JPWO2014136776A1 - 蛍光標識用樹脂粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
[項1]
下記(1)および(2)の両方の条件を満たす蛍光色素が樹脂粒子に固定化されていることを特徴とする、蛍光標識用樹脂粒子。
(1)水溶液中の蛍光色素単独の濃度に依存する発光強度のピークが、30〜80μM(M:モル濃度 モル/リットル)の範囲内にあること。
(2)濃度100μMにおける発光強度が前記ピークの発光強度の80%以上であること。
[項2]
前記蛍光色素の水溶液中でのストークスシフトが25nm以上である、項1に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
[項3]
前記蛍光色素が水溶化処理されたものである、項1または2に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
[項4]
前記水溶化処理が酸処理である、項3に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
[項5]
前記蛍光色素の水溶液中でのピーク発光強度が、下記式で表される輝度として100,000以上である、項1〜4のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
輝度=モル吸光係数×量子収率×1/1000
[項6]
前記蛍光色素が熱硬化性樹脂を含有する樹脂粒子に内包されている、項1〜5のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
[項7]
粒子表面に生体関連結合性物質が連結されている、項1〜6のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
蛍光標識用樹脂粒子は、複数の蛍光色素分子が化学的または物理的な作用により樹脂粒子に固定化された構造を有する物質を総称する用語であり、その形態は特に限定されるものではない。
本発明における蛍光色素は、(1)水溶液中の蛍光色素単独の濃度に依存する発光強度のピークが、30〜80μMの範囲内にあること、および(2)濃度100μMにおける発光強度が前記ピークの発光強度の80%以上であること、の両方の条件を満たすものであれば、特に限定されるものではない。
本発明で用いる蛍光色素の上記式で表れる輝度は、用途に応じた適切な蛍光強度を有する蛍光標識用樹脂粒子を作製できるものであればよく、特に限定されるものではない。たとえば、前述したような発光強度のピークにおける輝度が100,000以上の蛍光色素は、そのような蛍光標識用樹脂粒子を作製しやすいため好ましい。
本発明の蛍光標識用樹脂粒子を構成する樹脂は、熱硬化性樹脂であっても、熱可塑性樹脂であってもよい。たとえば、キシレンのような有機溶媒を用いる透徹工程において蛍光色素が溶出しにくいという観点からは、緻密な架橋構造の内部に蛍光色素を固定化することができる、メラミン樹脂等の熱硬化性樹脂を含有する(のみからなる)樹脂が好ましい。
本発明の蛍光標識用樹脂粒子は、蛍光色素として特定の条件を満たすものを用いた上で、各種の樹脂について公知の重合工程(1)に準じて製造することができる。また、そのような方法により得られた蛍光標識用樹脂粒子は、さらに修飾工程(2)により、生体関連結合性物質を連結させてもよい。
熱硬化性樹脂を用いた内包型の蛍光標識用樹脂粒子は、基本的に乳化重合法に従って製造することができるが、界面活性剤および重合反応促進剤を用いる次のような重合工程により製造することが好ましい。なお、このような製造方法により得られる内包型の蛍光標識用樹脂粒子において、蛍光色素の大部分が、望ましくは実質的に全てが樹脂粒子に内包された状態で固定化されるが、一部の蛍光色素が樹脂粒子の表面に結合ないし付着した状態で固定化されることが排除されるものではない。また、蛍光色素が内包された状態において、どのような化学的または物理的な作用で蛍光色素が樹脂粒子に固定化されているかは限定されるものではない。本発明では、重合工程に先立って、樹脂原料と蛍光色素とをあらかじめ共有結合させたり、樹脂原料に積極的に荷電した置換基を導入したりするための誘導体化工程を設ける必要はない(そのような工程を用いなくても、発光強度や耐光性に優れた蛍光標識用樹脂粒子が得られる)が、所望によりそのような工程を併用することも排除されるものではない。
重合工程は、蛍光色素、樹脂原料(モノマーまたはオリゴマーないしプレポリマー)、好ましくはさらに界面活性剤および重合反応促進剤を含有する反応混合物を加熱して樹脂の重合反応を進行させ、蛍光色素を内包する樹脂粒子を生成させる工程である。
界面活性剤としては、公知の乳化重合用乳化剤を用いることができる。界面活性剤には、アニオン系(陰イオン系)、ノニオン系(非イオン系)、カチオン系(陽イオン系)のものがある。正に荷電した置換基ないし部位を有する(カチオン系の)熱硬化性樹脂を合成する場合は、アニオン系またはノニオン系の界面活性剤を用いることが好ましい。逆に負に荷電した置換基ないし部位を有する(アニオン系の)熱硬化性樹脂を合成する場合は、カチオン系またはノニオン系の界面活性剤を用いることが好ましい。
重合反応促進剤は、メラミン樹脂等の熱硬化性樹脂の重縮合反応を促進するとともに、当該樹脂または蛍光色素に含まれるアミノ基のような官能基にプロトン(H+)を付与して荷電させ、静電的相互作用を起こしやすくする機能を有する。熱硬化性樹脂の反応は加温のみでも進行するが、重合反応促進剤を加えるとより低温で進行するので、反応や性能を制御できる範囲で添加することができる。このような重合反応促進剤としては、たとえば、ギ酸、酢酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸などの酸が挙げられる。なお、蛍光色素がカルボキシル基やスルホ基を有する化合物である場合、当該蛍光色素も上記の酸と同様にプロトンを供与することもできる。
必要に応じて行われる修飾工程は、蛍光標識用樹脂粒子の用途に応じて、蛍光標識用樹脂粒子の表面に生体関連結合性物質などを連結するための工程である。
熱硬化性樹脂を用いた吸着型の蛍光標識用樹脂粒子の製造方法は次のようなものとなる。まず、蛍光色素を原料として配合しないこと以外は上述した内包型の蛍光標識用樹脂粒子の重合工程(1)と同様にして、蛍光色素を含有しない熱硬化性樹脂粒子を調製する。続いて、得られた樹脂粒子(その分散液)と蛍光色素(その水溶液)とを混合し、当該樹脂粒子の表面に蛍光色素を吸着させる。この場合、樹脂粒子の熱硬化性樹脂および蛍光色素は、互いに反対の電荷を有する置換基ないし部位を有しており、静電的相互作用により吸着するものであることが好適である。
熱可塑性樹脂は、ラジカル重合、イオン重合(アニオン重合、他)など、公知の手法に従って合成することができる。熱可塑性樹脂を用いた内包型の蛍光標識用樹脂粒子もそれらの手法に準じて製造することができるが、たとえば、ソープフリー乳化重合法に従った重合工程により製造することが好ましい。
熱可塑性樹脂を用いた吸着型の蛍光標識用樹脂粒子の製造方法は次のようなものとなる。まず、蛍光色素を原料として配合しないこと以外は上述した内包型の蛍光標識用樹脂粒子の重合工程(1)と同様にして、蛍光色素を含有しない熱可塑性樹脂粒子を調製する。続いて、得られた樹脂粒子(その分散液)と蛍光色素(その水溶液)とを混合し、当該樹脂粒子の表面に蛍光色素を吸着させる。この場合、樹脂粒子の熱可塑性樹脂および蛍光色素は、互いに反対の電荷を有する置換基ないし部位を有しており、静電的相互作用により吸着するものであることが好適である。
(蛍光標識剤)
本発明の蛍光標識用樹脂粒子の用途は特に限定されるものではないが、典型的には、試料(組織切片)に含まれる検出対象物質を標識し、免疫染色において蛍光観察できるようにするための、蛍光標識剤としての用途が挙げられる。すなわち、上述したような本発明の蛍光標識用樹脂粒子は、免疫染色の実施形態に応じた生体関連結合性物質を連結させて、複合体(コンジュゲート)として使用することが好適である。
本発明の蛍光標識用樹脂粒子を用いた蛍光標識剤は、たとえば、情報性を高めるために免疫染色と形態観察染色を併用する生体物質検出方法、より具体的には、(1)蛍光標識体を用いて組織切片を免疫染色する工程と、(2)形態観察用の染色剤を用いて組織切片を形態観察染色する工程と、(3)染色後の組織切片を蛍光観察する工程、とを含む生体物質検出方法において使用することができる。なお、(1)の免疫染色工程および(2)の形態観察染色工程はどちらを先におこなってもよい。
・エポスター(登録商標)(株式会社日本触媒)
MX030w:ポリメタクリル酸メチル系架橋物(エマルション濃度7.5〜10%、平均粒径0.03〜0.05μm)
・ニカラック(登録商標)(株式会社三和ケミカル)
MX−035:メチル化メラミン樹脂(重量平均重合度1.5)
MS−11:メチル化メラミン樹脂(重量平均重合度1.8)
MX−410:メチル/nーブチル化メラミン樹脂(重量平均重合度1.8)
MW−022:メチル化メラミン樹脂(重量平均重合度1.8)
MX−730:メチル化メラミン樹脂(重量平均重合度2.4)
・エマルゲン(登録商標)(花王株式会社)
エマルゲン 150:ポリオキシエチレンラウリルエーテル、有効成分量:100%
エマルゲン 430:ポリオキシエチレンオレイルエーテル、有効成分量:100%
・ネオペレックス(登録商標)(花王株式会社)
ネオペレックス G−15:ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、有効成分量:16%
・その他
PVP30000:ポリビニルピロリドン(重合度約30000)
PVA2000:ポリビニルアルコール(重合度約2000)
PVA500:ポリビニルアルコール(重合度約500)
[蛍光色素の水溶化処理]
蛍光色素を100mg程度用意し、濃硫酸、濃塩酸、酢酸、ギ酸、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドを100mL添加して、水溶化処理を行った。その後、飽和NaCl溶液を添加し、水溶化処理された蛍光色素を塩析させ、0.1μmの濾紙を用いた濾過により回収した。
下記表に示す蛍光色素(水溶化処理物および無処理物を含む)について、それぞれの分子量から算出した必要量が溶解した400μMの水溶液(ミリQ希釈)を調製し、さらにこの水溶液を希釈して200,100,90,85,50,75,50,65,60,55,50,45,40,30,20μMの水溶液を調製した。各濃度の蛍光色素水溶液の発光強度を、Hitachi社製蛍光光度計F−7000で測定した(測定条件:ホトマル電圧300V、励起光スリット20nm、発光スリット5nm)。代表的な5種類の蛍光色素の無処理物および水溶化処理物についての結果を図1に示す。この測定結果より、(1)発光強度がピークとなるときの濃度、および(2)そのピーク発光強度に対する濃度100μM時の発光強度の比率(発光強度比)を求めた。これらの結果を下記表に示す。本発明で規定する(1)の条件(発光強度のピークが30〜80μMの範囲内にある)および(2)の条件(濃度100μMにおける発光強度が前記ピークの発光強度の80%以上である)の両方を満たす蛍光色素を実施例、そうでない蛍光色素を比較例として取り扱うことにした。
各実施例および比較例の蛍光標識用樹脂粒子を、下記表に示す所定の条件に従って作製した。具体的には次の通りである。
水22mLに所定の蛍光色素の無処理物または水溶化処理物を、仕込み量として所定の濃度になるように添加し、ホットスターラー上で撹拌しながら50℃に加熱した。続いて、所定の架橋PMMA原料(MX030w)を所定量添加し、さらに10vol%の濃度の所定の重合反応促進剤等を所定量添加した。50℃で20分間加熱撹拌して反応させることで、蛍光色素内包架橋PMMA粒子が生成した。この分散液を遠心分離にかけて(20000Gで15分間)粒子を回収し、超純水で洗浄して精製した。
水22mLに所定の界面活性剤が0.5vol%となるように添加した。その溶液に所定の蛍光色素の無処理物または水溶化処理物を、仕込み量として所定の濃度になるように添加し、ホットスターラー上で撹拌しながら70℃に加熱した。続いて、所定のメラミン樹脂原料(MX−035等)を所定量添加し、さらに10vol%の濃度の所定の重合反応促進剤を所定量添加した。70℃で50分間加熱撹拌した後、90℃に昇温して20分間加熱撹拌して反応させることで、蛍光色素内包メラミン樹脂粒子が生成した。この分散液を遠心分離にかけて(20000Gで15分間)粒子を回収し、超純水で洗浄して精製した。
水22mLに所定の界面活性剤が0.5vol%となるように添加した。その溶液に所定の蛍光色素の無処理物または水溶化処理物を、仕込み量として所定の濃度になるように添加し、ホットスターラー上で撹拌しながら70℃に加熱した。続いて、尿素を所定量添加し、さらに10vol%の濃度のホルマリンを所定量添加した。70℃で50分間加熱撹拌した後、90℃に昇温して20分間加熱撹拌して反応させることで、蛍光色素内包尿素樹脂粒子が生成した。この分散液を遠心分離にかけて(20000Gで15分間)粒子を回収し、超純水で洗浄して精製した。
実施例および比較例で作製した蛍光標識用樹脂粒子について、カールツァイス社製蛍光顕微鏡Axio Imager Z2の観察条件下(励起波長:最大励起波長−5nm、40倍、10分)における耐光性を評価した。
Claims (7)
- 下記(1)および(2)の両方の条件を満たす蛍光色素が樹脂粒子に固定化されていることを特徴とする、蛍光標識用樹脂粒子。
(1)水溶液中の蛍光色素単独の濃度に依存する発光強度のピークが、30〜80μMの範囲内にあること。
(2)濃度100μMにおける発光強度が前記ピークの発光強度の80%以上であること。 - 前記蛍光色素の水溶液中でのストークスシフトが25nm以上である、請求項1に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
- 前記蛍光色素が水溶化処理されたものである、請求項1または2に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
- 前記水溶化処理が酸処理である、請求項3に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
- 前記蛍光色素の水溶液中でのピーク発光強度が、下記式で表される輝度として100,000以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
輝度=モル吸光係数×量子収率×1/1000 - 前記蛍光色素が熱硬化性樹脂を含有する樹脂粒子に内包された状態で固定化されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
- 粒子表面に生体関連結合性物質が連結されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の蛍光標識用樹脂粒子。
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