JPWO2007004675A1 - 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル - Google Patents
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Abstract
Description
一方、本発明者らはこれまでに親水性の高いヒアルロン酸ゲルとして、光架橋基を利用した光架橋ヒアルロン酸を提案している(特許文献5)。
すなわち、本発明は、以下の(1)〜(31)に関する。
(2) 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とがスペーサーを介して共有結合によりそれぞれ結合している(1)に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(3) 20〜25ゲージの注射針により、0.5〜5kg/cm2の圧力で押し出し可能である(1)または(2)に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(4) 「光反応性基」が、ケイ皮酸誘導体またはアミノケイ皮酸誘導体からなることを特徴とする(1)〜(3)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(5) 「薬剤」が、カルボキシル基あるいは水酸基と結合できる官能基を有する物質であることを特徴とする(1)〜(4)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(7) 「薬剤」が、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ステロイド剤および抗癌剤から選択される(1)〜(6)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(8) 「薬剤」が、非ステロイド性抗炎症剤または抗リウマチ剤であることを特徴とする(7)記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(9) 「光反応性基」および「薬剤」が、ヒアルロン酸のカルボキシル基にそれぞれ結合されていることを特徴とする(1)〜(8)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(10)「光反応性基」又は「光反応性基を結合しているスペーサー」がアミド結合にてヒアルロン酸のカルボキシル基に結合されていることを特徴とする上記(1)〜(9)のいずれか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(12)「薬剤」がエステル結合にて「スペーサー」と結合し、当該薬剤結合スペーサーがアミド結合にてヒアルロン酸のカルボキシル基に結合されていることを特徴とする上記(1)〜(10)の何れか一つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(13)「光反応性基」および「薬剤」を合わせた導入率が、ヒアルロン酸の繰り返し二糖単位モル数に対して10〜45モル%である(1)〜(12)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(14)製造工程において、光架橋の前にアルカリ処理することにより得られうる(1)〜(13)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(15)「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とがそれぞれ共有結合にて結合しており、水性媒体に対し可溶性であることを特徴とする薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体。
(17) 製造工程において、ヒアルロン酸への光反応性基及び/又は薬剤の導入後のいずれかの段階でアルカリ処理することにより得られうる(15)または(16)記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体。
(18) (15)〜(17)の何れか1つに記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体の水性溶液に、紫外線を照射させて得られうる薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(19) 紫外線を照射後、滅菌することにより得られうる(18)記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
(20)(1)〜(11)、(18)および(19)の何れか一つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルが注入具に充填され、ガスケットで密封された薬剤封入注入具。
(22) (1)〜(11)、(18)および(19)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む医薬。
(23) (1)〜(11)、(18)および(19)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む局所投与用製剤。
(24) (1)〜(11)、(18)および(19)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む関節症治療剤。
(25) (1)〜(11)、(18)および(19)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む、ヒアルロン酸に導入した薬剤を徐放する性質を有することを特徴とする薬剤徐放用製剤。
(27) 薬剤が、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ステロイド剤および抗癌剤から選択される(26)記載の薬剤誘導体。
(28) 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とを、スペーサーを介し、あるいは介さずにそれぞれ共有結合により結合させて薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を得た後、該誘導体の水性溶液に紫外線を照射することを特徴とする注入可能な薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの製造方法。
(29) (15)〜(17)の何れか1つに記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を水性媒体に溶解させて溶液を調製し、当該溶液に紫外線を照射する工程を含むことを特徴とする注入可能な薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの製造方法。
(30) (1)〜(11)、(18)および(19)の何れか1つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを直接患部に投与することを特徴とする薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの薬剤徐放性剤としての使用。
(31)(1)〜(11)、(18)および(19)の何れか一つに記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルが、該ゲルを押し出すことが可能な注入具に充填されたヒアルロン酸誘導体注入用キット
本発明の薬剤導入HA-gelは、ヒアルロン酸鎖間又はヒアルロン酸分子内に光架橋基を介して共有結合で結合して形成された架橋構造を有する架橋ヒアルロン酸であって、さらに薬剤あるいはその誘導体を直接あるいはスペーサーを介してヒアルロン酸の官能基との共有結合により保持しているものである。本発明の薬剤導入HA-gelは、ヒアルロン酸に光架橋基、および薬剤もしくはその誘導体を同時にあるいは逐次導入して薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を形成し、該薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を光架橋することにより製造される。
ヒアルロン酸の分子量は特に限定されないが、重量平均分子量として、例えば10,000〜5,000,000であり、好ましくは100,000〜3,000,000であり、特に好ましくは600,000〜1,500,000である。
なお、以下の記載において、ヒアルロン酸への光反応性基および薬剤の導入について、直接であるか、あるいはスペーサーを介するか明記してない場合には、基本的に何れでも構わないものとする。つまり、光反応性基および薬剤は、各々スペーサー部分を有する光反応性基誘導体およびスペーサー部分を有する薬剤誘導体も包含する。
具体的には有機塩基又は無機塩基の何れかを該溶液に添加する方法がアルカリ処理として例示されるが、その後の処理等を考慮すると無機塩基の方が好ましい。更には、無機塩基の中にあっても水酸化ナトリウムのような強塩基より、炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムのような弱塩基の方が、ヒアルロン酸や薬剤に影響を及ぼすおそれが低いことから望ましい。ここでのアルカリ処理のpH条件は7.2〜11、好ましくは7.5〜10が例示される。
本発明の薬剤導入HA-gelは、上記特性により、注入や注射により薬剤導入HA-gelを対象物(生体等)に投与する局所投与用製剤や非経口投与用製剤とすることができる。
更に、本発明は、薬剤導入HA-gelが注入具内に充填され、ガスケットで密封された注入具や、当該注入具と薬剤押出用プランジャー等を具備したキット等の提供も可能である。
例えば、NSAIDs導入HA-gelを局所投与用製剤として用いた場合、消化器系による代謝や消化器管への副作用を回避することができ、より効率良い、かつ安全性の高い治療効果が期待できる。
(2)ヒアルロン酸の分子量が10,000〜3,000,000であり、光反応性基の導入率が5〜30モル%であり、薬剤の導入率が5〜30モル%であり、光反応性基および薬剤の導入率の合計が10〜50モル%である本発明の薬剤導入HA-gel。
(3)ヒアルロン酸の分子量が600,000〜1,500,000であり、光反応性基の導入率が5〜20%であり、薬剤の導入率が5〜25%であり、光反応性基および薬剤の導入率の合計が10〜45%である本発明の薬剤導入HA-gel。
(5)ヒアルロン酸の分子量が800,000〜1,200,000であり、光反応性基の導入率が5〜20%であり、薬剤の導入率が5〜25%であり、光反応性基および薬剤の導入率の合計が10〜45%である本発明の薬剤導入HA-gel。
(6)薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度を0.5〜3重量%として光架橋して得られうる上記(3)〜(5)の本発明の薬剤導入HA-gel。
(8)ヒアルロン酸の分子量が800,000〜1,200,000であり、光反応性基の導入率が8〜20モル%であり、薬剤の導入率が7〜20モル%であり、光反応性基および薬剤の導入率の合計が15〜40モル%であり、薬剤が抗癌剤である本発明の薬剤導入HA-gel。
(9)ヒアルロン酸の分子量が800,000〜1,200,000であり、光反応性基の導入率が8〜20モル%あり、薬剤の導入率が7〜20モル%であり、光反応性基および薬剤の導入率の合計が15〜40モル%であり、薬剤がナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク、エトドラクおよびアクタリットから選択される薬剤である本発明の薬剤導入HA-gel。
(11)スペーサーに光反応性基(光架橋基)がエステル結合により結合し、当該光反応性基(光架橋基)結合スペーサーがヒアルロン酸のカルボキシル基にアミド結合にて結合しており、スペーサーに薬剤がエステル結合により結合し、当該薬剤結合スペーサーがヒアルロン酸のカルボキシル基にアミド結合にて結合している本発明の薬剤導入HA-gel。
(12)スペーサーがアミノアルコールであり、光反応性基がケイ皮酸または置換ケイ皮酸である上記(11)の本発明の薬剤導入HA-gel。
(14)薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体の溶液濃度を0.5〜1.5重量%として光架橋して得られうる上記(13)の本発明の薬剤導入HA-gel。
アミノプロパノール1.542g(20.5mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、氷冷下で、ジ-t-ブチルジカルボネート(Boc2O)4.484g(20.5mmol)/ジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴下した。その後、反応液を室温に戻し、2時間40分攪拌し、原料の消失を薄層クロマトグラフィー(以下、TLCとも言う)で確認した後、ジクロロメタンを減圧留去した。反応は定量的に進行し、収量3.92gのオイル状のBoc-アミノプロパノールを得た。構造は1H−NMR(CDCl3)により同定した。
t−ブトキシカルボニル-アミノプロパノール1.21g(6.9mmol)にクロロホルム6mLを加え、氷冷下、トリエチルアミン956μL(6.9mmol)、ケイ皮酸クロリド1.15g(6.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン253mg(2.1mmol)を順次加えた。室温で20分間攪拌した後、この反応液に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液で2回、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水、飽和食塩水で分液洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮した後、析出した白色固体をヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、化合物(1−1)を1.38g(収率65%)得た。次いで、化合物(1−1)860mg(2.8mmol)に4M塩化水素/ジオキサン溶液6Mlを氷冷下加え35分室温で攪拌した。減圧乾燥し、白色結晶としてケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩を得た。収率76%。
重量平均分子量90万のヒアルロン酸ナトリウム1.0g(2.5mmol/二糖単位(二糖単位としてのモル数(以下同様)。以下、このヒアルロン酸ナトリウムをHAとも言う。)を水115mL/ジオキサン144mLに溶解させた後、N−ヒドロキシコハク酸イミド(以下、HOSuとも言う。)172mg/水5mL、水溶性カルボジイミド塩酸塩(以下、WSCI・HClとも言う。)143mg/水5mL、ケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩181mg/水5mLを順次加え、3時間30分攪拌し反応させた。続いて、反応液に7.5%炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、2時間50分攪拌した後、酢酸214mg/水2mLを加え中和し、次いで、塩化ナトリウム1gを加え攪拌した。エタノール500mLを加え沈殿させ、得られた沈殿物にエタノール150mLを加え2回デカンテーションした後、95%エタノールで2回洗浄し、40℃で一晩減圧乾燥し、白色個体の1.0gのケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA)を得た。ケイ皮酸の導入率は16.2%であった。
(1)アミノプロピル−ナプロキセン(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc−アミノプロパノール350mg(2mmol)とナプロキセン462mg(2mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、氷冷下でN,N−ジメチルアミノピリジン(以下、DMAPとも言う)48mg(0.4mmol)、WSCI・HCl422mg(2.2mmol)/ジクロロメタン2mLを順次添加した。反応液を室温に戻し、4時間50分攪拌した後、ジクロロメタンを減圧留去し、さらに酢酸エチルを加え、5%クエン酸で2回、水と5%炭酸水素ナトリウムで2回、さらに水と飽和食塩水で順次分液洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し、白色結晶のBoc−アミノプロピル−ナプロキセン720mg(収率93%)を得た。構造は、1H−NMR(CDCl3)により同定した。
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA)100mg(0.25mmol/二糖単位)を、水11.5mL/ジオキサン11.5mLの溶液に溶解させた後、1mol/LのHOSu0.1mL、0.5mol/LのWSCI・HCl0.1mL、および、上記(1)で得られた0.5mol/Lのアミノプロピル−ナプロキセン(エステル)塩酸塩0.1mLを順次加え、一昼夜攪拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え、4時間攪拌した。次いで、50%酢酸43μLを加え中和し、その後、塩化ナトリウム620mgを加え攪拌した。エタノール50mLを加え沈殿させ、80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで1回洗浄し、一晩減圧乾燥し、83mgのナプロキセン導入光反応性HAの白色固体を得た。ナプロキセンの導入率は9.3%であった。
(1)アミノプロピル−イブプロフェン(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc−アミノプロパノール352mg(2mmol)とイブプロフェン412mg(2mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、氷冷下でDMAP48mg(0.4mmol)、WSCI・HCl423mg(2.2mmol)/ジクロロメタン2mLを順次添加した。反応液を室温に戻し、一昼夜攪拌した。さらに、酢酸エチルを加え、実施例2(1)と同様の方法で分液洗浄および脱水乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し、Boc−アミノプロピル−イブプロフェン665mg(収率91%)を得た。構造は、1H−NMR(CDCl3)により同定した。
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA)100mg(0.25mmol/二糖単位)と上記(1)で得られた0.5mol/Lのアミノプロピル−イブプロフェン(エステル)塩酸塩0.1mLを用い、実施例2(2)と同様の手順により85mgのイブプロフェン導入光反応性HAの白色固体を得た。イブプロフェンの導入率は9.1%であった。
(1)アミノプロピル−フルルビプロフェン(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc−アミノプロパノール352mg(2mmol)とフルルビプロフェン489g(2mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、実施例3(1)と同様の手順により、Boc−アミノプロピル−フルルビプロフェン753mg(収率94%)を得た。構造は、1H−NMR(CDCl3)により同定した。
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA)200mg(0.5mmol/二糖単位)を水23mL/ジオキサン23mLに溶解させた後、1mol/LのHOSu0.2mL、0.5mol/LのWSCI・HCl0.2mL、および、上記(1)で得られた0.5mol/Lのアミノプロピル−フルルビプロフェン(エステル)塩酸塩0.2mLを順次加え、一昼夜攪拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え、4時間攪拌した。次いで、50%酢酸43μLを加え中和し、その後、塩化ナトリウム1.2gを加え攪拌した。エタノール100mLを加え沈殿させ、80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで1回洗浄し、一晩減圧乾燥し、204mgのフルルビプロフェン導入光反応性HAを得た。フルルビプロフェンの導入率は9.3%であった。
(1)アミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc−アミノプロパノール2.04mmol、フェルビナク2.04mmolおよびDMAP0.41mmolをジオキサン7mlに溶解させた後、氷冷下で、WSCI・HCl2.35mmol/ジオキサン:ジクロロメタン(3:4)溶液7mLを加えた。さらに、ジメチルホルムアミド(以下、DMFとも言う)3mlを添加し、反応液を澄明とした後、室温に戻し、一昼夜攪拌した。酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水により順次分液洗浄を行った。硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=3:1の0.5%トリメチルアミン溶液))により精製し、Boc−アミノプロピル−フェルビナク623mg(収率83%)を得た。構造は、1H−NMR(CDCl3)により同定した。
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA)100mg(0.25mmol/二糖単位)を、水11.5mL/ジオキサン11.5mLに溶解させた後、HOSu(0.1mmol)/水0.1mL、WSCI・HCl(0.05mmol)/水0.1mL、および、上記(1)で得られたアミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩(0.05mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜攪拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え、4時間攪拌した。次いで、50%酢酸43μLを加え中和し、その後、塩化ナトリウム600mgを加え攪拌した。エタノール90mLを加え沈殿させ、80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで1回洗浄し、室温で一晩減圧乾燥し、94mgのフェルビナク導入光反応性HAの白色固体を得た。フェルビナクの導入率は10.8%であった。
(1)アミノプロピル−ジクロフェナク(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc-アミノプロパノール135.8mg(0.775mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、予めH-フォームとしたジクロフェナク229.6mg(0.775mmol)/ジクロロメタン溶液4mL、DMAP 18.9mg(0.155mmol)/ジクロロメタン溶液1mL、DMF 0.5mLを順次加え、氷冷下でWSCI・HCl 191.4mg(0.998mmol)/ジクロロメタン溶液2mLを加えて徐々に室温としながら7時間撹拌した。さらに反応液を氷冷し、予めH-フォームとしたジクロフェナク91.9mg(0.310mmol)/ジクロロメタン溶液1mL、DMAP 7.5mg(0.061mmol)、WSCI・HCl 70.9mg(0.370mmol)/ジクロロメタン溶液1mLを順次加えて徐々に室温としながら11時間撹拌した。さらに反応液を氷冷し、予めH-フォームとしたジクロフェナク91.8mg(0.310mmol)/ジクロロメタン溶液1mL、WSCI・HCl 70.4mg(0.367mmol)/ジクロロメタン溶液1mLを順次加えて徐々に室温としながら5時間撹拌した。さらに反応液を氷冷し、予めH-フォームとしたジクロフェナク91.9mg(0.310mmol)/ジクロロメタン溶液1mL、WSCI・HCl 70.7mg(0.369mmol)/ジクロロメタン溶液1mLを順次加えて徐々に室温としながら5時間撹拌した。さらに反応液を氷冷し、予めH-フォームとしたジクロフェナク91.7mg(0.310mmol)/ジクロロメタン溶液1mL、WSCI・HCl 71.6mg(0.374mmol)/ジクロロメタン溶液1mLを順次加えて徐々に室温としながら14時間撹拌した。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.13 (2H, quant, -NHCH2 CH 2 CH2O-), 3.08 (2H, t, -NHCH 2 CH2CH2O-), 3.84 (2H, s, Ph-CH 2 -CO), 4.25 (2H, t, -NHCH2CH2 CH 2 O-), 6.52-7.33 (8H, m, Aromatic H, NH)
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA(光反応性HA) 110mg (0.28mmol/二糖単位)を水12.7mL/ジオキサン12.7mLに溶解させた後、HOSu(0.11mmol)/水0.11mL、WSCI・HCl(0.055mmol)/水0.11mL、実施例6(1)で得られたアミノプロピル−ジクロフェナク(エステル)塩酸塩(0.055mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.65mLを加え、4時間撹拌した。反応液に50%酢酸47μLを加え中和後、塩化ナトリウム660mgを加えて撹拌した。エタノール90mlを加えて沈殿させ、沈殿物を80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで洗浄し、室温により一晩減圧乾燥した。111mgのジクロフェナク導入光反応性HAの白色固体を得た。1H-NMRによるジクロフェナクの導入率は13.6%だった。
(1)アミノプロピル−エトドラク(エステル)塩酸塩の合成
調製例1で得られたBoc-アミノプロパノール178.8mg(1.02mmol)、エトドラク293.8mg(1.02mmol)およびDMAP 23.8mg(0.20mmol)をジクロロメタン4mLに溶解し、氷冷下でWSCI・HCl 233.8mg(1.22mmol)/ジクロロメタン溶液2mLを加えて徐々に室温としながら一昼夜撹拌した。さらに氷冷下でWSCI・HCl 68.8mg(0.36mmol)/ジクロロメタン溶液2mLを加えて徐々に室温としながら80分間撹拌した。酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液で2回、5%重曹水で2回、飽和食塩水で順次分液洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル(3:1)の0.5% トリエチルアミン溶液)で精製し、Boc-アミノプロピル−エトドラク436.3mg(収率96%)を得た。構造は1H-NMRにより同定した。
実施例1で得られたケイ皮酸アミノプロピル導入HA89.2mg (0.223mmol/二糖単位)を水10.3mL/ジオキサン10.3mLに溶解させた後、HOSu(0.0892mmol)/水0.1mL、WSCI・HCl(0.0446mmol)/水0.1mL、実施例7(1)で得られたアミノプロピル−エトドラク(エステル)塩酸塩(0.0446mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.34mLを加え、4時間撹拌した。反応液に50%酢酸38μLを加え中和後、塩化ナトリウム540mgを加えて撹拌した。エタノール90mlを加えて沈殿させ、沈殿物を80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で一晩減圧乾燥した。80mgのエトドラク導入光反応性HA(白色固体)を得た。HPLCにより測定したエトドラクの導入率は7.7%であった。
(1)アミノプロピル−アクタリット(エステル)塩酸塩(抗リウマチ薬)の合成
調製例1で得られたBoc-アミノプロパノール123.1mg(0.703mmol)、をジクロロメタン2mLに溶解し、アクタリット136.0mg(0.704mmol)/DMF溶液1mLを加え、氷冷下でDMAP 17.1mg(0.140mmol)、WSCI・HCl 175.4mg(0.915mmol)を順次加えて徐々に室温としながら一昼夜撹拌し反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、実施例5(1)と同様の方法で分液洗浄、脱水乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルクロマトグラフィーの展開溶媒には、ヘキサン:酢酸エチル(1:2)の0.5% トリエチルアミン溶液を用いた。アミノプロピル−アクタリット(エステル)塩酸塩を203.1mg(83%)得た。構造は1H-NMRにより同定した。
重量平均分子量80万のヒアルロン酸100mg (0.25mmol/二糖単位)を水11.25mL/ジオキサン11.25mLに溶解させた後、HOSu(0.275mmol)/水0.1mL、WSCI・HCl(0.1375mmol)/水0.1mLを加え、さらに、実施例5(1)で得られたアミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩(0.05mmol)と調製例2で得られたケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩(0.0875mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを同時に添加し一昼夜撹拌し反応させた。実施例5(2)と同様の手順により、反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え4時間撹拌し、次いで、反応液を中和させた後、エタノールにより沈殿させ、沈殿物を洗浄、減圧乾燥して、92mgのフェルビナク導入光反応性HAの白色固体を得た。HPLCにより測定したフェルビナクの導入率は8.7%、trans-ケイ皮酸の導入率は13.3%だった。
(1)フェルビナク導入ヒアルロン酸ナトリウム(フェルビナク導入HA)
重量平均分子量80万のヒアルロン酸500mg (1.25mmol/二糖単位)を水56.3mL/ジオキサン56.3mLに溶解させた後、HOSu(0.5mmol)/水0.5mL、WSCI・HCl(0.25mmol)/水0.5mL、実施例5(1)で得られたアミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩(0.25mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液5mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液7.5mLを加え、4時間撹拌した。反応液に50%酢酸215μLを加え中和後、塩化ナトリウム3gを加えて撹拌した。エタノール500mlを加えて沈殿させ、沈殿物を80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで順次洗浄し、室温で一晩減圧乾燥した。489mgのフェルビナク導入HAの白色固体を得た。HPLCにより測定したフェルビナクの導入率は7.6%だった。
実施例10(1)で得られたフェルビナク導入HA100mg (0.25mmol/二糖単位)を水11.25mL/ジオキサン11.25mLに溶解させた後、HOSu(0.2mmol)/水0.2mL、WSCI・HCl(0.1mmol)/水0.2mL、実施例2で製造したケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩(0.1mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え、4時間撹拌した。次いで、実施例5(2)と同様の手順により、反応液を中和後エタノールにより沈殿させ、沈殿物を洗浄、減圧乾燥して、85mgのフェルビナク導入光反応性HAの白色固体を得た。HPLCにより測定したtrans-ケイ皮酸の導入率は14.8%だった。
重量平均分子量80万のヒアルロン酸100mg (0.25mmol/二糖単位)を水11.25mL/ジオキサン11.25mLに溶解させた後、HOSu(0.1mmol)/水0.1mL、WSCI・HCl(0.05mmol)/水0.1mL、実施例5(1)で得られたアミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩(0.05mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、6時間撹拌した。さらに、HOSu(0.2mmol)/水0.2mL、WSCI・HCl(0.1mmol)/水0.2mL、ケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩(0.1mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え、5時間30分撹拌した。反応液に50%酢酸43μLを加え中和後、塩化ナトリウム0.6gを加えて撹拌した。エタノール100mlを加えて沈殿させ、沈殿物を80%エタノールで2回、エタノールで2回、ジエチルエーテルで順次洗浄し、室温で一晩減圧乾燥した。90mgのフェルビナク導入光反応性HAの白色固体を得た。HPLCにより測定したフェルビナクおよびtrans-ケイ皮酸の導入率は11.4および13.9%だった。
重量平均分子量80万のヒアルロン酸100mg (0.25mmol/二糖単位)を水11.25mL/ジオキサン11.25mLに溶解させた後、HOSu(0.2mmol)/水0.2mL、WSCI・HCl(0.1mmol)/水0.2mL、ケイ皮酸アミノプロピル塩酸塩(0.1mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、6時間撹拌した。さらに、HOSu(0.1mmol)/水0.1mL、WSCI・HCl(0.05mmol)/水0.1mL、実施例5(1)で得られたアミノプロピル−フェルビナク(エステル)塩酸塩(0.05mmol)/水:ジオキサン(1:1)溶液2mLを順次加え、一昼夜撹拌し反応させた。実施例11と同様の手順により、反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加え5時間30分撹拌した後、反応液を中和し、エタノールで沈殿させ、沈殿物を洗浄、減圧乾燥した。89mgのフェルビナク導入光反応性HAの白色固体を得た。HPLCにより測定したtrans-ケイ皮酸およびフェルビナクの導入率は18.2および5.7%だった。
上記実施例2〜5、実施例7〜9の計7種類の薬剤導入架橋HAゲルの粘度、性状および23Gの注射針からの押出具合を調べた。評価は、以下の基準に従い実施した。
注射針先からの押出状態:下記「押出具合」の試験において押し出し可能な被検物質について、下方約45度に傾けた23Gの注射針からゆっくりと押し出した時に針先に保形性を有する固まりができるものを(○)、できないものを(×)とした。
[押出具合]
○:押出易
×:押出難
結果を下記表に示す。
Claims (31)
- 薬剤を共有結合により導入した光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルであって、注入具より押し出し可能な性状である薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とがスペーサーを介して共有結合によりそれぞれ結合している請求項1に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 20〜25ゲージの注射針により、0.5〜5kg/cm2の圧力で押し出し可能である請求項1または2に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「光反応性基」が、ケイ皮酸誘導体またはアミノケイ皮酸誘導体からなることを特徴とする請求項1〜3の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「薬剤」が、カルボキシル基あるいは水酸基と結合できる官能基を有する物質であることを特徴とする請求項1〜4の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「スペーサー」が、カルボン酸、水酸基およびアミノ基から選択される官能基を2個以上有する化合物の残基であることを特徴とする請求項5記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「薬剤」が、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ステロイド剤および抗癌剤から選択される請求項1〜6の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「薬剤」が、非ステロイド性抗炎症剤または抗リウマチ剤であることを特徴とする請求項7に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「光反応性基」および「薬剤」が、ヒアルロン酸のカルボキシル基にそれぞれ結合されていることを特徴とする請求項1〜8の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「光反応性基」又は「光反応性基を結合しているスペーサー」が、アミド結合にてヒアルロン酸のカルボキシル基に結合されていることを特徴とする請求項1〜9の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「薬剤」がエステル結合又はアミド結合にて直接ヒアルロン酸のカルボキシル基に結合されていることを特徴とする請求項1〜10の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「薬剤」がエステル結合にて「スペーサー」と結合し、当該薬剤結合スペーサーがアミド結合にてヒアルロン酸のカルボキシル基に結合されていることを特徴とする請求項1〜10の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「光反応性基」および「薬剤」を合わせた導入率が、ヒアルロン酸の繰り返し二糖単位モル数に対して10〜45モル%である請求項1〜12の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 製造工程において、光架橋の前にアルカリ処理することにより得られうる請求項1〜13の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とがそれぞれ共有結合にて結合しており、水性媒体に対し可溶性であることを特徴とする薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体。
- 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とがスペーサーを介して共有結合によりそれぞれ結合している請求項15に記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体。
- 製造工程において、ヒアルロン酸への光反応性基及び/又は薬剤の導入後のいずれかの段階でアルカリ処理することにより得られうる請求項15または16に記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体。
- 請求項15〜17の何れか一項に記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体の水性溶液に、紫外線を照射させて得られうる薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 紫外線を照射後、滅菌することにより得られうる請求項18記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルが注入具に充填され、ガスケットで密封された薬剤封入注入具。
- 滅菌に供された請求項20記載の薬剤封入注入具。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む医薬。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む局所投与用製剤。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む関節症治療剤。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを含む、ヒアルロン酸に導入した薬剤を徐放する性質を有することを特徴とする薬剤徐放用製剤。
- カルボン酸、水酸基およびアミノ基から選択される反応性基を2個以上有するスペーサーと薬剤が共有結合により結合している薬剤誘導体。
- 薬剤が、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ステロイド剤および抗癌剤から選択される請求項26記載の薬剤誘導体。
- 「ヒアルロン酸」に「光反応性基」と「薬剤」とを、スペーサーを介しあるいは介さずにそれぞれ共有結合により結合させて薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を得た後、該誘導体の水性溶液に紫外線を照射することを特徴とする注入可能な薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの製造方法。
- 請求項15〜17の何れか一項に記載の薬剤導入光反応性ヒアルロン酸誘導体を水性媒体に溶解させて溶液を調製し、当該溶液に紫外線を照射する工程を含むことを特徴とする注入可能な薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの製造方法。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルを直接患部に投与することを特徴とする薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルの薬剤徐放性剤としての使用。
- 請求項1〜11、請求項18および19の何れか一項に記載の薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲルが、該ゲルを押し出すことが可能な注入具に充填されたヒアルロン酸誘導体注入用キット。
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