WO2021060351A1 - ＮＳＡＩＤｓ結合アルギン酸誘導体 - Google Patents

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WO2021060351A1
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alginic acid
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勲 櫻田
鈴木　雄太
高志 工藤
古迫　正司
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持田製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an alginic acid derivative in which alginic acid and a non-steroidal anti-inflammatory compound are covalently bonded via a linker, and a sustained-release pharmaceutical composition containing the same.
  • Alginic acid is a high molecular weight polysaccharide consisting of ⁇ -D-mannuronic acid and ⁇ -L-glulonic acid extracted from brown algae, is not toxic, is difficult to be decomposed because there is no specific degrading enzyme in the body, and is biocompatible. It is sexual and non-immunogenic. Furthermore, it also has the property of forming a gel by cross-linking with divalent metal ions such as calcium. Utilizing such properties of alginic acid, it is used for industrial purposes, for foods, and as a pharmaceutical additive. In recent years, as the main agent of pharmaceuticals, wound covering use (Japanese Patent Laid-Open No. 2007-75425 (Patent Document 1)), cartilage disease treatment use (International Publication No.
  • Patent Document 2 2008/102855 (Patent Document 2)
  • Patent Document 2 rheumatoid arthritis treatment use
  • Patent Document 3 International Publication No. 2009/54181
  • Patent Document 4 disc therapeutic use
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs are widely used as suppressors and relievers of pain caused by arthropathy.
  • they are used as oral dosage forms or transdermal preparations.
  • the oral dosage form containing NSAIDs it may be necessary to take a large amount in order to reach the affected area with an effective amount of NSAIDs, which may cause side effects on the digestive system and the like more than expected.
  • the amount of NSAIDs absorbed from the start of contact with the affected area (joint) to the end of contact is not constant, so the effect may not be stable, and the NSAIDs concentration is high.
  • a skin-absorbing preparation there is a problem that side effects such as contact dermatitis may be caused more than expected.
  • Non-Patent Document 1 discloses a novel derivative in which NSAIDs and anti-rheumatic drugs (DMARDs) are chemically introduced into sodium hyaluronate as a therapeutic agent for arthropathy.
  • DMARDs anti-rheumatic drugs
  • Patent Document 7 discloses a hyaluronic acid derivative into which a photoreactive group has been introduced with a drug such as NSAIDs or DMARDs, and a photocrosslinked hyaluronic acid derivative gel.
  • Non-Patent Document 2 Disclosed are beads in which a mixture of alginic acid and diclofenac, which has been confirmed to have a sustained release of diclofenac for several hours, is crosslinked with calcium ions. Further, Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-24325 (Patent Document 8) provides a medical polymer gel capable of releasing a therapeutically effective amount of a drug only at a lesion site where an enzyme is produced.
  • Patent Document 9 discloses an alginate-bioactive agent formulation connected via an acid-unstable biodegradable spacer bond. It has been described that this formulation can be used to deliver a bioactive agent toxic to cells to a target present in a low pH environment such as a tumor and release it into the tumor cells.
  • an object of the present invention is to provide a water-soluble compound which has a function of continuously releasing a pharmacologically active ingredient in a living body and can be used in a sustained-release preparation.
  • an alginic acid derivative having a structure in which alginic acid or a salt thereof and a non-steroidal anti-inflammatory compound are covalently bonded with a specific linker is water-soluble.
  • the present invention has been completed by finding that a non-steroidal anti-inflammatory compound can be stably delivered to an affected area for an unexpectedly long period of time by using this as a sustained-release preparation. That is, the present invention is configured as follows: [1] An alginic acid derivative having a structure represented by the following formula (1): (During the ceremony, (A) is a residue derived from alginic acid or a salt thereof.
  • (D) is one residue of a non-steroidal anti-inflammatory compound.
  • R 2 is H or lower alkyl, Here, R 1 and R 2 , or R 1 and R 3 may be combined to form a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 3 is a lower alkyl optionally substituted with H, phenyl, or an aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic nitrogen-containing heterocycle may be substituted with -COO-lower alkyl or -CONH- (lower alkyl optionally substituted with one or two -OH).
  • R 6 and R 7 are monocyclic nitrogen-containing heterocycles with H, optionally substituted lower alkyl, or nitrogen atoms to which R 6 and R 7 are attached together, either identically or differently.
  • R 8 is a lower alkyl that may be substituted with H, a lower alkyl, or a single -OH or -O-lower alkyl.
  • R 3 is H, phenyl, or lower alkyl
  • R 5 is H or lower alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different from each other, H, lower alkyl, where the lower alkyl is 1-5 -OH, or -O-lower alkyl,-(O-lower alkylene) r-.
  • r is an integer from 1 to 4.
  • (A) is a residue derived from alginic acid or a salt thereof, which is a carbonyl group of one of the monosaccharides of L-gluuronic acid and D-mannuronic acid constituting the alginic acid and is a nitrogen atom of N (R 5).
  • Combine and (D) is one residue of a non-steroidal anti-inflammatory compound.
  • R 1 is H or a lower alkyl, where the lower alkyl is 1-5 -OH, or -O-lower alkyl,-(O-lower alkylene) r -OH,-(O-lower alkylene).
  • r is an integer from 1 to 4
  • R 2 may be H or a lower alkyl, or R 1 and R 2 may be combined to form a tetrahydropyran ring.
  • R 5 is H or lower alkyl
  • R 8 is a lower alkyl that may be substituted with H, a lower alkyl, or a single -OH or -O-lower alkyl.
  • R 9 is a lower alkylene and When R 1 , R 2 , R 5 and R 8 above are all H, R 9 is -CH (i-Pr) CH 2- . )
  • the non-steroidal anti-inflammatory compound is a salicylic acid-based, propionic acid-based or arylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs), and the carboxyl group of the NSAIDs is bound to a linker.
  • NSAIDs arylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug
  • NSAIDs arylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the alginic acid derivative according to the above [4] wherein the non-steroidal anti-inflammatory compound is diclofenac, felbinac, ketoprofen or naproxen.
  • the sustained-release pharmaceutical composition according to the above [10] as a therapeutic agent for arthritis.
  • the sustained-release pharmaceutical composition according to [11] which is a therapeutic agent for arthritis occurring in knee joints, elbow joints, shoulder joints, wrist joints, ankle joints, hip joints, and temporomandibular joints.
  • the sustained-release pharmaceutical composition according to [11a] which is administered in the joint cavity or in the vicinity of the tendon / ligament attachment site.
  • the sustained-release pharmaceutical composition according to [11] which is administered into the knee osteoarthritis cavity.
  • Treatment of arthritis which comprises administering to a patient therapeutically effective medical treatment of the alginic acid derivative according to any one of the above [1] to [8] or the alginic acid derivative gel according to the above [9].
  • Method. Use of the alginic acid derivative according to any one of [1] to [8] above, or the alginic acid derivative gel according to [9] above, for producing a therapeutic agent for arthritis.
  • the present invention can provide a compound that can be used in a sustained-release preparation capable of releasing a non-steroidal anti-inflammatory compound at a stable rate.
  • the alginic acid derivative of the present invention when administered to the affected area such as the knee osteoarthritis or a site closely related thereto, the effective amount of the drug is efficiently maintained in the affected area, and the amount of the drug is smaller than that in the case of oral administration. A powerful therapeutic effect can be expected.
  • by adjusting the sustained release and sustainability it is possible to reduce the number of administrations in clinical practice.
  • alginic acid derivative of the present invention represented by the general formula (1)
  • "alginic acid or a salt thereof” and a “nonsteroidal anti-inflammatory compound” described in detail later are shared via a linker having a specific chemical structure. It has a combined structure.
  • the bonding mode is an amide bond between the carboxyl group of alginic acid or a salt thereof and the amino group portion of the linker, and the bond between the nonsteroidal anti-inflammatory compound and the linker is an ester bond.
  • linker means a structure obtained by removing the residue portions of "alginic acid or a salt thereof” and “non-steroidal anti-inflammatory compound” from the general formula (1).
  • the alginic acid derivative of the present invention is "non-steroidal", which is less likely to cause side effects in the body and can continue to release non-steroidal anti-inflammatory compounds at an appropriate concentration, for example, a concentration capable of relieving or analgesizing arthritis. It is preferable to have an introduction rate of an anti-inflammatory compound.
  • a non-steroidal anti-inflammatory compound is introduced into the carboxyl group of L-gluuronic acid or D-mannuronic acid constituting alginic acid via a linker
  • the introduction rate of 10 mol% means L- that constitutes alginic acid.
  • the alginic acid derivative of the present invention preferably has, for example, an introduction rate (mol%) of 1.0 mol% or more. It is more preferably 2.0 mol% or more, still more preferably 4.0 mol% or more.
  • the introduction rate of the non-steroidal anti-inflammatory compound is determined by the final administration form (gel, sol, microbeads, etc.) of the pharmaceutical composition containing the compound described later, or the non-steroidal anti-inflammatory drug when administered to a living body. It can be appropriately adjusted in consideration of the required amount of the sex compound in the affected area, the sustained release efficiency, and the like.
  • the alginic acid derivative of the present invention is a polymer compound containing a non-steroidal anti-inflammatory compound in the molecule, but is characterized by having high water solubility. That is, in general, when a large number of highly hydrophobic non-steroidal anti-inflammatory compounds are replaced with polymers, the water solubility decreases, but the alginic acid derivative of the present invention can be dissolved in water even when the introduction rate is high. For example, when 0.1 part by mass of an alginic acid derivative is added to 100 parts by mass of water and shaken or stirred at room temperature (for example, 20 ° C.), it is shown that the alginic acid derivative dissolves within 24 hours without becoming a gel. ..
  • the alginic acid derivative of the present invention dissolves in an aqueous solvent at a concentration of 0.1% or more.
  • room temperature usually indicates a temperature of about 0 ° C to about 35 ° C.
  • the introduction rate of the non-steroidal anti-inflammatory compound is preferably about 1 to 30 mol%, more preferably 2 to 2. It is about 20 mol%, more preferably about 4 to 15 mol%.
  • the water solubility of the alginic acid derivative in the present invention is equivalent to, for example, the water solubility of the sodium alginate salt, and there is an advantage that gelation or solification can be easily handled according to the use described later. Therefore, the solution of the alginic acid derivative of the present invention can be filtered by a filter, and dust removal, sterilization, and sterilization by filter filtration are possible. That is, dust can be removed and sterilized by passing through a filter of 5 ⁇ m to 0.45 ⁇ m, and more preferably, sterilization can be performed by passing through a filter of 0.22 ⁇ m.
  • the alginic acid derivative of the present invention can be dissolved in water, an aqueous solution containing a pharmaceutically acceptable metal salt or a pH adjuster, or an aqueous solvent such as a buffer solution. Specifically, it can be dissolved in water for injection, phosphate buffered saline, physiological saline and the like.
  • the alginic acid derivative in the present invention does not bring about the anti-inflammatory effect of the non-steroidal anti-inflammatory compound by itself, but when it is administered in vivo, for example, the non-steroid from the linker depends on the situation in the living body.
  • the non-steroidal anti-inflammatory compound When the sex anti-inflammatory compound is appropriately cleaved, the non-steroidal anti-inflammatory compound is released and exerts its effect.
  • the non-steroidal anti-inflammatory compound suppresses inflammation in the affected area and continues to release only the amount necessary for pain relief, resulting in a stable concentration on the affected area for a certain period of time, resulting in anti-inflammatory and analgesic effects. Can be done.
  • alginic acid is not decomposed by a specific enzyme in the living body
  • the alginic acid derivative in the present invention is not easily affected by the release rate of the non-steroidal anti-inflammatory compound by factors other than cleavage of the linker site, and is stable. Can release the active ingredient.
  • the alginic acid derivative of the present invention makes a difference in degradability and decomposition order in vivo by distinguishing the binding mode between alginic acid or a salt thereof and a linker, and the binding mode between a nonsteroidal anti-inflammatory compound and a linker. As a result, it is designed to control the release rate and release rate of non-steroidal anti-inflammatory compounds.
  • the alginic acid derivative of the present invention is decomposed in any order as long as the non-steroidal anti-inflammatory compound is finally released, but the bond between the non-steroidal anti-inflammatory compound and the linker is first hydrolyzed. It is preferable that the non-steroidal anti-inflammatory compound is released.
  • alginic acid or a salt thereof and a linker are bonded by an amide bond, and a non-steroidal anti-inflammatory compound and a linker are bonded by an ester bond, so that the ester bond is first hydrolyzed and the non-steroidal anti-inflammatory drug is hydrolyzed.
  • the inflammatory compound is released from the linker first.
  • the non-steroidal anti-inflammatory compound is diclofenac
  • the following compound (4) may be produced by the reaction of the nitrogen atom in the molecule with the ester, which suppresses the progress of this side reaction and diclofenac.
  • a linker capable of releasing the ester is preferable.
  • alginic acid does not have an adverse effect even when administered to a living body, and a specific receptor that binds to alginic acid has not been identified in the living body. Salt is gradually broken down in the body without causing toxicity.
  • the alginic acid derivative of the present invention has an advantage.
  • the alginic acid derivative of the present invention is more stable under weakly acidic conditions than under neutral conditions, and is suitable for storage and situations where long-term sustained release is expected.
  • the non-steroidal anti-inflammatory compound when the alginic acid derivative of the present invention is prepared in a 0.1% by mass aqueous solution and incubated at 37 ° C. for 7 days, the non-steroidal anti-inflammatory compound has a release rate of 3% or less at pH 5.3. , Desirably, it is preferable to exhibit the behavior of being released at 1.0% or less.
  • the release rate indicates the ratio of the amount of the released non-steroidal anti-inflammatory compound to the total amount of the non-steroidal anti-inflammatory compound contained in the alginic acid derivative.
  • it is suitable for a situation where a relatively short-term sustained release is expected.
  • it exhibits a behavior of being released at a pH of 7.0 with a release rate of more than 0% and 50% or less. It is more preferable to show the behavior of being released at a release rate of 0.5 to 40%, more preferably to show the behavior of being released at a release rate of 1 to 30%, and the release rate of 4% to 15%. It is more preferable to show the behavior of being released.
  • alginic acid derivative of the present invention it is also possible to further enhance the sustained release effect by gelling the alginic acid derivative of the present invention with a cross-linking agent.
  • a cross-linking agent e.g., a cross-linking agent for gelling the alginic acid derivative of the present invention with a cross-linking agent.
  • alginic acid derivative of the present invention aspects of the alginic acid derivative of the present invention will be described in detail, and alginic acid or a salt thereof, a linker and a non-steroidal anti-inflammatory compound, which are elements constituting the structure thereof, will be described.
  • alginic acid derivative gels and their uses will be described in detail.
  • the term "lower” means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. Therefore, unless otherwise specified, the "lower alkyl” is C 1-6 alkyl, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Groups such as n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl and the like can be mentioned. It is preferably C 1-3 alkyl, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • lower alkylene means a divalent group obtained by removing one hydrogen at an arbitrary position of C 1-6 alkyl. Specific examples thereof include methylene, ethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, trimethylene, propylene, butylene, pentylene and hexylene. It is preferably C 1-3 alkylene, and particularly preferably methylene, ethylene, methylmethylene and trimethylene. Depending on the embodiment of the compound of the present invention, it may be a trivalent group obtained by further removing one hydrogen at an arbitrary position, and CH is a preferred embodiment in this case.
  • each group is the same or They may be different from each other.
  • aromatic heterocycle refers to a monocyclic or condensed ring of a 3- to 14-membered ring containing 1 to 5 heteroatoms of a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom. Means the aromatic ring of the formula.
  • aromatic heterocycle in the present specification includes a monocyclic aromatic heterocycle having 5 to 7 ring members, and preferably, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, etc.
  • the "aromatic heterocycle” includes a fused aromatic heterocycle having 8 to 12 ring members (condensed heterocycle), and preferably, for example, indol. , Isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, benzoxazole, 1,2-benzoisoxazole, benzothiazole, 1,2-benzoisothiazole, 1H-benzimidazole, 1H-indazole, 1H- Bentriazole, 2,1,3-benzothiasiazine, chromene, isochromen, 4H-1,4-benzoxazine, 4H-1,4-benzothiazine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxalin, phthalazine, benzoxase Pin, benzoazepine, benzodiazepine, thieno [3,2-c]
  • aromatic heterocyclic group of R 1 , R 3 , R 6 and R 7 , one hydrogen at any position of the above “aromatic heterocycle” is used. It means a monovalent group formed by removal.
  • it is a ring group containing 1 to 3 nitrogen atoms, pyrazole, imidazole, pyrazole, oxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, Examples thereof include monovalent groups produced from pyrimidine, pyrazine, indol, quinoline, isoquinoline and the like. Particularly preferred are pyridyl, indrill and 1,2,3-triazolyl groups.
  • the "monocyclic nitrogen-containing heterocycle” contains one nitrogen atom and may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and has 4 to 7 ring members.
  • the term "monocyclic nitrogen-containing heterocycle” formed by R 5 together with the nitrogen atom to which it is attached and any group of R 3 or R 4 is used herein. , Azetidine and pyrrolidine are preferred.
  • pyrrolidine, piperidine, and morpholine are preferable as the "monocyclic nitrogen-containing heterocycle" formed by combining R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded. , Particularly preferably morpholine.
  • Group A -OH, -O-Lower alkyl,-(O-Lower alkylene) r -OH,-(O-Lower alkylene) r -O-Lower alkyl, -SO 3 H, -SO 2 -Lower alkyl,- OPO (OH) 2 , Phenyl, Aromatic Heterocyclic Group, -CONH 2 , -CONH-Lower Alkyl, -CON (Lower Alkyl) 2 , -NHCO-Lower Alkyl , -NHCONH 2 , -NHCONH-Lower Alkylate, -NHCON (Lower alkyl) 2 , -NH 2 , -NH-Lower alkyl, -N (Lower alkyl) 2 , [r is an integer from 1 to 4, and so on. ]
  • the substituents of the "optionally substituted lower alkyl" in R 6 and R 7 are -OH, -O-lower alkyl, and-(O-lower alkylene) r. -OH,-(O-Lower alkylene) r -O-Lower alkyl, -SO 3 H, -SO 2 -Lower alkyl, Phenyl, Aromatic heterocyclic group, -CONH 2 , -CONH-Lower alkyl, -CON ( Lower alkyl) 2 , -NHCO-lower alkyl, -NHCONH 2 , -NHCONH-lower alkyl, -NHCON (lower alkyl) 2 , -NH 2 , -NH-lower alkyl, -N (lower alkyl) 2 .
  • -OH, -O-lower alkyl,-(O-lower alkylene) r -O-lower alkyl, -SO 3 H, -SO 2 -lower alkyl, phenyl, pyridyl, -CONH 2 , -N (lower) Alkyl) 2 is mentioned.
  • the substituents of the "optionally substituted lower alkyl" in R 1 in the present specification include -OH, -O-lower alkyl, and-(O-lower alkylene) r -OH. ,-(O-Lower alkylene) r -O-Lower alkyl, -OPO (OH) 2 , Phenyl, Aromatic heterocyclic group, -CONH 2 , -CONH-Lower alkyl, -CON (Lower alkyl) 2 , -NHCONH 2 , -NHCONH-lower alkyl, -NHCON (lower alkyl) 2 , -NH 2 , -NH-lower alkyl, -N (lower alkyl) 2 .
  • Preferred include -OH,-(O-lower alkylene) r -OH, -OPO (OH) 2 , phenyl, indrill, -CONH 2 , -NHCONH 2 , -N (lower alkyl) 2 .
  • alginic acid derivative of the present invention having the structure represented by the general formulas (1) to (3) is shown below.
  • the symbols not specifically described have the same meanings as the symbols used in the general formulas (1) to (3).
  • R 3 is H
  • R 4 is H
  • R 5 is H
  • R 6 is H and A-
  • R 7 is H or C 1 -6 alkyl
  • the C 1-6 alkyl may be substituted with 1-5 -OH, or -OC 1-3 alkyl,-(O-ethylene) r -OH,-( One selected from the group consisting of O-ethylene) rOC 1-3 alkyl, -SO 3 H, -SO 2 -CH 3 , phenyl, pyridyl, -CONH 2 , -N (C 1-3 alkyl) 2.
  • R 6 and R 7 may be combined to form morpholin, and r is an integer of 1 to 4.
  • A-2 R 3 is H, phenyl or C 1-3 alkyl, R 4 is H, R 5 is H, R 6 is H, R 7 is H or C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl may be substituted with 1-5 -OH.
  • R 3 is H or methyl and R 7 is H, C 1-2 alkyl substituted with 1 or 2 -OH, or 1 -SO 2 CH 3 or -CON H 2
  • R 3 is methyl and R 7 is H, or a C 1-2 alkyl substituted with one -OH, -SO 2 CH 3 or -CON H 2 (A-2).
  • a water-soluble alginate derivative according to the general formula (2) which is a compound selected from the following Z1 group (in each structural formula, (DF) is 2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetyl.
  • Z1 group: (A-9) The alginic acid derivative described in the general formula (2), which is a compound selected from the following Z2 group (in each structural formula, the definition of (A) is the same as that of the Z1 group).
  • R 1 is H or C 1-4 alkyl, and the C 1-4 alkyl is -OH,-(O-ethylene) r -OH,-(O-ethylene) r -OC. Substituted with one group selected from the group consisting of 1-3 alkyl, -OPO (OH) 2 , phenyl, indrill, -CONH 2 , -NHCONH 2 , -N (C 1-3 alkyl) 2.
  • R 2 is H, or R 1 and R 2 may be combined to form a tetrahydropyran ring, where R 5 is H or C 1 -3 alkyl, R 8 is H, or C 1-3 alkyl optionally substituted with one -OH, R 9 is C 1-6 alkylene, R 1 , R 2 ,
  • R 1 is H or C 1-4 alkyl, and the C 1-4 alkyl is selected from the group consisting of -CONH 2 , -NHCONH 2 , and -N (CH 3 ) 2.
  • the compound according to the general formula (3) which may be substituted with one group, in which R 2 , R 5 and R 8 are H and R 9 is C 1-5 alkylene.
  • B-3 The compound according to the general formula (3) , wherein R 1 is methyl, R 2 , R 5 and R 8 are H, and R 9 is ethylene.
  • R 1 is H or C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is selected from the group consisting of -CONH 2 , -NHCONH 2 , and -N (CH 3 ) 2.
  • (B-5) The compound according to the general formula (3), wherein R 1 , R 2 and R 5 are H, R 8 is methyl, and R 9 is ethylene.
  • R 1 is H or C 1-4 alkyl, wherein the C 1-4 alkyl is selected from the group consisting of -CONH 2 , -NHCONH 2 , and -N (CH 3 ) 2.
  • (B-7) The compound according to the general formula (3), wherein R 1 , R 2 and R 8 are H, R 5 is methyl, and R 9 is ethylene.
  • Z3 group (C-1) X is -N (C 1-3 alkyl)-, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all H, Y is bonded, -ethylene-NH- or [- Ethylene-O-] q -Ethylene-NH-, q is an integer of 1 to 3, Z is -O-, and n is 1.
  • the compound according to the general formula (1), which is present and n is 1.
  • (C-5) X is -ON (H)-, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all H, Y is a compound, Z is -O-, and n is.
  • the compound according to the general formula (1) which is 1.
  • (C-6) X is -NH-, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all H, Y is [-ethylene-O-] m , and m is 2-4.
  • Alginic acid is a kind of natural polysaccharide produced by extracting from seaweed of brown algae and purifying it, and is a polymer obtained by polymerizing D-mannuronic acid (M) and L-gluuronic acid (G).
  • the composition ratio (M / G ratio) of alginic acid D-mannuronic acid and L-gluuronic acid, that is, the gel strength, differs mainly depending on the type of organism from which seaweed is derived, and also depends on the place of growth and season of the organism. Affected, it ranges from a high G type with an M / G ratio of about 0.2 to a high M type with an M / G ratio of about 5.
  • the physicochemical properties of alginic acid may differ depending on the M / G ratio of alginic acid, the arrangement of M and G, etc., and the preferred use may differ. It is known that the gelling ability of alginic acids and the properties of the produced gel are affected by the M / G ratio, and that the gel strength generally increases when the G ratio is high. The M / G ratio also affects the hardness, brittleness, water absorption, flexibility, etc. of the gel. Therefore, as the alginic acid or a salt thereof used in the present invention, it is preferable to use one having an appropriate M / G ratio and an appropriate viscosity according to the final intended use.
  • the M / G ratio is 0.1 to 4.0, more preferably 0. .1 to 3.0, more preferably 0.1 to 2.0.
  • the M / G ratio is 0.5 to 1.8, preferably 0.8 to 1.2, and in another embodiment 0.1 to 0.5.
  • the industrial production method of alginic acid includes an acid method and a calcium method, but in the present invention, any production method can be used.
  • the quantitative value by the HPLC method is preferably contained in the range of 80 to 120% by mass, more preferably contained in the range of 90 to 110% by mass, and contained in the range of 95 to 105% by mass. More preferred.
  • those whose quantitative values by the HPLC method are included in the above range are referred to as high-purity alginic acid.
  • the alginic acid or a salt thereof used in the present invention is preferably high-purity alginic acid.
  • the salt of alginic acid in "alginic acid or a salt thereof" used in the present invention is "monovalent metal salt of alginic acid", and hydrogen ions of D-mannuronic acid of alginic acid or carboxylic acid of L-gluuronic acid are added to Na +. It is a salt produced by ion exchange with monovalent metal ions such as K + and K +. Specific examples of the monovalent metal salt of alginic acid include sodium alginate and potassium alginate, but sodium alginate is particularly preferable. As will be described later, the form of the alginic acid derivative of the present invention can be adjusted by utilizing the property of the solution of the monovalent metal salt of alginic acid to form a gel when mixed with a cross-linking agent.
  • the alginic acid or a salt thereof used in the present invention it is preferable to use one having a lowered endotoxin level.
  • the endotoxin value measured by the Japanese Pharmacopoeia endotoxin test is preferably less than 100 EU / g, more preferably less than 75 EU / g, still more preferably less than 50 EU / g.
  • "substantially free of endotoxin” means that the endotoxin value measured by the Japanese Pharmacopoeia endotoxin test is within the above numerical range.
  • the purification method or the low endotoxin treatment method for example, the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-75425 (Patent Document 1) can be adopted.
  • a polymer substance derived from a natural product does not have a single molecular weight, but is an aggregate of molecules having various molecular weights, and therefore is measured as a molecular weight distribution having a certain width.
  • a typical measurement method and a specific value of the molecular weight distribution are gel filtration chromatography, and examples thereof include a weight average molecular weight (Mw), a number average molecular weight (Mn), and a dispersion ratio (Mw / Mn) obtained by the gel filtration chromatography.
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight
  • Mn dispersion ratio
  • the number average molecular weight is calculated by dividing the total weight of the macromolecules by the total number of macromolecules.
  • W is the total weight of the polymer
  • Wi is the weight of the i-th polymer
  • Mi the molecular weight at the i-th elution time
  • Ni is the number of molecular weight Mi
  • Hi is the height at the i-th elution time. ..
  • the weight average molecular weight shall be a value calculated by measuring the molecular weight by, for example, size exclusion chromatography (SEC) and using a calibration curve using a standard substance by a conventional method as shown in the above literature. Can be done. Further, the weight average molecular weight can be an absolute molecular weight measured in combination with MALLS by a conventional method as shown in the above document.
  • SEC size exclusion chromatography
  • a measurement error of about 10 to about 30% may occur. For example, if it is 500,000, the value may fluctuate in the range of 250,000 to 650,000, and if it is 1,000,000, the value may fluctuate in the range of about 700,000 to 1,300,000.
  • a value of ⁇ 10% of the value, and in some embodiments, ⁇ 20% of the value may be included.
  • Da (Dalton) is used as a unit of molecular weight unless otherwise specified.
  • the molecular weight of the alginic acid derivative of the present invention or alginic acid or a salt thereof in the present specification is a weight average molecular weight calculated by size exclusion chromatography (SEC) unless otherwise specified.
  • SEC size exclusion chromatography
  • the alginic acid or a salt thereof used in the present invention it is desirable to use one having an appropriate molecular weight distribution according to its final intended use.
  • the alginic acid derivative of the present invention is used as a therapeutic agent for arthritis for intra-articular administration, it is preferably 100,000 to 5 million, more preferably 15 under the SEC measurement conditions described in Examples below. It is 10,000 to 3 million.
  • the absolute weight average molecular weight according to the SEC-MALLS method is 10,000 to 1,000,000, more preferably 50,000 to 800,000, and even more preferably 60,000 to 500,000.
  • alginate As such alginate, commercially available sodium alginate (sold by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., manufacturer, Kimika Co., Ltd.) can be used.
  • the weight average molecular weight of alginic acid or a salt thereof used as a raw material is, for example, 100,000 or more, more preferably 500,000 or more, and in another embodiment, 5 million or less, more preferably 3 million or less in SEC. It is preferably in the range of 300,000 to 2.5 million, and more preferably in the range of 700,000 to 2.5 million. More preferably, it is in the range of 700,000 to 2 million.
  • the preferable range is 10,000 to 1,000,000, more preferably 50,000 to 800,000, and further preferably 60,000 to 500,000.
  • the sodium alginate of A-1, A-2, A-3 and B-2 described in the table below was used as the sodium alginate.
  • Table 1 shows the viscosity, weight average molecular weight and M / G ratio of each 1 w / w% aqueous solution of sodium alginate.
  • the physical property values of sodium alginate A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, and B-3 in the above table were created based on the data measured by the method described below. It is a thing.
  • the measuring method is not limited to the method, but each physical property value may differ from the above depending on the measuring method.
  • the linker of the alginic acid derivative of the present invention is a portion that connects alginic acid or a salt thereof with a non-steroidal anti-inflammatory compound in the structures of the alginic acid derivatives [1] to [3], and has the following general formula (L1) to. It is represented by (L3). Equation (L1): (The symbols in the formula are the same as those in the general formula (1) in the alginic acid derivative [1]. In the wavy line, X is the carboxyl 1 residue of alginic acid or a salt thereof, and Z is the non-steroidal anti-inflammatory compound. It is shown that it is a terminal that forms a bond with each of the carboxyl groups of.)
  • Equation (L3) (The symbols in the formula are the same as those in the general formula (3) in the above-mentioned alginic acid derivative [3].
  • the wavy line shows that the nitrogen atom of N (R 5 ) is ethereal with the carboxyl 1 residue of alginic acid or a salt thereof. It is shown that the oxygen atom is the terminal that forms a bond with the carboxyl group of the non-steroidal anti-inflammatory compound.) Equation (L3): (The symbols in the formula are the same as those in the general formula (3) in the above-mentioned alginic acid derivative [3].
  • the wavy line shows that the nitrogen atom of N (R 5 ) is ethereal with the carboxyl 1 residue of alginic acid or a salt thereof. It is shown that the oxygen atom is the terminal that forms a bond with the carboxyl group of the non-steroidal anti-inflammatory compound.)
  • Preferred embodiments of the linker structure of the present invention represented by the general formulas (L1) to (L3) also correspond to the alginic acid derivatives [1] to [3] of the present invention, and specifically, the above-mentioned (A).
  • the residue (A) derived from alginic acid or a salt thereof It is a structure excluding the residue (D) derived from a non-steroidal anti-inflammatory compound.
  • Non-steroidal anti-inflammatory compound constituting the alginic acid derivative of the present invention is OH from the carboxyl group of the non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAIDs) having a carboxyl group in the chemical structure. Residues excluding.
  • the NSAIDs in the present invention are not particularly limited as long as they have a carboxyl group in the molecule, but those having an application to arthritis are particularly desirable. Specific examples of NSAIDs include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as salicylic acid, propionic acid, arylacetic acid (phenylacetic acid), and fenamic acid.
  • Salicylic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drugs include salicylic acid, sazapyrin, aspirin, diflunisal, etc.
  • Propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drugs include ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen. , Naproxen, planoprofen, phenoprofen, thiaprofenic acid, oxaprozin, loxoprofen, aluminoprofen, zartprofen, etc. , Diclofenac, Tormetin, Sulindac, Fembufen, Indomethacin, Acemetacin, Amphenac, Mofezorak, Etdrak, Alcrofenac, etc.
  • (2) the propionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug ketoprofen or naproxen, or (3) the arylacetic acid non-steroidal anti-inflammatory drug felbinac or diclofenac is more preferred.
  • Diclofenac is particularly preferred.
  • the binding of the non-steroidal anti-inflammatory compound to the linker and the binding of alginic acid or a salt thereof to the linker may be performed first, but esterification in an aqueous solvent is difficult.
  • the linker of the present invention is interpreted as "(O) -Linker-NH"
  • AL is a residue derived from alginic acid or a salt thereof
  • the protecting group exemplified as a Boc group in the scheme can be used as long as it is commonly used as a protecting group for an amino group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether-based solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and butyl ether
  • aromatic hydrocarbon-based solvents such as toluene and benzene
  • N, N-dimethylformamide N, N-dimethylformamide.
  • DCC N, N'in a solvent that does not participate in the reaction such as water, such as a polar solvent such as dimethylsulfoxide, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol, or a mixed solvent thereof.
  • -Dicyclohexylcarbodiimide EDCI (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide), DMT-MM (4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4
  • a condensing agent such as -methylmorpholinium chloride
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine
  • a condensation aid such as HOSu (N-hydroxysuccinimide), HOBt (1-hydroxybenzotriazole).
  • condensation reaction of esterification and the nucleophilic substitution reaction can also be carried out by using the corresponding raw materials and referring to the same textbook.
  • the introduction rate of the non-steroidal anti-inflammatory compound in the alginic acid derivative in the present invention is the amount of the condensing agent, the condensation aid, and the linker-bound non-steroidal anti-inflammatory compound added in the alginic acid derivative synthesis step of the present invention. It can be adjusted by changing it.
  • the introduction rate can be measured by measuring the absorbance or by a method using HPLC, NMR or the like.
  • the water solubility of the alginic acid derivative can be appropriately adjusted depending on the structure and introduction rate of the linker.
  • amino compounds used when binding with alginic acid or its salt are amino compounds represented by the following formulas (AM1) to (AM3). Examples include compounds, which are also aspects of the invention.
  • AM1 to (AM3) are known, for example, 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetic acid 2-[(2-amino-1). -Oxopropyl) amino] ethyl ester acetate [CAS No.
  • Equation (AM1) (The symbol in the formula is the same as that of the general formula (1) in the alginic acid derivative [1]. The wavy line indicates that Z is the terminal forming a bond with the carboxyl group of the non-steroidal anti-inflammatory compound. Show.)
  • Equation (AM2) (The symbols in the formula are the same as those in the general formula (2) in the alginic acid derivative [2]. The wavy line is the terminal at which the etheric oxygen atom forms a bond with the carboxyl group of the nonsteroidal anti-inflammatory compound. Indicates that there is.)
  • Equation (AM3) (The symbol in the formula is the same as that of the general formula (3) in the alginic acid derivative [3]. The wavy line is the terminal where the ether oxygen atom forms a bond with the carboxyl group of the non-steroidal anti-inflammatory compound. Indicates that there is.)
  • Another preferred embodiment of the amino compound of the present invention represented by the general formulas (AM1) to (AM3) also corresponds to the alginic acid derivatives [1] to [3] of the present invention, and specifically, the above-mentioned From the compounds described in (A-1) to (A-7), (B-1) to (B-8) and (C-1) to (C-8), residues (A) derived from alginic acid or a salt thereof. ) Is excluded.
  • the alginic acid derivative of the present invention and the above-mentioned amino compounds represented by the formulas (AM1) to (AM3) (hereinafter abbreviated as the compound of the present invention) have a stereoisomer based on an asymmetric carbon atom having a linker structure. May be done.
  • the present invention includes mixtures and isolates of these isomers.
  • those whose configuration is not specified are mixtures of isomers related to the configuration.
  • the amino compounds represented by the formulas (AM1) to (AM3) having optical activity can be produced from the racemic mixture by ordinary optical resolution means (separation method). Further, by using asymmetric synthesis in the step of synthesizing the amino compound, it is possible to selectively synthesize one of the optical isomers.
  • the separation method include optical resolution methods such as a fractional recrystallization method, a diastereomer method, and a chiral column method.
  • Fractional recrystallization method An optical resolution agent is ionically bonded to a racemate to obtain a crystalline diastereomer, and then the crystalline diastereomer is separated by a fractional recrystallization method and optically resolved if desired.
  • optical resolution agent is, for example, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonidine. , (-)-Cinchonidine, brucine and the like.
  • Diastereomer method An optical resolution agent is covalently bonded to a mixture of racemates to obtain a mixture of diastereomers, which is then subjected to conventional separation means (eg, fractional recrystallization, silica gel column chromatography, HPLC, etc.). It is a reaction in which an optically pure diastereomer is separated, and then an optically pure optical isomer is obtained through a step of removing an optical resolution agent by a chemical reaction (hydrolysis reaction or the like).
  • the compound or intermediate compound of the present invention has a hydroxyl group or an amino group (primary or secondary)
  • an optically active organic acid for example, ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenyl
  • ester or amide diastereomers can be obtained from each.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained from each of the compounds by a condensation reaction of the compound with an optically active amine or an optically active alcohol.
  • the diastereomers obtained by the condensation reaction are separated and each diastereomer is subjected to a hydrolysis reaction with an acid or a base to be converted into an optically pure optical isomer of the original compound.
  • Chiral column method A method of directly optical resolution by subjecting a racemate or a salt thereof to chromatography using a chiral column (column for separating optical isomers). For example, in the case of high performance liquid chromatography (HPLC), a mixture of optical isomers is added to a chiral column (for example, CHIRAL series manufactured by Daicel), and an elution solvent (water, various buffers (for example, phosphate buffer)) is added. Liquid) and a single solvent such as an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof) to develop the optical isomer.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column (for example, CHIRAL series manufactured by Daicel), and an elution solvent (water, various buffers (for example, phosphate buffer
  • optical isomers can be separated by using a chiral column (for example, CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences Co., Ltd.)).
  • a chiral column for example, CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences Co., Ltd.)
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column (for example, CHIRAL series manufactured by Daicel Co., Ltd.), and carbon dioxide and an appropriate organic solvent (for example, for example) are added to the elution solvent.
  • Methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc. can be used to separate the optical isomers.
  • the asymmetric synthesis that selectively synthesizes one of the optical isomers includes (1) an asymmetric synthesis reaction in which a racemic compound is enantioselectively reacted to lead to an optically active compound, and (2) a naturally occurring optically active compound. Examples thereof include a method of diastereoselectively synthesizing from (sugar, amino acid, etc.).
  • alginic acid derivative of the present invention and the above amino compounds represented by the formulas (AM1) to (AM3) may form a pharmaceutically acceptable salt (for example, an acid addition salt).
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, an acid addition salt.
  • the "alginic acid derivative of the present invention” includes a pharmaceutically acceptable salt, and includes the above-mentioned acid addition salt and a salt with a base derived from alginic acid.
  • the acid addition salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with an acidic amino acid.
  • salts with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, etc.
  • Salts with aliphatic monocarboxylic acids such as mandelic acid, salts with aliphatic dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, and aliphatic tricarboxylic acids such as citric acid.
  • Salts with acids, salts with aromatic monocarboxylic acids such as benzoic acid and salicylic acid, salts of aromatic dicarboxylic acids such as phthalic acid, cinnamic acid, glycolic acid, pyruvate, oxylic acid, salicylic acid, N-acetylcysteine, etc.
  • salts with organic carboxylic acids examples thereof include salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamate.
  • Preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the salt is prepared according to a conventional method, for example, by mixing a solution containing an appropriate amount of an acid with the compound of the present invention to form a desired salt, and then separating and filtering, or by distilling off the mixed solvent. Obtainable.
  • Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl & Wermous has been published and is described in detail in this document.
  • the salt with the base as described in the section of "Arginic acid or a salt thereof", the proton of D-mannuronic acid of alginic acid or the carboxylic acid of L-gluuronic acid can be used as Na + or It is a salt produced by ion exchange with monovalent metal ions such as K +.
  • monovalent metal salt include sodium alginate and potassium alginate, but sodium alginate is particularly preferable.
  • the alginic acid derivative of the present invention can form an alginic acid derivative gel by mixing with a substance generally used as a cross-linking agent for alginic acid.
  • a cross-linking agent is not particularly limited as long as it can immobilize the surface by adding it to a solution of a monovalent metal salt of alginic acid and cross-linking the two carboxylates, but Ca Examples thereof include divalent or higher valent metal ion compounds such as 2+ , Mg 2+ , Ba 2+ , and Sr 2+, and crosslinkable reagents having 2 to 4 amino groups in the molecule.
  • examples of the divalent or higher valent metal ion compound include CaCl 2 , MgCl 2 , CaSO 4 , and BaCl 2 .
  • a crosslinkable reagent having 2 to 4 amino groups in the molecule it may have a lysil group (-COCH (NH 2 )-(CH 2 ) 4- NH 2 ) on a nitrogen atom.
  • Diaminoalkanes that is, diaminoalkanes and derivatives in which diaminoalkanes and their amino groups are substituted with lysyl groups to form lysylamino groups are included, and specific examples thereof include diaminoethane, diaminopropane, N- (lysyl) -diaminoethane and the like. be able to.
  • a CaCl 2 solution is particularly preferable because it is easily available and the strength of the gel is used.
  • the cross-linking agent contains calcium, it is known that the higher the calcium concentration, the faster the gelation and the harder the gel can be formed.
  • calcium is cytotoxic, if the concentration is too high, it may adversely affect the body (stem) when it is administered into the body, so it is possible to use an appropriate amount depending on the amount of alginic acid. Good.
  • the alginic acid derivative or alginic acid derivative gel of the present invention can be used as a sustained-release pharmaceutical composition because it exhibits a behavior of sustained-release of a non-steroidal anti-inflammatory compound in vivo. Further, in the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention, alginic acid or a salt thereof is used as the sustained-release base material thereof, and alginic acid or a salt thereof has effects on wound dressing, cartilage disease treatment and rheumatoid arthritis treatment. ing.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is expected to have both the analgesic and anti-inflammatory therapeutic effects of sustained-release NSAIDs and the therapeutic effects of alginic acid.
  • the target disease and administration route of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, but the purpose is to treat arthropathy, suppress inflammation or pain, prevent or alleviate symptoms, and the like. It is preferably administered by an administration route in which it is directly injected into the joint cavity.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention when used as an arthritis therapeutic agent for intracavitary administration of the knee joint, even if the pH of the inflamed affected area shows weakly acidic behavior, injection into the affected area, etc. It is expected that the non-steroidal anti-inflammatory compound will be stably and sustainedly released for 7 days or longer, preferably 15 days or longer, more preferably 30 days or longer.
  • the dose of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention includes the amount of the non-steroidal anti-inflammatory compound contained, the administration route, the administration form, the purpose of use, the specific symptoms, age, and body weight of the animal to be administered. It is individually determined so that the therapeutic effect is most appropriately exhibited, and is not particularly limited. For example, an amount that maintains a concentration of 1/100 to 10 times the action concentration showing the effect of NSAIDs is preferable.
  • the site of application of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be administered by parenteral administration, but joints are particularly preferable, and knee joints, elbow joints, shoulder joints, wrist joints, ankle joints, and hip joints are preferable. , The jaw joint and the like are more preferable, and the knee joint is particularly preferable.
  • arthritis such as osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA) is desirable.
  • RA rheumatoid arthritis
  • knee osteoarthritis and rheumatoid knee arthritis is desirable.
  • an alginic acid derivative may be administered into the affected knee joint cavity or near the tendon / ligament attachment site.
  • An injection is preferable as the administration form.
  • a cross-linking agent may be applied to the surface of the derivative. By gelling the surface of the derivative and hardening the surface, it is possible to effectively prevent leakage from the knee joint cavity.
  • the cross-linking agent When the alginic acid derivative is first administered to the affected area and then the cross-linking agent is added, it is desirable that the cross-linking agent gradually permeates the inside from the surface of the applied composition to promote cross-linking.
  • the amount of the cross-linking agent applied should be adjusted so as not to be excessive.
  • the amount of the divalent or higher metal ion applied is not particularly limited as long as it can harden the surface of the composition containing the monovalent metal salt of alginic acid.
  • a cross-linking agent is used to promote gelation by utilizing changes in the environment such as time difference, temperature difference, or contact with calcium ions in the living body. May adjust the concentration of.
  • the composition may be maintained in a liquid state before administration and self-gelate after administration into a living body.
  • a cross-linking agent include calcium gluconate, CaSO 4 , and calcium alginate salt.
  • the method of adding divalent or higher metal ions to the pharmaceutical composition containing the alginic acid derivative is not particularly limited, but for example, a solution of divalent or higher metal ions is prepared by using a syringe, an injector (spray) or the like. Examples include a method of applying to the surface.
  • the timing of applying the cross-linking agent to the surface of the composition of the present invention may be after applying the composition of the present invention to the affected area or at the same time.
  • sustained-release pharmaceutical composition containing the alginic acid derivative gel of the present invention it may be contained in the form of microbeads having an average particle size of less than 500 ⁇ m, for example.
  • Aqueous solvents for injections include, for example, distilled water for injection or saline, these compositions further include pH regulators, tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants. , Stabilizers, solubilizers may be included.
  • the use of acetic acid as the pH regulator does not reduce the viscosity of the solution and improves its stability to hydrolysis. Filtration may be improved by adding cyclodextrin or the like. These are sterilized by filtration through a bacterial retention filter, formulation of fungicides or irradiation.
  • JEOL JNM-ECX400 FT-NMR was used for the measurement of the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR).
  • the measured values are shown in Table 2 below.
  • Ex indicates the compound number (see the scheme in the example for the structural formula)
  • Sol indicates the deuterated solvent used for the measurement. 1
  • s means singlet
  • d means doublet
  • t means triplet
  • q means quartet
  • m means multiplet
  • br means broad.
  • J means a coupling constant
  • Hz means Hertz
  • CDCl 3 means deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 means deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD means deuterated methanol.
  • the drug (non-steroidal anti-inflammatory drug) introduction rate (mol%) in the examples is 1 unit (molar) of the monosaccharides of D-mannuronic acid or L-gluuronic acid constituting alginic acid calculated from 1 H-NMR. ), And indicates the ratio of the number of moles of the introduced drug to 100 units (moles) of monosaccharides constituting alginic acid.
  • Pretreatment method 1 Centrifuge the solution at 12000 xg for 5 minutes and collect the supernatant [pretreatment method 2]. Centrifugal filtration (12000 xg, 5 minutes) with a hydrophilic PVDF filtration filter (Ultrafree-MC-GV, Merck Millipore) with a pore size of 0.22 ⁇ m. [Pretreatment method 3] Filtration with a cellulose acetate filtration filter (Minisart, Sartorius) with a pore size of 0.45 ⁇ m
  • a chromatogram of the raw material alginic acid was prepared by monitoring the absorbance at a wavelength of 210 nm, and the weight average molecular weight (Mw) was calculated by the same method as the alginic acid derivative according to the present invention. The results are shown in Table 4 below.
  • (Example 1) Synthesis of diclofenac-((2S) -2-amino-N- (2,3-dihydroxypropyl) -3-hydroxypropanamide) -alginic acid derivative (Compound 1-5)
  • Step 1 Synthesis of Compound 1-3 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-yl) Methanol (10 mL) of methaneamine (0.64 g) and N-Boc-L-serine (1.0 g) ) DMT-MM (2.02 g) was added to the solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate (20 mL). The mixture was washed with water (20 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL).
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S) -2-amino-N- (2,3-dihydroxypropyl) -3-hydroxypropanamide) -alginic acid derivative (Compound 1-5) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) , A-2) Water (100 mL) was added to an ethanol suspension (30 mL) of (1.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (0.31 g) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (10 mL) of Compound 1-4 (0.27 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 200 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.1 g) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 11.0 mol%.
  • DCC (261 mg) was added to a solution of the obtained colorless oily substance (750 mg), diclofenac (344 mg) and DMAP (12.9 mg) in dichloromethane (7.5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate (20 mL).
  • the mixed solution was washed with water (20 mL ⁇ 2) and saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Diclofenac-((2S, 3R) -2-amino-N- (2,3-dihydroxypropyl) -3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative (synthesis of compound 3-5 Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Water (100 mL) was added to an ethanol suspension (30 mL) of A-2) (1.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (0.37 g) was added to this solution, and 1 After stirring for hours, an ethanol solution (10 mL) of compound 3-4 (0.28 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a 1 M sodium alginate aqueous solution (0.6 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • 0.1 g / mL sodium chloride aqueous solution (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 200 mL was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration and washed with ethanol. Then, it was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.04 g) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 11.4 mol%.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (1.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 50 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (150 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 9.9 mol%.
  • Step 5-1 Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative
  • Compound 5-6a Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (1) Water (150 mL) was added to an ethanol suspension (50 mL) of .5 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (0.56 g) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (10 mL) of compound 5-5 (0.36 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 5-2> Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative
  • Compound 5-6b Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-1) (1 g ), Water (100 mL) was added to the ethanol suspension (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (0.52 g) was added to this solution, and after stirring for 1 hour, an ethanol solution (10 mL) of compound 5-5 (0.34 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 5-3 Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative (Compound 5-6c) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-3) (200 mg) ), Water (20 mL) was added to the ethanol suspension (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 5-5 (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • ⁇ Step 5-4> Synthesis of diclofenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative (Compound 5-6d) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., B-2) (200 mg) ) was carried out in the same manner as in ⁇ Step 5-3> to obtain the title compound (189 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 5.3 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) butaneamide) -alginic acid derivative (Compound 6-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 6-3 (53 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 2 Synthesis of diclofenac- (2-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxybutaneamide) ethane-1-sulfonic acid) -alginic acid derivative (Compound 7-3) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Company, A-2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (6 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (2 mL) of compound 7-2 (56 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-N-benzyl-3-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative (Compound 9-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Water (20 mL) was added to (200 mg) ethanol suspension (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 9-3 (60 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 50 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (225 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 3.9 mol%.
  • Step 2 Synthesis of Compound 10-3 4M hydrogen chloride / CPME (500 ⁇ L) was added to Compound 10-2 (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dioxane (500 ⁇ L) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with MTBE to give the title compound (71 mg) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-N- (pyridin-2-ylmethyl) butaneamide) -alginic acid derivative (Compound 10-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) , A-2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 10-3 (62 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 50 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (199 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 4.2 mol%.
  • Step 2 Synthesis of Compound 11-3 4M hydrogen chloride / dioxane (425 ⁇ L) was added to Compound 11-2 (85 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Methanol (2 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol / MTBE to give the title compound (72 mg) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-1-morpholinobtan-1-one) -alginic acid derivative (Compound 12-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 12-3 (58 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 13-3 4M hydrogen chloride / dioxane (475 ⁇ L) was added to Compound 13-2 (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Methanol (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (96 mg) as a colorless oily substance.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-N- (2- (methylsulfonyl) ethyl) butaneamide) -alginic acid derivative (Compound 13-4)
  • Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of A-2) (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 13-3 (66 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Step 4 Synthesis of diclophenac-((S) -2-amino-3-hydroxypropanamide) -alginic acid derivative (Compound 14-5) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (100 mg) in ethanol suspension Water (10 mL) was added to the turbid solution (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (37 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (1 mL) of compound 14-4 (23 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 5 Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanamide) -alginic acid derivative (Compound 15-6) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Water (20 mL) was added to (200 mg) ethanol suspension (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 15-5 (55 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3.4 mL) and THF (3.4 mL), trimethylsilyldiazomethane (0.6 M hexane solution, 3.4 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Acetic acid (3.0 mL) was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of diclophenac-((2S, 3R) -2-amino-3-hydroxy-4-methylpentaneamide) -alginic acid derivative (Compound 16-6) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Water (20 mL) was added to (200 mg) ethanol suspension (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 16-5 (51 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of Compound 17-3 Add DIC (157 ⁇ L) under ice-cooling to a solution of Compound 17-2 (200 mg), felbinac (214 mg) and DMAP (11 mg) in acetonitrile (2.0 mL) for 20 minutes at room temperature. Stirred. Methanol / water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (278 mg) as a white solid.
  • Step 2 Synthesis of Compound 18-2 4M hydrogen chloride / dioxane (631 ⁇ L) was added to Compound 18-1 (130 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, MTBE was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (44 mg) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of ketoprofen-((S) -2-amino-3-hydroxypropanamide) -alginic acid derivative (Compound 18-3) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (150 mg) in ethanol suspension Water (15 mL) was added to the turbid solution (3.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (56 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (2.3 mL) of compound 18-2 (34 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 19-2 4M hydrogen chloride / dioxane (970 ⁇ L) was added to Compound 19-1 (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. MTBE was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (130 mg) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of naproxen-((S) -2-amino-3-hydroxypropanamide) -alginic acid derivative (Compound 19-3) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg) in ethanol suspension Water (20 mL) was added to the turbid solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 19-2 (40 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 3 Synthesis of diclofenac- (2-amino-N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide) -alginic acid derivative (Compound 20-5) Sodium alginate at 30 ° C. (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) ) (200 mg), ethanol (8 mL) was added to an aqueous solution (20 mL), and the mixture was stirred for 1 hour. DMT-MM (46 mg) was added, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 20-4 (41 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.09 mL) were added. The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (N- (2-hydroxyethyl) -2- (methylamino) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 21-4) Sodium alginate at 25 ° C (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Ethanol (8 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred for 1 hour. DMT-MM (46 mg) was added, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 21-3 (41 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.09 mL) were added. The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.
  • Step 3 Synthesis of diclofenac- (N- (2-hydroxyethyl) -2- (methylamino) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 22-3) Sodium alginate at 25 ° C (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Ethanol (8 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred for 1 hour. DMT-MM (46 mg) was added, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 22-2 (44 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.09 mL) were added. The reaction was stirred at the same temperature for 4 hours.
  • Step 5> Synthesis of diclophenac-((S) -2-amino-3-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) propanamide) -alginic acid derivative (Compound 23-6) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 23-5 (47 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 5 Synthesis of diclophenac-((S) -2-amino-3-((2-hydroxyethyl) amino) -3-oxopropyl phosphate) -alginic acid derivative (Compound 25-6) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Water (10 mL) was added to an ethanol suspension (3 mL) of company A-3) (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (26 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. An ethanol solution (1 mL) of compound 25-5 (25 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2-amino-N, N-bis (2-hydroxyethyl) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 26-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg) Ethanol (6 mL) was added to the aqueous solution (20 mL) of the above, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. DMT-MM (152 mg) was added, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 26-3 (77 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.18 mL) were added. The reaction was stirred at 30 ° C. for 6 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((S) -2-amino-N- (2-hydroxyethyl) -3-phenylpropanamide) -alginic acid derivative (Compound 27-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 27-3 (72 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((S) -2-amino-N- (2-hydroxyethyl) -3-methylbutaneamide) -alginic acid derivative (Compound 29-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 29-3 (65 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((S) -2-amino-N 1- (2-hydroxyethyl) pentandiamide) -alginic acid derivative (Compound 30-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 30-3 (69 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((S) -2-amino-N- (2-hydroxyethyl) -5-ureidopentaneamide) -alginic acid derivative (Compound 31-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 31-3 (73 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • ⁇ Step 1> methanol mixture of synthetic N alpha -Boc-L-tryptophan compound 32 - 2 (0.37 g) and compound 23-3 (0.38g) (4mL), DMT-MM the (0.33 g) In addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. DMT-MM (0.33 g) and 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, and the filtered filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20-50% ethyl acetate / heptane) to give the title compound (0.25 g) as a white amorphous substance.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac-((S) -2-amino-N- (2-hydroxyethyl) -3- (1H-indole-3-yl) propanamide) -alginic acid derivative (compound 32-4) alginic acid Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of sodium (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 32-3 (77 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added.
  • the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. After adding 0.1 g / mL sodium chloride aqueous solution (1 mL) and ethanol (40 mL) to the reaction solution, the mixture was stirred for 10 minutes. The obtained precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (160 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 9.6 mol%.
  • Step 1 Synthesis of Compound 33-2 DMT in a methanol mixture (4 mL) of N 2- Boc-N 6 , N 6 -dimethyl-L-lysine (0.3 g) and Compound 23-3 (0.38 g). -MM (0.37 g) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (20-100% ethyl acetate / heptane) to obtain the title compound (0.34 g) as a colorless glassy substance.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((S) -2-amino-6- (dimethylamino) -N- (2-hydroxyethyl) hexaneamide) -alginic acid derivative (Compound 33-4)
  • Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of company A-2) (200 mg).
  • DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 33-3 (78 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.27 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (4-amino-N- (2-hydroxyethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxyamide) -alginic acid derivative (Compound 34-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A) -2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (183 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 34-3 (69 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at 50 ° C. overnight.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S) -2-amino-6- (dimethylamino) -N- (2-hydroxy-3-methylbutyl) hexaneamide) -alginic acid derivative (Compound 35-4)
  • Sodium alginate Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg).
  • DMT-MM 73 mg was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 35-3 (67 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.22 mL) were added.
  • the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. After adding 0.1 g / mL sodium chloride aqueous solution (1 mL) and ethanol (40 mL) to the reaction solution, the mixture was stirred for 10 minutes. The obtained precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (225 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 10.3 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S) -2-amino-6- (dimethylamino) -N- (2-hydroxypropyl) hexaneamide) -alginic acid derivative (Compound 36-4)
  • Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of company A-2) (200 mg).
  • DMT-MM 73 mg was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 36-3 (64 mg) and a 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.22 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 37-1 DMT-MM (0) in a mixture of 1-amino-3-methylbutano-2-ol (0.21 g) and N-Boc glycine (0.35 g) in ethanol (4 mL) at room temperature. .73 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction suspension was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diclofenac (0.89 g), DMAP (0.05 g) and dichloromethane (8 mL) were added to the obtained residue, and a dichloromethane solution (2 mL) of DCC (0.62 g) was added dropwise to the mixture under ice cooling. The reaction was stirred at room temperature overnight.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (10-100% ethyl acetate / heptane) to give the title compound (0.75 g) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2-amino-N- (2-hydroxy-3-methylbutyl) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 37-3) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg) Ethanol (6 mL) was added to the aqueous solution (20 mL) of. DMT-MM (73 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 37-2 (52 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.11 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 4 Synthesis of diclofenac- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) -N- (2-hydroxyethyl) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 38-5) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Water (100 mL) was added to an ethanol suspension (30 mL) of (1.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (0.46 g) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (10 mL) of compound 38-4 (0.36 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.7 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 250 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.0 g) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 6.9 mol%.
  • Step 1 Synthesis of Compound 39-2 DCC in an acetonitrile solution (100 mL) of diclofenac (11 g), tert-butyl (2-hydroxymethyl) (methyl) carbamate (5 g), and DMAP (0.17 g) at 13 ° C. (8.24 g) was added, and the mixture was stirred at 14 to 21 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the Celite cake was washed with ethyl acetate (150 mL).
  • Step 2 Synthesis of Compound 39-3 4M hydrogen chloride and ethyl acetate (140 mL) were added to Compound 39-2 (17 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate (100 mL), and dried by heating under reduced pressure to give the title compound (9.42 g) as a white solid.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2- (methylamino) ethanol) -alginic acid derivative (Compound 39-4) Add ethanol (30 mL) to alginic acid (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (1 g) at room temperature. The mixture was stirred for two and a half hours. Water (100 mL) was added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 40 minutes, then DMT-MM (0.64 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 55 minutes. A solution of compound 39-3 (0.45 g) in ethanol: water (1: 1) (20 mL) was added dropwise to the reaction solution over 7 minutes.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours and 30 minutes, 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 18 hours and 15 minutes.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (10 mL) was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour, ethanol (200 mL) was added, and the mixture was further stirred for 2 and a half hours.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with ethanol (100 mL), and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (1.06 g) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 14.8 mol%.
  • Step 1 Synthesis of Compound 40-2 Diclofenac (11 g), tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (4.95 g), DMAP (0.17 g) in an acetonitrile solution (99 mL) at 18 ° C. DCC (8.26 g) was added, and the mixture was stirred at 18 to 24 ° C. for 91 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the Celite cake was washed with ethyl acetate (100 mL).
  • Step 2 Synthesis of Compound 40-3 4M hydrogen chloride / dioxane (50 mL) was added to Compound 40-2 (5 g), and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes and then concentrated. The resulting residue was azeotropically boiled 3 times with CPME (10 mL) to solidify and then triturated with CPME (10 mL). The solid was collected by filtration, washed with CPME (40 mL), and then dried by heating under reduced pressure to give the title compound (3.57 g) as a white solid.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours and 20 minutes, 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 63 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Ethanol (40 mL) was added and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with ethanol (40 mL), and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (201 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 21.5 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S, 4R) -4-hydroxyproline ethyl ester) -alginic acid derivative (Compound 41-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg) aqueous solution (20 mL) ), Ethanol (6 mL) was added. DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 41-3 (65 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S) -2-amino-N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-hydroxybutaneamide) -alginic acid derivative (Compound 42-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) , A-2) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMT-MM (74 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 42-3 (56 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 50 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (200 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 14.9 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclophenac-((2S, 4R) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-hydroxypyrrolidin-2-carboxyamide) -alginic acid derivative (Compound 43-4)
  • Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Water (20 mL) was added to an ethanol suspension (5 mL) of A-2) (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • DMT-MM (74 mg) was added to this solution, and the mixture was stirred for 1 hour, then an ethanol solution (3 mL) of compound 43-3 (58 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Ethanol 50 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the precipitated precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (220 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 16.0 mol%.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours and 40 minutes, 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.20 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 70 minutes, ethanol (40 mL) was added, and the mixture was further stirred for 7 hours.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with ethanol (40 mL), and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (221 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 16.6 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (trans-4-aminotetrahydrofuran-3-ol) -alginic acid derivative (Compound 45-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (1.0 g) in ethanol suspension Water (100 mL) was added to the solution (30 mL) to prepare a solution. DMT-MM (367 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (10 mL) of compound 45-3 (230 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.55 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 46-3 and Compound 46-4 1,2,3-triazole (0.4 g), tert-butyl (oxylan-2-ylmethyl) carbamate (1.0 g), cesium carbonate (0.
  • a mixture of 38 g) of ethanol (15 mL) was stirred at 60 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Dichloromethane (20 mL) was added to the obtained residue and filtered.
  • Diclofenac (1.88 g) and DMAP (0.14 g) were added to the filtrate.
  • a solution of DCC (1.31 g) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise to the mixture under ice-cooling. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (10-100% ethyl acetate / heptane), and compound 46-3 (1.1 g, high polarity) and compound 46-4 (0.6 g, low polarity) were white amorphous. Obtained as.
  • a mixture of Compound 46-4 (0.60 g) and 4M hydrogen chloride / dioxane (6 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.58 g) as a white amorphous substance.
  • Step 3-1 Synthesis of diclofenac- (1-amino-3- (1H-1,2,3-triazole-1-yl) propan-2-ol) -alginic acid derivative (Compound 46-7) Sodium alginate (compound 46-7) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg). DMT-MM (122 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 46-5 (84 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.18 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Step 3-2> Synthesis of diclofenac- (1-amino-3- (2H-1,2,3-triazole-1-yl) propan-2-ol) -alginic acid derivative (Compound 46-8)
  • the title compound (211 mg) was obtained as a white solid using compound 46-6 instead of compound 46-5 in the same manner as in 3-1>.
  • the drug introduction rate was 14.8 mol%.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2- (2- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethoxy) ethanol) -alginic acid derivative (Compound 48-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 48-3 (70 mg) and a 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (23-amino-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxatricosan-1-ol) -alginic acid derivative (Compound 49-4) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of A-2) (200 mg). DMT-MM (92 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 49-3 (94 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.14 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2-amino-N- (2- (2-hydroxyethoxy) ethyl) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 50-4)
  • Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) ( Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of 200 mg).
  • DMT-MM (73 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 50-3 (52 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.11 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 51-2 2- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethoxy) ethane-1-ol (0.97 g), N-Boc glycine (0.88 g), DMAP A mixture of (0.06 g) and dichloromethane (40 mL) was ice-cooled, a solution of DCC (1.03 g) in dichloromethane (5 mL) was added, and the reaction was stirred at room temperature overnight. Diclofenac (1.48 g) was added to the reaction solution, DCC (1.03 g) in dichloromethane (5 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (50-100% ethyl acetate / heptane, 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (1.22 g) as a colorless gum.
  • Step 3> Synthesis of diclofenac- (2-amino-N- (2- (2- (2- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethyl) acetamide) -alginic acid derivative
  • Sodium alginate Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) (200 mg).
  • DMT-MM (73 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 51-3 (62 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.11 mL) were added.
  • the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. After adding 0.1 g / mL sodium chloride aqueous solution (1 mL) and ethanol (40 mL) to the reaction solution, the mixture was stirred for 10 minutes. The obtained precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (220 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 16.4 mol%.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (50-100% ethyl acetate / heptane, 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (0.64 g) as a colorless gum-like substance.
  • Step 3 Synthesis of diclofenac- (1-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxapentadecane-15-hydrazide) -alginic acid derivative (Compound 52-5) Sodium alginate (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A-2) Ethanol (6 mL) was added to an aqueous solution (20 mL) of (200 mg). DMT-MM (61 mg) was added to the solution, and after stirring for 10 minutes, an ethanol solution (2 mL) of compound 52-4 (55 mg) and a 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.09 mL) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 53-1 DCC in an acetonitrile solution (100 mL) of diclofenac (11.5 g), tert-butyl bis (2-hydroxyethyl) carbamate (4 g), and DMAP (0.24 g) at 6 ° C. (8.85 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was heated to 18 ° C. and stirred at 18 to 25 ° C. for 112 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and the Celite cake was washed with ethyl acetate (250 mL).
  • the filtrate was diluted with ethyl acetate (150 mL), washed with water (350 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 2 Synthesis of Compound 53-2 4M hydrogen chloride and ethyl acetate (74 mL) were added to Compound 53-1 (8 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated. The obtained residue was azeotropically boiled twice with ethyl acetate (20 mL), triturated with MTBE (60 mL), washed with MTBE (80 mL), dried under reduced pressure, and the title compound (7.37 g) was added. Obtained as a white solid.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 62 hours and 30 minutes, 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.10 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours.
  • a 0.1 g / mL aqueous sodium chloride solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 35 minutes.
  • Ethanol (40 mL) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours and 50 minutes.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with ethanol (40 mL), and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (214 mg) as a white solid.
  • the drug introduction rate was 3.0 mol%.
  • Step 4 Synthesis of Compound 54-5 4M hydrogen chloride and ethyl acetate (20 mL) were added to Compound 54-4 (2.03 g), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and then concentrated. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After adding 4M hydrogen chloride / CPME (1.5 mL), the mixture was concentrated and dried under reduced pressure to give the title compound (1.80 g) as a white solid.
  • Step 5 Synthesis of bis (diclofenac)-(2-amino-N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) acetamide) -alginic acid derivative (Compound 54-6) Alginic acid (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., A- 3) NMP (6 mL) was added to (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Water (20 mL) was added to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 95 minutes, then DMT-MM (52 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes.
  • the table below shows the weight average molecular weight of the sodium alginate used in the above examples calculated by the calibration curve using pullulan as a standard substance.
  • Example 55 Drug release test of drug-binding alginic acid derivative
  • the rate of drug release under neutral conditions and the stability under weakly acidic conditions were examined by the following methods.
  • ⁇ Test method> The prepared drug-bound alginic acid derivatives were weighed, and 20 mM sodium phosphate buffer (pH 5.3 or 7.0) or 1N sodium hydroxide aqueous solution was used so that the concentration of each alginic acid derivative was 0.1% w / v. Was added, and the mixture was stirred at room temperature using a magnetic stirrer for 6 hours. After confirming that it was not gelled, incubation was started at 37 ° C.
  • All of the derivatives of the present invention had a release rate of about 30% or less after 7 days, and an increase in the amount of free drug over time was observed. Therefore, it was confirmed that the derivative of the present invention can be stably released over a long period of time.
  • the results when measured at pH 5.3 are shown in the table below as the release rates (%) on the 1st, 3rd, and 7th days. From the above results, when the derivative of the present invention is weakly acidic, the release rate is slower than that under neutral conditions, the appropriate amount of drug for treatment can be controlled by the difference in humoral conditions, and the storage stability is good. Liquid conditions were also clarified.
  • VH Vehicle
  • PB mM phosphate buffer
  • DF / Na diclofenac-sodium salt
  • the degree of pain relief (the degree of recovery from pain) was faster in the compound 1-5 administration group and the compound 39-4 administration group than in the DF / Na administration group.
  • Example 57 Examination of sustained release of diclofenac-introduced alginate in rabbit knee joint It is speculated that the pain that occurs in the joint is caused by synovitis, and the concentration of NSAIDs in the synovium is important for analgesic and anti-inflammatory effects. It becomes. Therefore, the derivative of the present invention was administered to the knee joint of a rabbit, and the concentration in the synovial tissue was measured by the following method, which was used as an index for predicting the efficacy of the derivative.
  • test substance As a test substance, 0.9% solutions of each of Compound 1-5 and Compound 39-4 (solvent: 5% glucose, 3% HP- ⁇ -CD-containing 10 mM phosphate buffer), And 0.9% solutions of each of Compound 5-6a and Compound 5-6b (solvent: 10 mM phosphate buffer containing 5% glucose) were prepared.
  • test substances For each of the test substances, four rabbits were used, the whole body was fixed with a towel without anesthesia, the area around the left knee joint was wiped with alcohol, and then a Telmo 1 mL syringe equipped with a 26 G injection needle (manufactured by Terumo) was attached. 0.2 mL / kg of each of the above test substances was administered into the joint cavity from the outside of the knee of the rabbit. Autopsy was performed 14, 28, 56, and 84 days after administration of the test substance.
  • Non-Patent Document 1 discloses the synovial DF concentration (about 10 ng / g (day 28), ⁇ 5 ng / g (day 35)) when the diclofenac-hyaluronic acid binding compound is administered into the knee osteoarthritis cavity.
  • Fig. 7a The concentration of diclofenac in the synovium at the time of administration of the above test compound remained high even 56 to 84 days after administration, and it was confirmed that diclofenac had a long-term sustained release effect.
  • the alginic acid derivatives of the present invention showed a sustained liberation action in the release test.
  • the synovial concentration required for the manifestation of the drug effect was maintained for a long period of time (56 to 84 days). It was confirmed that. Therefore, the derivative of the present invention can be expected as an excellent sustained-release agent for suppressing pain.

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Abstract

生体内において薬理活性成分を持続的に放出する機能を有し、徐放性製剤に使用し得る水溶性化合物を提供すること。 アルギン酸又はその塩と非ステロイド性抗炎症性化合物とを特定構造のリンカーで結合し、当該リンカーの一端がアルギン酸と窒素原子を介してアミド結合を形成し、リンカーの他方の端が非ステロイド抗炎症薬と酸素原子を介してエステル結合を形成した徐放性誘導体であり、本誘導体は徐放性製剤の有効成分として使用することで、長期間にわたり患部で安定して非ステロイド性抗炎症性化合物を遊離させ、効果を持続させることができる。

Description

ＮＳＡＩＤｓ結合アルギン酸誘導体
　本発明は、アルギン酸と非ステロイド性抗炎症性化合物とがリンカーを介して共有結合されてなるアルギン酸誘導体等、及びこれを含む徐放性医薬組成物に関する。
　アルギン酸は、褐藻類から抽出されるβ－Ｄ－マンヌロン酸とα－Ｌ－グルロン酸からなる高分子多糖であり、毒性はなく、生体内に特定の分解酵素がないため分解されにくく、生体適合性があり、また非免疫原性である。さらにカルシウム等の２価金属イオンと架橋することによりゲルを形成するという特性も有する。このようなアルギン酸の性質を利用して、工業用や食品用、さらには医薬品添加物として利用されている。近年、さらに医薬の主剤として創傷被覆用途（特開２００７－７５４２５号公報（特許文献１））、軟骨疾患治療用途（国際公開第２００８／１０２８５５号公報（特許文献２））、関節リウマチ治療用途（国際公開第２００９／５４１８１号公報（特許文献３））及び椎間板治療用途（国際公開第２０１７／１６３６０３号公報（特許文献４））が提案されている。
　一方、関節症による痛みの抑制剤及び緩和剤として非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤｓとも呼ぶ）が広く使用されている。一般に、これらの痛みの抑制剤及び緩和剤としてＮＳＡＩＤｓを使用する場合には、経口投与剤形や経皮吸収型製剤として使用されている。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓを含む経口投与剤形では、有効量のＮＳＡＩＤｓを患部に行き届かせるために、多量の服用が必要となる場合があり、想定以上の消化器系などへの副作用を引き起こしうるとの問題点があった。また、経皮吸収型剤形では、患部（関節）との接触開始から接触終了までにおける吸収されるＮＳＡＩＤｓの量が一定ではないため、効果が安定しない場合があり、また高いＮＳＡＩＤｓ濃度を含む経皮吸収型製剤を使用する場合には、想定以上の接触皮膚炎などの副作用を引き起こしうるとの問題点があった。
　上記の問題点に照らして、例えば、国際公開第２００５／６６２１４号公報（特許文献５）、国際公開第２０１５／５４５８号公報（特許文献６）、ＢＭＣ　Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ　Ｄｉｓｏｒｄ．２０１８；１９：１５７（非特許文献１）には、関節症の治療剤として、ヒアルロン酸ナトリウムにＮＳＡＩＤｓや抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）を化学的に導入した新規誘導体が開示されている。また、国際公開第２００７／４６７５号公報（特許文献７）には、ＮＳＡＩＤｓやＤＭＡＲＤｓ等の薬剤と光反応性基が導入されたヒアルロン酸誘導体及び光架橋されたヒアルロン酸誘導体ゲルが開示されており、薬剤徐放性を高めた製剤を提供することが記載されている。また、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｙｏｕｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ（２００９），１（４），３０１－３０４（非特許文献２）及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　Ａｃｔａ　Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ（１９９７），７２（３），１５９－１６４（非特許文献３）に、中性で数時間ジクロフェナクの持続放出が確認されるアルギン酸とジクロフェナクの混合物をカルシウムイオンで架橋したビーズが開示されている。また、特開平０８－２４３２５号公報（特許文献８）には、酵素が産生される病巣部位においてのみ、治療に有効な量の薬剤を放出させることが可能な医療用高分子ゲルを提供すること、及び、透明性が高く、生体親和性と耐熱性、安定性に優れており、創傷被覆材、生体組織接着剤、癒着防止材等の各種の医療用材料の構成成分として有用な水膨潤性高分子ゲルを提供することが記載されている。
　また、特表平０８－５０２０５３号公報（特許文献９）には、酸に不安定な生物分解性スペーサー結合を経由して接続されたアルジネート‐生物活性剤配合体が開示されている。この配合体は、細胞に有毒な生物活性剤を、腫瘍等の低いｐＨ環境中に存在するターゲットに送達させ、腫瘍細胞内部に放出するために使用することができることが記載されている。
特開２００７－７５４２５号公報 国際公開第２００８／１０２８５５号公報 国際公開第２００９／５４１８１号公報 国際公開第２０１７／１６３６０３号公報 国際公開第２００５／６６２１４号公報 国際公開第２０１５／５４５８号公報 国際公開第２００７／４６７５号公報 特開平０８－２４３２５号公報 特表平０８－５０２０５３号公報
ＢＭＣ　Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ　Ｄｉｓｏｒｄ．２０１８；１９：１５７ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｙｏｕｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ（２００９），１（４），３０１－３０４ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　Ａｃｔａ　Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ（１９９７），７２（３），１５９－１６４
　従来のＮＳＡＩＤｓを含有する徐放性製剤は、広い実用化にまで至っていない。例えば、ヒアルロン酸を基材として用いたＮＳＡＩＤｓを含有する徐放性製剤は提案されているが、ヒアルロン酸は生体内に存在する酵素（ヒアルロニダーゼ）によって分解されてしまい、ＮＳＡＩＤｓの放出に影響を与える懸念がある。また、新たな基材の選択肢となりうる植物、褐藻類由来の基材とするＮＳＡＩＤｓを含有する徐放性製剤は、まだ十分な徐放自体が達成されていない。
　このような課題を踏まえて、本発明の目的は、生体内において薬理活性成分を持続的に放出する機能を有し、徐放性製剤に使用し得る水溶性化合物を提供することである。
　本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、アルギン酸又はその塩と非ステロイド性抗炎症性化合物とを特定のリンカーで共有結合させた構造を有するアルギン酸誘導体が水溶性であり、これを徐放性製剤として使用することで、予想外に長期間にわたり安定して非ステロイド性抗炎症性化合物を患部に届けることができることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下のように構成される：
〔１〕下記式（１）で表される構造を有するアルギン酸誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、
　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でXと結合し、
　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
　Xは、-ON(H)-、-C(=O)N(H)N(H)-または-N(R5)-であり、
　R1は、H、-C(=O)N(R6)(R7)または置換されていてもよい低級アルキルであり、
　R2は、Hまたは低級アルキルであり、
　ここに、R1およびR2、または、R1およびR3が一緒になってこれらが結合する炭素原子とともにテトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を形成してもよく、
　R3は、H、フェニル、または芳香族複素環基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
　R4は、Hまたは低級アルキルであり、あるいは、R3及びR4が一緒になって=Oを形成してもよく、
　Yは、結合、低級アルキレン、窒素原子、-R9-N(R8)- 、[-低級アルキレン-O-]m、[-低級アルキレン-O-]q-R9-N(R8)-または低級アルキレン-NH(=O)-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O-であり、ここに、R3及びR4が一緒になって=Oのとき、Ｙが窒素原子、-R9-N(R8)-および[-低級アルキレン-O-]q-R9-N(R8)-のいずれかであり、
　mは、2～7の整数であり、
　qは、1～3の整数であり、
　Zは、-O-または-O-低級アルキレンであり、ここにYが窒素原子のときにZは-O-低級アルキレンであり、
　nは、1または2であり、
　R5は、Hまたは低級アルキルであり、ここに、R5はそれが結合する窒素原子ならびにR3またはR4のいずれかの基と一緒になって単環式含窒素複素環を形成してもよく、当該単環式含窒素複素環は-COO-低級アルキルまたは-CONH-(１または２個の-OHで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよく、
　R6およびR7は、同一または互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、R6およびR7が一緒になってこれらが結合する窒素原子とともに単環式含窒素複素環を形成してもよく、
　R8は、H、低級アルキル、あるいは、１個の-OHまたは-O-低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
　R9は、低級アルキレンであり、
　上記のR1、R2、R5及びR8がいずれもH、かつ、R3及びR4が=Oのとき、R9は-CH(i-Pr)CH2-であり、XがNH、かつ、R1、R2及びR4がいずれもHのとき、R3は１つの芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）
　本発明の別の態様として、以下の〔２〕～〔１５〕が挙げられる。
〔２〕下記式（２）で表される構造を有する、前記〔１〕記載のアルギン酸：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、H
　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でN(R5)の窒素原子と結合し、
　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
　R3は、H、フェニル、または低級アルキルであり、
　R5は、Hまたは低級アルキルであり、
　R6およびR7は、同一または互いに異なって、H、低級アルキルであり、ここに当該低級アルキルは１～５個の-OH、あるいは-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-SO3H、-SO2-低級アルキル、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCO-低級アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2からなる群より選択される１～２個の基で置換されていてもよく、あるいは、R6およびR7が一緒になってこれらが結合する窒素原子とともに単環式含窒素複素環を形成してもよく、
　rは、１～4の整数である。）
〔３〕下記式（３）で表される構造を有する、前記〔１〕に記載のアルギン酸誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、
　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でN(R5)の窒素原子と結合し、
　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
　R1は、Hまたは低級アルキルであり、ここに当該低級アルキルは１～５個の-OH、あるいは-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-OPO(OH)2、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2からなる群より選択される１～２個の基で置換されていてもよく、
　rは、１～4の整数であり、
　R2は、Hまたは低級アルキルであり、あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロピラン環を形成してもよく、
　R5は、Hまたは低級アルキルであり、
　R8は、H、低級アルキル、あるいは、１個の-OHまたは-O-低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
　R9は、低級アルキレンであり、
　上記のR1、R2、R5及びR8がいずれもHのとき、R9は-CH(i-Pr)CH2-である。）
〔４〕非ステロイド性抗炎症性化合物がサリチル酸系、プロピオン酸系またはアリール酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であり、ＮＳＡＩＤｓのカルボキシル基がリンカーと結合されてなる、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体。
〔５〕非ステロイド性抗炎症性化合物が、アリール酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である、前記〔４〕に記載のアルギン酸誘導体。
〔６〕非ステロイド性抗炎症性化合物がジクロフェナク、フェルビナク、ケトプロフェン又はナプロキセンである、前記〔４〕に記載のアルギン酸誘導体。
〔７〕非ステロイド性抗炎症性化合物がジクロフェナクである、前記〔６〕に記載のアルギン酸誘導体。
〔８〕非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率（モル％）が少なくとも１．０モル％以上である、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体。
〔９〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体を架橋してなる、アルギン酸誘導体ゲル。
〔１０〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、前記〔９〕に記載のアルギン酸誘導体ゲルを含む、徐放性医薬組成物。
〔１１〕関節炎治療剤としての、前記〔１０〕に記載の徐放性医薬組成物。
〔１１a〕膝関節、肘関節、肩関節、手首関節、足首関節、股関節、顎関節に生じる関節炎治療剤である〔１１〕に記載の徐放性医薬組成物。
〔１１b〕関節腔内または腱・靱帯付着部位近傍に投与されるものである〔１１a〕に記載の徐放性医薬組成物。
〔１１c〕膝関節腔内に投与されるものである〔１１〕に記載の徐放性医薬組成物。〔１２〕非ステロイド性抗炎症性化合物を徐放するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、前記〔９〕に記載のアルギン酸誘導体ゲルの使用。
〔１３〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、前記〔９〕に記載のアルギン酸誘導体ゲルの治療有効医療を患者に投与することを含む、関節炎の治療方法。
〔１４〕関節炎治療剤の製造のための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、前記〔９〕に記載のアルギン酸誘導体ゲルの使用。
〔１５〕関節炎の治療における使用のための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、前記〔９〕に記載のアルギン酸誘導体ゲル。
　本発明は、安定した速度で非ステロイド性抗炎症性化合物を放出しうる、徐放性製剤に使用可能な化合物を提供できる。特に、本発明のアルギン酸誘導体を膝関節腔内等の患部又はその近縁部位に投与した場合において、患部に有効な薬剤量が効率的に保持され、経口投与の場合よりも少ない薬剤の量で強力な治療効果が期待できる。また、徐放性および持続性の調整により、臨床において投与回数の減少等につなげることもできる。
　以下、本発明を詳細に説明する。まず、本発明のアルギン酸誘導体の全体の構成と特徴について述べる。
≪アルギン酸誘導体の構成≫
　前記一般式（１）で示される本発明のアルギン酸誘導体は、後に詳述する「アルギン酸又はその塩」と「非ステロイド性抗炎症性化合物」とが、特定の化学構造を有するリンカーを介して共有結合されてなる構造を有する。結合様式としては、アルギン酸又はその塩のカルボキシル基とリンカーのアミノ基部分との間はアミド結合であり、非ステロイド性抗炎症性化合物とリンカーとの結合は、エステル結合である。以後、特にことわりのない限り、リンカーとは一般式（１）から「アルギン酸又はその塩」と「非ステロイド性抗炎症性化合物」の残基部分を除いた構造を意味する。
　また、本発明のアルギン酸誘導体において、体内おいて副作用を生じにくく、適切な濃度、例えば関節炎を緩和や鎮痛し得る濃度で、非ステロイド性抗炎症性化合物を放出させ続けることができる「非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率」を有していることが好ましい。例えば、アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸又はＤ－マンヌロン酸のカルボキシル基にリンカーを介して非ステロイド性抗炎症性化合物を導入する場合において、導入率１０モル％とは、アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸又はＤ－マンヌロン酸の単糖を１単位（個）とし、単糖１００個に非ステロイド性抗炎症性化合物が１０個の割合で導入されていることを示す。したがって、隣り合う単糖各々のカルボキシル基にそれぞれ非ステロイド性抗炎症性化合物がリンカーを介して導入されていてもかまわない。本発明のアルギン酸誘導体は、効率性を考慮すれば、例えば導入率（モル％）が、１．０モル％以上であることが好ましい。より好ましくは２．０モル％以上、さらに好ましくは４．０モル％以上である。
　非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率は、後述する当該化合物を含む医薬組成物の最終投与形態（ゲル状、ゾル状、マイクロビーズ状など）、あるいは生体に投与するときの非ステロイド性抗炎症性化合物の患部における必要量あるいは徐放効率などを考慮して適宜調整されうる。
　ここで、本発明のアルギン酸誘導体は、非ステロイド性抗炎症性化合物を分子内に含む高分子化合物であるが、水溶性が高いことに特徴を有する。すなわち、一般に疎水性が高い非ステロイド性抗炎症性化合物がポリマーへ多数置換すると水溶性は下がるが、本発明のアルギン酸誘導体は導入率が高い場合であっても水に溶解可能である。例えば、水１００質量部に対し、アルギン酸誘導体を０．１質量部添加し、室温（例えば２０℃）にて振とう又は撹拌した場合、２４時間以内にゲル状にならず溶解することが示される。すなわち、本発明のアルギン酸誘導体は、０．１％以上の濃度で水性溶媒に溶解することが示される。なお、本明細書において、特に断らない限り「室温」は、通常約０℃から約３５℃の温度を示すものとする。一方、導入率が高い場合、溶液の粘度が上昇し、扱いにくくなる場合がある。この観点でいえば、例えば、本発明のアルギン酸誘導体を関節炎治療のための注射剤として用いる場合、非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率は１～３０モル％程度が好ましく、より好ましくは２～２０モル％程度、さらに好ましくは４～１５モル％程度である。
　また、本発明におけるアルギン酸誘導体の水溶性は、例えばアルギン酸ナトリウム塩の水溶性と同等であり、後述する用途に応じたゲル化又はゾル化のハンドリングが容易であるとの利点がある。よって、本発明のアルギン酸誘導体の溶液はフィルター濾過が可能であり、フィルター濾過による除塵、除菌、滅菌が可能となる。すなわち、５μｍ～０．４５μｍのフィルターを通過させることにより除塵、除菌が可能となり、更に望ましくは０．２２μｍのフィルターを通過させることにより滅菌することも可能となる。
　なお、本発明のアルギン酸誘導体は、水、薬学的に許容される金属塩若しくはｐＨ調整剤等を含む水溶液、緩衝液等の水性溶媒に溶解可能である。具体的には注射用水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水等に溶解可能である。
　また、本発明におけるアルギン酸誘導体は、単独では非ステロイド性抗炎症性化合物が有する抗炎症効果をもたらさないが、例えばそれを生体内に投与した場合において、生体内の状況に応じてリンカーから非ステロイド性抗炎症性化合物が適宜切断されることにより、非ステロイド性抗炎症性化合物が放出され、効果を発揮する。非ステロイド性抗炎症性化合物が患部の炎症を抑え、鎮痛するのに必要な量だけが放出し続けるため、結果として一定期間、安定して患部に集中して抗炎症効果及び鎮痛効果をもたらすことができる。
　また、アルギン酸は生体内の特定の酵素によって分解されないため、本発明におけるアルギン酸誘導体は、リンカー部位の切断以外の要因では、非ステロイド性抗炎症性化合物の放出速度に影響を受けにくく、安定して有効成分を放出しうる。
　本発明のアルギン酸誘導体は、アルギン酸又はその塩とリンカーとの結合様式、ならびに非ステロイド性抗炎症性化合物とリンカーとの結合様式とを区別することにより、生体内における分解性や分解順序に差をつけ、その結果、非ステロイド性抗炎症性化合物の遊離率や遊離速度を制御することを意図して設計されている。本発明のアルギン酸誘導体は、最終的に非ステロイド性抗炎症性化合物が遊離されれば、その分解順序は問わないが、非ステロイド性抗炎症性化合物とリンカーの結合が先に加水分解を受け、非ステロイド性抗炎症性化合物が遊離することが好ましい。具体的には、アルギン酸又はその塩とリンカーはアミド結合で結合し、非ステロイド性抗炎症性化合物とリンカーはエステル結合で結合することで、エステル結合が先に加水分解を受け、非ステロイド性抗炎症性化合物がリンカーから先に遊離する。この際、非ステロイド性抗炎症性化合物がジクロフェナクである場合、分子内の窒素原子が当該エステルと反応することにより下記化合物（４）を生じることがあり、この副反応の進行を抑制し、ジクロフェナクを放出可能なリンカーが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　また、アルギン酸は、生体に投与しても悪影響を及ぼさず、生体内においてアルギン酸と結合する特定の受容体は同定されていないことから、非ステロイド性抗炎症性化合物を放出した後のアルギン酸又はその塩は体内において毒性をもたらさずに徐々に分解される。この点で、本発明のアルギン酸誘導体には利点がある。
　本発明のアルギン酸誘導体は、弱酸性の条件下では中性条件下に比べて安定であり、保存や、長期にわたる徐放が期待される局面に適している。このような場合、本発明のアルギン酸誘導体を０．１質量％濃度水溶液に調製し、３７℃で７日間インキュベートした場合において、非ステロイド性抗炎症性化合物が、ｐＨ５．３において遊離率３％以下、望ましくは１．０％以下で放出される挙動を示すことが好ましい。ここで、遊離率とは、アルギン酸誘導体に含まれる非ステロイド性抗炎症性化合物総量に対する、放出された非ステロイド性抗炎症性化合物量の比率を示す。また、中性の条件下では、相対的に短期的な徐放が期待される局面に適しており、例えば、ｐＨ７．０にて遊離率０％より大きく５０％以下で放出される挙動を示すことが好ましく、遊離率０．５～４０％で放出される挙動を示すことがより好ましく、遊離率１～３０％で放出される挙動を示すことがより好ましく、遊離率４％～１５％で放出される挙動を示すことが更に好ましい。
　また、後述のように、本発明のアルギン酸誘導体を架橋剤によってゲル化させることにより、徐放効果をさらに強めることも可能である。
　以下、本発明のアルギン酸誘導体の態様を詳述するとともに、その構造を構成する要素である、アルギン酸又はその塩、リンカー及び非ステロイド性抗炎症性化合物について述べる。また、アルギン酸誘導体ゲルやこれらの用途等についても詳述する。
≪アルギン酸誘導体≫
　本明細書中、「低級」なる語は、特にことわりのない限り、炭素数が１～６の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。したがって、特にことわりのない限り、「低級アルキル」とはＣ1-6アルキルであり、具体的にはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル等の基が挙げられる。好ましくはＣ1-3アルキルであり、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルが挙げられる。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「低級アルキレン」とは、Ｃ1-6アルキルの任意の位置の水素を１つ除去してなる２価基を意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。好ましくはＣ1-3アルキレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレンである。本発明化合物の態様によっては、さらに任意の位置の水素を１つ除去してなる3価基である場合も含まれ、この場合の好ましい態様としてはCHである。
　上記の「低級アルキル」または「低級アルキレン」が同一の構造中に複数存在する場合、たとえば、-O-低級アルキレン-O-低級アルキレン-OHにおける低級アルキレンのような場合、各々の基は同一または互いに異なっていてもよい。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子のヘテロ原子を１～５個含有する３～１４員環の単環式もしくは縮環式の芳香環を意味する。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「芳香族複素環」には、環員数５～７の単環式芳香族複素環が含まれ、好ましくは、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，３，５－トリアジン等が挙げられる。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「芳香族複素環」には、環員数８～１２の縮環式芳香族複素環（縮環式複素環）が含まれ、好ましくは、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、１，２－ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２－ベンゾイソチアゾール、１Ｈ－ベンズイミダゾール、１Ｈ－インダゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール、２，１，３－ベンゾチアジアジン、クロメン、イソクロメン、４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン、４Ｈ－１，４－ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、１，２，４－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン等が挙げられる。
　本明細書中、特にことわりのない限り、R1、R3、R6及びR7の「芳香族複素環基」としては、上記の「芳香族複素環」の任意の位置の水素を１つ除去してなる１価基を意味する。好ましくは、窒素原子を１～３個含む環基であり、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、キノリン、イソキノリン等から生成する１価基が挙げられる。特に好ましくはピリジル、インドリル、１，２，３－トリアゾリル基である。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「単環式含窒素複素環」としては、窒素原子を１個含有し、さらに酸素原子、硫黄原子または窒素原子含んでいてもよい環員数４～７の非芳香族複素環であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
　本明細書中、特にことわりのない限り、R5が、それが結合する窒素原子ならびにR3またはR4のいずれかの基と一緒になって形成する「単環式含窒素複素環」としては、アゼチジン及びピロリジンが好ましい。
　本明細書中、特にことわりのない限り、R6およびR7が一緒になって、これらが結合する窒素原子とともに形成する「単環式含窒素複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンが好ましく、特に好ましくはモルホリンである。
　本明細書中、特にことわりのない限り、「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」あるいは「同一または異なる１～５個の置換基で置換されている」ことを意味する。「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、下記Ａ群に示す基が挙げられる。
　Ａ群：-OH、-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-SO3H、-SO2-低級アルキル、-OPO(OH)2、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCO-低級アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2、[rは１～４の整数、以下同様。] 
　本明細書中、特にことわりのない限り、R6およびR7における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、-OH、-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-SO3H、-SO2-低級アルキル、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCO-低級アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2が挙げられる。好ましくは、-OH、-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-SO3H、-SO2-低級アルキル、フェニル、ピリジル、-CONH2、-N(低級アルキル) 2が挙げられる。
　本明細書中、特にことわりのない限り、R1における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、-OH、あるいは-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-OPO(OH)2、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2が挙げられる。好ましくは、-OH、-(O-低級アルキレン)r-OH、-OPO(OH)2、フェニル、インドリル、-CONH2、-NHCONH2、-N(低級アルキル) 2が挙げられる。
　前記一般式（１）～（３）で示される構造を有する本発明のアルギン酸誘導体（前記〔１〕～〔３〕の化合物）における別の好ましい態様を以下に示す。特に記載のない記号は、一般式（１）～（３）で用いた記号の意味と同じである。
（Ａ－１）R3がH、R4がHであり、フェニルまたはC1-3アルキルであり、R5がHであり、R6がHでＡ－あり、R7がHまたはC1-6アルキルであって、当該C1-6アルキルは１～５個の-OHで置換されていてもよく、または、-O-C1-3アルキル、-(O-エチレン)r-OH 、-(O-エチレン)r-O-C1-3アルキル、-SO3H、-SO2-CH3、フェニル、ピリジル、-CONH2、-N(C1-3アルキル) 2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、R6およびR7が一緒になってモルホリンを形成してもよく、rが１～4の整数である一般式（２）記載の化合物。
（Ａ－２）R3がH、フェニルまたはC1-3アルキルであり、R4がHであり、
R5がHであり、R6がHであり、R7がHまたはC1-6アルキルであって、当該C1-6アルキルは１～５個の-OHで置換されていてもよく、または、-(O-エチレン)r-OH、-(O-エチレン)r-OCH3、-SO3H、-SO2-CH3及び-CONH2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、R6およびR7が一緒になってモルホリンを形成してもよく、rが１～4の整数である一般式（２）記載の化合物。
（Ａ－３）R3がHである前記（Ａ－２）記載の化合物。
（Ａ－４）R3がメチルである前記（Ａ－２）記載の化合物。
（Ａ－５）R3がHまたはメチルであり、R7がH、１または２個の-OHで置換されたC1-2アルキル、あるいは１個の-SO2CH3または-CONH2で置換されたC1-2アルキルである前記（Ａ－２）記載の化合物。
（Ａ－６）R3がメチルであり、R7がH、あるいは１個の-OH、-SO2CH3または-CONH2で置換されたC1-2アルキルである前記（Ａ－２）記載の化合物。
（Ａ－７）一般式（２）において、R3及び-C(=O)N(R6)(R7)がいずれもβ位、すなわち、R3及び-C(=O)N(R6)(R7)が紙面の手前に、水素原子がα位、すなわち、紙面の奥に配置される立体配置を有する前記（Ａ－１）から（Ａ－６）記載の化合物。
（Ａ－８）以下のＺ１群から選択される化合物である、一般式（２）記載の水溶性アルギン酸誘導体（各構造式中、（ＤＦ）は2-(2,6‐ジクロロフェニルアミノ)フェニルアセチル基であり、（Ａ）は、アルギン酸又はその塩由来の１残基であって、アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のＣ（＝Ｏ）－基を有する１残基である。以下同様。）。
Ｚ１群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （Ａ－９）以下のＺ２群から選択される化合物である、一般式（２）記載のアルギン酸誘導体（各構造式中、（Ａ）の定義は、前記Ｚ１群と同様である。）。
Ｚ２群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（Ｂ－１）　R1が、HまたはC1-4アルキルであり、ここに当該C1-4アルキルは-OH、-(O-エチレン)r-OH、-(O-エチレン)r-O-C1-3アルキル、-OPO(OH)2、フェニル、インドリル、-CONH2、-NHCONH2、-N(C1-3アルキル) 2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、rが１～4の整数であり、R2がHであり、あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロピラン環を形成してもよく、R5は、HまたはC1-3アルキルであり、R8がH、または、１個の-OHにより置換されていてもよいC1-3アルキルであり、R9がC1-6アルキレンであり、R1、R2、R5及びR8がいずれもHのとき、R9は-CH(i-Pr)CH2-である一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－２）　R1が、HまたはC1-4アルキルであり、ここに当該C1-4アルキルは-CONH2、-NHCONH2、-N(CH3) 2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、R2、R5及びR8がHであり、R9がC1-5アルキレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－３）　R1が、メチルであり、R2、R5及びR8がHであり、R9がエチレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－４）　R1が、HまたはC1-4アルキルであり、ここに当該C1-4アルキルは-CONH2、-NHCONH2、-N(CH3) 2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、R2がHであり、R5がHであり、R8がメチルであり、R9がエチレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－５）　R1、R2及びR5がHであり、R8がメチルであり、R9がエチレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－６）　R1が、HまたはC1-4アルキルであり、ここに当該C1-4アルキルは-CONH2、-NHCONH2、-N(CH3) 2からなる群より選択される１個の基で置換されていてもよく、R2がメチルであり、R5がHであり、R8がHであり、R9がエチレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－７）　R1、R2及びR8がHであり、R5がメチルであり、R9がエチレンである一般式（３）記載の化合物。
（Ｂ－８）一般式（３）において、R1がα位、すなわち、R1が紙面の奥に、R2が紙面の手前に配置される立体配置を有する前記（Ｂ－１）から（Ｂ－７）記載の化合物。
（Ｂ－９）以下のＺ３群から選択される化合物である、一般式（３）記載のアルギン酸誘導体（各構造式中、（ＤＦ）及び（Ａ）の定義は、前記Ｚ１群と同様である。）。
Ｚ３群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （Ｃ－１）Xが-N(C1-3アルキル)-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが結合、-エチレン-NH-または[-エチレン-O-]q-エチレン-NH-であり、qが１～３の整数であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－２）Xが-N(C1-3アルキル)-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが結合であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－３）Xが-N(CH3)-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが結合であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－４）Xが-NH-であり、R1が-C(=O)NH(R6)であり、R6が１～３個の-OHで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yがメチレンであり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－５）Xが-ON(H)-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが結合であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－６）Xが-NH-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが[-エチレン-O-]mであり、mが２～４の整数であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－７）Xが-NH-であり、R1及びR2がいずれもHであり、R3及びR4が一緒になって=Oを形成し、Yが[-エチレン-O-]q-エチレン-NH-であり、qが１～３の整数であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－８）Xが-C(=O)N(H)N(H)-であり、R1、R2、R3及びR4がいずれもHであり、Yが[-エチレン-O-]mであり、mが２～４の整数であり、Zが-O-であり、nが1である一般式（１）記載の化合物。
（Ｃ－９）以下のＺ４群から選択される化合物である、一般式（１）記載のアルギン酸誘導体（各構造式中、（ＤＦ）及び（Ａ）の定義は、前記Ｚ１群と同様であり、括弧で表示した部分は、括弧内の構造が括弧に付した数字の回数だけ繰り返されるポリエーテル構造であることを意味する。(rac)-は当該化合物がラセミ体であることを意味する。）。
Ｚ４群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　≪アルギン酸又はその塩≫
　アルギン酸は、褐藻類の海藻から抽出し、精製して製造される天然多糖類の一種であり、Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）とＬ－グルロン酸（Ｇ）が重合したポリマーである。アルギン酸のＤ－マンヌロン酸とＬ－グルロン酸の構成比（Ｍ／Ｇ比）、すなわちゲル強度は、主に海藻等の由来となる生物の種類によって異なり、また、その生物の生育場所や季節による影響を受け、Ｍ／Ｇ比が約０．２の高Ｇ型からＭ／Ｇ比が約５の高Ｍ型まで高範囲にわたる。アルギン酸のＭ／Ｇ比、ＭとＧの配列の仕方等によってアルギン酸の物理化学的性質が異なり、また好ましい用途が異なる場合がある。アルギン酸類のゲル化能力および生成したゲルの性質は、Ｍ／Ｇ比によって影響を受け、一般的に、Ｇ比率が高い場合にはゲル強度が高くなることが知られている。Ｍ／Ｇ比は、その他にも、ゲルの硬さ、もろさ、吸水性、柔軟性などにも影響を与える。したがって、本発明で使用するアルギン酸又はその塩としては、その最終使用用途に応じて、適切なＭ／Ｇ比や適切な粘度のものを用いるのがよい。例えば、本発明で用いるアルギン酸類および／またはその塩を関節腔内投与用の関節炎治療剤として用いる場合には、Ｍ／Ｇ比は、０．１～４．０であり、より好ましくは、０．１～３．０、さらに好ましくは０．１～２．０である。ある態様として、Ｍ／Ｇ比は０．５～１．８であり、好ましくは０．８～１．２であり、別の態様としては０．１～０．５である。
　アルギン酸の工業的な製造方法には、酸法とカルシウム法などがあるが、本発明ではいずれの製法で製造されたものも使用することができる。精製により、ＨＰＬＣ法による定量値が８０～１２０質量％の範囲に含まれるものが好ましく、９０～１１０質量％の範囲に含まれるものがより好ましく、９５～１０５質量％の範囲に含まれるものがさらに好ましい。本発明においては、ＨＰＬＣ法による定量値が前記の範囲に含まれるものを高純度のアルギン酸と称する。本発明で使用するアルギン酸又はその塩は、高純度アルギン酸であることが好ましい。
　本発明で使用する「アルギン酸又はその塩」におけるアルギン酸の塩としては、「アルギン酸の１価金属塩」であり、アルギン酸のＤ－マンヌロン酸またはＬ－グルロン酸のカルボン酸の水素イオンを、Ｎａ+やＫ+などの１価金属イオンとイオン交換することでつくられる塩である。アルギン酸の１価金属塩としては、具体的には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムなどを挙げることができるが、特に、アルギン酸ナトリウムが好ましい。後述するようにアルギン酸の１価金属塩の溶液は、架橋剤と混合したときにゲルを形成する性質を利用して、本発明のアルギン酸誘導体の形態を調整することもできる。
　本発明で使用するアルギン酸又はその塩は、エンドトキシンレベルを低下させたものを使用することが好ましい。日局エンドトキシン試験により測定したエンドトキシン値が、１００ＥＵ／ｇ未満のものを用いるのが好ましく、より好ましくは７５ＥＵ／ｇ未満、さらに好ましくは５０ＥＵ／ｇ未満である。本発明において、「実質的にエンドトキシンを含まない」とは、日局エンドトキシン試験により測定したエンドトキシン値が前記の数値範囲にあるものを意味する。精製法や低エンドトキシン処理方法は、例えば特開２００７－７５４２５（特許文献１）に記載されている方法を採用することができる。
　一般に、天然物由来の高分子物質は単一の分子量を持つのではなく、種々の分子量を持つ分子の集合体であるため、ある一定の幅を持った分子量分布として測定される。
　分子量分布の代表的な測定方法及び特定値としては、ゲルろ過クロマトグラフィーであり、これにより得られる重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、分散比（Ｍｗ／Ｍｎ）があげられる。分子量の大きい高分子の平均分子量への寄与を重視したのが重量平均分子量であり、下記式で表される。
　　Ｍｗ＝Σ（ＷｉＭｉ）／Ｗ＝Σ（ＨｉＭｉ）／Σ（Ｈｉ）
　また、数平均分子量は、高分子の総重量を高分子の総数で除して算出される。
　　Ｍｎ＝Ｗ／ΣＮｉ＝Σ（ＭｉＮｉ）／ΣＮｉ＝Σ（Ｈｉ）／Σ（Ｈｉ／Ｍｉ）
　ここで、Ｗは高分子の総重量、Ｗｉはｉ番目の高分子の重量、Ｍｉはｉ番目の溶出時間における分子量、Ｎｉは分子量Ｍｉの個数、Ｈｉはｉ番目の溶出時間における高さである。
　天然物由来の高分子物質の分子量測定では、測定方法により値に違いが生じうることが知られている（ヒアルロン酸の例：Ｃｈｉｋａｋｏ　ＹＯＭＯＴＡ　ｅｔ．ａｌ．　Ｂｕｌｌ．Ｎａｔｌ．Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉ．，　Ｖｏｌ．１１７，　ｐｐ１３５－１３９（１９９９）、Ｃｈｉｋａｋｏ　ＹＯＭＯＴＡ　ｅｔ．ａｌ．　Ｂｕｌｌ．Ｎａｔｌ．Ｉｎｓｔ．　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉ．，　Ｖｏｌ．１２１，　ｐｐ３０－３３（２００３））。アルギン酸の分子量測定については、固有粘度（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ　ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）から算出する方法、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳ（Ｓｉｚｅ　Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｗｉｔｈ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ａｎｇｌｅ　Ｌａｓｅｒ　Ｌｉｇｈｔ　Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）により算出する方法が記載された文献がある（ＡＳＴＭ　Ｆ２０６４－００（２００６），ＡＳＴＭ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ発行）。本発明においては、重量平均分子量は、上記文献に示されるような常法にて、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により分子量を測定し、標準物質を用いた較正曲線により算出した値とすることができる。また、重量平均分子量は、上記文献に示されるような常法にて、ＭＡＬＬＳと組み合わせて測定した絶対分子量とすることができる。
　なお、通常高分子多糖類の分子量を上記のようなＳＥＣを利用した手法で算出する場合、約１０～約３０％の測定誤差を生じうる。例えば、５０万であれば２５～６５万、１００万であれば７０～１３０万程度の範囲で値の変動が生じうる。なお、本明細書中、分子量測定の記載において「約」と記載した場合、当該数値のさらに±１０％、ある態様では、当該数値の±２０％の値も含み得るものである。なお、本明細書中、特段のことわりがない限り、分子量の単位としてＤａ（ダルトン）を用いる。
　本明細書において本発明のアルギン酸誘導体またはアルギン酸又はその塩の分子量を特定する場合は、特段のことわりがない限り、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により算出される重量平均分子量である。本発明で使用するアルギン酸又はその塩としても、その最終使用用途に応じて、適切な分子量分布のものを用いることが望ましい。
　例えば、本発明のアルギン酸誘導体を関節腔内投与用の関節炎治療剤として用いる場合には、後記実施例に記載したＳＥＣの測定条件にて、好ましくは、１０万～５００万でありより好ましくは１５万～３００万である。また、ある態様では、５０万～３００万の範囲であり、より好ましくは、１００万～２５０万であり、さらに好ましくは、１００万～２００万の範囲である。
　また、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳ法による絶対重量平均分子量では、１万～１００万であり、より好ましくは５万～８０万であり、さらに好ましくは６万～５０万である。
　≪市販のアルギンナトリウムの例≫
　このようなアルギン酸塩として、市販品のアルギン酸ナトリウム（発売元　持田製薬株式会社、製造元、株式会社キミカ）を用いることができる。原料として用いるアルギン酸又はその塩の重量平均分子量が、ＳＥＣにて、例えば、１０万以上、より好ましくは５０万以上であり、別の態様では、５００万以下、より好ましくは３００万以下である。好ましくは３０万～２５０万の範囲であり、より好ましくは、７０万～２５０万の範囲である。さらに好ましくは、７０万～２００万の範囲である。
　また、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳ法による絶対重量平均分子量では、その好ましい範囲は、１万～１００万であり、より好ましくは５万～８０万であり、さらに好ましくは６万～５０万である。
　実際、後述の実施例では、アルギン酸ナトリウムは、下表に記載したＡ－１、Ａ－２、Ａ－３及びＢ－２のアルギン酸ナトリウムを用いた。各アルギン酸ナトリウムの１ｗ／ｗ％の水溶液の粘度、重量平均分子量及びＭ／Ｇ比を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　上記表のアルギン酸ナトリウムＡ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ｂ－１、Ｂ－２、及びＢ－３の各物性値は、下に記載した方法により測定したデータをもとに作成したものである。測定方法は、当該方法に限定されるものではないが、測定方法により各物性値が上記のものと異なる場合がある。
［アルギン酸ナトリウムの粘度測定］
　日本薬局方（第１６版）の粘度測定法に従い、回転粘度計法（コーンプレート型回転粘度計）を用いて測定した。具体的な測定条件は以下のとおりである。試料溶液の調製は、MilliQ水を用いて行った。測定機器は、コーンプレート型回転粘度計（粘度粘弾性測定装置レオストレスRS600（Thermo Haake GmbH）センサー：３５／１）を用いた。回転数は、１ｗ／ｗ％アルギン酸ナトリウム溶液測定時は１ｒｐｍとした。読み取り時間は、２分間測定し、開始１分から２分までの平均値とした。３回の測定の平均値を測定値とした。測定温度は２０℃とした。
［アルギン酸ナトリウムの重量平均分子量測定］
　試料に溶離液を加え溶解後、０．４５μｍメンブランフィルターろ過したものを測定溶液とし、標準品を用いた相対分子量測定である（１）サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と、ＭＡＬＬＳを併用した絶対分子量測定である（２）ＳＥＣ－ＭＡＬＳの２種類の測定法で測定した。測定条件は以下のとおりである。
（１）サイズ排除クロマトグラフィーによる測定
　カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＰＷ－ＸＬ×２＋Ｇ２５００ＰＷ－ＸＬ（７．８ｍｍ　Ｉ．Ｄ．×３００ｍｍ×３本）
　溶離液：２００ｍＭ硝酸ナトリウム水溶液
　流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　濃度：０．０５％
　検出器：ＲＩ検出器
　カラム温度：４０℃
　注入量：２００μＬ
　分子量標準：標準プルラン、グルコース
（２）ＳＥＣ－ＭＡＬＳ測定（絶対分子量分布測定）
　カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＰＷ－ＸＬ×２＋Ｇ２５００ＰＷ－ＸＬ（７．８ｍｍ　Ｉ．Ｄ．×３００ｍｍ×３本）
　溶離液：２００ｍＭ硝酸ナトリウム水溶液
　流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　濃度：０．０５％
　検出器：ＲＩ検出器、光散乱検出器（ＭＡＬＳ）
　カラム温度：４０℃
　注入量：２００μＬ
　（屈折率増分（ｄｎ／ｄｃ）測定の条件）
　示差屈折率計：Ｏｐｔｉｌａｂ　Ｔ－ｒＥＸ
　測定波長：６５８ｎｍ
　測定温度：４０℃
　溶媒：２００ｍＭ硝酸ナトリウム水溶液
　試料濃度：０．５～２．５ｍｇ／ｍＬ（５濃度）
　≪リンカー≫
　本発明のアルギン酸誘導体のリンカーとしては、前記のアルギン酸誘導体〔１〕～〔３〕の構造中、アルギン酸又はその塩と非ステロイド性抗炎症性化合物を繋ぐ部分であり、下記一般式（Ｌ１）～（Ｌ３）で表される。
式（Ｌ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔１〕における一般式（１）のものと同様。波線は、Ｘがアルギン酸又はその塩のカルボキシル１残基と、Ｚが非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と、各々結合を形成する末端であることを示す。）
式（Ｌ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔２〕における一般式（２）のものと同様。波線は、N(R5)の窒素原子がアルギン酸又はその塩のカルボキシル１残基と、エーテル性酸素原子が非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と、各々結合を形成する末端であることを示す。）
式（Ｌ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔３〕における一般式（３）のものと同様。波線は、N(R5)の窒素原子がアルギン酸又はその塩のカルボキシル１残基と、エーテル性酸素原子が非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と、各々結合を形成する末端であることを示す。）
　前記一般式（Ｌ１）～（Ｌ３）に示される本発明のリンカー構造における好ましい態様も、本発明のアルギン酸誘導体〔１〕～〔３〕に対応するものであり、具体的には、前記（Ａ－１）～（Ａ－７）、（Ｂ－１）～（Ｂ－８）及び（Ｃ－１）～（Ｃ－８）記載の化合物より、アルギン酸又はその塩由来の残基（Ａ）と非ステロイド性抗炎症性化合物由来の残基（Ｄ）を除いた構造である。さらに別の態様としては、前記〔Ａ－８〕に示されるＺ１群、前記〔Ｂ－９〕に示されるＺ３、前記〔Ｃ－９〕に示されるＺ４群から選択される化合物より、アルギン酸又はその塩由来の残基（Ａ）と非ステロイド性抗炎症性化合物由来の残基（ＤＡ）を除いた構造である。
≪非ステロイド性抗炎症性化合物≫
　本発明のアルギン酸誘導体を構成する「非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基」としては、化学構造中にカルボキシル基を有している非ステロイド性抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤｓ）のカルボキシル基からＯＨを除いた残基である。本発明におけるＮＳＡＩＤｓとしては、カルボキシル基を分子内に有していれば特に限定されないが、特に関節炎への適用があるものが望ましい。ＮＳＡＩＤｓの具体例としては、サリチル酸系、プロピオン酸系、アリール酢酸系（フェニル酢酸系）、フェナム酸系、等の非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。（１）サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸、サザピリン、アスピリン、ジフルニサル、等が挙げられ、（２）プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、等が挙げられ、（３）アリール酢酸系（フェニル酢酸系）非ステロイド性抗炎症薬としては、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェンブフェン、インドメタシン、アセメタシン、アンフェナク、モフェゾラク、エトドラク、アルクロフェナク、等が挙げられる。
　本発明の例示的な実施態様において、（２）プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬であるケトプロフェン又はナプロキセン、又は（３）アリール酢酸系非ステロイド性抗炎症薬であるフェルビナク又はジクロフェナクがより好ましく、ジクロフェナクが特に好ましい。
≪アルギン酸誘導体の合成方法≫
　アルギン酸誘導体の合成において、リンカーへの非ステロイド性抗炎症性化合物の結合、及び、リンカーへのアルギン酸又はその塩の結合は、どちらが先でも構わないが、水溶媒中でエステル化を行うことは難しいなどのような理由から、リンカーへの非ステロイド性抗炎症性化合物の結合を先にするほうが好ましい。
　より具体的には、例えば以下のスキームのように、縮合反応（エステル化反応）を利用する方法又は求核置換反応を利用する方法で合成することができる。下記の反応スキームにおいては、便宜上、本発明のリンカーを「（Ｏ）－Ｌｉｎｋｅｒ－ＮＨ」として解釈し、ＡＬをアルギン酸又はその塩由来の残基であって、アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のＣ（＝Ｏ）－基として解釈し、Ｂｏｃをtert-ブトキシカルボニル基（保護基）として解釈すると、反応の概略を理解し得る。なお、ＤＦの定義は、上述した通りであるが、これは例示であって、他の非ステロイド性抗炎症性化合物の場合にも同様のスキームで合成可能である。
　同様に、当該スキームにおいてＢｏｃ基として例示している保護基は、通常アミノ基の保護基と常用されるものであれば使用可能であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロベンゼンスルホニル基、アセチル基、エチルカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、等が挙げられる。保護基の着脱に関しては、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書を参照して実施できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記のスキーム中、アミド化の縮合反応としては、対応する原料（リンカーのアミノ化合物及びアルギン酸の塩）を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座　第４版　２２　有機合成ＩＶ　酸・アミノ酸・ペプチド、１９１－３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて実施できる。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノ－ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒等、水等の反応に関与しない溶媒中又はこれらの混合溶媒中にて、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＭＴ－ＭＭ（４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド）等の縮合剤の存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下または非存在下、０℃から加熱下で反応させることで実施できる。ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）などの縮合補助剤の存在下に反応を行うことが望ましい場合がある。
　エステル化の縮合反応や求核置換反応も、対応する原料を用いで同様の成書を参照して実施することが可能である。
　また、本発明におけるアルギン酸誘導体における非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率は、本発明のアルギン酸誘導体の合成工程において、縮合剤、縮合補助剤、リンカー結合非ステロイド性抗炎症性化合物の投入量を変えることなどにより調整可能である。なお、導入率は、吸光度の測定やＨＰＬＣ、ＮＭＲ等を用いる方法で測定することができる。リンカーの構造、導入率によって、アルギン酸誘導体の水溶性を適宜調整することも可能である。
≪アルギン酸又はその塩と結合させる際に用いるアミノ化合物≫
　アルギン酸誘導体の合成において、リンカーと非ステロイド性抗炎症性化合物とを結合させた後、アルギン酸又はその塩と結合させる際に用いるアミノ化合物としては、下記式（ＡＭ１）～（ＡＭ３）で表わされるアミノ化合物が挙げられ、当該化合物も本発明の一態様である。なお、（ＡＭ１）～（ＡＭ３）に含まれる具体的なアミノ化合物がいくつか知られており、例えば、2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸 2-[(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノ]エチルエステル・酢酸塩 [CAS No. 104400-45-5]、6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 2-(メチルアミノ)エチルエステル[CAS No. 364057-30-7]が挙げられる。しかしながら、当該化合物には本発明のアルギン酸誘導体を製造するための原料としての用途は開示されておらず、本発明は当該用途を包含する。
式（ＡＭ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔１〕における一般式（１）のものと同様。波線は、Ｚが非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と結合を形成する末端であることを示す。）
式（ＡＭ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔２〕における一般式（２）のものと同様。波線は、エーテル性酸素原子が非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と結合を形成する末端であることを示す。）
式（ＡＭ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　（式中の記号は、前記のアルギン酸誘導体〔３〕における一般式（３）のものと同様。波線は、エーテル性酸素原子が非ステロイド性抗炎症性化合物のカルボキシル基と結合を形成する末端であることを示す。）
　前記一般式（ＡＭ１）～（ＡＭ３）に示される本発明のアミノ化合物における別の好ましい態様も、本発明のアルギン酸誘導体〔１〕～〔３〕に対応するものであり、具体的には、前記（Ａ－１）～（Ａ－７）、（Ｂ－１）～（Ｂ－８）及び（Ｃ－１）～（Ｃ－８）記載の化合物より、アルギン酸又はその塩由来の残基（Ａ）を除いた構造である。さらに別の態様としては、前記（Ａ－８）に示されるＺ１群、（Ａ－９）に示されるＺ２群、（Ｂ－９）に示されるＺ３及び（Ｃ－９）に示されるＺ４群から選択される化合物より、アルギン酸又はその塩由来の残基（Ａ）を除いた構造である。
　すなわち、Ｚ１群の化合物に対応するアミノ化合物として具体的なものを例示すると、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 から選ばれるアミノ化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である。
　また、Ｚ２群の化合物に対応するアミノ化合物として具体的なものを例示すると、下記式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 から選ばれるアミノ化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である。
　また、Ｚ３群の化合物に対応するアミノ化合物として具体的なものを例示すると、下記式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 から選ばれるアミノ化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である。
　また、Ｚ４群の化合物に対応するアミノ化合物として具体的なものを例示すると、下記式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 から選ばれるアミノ化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である。
　本発明のアルギン酸誘導体、ならびに、式（ＡＭ１）～（ＡＭ３）で表わされる上記のアミノ化合物（以後、本発明の化合物と略す）には、リンカー構造の不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在する場合がある。本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する。本明細書の具体的化合物の構造式中、立体配置を明記していないものは、当該立体配置に関する異性体の混合物である。
　光学活性を有する式（ＡＭ１）～（ＡＭ３）で表わされるアミノ化合物は、そのラセミ体から通常の光学分割手段（分離手法）により製造することが可能である。また、当該アミノ化合物を合成する工程において不斉合成を用いることで、一方の光学異性体を選択的に合成することが可能である。
　前記、分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法等の光学分割法が挙げられる。
　分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。
　ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。
　例えば、本発明の化合物又は中間体化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（－）－メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。
　キラルカラム法：ラセミ体又はその塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。
　例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒に二酸化炭素及び適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。
　前記光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成としては、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、等があげられる。
　本明細書中、本発明のアルギン酸誘導体、ならびに、式（ＡＭ１）～（ＡＭ３）で表わされる上記のアミノ化合物は、製薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）を形成する場合がある。「本発明のアルギン酸誘導体」は、製薬学的に許容される塩を包含し、上記の酸付加塩やアルギン酸に由来する塩基との塩を包含する。
　酸付加塩の場合、製薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　前記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，　ａｎｄ　Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ　（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
　本発明のアルギン酸誘導体のうち、塩基との塩としては、前記「アルギン酸又はその塩」の項で記載したとおり、アルギン酸のＤ－マンヌロン酸またはＬ－グルロン酸のカルボン酸のプロトンを、Ｎａ+やＫ+などの１価金属イオンとイオン交換することでつくられる塩である。１価金属塩としては、具体的には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムなどを挙げることができるが、特に、アルギン酸ナトリウムが好ましい。
≪アルギン酸誘導体ゲル≫
　本発明のアルギン酸誘導体は、一般的にアルギン酸の架橋剤として使用される物質と混合することによってアルギン酸誘導体ゲルを形成することができる。そのような架橋剤としては、アルギン酸の１価金属塩の溶液に添加し、２つのカルボキシラートを架橋することにより、その表面を固定化することができるものであれば、特に限定されないが、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｂａ2+、Ｓｒ2+などの２価以上の金属イオン化合物、分子内に２～４個のアミノ基を有する架橋性試薬などが挙げられる。より具体的には、２価以上の金属イオン化合物として、ＣａＣｌ2、ＭｇＣｌ2、ＣａＳＯ4、ＢａＣｌ2等を挙げることができる。また、分子内に２～４個のアミノ基を有する架橋性試薬として、窒素原子上にリジル（ｌｙｓｙｌ）基（－ＣＯＣＨ（ＮＨ2）－（ＣＨ2）4－ＮＨ2）を有することもあるジアミノアルカン、すなわちジアミノアルカンおよびそのアミノ基がリジル基で置換されてリジルアミノ基を形成している誘導体が包含され、具体的にはジアミノエタン、ジアミノプロパン、Ｎ－（リジル）－ジアミノエタン等を挙げることができる。入手しやすいこと、ゲルの強度等の理由から、特に、ＣａＣｌ2溶液とするのが好ましい。
　ここで、架橋剤にカルシウムが含まれる場合、カルシウムの濃度が高い方が、ゲル化が早く、また、より硬いゲルを形成することができることが知られている。しかし、カルシウムには細胞毒性があるため、濃度が高すぎると、これを体内に投与した場合に体内（幹部）に悪影響を及ぼすおそれもあり、アルギン酸の量に応じて、適量を使用することがよい。
≪徐放性医薬組成物≫
　本発明のアルギン酸誘導体又はアルギン酸誘導体ゲルは、生体内において非ステロイド性抗炎症性化合物を徐放する挙動を示すため、徐放性医薬組成物として使用することができる。さらに、本発明の徐放性医薬組成物は、その徐放基材としてアルギン酸又はその塩が用いられているが、アルギン酸又はその塩は、創傷被覆、軟骨疾患治療及び関節リウマチ治療に対する効果を持ち合わせている。例えば、膝関節変形症では軟骨再生の効果を発揮し、関節リウマチでは軟骨再生や関節リウマチ自体の治療効果の発揮が期待される。すなわち、本発明の徐放性医薬組成物は、徐放されるＮＳＡＩＤｓの鎮痛及び抗炎症の治療効果とアルギン酸の治療効果が合わせて、期待されるものである。本発明の徐放性医薬組成物の対象疾患、投与ルートは特に限定されるものでは無いが、関節症の処置、炎症の抑制や疼痛の抑制、症状の予防や緩和などを目的とすることが好ましく、関節腔内へ直接注入する投与ルートで投与されることが好ましい。
　例えば、本発明の徐放性医薬組成物を膝関節腔内投与用の関節炎治療剤として使用したときに、炎症を起こしている患部のｐＨが弱酸性の挙動を示す場合でも、患部に注射等により投与した際に、７日間以上、好ましくは１５日間以上、より好ましくは３０日間以上、安定して非ステロイド性抗炎症性化合物を徐放し続けることが期待される。
　また、本発明の徐放性医薬組成物の投与量は、含まれる非ステロイド性抗炎症性化合物の量、投与ルート、投与形態、使用目的、投与対象となる動物の具体的症状、年齢、体重等に応じて、治療効果が最も適切に発揮される様に個別に決定され、特に限定されない。例えば、ＮＳＡＩＤｓの効果を示す作用濃度の１／１００～１０倍の濃度が維持される量が好ましい。
　本発明の徐放性医薬組成物の適用部位は非経口投与により投与可能な部位であれば特に限定されないが、中でも関節が好ましく、膝関節、肘関節、肩関節、手首関節、足首関節、股関節、顎関節等がより好ましく、膝関節が特に好ましい。特に関節炎、例えば変形性関節症（ＯＡ）及びリウマチ性関節炎（ＲＡ）への適用が望ましい。さらには、変形性膝関節症及びリウマチ性膝関節炎への適用が望ましい。
　本発明では、例えばアルギン酸誘導体を患部である膝関節腔内あるいは腱・靱帯付着部位近傍に投与してもよい。投与形態としては注射剤が好ましい。また、アルギン酸誘導体単独では適度な粘度が保たれない場合には、誘導体の表面に架橋剤を適用するようにしても良い。誘導体表面をゲル化して、表面を固めることで、膝関節腔からが漏れ出すのを効果的に防ぐことができる。
　先にアルギン酸誘導体を患部に投与し、あとから架橋剤を添加する場合、架橋剤は、適用した組成物の表面から徐々に内部に浸透し、架橋をすすめるのが望ましい。患部との接触部分に、架橋剤の影響を強く及ぼさないためには、架橋剤の適用量を過剰にならないよう調節する。２価以上の金属イオンの適用量としては、アルギン酸の１価金属塩を含有する組成物の表面を固めることができる量であれば、特に限定されない。
　本発明のアルギン酸誘導体を患部に適用する際に、架橋剤により表面をゲル化させ、あるいは全体がゲル化するようあらかじめ架橋剤と混合して適用すると、本発明のアルギン酸誘導体は患部で硬化し、適用した患部に密着した状態で局在させることができる。これにより、細胞等を包埋した際に、細胞等の成分を患部に局在させることができる。
　また、アルギン酸誘導体ゲルを徐放性医薬組成物に使用する場合には、時間差、温度差、あるいは生体内のカルシウムイオンとの接触などの環境の変化を利用してゲル化を進めるため、架橋剤の濃度を調整することがある。例えば投与前は液体状態を維持し、生体内への投与後に自己ゲル化する組成物とすることもできる。このような架橋剤としては、グルコン酸カルシウム、ＣａＳＯ4、アルギン酸カルシウム塩などを挙げることができる。
　また、アルギン酸誘導体を含む医薬組成物に２価以上の金属イオンを加える方法としては、特に限定されないが、例えば、シリンジ、噴射器（スプレー）などで、２価以上の金属イオンの溶液を組成物表面にかける方法などを挙げることができる。本発明の組成物の表面に架橋剤を適用するタイミングは、患部に本発明の組成物を適用した後でもよいし、同時でもよい。
　また、本発明のアルギン酸誘導体ゲルを含む徐放性医薬組成物においては、例えば５００μｍ未満の平均粒径を有するマイクロビーズの形態で含んでいてもよい。
　注射剤のための水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩水が含まれる、これらの組成物は、さらにpH調節剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでいてもよい。pH調節剤として酢酸を用いると、溶液の粘度を下げず、加水分解に対する安定性が向上する。シクロデキストリン等を加えることでろ過性が向上する場合がある。これらはバクテリア保留フィルターによるろ過、殺菌剤の配合又は放射線照射によって無菌化される。
　次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　なお実施例中の略号は以下の意味を示す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ４００　ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子）を用いた。測定値を後記表２に示す。表中、Exは化合物番号（構造式は実施例中のスキームを参照）を、Solは測定に使用した重水素化溶媒を示す。
　1Ｈ－ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンについて、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロードを意味する。また、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ3は重クロロホルム、ＤＭＳＯ－ｄ6は重ジメチルスルホキシド、ＣＤ3ＯＤは重メタノールを意味する。1Ｈ－ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ2）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
　実施例中、液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル（ＬＣ－Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。機種：ＺＱ－２０００（ｗａｔｅｒｓ）、［ＵＰＬＣ］Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣシステム及びＢＥＨ　Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）～９５：５（１．０分）～９５：５（１．６分）～５：９５（２．０分）の移動相及びグラジエント条件を用いた。
　実施例中の薬剤（非ステロイド性抗炎症薬）導入率（モル％）は、1Ｈ－ＮＭＲから算出されたアルギン酸を構成するＤ－マンヌロン酸又はＬ－グルロン酸の単糖を１単位（モル）とし、アルギン酸を構成する単糖１００単位（モル）に対する導入された薬剤のモル数の割合を示すものとする。
　（実施例化合物の重量平均分子量）
　後記実施例に記載したアルギン酸誘導体の分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）法により測定した。測定方法は以下のとおりである。
［測定方法］
　試料を秤量し、水を加え室温で１２時間以上攪拌・溶解後、水およびアセトニトリルにて希釈して、水：アセトニトリル＝７５：２５（Ｖ：Ｖ）を溶媒とした０．０５％溶液を調製した。この溶液を前処理方法１～３のいずれかによりサンプルを調製後、以下の測定条件にて測定した。試料のクロマトグラムは、波長２７５ｎｍの吸光度をモニターし作製した。
［前処理方法１］
　溶液を１２０００×ｇにて５分間遠心し、上清を採取
［前処理方法２］
　孔径０．２２μｍの親水性ＰＶＤＦ製ろ過フィルター（Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ－ＧＶ、Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）にて遠心ろ過（１２０００×ｇ、５分間）
［前処理方法３］
　孔径０．４５μｍの酢酸セルロース製ろ過フィルター（Ｍｉｎｉｓａｒｔ、ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社）にてろ過
［測定条件］
　　カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ　ＰＷXL（６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×４０ｍｍ、東ソー株式会社）＋ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＰＷXL（７．８ｍｍ Ｉ．Ｄ．×３００ｍｍ、東ソー株式会社）
　　溶離液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．７）：アセトニトリル＝７５：２５
　　流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　検出器：ＰＤＡ検出器（１９０ｎｍ～４００ｎｍ）
　　カラム温度：４０℃
　　注入量：１０μＬ
［分子量の計算］
　試料と同時に、分子量標準物質としてプルラン（ＳＴＡＮＤＡＲＤ　Ｐ－８２（分子量６．１ｋＤａ～６４２ｋＤａ、８種）、昭和電工株式会社）を、試料と同じ条件でＳＥＣ測定を行い、波長２３０ｎｍの吸光度をモニターして、各分子量標準物質の溶出時間を決定した。分子量標準物質８種について、横軸を溶出時間、縦軸を分子量の対数値として２次回帰し、検量線を作成した。この検量線を用いて、先に得られた試料のクロマトグラムの溶出時間ｉにおける分子量（Ｍｉ）を計算した。次いで、溶出時間ｉにおけるピーク全体の吸光度積分曲線の分子量に対する傾きを算出し、微分濃度分率（Ｈｉ）とした。これらのデータから重量平均分子量（Ｍｗ）を以下の式により算出した。結果を後記表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000024
　（原料化合物の重量平均分子量）
　原料のアルギン酸又はその塩の分子量は、以下の方法により測定した。原料アルギン酸を秤量し、水を加え室温で１２時間以上攪拌・溶解後、水およびアセトニトリルにて希釈して、水：アセトニトリル＝７５：２５（Ｖ：Ｖ）を溶媒とした０．1％溶液を調製した。これを、本発明に係るアルギン酸誘導体と同様の条件でＳＥＣ測定に供した。原料アルギン酸のクロマトグラムは、波長２１０ｎｍの吸光度をモニターして作製し、本発明に係るアルギン酸誘導体と同様の方法で重量平均分子量（Ｍｗ）を算出した。結果を後記表４に示す。
　以下に示す各実施例のスキームにおける（Ｄ）の定義は上述した（ＤＦ）の定義と同義であり、（Ａ）の定義は、アルギン酸又はその塩由来の１残基であって、アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のＣ（＝Ｏ）－基である。
（実施例１）ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
＜工程１＞化合物１－３の合成
　（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（０．６４ｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（２．０２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残留物（１．５５ｇ）、ジクロフェナク（１．７３ｇ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１５．５ｍＬ）溶液にＤＣＣ（１．２１ｇ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、標記化合物（２．５８ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物１－４の合成
　化合物１－３（２．５ｇ）のＴＨＦ（６．２５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（６．２５ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。その後反応液に水（８０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで、標記化合物（１．７２ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１．０ｇ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）に、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（０．３１ｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１－４（０．２７ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（２００ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１．１ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．０モル％であった。
（実施例２）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
＜工程１＞化合物２－２の合成
　Ｄ－グルカミン（ＣＡＳ番号：４８８－４３－７、１．０ｇ）とＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド（１．８６ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（１．５４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物（１．０ｇ）とイミダゾール（１．１８ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．６２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製した。得られた無色油状物質（１．８ｇ）と２０％ピペリジン・ＤＭＦ溶液（６．９３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残留物（１．４ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（０．４２ｇ）およびＤＭＴ－ＭＭ（０．８５ｇ）をメタノール（１０．８ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合液を水（２０ｍＬ×２）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製した。得られた無色油状物質（７５０ｍｇ）、ジクロフェナク（３４４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１２．９ｍｇ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液にＤＣＣ（２６１ｍｇ）を氷冷下加え、室温で３０分攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製した。得られた無色油状物質に４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（４．６ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで、標記化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２－３）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物２－３（６５ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１９０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１３．８モル％であった。
（実施例３）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
＜工程１＞化合物３－２の合成
　（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（０．６ｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－トレオニン（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（１．９ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製し、標記化合物（１．０８ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物３－３の合成
　化合物３－２（１．０８ｇ）、ジクロフェナク（１．４４ｇ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０．８ｍＬ）溶液にＤＣＣ（１．０１ｇ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞化合物３－４の合成
　化合物３－３（１．６７ｇ）を４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（８．３５ｍＬ）に氷冷下溶解し、室温で３時間攪拌した。その後反応液に水（５０μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ／ヘプタンで固化粉砕することで、標記化合物（１．０６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３－５の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１．０ｇ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）に、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（０．３７ｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物３－４（０．２８ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（２００ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１．０４ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．４モル％であった。
（実施例４）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
＜工程１＞化合物４－２の合成
　２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－アミン（１００ｍｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－トレオニン（１０６ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（２４１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～１０：９０）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物４－３の合成
　化合物４－２（２００ｍｇ）、ジクロフェナク（１７４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（４．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液にＤＣＣ（１２１ｍｇ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を橙色ガム状物質として得た。
＜工程３＞化合物４－４の合成
　化合物４－３（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（７５０μＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（７５０μＬ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．０１Ｍ塩酸水溶液／アセトニトリル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１５０ｍｇ）のエタノール懸濁液（４ｍＬ）に、水（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（４６ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物４－４（６３ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で６０時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．９モル％であった。
（実施例５）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５－６ａ、５－６ｂ、５－６ｃ、５－６ｄ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
＜工程１＞化合物５－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－トレオニン（５ｇ）および２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（５．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液にＤＣＣ（５．７ｇ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（７．５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物５－３の合成
　化合物５－２（７．５ｇ）およびジクロフェナク（８．７ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液にＤＣＣ（６．０ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液にＤＭＡＰ（０．１２ｇ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製し、ＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物５－４の合成
　化合物５－３（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２５％アンモニア水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をヘプタン／ＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（１．５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞化合物５－５の合成
　化合物５－４（１．４ｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（７ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕した。析出した固体をろ取し、標記化合物（１．２ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程５－１＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５－６ａ）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１．５ｇ）のエタノール懸濁液（５０ｍＬ）に、水（１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（０．５６ｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物５－５（０．３６ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（３００ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１．６７ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．２モル％であった。
＜工程５－２＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５－６ｂ）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－１）（１ｇ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）に、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（０．５２ｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物５－５（０．３４ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（２５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１．０１ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．０モル％であった。
＜工程５－３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５－６ｃ）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－３）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物５－５（５０ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１８９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は６．９モル％であった。
＜工程５－４＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５－６ｄ）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ｂ－２）（２００ｍｇ）を用いて＜工程５－３＞と同様の操作を行い、標記化合物（１８９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は５．３モル％であった。
（実施例６）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物６－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
＜工程１＞化合物６－２の合成
　化合物５－３（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に２－アミノエタン－１－オール（５５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をヘプタン／ＭＴＢＥで固化粉砕した。析出した固体をろ取し、標記化合物（２６５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物６－３の合成
　化合物６－２（２００ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（１．０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．０１Ｍ塩酸水溶液／アセトニトリル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（１７４ｍｇ）を白色粉体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物６－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物６－３（５３ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．５モル％であった。
（実施例７）ジクロフェナク－（２－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）エタン－１－スルホン酸）－アルギン酸誘導体（化合物７－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
＜工程１＞化合物７－２の合成
　化合物５－３（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に２－アミノエタン－１－スルホン酸（１１３ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３９５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩静置した後減圧濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕し、得られた固体をろ取することで標記化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞ジクロフェナク－（２－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）エタン－１－スルホン酸）－アルギン酸誘導体（化合物７－３）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（６ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物７－２（５６ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．５モル％であった。
（実施例８）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物８－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
＜工程１＞化合物８－２の合成
　化合物５－３（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（９８μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製し、標記化合物（３８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物８－３の合成
　化合物８－２（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（１．９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をヘプタン／ＭＴＢＥで固化粉砕した。析出した固体をろ取し、標記化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物８－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（６ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物８－３（６０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１２．５モル％であった。
（実施例９）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物９－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
＜工程１＞化合物９－２の合成
　化合物５－３（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にベンジルアミン（４９μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にヘプタン（４ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘプタン／ＭＴＢＥで洗浄することで、標記化合物（１９５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物９－３の合成
　化合物９－２（１８０ｍｇ）をＴＨＦ（０．９ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（０．９ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、反応液を３５℃で１時間、４０℃で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ＭＴＢＥで洗浄、ＴＨＦに溶解した。溶液を濃縮し、標記化合物（４６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物９－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物９－３（６０ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は３．９モル％であった。
（実施例１０）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１０－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
＜工程１＞化合物１０－２の合成
　化合物５－３（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にピリジン－２－イルメタンアミン（３４μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にヘプタン（６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘプタン／ＭＴＢＥで洗浄することで、標記化合物（１４６ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１０－３の合成
　化合物１０－２（１００ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（５００μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジオキサン（５００μＬ）を加え、析出した固体をろ取、ＭＴＢＥで洗浄することで標記化合物（７１ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１０－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１０－３（６２ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は４．２モル％であった。
（実施例１１）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１１－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
＜工程１＞化合物１１－２の合成
　化合物５－３（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に２－アミノアセトアミド塩酸塩（３７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６１μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残留物をヘプタン／酢酸エチルで固化粉砕することで、標記化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１１－３の合成
　化合物１１－２（８５ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（４２５μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、メタノール／ＭＴＢＥで洗浄することで標記化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１１－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５．０ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１１－３（６０ｍｇ）のエタノール溶液（３．０ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２０９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．６モル％であった。
（実施例１２）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－１－モルホリノブタン－１－オン）－アルギン酸誘導体（化合物１２－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
＜工程１＞化合物１２－２の合成
　化合物５－３（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にモルホリン（２９μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にさらにモルホリン（２９μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にヘプタン（８ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、標記化合物（１９９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物１２－３の合成
　化合物１２－２（１５０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（０．６８ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．０１Ｍ塩酸水溶液／アセトニトリル＝８０：２０～３０：７０）で精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－１－モルホリノブタン－１－オン）－アルギン酸誘導体（化合物１２－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１２－３（５８ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２０７ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．１モル％であった。
（実施例１３）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１３－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
＜工程１＞化合物１３－２の合成
　化合物５－３（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７４μＬ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン塩酸塩（５８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にヘプタン（８ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残留物をヘプタン／ＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１３－３の合成
　化合物１３－２（１００ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（４７５μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にメタノール（２．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、標記化合物（９６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１３－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１３－３（６６ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２０２ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．２モル％であった。
（実施例１４）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１４－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
＜工程１＞化合物１４－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリンメチル（２ｇ）と７Ｍアンモニア・メタノール溶液（１０ｍＬ）の混合液を封管中６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（１．８６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１４－３の合成
　化合物１４－２（２００ｍｇ）、ジクロフェナク（４３５ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液にＤＩＣ（０．２３ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にメタノール／水（２：１）（２ｍＬ）を加え、３５℃で３０分攪拌し、析出した固体をろ取した。ろ液を濃縮し、ＭＴＢＥ／ヘプタンで固化粉砕した後、得られた固体をさらにメタノール／水で固化粉砕した。反応後に析出した固体および固化粉砕により得られた固体を混合し、標記化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物１４－４の合成
　化合物１４－３（１３０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（１．３ｍＬ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで標記化合物（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１４－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１００ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（３７ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１４－４（２３ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（３０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１６．７モル％であった。
（実施例１５）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１５－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
＜工程１＞化合物１５－２の合成
　（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸（５００ｍｇ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）にＢｏｃ無水物を加え、室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をメタノール（６．６ｍＬ）およびＴＨＦ（６．６ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（０．６Ｍヘキサン溶液，５．９ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１０分攪拌した。反応液に酢酸（５．０ｍＬ）を氷冷下加え、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（７３４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物１５－３の合成
　化合物１５－２（７３４ｍｇ）と７Ｍアンモニア・メタノール溶液（６．６ｍＬ）の混合液を封管中６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０～７０：３０）で精製することで標記化合物（５８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞化合物１５－４の合成
　化合物１５－３（５７０ｍｇ）、ジクロフェナク（８４０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ）のアセトニトリル（５．３ｍＬ）溶液にＤＩＣ（０．４４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にメタノール／水（１：１）（１０ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノール／水（３：１）で洗浄し、標記化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞化合物１５－５の合成
　化合物１５－４（９００ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（８．２ｍＬ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（６３０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１５－６）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１５－５（５５ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は５．１モル％であった。
（実施例１６）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１６－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
＜工程１＞化合物１６－２の合成
　（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－３－４－メチルペンタン酸（２００ｍｇ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（０．６３ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をメタノール（３．４ｍＬ）およびＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（０．６Ｍヘキサン溶液，３．４ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１０分攪拌した。反応液に酢酸（３．０ｍＬ）を氷冷下加え、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物１６－３の合成
　化合物１６－２（２２０ｍｇ）と７Ｍアンモニア・メタノール溶液（２．２ｍＬ）の混合液を封管中６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０～７０：３０）で精製することで標記化合物（１１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞化合物１６－４の合成
　化合物１６－３（１１０ｍｇ）、ジクロフェナク（１９８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．２ｍｇ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）溶液にＤＩＣ（１０４μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル／ヘプタンを加え、析出した固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製することで標記化合物（１６５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程４＞化合物１６－５の合成
　化合物１６－４（１６０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（１．６ｍＬ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応液を減圧濃縮することで標記化合物（１４０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程５＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１６－６）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１６－５（５１ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１９０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は３．９モル％であった。
（実施例１７）フェルビナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１７－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
＜工程１＞化合物１７－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－トレオニンメチル（１０ｇ）と７Ｍアンモニア・メタノール溶液（５０ｍＬ）の混合液を封管中６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥに溶解した。反応液に種結晶を加えて室温で３０分攪拌し、析出した結晶をろ取することで標記化合物（６．９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１７－３の合成
　化合物１７－２（２００ｍｇ）、フェルビナク（２１４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下ＤＩＣ（１５７μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にメタノール／水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（２７８ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物１７－４の合成
　化合物１７－３（２５０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（１．３ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にＭＴＢＥを加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（１９１ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞フェルビナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１７－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１７－４（４２ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．３モル％であった。
（実施例１８）ケトプロフェン－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１８－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
＜工程１＞化合物１８－１の合成
　化合物１４－２（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、ケトプロフェン（２７４ｍｇ）、ＤＩＣ（１６８μＬ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝５０：５０）で精製することで、標記化合物（１６４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物１８－２の合成
　化合物１８－１（１３０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（６３１μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物にＭＴＢＥを加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ケトプロフェン－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１８－３）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１５０ｍｇ）のエタノール懸濁液（３．８ｍＬ）に、水（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（５６ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１８－２（３４ｍｇ）のエタノール溶液（２．３ｍＬ）加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（３８ｍＬ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１６３ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１２．３モル％であった。
（実施例１９）ナプロキセン－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１９－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
＜工程１＞化合物１９－１の合成
　化合物１４－２（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、ナプロキセン（２４８ｍｇ）、ＤＩＣ（１６８μＬ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にメタノール／水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（２５１ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物１９－２の合成
　化合物１９－１（２００ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（９７０μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液にＭＴＢＥを加え、析出した固体をろ取することで標記化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ナプロキセン－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物１９－３）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物１９－２（４０ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１９３ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．５モル％であった。
（実施例２０）ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２０－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
＜工程１＞化合物２０－３の合成
　２－（メチルアミノ）エタノール（０．３８ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．８８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。反応溶液にジクロフェナク（１．４８ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．８３ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物２０－４の合成
　化合物２０－３（０．８３ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．７７ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２０－５）の合成
　３０℃のアルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（８ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＤＭＴ－ＭＭ（４６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２０－４（４１ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加えた。同じ温度で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１２．０モル％であった。
（実施例２１）ジクロフェナク－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２１－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
＜工程１＞化合物２１－２の合成
　２－アミノエタノール（０．３１ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃサルコシン（０．９５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応溶液にジクロフェナク（１．４８ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１．３ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物２１－３の合成
　化合物２１－２（１．３ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（１３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．０ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２１－４）の合成
　２５℃のアルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（８ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＤＭＴ－ＭＭ（４６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２１－３（４１ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加えた。同じ温度で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１９１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．４モル％であった。
（実施例２２）ジクロフェナク－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２２－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
＜工程１＞化合物２２－１の合成
　２－アミノエタノール（０．３１ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－トレオニン（１．１ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応溶液にジクロフェナク（１．４８ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物２２－２の合成
　化合物２２－１（０．２８ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．２７ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２２－３）の合成
　２５℃のアルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（８ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＤＭＴ－ＭＭ（４６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２２－２（４４ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加えた。反応液を同じ温度で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１９８ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．１モル％であった。
（実施例２３）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２３－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
＜工程１＞化合物２３－２の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カーバメート（５ｇ）、ジクロフェナク（１１ｇ）およびＤＭＡＰ（０．３８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（７．７ｇ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をヘプタン／酢酸エチルで固化粉砕することで標記化合物（１１．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物２３－３の合成
　化合物２３－２（１１．８ｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（５９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（９．８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物２３－４の合成
　化合物２３－３（１．８ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１ｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２．０ｇ）および１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５．９ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（２．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞化合物２３－５の合成
　化合物２３－４（２．２ｇ）に４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（９．８ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（１．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２３－６）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物２３－５（４７ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．４モル％であった
（実施例２４）ジクロフェナク－（（Ｓ）－１６－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－アミド）－アルギン酸誘導体（化合物２４－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
＜工程１＞化合物２４－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリンメチル（１１７ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油性、１５ｍｇ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に１－ブロモ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン（１９２ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に化合物２３－３（２００ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１７７ｍｇ）および水（２．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物２４－３の合成
　化合物２４－２（１１０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（５５０μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をトリエチルアミン（６４μＬ）で中和した。混合液を減圧濃縮し、得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製し、標記化合物（５３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－１６－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－アミド）－アルギン酸誘導体（化合物２４－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－３）（１３０ｍｇ）のエタノール懸濁液（４ｍＬ）に、水（１３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（４８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に化合物２４－３（４５ｍｇ）のエタノール溶液（１．３ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１９．８モル％であった
（実施例２５）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピルホスフェート）－アルギン酸誘導体（化合物２５－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
＜工程１＞化合物２５－２の合成
　Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－セリン（５ｇ）および２－アミノエタン－１－オール（０．９６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（４．３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製し、標記化合物（５．０ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物２５－３の合成
　化合物２５－２（５．０ｇ）、ジクロフェナク（３．５ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（２．９ｇ）を氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物（８．０ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥで固化粉砕することで標記化合物（５．４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物２５－４の合成
　化合物２５－３（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合液に溶解し、１Ｈ－テトラゾール（２２ｍｇ）を室温で加え、３０分攪拌した。反応液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホロアミダイト（８６ｍｇ）を加え、室温下、暗所で１５時間攪拌した。反応液に３０％過酸化水素水（６３μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に０℃でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞化合物２５－５の合成
　化合物２５－４（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５００μＬ）溶液にピペリジン（２４μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０～２０：８０）で精製した。得られた無色油状物質（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２４０μＬ）にトリフルオロ酢酸（６０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（３０μＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（２５ｍｇ）を無色油状物質（ＥＳＩ－ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］+）として得た。
＜工程５＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピルホスフェート）－アルギン酸誘導体（化合物２５－６）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－３）（１００ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（２６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に化合物２５－５（２５ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（２０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は５．２モル％であった。
（実施例２６）ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２６－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
＜工程１＞化合物２６－２の合成
　ｔｅｒｔ－ブチルビス（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３．０８ｇ）、ジクロフェナク（２．９６ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（２．０６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を同じ温度で３０分攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（２．５５ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物２６－３の合成
　化合物２６－２（２．５ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（２．３７ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２６－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。ＤＭＴ－ＭＭ（１５２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２６－３（７７ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加えた。反応液を３０℃で６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．０モル％であった。
（実施例２７）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－フェニルプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２７－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
＜工程１＞化合物２７－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン（０．３２ｇ）とＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、化合物２３－３（０．３８ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化により精製し、標記化合物（０．３６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物２７－３の合成
　化合物２７－２（０．３６ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．３６ｇ）を無色ガラス状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－フェニルプロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２７－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２７－３（７２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．６モル％であった。
（実施例２８）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２８－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
＜工程１＞化合物２８－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（０．２３ｇ）とＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、化合物２３－３（０．３８ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物２８－３の合成
　化合物２８－２（０．４６ｇ）と４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．４６ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２８－４）
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２８－３（６１ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１３．３モル％であった。
（実施例２９）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチルブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２９－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
＜工程１＞化合物２９－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（０．２６ｇ）とＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、化合物２３－３（０．３８ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．３６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物２９－３の合成
　化合物２９－２（０．３６ｇ）と４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（８ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、標記化合物（０．２９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチルブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物２９－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物２９－３（６５ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２０３ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１３．５モル％であった。
（実施例３０）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ1－（２－ヒドロキシエチル）ペンタンジアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３０－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
＜工程１＞化合物３０－２の合成
　Ｎα－Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン（０．３ｇ）と化合物２３－３（０．３８ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、ＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応懸濁液に水（８ｍＬ）を加えてろ過し、標記化合物（０．４５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物３０－３の合成
　化合物３０－２（０．４２ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．４４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ1－（２－ヒドロキシエチル）ペンタンジアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３０－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３０－３（６９ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１３ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１７．９モル％であった。
（実施例３１）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－ウレイドペンタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３１－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
＜工程１＞化合物３１－２の合成
　Ｎα－Ｂｏｃ－Ｌ－シトルリン（０．３３ｇ）と化合物２３－３（０．３８ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、ＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．４７ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物３１－３の合成
　化合物３１－２（０．４７ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．４４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－ウレイドペンタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３１－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３１－３（７３ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１５ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．９モル％であった。
（実施例３２）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３２－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
＜工程１＞化合物３２－２の合成
　Ｎα－Ｂｏｃ－Ｌ－トリプトファン（０．３７ｇ）と化合物２３－３（０．３８ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、ＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液にＤＭＴ－ＭＭ（０．３３ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－５０％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物３２－３の合成
　化合物３２－２（０．２５ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．２６ｇ）を無色ガラス状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３２－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３２－３（７７ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は９．６モル％であった。
（実施例３３）ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３３－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
＜工程１＞化合物３３－２の合成
　Ｎ2－Ｂｏｃ－Ｎ6，Ｎ6－ジメチル－Ｌ－リシン（０．３ｇ）と化合物２３－３（０．３８ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、ＤＭＴ－ＭＭ（０．３７ｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．３４ｇ）を無色ガラス状物質として得た。
＜工程２＞化合物３３－３の合成
　化合物３３－２（０．３４ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．３４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３３－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３３－３（７８ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１５１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１２．４モル％であった。
（実施例３４）ジクロフェナク－（４－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３４－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
＜工程１＞化合物３４－２の合成
　４－（Ｂｏｃアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．２７ｇ）と化合物２３－３（０．３８ｇ）のメタノール混合物（４ｍＬ）に、ＤＭＴ－ＭＭ（０．３７ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応懸濁液に水（８ｍＬ）を加えてろ過し、標記化合物（０．３１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物３４－３の合成
　化合物３４－２（０．３１ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．３３ｇ）を無色ガラス状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（４－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３４－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（１８３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３４－３（６９ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で終夜攪拌した。さらにＤＭＴ－ＭＭ（０．２ｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温にした後、反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１７４ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は５．１モル％であった。
（実施例３５）ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３５－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
＜工程１＞化合物３５－２の合成
　１－アミノ－３－メチルブタン－２－オール（０．１ｇ）、Ｎ2－Ｂｏｃ－Ｎ6，Ｎ6－ジメチル－Ｌ－リシン（０．２７ｇ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に室温でＤＭＴ－ＭＭ（０．３７ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロフェナク（０．４４ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、混合物に氷冷下、ＤＣＣ（０．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物３５－３の合成
　化合物３５－２（０．２４ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．２６ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３５－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３５－３（６７ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．３モル％であった。
（実施例３６）ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３６－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
＜工程１＞化合物３６－２の合成
　１－アミノプロパン－２－オール（０．０８ｇ）、Ｎ2－Ｂｏｃ－Ｎ6，Ｎ6－ジメチル－Ｌ－リシン（０．２７ｇ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に室温でＤＭＴ－ＭＭ（０．３７ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロフェナク（０．４４ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、混合物に氷冷下、ＤＣＣ（０．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物３６－３の合成
　化合物３６－２（０．１８ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．１９ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３６－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３６－３（６４ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１８ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．０モル％であった。
（実施例３７）ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３７－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
＜工程１＞化合物３７－１の合成
　１－アミノ－３－メチルブタン－２－オール（０．２１ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．３５ｇ）のエタノール（４ｍＬ）混合物に室温でＤＭＴ－ＭＭ（０．７３ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロフェナク（０．８９ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０５ｇ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、混合物に氷冷下、ＤＣＣ（０．６２ｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物３７－２の合成
　化合物３７－１（０．７５ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（７ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．７２ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３７－３）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物３７－２（５２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１５．６モル％であった。
（実施例３８）ジクロフェナク－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３８－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
＜工程１＞化合物３８－２の合成
　１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０－トリオキサ－４－アザ－１２－ドデカン酸（５ｇ）および２－アミノエタン－１－オール（０．９５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（５．２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製することで、標記化合物（５．４ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物３８－３の合成
　化合物３８－２（５．４ｇ）、ジクロフェナク（４．５ｇ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）溶液にＤＣＣ（３．１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製することで、標記化合物（１．５ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞化合物３８－４の合成
　化合物３８－３（１．５ｇ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液にピペリジン（０．４２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液をろ過し、ろ液にＭＴＢＥを加え、上清を除くことで標記化合物（１．０ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞ジクロフェナク－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物３８－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１．０ｇ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）に、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（０．４６ｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物３８－４（０．３６ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（２５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１．０ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は６．９モル％であった。
（実施例３９）ジクロフェナク－（２－（メチルアミノ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物３９－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
＜工程１＞化合物３９－２の合成
　ジクロフェナク（１１ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　（２－ヒドロキシメチル）（メチル）カルバメート（５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、１３℃でＤＣＣ（８．２４ｇ）を加え、１４～２１℃で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで標記化合物（１８．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物３９－３の合成
　化合物３９－２（１７ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下加熱乾燥することで、標記化合物（９．４２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－（メチルアミノ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物３９－４）の合成
　アルギン酸（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１ｇ）にエタノール（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間半攪拌した。その懸濁液に水（１００ｍＬ）を加え、室温で２時間４０分攪拌したのち、ＤＭＴ－ＭＭ（０．６４ｇ）を加え、室温で５５分攪拌した。この反応液に、化合物３９－３（０．４５ｇ）のエタノール：水（１：１）（２０ｍＬ）溶液を７分かけて滴下した。反応液を室温で２３時間３０分攪拌したのち、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温でさらに１８時間１５分攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて１時間攪拌し、エタノール（２００ｍＬ）を加えてさらに２時間半攪拌した。生じた固体をろ取し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することで、標記化合物（１．０６ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．８モル％であった。
（実施例４０）ジクロフェナク－（アゼチジン－３－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４０－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
＜工程１＞化合物４０－２の合成
　ジクロフェナク（１１ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（４．９５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ）のアセトニトリル溶液（９９ｍＬ）に、１８℃でＤＣＣ（８．２６ｇ）を加え、１８～２４℃で９１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）、標記化合物（１５．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞化合物４０－３の合成
　化合物４０－２（５ｇ）に４Ｍ塩化水素・ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、室温で５０分攪拌したのち、濃縮した。得られた残留物をＣＰＭＥ（１０ｍＬ）で３回共沸することで固化させ、続いてＣＰＭＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートした。固体をろ取し、シＣＰＭＥ（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下加熱乾燥することで、標記化合物（３．５７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（アゼチジン－３－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４０－４）の合成
　アルギン酸（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）にエタノール（６ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。その懸濁液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌したのち、ＤＭＴ－ＭＭ（７７ｍｇ）を加え、室温で８０分攪拌した。この反応液に、化合物４０－３（５５ｍｇ）のエタノール：水（１：１）（４ｍＬ）溶液を２分かけて滴下した。反応液を室温で６時間２０分攪拌したのち、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えて、室温でさらに６３時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて２時間攪拌し、エタノール（４０ｍＬ）を加えてさらに２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することで、標記化合物（２０１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は２１．５モル％であった。
（実施例４１）ジクロフェナク－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリンエチルエステル）－アルギン酸誘導体（化合物４１－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
＜工程１＞化合物４１－２の合成
　１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸（１．３ｇ）、ジクロフェナク（１．４８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．１３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を同じ温度で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（２．０ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物４１－３の合成
　化合物４１－２（２．０ｇ）と４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（２０ｍＬ）の混合物を室温で７０分攪拌した。反応懸濁液をろ過し、標記化合物（１．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリンエチルエステル）－アルギン酸誘導体（化合物４１－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４１－３（６５ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１８７ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．１モル％であった。
（実施例４２）ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４２－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
＜工程１＞化合物４２－２の合成
　（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（０．６ｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－ホモセリン（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（１．９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後に酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物（１．５ｇ）ジクロフェナク（２．０ｇ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ＤＣＣ（１．４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（２．１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物４２－３の合成
　化合物４２－２（２．１ｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（１１ｍＬ）を氷冷下加え、３０℃で１時間攪拌した。その後反応液に水（６０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．０１Ｍ塩酸水溶液／アセトニトリル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（６３０ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－ヒドロキシブタンアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４２－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物４２－３（５６ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．９モル％であった。
（実施例４３）ジクロフェナク－（（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４３－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
＜工程１＞化合物４３－２の合成
　（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（０．５７ｇ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（１．８ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残留物（１．５ｇ）ジクロフェナク（１．９ｇ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ＤＣＣ（１．３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞化合物４３－３の合成
　化合物４３－２（１．６ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（８．０ｍＬ）を氷冷下加え、３０℃で１時間攪拌した。その後反応液に水（５０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．０１Ｍ塩酸水溶液／アセトニトリル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（８９０ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシアミド）－アルギン酸誘導体（化合物４３－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に、水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７４ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、化合物４３－３（５８ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１６．０モル％であった。
（実施例４４）ジクロフェナク－（１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４４－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
＜工程１＞化合物４４－２の合成
　ジクロフェナク（１．６３ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （２－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（０．８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０３ｇ）のアセトニトリル溶液（１６ｍＬ）に、２０℃でＤＣＣ（１．２２ｇ）を加え、１５～２１℃で２２時間半攪拌した。反応液をセライトろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に懸濁させ、不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３）、標記化合物（１．２５ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞化合物４４－３の合成
　化合物４４－２（１ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、室温で８０分攪拌したのち、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回共沸し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させたのちヘプタン（５ｍＬ）を加えて固体を析出させてトリチュレートした。生じた固体をろ取し、酢酸エチル－ヘプタン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄した。得られた個体を酢酸エチル（３ｍＬ）でトリチュレートしたのちろ取し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄後、乾燥することで、標記化合物（０．４６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４４－４）の合成
　アルギン酸（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）にエタノール（６ｍＬ）を加え、室温で６５分攪拌した。その懸濁液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間１０分攪拌したのち、ＤＭＴ－ＭＭ（１０３ｍｇ）を加え、室温で４０分攪拌した。この反応液に、化合物４４－３（７５ｍｇ）のエタノール－水（１：１）（４ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。反応液を室温で１５時間４０分攪拌したのち、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加えて、室温でさらに２４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて７０分攪拌し、エタノール（４０ｍＬ）を加えてさらに７時間攪拌した。生じた固体をろ取し、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することで、標記化合物（２２１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１６．６モル％であった。
（実施例４５）ジクロフェナク－（トランス－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４５－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
＜工程１＞化合物４５－２の合成
　トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（１．０ｇ）、ジクロフェナク（１．６ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．１２ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を同じ温度で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－４０％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１．９ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物４５－３の合成
　化合物４５－２（１．９ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．７６ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（トランス－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４５－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（１．０ｇ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）に水（１００ｍＬ）を加えて溶液を調製した。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（３６７ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４５－３（２３０ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１．０３ｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１７．５モル％であった。
（実施例４６）ジクロフェナク－（１－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４６－７）およびジクロフェナク－（１－アミノ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４６－８）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
＜工程１＞化合物４６－３および化合物４６－４の合成
　１，２，３－トリアゾール（０．４ｇ），ｔｅｒｔ－ブチル（オキシラン－２－イルメチル）カルバメート（１．０ｇ），炭酸セシウム（０．３８ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、ろ過した。ろ液にジクロフェナク（１．８８ｇ）とＤＭＡＰ（０．１４ｇ）を加えた。混合物に氷冷下，ＤＣＣ（１．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、化合物４６－３（１．１ｇ、高極性）と化合物４６－４（０．６ｇ、低極性）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２－１＞化合物４６－５の合成
　化合物４６－３（１．１ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（１１ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．１４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２－２＞化合物４６－６の合成
　化合物４６－４（０．６０ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．５８ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３－１＞ジクロフェナク－（１－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４６－７）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（１２２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４６－５（８４ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１６．８モル％であった。
＜工程３－２＞ジクロフェナク－（１－アミノ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４６－８）の合成
　前記＜工程３－１＞と同様の方法で化合物４６－５の代わりに化合物４６－６を用いて標記化合物（２１１ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１４．８モル％であった。
（実施例４７）ジクロフェナク－（２－（アミノオキシ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物４７－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
＜工程１＞化合物４７－２の合成
　２－（アミノオキシ）エタン－１－オール（０．５０ｇ）とＤＭＡＰ（０．０８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に室温でＢｏｃ無水物（１．５６ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応溶液に氷冷下、ジクロフェナク（２．３１ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．７４ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－２５％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．８３ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物４７－３の合成
　化合物４７－２（０．８３ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（９ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．７７ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－（アミノオキシ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物４７－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（６１ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４７－３（３６ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（１９８ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．９モル％であった。
（実施例４８）ジクロフェナク－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物４８－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
＜工程１＞化合物４８－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－アルコール（５００ｍｇ）、ジクロフェナク（５５５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混合物に氷冷下、ＤＣＣ（３８７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．７３ｇ）を無色オイル状物質として得た。
＜工程２＞化合物４８－３の合成
　化合物４８－２（０．７３ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（７ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．６７ｇ）を無色オイル状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）－アルギン酸誘導体（化合物４８－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４８－３（７０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１１．０モル％であった。
（実施例４９）ジクロフェナク－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４９－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
＜工程１＞化合物４９－２の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ８－アルコール（５００ｍｇ）、ジクロフェナク（３４７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）混合物に氷冷下、ＤＣＣ（２４２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を無色オイル状物質として得た。
＜工程２＞化合物４９－３の合成
　化合物４９－２（０．６４ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．５６ｇ）を無色オイル状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール）－アルギン酸誘導体（化合物４９－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（９２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物４９－３（９４ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１７ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１２．１モル％であった。
（実施例５０）ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５０－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
＜工程１＞化合物５０－２の合成
　２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（０．５３ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．８８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応溶液にジクロフェナク（１．４８ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（０．８４ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物５０－３の合成
　化合物５０－２（０．８４ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．８０ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５０－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物５０－３（５２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１３．２モル％であった。
（実施例５１）ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５１－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
＜工程１＞化合物５１－２の合成
　２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（０．９７ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．８８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を氷冷し、ＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応溶液にジクロフェナク（１．４８ｇ）を加え、さらにＤＣＣ（１．０３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物５１－３の合成
　化合物５１－２（１．２２ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．１４ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（２－アミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５１－４）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（７３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物５１－３（６２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１６．４モル％であった。
（実施例５２）ジクロフェナク－（１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－ヒドラジド）－アルギン酸誘導体（化合物５２－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
＜工程１＞化合物５２－３の合成
　１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（０．５ｇ）、Ｂｏｃヒドラジン（０．２５ｇ）のエタノール（４ｍＬ）混合物に室温でＤＭＴ－ＭＭ（０．７５ｇ）を加え、４時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロフェナク（０．５６ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、混合物に氷冷下、ＤＣＣ（０．４３ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程２＞化合物５２－４の合成
　化合物５２－３（０．６４ｇ）と４Ｍ塩化水素・ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（０．６４ｇ）を無色ガム状物質として得た。
＜工程３＞ジクロフェナク－（１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－ヒドラジド）－アルギン酸誘導体（化合物５２－５）の合成
　アルギン酸ナトリウム（持田製薬株式会社、Ａ－２）（２００ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（６ｍＬ）を加えた。その溶液にＤＭＴ－ＭＭ（６１ｍｇ）を加え、１０分間攪拌後、化合物５２－４（５５ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物（２１２ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は１０．８モル％であった。
（実施例５３）ビス（ジクロフェナク）－（２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５３－５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
＜工程１＞化合物５３－１の合成
　ジクロフェナク（１１．５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ビス（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（４ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、６℃でＤＣＣ（８．８５ｇ）を加え、同温下３０分攪拌した。反応液を１８℃まで昇温し、１８～２５℃で１１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）、標記化合物（１１．４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物５３－２の合成
　化合物５３－１（８ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（７４ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌したのち、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回共沸し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）でトリチュレートしたのちろ取、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（７．３７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞化合物５３－３の合成
　化合物５３－２（１．９ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．５１ｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１．１１ｇ）、及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）のエタノール溶液（１９ｍＬ）を、２２～２４℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）でトリチュレートしたのちろ取し、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．６７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞化合物５３－４の合成
　化合物５３－３（１．６５ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（１６ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌したのち濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥した。４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（１．５ｍＬ）を加えたのち濃縮し、標記化合物（１．３７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ビス（ジクロフェナク）－（２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５３－５）の合成
　アルギン酸（持田製薬株式会社、Ａ－３）（２００ｍｇ）にＮＭＰ（６ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。その懸濁液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で９５分攪拌したのち、ＤＭＴ－ＭＭ（５２ｍｇ）を加え、室温で２５分攪拌した。この反応液に、化合物５３－４（７５ｍｇ）のＮＭＰ－水（１：１）（４ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。反応液を室温で６２時間３０分攪拌したのち、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加えて、室温でさらに２４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて３５分攪拌し、エタノール（４０ｍＬ）を加えてさらに３時間５０分攪拌した。生じた固体をろ取し、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することで、標記化合物（２１４ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は３．０モル％であった。
（実施例５４）ビス（ジクロフェナク）－（２－アミノ－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５４－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
＜工程１＞化合物５４－２の合成
　ジクロフェナク（１４．９ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （１、３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（４ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ）のアセトニトリル溶液（８０ｍＬ）に、１６℃でＤＣＣ（１１．２ｇ）を加え、１６～２１℃で５時間２０分攪拌した。反応液をセライトろ過し、セライトケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）、標記化合物（１８．１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程２＞化合物５４－３の合成
　化合物５４－２（６ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（５２ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌したのち、濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で３回共沸し、減圧下乾燥することで、標記化合物（５．９３ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程３＞化合物５４－４の合成
　化合物５４－３（３ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃグリシン（０．６ｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１．２９ｇ）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍＬ）のエタノール溶液（２２ｍＬ）を、２２℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）、標記化合物（２．０６ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程４＞化合物５４－５の合成
　化合物５４－４（２．０３ｇ）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で４０分攪拌したのち濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥した。４Ｍ塩化水素・ＣＰＭＥ（１．５ｍＬ）を加えたのち濃縮、減圧乾燥することで、標記化合物（１．８０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ビス（ジクロフェナク）－（２－アミノ－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アセトアミド）－アルギン酸誘導体（化合物５４－６）の合成
　アルギン酸（持田製薬株式会社、Ａ－３）（２００ｍｇ）にＮＭＰ（６ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。この懸濁液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で９５分攪拌したのち、ＤＭＴ－ＭＭ（５２ｍｇ）を加え、室温で５０分攪拌した。この反応液に、化合物５４－５（７１ｍｇ）のＮＭＰ－水（１：１）（４ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。反応液を室温で６２時間３０分攪拌したのち、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加えて、室温でさらに２４時間攪拌した。反応液に０．１ｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて３５分攪拌し、エタノール（４０ｍＬ）を加えてさらに４時間４０分攪拌した。生じた固体をろ取し、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することで、標記化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。薬剤導入率は２．４モル％であった。
　上記実施例において合成した化合物のうち、アルギン酸と縮合する前の合成中間体に関する1Ｈ－ＮＭＲの測定値を以下の各表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　上記実施例において合成したアルギン酸誘導体の、プルランを標準物質として用いた較正曲線により算出した重量平均分子量を以下の各表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　上記実施例で用いたアルギン酸ナトリウムの、プルランを標準物質として用いた較正曲線により算出した重量平均分子量を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
（実施例５５）薬物結合アルギン酸誘導体の薬物リリース試験
　本発明のアルギン酸誘導体につき、中性条件下での薬物リリースの速度と弱酸性条件下での安定性を以下の方法で検討した。
＜試験方法＞
　作製した薬物結合アルギン酸誘導体を秤量し、各アルギン酸誘導体の濃度がそれぞれ０．１％ｗ／ｖ濃度となるように２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．３若しくは７．０）または１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温でマグネティックスターラーを用いて、６時間攪拌した。ゲル状になっていないことを確認し、３７℃にてインキュベートを開始した。１，３，７日後にそれぞれサンプリングをして遊離薬物量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて測定した（内部標準物質：セレコキシブ）。各時点において、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の強制分解による総遊離薬物量との比を用いてリン酸ナトリウム緩衝液における遊離率（％）を算出した。
＜ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件＞
温度：４０℃
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＯＤＳ－４：３μｍ（２．１×３０ｍｍ）
溶媒：（Ａ）０．１％　ギ酸水溶液、（Ｂ）１００％　アセトニトリル
グラジエントの条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　本発明の誘導体を上記方法で測定したリリース試験のうち、ｐＨ７．０において測定した時の結果を、1日目、3日目、7日目の遊離率（％）として以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
　本発明の誘導体は、いずれも7日経過後において遊離率が30％程度以下であり、経時的な遊離薬物量の増加が認められた。したがって、本発明の誘導体は、長期にわたって安定に徐放できることが確認された。
　本発明化合物を上記方法で測定したリリース試験のうち、ｐＨ５．３において測定した時の結果を、1日目、3日目、7日目の遊離率（％）として以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　以上の結果より、本発明の誘導体が弱酸性では中性条件下と比べてリリース速度が遅くなり、液性条件の差異により治療に適切な薬物量をコントロールできるとともに、保存安定性についての良好な液性条件も明らかとなった。
（実施例５６）ラット１％硝酸銀惹起疼痛モデルに対する化合物１－５と化合物３９－４の関節腔内投与による効果
　ラット疼痛モデルを使用し、本発明の誘導体を膝関節へ投与することによる鎮痛作用を、以下の方法で確認した。
（１）疼痛惹起物質の投与
　全身麻酔剤としてイソフルランの吸入麻酔を用いた。
　ラット（Ｃｒｊ：ＳＤ系（ＳＰＦ）、雄性、６週齢）に麻酔下、１％硝酸銀溶液を５０μＬ／ｊｏｉｎｔの用量で左後肢膝関節腔内に投与した。
（２）被験物質の投与
下記の被験物質を準備した。
・コントロール：Ｖｅｈｉｃｌｅ（以下、「ＶＨ」とも呼ぶ）：１０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＢ）を溶媒とする５％グルコース溶液
・参照用化合物：１．５４ ｍｇ／ｍＬ　ジクロフェナク・ナトリウム塩（以下、便宜上「ＤＦ・Ｎａ」とも呼ぶ）溶液（溶媒：ＶＨ）
・化合物１－５の０．９％溶液（溶媒：５％グルコース、３％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）含有１０ｍＭリン酸緩衝液）
・化合物３９－４の０．９％溶液（溶媒：５％グルコース、３％ＨＰ－β－ＣＤ含有１０ｍＭリン酸緩衝液）
　モデル作製翌日であって、被験物質投与前の歩行状態を肉眼観察し、後記の基準でスコア化した。得られたスコアに基づき群分けを行い、イソフルランによる吸入麻酔下、各被験物質をラット左後肢膝関節内に０．１ｍＬ／ｋｇで投与した（ｎ＝１０）。
（３）評価方法
　被験物質投与日より１日１回５日間歩行状態を観察しスコアを付けた。この際、歩行状態をブラインド下でスコア化した下記疼痛スコア表を用いた。ただし、１日目のスコアについては、投与前（群分け）のスコアを用いた。結果は表８に示す。結果は、平均疼痛スコアによって示される。
（平均疼痛スコア）
０：ノーマル
１：足を持ち上げて軽度の跛行
２：つま先を完全に閉塞した重度の跛行
３：３足歩行
　表８に示す通り、化合物１－５投与群や化合物３９－４投与群は、疼痛軽減の度合い（疼痛よりの回復度）がＤＦ・Ｎａ投与群と比較して速かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
（実施例５７）ウサギ膝関節におけるジクロフェナク導入アルギン酸の徐放性の検討
　関節で起こる疼痛は滑膜炎に起因すると推測されており、ＮＳＡＩＤｓの滑膜での濃度は、鎮痛・抗炎症作用に重要となる。そこで、ウサギの膝関節へ本発明の誘導体を投与し、滑膜組織での濃度を以下の方法で測定することにより、誘導体の薬効予測の指標とした。
（１）被験物質の投与方法
被験物質として化合物１－５と化合物３９－４のそれぞれの０．９％溶液（溶媒：５％グルコース、３％ＨＰ－β－ＣＤ含有１０ｍＭリン酸緩衝液）、および化合物５－６ａと化合物５－６ｂのそれぞれの０．９％溶液（溶媒：５％グルコース含有１０ｍＭリン酸緩衝液）を準備した。
　前記各被験物質についてウサギを４匹ずつ用い、無麻酔下でタオルを用いて全身を固定し、左膝関節周辺をアルコールで清拭後、２６Ｇの注射針（テルモ製）を装着したテルモ１ｍＬシリンジにてウサギ膝外側から関節腔内に上記被験物質を各々０．２ｍＬ/ｋｇ投与した。被験物質投与から１４日、２８日、５６日、及び８４日後に剖検を実施した。
（２）関節液中の遊離型ジクロフェナク（ＤＦ）量の測定方法
　ウサギを塩酸ケタミン及びキシラジンの筋肉内投与による併用麻酔下で放血屠殺した。関節包を膝蓋骨直下で切開して膝関節腔を露呈し、２ｍＬの生理的食塩液で関節腔内を洗浄し、生理食塩液に混じた関節液を採取した。回収した関節液中のＤＦ量を下記手順にて測定した。
　関節液（０．０５ｍＬ）に０．１％ギ酸水溶液０．０７ｍＬ及びメタノールにて希釈した内部標準溶液（ジクロフェナク－ｄ7またはセレコキシブのメタノール溶液）０．０８ｍＬを添加して十分に撹拌した後、２００００Ｇで５分間遠心をした。この上清全量をメタノール０．２ｍＬ及び精製水０．２ｍＬで平衡化したＯａｓｉｓ（登録商標）ＰＲｉＭＥ　ＨＬＢ　μ－Ｅｌｕｔｉｏｎ　Ｐｌａｔｅ（抽出カラム）に添加し、エアーポンプで添加サンプルを吸引した。０．２ｍＬの５％メタノール水溶液で抽出カラムを洗浄し、アセトニトリル０．０２５ｍＬで抽出カラムから薬物を溶出した（この溶出操作を２回繰り返した）。回収した溶出液に０．１％ギ酸水溶液０．０５ｍＬを加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、遊離ジクロフェナク量を測定した。（関節液中の遊離型ジクロフェナク量）
（３）滑膜中ジクロフェナク（ＤＦ）濃度の測定方法
　上記（２）の関節液を回収した後の膝関節から滑膜組織を分離、採取した。採取した滑膜組織は生理的食塩液で洗浄し、付着する関節液を除去した。滑膜組織は膝蓋骨を取り除いた後、チューブに入れ、鋏で組織を細切れにした。ステンレスビーズ入りチューブに滑膜組織５０ｍｇ程度を取り、１９倍の精製水を添加し、ビーズ式ホモジナイザーを用いてホモジネートした。ホモジネート（０．１ｍＬ）に０．１％ギ酸水溶液０．０２ｍＬ及びメタノールにて調製した内部標準溶液（ジクロフェナク－ｄ7またはセレコキシブ）０．０８ｍＬを添加して十分に撹拌した後、２００００Ｇで５分間遠心をした。この上清全量をメタノール０．２ｍＬ及び精製水０．２ｍＬで平衡化したＯａｓｉｓ（登録商標）ＰＲｉＭＥ　ＨＬＢ　μ－Ｅｌｕｔｉｏｎ　Ｐｌａｔｅ（抽出カラム）に添加し、エアーポンプで添加サンプルを吸引した。上記（２）と同様の抽出操作を行い、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、遊離ジクロフェナク量を測定した。
　結果を表９に示す。化合物１－５、化合物３９－４、化合物５－６ａ、化合物５－６ｂを被験化合物として投与した場合、投与後５６～８４日にも滑膜組織に遊離ジクロフェナクの存在が認められた。前記非特許文献１にジクロフェナク‐ヒアルロン酸結合化合物を膝関節腔内に投与した時の滑膜中ＤＦ濃度（約１０ｎｇ／ｇ（ｄａｙ２８）、＜５ｎｇ／ｇ（ｄａｙ３５））が開示されている。文献中Ｆｉｇ．７ａを参照）。上記の被験化合物投与時の滑膜中ジクロフェナク濃度は投与後５６日～８４日においても高い濃度を維持しており、ジクロフェナクの長期間の徐放効果を有することが確認された。
　滑膜組織でのＤＦ濃度(ｎｇ／ｇ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　以上、本発明のアルギン酸誘導体はいずれもリリース試験で持続的な遊離作用を示した。また、このうち、いくつかの被験化合物についてウサギ膝関節滑膜中のジクロフェナク量を測定した結果、いずれも薬効発現に必要な滑膜濃度を長期間（５６日～８４日）にわたって維持していることが確認された。したがって、本発明の誘導体は疼痛抑制の優れた徐放剤として期待できる。

Claims (12)

  1. 　下記式（１）で表される構造を有するアルギン酸誘導体又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でXと結合し、
    　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
    　Xは、-ON(H)-、-C(=O)N(H)N(H)-または-N(R5)-であり、
    　R1は、H、-C(=O)N(R6)(R7)または置換されていてもよい低級アルキルであり、
    　R2は、Hまたは低級アルキルであり、
    　ここに、R1およびR2、または、R1およびR3が一緒になってこれらが結合する炭素原子とともにテトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    　R3は、H、フェニル、または芳香族複素環基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
    　R4は、Hまたは低級アルキルであり、あるいは、R3及びR4が一緒になって=Oを形成してもよく、
    　Yは、結合、低級アルキレン、窒素原子、-R9-N(R8)- 、[-低級アルキレン-O-]m、[-低級アルキレン-O-]q-R9-N(R8)-または低級アルキレン-NH(=O)-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O-であり、ここに、R3及びR4が一緒になって=Oのとき、Yが窒素原子、-R9-N(R8)-および[-低級アルキレン-O-]q-R9-N(R8)-のいずれかであり、
    　mは、2～7の整数であり、
    　qは、1～3の整数であり、
    　Zは、-O-または-O-低級アルキレンであり、ここにYが窒素原子のときにZは-O-低級アルキレンであり、
    　nは、1または2であり、
    　R5は、Hまたは低級アルキルであり、ここに、R5はそれが結合する窒素原子ならびにR3またはR4のいずれかの基と一緒になって単環式含窒素複素環を形成してもよく、当該単環式含窒素複素環は-COO-低級アルキルまたは-CONH-(１または２個の-OHで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよく、
    　R6およびR7は、同一または互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、R6およびR7が一緒になってこれらが結合する窒素原子とともに単環式含窒素複素環を形成してもよく、
    　R8は、H、低級アルキル、あるいは、１個の-OHまたは-O-低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
    　R9は、低級アルキレンであり、
    　上記のR1、R2、R5及びR8がいずれもH、かつ、R3及びR4が=Oのとき、R9は-CH(i-Pr)CH2-であり、XがNH、かつ、R1、R2及びR4がいずれもHのとき、R3は１つの芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）
  2. 　下記式（２）で表される構造を有する、請求項１に記載のアルギン酸又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でN(R5)の窒素原子と結合し、
    　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
    　R3は、H、フェニル、または低級アルキルであり、
    　R5は、Hまたは低級アルキルであり、
    　R6およびR7は、同一または互いに異なって、H、低級アルキルであり、ここに当該低級アルキルは１～５個の-OH、あるいは-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-SO3H、-SO2-低級アルキル、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCO-低級アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2からなる群より選択される１～２個の基で置換されていてもよく、あるいは、R6およびR7が一緒になってこれらが結合する窒素原子とともに単環式含窒素複素環を形成してもよく、
    　rは、１～4の整数である。）
  3. 　下記式（３）で表される構造を有する、請求項１に記載のアルギン酸誘導体又はその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　（Ａ）はアルギン酸又はその塩由来の残基であって、当該アルギン酸を構成するＬ－グルロン酸及びＤ－マンヌロン酸のいずれか一方の単糖のカルボニル基でN(R5)の窒素原子と結合し、
    　（Ｄ）は非ステロイド性抗炎症性化合物の１残基であり、
    　R1は、Hまたは低級アルキルであり、ここに当該低級アルキルは１～５個の-OH、あるいは-O-低級アルキル、-(O-低級アルキレン)r-OH、-(O-低級アルキレン)r-O-低級アルキル、-OPO(OH)2、フェニル、芳香族複素環基、-CONH2、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル) 2、-NHCONH2、-NHCONH-低級アルキル、-NHCON(低級アルキル) 2、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2からなる群より選択される１～２個の基で置換されていてもよく、
    　rは、１～4の整数であり、
    　R2は、Hまたは低級アルキルであり、あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    　R5は、Hまたは低級アルキルであり、
    　R8は、H、低級アルキル、あるいは、１個の-OHまたは-O-低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
    　R9は、低級アルキレンであり、
    　上記のR1、R2、R5及びR8がいずれもHのとき、R9は-CH(i-Pr)CH2-である。）
  4. 　非ステロイド性抗炎症性化合物がサリチル酸系、プロピオン酸系またはアリール酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であり、ＮＳＡＩＤｓのカルボキシル基がリンカーと結合されてなる、請求項１～３のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体。
  5. 　非ステロイド性抗炎症性化合物が、アリール酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である、請求項４に記載のアルギン酸誘導体。
  6. 　非ステロイド性抗炎症性化合物がジクロフェナク、フェルビナク、ケトプロフェン又はナプロキセンである、請求項４に記載のアルギン酸誘導体。
  7. 　非ステロイド性抗炎症性化合物がジクロフェナクである、請求項６に記載のアルギン酸誘導体。
  8. 　非ステロイド性抗炎症性化合物の導入率（モル％）が少なくとも１．０モル％以上である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体。
  9. 　請求項１乃至８のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体を架橋してなる、アルギン酸誘導体ゲル。
  10. 　請求項１乃至８のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、請求項９に記載のアルギン酸誘導体ゲルを含む、徐放性医薬組成物。
  11. 　関節炎治療剤としての、請求項１０記載の徐放性医薬組成物。
  12. 　非ステロイド性抗炎症性化合物を徐放するための、請求項１～８のいずれか１項に記載のアルギン酸誘導体、あるいは、請求項９に記載のアルギン酸誘導体ゲルの使用。
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