JPWO2007111211A1 - タキサン類の高分子結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、これらのパクリタキセルの高分子誘導体は、構造上ポリエチレングリコール一分子に対して1〜2個のパクリタキセル分子しか結合できず、その結果、有効量の薬剤を投与するためには大量のポリマーの投与が必要となる。
又、特許文献4に記載されているアドリアマイシン結合体は、ブロック共重合体とアドリアマイシンがアミド結合で結合されているが、アミド結合は化学的に安定な結合様式であるため加水分解による薬剤の放出が遅く、その薬効に疑問がある。
パクリタキセルやドセタキセル等のタキサン類化合物は有用な抗癌剤であり、水溶性を有し抗癌活性に優れる新規な誘導体が求められている。
(1)ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基がエステル結合しているタキサン類の高分子結合体。
(2)ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーがブロック共重合体である上記(1)記載のタキサン類の高分子結合体。
(3)2以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である上記(2)記載のタキサン類の高分子結合体。
(6)R1が(C1〜C3)アルキル基であり、R2が(C2〜C4)アルキレン基であり、R3が(C1〜C3)アシル基であり、tが100〜300の整数であり、d、e、f、g、h、i及びjが各々独立に0〜90の整数であり、ただしd+eは1〜90の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが15〜90の整数である上記(5)記載のタキサン類の高分子結合体。
(8)ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、タキサン類の高分子結合体。
(9)ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれか一項に記載のタキサン類の高分子結合体の製造方法。
(10)上記(1)〜(8)のいずれか一項に記載のタキサン類の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
本発明においてコハク酸モノアミド構造部分とは、−HNCO−C−C−CO2H構造を意味し、例えば、コハク酸モノアミド(−HNCO−CH2−CH2−CO2H)や、アスパラギン酸の2個のカルボン酸のうち1個がアミド化された構造(−HNCO−CH(−NH−)−CH2−CO2H、あるいは−HNCO−CH2−CH(−NH−)−CO2H)等が挙げられる。これらコハク酸モノアミド構造部分は、例えば、ポリアスパラギン酸のようにポリマーの主鎖を構成していてもよく、あるいは、デキストラン等のポリアルコール、ポリリジン等のポリアミン、ポリアスパラギン酸以外のポリカルボン酸(例えば、ポリ乳酸等)からなる主鎖ポリマーの官能基に結合したものでもよい。
2個以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である場合、グラフト型ポリマーにはポリアスパラギン酸の主鎖にポリエチレングリコール構造部分が部分的に結合しているポリマー等も含まれ、ブロック型ポリマーにはポリエチレングリコール構造部分の末端にポリアスパラギン酸の末端が結合したポリマー等も含まれる。
なお、本発明における分子量とはGPC法で測定した重量平均分子量である。
一般式(I)のR2で表される結合基としては、特に限定されないが(C2〜C6)アルキレン基が挙げられ、(C2〜C4)アルキレン基が好ましく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、ブチレン基等が挙げられ、特にトリメチレン基が好ましい。
上記一般式(I)で表されるタキサン類の高分子結合体のポリアスパラギン酸における全アスパラギン酸数はd+e+f+g+h+i+jで表され、3〜200個程度であり、好ましくは6〜100個程度であり、特に好ましくは15〜90個である。
全アスパラギン酸数(d+e+f+g+h+i+j)に対するタキサン類の結合したアスパラギン酸数(d+e)の割合は1〜100%、好ましくは3〜90%、更に好ましくは4〜60%である。又、アスパラギン酸数(d+e)として1〜200個、好ましくは1〜100個程度、特に好ましくは1〜90個程度である。
又、R5が−N(R6)CONH(R7)基(R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基)であるタキサン類の高分子誘導体は、上記のカルボジイミド類を縮合剤として用いる反応によっても得られる。
ただし、本発明のタキサン類の高分子誘導体の製造法は上記の方法に限定されるわけではない。
本発明のタキサン類の高分子結合体の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更され得るが、非経口的に、通常、成人1日当たり、活性成分として0.01〜500mg/m2、好ましくは0.1〜250mg/m2を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部(腫瘍部)等に行われる。
特許文献4に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数35、15.4mg)と市販のパクリタキセル(10mg)をDMF(1ml)に溶解し、DMAP(0.8mg)、DIPC(0.01ml)を加え、25℃にて20時間撹拌した。反応液にエタノール(3ml)及びジイソプロピルエーテル(12ml)を加え、室温にて30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、3ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル/水(1/1(v/v)、3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、0.2ml)に通塔し、アセトニトリル/水(1/1(v/v)、1ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(2ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物1(18.2mg)を得た。
本方法によると、R5としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を付加することができ、その存在比は化合物1を重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、d+e+f+g+h+i+jに対するf+gの割合は3.1%だった。その他のアスパラギン酸は遊離カルボン酸(h+i)あるいは環状構造(j)である。
特許文献4に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数33、665.4mg)と市販のドセタキセル(300mg)をDMF(10ml)に溶解し、DMAP(18.5mg)、DIPC(0.47ml)を加え、15℃にて20時間撹拌し、その後さらに25℃にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15ml)、エタノール(15ml)及びジイソプロピルエーテル(120ml)を加え、室温にて30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、20ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル/水(1/1(v/v)、60ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(1/1(v/v)、10ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(50ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物2(850mg)を得た。
本方法によると、R5としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を付加することができ、その存在比は化合物2を重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、d+e+f+g+h+i+jに対するf+gの割合は20%だった。その他のアスパラギン酸は遊離カルボン酸(h+i)あるいは環状構造(j)である。
下記参考例1に従って調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数21、アスパラギン酸の結合様式はα結合、259.7mg)と市販のドセタキセル(100mg)をDMF(3ml)に溶解し、DMAP(5.1mg)、DIPC(0.13ml)を加え、15℃にて44時間撹拌し、その後さらに25℃にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(4ml)、エタノール(4ml)及びジイソプロピルエーテル(40ml)を加え、室温にて30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、5ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル/水(1/1(v/v)、20ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、3ml)に通塔し、アセトニトリル/水(1/1(v/v)、6ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(10ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物3(320mg)を得た。
本方法によると、R5としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基を付加することができ、その存在比は化合物3を重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、d+f+h+jに対するfの割合は37%だった。その他のアスパラギン酸は遊離カルボン酸(h)あるいは環状構造(j)である。
特許文献4に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数33、326.2mg)と市販のドセタキセル(100mg)をDMF(7ml)に溶解し、DMAP(9mg)、DIPC(0.07ml)を加え、15℃にて20時間撹拌した。フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(23.7mg)、トリエチルアミン(0.01ml)およびDIPC(0.17ml)を加え、15℃にてさらに20時間撹拌し、その後さらに25℃にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(11ml)、エタノール(11ml)及びジイソプロピルエーテル(88ml)を加え、室温にて30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、20ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル/水(1/1(v/v)、20ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、3ml)に通塔し、アセトニトリル/水(1/1(v/v)、20ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(25ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物4(390mg)を得た。
本方法によると、R5としてイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基も付加することができ、その存在比は化合物4を重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、d+e+f+g+h+i+jに対するf+gのうちイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基が結合したものの割合は12%であった。その結果、R5の総量がポリアスパラギン酸に占める割合、即ち、d+e+f+g+h+i+jに対する、f+g割合は20%だった。その他のアスパラギン酸は遊離カルボン酸(h+i)あるいは環状構造(j)である。
特開平5−955号公報に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(22mg)と市販のパクリタキセル(10mg)をDMF(1ml)に溶解し、DMAP(0.83mg)、DIPC(0.01ml)を加え、25℃にて20時間撹拌した。反応液にエタノール(1.5ml)及びジイソプロピルエーテル(12ml)を加え、室温にて30分攪拌した後沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、2ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル/水(1/1(v/v)、3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、0.2ml)に通塔し、アセトニトリル/水(1/1(v/v)、1ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(1ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって、比較化合物(29.0mg)を得た。
化合物1又は比較化合物を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)にポリマー濃度で1mg/mlで溶解し、37℃にてインキュベートした。該高分子結合体から加水分解され放出されたパクリタキセルを、HPLCにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬剤含有量から求めた全薬剤量との比を図1に示した。
図1に明らかなように、本発明の高分子結合体(化合物1)は加水分解酵素がなくても24時間で75%以上のパクリタキセルを放出するのに対し、コハク酸モノアミド構造部分を持たない比較化合物は24時間でもパクリタキセルを放出しない。この結果は本発明の高分子結合体の酵素非存在下での優れた薬剤放出性能を示している。
化合物2、3および化合物4を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)にポリマー濃度で1mg/mlで溶解し、37℃にてインキュベートした。該高分子結合体から加水分解され放出されたドセタキセルを、HPLCにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬剤含有量から求めた全薬剤量との比を図2に示した。
図2に明らかなように、本発明の高分子結合体(化合物2、3および4)は加水分解酵素がなくても24時間で20%以上のドセタキセルを放出した。この結果は本発明の高分子結合体の酵素非存在下での優れた薬剤放出性能を示している。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26を約2mm角のブロックにし、套管針を用いて雌性CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後7日目から本発明の高分子結合体(化合物1)又は対照薬(パクリタキセル、PTX)を、各々PTX換算で200mg/kgの用量で、マウス尾静脈内に4日間隔で3回(表1中、0、4、8日)投与した。化合物1は5%ブドウ糖注射液で溶解し用いた。PTXは無水エタノールとクレモホール(シグマ社製)に溶解し、使用時に生理食塩液で希釈して用いた。投与後、腫瘍の長径(Lmm)及び短径(Wmm)を、キャリパーを用いて計測し、腫瘍体積を(LxW2)/2により計算して投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積として表1に示した。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26を約2mm角のブロックにし、套管針を用いて雌性CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に本発明の高分子結合体(化合物2および化合物3)又は対照薬(ドセタキセル、DTX)を、各々の最大耐量でマウス尾静脈内に単回投与した。化合物2及び化合物3はDTX換算で200mg/kg分を5%ブドウ糖注射液で溶解し用いた。DTXは市販品のタキソテール注(100mg/kg用)を付属の溶解液で溶解後、使用時に生理食塩液で希釈して用いた。投与後、腫瘍の長径(Lmm)及び短径(Wmm)を、キャリパーを用いて計測し、腫瘍体積を(LxW2)/2により計算して投与開始日後の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積として表2に示した。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26を約2mm角のブロックにし、套管針を用いて雌性CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に本発明の高分子結合体(化合物4)又は対照薬(ドセタキセル、DTX)を、各々の最大耐量をマウス尾静脈内に単回投与した。化合物4はDTX換算で200mg/kg分を5%ブドウ糖注射液で溶解し用いた。DTXは市販品のタキソテール注(100mg/kg用)を付属の溶解液で溶解後、使用時に生理食塩液で希釈して用いた。投与後、腫瘍の長径(Lmm)及び短径(Wmm)を、キャリパーを用いて計測し、腫瘍体積を(LxW2)/2により計算して投与開始日後の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積として表3に示した。
末端にアミノプロピル基を有するメトキシポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日本油脂社製、平均分子量12000、1.0g)をDMSO(20ml)に溶解後、β−ベンジル L−アスパラギン酸 N−カルボン酸無水物(0.47g)を加えて35℃にて20時間撹拌した。反応液にエタノール(40ml)及びジイソプロピルエーテル(160ml)を加え、室温にて90分攪拌した後、沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、50ml)で洗浄した。
得られた沈析物をDMF(20ml)に溶解し、無水酢酸(0.3ml)を加えて室温にて15時間撹拌した。反応液にエタノール(40ml)及びジイソプロピルエーテル(160ml)を加え、室温にて90分攪拌した後、沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、50ml)で洗浄することによって、1.34gの固形物を得た。
得られた固形物のうち1.24gをDMF(25ml)に溶解後、5%パラジウム−炭素(120mg)を加えて、室温にて一夜ベンジル基の加水素分解を行った。反応液中の5%パラジウム−炭素を濾別後、酢酸エチル(50ml)及びジイソプロピルエーテル(280ml)を加え、室温にて90分攪拌した。沈析物を濾取、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、100ml)で洗浄、乾燥したのち、水(100ml)に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のpHを10.0に調整後、十分洗浄したHP−20SSカラムクロマトグラフィー(100ml)に通塔する。水(300ml)で洗浄後、50%含水アセトニトリル(300ml)で溶出した。目的化合物を含む画分を、さらにイオン交換樹脂Dowex 50W(H+)(25ml)に通塔し、50%含水アセトニトリル(75ml)で洗浄した。溶出した溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、目的化合物(1.02g)を得た。
本化合物のアスパラギン酸の重合数を、0.02N水酸化ナトリウムを用いた滴定値に基づいて定量したところ、重合数は21であった。
Claims (10)
- ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基がエステル結合しているタキサン類の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーがブロック共重合体である請求項1記載のタキサン類の高分子結合体。
- 2以上のコハク酸モノアミド構造部分がポリアスパラギン酸である請求項2記載のタキサン類の高分子結合体。
- 一般式(I)
- R1が(C1〜C6)アルキル基であり、R2が(C2〜C6)アルキレン基であり、R3が(C1〜C6)アシル基であり、tが100〜300の整数であり、d、e、f、g、h、i及びjが各々独立に0〜100の整数であり、ただしd+eは1〜100の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが6〜100の整数である請求項4記載のタキサン類の高分子結合体。
- R1が(C1〜C3)アルキル基であり、R2が(C2〜C4)アルキレン基であり、R3が(C1〜C3)アシル基であり、tが100〜300の整数であり、d、e、f、g、h、i及びjが各々独立に0〜90の整数であり、ただしd+eは1〜90の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが15〜90の整数である請求項5記載のタキサン類の高分子結合体。
- タキサン類がパクリタキセル又はドセタキセルである請求項1〜6に記載のタキサン類の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、タキサン類の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分と2以上のコハク酸モノアミド構造部分を有するポリマーのカルボン酸基と、タキサン類のアルコール性水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載のタキサン類の高分子結合体の製造方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のタキサン類の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
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