免疫刺激剤を評価することが、選択された候補免疫刺激剤と接触した細胞と共にＴ細胞を培養するか、又は選択された候補免疫刺激剤と接触した細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子にＴ細胞を曝露して、Ｔ細胞の増殖及び活性化を測定することを含む、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態９５）
免疫刺激剤を同定する方法であって：
（ａ）細胞内で鉄依存性細胞分解を誘導するのに十分な量の鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤と細胞を接触させること；
（ｂ）前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤との接触後に前記細胞によって産生される１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子を単離すること；及び
（ｃ）前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子を、免疫応答を刺激する能力についてアッセイすることを含む、方法。
（実施形態９６）
免疫応答を刺激する試験薬を選択することをさらに含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態９７）
前記細胞内で鉄依存性細胞分解のマーカーを検出することをさらに含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態９８）
（ｉ）前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤との接触後に前記細胞によって産生される前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子のレベルを測定すること；
（ｉｉ）前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤との接触後に前記細胞によって産生される前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子のレベルを、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない対照細胞における前記１つ又は複数の試験薬のレベルと比較すること；及び
（ｉｉｉ）前記対照細胞と比較して、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤と接触した細胞においてレベルの上昇を示す後細胞シグナル伝達因子を選択して、ステップ（ｃ）でアッセイするための前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子を生成することをさらに含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態９９）
前記対照細胞が、鉄依存性細胞分解ではない細胞死を誘導する薬剤で処置される、実施形態９８に記載の方法。
（実施形態１００）
前記アッセイが、前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子を動物に投与して、前記動物の免疫応答を測定することを含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態１０１）
前記アッセイが、免疫細胞を、前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子で処置して、前記免疫細胞のＮＦκＢ活性のレベル又は活性を測定することを含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態１０２）
前記アッセイが、Ｔ細胞を、前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子で処置して、前記Ｔ細胞の活性化又は増殖を測定することを含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態１０３）
前記アッセイが、免疫細胞を前記１つ又は複数の後細胞シグナル伝達因子と接触させて、前記免疫細胞のＮＦκＢ、ＩＲＦ、又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性を測定することを含む、実施形態９５に記載の方法。
（実施形態１０４）
前記免疫細胞がＴＨＰ－１細胞である、実施形態９３又は１０３に記載の方法。

Claims (53)

  1. 免疫細胞の免疫活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、前記方法が：
    （ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
    （ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞の免疫活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、前記薬剤。
  2. 免疫細胞のＮＦｋＢのレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、前記方法が：
    （ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
    （ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞のＮＦｋＢのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、前記薬剤。
  3. 免疫細胞のインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、前記方法が：
    （ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
    （ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞のＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、前記薬剤。
  4. 免疫細胞の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、前記方法が：
    （ｉ）標的細胞を、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤に接触させること、及び
    （ｉｉ）前記免疫細胞を、前記標的細胞を前記薬剤に接触させない場合の免疫細胞に対して前記免疫細胞の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高めるのに十分な量の前記薬剤と接触させられた標的細胞に、又は前記薬剤と接触させられた標的細胞によって産生される後細胞シグナル伝達因子に曝露することを含み、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、前記薬剤。
  5. 前記免疫細胞が、マクロファージ、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  6. 前記免疫細胞がＴＨＰ－１細胞である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  7. 前記方法がインビトロ又はエクスビボで行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。
  8. 前記方法がインビボで行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。
  9. ステップ（ｉ）がインビトロで行われ、ステップ（ｉｉ）がインビボで行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。
  10. 細胞、組織、又は対象の免疫活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して免疫活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与される、前記薬剤。
  11. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記細胞、組織、又は対象におけるＮＦｋＢのレベル又は活性、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性、マクロファージのレベル又は活性、単球のレベル又は活性、樹状細胞のレベル又は活性、Ｔ細胞のレベル又は活性、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性、及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数を高めるのに十分な量で投与される、請求項１０に記載の薬剤。
  12. 細胞、組織、又は対象のＮＦｋＢのレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較してＮＦｋＢのレベル又は活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与される、前記薬剤。
  13. 前記ＮＦｋＢのレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、請求項１２に記載の薬剤。
  14. 細胞、組織、又は対象のインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較してＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与される、前記薬剤。
  15. 前記ＩＲＦ又はＳＴＩＮＧのレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、請求項１４に記載の薬剤。
  16. 組織又は対象のマクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較してマクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記組織又は対象に投与される、前記薬剤。
  17. 前記マクロファージ、単球、樹状細胞、又はＴ細胞のレベル又は活性が、前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％、又は少なくとも２倍、４倍、６倍、８倍、又は１０倍上昇する、請求項１６に記載の薬剤。
  18. 組織又は対象のＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない組織又は対象と比較してＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記組織又は対象に投与される、前記薬剤。
  19. 細胞、組織、又は対象の免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高める方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤で処置されていない細胞、組織、又は対象と比較して免疫促進性サイトカインのレベル又は活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与される、前記薬剤。
  20. 前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与される前に、ＮＦｋＢのレベル又は活性；マクロファージのレベル又は活性；単球のレベル又は活性；樹状細胞のレベル又は活性；ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性；Ｔ細胞のレベル又は活性；及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数について前記細胞、組織、又は対象が評価される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬剤。
  21. 前記薬剤が前記細胞、組織、又は対象に投与された後に、ＮＦｋＢのレベル又は活性；マクロファージのレベル又は活性；単球のレベル又は活性；樹状細胞のレベル又は活性；ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、又はＣＤ３＋細胞のレベル又は活性；Ｔ細胞のレベル又は活性；及び免疫促進性サイトカインのレベル又は活性のうちの１つ又は複数について前記細胞、組織、又は対象が評価される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬剤。
  22. 前記免疫促進性サイトカインが、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１７、及びＧＭＣＳＦから選択される、請求項４及び１９～２１のいずれか一項に記載の薬剤。
  23. 免疫活性の上昇を必要とする対象を処置する方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、前記対象の免疫活性を高めるのに十分な量で前記薬剤が対象に投与される、前記薬剤。
  24. 前記対象が、感染症に罹患している、請求項１０～２３のいずれか一項に記載の薬剤。
  25. 前記感染症が慢性感染症である、請求項２４に記載の薬剤。
  26. 前記慢性感染症が、ＨＩＶ感染症、ＨＣＶ感染症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、ＴＢ感染症、及び寄生虫による感染症から選択される、請求項２５に記載の薬剤。
  27. 前記細胞又は組織が、癌細胞又は癌性組織である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の薬剤。
  28. 前記対象が癌に罹患している、請求項１０～２３のいずれか一項に記載の薬剤。
  29. 前記鉄依存性細胞分解がフェロトーシスである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の薬剤。
  30. それを必要とする対象の癌を処置する方法に使用するための鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤であって、免疫療法剤と組み合わせて前記薬剤が前記対象に投与される、前記薬剤。
  31. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記対象の免疫応答を高めるのに有効な量で対象に投与される、請求項３０に記載の薬剤。
  32. 前記免疫療法剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、癌ワクチン、及び免疫チェックポイント分子の免疫チェックポイントモジュレーターからなる群から選択される、請求項３０に記載の薬剤。
  33. 前記免疫チェックポイント分子が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＡＤＯＲＡ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、及びＶＩＳＴＡから選択される、請求項３２に記載の薬剤。
  34. 前記免疫チェックポイント分子が、刺激性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターが、刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストである、請求項３２に記載の薬剤。
  35. 前記免疫チェックポイント分子が、抑制性免疫チェックポイント分子であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターが、抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、請求項３２に記載の薬剤。
  36. 前記免疫チェックポイントモジュレーターが、小分子、阻害性ＲＮＡ、アンチセンス分子、及び免疫チェックポイント分子結合タンパク質から選択される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の薬剤。
  37. ａ）前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－１阻害剤である、
    ｂ）前記免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＰＤ－Ｌ１阻害剤である、又は
    ｃ）前記免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４であり、前記免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ－４阻害剤である、
    請求項３２に記載の薬剤。
  38. ａ）前記ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０Ｒ０１、ＢＢｇ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、及びＰＦ－０６８０１５９１から選択される、
    ｂ）前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＡＭＰ－２２４、及びＬＹ３３０００５４から選択される、又は
    ｃ）前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＪＭＷ－３Ｂ３、及びＡＧＥＮ１８８４から選択される、
    請求項３７に記載の薬剤。
  39. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記免疫療法剤の投与前又は投与と同時に投与される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
  40. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、前記免疫療法剤の投与後に投与される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
  41. 処置に対する前記癌の応答が、前記免疫療法剤のみによる処置と比較して改善されている、請求項３０～４０のいずれか一項に記載の薬剤。
  42. 前記応答が、前記免疫療法剤のみによる処置と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％改善されている、請求項４１に記載の薬剤。
  43. 前記応答が、腫瘍量の減少、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性癌を有する対象における癌の安定化の達成、癌が進行するまでの時間の延長、及び生存期間の延長のうちのいずれか１つ又は複数を含む、請求項４１又は４２に記載の薬剤。
  44. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤と前記免疫療法剤が相乗的に作用する、請求項３０～４３のいずれか一項に記載の薬剤。
  45. 前記癌が、免疫チェックポイント療法に応答する癌である、請求項３０～４４のいずれか一項に記載の薬剤。
  46. 前記癌が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、及び白血病から選択される、請求項３０～４５のいずれか一項に記載の薬剤。
  47. 前記癌が、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、非扁平上皮肺癌、尿路上皮癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、大腸癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、及びメルケル細胞癌から選択される、請求項２８及び３０～４５のいずれか一項に記載の薬剤。
  48. 前記癌が腎細胞癌である、請求項２８及び３０～４５のいずれか一項に記載の薬剤。
  49. 前記対象がヒトである、請求項１０～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
  50. 前記鉄依存性細胞分解を誘導する薬剤が、アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤、ＧＰＸ４の阻害剤、及びスタチンからなる群から選択される、請求項１０～４９のいずれか一項に記載の薬剤。
  51. 前記アンチポーター系Ｘｃ－の阻害剤が、エラスチン又はその誘導体又は類似体である、請求項１～９及び５０に記載の薬剤。
  52. ａ）前記エラスチン又はその誘導体又は類似体が：
    Figure 2019241730000001
     の式又はその薬学的に許容される塩又はエステルを有し、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、５～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５はハロであり；
    Figure 2019241730000002
     は、任意選択により＝Ｏで置換され；且つ
    ｎは０～４までの整数である；
    ｂ）前記エラスチンの類似体がＰＥ又はＩＫＥである；又は
    ｃ）前記ＧＰＸ４の阻害剤が、（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３又はその誘導体又は類似体、ＭＬ１６２、ＤＰＩ化合物７、ＤＰＩ化合物１０、ＤＰＩ化合物１２、ＤＰＩ化合物１３、ＤＰＩ化合物１７、ＤＰＩ化合物１８、ＤＰＩ化合物１９、ＦＩＮ５６、及びＦＩＮＯ２からなる群から選択される；
    請求項５１に記載の薬剤。
  53. ａ）前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（Ｉ）：
    Figure 2019241730000003
     によって表される化合物、又はそのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、Ｃ１～８アラルキル、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルから選択され、各アルキル、アルコキシ、アラルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
    Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ１Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、３～８員炭素環、３～８員複素環、３～８員アリール、又は３～８員ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｒ７）２ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ７）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ７ＣＯＯＨ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルから選択され、各アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシレート、エステル、アミド、炭水化物、アミノ酸、アシル、アルコキシ置換アシル、アルジトール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｒ７）２ＣＯＯＨ、ＳＣ（Ｒ７）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨＲ７ＣＯＯＨ、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、硫酸塩、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン酸塩、スルホン、チオアルキル、チオエステル、及びチオエーテルは、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換され；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環から選択され、各アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、及びアルキル複素環は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルケニル、Ｃ１～８アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、複素環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、及びヘテロ芳香族は、任意選択により少なくとも１つの置換基で置換することができ；且つ
    Ｘは、それが結合している環上の０～４個の置換基である；
    ｂ）前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩ）：
    Figure 2019241730000004
     によって表される化合物又はそのＮ－オキシド、結晶形態、水和物、又は薬学的に許容される塩であり；
    式中：
    Ｒ １ は、Ｈ、ＯＨ、及び－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｘ ＯＨからなる群から選択され；
    Ｘは、１～６の整数であり；且つ
    Ｒ ２ 、Ｒ ２ '、Ｒ ３ 、及びＲ ３ 'は独立に、Ｈ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、又はＲ ２ 及びＲ ２ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができ、且つＲ ３ 及びＲ ３ 'は共に結合し、ピリジニル又はピラニルを形成することができる；又は
    ｃ）前記ＲＳＬ３誘導体又は類似体が、構造式（ＩＩＩ）：
    Figure 2019241730000005
     によって表される化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であり；式中：
    ｎは、２、３、又は４であり；Ｒは、置換若しくは非置換Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ ６ ～Ｃ １０ 芳香環基、又は置換若しくは非置換Ｃ ３ ～Ｃ ８ ヘテロアリール環基であり；置換は、各基の１つ又は複数の水素原子が：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ハロゲン化Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ＣＯＯＨ（カルボキシ）、ＣＯＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＯＣＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルからなる群から選択される基によって置換されることを意味する；
    請求項５２に記載の薬剤。
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