JP6112169B2 - 生体物質検出用の蛍光標識体 - Google Patents
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Description
[1]メラミン樹脂またはスチレン樹脂を母体とし、蛍光色素としてスルホン酸基を持つローダミン系色素分子を内包し、前記蛍光色素は前記母体からなる粒子に吸着している蛍光色素内包ナノ粒子からなることを特徴とする蛍光標識体。
[2]前記ローダミン系色素分子がテキサスレッドである、[1]に記載の蛍光標識体。
[3]前記ローダミン系色素分子の、励起波長の極大が550〜620nmの波長域に存在し、発光波長の極大が580〜700nmの波長域に存在する、[1]または[2]に記載の蛍光標識体。
[4]前記蛍光色素内包ナノ粒子の平均粒径が50〜200nmである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の蛍光標識体。
形態観察用の染色剤としては、ヘマトキシリン・エオジンが特に好適に用いられるが、これに限定されるものではない。エオジンと同様に細胞質等を染色でき、可視域の励起波長と発光波長がエオジンと同様の色素であれば、如何なるものを用いてもよい。例えば、細胞診の際に行われるパパニコロウ染色(Pap染色)に用いられる、オレンジG、エオジンYおよびライトグリーンSFYも、エオジンと同様の可視域の励起波長と発光波長を有する色素である。ヘマトキシリンについても同様に、ヘマトキシリンと同様に細胞核を染色でき、可視域の励起波長と発光波長がヘマトキシリンと同様の色素であれば、如何なるものを用いてもよい。
本発明における免疫染色用の蛍光標識体は、免疫染色に用いる蛍光標識体の観察の際に、免疫染色部の輝度保持率が形態観察染色部の輝度保持率の80%〜120%の範囲であるという条件を達成しうるものである。すなわち、免疫染色用の蛍光標識体としては、励起光を照射することによる輝度保持率の低下が、それと組み合わせて用いられる形態観察用の染色剤(代表的にはヘマトキシリンおよびエオジン)の輝度保持率の低下に対して、一定の範囲内で同調しうるものが用いられる。
ノイズであるエオジンの蛍光や細胞自家蛍光に対する信号値の比の観点から、蛍光標識体の輝度は高い方が好ましい。従って、本発明における蛍光標識体としては、蛍光色素と比して輝度が高い、蛍光色素内包ナノ粒子が好適に用いられる。
形態観察染色工程では、特に組織標本の形態を観察する場合、前述したようなヘマトキシリンおよびエオジンの2つの色素を用いるヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)が標準的に用いられるが、本発明における形態観察染色はこれに限定されるものではない。他の形態観察染色としては、例えば細胞診に用いられるパパニコロウ染色(Pap染色)等がある。
本発明における免疫染色の方法としては、前述したような免疫染色用の蛍光標識体で検出の対象とする生体物質を染色する、蛍光染色法が用いられる。
上記工程により免疫染色および形態観察染色が施された病理切片に、用いられている蛍光標識体に応じた適切な波長を有する励起光を照射することにより、その蛍光標識体が発する蛍光を観察する。このような工程により、その病理切片内に存在する所定の生体分子を検出することができ、抗体医薬(たとえばHER2を標的とするハーセプチン)の適用の適否を判定するための情報として利用することができる。
(サンプル1−1:Texas Red内包シリカ粒子)
蛍光色素Sulforhodamine 101 acid chloride(同仁社製、Texas Red色素)3.4mgと3−アミノプロピルトリメトキシシラン(3−aminopropyltrimethoxysilane、信越シリコーン社製、KBM903)3μLとをDMF中で混合し、オルガノアルコキシシラン化合物を得た。得られたオルガノアルコキシシラン化合物0.6mLを、48mLのエタノール、0.6mLのTEOS(テトラエトキシシラン)、2mLの水、2mLの28%アンモニア水と3時間混合した。上記工程で作製した混合液を10000Gで20分遠心分離を行い、上澄みを除去した。エタノールを加え、沈降物を分散させ、再度遠心分離を行った。同様の手順でエタノールと純水による洗浄を2回ずつ行った。得られたテトラメチルローダミン内包・シリカナノ粒子のSEM観察を行ったところ、平均粒径は104nm、変動係数は12%であった。
蛍光色素としてATTO590色素(ATTO−TEC社製)を用いた。それ以外はサンプル1−1と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてCresyl Violet(シグマアルドリッチ社製)を用い、3−アミノプロピルトリメトキシシラン(3−aminopropyltrimethoxysilane、信越シリコーン社製、KBM903)に替えて、3-グリシジルオキシプロピルトリメトキシシラン(3-Glycidyloxypropyltrimethoxysilane、TCI社製)を用いた。それ以外はサンプル1−1と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素として用いたペリレンジイミドは次の方法で準備した。N,N'-Bis(2,6-diisopropylphenyl)-1,6,7,12-tetraphenoxyperylene-3,4:9,10-tetracarboxdiimideを濃硫酸で処理した、ペリレンジイミドスルホン酸誘導体を作製した。これを酸クロリドに変換してペリレンジイミドスルホン酸クロリド誘導体とした。これを蛍光色素として用いた以外はサンプル1−1と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
SulfoRhodamine101(シグマアルドリッチ社製)2.5mgを水22.5mLに加えた後、ホットスターラ―上で70℃20分間加熱し、水溶性メラミン樹脂「ニカラックMX−035」(日本カーバイド工業社製)1.5gを加え、さらに5分間加熱撹拌した。ギ酸100μLを加え、20分間60度で加熱攪拌した後、室温放冷した。冷却後、反応混合物を遠心用チューブに入れて遠心分離機に12000rpm20分かけ、上澄み除去した。この洗浄をエタノールと水で行なった。得られた粒子をサンプル1−1と同様にSM(PEG)12(サーモサイエンティフィック社製、succinimidyl−[(N−maleimidopropionamido)−dodecaethyleneglycol]ester)で修飾した後、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてATTO590(ATTO−TECH社製)を用いた。それ以外はサンプル1−5と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてペリレンジイミドスルホン酸誘導体を用いた。それ以外はサンプル1−5と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
TexasRed色素内包架橋PS粒子はソープフリー乳化重合法により作製した。蛍光色素Sulforhodamine 101 acid chloride(同仁社製、Texas Red色素)を4−アミノスチレン(東京化成工業社製)と室温条件で1時間混合し、色素結合スチレンを作製した。アルゴンバブリングした純水中5mLにグリシジルメタクリレート(東京化成工業社製)0.18gとスチレン(和光純薬社製)0.05g、ジビニルベンゼン0.05g、上記色素結合スチレン0.005gを加えた。撹拌しながら70℃に昇温し、水溶性アゾ重合開始剤であるV−50(和光純薬社性)を0.012g加え、12時間反応した。反応液を10000Gで20分遠心分離し、粒子を回収した。回収した粒子を純水に分散し再度遠心分離で回収する事で精製を行なった。得られた粒子を過剰のアンモニア水に加え、粒子末端のエポキシ基をアミノ基へと変換した。得られた粒子は、サンプル1−1と同様にSM(PEG)12(サーモサイエンティフィック社製、succinimidyl−[(N−maleimidopropionamido)−dodecaethyleneglycol]ester)で修飾した後、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてATTO590(ATTO−TECH社製)を用いた。それ以外はサンプル1−8と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてCresyl Violet(シグマアルドリッチ社製)を用いた。それ以外はサンプル1−8と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてペリレンジイミドスルホン酸誘導体を酸クロリドとしたものを用いた。それ以外はサンプル1−8と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてCy−3.5 SE(ロシュ社)を用いた。それ以外はサンプル1−1と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてCy−3.5 SE(ロシュ社)を用いた。それ以外はサンプル1−5と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてBODIPY TR(インビトロジェン社)を用いた。それ以外はサンプル1−1と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
蛍光色素としてBODIPY TR(インビトロジェン社)を用いた。それ以外はサンプル1−5と同様にして、抗ヒトHER2抗体結合・蛍光色素内包粒子を合成した。
サンプル1−1〜11、2−1〜4を用いて、ヒト乳房組織の免疫染色と形態観察染色(HE染色)とを行なった。サンプル1−1〜11が実施例1〜11、サンプル2−1〜4が比較例1〜4に対応する。
Claims (4)
- メラミン樹脂を母体とし、蛍光色素としてスルホン酸基を持つローダミン系色素分子を内包し、前記蛍光色素は前記母体からなる粒子に吸着している蛍光色素内包ナノ粒子からなることを特徴とする蛍光標識体。
- 前記ローダミン系色素分子がテキサスレッドである、請求項1に記載の蛍光標識体。
- 前記ローダミン系色素分子の、励起波長の極大が550〜620nmの波長域に存在し、発光波長の極大が580〜700nmの波長域に存在する、請求項1または2に記載の蛍光標識体。
- 前記蛍光色素内包ナノ粒子の平均粒径が50〜200nmである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の蛍光標識体。
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