JPWO2007043641A1 - 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 - Google Patents
膵島移植における移植膵島障害抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2007043641A1 JPWO2007043641A1 JP2007539996A JP2007539996A JPWO2007043641A1 JP WO2007043641 A1 JPWO2007043641 A1 JP WO2007043641A1 JP 2007539996 A JP2007539996 A JP 2007539996A JP 2007539996 A JP2007539996 A JP 2007539996A JP WO2007043641 A1 JPWO2007043641 A1 JP WO2007043641A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- islet
- inhibitor
- receptor
- transplanted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Hirano, T. et al., Nature (1986) 324, 73-76 Akira, S. et al., Adv. in Immunology (1993) 54, 1-78 Lotz, M. et al., J. Exp. Med. (1988)167, 1253-1258 Taga, T. et al., J. Exp. Med. (1987) 166, 967-981 Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828 Taga, T. et al., Cell (1989) 58, 573-581 Novick, D. et al., Hybridoma (1991) 10, 137-146 Huang, Y. W. et al., Hybridoma (1993) 12, 621-630 Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906
まず、本発明者らは、雄性C57BL/6マウスにストレプトゾトシンを静脈内投与し糖尿病レシピエントマウスを作成した。
続いて該糖尿病レシピエントマウスに対し、マウス膵臓より単離した膵島を2匹分(400個)または1匹分(200個)移植した。この結果、2匹分の膵島を移植した場合は、血糖値が正常化し糖尿病の治療効果が表れたのに対し、1匹分の膵島を移植した場合は血糖値が正常化せず高血糖のまま推移した(図2、3)。
さらに、本発明の抗IL-6受容体抗体を投与することにより、移植後浸潤細胞の炎症性サイトカインの産生が抑制されることがわかった。
以上の結果から、抗IL-6受容体抗体が移植膵島障害を軽減し、膵島生着の改善をもたらし、レシピエントの高血糖を是正することが明らかとなった。
即ち、本発明者らは、本発明により初めて抗IL-6受容体抗体により膵島移植の際の移植膵島障害を抑制することが可能であることを見出し、これにより本発明を完成するに至った。
〔1〕IL-6阻害剤を有効成分として含有する、膵島移植における移植膵島障害抑制剤。
〔2〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔1〕に記載の移植膵島障害抑制剤。
〔3〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔1〕に記載の移植膵島障害抑制剤。
〔4〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔2〕または〔3〕に記載の移植膵島障害抑制剤。
〔5〕抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする〔2〕から〔4〕のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
〔6〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔2〕から〔5〕のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
〔7〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔6〕に記載の移植膵島障害抑制剤。
〔8〕糖尿病の治療に用いられる〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
〔9〕IL-6阻害剤を、膵島移植を行う対象に投与する工程を含む、対象において移植膵島障害を抑制する方法。
〔10〕IL-6阻害剤を、膵島移植を行う対象に投与する工程を含む、対象において膵島の生着を向上させる方法。
〔11〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔9〕または〔10〕に記載の方法。
〔12〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔9〕または〔10〕に記載の方法。
〔13〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔11〕または〔12〕に記載の方法。
〔14〕抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする〔11〕から〔13〕のいずれかに記載の方法。
〔15〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔11〕から〔14〕のいずれかに記載の方法。
〔16〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔15〕に記載の方法。
〔17〕膵島移植における移植膵島障害抑制剤を製造するための、IL−6阻害剤の使用。
〔18〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔17〕に記載の使用。
〔19〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔17〕に記載の使用。
〔20〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔18〕または〔19〕に記載の使用。
〔21〕抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の使用。
〔22〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔18〕から〔21〕のいずれかに記載の使用。
〔23〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔22〕に記載の使用。
本発明は、IL-6阻害剤を有効成分として含有する、膵島移植における移植膵島障害抑制剤に関する。
本発明において「IL-6阻害剤」とは、IL-6によるシグナル伝達を遮断し、IL-6の生物学的活性を阻害する物質である。IL-6阻害剤は、好ましくはIL-6、IL-6受容体及びgp130のいずれかの結合に対する阻害作用を有する物質である。
本発明のIL-6阻害剤としては、例えば抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6受容体改変体あるいはIL-6又はIL-6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明のIL-6阻害剤としては、好ましくはIL-6受容体を認識する抗体を挙げることが出来る。
本発明における抗体の由来は特に限定されるものではないが、好ましくは哺乳動物由来であり、より好ましくはヒト由来の抗体を挙げることが出来る。
このような抗体としては、MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18, 951-956)やSK2抗体(Sato, K. et al., 第21回 日本免疫学会総会、学術記録(1991)21, 166)等が挙げられる。
具体的には、抗IL-6抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6は、Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、あるいはAgr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688に開示されたIL-6遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
このような抗体としては、MR16-1抗体(Tamura, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗体 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗体、AUK64-7抗体あるいはAUK146-15抗体(国際特許出願公開番号WO 92-19759)などが挙げられる。これらのうちで、ヒトIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。
具体的には、抗IL-6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスIL-6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL-6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6受容体を発現している細胞やIL-6受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4抗体(US 5571513)B-S12抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130は、欧州特許出願公開番号EP 411946に開示されたgp130遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
感作抗原で免疫される哺乳動物としては、特に限定されるものではないが、細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択するのが好ましく、一般的にはげっ歯類の動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター等が使用される。
このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、センダイウィルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
細胞融合は、前記免疫細胞とミエローマ細胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め、37℃程度に加温したPEG溶液、例えば、平均分子量1000〜6000程度のPEG溶液を通常、30〜60%(w/v)の濃度で添加し、混合することによって目的とする融合細胞(ハイブリドーマ)が形成される。続いて、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去する操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好ましくない細胞融合剤等を除去できる。
また、ヒト以外の動物に抗原を免疫して上記ハイブリドーマを得る他に、ヒトリンパ球をin vitroで所望の抗原蛋白質又は抗原発現細胞で感作し、感作Bリンパ球をヒトミエローマ細胞、例えばU266と融合させ、所望の抗原又は抗原発現細胞への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもできる(特公平1-59878参照)。さらに、ヒト抗体遺伝子のレパートリーを有するトランスジェニック動物に抗原又は抗原発現細胞を投与し、前述の方法に従い所望のヒト抗体を取得してもよい(国際特許出願公開番号WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735参照)。
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。
例えば、抗IL-6受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10%ウシ胎児血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培地(GIBCO-BRL製)等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。
具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変(V)領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製)等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)を用いることによりmRNAを直接調製することができる。
キメラ抗体は、前記のようにして得た抗体V領域をコードするDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 125023、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。この既知の方法を用いて、本発明に有用なキメラ抗体を得ることができる。
具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(FR; framework region)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
キメラ抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来のC領域からなり、またヒト化抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域とヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域からなり、両者はヒト体内における抗原性が低下しているため、本発明に使用される抗体として有用である。
また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388を参考にすることができる。
また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター/エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40(SV40)等のウィルスプロモーター/エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α(HEF1α)などの哺乳類細胞由来のプロモーター/エンハンサーを用いればよい。
例えば、SV40プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αプロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushimaらの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)を使用すればよい。ペリプラズムに産生された抗体を分離した後、抗体の構造を適切にリフォールド(refold)して使用する(例えば、WO96/30394を参照)。
真核細胞を使用する場合、動物細胞、植物細胞、又は真菌細胞を用いる産生系がある。動物細胞としては、(1)哺乳類細胞、例えば、CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、HeLa、Veroなど、(2)両生類細胞、例えば、アフリカツメガエル卵母細胞、あるいは(3)昆虫細胞、例えば、sf9、sf21、Tn5などが知られている。植物細胞としては、ニコチアナ・タバクム(Nicotiana tabacum)由来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよい。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカロミセス(Saccharomyces)属、例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、糸状菌、例えばアスペルギルス属(Aspergillus)属、例えばアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)などが知られている。
これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清(FCS)等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivoにて抗体を産生してもよい。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702 )。
上述のようにin vitro又はin vivoの産生系にて抗体を産生する場合、抗体重鎖(H鎖)又は軽鎖(L鎖)をコードするDNAを別々に発現ベクターに組み込んで宿主を同時形質転換させてもよいし、あるいはH鎖およびL鎖をコードするDNAを単一の発現ベクターに組み込んで、宿主を形質転換させてもよい(国際特許出願公開番号WO 94-11523参照)。
具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
scFvは、抗体のH鎖V領域とL鎖V領域を連結することにより得られる。このscFvにおいて、H鎖V領域とL鎖V領域はリンカー、好ましくは、ペプチドリンカーを介して連結される(Huston, J. S. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883)。scFvにおけるH鎖V領域およびL鎖V領域は、上記抗体として記載されたもののいずれの由来であってもよい。V領域を連結するペプチドリンカーとしては、例えばアミノ酸12-19残基からなる任意の一本鎖ペプチドが用いられる。
また、一旦scFvをコードするDNAが作製されれば、それらを含有する発現ベクター、および該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従って得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従って、scFvを得ることができる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC(High performance liquid chromatography)に適用し得る。また、逆相HPLC(reverse phase HPLC)を用いてもよい。
洗浄後、5000倍希釈したアルカリフォスファターゼ標識抗ヒトIgG(BIO SOURCE製)100μlを加え、室温にて1時間インキュベートする。洗浄後、基質溶液を加えインキュベーションの後、MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad製)を用いて405nmでの吸光度を測定し、目的の抗体の濃度を算出する。
IL-6改変体は、IL-6のアミノ酸配列のアミノ酸残基を置換することにより変異を導入して作製される。IL-6改変体のもととなるIL-6はその由来を問わないが、抗原性等を考慮すれば、好ましくはヒトIL-6である。
具体的には、IL-6のアミノ酸配列を公知の分子モデリングプログラム、たとえば、WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )を用いてその二次構造を予測し、さらに置換されるアミノ酸残基の全体に及ぼす影響を評価することにより行われる。適切な置換アミノ酸残基を決定した後、ヒトIL-6遺伝子をコードする塩基配列を含むベクターを鋳型として、通常行われるPCR法によりアミノ酸が置換されるように変異を導入することにより、IL-6改変体をコードする遺伝子が得られる。これを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じてIL-6改変体を得ることができる。
IL-6改変体の具体例としては、Brakenhoff et al., J. Biol. Chem. (1994) 269, 86-93 、及びSavino et al., EMBO J. (1994) 13, 1357-1367 、WO 96-18648 、WO96-17869に開示されている。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、IL-6又はIL-6受容体のアミノ酸配列においてIL-6とIL-6受容体との結合に係わる領域の一部又は全部のアミノ酸配列からなるペプチドである。このようなペプチドは、通常10〜80、好ましくは20〜50、より好ましくは20〜40個のアミノ酸残基からなる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドを遺伝子工学的手法により作製するには、所望のペプチドをコードするDNA配列を発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じて得ることができる。
具体的には、続医薬品の開発第14巻ペプチド合成 監修矢島治明廣川書店1991年に記載の方法に準じて行えばよい。固相合成法としては、例えば有機溶媒に不溶性である支持体に合成しようとするペプチドのC末端に対応するアミノ酸を結合させ、α-アミノ基及び側鎖官能基を適切な保護基で保護したアミノ酸をC末端からN末端方向の順番に1アミノ酸ずつ縮合させる反応と樹脂上に結合したアミノ酸又はペプチドのα-アミノ基の該保護基を脱離させる反応を交互に繰り返すことにより、ペプチド鎖を伸長させる方法が用いられる。固相ペプチド合成法は、用いられる保護基の種類によりBoc法とFmoc法に大別される。
得られた粗ペプチドは、HPLCに適用することにより分離、精製することができる。その溶出にあたり、蛋白質の精製に通常用いられる水-アセトニトリル系溶媒を使用して最適条件下で行えばよい。得られたクロマトグラフィーのプロファイルのピークに該当する画分を分取し、これを凍結乾燥する。このようにして精製したペプチド画分について、マススペクトル分析による分子量解析、アミノ酸組成分析、又はアミノ酸配列解析等により同定する。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US5210075に開示されている。
本発明の移植膵島障害抑制剤は膵島移植において使用可能である。膵島移植には、脳死ドナー膵島移植、心停止ドナー膵島移植および生体膵島移植などが含まれる。
本発明における膵島移植は、同種同系移植(isograft)であっても同種異系移植(allograft)であってもよい。同種同系移植とは、同じ均一系の動物の間で行われる移植であり、ヒトにおいては、一卵性双生児の間で行われる移植である。同種異系移植とは、遺伝原組成が異なる2つの個体間で行われる移植であり、ヒトにおいては、二卵性双生児の間での移植や、全く血縁関係のない個体間での移植がこれにあたる。
後述の実施例に示されるように、抗IL-6受容体抗体の投与により、移植膵島に対する移植膵島障害を抑制することが認められたことから、抗IL-6受容体抗体等のIL-6阻害剤は膵島移植における移植膵島障害抑制剤として有用であることが示唆された。
本発明の移植膵島障害抑制剤は、医薬品の形態で投与することが可能であり、経口的または非経口的に全身あるいは局所的に投与することができる。例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、坐薬、注腸、経口性腸溶剤などを選択することができ、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。有効投与量は、一回につき体重1kgあたり0.01mgから100mgの範囲で選ばれる。あるいは、患者あたり1〜1000mg、好ましくは5〜50mgの投与量を選ぶことができる。好ましい投与量、投与方法は、たとえば抗IL-6受容体抗体の場合には、血中にフリーの抗体が存在する程度の量が有効投与量であり、具体的な例としては、体重1kgあたり1ヶ月(4週間)に0.5mgから40mg、好ましくは1mgから20mgを1回から数回に分けて、例えば2回/週、1回/週、1回/2週、1回/4週などの投与スケジュールで点滴などの静脈内注射、皮下注射などの方法で、投与する方法などである。投与スケジュールは、移植後の状態の観察および血液検査値の動向を観察しながら2回/週あるいは1回/週から1回/2週、1回/3週、1回/4週のように投与間隔を延ばしていくなど調整することも可能である。
製剤上許容される材料としては、例えば、滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤(EDTA等)、結合剤等を挙げることができる。
界面活性剤の添加量は使用する界面活性剤の種類により異なるが、ポリソルベート20又はポリソルベート80の場合では、一般には0.001〜100mg/mLであり、好ましくは0.003〜50mg/mLであり、さらに好ましくは0.005〜2mg/mLである。
また溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製してもよい。緩衝液の濃度は一般には1〜500mMであり、好ましくは5〜100mMであり、さらに好ましくは10〜20mMである。
本発明において、糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール等を挙げることができる。
所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。
本発明において、「対象」とは、本発明の移植膵島障害抑制剤を投与する生物体、該生物体の体内の一部分、または生物体より摘出または排出されたその一部分をいう。生物体は、特に限定されるものではないが、動物(例えば、ヒト、家畜動物種、野生動物)を含む。
本発明において、「投与する」とは、経口的、あるいは非経口的に投与することが含まれる。経口的な投与としては、経口剤という形での投与を挙げることができ、経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、溶剤、乳剤、あるいは懸濁剤等の剤型を選択することができる。
本発明の抑制剤の対象への投与は、臓器移植の前であってもよいし、臓器移植と同時、または臓器移植の後であってもよい。また抑制剤の投与は一回であってもよいし、連続して投与することもできる。
また、本発明において「接触」は、生物体の状態に応じて行う。例えば、生物体の一部への本抑制剤の散布、あるいは、生物体の一部の破砕物への本抑制剤の添加等を挙げることができるが、これらの方法に制限されない。生物体の一部が培養細胞の場合には、該細胞の培養液への本抑制剤の添加あるいは、本発明のオリゴヌクレオチドを含むDNAを、生物体の一部を構成する細胞へ導入することにより、上記「接触」を行うことも可能である。
また、本発明の抑制剤は、膵島移植の後、膵島が移植された部位に対して投与されてもよいし、膵島と同時に標的に対して投与されてもよい。また、移植を行う前の膵島に対して、in vitroにおいて投与されていてもよい。
移植膵島障害が抑制されたか否かの確認は、実施例に記載の方法通り、生体中の血糖値を測定することで行うことができる。例えば、血糖値の測定は、orbital sinusより採血し、血漿分離後にベックマングルコースアナライザーにより行うことも出来る。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
雄性C57BL/6マウスにストレプトゾトシン(180mg/kg)を静脈内投与し糖尿病レシピエントマウスを作成した。ストレプトゾトシンは膵ランゲルハンス島を選択的に破壊する薬物であり、1回の投与により大部分のB細胞が脱落し、1型糖尿病を引き起こす。
膵島を移植しなかった場合は全てのマウスは高血糖で推移した(図1)。ストレプトゾトシンの投与3−5日後、マウス単離膵島を同種同系糖尿病マウスの肝内に経門脈的に移植した。膵島はドナー膵島よりコラゲナーゼ法により単離した。
一匹のマウス膵臓より単離可能な膵島数は200個である。2匹分の膵島、400個をドナーにした場合、移植後糖尿病レシピエントの血糖は正常となり、糖尿病を治療することができた(図2)。
本実施例において、血糖値の測定は、orbital sinusより採血し、血漿分離後にベックマングルコースアナライザーにより行った。
しかし、1匹分の膵島、200個の移植では血糖値は正常化せず、レシピエントは高血糖で推移した(図3)。
200個の膵島を移植し、抗IL-6受容体抗体(MR16-1)500μgを移植後3回(初日、2日後、4日後)腹腔内投与すると全てのレシピエントの血糖値は移植後に正常となった(図4)。同量の抗IL-6受容体抗体を1回投与した場合では3/4が正常血糖となった(図5)。また、抗IL-6受容体抗体200μgを1回投与した場合では1/3が正常血糖となった(図6)。
以上の結果から、抗IL-6受容体抗体が移植膵島障害を軽減し、膵島生着の改善をもたらし、レシピエントの高血糖を是正することが示された。すなわち、抗IL-6受容体抗体が同種同系膵島移植(isografts)における移植膵島障害抑制剤として使用可能であることが示された。
本発明の抗IL-6受容体抗体投与により、移植後浸潤細胞の炎症性サイトカインの産生が抑制されるか否かについて、フローサイトメトリー評価法により検討を行った。
ストレプトゾトシン糖尿病マウス肝内に同種同系膵島200個を移植6時間後に動物を犠牲死させ、肝臓を摘出し、肝単核球を単離し、フローサイトメトリーで解析した(図7)。
無処置マウス(naive)は肝臓内単核球のIFN-γ、TNF-αの産生は認められなかった。IL-6受容体抗体を投与しない対照群では肝臓内単核球のIFN-γ及びTNF-αの産生が増強していた。IL-6受容体抗体を移植時1回投与(ip,200μg/injection/mouse)したマウスでは肝内単核球のIFN-γ、TNF-αの産生は認められなかった。これらの知見はIL-6受容体抗体の投与により、炎症性サイトカインの産生が抑制され、移植膵島障害を防止していることが示唆された。
雄性C57BL/6マウスにストレプトゾトシン(180mg/kg)を静脈内投与し糖尿病レシピエントマウスを作成した。ストレプトゾトシンの投与3−5日後、マウス単離膵島を同種異系糖尿病マウス(BALB/c)の肝内に経門脈的に移植した。膵島はドナー膵臓よりコラゲナーゼ法により単離した。血糖値の測定は、実施例1と同様に行った。
200個の膵島を移植し、抗IL-6受容体抗体(MR16-1)500μgを移植後3回(初日、2日後、4日後)、および抗CD4抗体200μgを1回、抗IL-6受容体抗体の1回目の投与と同時に腹腔内投与すると全てのレシピエントの血糖値は移植後に正常となった(図10)。一方、対照抗体(ラットIgG)500μg(図8)、または抗CD4抗体200μgのみ(図9)を同様の回数投与した場合には、全てのマウスは高血糖で推移した。
以上の結果から、同種異系移植においても、抗IL-6受容体抗体が移植膵島障害を軽減し、膵島生着の改善をもたらし、レシピエントの高血糖を是正することが示された。すなわち、抗IL-6受容体抗体が同種異系膵島移植における移植膵島障害抑制剤として使用可能であることが示された。
これまで脳死ドナーまたは心停止ドナーの膵臓から分離した膵島を移植する場合には、膵島機能障害が発生し、グラフト生着率が低下するため、1人のレシピエントに対し2〜3人のドナーの膵臓より単離された膵島が必要となっていた。本発明の移植膵島障害抑制剤を使用することにより、一人のレシピエントに必要な膵島数が軽減され、より多くのレシピエントが膵島移植治療を受けることが可能になるものと考えられる。
Claims (23)
- IL-6阻害剤を有効成分として含有する、膵島移植における移植膵島障害抑制剤。
- IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする請求項1に記載の移植膵島障害抑制剤。
- IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする請求項1に記載の移植膵島障害抑制剤。
- 抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする請求項2または3に記載の移植膵島障害抑制剤。
- 抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする請求項2から4のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
- 抗体が組換え型抗体であることを特徴とする請求項2から5のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項6に記載の移植膵島障害抑制剤。
- 糖尿病の治療に用いられる請求項1〜7のいずれかに記載の移植膵島障害抑制剤。
- IL-6阻害剤を、膵島移植を行う対象に投与する工程を含む、対象において移植膵島障害を抑制する方法。
- IL-6阻害剤を、膵島移植を行う対象に投与する工程を含む、対象において膵島の生着を向上させる方法。
- IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする請求項9または10に記載の方法。
- IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする請求項9または10に記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする請求項11または12に記載の方法。
- 抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする請求項11から13のいずれかに記載の方法。
- 抗体が組換え型抗体であることを特徴とする請求項11から14のいずれかに記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 膵島移植における移植膵島障害抑制剤を製造するための、IL−6阻害剤の使用。
- IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする請求項17に記載の使用。
- IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする請求項17に記載の使用。
- 抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする請求項18または19に記載の使用。
- 抗体がヒトIL-6に対する抗体またはヒトIL-6受容体に対する抗体であることを特徴とする請求項18から20のいずれかに記載の使用。
- 抗体が組換え型抗体であることを特徴とする請求項18から21のいずれかに記載の使用。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項22に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007539996A JP5014143B2 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-13 | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005300489 | 2005-10-14 | ||
JP2005300489 | 2005-10-14 | ||
JP2007539996A JP5014143B2 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-13 | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 |
PCT/JP2006/320441 WO2007043641A1 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-13 | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2007043641A1 true JPWO2007043641A1 (ja) | 2009-04-16 |
JP5014143B2 JP5014143B2 (ja) | 2012-08-29 |
Family
ID=37942862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007539996A Active JP5014143B2 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-13 | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8470316B2 (ja) |
EP (1) | EP1941907B1 (ja) |
JP (1) | JP5014143B2 (ja) |
KR (1) | KR101343190B1 (ja) |
CN (1) | CN101330929B (ja) |
AR (1) | AR061400A1 (ja) |
AU (1) | AU2006300234B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0617378B8 (ja) |
CA (1) | CA2625773C (ja) |
HK (1) | HK1124533A1 (ja) |
IL (1) | IL190693A (ja) |
NO (1) | NO20082194L (ja) |
RU (1) | RU2446826C2 (ja) |
WO (1) | WO2007043641A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200803973B (ja) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100838862B1 (ko) | 1997-03-21 | 2008-06-16 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아이엘-6 안타고니스트를 유효성분으로 함유하는 감작 티 세포 관여 질환의 예방 또는 치료제 |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
KR101080021B1 (ko) | 2002-02-14 | 2011-11-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체함유 용액제제 |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
JPWO2005090405A1 (ja) | 2004-03-24 | 2008-04-17 | 中外製薬株式会社 | インターロイキン−6受容体に対するヒト型化抗体のサブタイプ |
DK3050963T3 (da) | 2005-03-31 | 2019-12-09 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af polypeptid ved regulering af arrangement |
CA2625773C (en) | 2005-10-14 | 2015-05-12 | Fukuoka University | Inhibition of interleukin-6 (il-6) receptor promotes pancreatic islet transplantation |
KR101239051B1 (ko) * | 2005-10-21 | 2013-03-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 심장질환 치료제 |
AR057582A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
JPWO2007061029A1 (ja) * | 2005-11-25 | 2009-05-07 | 学校法人慶應義塾 | 前立腺癌治療剤 |
WO2007086490A1 (ja) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Keio University | 脈絡膜血管新生を伴う疾患の治療剤 |
AU2007232873B2 (en) | 2006-03-31 | 2014-02-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
CA2648644C (en) | 2006-04-07 | 2016-01-05 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
CL2008000188A1 (es) | 2007-01-23 | 2008-07-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente para suprimir la reaccion de rechazo cronica que comprende como ingrediente activo un inhibidor de il-6; y uso del inhibidor de il-6. |
WO2008135419A2 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Charité Universitätsmedizin Berlin | Anti-il-6-agents for improving primary functioning of allogenic grafts |
EP4368721A2 (en) | 2007-09-26 | 2024-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
KR101680906B1 (ko) | 2007-09-26 | 2016-11-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
BRPI0821110B8 (pt) | 2007-12-05 | 2021-05-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | anticorpo de neutralização de anti-nr10/il31ra, composição farmacêutica compreendendo o referido anticorpo e uso do mesmo |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
TWI564021B (zh) | 2008-04-11 | 2017-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Repeated binding of antigen to antigen binding molecules |
KR101665729B1 (ko) * | 2008-06-05 | 2016-10-12 | 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 | 신경침윤 억제제 |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
EP2826789A1 (en) | 2009-03-19 | 2015-01-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
EP2409991B1 (en) | 2009-03-19 | 2017-05-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
US9340615B2 (en) | 2009-05-15 | 2016-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-AXL antibody |
US10150808B2 (en) | 2009-09-24 | 2018-12-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
US20110117087A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-19 | Reinhard Franze | Method for the production of a glycosylated immunoglobulin |
EP2543730B1 (en) | 2010-03-04 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
WO2011149051A1 (ja) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 中外製薬株式会社 | 抗腫瘍t細胞応答増強剤 |
KR20200059320A (ko) | 2010-11-08 | 2020-05-28 | 제넨테크, 인크. | 피하 투여용 항―il―6 수용체 항체 |
EP2647706B1 (en) | 2010-11-30 | 2023-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
JP2014161257A (ja) * | 2013-02-22 | 2014-09-08 | Univ Of Tokyo | 多能性幹細胞から膵ランゲルハンス島を製造する方法 |
JP6442404B2 (ja) | 2013-06-11 | 2018-12-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症(rrms)患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
RU2674996C2 (ru) | 2013-07-04 | 2018-12-14 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Иммуноферментный анализ с подавлением интерференции для определения антител к лекарствам в образцах сыворотки |
US9550828B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-24 | Boise State University | Oncostatin M (OSM) antagonists for preventing cancer metastasis and IL-6 related disorders |
EP3050896B1 (en) | 2013-09-27 | 2021-07-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide heteromultimer |
AU2016224409B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-01-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for treating IL-6-related diseases |
JP7082484B2 (ja) | 2015-04-01 | 2022-06-08 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
JP6875683B2 (ja) | 2015-05-19 | 2021-05-26 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 多発性硬化症(ms)患者の新規治療適用判断方法 |
EP3398965A4 (en) | 2015-12-28 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR PROMOTING THE EFFICACY OF PURIFYING A POLYPEPTIDE CONTAINING AN FC REGION |
WO2017147169A1 (en) | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin a analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
EP3596175A4 (en) | 2017-03-17 | 2021-01-13 | The Ohio State Innovation Foundation | NANOPARTICLE FOR THE DELIVERY OF CHEMOPREVENTIVE AGENTS |
EP3396378A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-10-31 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | A method for determining myeloid natural killer (nk)-cells and use thereof |
WO2018203545A1 (ja) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Il-6及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
WO2019078344A1 (ja) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 学校法人兵庫医科大学 | 抗il-6受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物 |
KR20200132938A (ko) | 2018-03-15 | 2020-11-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법 |
EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
US11633457B2 (en) | 2019-04-11 | 2023-04-25 | Boise State University | Pharmaceutical compositions comprising oncostatin m (OSM) antagonist derivatives and methods of use |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
CA1341152C (en) | 1988-01-22 | 2000-12-12 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2 |
US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JP2914672B2 (ja) | 1989-01-17 | 1999-07-05 | 中外製薬株式会社 | Bsf▲下2▼アンタゴニスト |
US5216128A (en) | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
JP2898064B2 (ja) | 1989-08-03 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | ヒトgp130蛋白質 |
JPH03155795A (ja) | 1989-11-13 | 1991-07-03 | Chuzo Kishimoto | マウス・インターロイキン―6レセプター蛋白質 |
JP2898040B2 (ja) | 1990-01-26 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | gp130蛋白質に対する抗体 |
US5210075A (en) | 1990-02-16 | 1993-05-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Interleukin 6 antagonist peptides |
ES2139598T3 (es) | 1990-07-10 | 2000-02-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica. |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
WO1994025585A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
KR100249937B1 (ko) | 1991-04-25 | 2000-04-01 | 나가야마 오사무 | 인간 인터루킨-6 수용체에 대한 재구성 인간 항체 |
DE69229477T2 (de) | 1991-09-23 | 1999-12-09 | Cambridge Antibody Tech | Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper |
US5885793A (en) | 1991-12-02 | 1999-03-23 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69333823T2 (de) | 1992-03-24 | 2006-05-04 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Verfahren zur herstellung von gliedern von spezifischen bindungspaaren |
AU675661B2 (en) | 1992-07-24 | 1997-02-13 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
FR2694767B1 (fr) | 1992-08-13 | 1994-10-21 | Innotherapie Lab Sa | Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications. |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
JP3525221B2 (ja) | 1993-02-17 | 2004-05-10 | 味の素株式会社 | 免疫抑制剤 |
US5468772A (en) | 1993-03-10 | 1995-11-21 | Pharmagenesis, Inc. | Tripterinin compound and method |
US5856135A (en) | 1993-05-31 | 1999-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reshaped human antibody to human interleukin-6 |
JP3614183B2 (ja) | 1993-05-31 | 2005-01-26 | 中外製薬株式会社 | ヒトインターロイキン−6に対する再構成ヒト抗体 |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5888510A (en) | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
US6074643A (en) | 1993-09-09 | 2000-06-13 | Cli Oncology, Inc. | Site-directed chemotherapy of metastases |
WO1995009873A1 (en) | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A monoclonal anti-human il-6 receptor antibody |
CA2177367A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Andrew David Griffiths | Recombinant binding proteins and peptides |
JPH07324097A (ja) | 1994-05-30 | 1995-12-12 | Daicel Chem Ind Ltd | インターロイキン6拮抗剤、及びペプチド類または医薬として許容されるその塩類 |
US6083501A (en) | 1994-06-07 | 2000-07-04 | Toray Industries, Inc. | Drug for prevention and therapy of diseases caused by fibrinoid formation or thrombus formation in the lung and model animals of the diseases |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
PL186506B1 (pl) | 1994-10-07 | 2004-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego hamującego wzrost komórek błony maziowej i zastosowanie monoklonalnego przeciwciała |
CN101829325A (zh) | 1994-10-21 | 2010-09-15 | 岸本忠三 | Il-6受体的抗体在制备药物组合物中的用途 |
IT1274350B (it) | 1994-12-06 | 1997-07-17 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antagonisti di interleuchina-6(il-6) che consistono di forme solubili del ricettore alfa di il-6, mutate nell'interfaccia che si lega a gp 130 |
IT1274782B (it) | 1994-12-14 | 1997-07-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodo per selezionare superagonisti, antagonisti e superantagonisti di ormoni del cui complesso recettoriale fa parte gp 130 |
DK0811384T3 (da) | 1995-02-13 | 2006-10-09 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Muskelproteinnedbrydningsinhibitor indeholdende IL-6-receptor-antistof |
WO1996030394A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Jakob Bohr | Method for protein folding |
FR2733250B1 (fr) | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Diaclone | Anticorps monoclonaux anti-gp130, et leurs utilisations |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JPH08311098A (ja) | 1995-05-22 | 1996-11-26 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規ペプチド類およびそれを含有するインターロイキン6拮抗剤 |
US5571513A (en) | 1995-05-31 | 1996-11-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Anti-gp130 monoclonal antibodies |
RU2127117C1 (ru) | 1996-06-26 | 1999-03-10 | Филиппова Ольга Всеволодовна | Способ лечения ишемической болезни сердца |
GB9702944D0 (en) | 1997-02-13 | 1997-04-02 | Univ Manchester | Reducing fibrosis |
WO1998052606A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Biogen, Inc. | Use of a cd40:cd154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
JPH11180873A (ja) | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Kaken Shoyaku Kk | NF−κB活性阻害剤 |
CN100374159C (zh) | 1998-03-17 | 2008-03-12 | 中外制药株式会社 | 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂 |
JP4698652B2 (ja) | 1998-03-17 | 2011-06-08 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防又は治療剤 |
JP4799516B2 (ja) | 1998-08-24 | 2011-10-26 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤 |
WO2000010607A1 (fr) * | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Produits preventifs ou therapeutiques de la pancreatite contenant des antagonistes de il-6 comme substance active |
US20030130212A1 (en) | 1999-01-14 | 2003-07-10 | Rossignol Daniel P. | Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion |
ES2250154T3 (es) | 1999-07-16 | 2006-04-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Agentes que inhiben las reacciones de rechazo cronico despues de un transplante de organo. |
WO2001045678A2 (de) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Id Pharma Gmbh | Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung |
CN1259973C (zh) | 2000-10-25 | 2006-06-21 | 中外制药株式会社 | 含有il-6拮抗剂作为有效成分的牛皮癣的预防或治疗剂 |
CN100374457C (zh) | 2001-11-14 | 2008-03-12 | 森托科尔公司 | 抗il-6抗体、组合物、方法和用途 |
FR2833011B1 (fr) | 2001-12-04 | 2004-10-29 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouvelle proteine a activite inhibitrice de l'il-6 |
DE10231655A1 (de) | 2002-07-12 | 2004-02-26 | Blasticon Biotechnologische Forschung Gmbh | Transplantat-Akzeptanz induzierende Zellen monozytären Ursprungs, sowie deren Herstellung und Verwendung |
KR101329843B1 (ko) | 2002-11-15 | 2013-11-14 | 젠맵 에이/에스 | Cd25에 대한 인간 모노클로날 항체 |
JP2006516957A (ja) | 2002-11-15 | 2006-07-13 | セントカー・インコーポレーテツド | Il−6アンタゴニストの抗血管形成用途 |
WO2004071404A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Centocor Inc. | Use of il-6 antagonists in combination with steroids to enhance apoptosis |
US20060165696A1 (en) | 2003-02-24 | 2006-07-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Keio University | Remedy for spinal injury containing interleukin-6 antagonist |
US20040208876A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Kim Kyung Jin | Monoclonal antibodies to hepatocyte growth factor |
GB2401040A (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
NZ592039A (en) | 2003-08-27 | 2013-03-28 | Ophthotech Corp | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
US7825109B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-11-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
WO2005028514A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Biovation Gmbh & Co. Kg. | Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6 |
JPWO2005027970A1 (ja) | 2003-09-24 | 2007-11-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 癌治療用医薬 |
NZ546557A (en) | 2003-10-17 | 2010-01-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for mesothelioma comprising interleukin-6 |
KR100556660B1 (ko) | 2003-11-11 | 2006-03-10 | 국립암센터 | Hgf의 중화가능 에피토프 및 이에 결합하는 중화 항체 |
AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
JP4609877B2 (ja) | 2004-03-30 | 2011-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性拒絶反応抑制剤 |
CN101905023B (zh) * | 2004-07-16 | 2012-07-11 | 杏林制药株式会社 | 有效的医药使用方法及与副作用发生的防御相关的方法 |
CA2574848A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-12-21 | Wyeth | Antagonizing interleukin-21 receptor activity |
PA8672101A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-12-07 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos |
CA2625773C (en) | 2005-10-14 | 2015-05-12 | Fukuoka University | Inhibition of interleukin-6 (il-6) receptor promotes pancreatic islet transplantation |
KR101239051B1 (ko) | 2005-10-21 | 2013-03-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 심장질환 치료제 |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
JPWO2007061029A1 (ja) | 2005-11-25 | 2009-05-07 | 学校法人慶應義塾 | 前立腺癌治療剤 |
WO2007086490A1 (ja) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Keio University | 脈絡膜血管新生を伴う疾患の治療剤 |
CA2648644C (en) | 2006-04-07 | 2016-01-05 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
WO2008042611A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
CL2008000188A1 (es) | 2007-01-23 | 2008-07-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente para suprimir la reaccion de rechazo cronica que comprende como ingrediente activo un inhibidor de il-6; y uso del inhibidor de il-6. |
KR101680906B1 (ko) | 2007-09-26 | 2016-11-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
PE20091205A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-09-09 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-receptor de il-6 |
TWI564021B (zh) | 2008-04-11 | 2017-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Repeated binding of antigen to antigen binding molecules |
KR101665729B1 (ko) | 2008-06-05 | 2016-10-12 | 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 | 신경침윤 억제제 |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
EP2460538B1 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-13 | Shin Maeda | Cancer metastasis inhibitor |
-
2006
- 2006-10-13 CA CA2625773A patent/CA2625773C/en active Active
- 2006-10-13 RU RU2008118906/15A patent/RU2446826C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-13 US US12/090,061 patent/US8470316B2/en active Active
- 2006-10-13 AU AU2006300234A patent/AU2006300234B2/en active Active
- 2006-10-13 AR ARP060104507A patent/AR061400A1/es unknown
- 2006-10-13 WO PCT/JP2006/320441 patent/WO2007043641A1/ja active Application Filing
- 2006-10-13 EP EP06811729.0A patent/EP1941907B1/en active Active
- 2006-10-13 CN CN200680047109.4A patent/CN101330929B/zh active Active
- 2006-10-13 JP JP2007539996A patent/JP5014143B2/ja active Active
- 2006-10-13 BR BRPI0617378A patent/BRPI0617378B8/pt active IP Right Grant
-
2008
- 2008-04-08 IL IL190693A patent/IL190693A/en active IP Right Grant
- 2008-05-09 ZA ZA200803973A patent/ZA200803973B/xx unknown
- 2008-05-13 KR KR1020087011381A patent/KR101343190B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-13 NO NO20082194A patent/NO20082194L/no unknown
-
2009
- 2009-03-06 HK HK09102182.5A patent/HK1124533A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1941907A1 (en) | 2008-07-09 |
IL190693A0 (en) | 2008-11-03 |
JP5014143B2 (ja) | 2012-08-29 |
AU2006300234B2 (en) | 2013-01-10 |
CN101330929B (zh) | 2014-03-05 |
NO20082194L (no) | 2008-07-11 |
AR061400A1 (es) | 2008-08-27 |
CA2625773A1 (en) | 2007-04-19 |
CA2625773C (en) | 2015-05-12 |
BRPI0617378B8 (pt) | 2022-09-20 |
RU2008118906A (ru) | 2009-11-20 |
IL190693A (en) | 2014-12-31 |
BRPI0617378B1 (pt) | 2021-08-10 |
HK1124533A1 (en) | 2009-07-17 |
AU2006300234A1 (en) | 2007-04-19 |
RU2446826C2 (ru) | 2012-04-10 |
US20090220499A1 (en) | 2009-09-03 |
BRPI0617378A2 (pt) | 2011-07-26 |
CN101330929A (zh) | 2008-12-24 |
EP1941907B1 (en) | 2016-03-23 |
WO2007043641A1 (ja) | 2007-04-19 |
EP1941907A4 (en) | 2010-01-20 |
KR20080064154A (ko) | 2008-07-08 |
ZA200803973B (en) | 2009-03-25 |
KR101343190B1 (ko) | 2013-12-19 |
US8470316B2 (en) | 2013-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5014143B2 (ja) | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 | |
JP5189366B2 (ja) | 細胞傷害性t細胞の誘導抑制剤 | |
JP5254807B2 (ja) | 慢性拒絶反応抑制剤 | |
JP5264752B2 (ja) | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする移植片対宿主病治療剤 | |
JP5191235B2 (ja) | 心疾患治療剤 | |
JP5754875B2 (ja) | 筋再生促進剤 | |
JP5904552B2 (ja) | 膵癌治療剤 | |
JP5424330B2 (ja) | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤 | |
JP2017061541A (ja) | 抗腫瘍t細胞応答増強剤 | |
JPWO2007061029A1 (ja) | 前立腺癌治療剤 | |
JP2010095445A (ja) | Il−6アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤 | |
MX2008004901A (es) | Agentes para suprimir el daño a islotes trasplantados despues del trasplante del islote. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120314 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120530 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120605 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150615 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5014143 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |