JPH04505334A - 抗炎症薬の高分子量プロドラッグ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称 抗炎症薬の高分子量プロドラッグ誘導体発明の背景 発明の分野 この発明は、リウマチ、関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎のような炎症で特徴付けら れろ症状の治療や痛みの軽減に有用な薬物の新規高分子量プロドラッグ型、その プロドラッグ型の製法、そのプロドラッグ型を含有する医薬組成物およびプロド ラッグ型の使用法に関する。 この明細書の趣旨で、用語”プロドラッグとは、ヒトを含む温血動物に投与した 際に、認定済（ｐｒｏｖｅｎ　）薬剤に変換される、公知の認定済抗炎症剤（例 えば、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェノ、ヒドロコルチゾン、５ −アミノサリチル酸、メチルプレドーゾロンなど）の誘導体を意味する。この発 明の化合物の酵素的および／または化学的加水分解は、認定済薬物型（親の薬物 化合物）が遊離されるように起こり、かつ分裂した１つもしくは複数の部分は非 毒性か、または非毒性代謝物が産生されるように代謝される。 これらの新規なプロドラッグ型において、抗炎症薬剤化合物は、ある種の生体分 解性多糖誘導体と、エステル結合を通して直接的に、またはその処刑と多糖の担 体との間に適当なスペーサ手を介して、共有結１′ヤしている。これらの新規な プロドラッグ型は、非経口投与後に、投与部位で活性な抗炎症薬を徐々に放出し て活性の期間を延長するとともに、あわせて生体外のｐＨ３〜５の範囲の水性溶 液中で望ましい高い安定性を有する。 この新規なプロドラッグ型は、さらに多糖担体分子の分子の大きさにより、生体 内で１動が制限されるという特徴を示し、そのため活性薬剤化合物が病気組織の 近傍での投与部位で局在して再生されることになる。このようなプロドラッグ接 合体を温血動物に経口投与すると、親の活性薬剤の延長されかつ局在した放出は 、末端回腸と結腸中で起こるが、Ｇ１−管のこれらの部位に存在するグルコシダ ーゼと加水分解酵素によって行われる。経口投与後の末端回腸と結腸への選択的 放出の外に、プロドラッグ接合体は、放出された活性薬剤の治療上効果的で一定 の血中濃度を延長された期間にわたって与える。その上新規プロドラッグ型は、 親の抗炎症薬物化合物と比較してｐＨ３〜５において望ましい高い水溶性が付与 される。さらにプロドラッグ誘導体は組織適合性を奏する性質をも有オろ。 （従来技術の記述） 多種類の医薬側化合物が炎症を特徴とする病気の処理に用いられていることはよ く知られている。これらの薬剤化合物には本明細書では、ナプロキセン、ケトプ ロフェン、イブプロフェノ、ジクロフェナックなとのような、アントラニル酸、 フェニルアルカン酸およびイ／ドメタンンの誘導体として定義される非ステロイ ド系抗炎症（ＩＳ（ＮＳ＾ＩＤ）：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フェニ ルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアパンノロ７など（・）ような コルチコステロイド：ヒドロキシクロロキンなどのような抗マラリャ剤：メトト レキサート、メルフアランなどのような免疫抑制剤、５−アミノサリチル酸なら びに多様な生理性質と構造を有する池の薬物化合物が含まれる。 上記の薬物化合物でよく治療される炎症を特徴とした病気には次のものが含まれ る。 滑膜炎 λ、成人及び若年性リウマチ性関節炎 す、他のコラーゲン箭環病（例、全身性エリテマトーデス、混合集合組織病症候 群） Ｃ１結晶誘発性関節炎（通風、疑似通風）ｄ、陰性漿液を髄関節症（関節周辺の 強直性を髄炎、乾癖性関節炎、ライター症候群、炎症性腸疾患を含む）ｅ、股関 節部形成に伴う膝滑膜炎 ｆ、急性傷害 へ−バーデン結節による滑液シフト 粘着性包炎（五十肩） 肩手症候群 膝窩及び肘前シスト 社交 ｇ、ｌｉＮ上筋、二頭筋、手伸筋、ド・ケルパン症候群、機側及び尺側の屈筋腕 骨、指王痕伸筋（ばね指）、アキレス鍵、半膜様筋 骨液包炎 ａ、Ｎ時下、烏口状、肘頭、転子、ガチョウ様、膝蓋骨前、膝蓋下、レチオカル カニール、手相、ギョン及び足板のトンネルの症候群 外上顆炎 足底筋膜炎 側頭下顎関節症候群 骨関節炎 ａ、膝及び炎症性指節間関節滑膜炎 す、第一中手指節（関節）、手板中手骨、及び中足指節関節ｃ、ｌｌ椎小関節症 神経節 ローバック症候群 ティーツェ症候群 肋軟骨症 剣状突起炎 デュプユイトラン拘縮 （慢性関節）リウマチ小結節 Ｅｐｉ仙腸骨脂肪Ｉ！（ストックマン小結節）混合結合組織疾虫（複合膠原病） による手腫脹軟組織屈曲痙縮（最近；ハ） 坐骨真毛胃痛 急性腰椎盤脱出症 １１瘍性大陽炎 限局性回腸炎（クロー）病） 上記の抗炎症剤用の他の適応症は当業者に明白なことであるに投与した（例えば 関節内投与）後に、投与部位で（局在性薬剤作用）延長された期間（延長された 作用期間）よく規定された速度で活性消炎剤の放出（ｔＩｉｌ整放出）をする消 炎剤の新しい医薬用非経口製剤が医学上要望されている。この要望があるのは炎 症疾患の治療に現ｒＥまで使用されている抗炎症剤の通常の製剤にはいくつかの 欠点があるためである。Ｎ５ＡＩＤの経口投与後、点滴用量のごく少屯が炎症組 織（例えば炎症関節）に入るだけである（Ｇａｌｌｏら（，１９８６）：　ＭＭ ｋｅｌａら（＋９８１））。Ｎ５ＡＩＤの活性期間は限定されているのでＮＳ＾ ＩＤを疾患部位に局所的に治療上有効な濃度を維持するためには大儀のＮＳ＾Ｉ Ｄをしばしば投与する必要がある。この投与パターンでは、Ｇ！管から微小血管 血液の損失や胃１！瘍のような望ましくない副作用を生ずることになる（　Ｂａ ｋｅｒ＆　ＲａｂｉｎＯｗｉｔｚ（１９８６）及びそこでの引例）。 その上、ｌｌ５ＡＩＤｓ療法に伴う副作用の大部分は投与量に関連しているため 、作用を局在化しかつ作用期間を延長した低濃度のＮ５ＡＩＤ療法が強く要求さ れている。このことは、胃腸粘膜の上記の損傷のケースに加えて本質的に全身性 のケースについてである（　Ｂａｋｅｒ＆　Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ（１９８６） 　；　Ｂｊａｒｎａｓｏｎら（＋９８４）　）　、他の投与量に依存する重篤な 副作用は、年長者が多種のＮＳ＾ＩＤを服用する間に起こる大きな精神状部の変 化である（　Ｂｊａｒｎａｓｏｉ＆　Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ（１９８６）とそこ での引例）。 コルチコステロイドの微結晶水性懸濁液が関節内投与用に利用可能である。微結 晶が関節内に保持され、ゆっくり溶解して持続性の抗炎症効果が得られる。しか し、点滴投与量の主要量は、制限なしで全身循環され、内因性のコルチゾール産 生の抑制のような重篤な副作用を起こす（ｌ１ｕｎｎｅｙｂａｌ　Ｉ（１９８６ ）　：　Ｇｒａｙ＆ＧｏＬＬｌｉｅｂ（＋９８３））。その」−結晶製剤自体は 薬物製剤の物理特性のため局所的な７Ｌ／ア反応を起こす（Ｇｒａｙ＆Ｇｏｔｔ ｌｉｅｂ（１９８Ｋ）　：Ｈｕｎｎｅｙｂａｌｌ（＋９８６））。 抗炎症薬療法がいくつかの重篤な副作用を伴うことから、局在化し、低レベルで 持続した効果の療法を達成する製剤の開発は大きな利点となろう（ｌｌｕｎｎｅ ｙｂａｌｌ（１９８６）とそこでの引例）。 これらの望ましい貢献を有オろ製剤の必要性は一般的に認識さＦＬＣｌ、’ル（ Ｒａｔｃｌｉｒｆｅら（１９８７））。コルチコステロイド懸濁液の適用とは別 に、関節内注射後の局在的で持続性作用を達成する試みとして抗炎症性薬剤を、 リポソーム（Ｄｉｎｇｌｅら（１９７８））及び小球に（ＲａＬｅｌｉｆＴｐら （１９８４）及び（＋９１’１７））導入する方法がある。これらのコロイドを 用いる方法はいくつかの欠点があり、この発明の方法及び化合物とはかなり異な る。 潰瘍性大腸炎やクローン病のようなヒトの炎症性腸疾史には、プレドニゾロンや スルーノアサラジンの軽口投与による治療が現在行われている。スルファサラジ ノは、下腸で嫌気性細菌によって分解され、治療上活性な５−アミノサリチル酸 を生成すると推定されている。これらの薬物の製剤を用いての経口療法では、主 に胃腸管の薬物の非特異吸収によるいくつかの欠点がある（Ｔｈｏａ＋ａｓら（ １９８５）　：　Ｂｒｏｗｎら（１９８３））。結果として所望部位で薬剤の有 効製炭を得るため、高投与量を投与しなければならなずこれが重篤な局所及び全 身性の副作用となる。スルファサラジノの使用が制限されるのは、例えば、有害 な胃腸の血液学的及び一般的な副作用、又はより重篤な反応（顆粒球減少、中毒 性表皮融解、感覚異常、肝毒性、膵炎、肺疾患及び男性不妊症）が発生するから である（Ｂｒｏｗｎら（＋９８３））。合成の巨大担体を用いての５−アミノサ リチル酸の高分子プロドラッグが合成されたが、これは活性剤を選択的に結腸に 運搬することを目的とする（米国特許第４，１９０．７１６号及び同第４，２９ ８．５９５号）。しかし、生体内でのこの高分子プロドラッグからの５−アミノ サリチル酸の再生は悪いものであった。 上記の観点から、上記の欠点を解消する抗炎症剤の改良した非経口及び経口制剤 への強い要求があることは全く明らかである。また上記のことから、成功する抗 炎症剤の高分子プロドラッグ型は、投与部位に保持され、親薬物を炎症組織（例 えば関節内）に選択的に分配され、組織親和性で病変部での抗炎症剤の放出が調 節され作用期間が延長されなければならないことは明らかである。 （発明の要旨） この発明の目的は、ムとの現医薬型が活性の目的部位で放出できるようなしかた て分解し、残りの分解した部分が非毒性及び／又は非毒性の方向で代謝されるよ う設計されたプロドラッグである抗炎症薬の誘導体を提供オることにある。 この発明の他の目的は、生体内で活性の抗炎症薬を徐々にかつ調節され、予期の 方法で放出することによって活性の期間を延長することを特徴とする抗炎症薬の 新規の高分子量プロドラッグ型を提供することにある。さらにこのプロドラッグ 型はこれらに生体内のｐ）１３〜５で水性媒体中で望ましい高安定性を示す特徴 を有する。 この発明のもう一つの目的は抗炎症薬の新規な生体可逆性誘導体で、それを温血 動物に関節内投与した際に関節腔内に残存し、又はエンドサイト−シスにより滑 膜の炎症細鉋内に取りこまれ、従って局在した薬剤作用と活性薬化合物の徐放性 とを兼ねるものを提供することにある。 この発明のもう１つの目的は、抗炎症薬の新規なプロドラッグ型で、その誘導体 を温血動物に、炎症疾患の他の組織の近傍で局所的に非経口投与した際に、投与 部位に局在し延長した薬作用を与えるものを提０？オろことにある。 この発明のさらに他の目的は抗炎症薬の新規なプロドラッグ型で、その誘導体を 温１］１

【動物に経口投与した際に、親の薬物化合物を末端回腸と結腸で選択的 に延長された時間再生するもの（局在性で徐放性の製１’１ｌｌＩ）を提供する ことにある。 この発明の他の目的；よ抗炎症薬の新規なプロドラッグ型でその誘導体を温血動 物に経口投与した際に、放出した活性薬の十分に高くかつ一定の曲中製炭を長時 間与えるもの（徐放性製剤）を提供することである、 この発明のさらに別の目的は抗炎症薬の高分子プロドラッグタイプで、その誘導 体を温血動物に投与した際に、その薬剤からの生体関与性（ｂｉｏ　、ｄＴｅｃ ｔｉｎｇ）　／薬理学的レスポンス特性を引き起こし、さらに、投与部位の周り の組織への刺激が少ないことで特徴付けらλするらのを提供することにある。 この発明の他の目的、特徴、利点は当業者に明らかであろう。 前記の目的、特徴、同点は、式（１）：％式％（） ［式中ｐｓ−ｏは、以下に定義した多糖誘導体（ＰＳ−ＯＨ）の遊離ヒドロキシ ル基の何れかのアルコキシド残基を示す、Ａはカルボニル基またはｒｊ在しない 、ｎはＯ又は１〜１４の正の整数、Ｂは酸素、カルボニル基、ＮＲ（Ｒは水素又 は低級アルキル）又はＢは存在しない。 Ｄは、 （ｉ）式（＋　＋）　Ｒ＋　Ｃｏ　（＋　＋）（式中、Ｒ，−Ｃｏ−は、炎症疾 患の治療に用いられるカルボン酸医薬（Ｒ、−Ｃ００Ｉ＋）のアシル残基）、ま たは（１１）式（Ｉ　ｔ）　Ｒｙ−０−（Ｉ　ｔ）（式中、Ｒ２−〇−は、公知 の抗炎症ステロイド（Ｒ’！　ＯＨ）のＣ−２１アルコキシド残基又は炎症疾患 の治療に用いられるヒドロキシル官能基を自存する他の医薬のアルコキシド残基 ］で表される新規化合物々びその非毒性の医薬的に受容な酸付加塩とその非毒性 の医薬的に受容なカチオン塩によってもたらされる。 この明細書で用語“多糖゛とは、主要なインターユニット結合が０−グリコシド タヂブである周期的な繰り返し構造を含有する炭水化物ポリマーに関する。この 発明において抗炎症薬に用いられる巨大分子担体としては、デキストラン、澱粉 などのような多糖、カルボキンメチルデキストラン、ジエチルアミノエチルデキ ストラン、ヒドロキシエチル澱粉などのような多糖誘導体、アルギネート、グリ コーゲン、プールラン、アガロース、セルロース、チトサン、キチン、カラゲー ナンなどがある。 この出願では、Ｐ　Ｓ　−ＯＨはこのような多糖担体化合物を意味する。 この発明で述べる多糖とその誘導体のポリマー骨格は、化学構造が僅かに異なる 。しかし、同じリガンドを含有し、しかし上記の各種多糖から誘導されるプロド ラッグ接合体は、式（１）で定義した抗炎症薬のデキストラン接合体と、合成の 条件、物理化学的性質と生物学的活性に関して類似している。かくしてこの発明 は抗炎症薬の可能な巨大分子担体として上記の多糖誘導体ならびにデキストラン 、澱粉、ヒドロキシエチル澱粉の使用を含む。 デキストランはα−アンヒドログルコピラノシド単位で作られた高分子量多糖で モノマー単位間の結合がα−１，６タイプと非α−１，６タイプの両方で、この 結合の少なくとも５０％がα−１，６タイプであることを特徴としてる。 デキストランの著しい特徴は分子量、分子量分布、分子構造の繰り返しのα−１ ，６結合と非１．６結合の割合、水感受性を含む物理的、構造的性質に関して示 される幅広い変動があることである。水感受性に関して所謂“天然デキストラン °はヒドロキシル担持物質で親水性であり、デキストランのあるものは易水溶性 で、一方他は水に難溶性で当初水によって膨潤され、ごく最後には完全に溶解さ れる。 上述のようにこの発明は、デキストランの抗炎症薬の担体としての使用に関し、 この発明を実施するのに、多種類のデキストランが使用できる。使用されるデキ ストランは、光散乱測定法で５．０００〜１５０ＸＩＯ”の分子量、分子構造繰 り返しのα−１，６と非ａ−１．６結合の割合か１．９：　Ｉ　〜３０：　１． 　Ｍｙ／Ｍｎ比（Ｍ　ｗとＭｎはそれぞれ重量平均分子量と数平均分子量）で定 義される１、１−１０の多分散性（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）をそれぞれ 有していてもよく、特異の薬剤担体が意図される用途により水に溶けても又は実 質的に不溶であしよい。 デキストランは各種の方法で得ることができる。スクロースに細菌の存在下又は 実質的に不存在下に酵素を作用させて合成できる。例えばスクロース、特に窒素 化合物及びある種の無機塩を含有する水性栄養培地に、ロイコノストック・メセ ンテロイデス（ＬｅｕｃｏｎｏｓＬｏｃ　５ｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）やエル φデキストラニクム（Ｌ−ｄｅｘｔｒａｎｉｃｕｍ）のような適切な微生物の培 養物を接種し、微生物の生育に最も好ましい温度で、デキストランの最大生産量 が得られるまで培養する。これは所謂゛全培養°法によるスクロースからデキス トランの合成であり、すなわちその合成は細菌と細胞破片の存在下酵素作用で行 われる。あるいは、ロイコノストック細菌を培養して得た培養物を濾過し、濾液 にある酵素（デキストランスクラーゼ）を単離してもよい。濾液は通常所定の酵 素力価に希釈し、スクロースの水性液と混合してもよい。混合物は、デキストラ ンが合成されるまでｐＨと温度の調整した条件下て放置される。酵素を濾液から 単離し、粉末状態または水溶液の彩で用いることができ通常後者が用いられる。 これは、細菌と細胞破片の実質的不存在下でのこ酵素作用によるデキストラン合 成である。 この方法で当初に得られるデキストランは所謂“天然°デキストランで通常、百 方単位の非常に高い平均分子量を有する。 デキストランの非溶媒である有機液体を、デキストランが合成されている培地に 添加ｄ°ることによりデキストランを沈澱さすことができる。非溶媒又は沈澱剤 としては、水混和性の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノールもしく はイソプロパツール、アセトンのようなケトン、又はジオキサンがある。 沈澱したデキストランは、精製、乾燥され実質的に白色の塊とされ、これは合成 に使用するため粉末に粉砕する。 天然又は高分子量のデキストランは酸性又は中性条件下で又は酵素の作用で加水 分解して、天然物より低分子量にすることができる。°臨床用”デキストランは ２０．Ｇｏｏ〜２００．０００の平均分子量をもつ。°臨床１１じデキストラン を作る際に、天然物の加水分解もしくは開裂から得られる場合、分別沈澱法によ って臨床用デキストランを加水分解物から単離するのが普通である。 この分別沈澱法は、最初に水混和性アルコール又はケトンを継続的に量を増やし て添ｊ月１して高分子量多糖を沈澱分離し、次（１で所望の中間分子区分を沈澱 、回収する。この方法では“臨床用′軽口以下の平均分Ｆｆｆｉのデキストラン を含有する上澄液を残し、この上澄液は通常廃液として放棄されろ。また異なる デキストラン区分を、加水分解物から、デキストラン溶媒通常水とともに沈澱剤 を用いろ分画溶液法によって分離することができる。現在デキストラン合成が細 菌の非存在下でスクロースに酵素を作用させて行われたとき、比較的低分子量の デキストランを少なくとも優勢な割合で生産するのに望ましい条件下で合成を行 うことが可能なことは知られている。従って、現在知られているように、スクロ ースから直接に酵素的合成法によって比較的低分子量デキストランを得ることが 可能である。その上、単離したデキストラン区分を例えばセファデックス０シリ ーズを用いる繰り返しゲル濾過に付して、１．１のような低い多分散性を有する デキストラノ製品を得ることができる。デキストランがスクロースに細菌と細胞 破片の存在下又は実質的に不存在下で酵素作用で合成されたとき、得られた天然 デキストランの水感受性は、培養物を得るための培養される微生物、又はデキス トランが合成されるスクロース担持培養に導入され、前記培養物から分離できる 酵素によって影響される。かくして、次のＮ　ｎ　ＲＬ　（ＮｏＬｈｅｒｎ　Ｒ ｅｇｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）分類をもつ微 生物、即ちロイコノストック・メセンテロイデスＢ−５１２、８−１１４６，３ −１１９ｊ＆びＢ　−１１９６、又はそれらの酵素を用いて合成されたデキスト ランは全く水易溶性である。これらのデキストランは、通常スノ、−ズて光沢の ある弾性ゴム状物で全く水に易溶で透明又は実質的に透明な溶液となる。 微生物（又はそれらの酵素）（ＮＲＲＬ）１．、メセンテロイデスＢ−７４２， Ｂ−１１９１，８−１１９６，Ｂ−１２０８及びＢ　−１２１６及びストレプト バクテリウム・デキストラニカム（５ｔｒｅｐｔｏｂａｅｔｅｒｉｕｓ　ｄｅｘ Ｌｒａｎｉｃｕｍ）　Ｂ　−１２５４からの天然デキストランは一般的にいえば 、むしろ、ざらざらし几、つやのない非弾性ゴム状物で、水に比較的不溶ではあ るが、水膨潤性で加熱撹拌で溶液となり、いくらかにごった粘性液となる。 第３のグループの天然デキストランは、ＮＴｔＲＬ分類、ロイコノストック・メ センテロイデスＢ−１１２０，８−１１４４，Ｂ−５２３及びベータバクテリウ ム・ベルミホーム（Ｂｅｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍｖｅｒｓｉｆｏｒｓｅ）　Ｂ　 −１１３９と称せられる微生物（またはそれらの酵素）から得られるものが含ま れる。これらのデキストランは一般に多少柔らかなゴム状物で水に膨潤性である が、全ての実用目的上、実質的に水に不溶である。 デキストランを含む多糖は、有機物［以後リガンドと称す］と共有結合しうる多 くヒドロキシ基を存する。デキストラン中には、モノマーのα−Ｉ）−グルコー ス単位のヒドロキシ基がＣ−２，Ｃ−３とＣ−４位置に優勢に存在してリガンド 固定に利用できるが、デキストランの側鎖ならびに主鎖中の末端α−Ｄ−グルコ ース単位のＣ−６位の遊離ヒドロキシ基もデキストラン−リガンド結合を作るの に用いられる。 共有結合のりガントの確定について、多糖のＣ−２，Ｃ−３゜Ｃ−４とＣ−６位 のヒドロキシ基は、反応性においてごく僅かに異なる（ｄｅ　Ｂｅ１ｄｅｒ＆Ｎ ｏｒｒ＋ａａｎ　（１９６ｇ）　：　Ｌａｒｓｅｎ＆Ｊｏｈ■１（１９８５）） 。その上、多糖エステル形成によるリガンド結合の場合は、エステル結合がＣ− ２，Ｃ−３，Ｃ−４とＣ−６位に形成される割合はアシル移動により熱力学的に 決定される（Ｃａｓｉｎｏｖｉら（１９７４））。結果と１−モノマー炭水化物 単位の単一のヒドロキシ基は、除外的にリガンド固定されない。同一のリガンド 又は異なるリガンドタイプは、理論的には、多糖の単一モノマー炭水化物単位の 全てのヒドロキシ基を占有し得るが、合成条件とは独立して、共有結合したりガ ントが均一に多糖鎖に分布されることがより多くみられる（　Ｌａｒｓｅｎ＆　 Ｊｏｈａｎｓｅｎ（１９８５））。 この明細書で用語“低級アルキル”とは直鎖または分岐のＣ１，□８アルキル、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ ル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを示す。 ここに用いた用悟゛非毒性の医薬的に受容な酸付加塩°は一般に式（１）の化合 物と非毒性の無機又は有機の酸とで形成した非毒性の酸付加塩を含む。例えばこ れらの塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフトミン酸、硝酸、リン酸などの 無機酸からの誘導されたもの、酢酸、プ【Ｊピオン酸、コハク酸、フマル酸、マ レイン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、ステアリン酸、リンゴ酸、 パモイ酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、グルタミン酸、サリチル 酸、硫酸、スルファニル酸などのような有機酸との塩が含まれろ。 こびで用いた用語“非毒性の医薬的に受容なカチオン塩”とは、一般に式（１） の化合物と非毒性の無機又は有機の塩基とで形成された非毒性カチオン塩が含ま れる。例えばこれらの塩にはカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム 、亜鉛、クロルプロカイン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ ン、プロカイン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタアミンなどのカチオン から誘導されたものが含まれる。 上記したように、式１のＤは１以上のカルボン酸官能を有する、炎症疾患の治療 に（Ｔ用な何れの医薬、薬剤（Ｒ、−Ｃ００Ｈ）の（式１．中の）アシル残基Ｒ ，−Ｃｏ−を示す。本順の高分子量プロドラッグが誘導される医薬又は薬剤の例 に次のものｈ（含まれるがこれに限定されない。 ＆、非ステロイド系消炎剤： サリンダック・（２＞−［５−フロロ−２−メチル−１−（４−メチルスルフイ ニリベンジリデン）インデン−３−イル〕酢酸 インドメタシン：　Ｉ−（４−クロロベン′ゾイル）−５−メトキシ−２−メチ ル−ＩＩ＋−インドール−３−酢酸ナプロキセン：　（＋）　−２−（６−メド キシー２−ナフチル）プロピオン酸 フェノプロフェン　カルシウム：（±）−２−（３−フェノキシフェニル）プロ ピオン酸カルシウＪ２・２水和物イブプロフエン・２　（４−イソブチルフ；、 ニル）プロピオン酸 ケトプロフェン・２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸 インドプロフェン・２−Ｃ／Ｉ−（＋−オキソイソインドリン−２−イル）フェ ニル〕プロピオン酸 ジフニサール：５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸 トルメチン　ナトリウム：（ｌ−メチル−５−ｐ−トルオイルピロル−２−イル ）酢酸ナトリウム・２水和物フルルビプロフェン：　２−　（２−フルオロビフ ェニル−４−イル）プロピオン酸 ジクロフェナック　ナトリウム：　（２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニ ル〕酢酸ナトリウム メフェナム酸：Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸フルフェナム酸二Ｎ− （α、α、α−トリフルオローｍ−トリル）アントラニル酸 メクロフェナム酸：Ｎ−（２，６−ジクロロ−ｍ−トリル）アントラニル酸 フェンクロシン酸：　２−　（４−クロロフェニル）−４−チアゾール酢酸 アルクロフェナック：（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸 バクロキシ酸：　３−１−り四ロー４−ンクロへキシルベンゾイル）−プロピオ ン酸 スプロフェン・α−メチル−４−（２−チェニルカルボニル）フェニル酢酸 フルプロフェン、３′−フロロ−α−メチル−（１，ビービフェニルツー４−酢 酸 シンコフェン＝２−フェニルキノリン−４−カルボン酸ピルプロフェン：２〜〔 ３−クロロ−４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル〕プロピオン酸 ジンメタシン：５−メトキシ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル− ２−プロペニル）−１）（−インドール−３−酢酸 アセメタノン：１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキン−２−メチル−Ｉ Ｉ！−インドール−３−酢酸／カルボキシメチルエステル ケトロラック：（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロリノン −１−カルボン酸 クロメタシン：（３−（４−クロロベンゾイル）６−メドキンー２−メチル−イ ンドール−１−イル〕酢酸イブフェナック−４（２−メチルプロピル）−フェニ ル酢酸 トルフエナム酸・Ｎ　（３−クロロ−〇−トリル）アントラニル酸 フェンクロブエナッ５フ・［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル〕酢 酸 プロトリン酸：１．３．４．９−テトラヒドロ−１−プロピル−ピラノ（３，４ −ｂ〕イインール−１−酢酸クロニキシン：２−（３−り四ロー〇−トルイジノ ）ニコチン酸 フルチアジン＝８−（トリフルオロメチル）−１０８−フェノチアジン−１−カ ルボン酸 フルフェニザール：４−（アセチルオキシ）−４°−フルオロ−（１，ｌ’−ビ フェニルシー３−カルボン酸０−（カルバモイルフェノキシ）酢酸 ゾメピラック　ナトリウム：（５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチ ルピロール−２−イル〕酢酸ナトリウム・２水和物 ニフルミン酸：２−（α、α、α−トリフルオローｍ−１ルイジノ）ニコチン酸 ロナゾラック：３−（４−クロロフェニル）−！−フェニルーＩＨ−ピラゾール ー４＝酢酸 フェンブフェン＝４−（ビフェニル−４−イル）−４−オキソ酪酸 ブＪルプロフェン：（、！：）−６−り【１０−α−メチル−９８−カルバゾー ル−２＝酢酸 デアプロフェン酸：　２−　（５−ベンゾイル−２−チェニル）プロピオン酸 ロクソプロフエン：α−メチル−４−〔２−オキソシクロペンチル）メチルツー フェニル酢酸 エトドラックニ１．８−ジエチル−１，３，４，’９−テトラヒドローピラノ［ ３，４−ｂ）インドール−１−酢酸アルミノブロフェン、α−メチル−４−（（ ２−メチル−２−プロペニル）−アミノ〕フェニル酢酸２−（８−メチル−１０ ，１１−ジヒドロ−Ｉ＋−オキソジベンズ（ｂ、ｆ〕オキセピン−２−イル）プ ロピオン酸４−ビフェニル酢酸 す、４−キノロン抗生物質様： サイブロフロキサノン＝１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 ノルフロキサシン：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 アクロソキサンン：−ｒ、チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピ リジル）キノリン−３−カルボン酸ピペミド酸：８−エチル−５，８−ジヒドロ −５−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン −６−カルボン酸 ナリデキンン酸：Ｉ−エチル−１，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エノキサノン：ｌ−エチル−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ リジン−３−カルボン酸 オフロキサシン：（’）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１（ １（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７１４−ピリド（１，２， ３−ｄｅ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 オキソリン酸：５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキ゛ノー１．３−ジオキ ソロ（４，５−ｇ）キノリン−７−カル→ｆン酸 フルメキン＝９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノ１ノジン−２−カルボン酸 レノキサシン：ｌ−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ゛ノー（１，３）ジオ キソ口（４，５−ｇ）ジノ電ノンー３−カルボン酸 ピロミド酸：８−二手ルー５，８−ジヒドロー５−オキ゛ノー２−（ピロリジン −１−イル）ピリド［２，３−ｄ）ピ１ノミジンー６−カルボン酸 ペフロキサシン：ｌ−エチルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−４−オキ゛ノー３−キノリンカルボン酸 ｃ、Ｉ々の他の生体関Ｉテカルボン酸薬作Ｊ：ペリシラミへ（−）−β、β−ジ メチルシスティン５−アミノサリチル酸 ６−アミノカプロン酸 メトトレキサート・４−アミノ−１０−メグ・ル葉酸クロモグリク酸ナトリウム ・４．４°−ジオキ゛ノー５．５゜−（２−ヒドロオキシトリメチレンノオキシ ）ジ（４Ｈ−クロメン−２−カルボッ酸）二ナトリウムクロルアンブシル：４− 〔４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニル〕酪酸 メルフアラン：４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−し−フェニルアラニン 全トランス−レチノイン酸 １３−ンスーレチノイン酸 サラゾサルファピリジノ＝４−ヒドロキシ−４’−（２−ピリジルサルファモイ ル）アゾベンゼン−３−カルボン酸アゾノサールナトリウム・３．３′−アゾビ ス〔６−ヒドロキシツー安息香酸ジナトリウム 金チオリンゴ酸ナトリウム フロセミド＝４−り［１Ｏ−Ｎ−フフリルー５−サルファモイルアントラニル酸 上記のように式１の１）はまた、公知の消炎ステロイド（Ｒ２−０１−１）　、 又は炎症吹寄の処置に用いられるヒドロキシ官能基を含有する他の医薬又はν≦ 剤のアルコキッド残基を表わすことができる。この高分子量プロドラッグが誘導 される医薬の例には次のものが含まれるが、これに限定されない。 ｄ、抗炎症ステロイド様・ ヒドロコルチゾン＝１１β、１７α、２１４リヒドロキシプレグー４−二ノー３ ．２０−ノオノ ベーターメタゾノ＝９α−フルオロ−１６β−メチルプレドニゾロン デキサメタシン・９α−フルオロ−■６α−メチルプレドニゾロン プレドニゾロン、１１β、１７α、２１−トリヒドロキシブレキナ−１，４〜ジ エン−３，２０−ジオントリアムシフロン：９α−フルオロ−１６α−メチルプ レドニゾロン フルオニルトロン：６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α〜メ チルーブレギナー１．４−ジエン−３゜２０−ジオン コルチゾン・１７α、２１−ジヒドロン−プレギン−４−二ンー３．Ｉｌ、２０ −トリオン フルドロコルチゾン　９α−フルオロヒドロコルチゾンクロロプレドニゾン二６ α−６−クロロ−１フ、２１−ジヒドロキシプレギナ−１，４−ノエノー３．Ｉ 　１．２０−）ジオン フルメタジン二６α、９α−ジフルオロ−１１β、＋７α。 ２１−トリヒドロキン−１６α−メチルプレキナ−１，４−ジエンー３．２０− ジオン フルプレドニロン゛６α−フル才ロプレドニゾロンメブレドニゾン：１６β−メ チルプレドニゾンメチルプレドニゾロノ　６α−メチルプレドニゾロンパラメタ ジン二６α　フルオロ−！６α−メチルプレドニゾロン プレドニゾン：１．２−ジヒドロコルチゾンアムンナフイド：〔１１β、＋６α （Ｒ））−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシー１６．１７−（（＋−フ ェニルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕〜ブレギナー１．４−ジエンー３２０− ジオン クロコルトロン：（６α、１１β、１６α）−９−クロロ−〇−フルオロー１１ ．２１−ジヒドロキシ−１６−メチル−ブレキナ−１，４−ジエン−３，２０− ジオンデシナイド、１６−ヒトロキシプレドニゾロンー１６．１７−アセドナイ ド デゾキシメタゾン：９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α−メ チルブレギナー１．４−ジエン−３゜２０−ジオン フルニジライド＝（（ｉα、ＩＩβ、＋６α）−６−フルオロ−Ｉｌ、２１−ジ ヒドロキシ−１６，１７−（（１−メチルエチリデン）ビス（オキソ）〕−〕プ レナナ−１，４−ジエンー３．２０ジオン フルオンノロン　アセトナイド＝６α、９α−ジフルオロ−１６α−ヒドロキシ −！レドニゾロンアセトナイドトリアムノノロン　アセトナイド・９α−フルオ ロ−１１β。 ２１−ジヒドロキシー１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシプレギナー１ ．４−ジェノ−３，２０−ジオンベーターメタゾン　１７−ヘンゾエート塩べ一 ターメタゾノ　１７−バレラート塩ｅ０種々の他の生体間１テヒドロキシ基含有 薬剤：１−アウロチオーＤ−グルコビラノースヒドロキシクロロキノン：　２− 　ｊＮ−（４−（７−クロロ−４−キノリニルアミノ）ペンチル’］−Ｎ−エチ ルアミノ）エタノール硫酸塩 アモジアクイン：　４−（７−クロロ−４−キノリニルアミノ）−２−（ジエチ ルアミノエチリフェノール　ジ塩酸二水化物キニーネ：（８α、９ｒｔ）−６° −メトキンーシンコナンー９−オール 上記の化合物は、酸又は塩の杉で公知である。 式ｌの含まれる全ての化合物は本質的にこの発明の目的を満足するが、好ましい 化合物はつぎの化合物から誘導されるものが含まれる。 フルルビプロフェノ メクロフェナム酸 フルプロフェン フェンクロフェナック カルプロフェン ロクソプロフエン ５−アミノサリチル酸 サラゾサルファピリノン アゾジサール　ナトリウム ペリシラミン クロルアンブンル メルフアラン 金チオ林檎酸ナトリウム フロセミド ヒドロコルチゾン ベーターメタジン デキサメタジン メチルプレドニゾロン ドリアムシノロン　アセトナイド アウロチオグルコース ヒドロキシクロワキ２ノン アモジアクイン キニーネ この発明の特に好ましい化合物は、アシル残基Ｒ，−Ｇｏ−が、上記の好ましい 酸の１つから誘導され、ｎ　ｈ’　ＯでＡとＢが存在しないものが含まれる。そ の上、特に好ましい化合物は、アルコキシ残基Ｒ２−０が、上記の好ましい生体 関与アルコール性医薬化合物の１つから誘導され、ＡとＢがカルボキシ基、ｎが ２．３又は４、ＰＳ−０が一般式ｌに関して定義さるものが含まれる。 その上に好ましい化合物は、多糖担体（ＰＳ−ＯＨ）が分子量４０．０００〜５ ００，０００の範囲のデキストラン又はヒドロキシエチル澱粉である特に好まし い化合物である。高分子量プロドラッグの置換度（ＤＳ）は、０．１〜３５％の 範囲である。ＤＳは高分子量プロドラッグのり当り放出されたりガントＩｇのパ ーセントとして定義される。 ポリマーに結合できろ医薬分子の分子量はかなりの変動範囲があるため、置換度 を、式ｌ中の部分−Ａ　（ＣＨｔ）ｎ　Ｂ−Ｄに結合したポリマー中の遊離ヒド ロキシ基のフラクションのパーセントとして表わＡ゛のが有利である。式ｌの化 合物は水溶性であるのが望ましいことから、最大の有用な置換度は、ヒドロキシ 基に結合した医薬含有分子の親水性／親油性にある程度従属するであろう。従− １て、置換度は、各ヒドロキシ基の内から１つまでのような各５つのヒドロキシ 基について１つまで、例えば各２０の内から１つまで、例えば各３０の内から１ つまで、又は各４０の内から１つまで、ある場合には各５０のヒドロキシ基の内 から１つまでであってもよい。 （発明の詳細な記述） 服用型と服用量 この発明の式Ｉの高分子量プロドラッグ化合物は、炎症で特徴付けられる何れの 症状の痛みの治療又は軽減に用いることができる。 式１のプロドラッグ化合物は、通常の非毒性の医薬的に受容な担体及びアジュバ ント（微小球及びリポソームを含む）を含有する服用型又は製剤で非経口的に投 与されるように設計されれる。主題のプロドラッグが配合できる範囲の製剤の何 れの処方や製法は医薬製剤の当業者によく知られている。しかしながら特殊の処 方は”Ｒｅ＋ａｉｎｇＬｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ ｃｅｓ’（１６版、マック印刷会社、１９８０年）のテキストに見出しうる。 活性成分含有医薬組成物は、滅菌注射の形である。この発明の好ましい組成物を 作るのには、プロドラッグを非経口的に受容な液体賦形剤に溶解又は懸濁する。 使用可能である受容な賦形剤及び溶剤の中には水があり、水は適当量の０．ＩＮ 塩酸、１．３−ブタンジオール、リンゲル液及び等張食塩水を加えてｐＨを３５ 〜５．０に調整される。水性処方にはｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル 又はｎ−プロピルエステルのような保存剤の１以上を含んでもよい。好ましい投 与ルートは、関節内、皮下、筋肉及び硬膜外である、 式ｌのプロドラッグ化合物は、さらに錠剤、トローチ、口中錠、水性又は油性懸 濁剤、分散性粉剤又は顆粒、乳射、硬又は軟カプセル剤、７０ブプ又はエリキシ ルなどの投与型又は製剤に経口投与されるように作られる。経口用の組成物は、 医薬組成物の製造で当咳分５１ｒで公知の方法により作ることができ、このよう な組成物は、医薬的にニレガントで好みに合う製剤にするめたに甘味剤、香味剤 、着色剤、保存剤からなる群から選んだ１以上の薬剤を含スでもよい。 経口製剤には、活性成分と非毒性の医薬的に受容な添加物を含む錠剤がある。添 加剤としては、例えば不活性な賦形剤（例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム 、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化・崩壊剤（例えばバ レーショ澱粉、又はアルギン酸）、結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビア ゴム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が ある。錠剤は、コートされてなくてもよく、又は胃ｌｌＩ器官での崩壊と吸収を 遅延させ、それによって長期間作用を持続させる公知の技術によってコートされ てもよい。例えばグリセリンモノステアレートやグリセリンジステアレートのよ うな遅延材料を用いることができる。 経口用製剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン のような不活性の固型賦形剤と混合して含まれる硬ゼラチンカプセル剤、又は活 性成分を水、又は落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と 混合させて含む軟ゼラチンカプセル剤としても提供できる。 水性懸濁剤は通常、活性物質を適当な添加剤と混合して含有している。このよう な添加剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ ドロキシプ口ピルメチルセルロース、アルギノ酸ナトリウム、ポリビニルピロリ ドン、トラガントゴムやアラビアゴムのような懸濁剤、天然に存在するリン脂質 （例えばレノチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えはポリオ キノエチレンステアレート（、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮 合生成物（例えばヘブタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと 、脂肪酸とへキシトールから誘導された部分エステルとの綜合物（例えばポリオ キノエチレンソルビトール　モノオレエート）、エチレンオキシドと、脂肪酸と へキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシ エチレンソルビタンモノオレエート）がある。水性懸濁剤は、１以上の保存剤（ 例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル又はｎ−プロピルエステル）、 １以上の着色剤および１以上の香味剤および１以上の甘味剤（例えば蔗糖又はサ ッカリン）を含んでもよい。 油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油やヤシ油のような植 物ｆｉｌ＋、又は液体パラフィンのような鉱油にμ濁して製剤化できる２油性懸 濁剤は、蜜ロウ、硬？くラフイン又はセヂルアルコールのような粘稠化剤を含ん でもよい。上記のような甘味剤及び香味剤も味のよい経口製剤を提供するため加 えてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存 してしよい。 水の添加で水性懸濁剤を作るのに適当な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤 剤、懸濁剤及び１以上の保存剤との混合される活性成分を提供する。適当な分散 剤又は湿潤剤、及び懸濁剤としては上記したしのが例示される。付加的添加剤例 えば、甘味剤、香味剤、着色剤ら存在してもよい。 この発明の医薬組成物は、水中油型エマルノ式ンの形であってもよい。油層とし ては、オリーブ油、落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、又 はこれらの混合物がある。 適切な懸濁剤としては、アラビアゴムやトラガントゴムのような天然に存在する ゴム、大豆レノチンのような天然のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのよう な、脂肪酸とへキシトール無水物からの部分エステルを含むエステル、ポリオキ シエチレンソルビタン　モノオレエートのような、前記部分エステルとエチレン オキシドの縮合物がある。懸濁剤には甘味剤、香味剤を含んでもよい。 ノロツブ剤及びエリキンル剤は、グリセリン、ソルビトール、スクロースのよう な甘味剤で製剤化できる。このような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着 色剤を含んでもよい。 この発明の化合物は治療的服用範囲は、治療されるホストの大きさとニーズ、治 療される特別の痛み又は病気の症状によって当然症わるであろう。しかし一般的 には、次の服用指針で十分であろう。カルボン酸官能基を含む薬物から誘導され たこの発明の化合物の非経口局所投与又は経口投与では、親の薬物の１〜５０１ Ｒｇの飛に相当する高分子量プロドラッグの量の適用で十分である。抗炎症ステ ロイド又はヒドロキシ官能基を含む他の薬物から誘導されｔ；プロドラッグの非 経口又は経口投与では、遊離ステロイドベースで計算し、０．１〜２００１９の 服用量で十分であろう。 上記の記載から、当業者はこの発明の本質的特徴を容５に確かめることができる であろう。かつこの発明の思想と範囲を越えずに、各種の使用法と症状に適用す るためこの発明の各種変更及び／又は修正をしうるであろう。これらの変更及び ／修正は、当然で公平であり、後述の特許請求の範囲に均等の全範囲内に含まれ る。 式ｌの高分子量プロドラッグの製造 式１で、部分Ａ−（ＣＨｙ）ｎ−Ｂ−Ｄ　（Ａ、　ｎ、　ＢとＤは上記の定義通 り）は、多糖／多糖誘導体に共有結合されたリガンドを示す。Ａがカルボニル基 の場合に、式ｌのリガンドは次の化学構造からなる各種カルボン酸のアシル残基 を表す。 Ｒ、−Ｃ０ＯＨ（Ｖ　） （Ｒ，−Ｃｏは上記の定義通り） Ｒ，−Ｇｏ−０（ＣＨｔ）ｎ　Ｃ００ＩＩ　（’Ｘ）（ｒｔ、−Ｃｏとｎは上記 の定義通り）Ｒ７Ｃｏ　ＮＲ−（ＣＩｉｔ）ｎ　Ｃ００ｔｌ　（Ｙ）（ｎ、Ｒと ｒｔ、−ｃｏは−１−記の定義通り）Ｒｔ−ＯＣｏ　（０■ｔ）ｎ　Ｃ０ＯＨ（ Ｚ）（ｎとＲ９−〇は上記の定義通り） 式Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚで示したカルボン酸化合物は、各種の合成ルートでエステル結 合を介して多糖にカブプリングでき、式１のプロドラッグを与える。 用語りガント−ＣＯＯＩ＋は、式Ｖ、Ｘ、ＹとＺによるカルボン酸構造の何れか を表し、一般的に適用しうる方法（方法λ）は、式Ｅのカルボン酸剤又はその塩 リガンド−ＣＯＯＨ（Ｅ　） （式中リガンド−ＣＯＯＩ＋は上記の定義通り）と、式Ｆ ＰＳ−ＯＨ（Ｆ） （式中ｐｓ−ｏは式１に関して上記に定義した通り）の多糖／多糖誘導体を反応 させることからなる反応である。この反応は適当な脱水剤、例えばＮ、Ｎ’−ジ シクロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる。酸性出発原料を利用する反 応は、１〜５％Ｗ／Ｖ　ＬｉＣ１を含何するピリノン、ホルムアミド、ジメチル スルホキシド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒又はこれら の可能な混合物中でＯ℃〜６０℃で１−１０日間で行うのが便利である。４−ジ メチルアミノピリジン又はｐ−トルエンスルホン酸のような触媒を加えてらよい 。 この発明の化合物を作る他の方法（方法ｂ）は、弐Ｆの化合物と、式（Ｅ）の酸 から誘導された弐Ｇリガンド−ＣＯＣＩ　（、Ｇ　） の酸塩化物とを反応させることからなる。酸塩化物原料を使用する反応で、弐Ｆ の化合物と所望の酸塩化物とをホルムアミド、ピリジン、クロロホルノ・、ノク ロロメタン、ツメチルホルムアミド、水などのような不活性溶媒中、室温ないし 還流下、１〜２４時間、炭酸アルカリ金属のような酸スカンベンジャー又はトリ エチルアミンやピリジンのような何機塩基の存在下で反応させて行うのが便利で ある。 上記の方法で使用てきる式Ｇの酸塩化物は、対応する酸から公知の手段、例えば 酸をチオニルクロリド又はオキサリルクロリドで処理することによって鯛遺され る。酸塩化物の代わりに酸無水物又は混合酸無水物が使用できる。 式Ｘの出発原料は、公知の手段、例えば適当なω−ヒドロキノカルボン酸を親の カルボン酸（Ｒ、−Ｃ００Ｈ）の酸塩化物又は酸無水物で処理することによって 作られ、酸塩化物の場合、次の化学式で行われる。 Ｒ、−ＣＯＣｌ　＋　ＩｔＯ−（Ｃ１ｌ、）ｎ　−Ｃ００ＩＩ−ＩＮ、　−Ｃｏ ｏ−（Ｃｌｌｔ）ｎ−Ｃｏｏｎ加えて式Ｘの酸は、酸又は酸の塩（例えば金属又 はトリエチルアンモニウム塩）と、式ｌＩ Ｗ　（Ｃ）Ｉｔ）ｎ　Ｃ００ＣＩｌｔＣｓｌｌｓ　（Ｈ）（式中ｎは上の定義通 り、Ｗは適当な脱離基（例えばＣ１，Ｂｒ又は■のようなハロゲン、メタンスル ホニルオキシ又はトルエンスルホニルオン基） の化合物、又は式Ｊ Ｗ　（ＣＨｔ）ｎ　Ｃ０ＮＩＩ−（Ｊ）（Ｗとｎは上の定義通り） の化合物と反応さすことにより親酸くすなわちｒ（、−Ｃ００Ｈ）から製造され ろ。そこでｉ′＋られろ中間体、即ち１１１Ｃｏｏ　（Ｃ１ｌｔ）ｎ−Ｃ００Ｃ １ｌ＊Ｃ＠ｔｌｓとＲＩＣ０Ｏ（Ｃ１ｌ−）ｎ−ＣＯＮＩＩｙは、次いで例えば ／＼ロゲン化反応又は酸加水分解反応で式Ｘの化合物に変損される。式Ｘのいく つかの化合物とそれらの東法は文献、例えばＢｏｌｔｚｅら（１９８０）　、　 Ｃｏｎｅｉｌｉｏ＆Ｒｏｎｇｉｎｉ（１９６６）で知られている。 式Ｙの出発原料は、公知の手段、例えば適当なω−アミノカルボン酸を、親カル ボン酸（ｎ　、　−Ｃｏｏｎ）の酸塩化物、酸無水物又は混合酸無水物て処理し て作ることができ、酸塩化物のとき、次の化学式で表される。 Ｒ８ＣＯＣｌ＋Ｎ）Ｉｓ（ＣＢｔ）ｎ　Ｃ００Ｈ＝Ｒ＋　Ｃ０ＮＨ（ＣＩｌｔ） ｎ　Ｃ０ＯＨその上、式Ｙの酸は、親酸（Ｒ、Ｃ００Ｉ＋　）の活性化エステル （例えばフェニルエステル又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）に適当 なω−アミノカルボン酸を作用させるアミノ分解反応で作られる。式Ｙの化合物 をいくつかの方法がペプチド合成に関する文献で報告されている。 式Ｚの出発原料はアルコール性薬物（Ｒ，−０１１）に式に（式中ｎは２又は３ ） の化合物を反応させるか、親のアルコール性薬剤と適当なジカルボン酸とから上 記の各種アシル化法で得られた中間体のジエステル化合物即ちＲ＊０ＯＣ（Ｃｉ ｔｙ）ｎｃＯＯＲｔの半加水分解法による公知法で得られる。式Ｚのいくつかの 化合物とそれらの製法は文献、例えばＶｅｒ＋ｎｅｅｒｓｅｈら（１９８５）と ＹａｍａｍｏＬｏら（＋９７１）で知られて、いる。 この発明の化合物（１作る第３の方法（方法Ｃ）は、式りの化合物又はその塩と Ｒ３−０−Ａ　−（ＣＨ，）ｎ　−Ｃ０ＯＨ（Ｌ　）（式中ｐｓ−ｏ、八とｎは 式ｌでの定義と同じ）式Ｍ Ｒ宜Ｗ　（Ｍ） （式中、Ｒ２は式Ｉｔに関して定義した基Ｒ２−〇における対応する部分、Ｗは 適当な脱離基（ＣＩ、Ｂｒ、１のような）ｚロゲン、メタンスルホニルオキシ基 又はトルエンスルホニルオキシ基） を有する化合物とを反応させることからなる反応である。この反応は不活性溶媒 （例えば、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、水など）中で行うの力（好ましい。トリエチルアミン、テトラメチルグアニ ジンなどの有機塩基の当量を加えるのが代表的で、またはクラウン／エーテルが 相間移動触媒としζ用いられる。式ＷのＷ力（塩素のとき、反応混合物に触媒量 のヨウ素塩を加えてもよ０゜反応（よ室温ｈ１ら溶媒の沸点の温度て０゜５〜４ ８時間行われる。 式りの出発原料（八が存在せず、ｎとｐ　ｓ　−ｏ　＋を上ε己の定義のとおり ）は、公知手段、例えば多糖（Ｐ　Ｓ−ＯＨ）を式ＮＷ　−（Ｃ１ｌｙ）ｎ　− Ｃ００ＩＩ　（Ｎ　）（式中Ｗはｎは上記と同一意味） られている。 式りの出発原料（八がカルボニル基、ｎが２又は３、ＰＳ−０が上記の定義通り ）は、多糖を式にの化合物でアシル化して作られる（Ｇｒｏｆｆら（＋９８２） ）。 式ｌには、式Ｏ ＰＳ　ＯＣｏ−０Ｒｔ　（０） （ＰＳ−０、Ｒ１−〇は上記と同一意味）のカルボネートエステルタイプのプロ ドラッグ化合物を包含する。かくしてこの発明の化合物の製造する第４の方法（ 方法ｄ）は式Ｐ Ｒ，−０−ＣＯＣＩ　（Ｐ） （Ｒｔ−０は式１！に関する定義と同じ）の化合物に、弐Ｆの多Ｑｌ／多糖誘導 体を反応させることからなる。この反応は、水の不存在下、ピリジン、ジメチル ホルムアミドなどの溶媒中、０〜６０℃で１〜４８時間行うのが好ましい。式０ の化合物は理論上、アルコール性薬物化合物（ｒｔｔ−ＯＨ）をホスゲンで活性 化された多糖と反応させることによって得られる。しかし後かの方法は望ましく ない低収率であり、多糖担体分子自体の間に予測できない架橋反応が起こるよう になる。 式Ｐの出発原料は、公知の方法、例えばアルコール性薬物化合物（Ｒｔ−ＯＨ） をホスゲンで処理することによって製造される［例えばＨａｖｒｏｎら（１９７ ４）参照］。 上記の基本的方法はこの発明の何れか化合物を作るのにも用いうるが、特定例に は、ある種の条件及び／又は修正がなされる。かくして、例えば式１の所望生成 物が遊離の脂肪族アミノ基又はヒドロキシ基を含む場合に基本的方法は修正され る。これは酸原料中にかかる基が含まれると、好ましくない副反応を生じたり、 上記のエステル形成の所望のコースを妨害するからである。この場合に、弐Ｆの 化合物を、式ＱＲｐ　−Ｃ０ＯＨ（Ｑ　） （Ｒｐ−ＣＯＯ−は、アミノ又はヒドロキシ基含有のカルボン酸剤（Ｒ、−Ｃ０ ０Ｉ＋）の保護されたアミノ又はヒドロキシ基のアシルオキシ残基） の酸と反応させる。式１１　、−　Ｃ００Ｉ＋の親酸におけるアミノ又はヒドロ キシ官能基は、公知方法、例えばペプチド合成法の公知の方法により、式Ｑ中の １”４護されたものに変換される。例えばアミノ基は、カルボベンゾキンカルボ ニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護するのが便宜である。次いで式Ｑ の化合物又はその対応する酸塩化物は次に上記の式Ｆの化合物と反応させて、式 ｌの対応する化合物（但し、式１．のｒ（、−Ｃｏｏ−の代わりに上記の保護し たアシルオキシ残基、Ｒｐ　−ＣＯＯ−を含む）が得られる。この保護した化合 物は公知法、例えば水素添加又は加水分解で脱保護されろ。保護基の付加及び最 後の除去を含む上記法の変形は、ｉｌ離のアミノ又はヒドロキシ官能基の保護が 必要なときにのみ用いる。 （図面の簡単な記述） 合体の、セファデックスＧ−１０（Ｖｔ約＋５０ＭＱ）によるゲル透過クロマト グラムを示す。各両分を、アンスロン法（０）と、２６６ｕｍ波長光の吸光度（ △）で分析した。 第２図は、デキストラン標準品をウルトラパック（Ｕｌｔｒａｐａｃ）ＴＳＫＧ ３０００　ＰＷカラムを用いるカラムクロマトグラフィに付して得た１ｏｇＭｗ 対保持容量の校正曲線を示す。 第３図はＤ　Ｓ　６．９　（０）のデキストランＴ−７０ナプロキセンエステル 接合体と、ＬＡｌ、１．Ｓによる親デキストラン（△）の平均重量分子量Ｍｗの プロットを示す。 第４図はデキストラン’ｒ−７０ナプロキセンエステル接合体の、流体力学体積 ［η］と置換度との関係を示す。 第５図は、デキストランＴ　−７Ｏ−ＮＳ＾ＩＤエステル接合体の３７℃でイオ ン強度＝０５での加水分解のｐＨレート（ｒａｔｅ）のグラフを示す。用いた接 合体は、イブプロフェン（Ｏ）、ケトプロフェン（△）、フェノプロフェン（ロ ）　、ジクロフェナック（■）およびナプロキセン（ム）由来の接合体である。 第６図はデキストラフＴ−４０ナプロキセンエステル接合体（０）とデキストラ ンｉ”−７０ナプロキセンエステル接合体（Δ）を１頭の雄ウサギ（約：’１． ５に９）に静脈注射し、ＩＩＰ（ＳＥＣ）クロマトグラフィで測定した未変成接 合体の面漿中濃反対時間のグラフを示す。 第７図は、ナプロキセン（○）と、等モル１のデキストラン−ナプロキセン接合 体（Ｍ　ｗ　７１．０００）　（△）をブタに経口投与した後のナプロキセンの 血中製炭対時間のグラフを示す。データは３頭のブタ（体重は約４０ｉｎ）につ いて得た平均値である。 第８図はナプロキセン（Δ）と、等モル量のデキストラン−ナプロキセン接合体 （Ｍｙ　７１．２００）　（○）をウサギニ経口投与した後のナプロキセンの血 漿中濃度対時間のグラフを示す。 第９図は分子の大きさを変化させたデキストランプロドラッグの溶液を経口投与 した後、３頭のブタから得た、ナプロキセンの血漿中平均製炭刻時間のグラフを 示す（全投与量が３．６ｍｇナプロキセン／に９体重ニ相当すル））。（ロ）　 ：　１ｌｌｖ５００．ｏｏ。 （Ｉ）５６．８）　；　（○）　Ｍｙ７（１，０（１０（Ｄ　Ｓ　８．２）　； 　（・）　：　Ｍａ２Ｏ，０ＤＤ（ＤＳ６．９）　：　（Δ）　１１ｗ１０．０ ００　（Ｄ　Ｓ　７．１）。 接合体の特性決定 上記のように製造された誘導体は、すべてその構造と一致する分光特性（ＩＲお よび’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ）および元素分析値（Ｃ。 ＨおよびＮ）を６っていた。しかし、この発明の高分子量プロドラッグの性質の ために、接合体の全特性決定には、プロドラッグからの親の活性薬物の遊離動力 学の決定以外に、（ａ）置換度、（ｂ）リガンドのポリマー連鎖にそった分布、 （ｅ）分子量分布（例えば重量平均分子量と数平均分子量）、および（ｄ）流体 力学体積の決定が含まれる。 ３、置換度 置換度は個々の多糖のプロドラッグを加水分解することによって決定される。放 出された活性親薬剤（例えばイブプロフェン）を逆相１１Ｐ１．ｃで定量した。 一般に、約５Ｒｇに相当する個々の接合体の正確に重量をはか−た負を０．ＩＮ 水酸化ナトリウム２５．０Ｏｔ９に溶解し、その溶液を水浴中、Ｉ　０ｍ１ｎ、 　６０℃に加熱した。 冷却後５００μｇの試料を取出し、５００μ（のＯ，ＩＮ塩酸に添加した。 得られた溶液を、親薬物化合物について１１　Ｐ　Ｌ　Ｃで検定した（　ＨＰ　 Ｌ　Ｃ分析法は化学的動力学の試験に関連して後述する）。 非共宵結合をした親薬剤が接合体中に存在しないことはポリマープロドラッグ（ 約５ａ９）の重量測定量を２５．０ＯｙＱの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６， ０）に溶解し、その溶液を遊離親薬剤について直ちに分析することによって確認 した。置換度（ＤＳ）は、この発明を通じて、接合体のｘｇ当り放出される親薬 剤（Ｎ９）の百分率として表わした。 ｂ、リガンドの分析 多糖の連鎖に沿ったリガンドの分布はゲル濾過法で測定した。 ２００ｕの多糖に対応オろプロドラッグ接合体のｌ０ｘＱを、セファデックスＧ −１０（Ｖｃ＝１５０ｘｆｆ）を充填したファーマシアカラムＫ　２６／７０に 注入し、次いで蒸留水で溶離した。定速ぜん動ポンプを用いて１．９πｆ）／　 ｍ　ｉ　ｎの流速を維持し、溶出液を５１Ｑづつの両分に集めた。置換された多 糖を含有する両分を、個々の配位された薬剤について、λ−ａＫにおけるＵｖ吸 光度を測定し、およびアントロン反応（北欧王国薬局方による）もしくは溶液の 旋光性の測定で分析した。後者の２つの方法は、各両分の純品の多糖の含量を提 供ｔろために用いた。ゲル濾過法の代表的な例を第１図に示す。この第１図では ＤＳ５．１のケトプロフェン−デキストランＴ−７０接合体がクロマトグラフィ に付されている。２６６ｎ＋ｍ波長光のＢ　Ｖ　１ｌｌｌｌ定とアントロン反応 でそれぞれで測定した溶離プロフィルの形態はほとんど同一であり、リガンドが デキストラン連鎖にそって均一に分布していることを強く示している。 （以下余白） Ｃ１平均分子鳳 この発明の高分子量プロドラッグの多分散性（Ｍｗ／Ｉｌｒ＋）を測定するため に、数平均分子！（Ｍｎ）をＳｏ＋＊ｏｇｙ　ｉのリン酸法（Ｉｓｂｅｌｌら、 １９５３年）にしたかって末端基分析を行うことによって測定した。プロドラッ グのｗｅ平均分子！（Ｍｗ）は、ＴＳ）！　０３０００Ｐｌカラムを使用する高 性能サイズ排除クロマトグラフィ［ＩＩＰ（ＳＥＣ）　］で測定した。この方法 はエステル結合でリガンドの固定がなされたすべての多糖プロドラッグに適用で きる。クロマトグラフィを行うまえに接合体を加水分解して（０，ＩＮ水酸化ナ トリウム、１０ｍ１ｎ、６０℃）、親の多糖担体を得た。中和後、得られた溶液 をカラムに注入し、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）−アセトニトリル（ ８５：１５ｖ／ｖ）からなる移動相で溶離した。カラム溶出液を、屈折率検出器 を用いて監視した。例えば、デキストランプロドラッグの場合には、加水分解さ れた接合体の分子量は、下記式： ％式％ （式中、ＶＲは加水分解後に得られた親デキストランポリマーの保持体積を意味 する）を用いる、境界の明確なデキストラン画分（北欧王国薬局標準品）に基づ いた標準曲線（第２図に示すｌｏｇ　Ｍｙ対Ｖア曲線）から計算した。したがっ て接合体の置換度の情報によって、実際のデキストランプロドラッグの分子量を 計算した。上記の方法の有効性をチェックするために、接合体のＭｗをいくつか の例についてざらに小角光散乱法ＣＬＡＬＬＳ　）で得た。第３図は、ＤＳか６ ．９のデキストラン−ナプロキセン誘導体についての結果を示４゛が、比較のた めに、デキストランＴ−７０試料の曲線も示しである。ＬＡＬＬＳ試験では、重 量平均分子！ＭＷは、下記式： ［式中、Ｃは溶解化合物の濃度：Ｒ１は過剰レイリー散乱二「、は排除された体 積に対応する第２ビリアル係数を意味する：には下記式： （式中πは試料溶液の浸透圧：ｎｏとｎはそれぞれ溶媒と溶液の屈折率二Ｎ４と λはそれぞれアボガドロ数と入射光の波長を示す）で定義される定数］から計算 すること力（できる。ｋ×Ｃ／Ｒ−のＣに対する直線プロットの切片はＭｗ−’ ｌこ等しく、その勾配は２１”　ｙ　／　Ｍｗて示されろ。１．＾１．１．ｓ測 定法によって、デキストランナプロキセン接合体のＭｗは７１．５００と測定さ Ａｔ、　ＩＩＰ（ＳＥＣ）分析法によって、接合体のｈは７０．１００と測定さ れた。この上う１こ２つの方法によって得らシｔた！４ｖ値は２％以内で一致し てＬする。このことは、ＩＩＰ（ＳＥＣ）法が常用分析法に適していることを強 く示唆している。 ｄ　流体力学体積 親の多糖担体および対応するプロドラッグの水溶液の粘度は、２０±０．０１℃ で、ウベローデ粘度計で測定した。代表的な例を第４図に示す。第４図は、固有 粘度数［ηコで表わされる６９．７００のｈを有する親デキストラン由来のデキ ストラン−ナプロキセン接合体の流体力学体積に対する置換度（ＤＳ）の影響を 示す。 上記の２つのパラメータ間の相関関係は下記のように表すことができる。 ［η３　＝−２，４５ＤＳ　＋、　３０．６第１表には、下記式： ％式％］ （式中η、１．Ｃは比粘変、およびＣは溶質の濃度）から８千算されるハギンス 定数に°を含む接合体の代表的データカ（記載されている。第４図から分かるよ うに、固有粘度数ＩよりＳｈ４増大するにつれて減少する。類似の結果はこの発 明の他の非荷電接合体についても得られたが、一般に、より親油ヤＬの薬邦１を デキストランのバックボーンに導入すると流体力学体積力（より著しく減少する のが観察された。 第１表 各種の置換度（ＤＳ）のデキストランＴ−Ｔｏナプロキセンエステル接合体の水 溶液（２０℃）の流体力学体積（η）とハギンス定数に′ この発明は、さらに下記実施例によって説明するが、この発明を限定するもので はない。各実施例に挙げた置換度（ＤＳ）についての値はすべて、接合体１１０ ０ｚ当り放出される親薬剤のＨ数に相当する。 実施例１ Ｏ−［（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル］−デキス トランＴ−７０ ナプロキセン（１，Ｏｆ、　４．３ｓｍｏｌ）を、ホルムアミド−ピリジン（１ ：　ｌ）の混合物２０ｘＱに撹拌しながら溶解した。得られた溶液を、水上で冷 却し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルヵルボキシド（９９０ｎ、　４．８ｍ＋ｏｏ ｌ　）と４−ジメチルアミノピリジン（５４ｕ、０．４４ｇａｏｌ）ヲ添加シタ 。３０分’ｔｌｌｔ、　テキ７．　ト５７　丁−７０（Ｍ豐＝６５．０ＯＯ，Ｍ ｗ＝３４．６００）　（１，０９，ｏ、ｏ１４ｍ＋＊ｏｌ）の２０１のホルムア ミド−ピリジン（１：１）による溶液を添加した。室温で４日間撹拌後、得られ た混合物を、ＳＯｘｇの塩化ナトリウムを含有する蒸留水２０ｗＱで希釈し、１ ０分後、反応混合物を濾過した。得られた濾液に過剰のエタノールを添加して接 合体を沈殿させた。−夜５℃で静置した後、反応混合物をデカントし、残渣をＬ ＯＮ（！の蒸留水に溶解し、次いでセファデックスＧＩＯを充填したファーマン アカラムに一２６／７０を用いてゲル濾過することによって脱塩した。カラムを 蒸留水で溶離しデキストランプロドラッグを含有する画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物０７ｇ（デキストラン基準で６８％）を得た。上記方法を用いるこ とによって、得られた接合体は次のパラメータで特性を決定した。すなわち、Ｄ Ｓ＝６．９　：　Ｍｙ・７０．８００　；　Ｍｗ／Ｍｎ＝１．８３　：水溶性〉 ２５％ｖ／ｖ　（２５℃）であった。 実施例２ またＤＳが１．２の実施例１の化合物を下記の手順で製造した。 ナプロキセン（１，Ｏ５ｌ　；　４．３＋ｕ＋ｏｌ　）を、５　（ｗ／ｖ）％の 塩化リチウム含有のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドによる溶液５０ｘ（！に、撹 拌しながら溶解した。得られた溶液を水上で冷却し、Ｎ、！１’−ジンクロヘキ シルカルボノイミド（９９０耀ｙ　；　４．８ｍｍｏｌ　）とｐ−トルエンスル ホン酸（４０肩ｇ　；　０．２３ｍ＋＊ｏｌ）とを添加した。３０分後に、５　 （ｖ／ｗ）％の塩化リチウム含有のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドによる溶液５ ０肩Ｑに、デキストランＴ−７０（１，０９；　Ｏ，０Ｏ１４＋ｓ霞ｏ１）を溶 解した溶液を添加した。室温で４日間撹拌後、得られた混合物を、５０＋＋９の 塩化ナトリウムを含有する蒸留水２０ｍ（！で希釈し、１０分後に反応混合物を 濾過した。濾液に過剰のエタノールを添加することによって、濾液から接合体を 沈殿させた。５℃で一夜静置した後、反応混合物をデンカトし、残渣を、実施例 １に記載したのと同様にして、ｌ０ｚＱの蒸留水に溶解し、脱塩し凍結乾燥シテ 、ＷＡＲｔＤ化合物０．５３ｔｔ（５０％’）ヲ得り。ＤＳ＝　１．２　；　Ｍ ｗ＝　７０．３００；　Ｍｗ／Ｍｎ＝　１．８６　；水溶性＞　２５ｖ／ｖ％（ ２５℃）実施例３ ＤＳが０．４２の実施例１の化合物を下記の手順で製造した。 ナプロキセン（１，０ｆ　：　４．３ｍ＋＊ｏｌ）、デキストラ：／　Ｔ−７０ （１，ｈ。 ０．０１４＋ｎｏｌ）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（９９ ０１９：　４．８＋ｕ＋ｏｌ　）を４０＊Ｑのジメチルスルホキシドに溶解し、 ２日ｌ！＃！室温で放置した。過剰のアセトンを添加し、得られた混合物を５℃ で一夜放置した。デカントした後、沈殿を１５ｍ（の蒸留水で処理し濾過した。 濾液を実施例１に記載したのと同様にして、ゲル濾過法で脱塩し凍結乾燥して、 ０．３６９（３５％）の標題化合物を得た。ＤＳ＝　０．４２　；　Ｍｗ＝７０ ．１００　；　Ｍｅ／ｋｌｎ＝１．９１　：水溶性＞３０（Ｗ／Ｖ）％（２５℃ ）。 実施例４−１５ 上記実施例の手順と、各種組合せにしたがって、同じデキストランＴ−７０（Ｍ ｗ＝６５，０００　；　Ｍｎ＝３４．６００）由来で、置換度が異なるデキスト ランーナブロキシセン接合体をさらにいくつが製造した。反応条件と特性決定パ ラメータを第２表に要約する。 （以下余白） 反応試薬の比率、触媒および溶媒組成の影響。 メチルスルホキシド。 た。 実施例１６ ０．５〜１５の範囲内に特に望ましいＤＳを有する実施例１の化合物を、下記実 施例に記載した同じ親のデキストランＴ−７（ｌ試料由来の高置換度のデキスト ラン−ナプロキセン接合体を部分加水分解することによ−１て製造した。 実施例１３の化合物（Ｉ　ｙ　：　ＤＳ＝　１５．７で０．６８＊＊ｏｌのナプ ロキセンエステル結合を含有している）を１０ｘ（！の蒸留水に溶解した。 ０、ＩＮの水酸化ナトリウム（２，５ｍ（！　：　０．２５＊＊ｏｌ　）を添加 し、混合後、得られた溶液を、室温で２時間放置した。得られた溶液に適当量の ０．ＩＮ塩酸を添加してｐＨ６，５に調節した。得られた反応混合物を、実施例 １に記載したのと同様にして脱塩して凍結乾燥し、０．８５ｇ（８５％）０ｍ題 の化合物を得た。１ＤＳ＝１０．Ｏ：　ｌ！ｗ／Ｍｎ＝　１．８６　；水溶性〉 ２０％（２５℃）。 実施例１７ 実施例１の化合物をＦ記の手順で製造した。 無水ナプロキセン（２，Ｏｆ　：　４．５＊＊ｏｌ）と４−ジメチルアミノピリ ジン（５４ｕ　；　０．４４＋ｅｍｏｌ）を、デキストランＴ−７Ｇ（１，０ｆ 　；　０．０１４ｍｍｏｌ）を含有するホルムアミド−ピリジン（６：４）の水 冷混合物３０ｚＱに、撹拌しながら添加した。反応混合物を２日間放置した。５ ０ｕの塩化ナトリウム含有の蒸留水５１を添加した後、過剰のエタノールを添加 して、デキストラン接合体を沈殿させた。−夜放置後、反応混合物をデカントし 、残渣を、実施例１に記載したのと同様にして１５ｘＱの蒸留水で処理し、濾過 し、脱塩し、凍結乾燥して、０．４６９　（４３％）　ノｍ！１ノ化合物を得た 。ＤＳ＝２．１　；　ｌ１ｗ＝７０．４００　：　ｉ１ｗ／Ｍｎ＝　ｌＪ６　： 水溶性＞　２５１／Ｖ％（２５℃）。 Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，０Ｉｙ　；　４．９＊＊ｏｌ） を、ナプロキセン（２，３ｆ　：　ＩＯ＊ｍｏｌ　）含有の２ｔＪｚＱのテトラ ヒドロフランに添加することによって、無水ナプロキセンを合成し、褥られた混 合物を一夜常温で放置した。次いで２５０μｇの氷酢酸を激しく撹拌しながら添 加し、得られた混合物を直ちに濾過した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をエタノ ール−水から再結晶化させて、７００ｘｆ　（３２％）の襟題化合物（Ｍ、Ｐ、 　１１６〜１１８℃）を得た。 実施例１８ 実施例１の化合物をド記の方法で製造した。 デキストランＴ−７０（ｔ、ｏｔ　；　０．０１４１−０１　）を、Ｓｖ／ｖ％ の塩化リチウムを含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドによる溶液１００ｓ＋ １に溶解した。ＩａＱのピリジンを添加した後、ナプロキセン酸塩化物（約５− −ｏｌ）のアセトン溶液５ＷＱを撹拌しながら滴下し、混合物を２日間放置した 。過剰のエタノールを添加することによって接合体を沈殿させ、５℃で一夜放置 した。デカントした後、実施例１と同様にして、１５ＲＱの蒸留水に溶解し、濾 過し、脱塩し、凍結結合して、漂題の化合物０．５ｈ（５３％）を得た。ＤＳ＝ ４．６　；　ＭｗＩＩ７０．５００　；　Ｍｗ／Ｍｎ１．８８　；水溶性〉２５ ％（２５℃）。 ナプロキセン酸塩化物は、ナプロキセン（４，６９，２０ｘｍｏｌ）を２５ｘＱ の塩化メチレンに溶解して得た。５．８ｍａの塩化チオニルを添加した後、得ら れた混合物を２ｈ還流した。冷却後、有機溶媒を減圧蒸発させた。残渣を２０ｘ （ｌのトルエンに溶解し、減圧で蒸発させた。後者の操作は３回行った。最後に 、残渣を２０＊（ｌのアセトンに溶解し１、さらに精製することなしに使用した 。 実施例１９ 実施例１の化合物を下記の方法で製造した。 デキスト５　：／　Ｔ−７０（１，ＯＬ　Ｏ，ＯＩ４ｍｓｏｌ）をｌｏｌの蒸留 水に溶解し、２Ｍ水酸化力’Ｊ　’）　ム（２，３ｍＱ、　５ｍｍｏｌ　）を添 加した。ｏ’ｃに冷却した後、ナプロキセン酸塩化物（約５　ｍ５ｏｌ　）のク ロロホルム溶液５ｍｆ２を、冷却しつつ撹拌しながら２ｈかけて添加した。 次に得られた反応混合物を撹拌しながら一夜放置した。相分離させて、その水性 層に過剰のエタノールを添加した。沈殿を沈降させ、デカントした後、実施例１ と同様にし、残渣を１５ＲＱの蒸留水に溶解し、濾過し、脱塩し、凍結乾燥して 、ｔｌＩＩＩの化合物０．７５９（７１％）を得た。ＤＳ＝８．９　；　Ｍｖ＝ ７０．６００　：　Ｍｙ／誠ｎｔ１．８６　：水溶性＞２０％（２５℃）。 ナプロキセン酸塩化物を実施例１８に記載したのと同様にして製造した。 実施例２０−３０ 上記実施例の手順にしたがって、さらにいくつかのデキストラン−ナプロキセン エステルプロドラッグを製造した。親のデキストランの画分のデータと、合成さ れたデキストラン−ナプロキセン接合体の特性決定パラメータを第３表に示す。 第３表　ナプロキセンが、エステル結合を通じて、各種の分子量と多分散性（第 ２表参照）を有するデキストラン画分に連結されてなる式ｌの化合物 分 ｂ　：　ＨＰ（ＳＥＣ）もしくは１．＾比Ｓで測定した重量平均分子量Ｃ：多分 散性 ｄ：［換度 ｅ：接合体は、高濃度の溶液がゲルを形成する傾向があるため、飽和濃度墨書測 定しなかった。 実施例３１ Ｎ−［（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチルオキシロー スクシンイミド ナプロキセン（２，ｈ、　８．）鋤５ｏｌ）を、６０１のテトラヒドロフランに 、撹拌しながら溶解した。水上で冷却後Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ ミド（２，ＯＬ　９．６ｓ＊ｏｌ）を添加し、撹拌を２０分続けた。Ｎ−ヒドロ キシスクノンイミド（１，０ｇ、　８．７＋Ｉｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜 撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を熱酢酸 エチルに溶解し、冷却した時結晶が沈殿し、１ｓ９（５３％）の標題の化合物（ ＭＰ＝１２２−１２３℃）を得た。 実施例３２ Ｎ−［（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル］−２−ア ミノ酢酸 ３５ｘＱのテトラヒドロフランに溶解した、ナプロキセントヒドロキシスクシン イミドエステル（実施例３１　）（３，０９，９，０ｍ５ｏｌ）を、撹拌しなが ら、グリツツ（０，６６９，９，０＋ａｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１，５ ９，１１１ｍｍｎ１　）とを含有する蒸留水２５！Ｑ中に添加した。得られた反 応混合物を室温で２日間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で約２５ｘｌ）に減ら し、轟塩酸を滴下して濾液のＩ）Ｈを１．３にした。５℃で一夜静躍して生成し た沈殿を、濾過して集め、熱メタノールから再結晶させて標題の化合物の１．８ ９（７０％）（ＭＰ？１２７〜＋２９’ｃ）をｆｌた。 実施例３３ Ｎ−［（＋）−６−メトキン−α−メチル−２−ナフタレンアセチルツー３−ア ミノプロピオン酸 上記アミドを、β−アラニンとナブロキセントヒドロキシスクシンイミドエステ ル（実施例３１に記載したように製造）とから、実施例３２に記載した方法によ って製造した。粗生成物をメタノール−水から再結晶化させた（ＭＰ＝１２２〜 １２３℃）。 実施例３４ Ｎ−［（＋）−６−メトキノ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル］−５−ア ミノ吉草酸 上記アミドを、５−アミノ吉草酸とナブロキセントヒドロキスクシンイミドエス テルとから、実施例３２に記載した方法１こよって製造した。粗の生成物をメタ ノール−水から再結晶させた。針＝１３６〜１３８℃。 実施例３５ Ｎ−［（＋）−６−メトキシ−α−２−ナフタレンアセチル］−６−アミノカプ ロン酸 上記アミドを、６−アミノカプロン酸と、ナプロキセンＮ−ヒドロキシスクシン イミドエステルとから、実施例３２書こ記載した方法で製造した。粗生成物をメ タノール−水力・ら再結晶イヒさせた。計＝９７〜９９℃。 実施例３６ ト［（÷）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル］−８−アミ ノオクタン酸 上記アミドを、８−アミノオクタン酸と、ナプロキセンＮ−ヒトセロキンスクシ ンイミドエステルとから、実施例３２に記載した方法で製造した。粗生成物をメ タノール−水から再結晶させた。ＭＰ＝　９６〜９８℃。 実施例３７ ２−［（＋）−６−メトキン−α−メチル−２−ナフタレンアセチルオキシロー 酢酸 実施例１８に記載したようにして製造したナプロキセン酸塩化物（約２０＋＊ａ ｏｌ　）を２０１のアセトンに溶解し、得られた溶液を、グリコール酸Ｃ２，４ ９，３２ｍｍｏｌ　）を含有するピリジンの冷却溶液（０℃）　２０ｘＱに撹拌 しながら滴下し、−夜装置した。有機溶媒を減圧除去し、残渣を４０ｘＱの蒸留 水に溶解し、４Ｎ塩酸を添加してＩ）ＩＩを２．７に四節しノ為生成した沈殿を 濾過し、水で洗浄し、エタノール−水から再結晶させて、標題の化合物３．８ｙ （６６％）を得た。針＝１２３〜１２５’Ｃ 実施例３Ｂ−４５ 実施例１に記載の方法によって、次のような式１で表わされるいくつかの化合物 を製造した。すなわちω−アミノカルボン酸のナプロキセンアミド（例えば実施 例３２−３６によって製造された化合物）と、ＣＯ−ヒドロキシカルボン酸のナ プロキセンエステル（例えば実施例３７で得られた化合物）が、エステル結合を 通じて、各種分子量と多分散性のデキストラン画分１こ連結して製造された。浅 デキストラン画分のデータと、合成されたスペーサーアームで連結されたデキス トラン−ナプロキセンプロドラッグの特性決定パラメータを第４表に示す。 第４表　ω−アミノカルボン酸のナプロキセンアミド（実施例３２−３６で与え られる化合物）と、ω−ヒドロキシカルボン酸のナプロキセンエステル（実施例 ３７の化合物）とを、エステル結合を通じて、各種の分子量と多分散性のデキス トラン画分に連結されてなる式ｌの化合物ｂ・多分散性 Ｃ：デキストランに連結された実施例番号Ｘの化合物ｄ：置換度 ｅ：接合体は、高濃度溶液がゲルを生成する傾向ｈ４あるので、飽和濃度の測定 はしなかった。 実施例４６ ０−［３−（１１β、１７−シヒドロキシー６α−メチルプレグナ−１，４−ジ エン−３，２０−ジオン−２１−オキシカルボニル）プロピオニルコープキスト ランＴ−７０ ３−（１１β、１７−シヒドロキシー６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオン−２１−オキシカルボニル）プロピオン酸［以後メチルプレド ニゾロン−２１−モノスクシナート（ｍｅｔｂｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　 −２１−５ｏｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）と呼ぶ］　Ｃ２，０４９゜４Ｊｓｓｏｌ ）を、ホルムアミド−ピリジン（１：ｌ）混合物２０ｗＱに撹拌しながら溶解し た。得られた溶液を氷上で冷却し、Ｎ、Ｆｌ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（９９０１１９，４，８ｍ簡ｏ１）および４−ジメチルアミノビリノン（５４ １ｆ、　０．４Ｊｓｓｏｌ　）を添加した。３０分後に、デキストランＴ−７０ （Ｍｗ−６５，Ｇｏｏ、　Ｍｎ上３４，６００）　（１，Ｏｆ。 ０．０１４ｓ＊ｏｌ）含有のホルムアミド−ピリジン（１：　１）　２０ｓ＋Ｑ による溶液を添加した。室温で４日間撹拌後、混合物を、５０１９の塩化ナトリ ウムを含有する蒸留水２０ｚ（ｌで希釈し、１０分後に反応混合物を濾過した。 濾液に過剰のエタノールを添加することによって接合体を沈殿させて、５℃で一 夜放置した。得られた反応混合物をデカントし、残渣を、実施例１に記載したよ うにして、＋０１１２の蒸留水に溶解し、脱塩し、凍結乾燥して、標題の化合物 ０．７５９　（７３％）を得た。　ＤＳ：２．１　：　Ｍｗ＝６８．ＯＯＯ；　 Ｍｙ／Ｍｎ：１．８７　；水溶液＞　２０ｖ／ｖ％（２５℃）。 メチルプレドニゾロン−２１−モノスクシナートをＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（ｔ ｌＰＪＯＩＩＮ）から単離した。 実施例４７ ０−［３−（ｌｔβ、１７−シヒドロキシー６α−メチルプレグナ−１，４−ジ エン−３，２０−ジオン−２１−オキシカルボニル）プロピオニルコープキスト ランＴ−４０ 上記のデキストランプロドラッグを、メチルプレドニゾロン−２１−％／スクシ ナートとデキｙ、　）　５　：／　Ｔ−４００１ｗ＝４１．ｏｏｏ　：Ｍｅ／Ｍ ｎ＝２．９１）とから、実施例３２に記載の方法で製造した。ＤＳ＝２．７　； 　Ｍｖ＝４２．３００　；　Ｍｙ／１１ｎ＝２．７３：水溶性＞　２０ｖ／ｖ％ （２５℃）。 実施例４８ ０−［：（−（＋１β、１７−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４− ジエン−３，２０−ジオノー２１−オキシカルボニル）プロピオニルコープキス トランＴ−５００ 上記のデキストランエステルプロドラッグを、メチルプレドニゾロン−２１−モ ノスクシナートとデキストランＴ−５００（Ｍ曹＝４９９．０００　；　Ｍｙ／ １１Ｉｎ＝２．６４）とから、実施例３２に記載の方法によって東遺した。ＤＳ ＝１．８　；　Ｍｖ□５０８．ＯＯＯ：　Ｍｙ／Ｍｎ：２．７８　；水溶性＞　 ２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 実施例４９ ０−［３−（＋１β、　１７−ジヒドロキシ−プレグナー４−エン−３，２〇− ジオン−２１−オキシカルボニル）プロピオニルコープキストランＴ−７０ ３−（１１β、１７−シヒドロキシープレグンー４−エン−３，２０−ジオン− ２１−キシカルボニル）プロピオン酸（以後ヒドロコルチゾン−２１−モノスク シ→゛−トと呼ぶ）　（１，９９ｆ、　４；３窮−０１）を、ホルムアミド−ピ リジン（１：Ｉ）混合物２０ｚＱに撹拌しながら溶解した。得られた溶液を氷上 で冷却し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（９９０胃９．４．Ｂｔ ａ＊ｏＩ）と４−ジメチルアミノピリジン（５４Ｍ９．０．４４ｗｍｏｌ　）を 添加した。３０ｓｉｎ後に、デキストランＴ−７０（Ｍｗ＝６５．０００、Ｍｎ 上３４．６００）　（１，０９，０，０１４ｓ＊ｏｌ）を含有するホルムアミド −ピリジン（１：Ｉ）２０ｉ１！による溶液を添加した。室温で４時間撹拌した 後、得れた混合物を、５０ｗｇの塩化ナトリウム含有の蒸留水２０ｆｆＩ２で希 釈し、１０ｓｉｎ後に反応混合物を濾過した。濾液に過剰のエタノールを添加す ることによって、接合体を沈殿させ、５℃で一夜放置した。反応混合物をデカン トし、残渣を実施例１に記載したのと同様に、１０ｗ（ｌの蒸留水に溶解し、脱 塩し、凍結乾燥して、標題の化合物０．７９（６８％）を得た。ＤＳ＝１．８　 ；　Ｍｖ＝６６．２００　：　Ｍｗ／Ｍｎ＝１．８８　：水溶性＞　２０ｖ／ｖ ％（２５℃）。 ヒドロコルチゾン−２１−モノスクシナートを５ｏｌｕ　Ｃｏｒｔｅｆ（ＩＩＰ ＪＯＩＩＮ）から単離した。 実施例５０ ０−［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルコープキストランＴ−７０ ケトプロフェン（１，０９１１，４Ｊｍ＋ｍｏｌ　）を、ホルムアミド−ピリジ ン（＋＋１）混合物２Ｍに、撹拌しながら溶解した。得られた溶液を氷上で冷却 し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミＹ（９９０ｕ、　４．８ｓｎｏｌ 　）と４−ツメチルアミノピリジンを添加した。 ３０ｍ１ｎ後、デキストランＴ−７０（Ｍｗ”６５．０００　；　Ｍｎ：３４． ６００）（１，Ｏｆ。 ０．０１４＋ｓ＊ｏｌ）を含有する、２０ｘＱのホルムアミド−ピリジン（１： １）による溶液を添加した。室温で４日間撹拌した後、混合物を５０１１ｇの塩 化ナトリウムを含有する２０ｚＱの蒸留水で希釈し、１０ｍ１ｎ後に反応混合物 を濾過した。濾液に過剰のエタノールを添加することによって接合体を沈殿させ 、５℃で一夜放置した。得られた反応混合物をデカントし、残渣を、実施例１に 記載したのと同様に、ｌＯ＊Ｉ２の蒸留水に溶解し、脱塩し、凍結乾燥して、０ ．７３９（７１％）のｔａｌｌの化合物を得た。ＤＳ＝５．ｌ　；　Ｍｖ＝６８ ．ＯＯＯ；　Ｍｗ／Ｍｎ：ｌＪ６：水溶性＞　２０ｖ／ｖ％（２５℃）。 実施例５１ Ｏ−［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルコープキストランＴ−１０ 上記デキストランエステルプロドラッグを、ケトプロフェンとデキストランＴ− １０（Ｍ「ｌＧ、３００　；　Ｍｗ／Ｍｎ＝２．１）とから、実施例５０に記載 の方法で観遺した。ＤＳ＝５．２　：　Ｔｏ−１０，８００；　Ｍｙ／Ｍｎ＝２ ．１；水溶性＞　２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 実施例５２ ０−［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルコープキストランＴ−５０ ０ 上記のデキストランエステルプロドラッグをケトプロフェンとデキストランＴ− ５００（ｌｌｗｌＢｇ、ＯＯＯ；　Ｉｌｖ／１１ｎｌ＋２．６４）とから、実施 例５０に記載の方法で製造した。ＤＳ＝４．７　；　ｉｌｍ”５０１，４００　 ；　Ｍ豐／滅ｎｌ＋２．６：水溶性＞　２０ｗ／ｙ％（２５℃）ｅ実施例５３ ０−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルクーデキストランＴ−７０ イソプロフェン（０，８９ｆ、　４．３ｇｍｏｌ）を、ホルムアミド−ピリジン （１：１）混合物２０ｉ（ｉに撹拌しながら溶解した。得られた溶液を水上で冷 却し、Ｗ、Ｗ−ジシクロへキシルカルボジイミド（９９゜ｊ＋９．４．８ｓｎｏ ｌ）と４−ジメチルアミノビリジ：／　（５４ｍ？、　０．４４ｍ５ｏｌ）を添 加シタ。３０ｓｉｎ後、ｆキス）　５　：／　Ｔ−７０（Ｍｎ上６５．０００１ Ｍｖ＝３４．６００）　（１，ｈ、　０．０１４＋ｕｓｏｌ）を含有スル２ｏｌ Ｑノホ／Ｌ、ム７ミドーピリジン（１：Ｉ）による溶液を添加した。室温で４日 間撹拌後、混合物を、塩化ナトリウム５０Ｍ９を含有する蒸留水２０１Ｉ２で希 釈し、ｌＯ鵬ｉｎ後に反応混合物を濾過した。濾液に過剰のエタノールを添加す ることによって接合体を沈殿させて５℃で一夜放置した。 反応混合物をデカントし残渣を、実施例１に記載したのと同様にして、１０ｍＱ の蒸留水に溶解し、脱塩し凍結乾燥して、標題の化合物０．７０９　（５３％） を得た。ＤＳ□３．９　；　Ｍｎ上　６７．４００　；　ｌ！ｗ／１１ｒ＋＝１ ．８：水溶性＞　２０ｖ／ｖ％（２５℃） 実施例５４ ０−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルクーデキストランＴ−１０ 上記の化合物を、イソプロフェンとデキストランＴ−１ｏ（Ｍｗ・１（１，３０ ０，Ｍｙ／Ｍｎ＝２．１）とから、実施例５３に記載の方法によって製造した。 ＤＳ：５．５　；　Ｍｗｌｏ、８００　：　Ｍｖ／１Ａｎ＝２．２　：水溶性＞ 　２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 実施例５５ ０−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルクーデキストランＴ−５０ ０ 上記化合物を、イブプロフェンとデキストランＴ−５００（Ｍｎ上４８８．００ ０．　Ｍｗ／Ｍｎ＝２．６４）とから、実施例５３に記載の方法によって製造し 。ＤＳＲ４，２；　Ｍｎ上５００．０００　：　Ｍｙ／Ｍｎ：２．７　；水溶性 ＞２０％ｗ／ｖ（２５℃）。 実施例５６ ０−［（±）−２−（３−フェノキシフェニル）プロピオニルクーデキストラン Ｔ−７０ フェノプロフェンカルシウムニ水和物＜２．４９．４．３＋ｎｏｌ）を、ホルム アミド−ピリジン（１：Ｉ）混合物２０１Ｑに、撹拌しながら溶解した。得られ た溶液を水上で冷却し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（９９０ｍ ９．０．４４ｍｍｏｌ　）を添加した。３０ｓｉｎ後、デキストランＴ−７０（ Ｍｎ上６５．ＯＯＯ，Ｍｎ上３４，６００）　（１，０Ｌ　Ｄ、Ｄ１４ｓｍｏｌ ）を含有する２０ＩＩ２のホルムアミド−ピリジン（１：１）による溶液を添加 した。室温で４１１間撹拌後、混合物を、５０Ｍｇの塩化ナトリウムを含有する ２０１＋＋の蒸留水で希釈し、１０ｍ１ｎ後に反応混合物を濾過した。濾液に過 剰のエタノールを添加して接合体を沈殿させ、５℃で一夜放置した。得られた反 応混合物をデカントし、残渣を、実施例１に記載したのと同様にして、１０ｓ＋ １２の蒸留水に溶解し、脱塩し、凍結乾燥して、標題の化合物０．６７９　（６ ５％）を得た。ＤＳ□８．２　；　Ｍｎ上７０．１００　；　Ｍｙ／Ｍｎ１．９ 　：水溶性＞　２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 実施例５７ ０−［（±）−２−（３−フェノキシフェニル）プロピオニルクーデキストラン Ｔ−１０ 上記のプロドラッグ化合物を、フェノプロフェンとデキストランＴ−１０（Ｍｎ 上１０，３００　：　Ｍｅ／Ｍｎ□２．ｌ）とから、実施例５６に記載の方法に よって、製造した。ＤＳニア、４　：　Ｍｗ：１１．１００　；　ｌ！ｖ／Ｍｎ ；２．２：水溶性〉２０豐／Ｖ％（２５℃）。 実施例５８ ０−［（±）−２−（３−フェノキシフェニル）プロピオニルクーデキストラン Ｔ−５００ 上記のプロドラッグ化合物を、フェノプロフェンとデキストランＴ−５００（Ｍ ｎ上４８８．ＯＯＯ，Ｍｙ／Ｍｎ＝２．６４）とらか、実施例５６に記載の方法 によって製造した。ＤＳ・４．１　：　Ｍｗ＝５００，０００　：　Ｍｙ／Ｍｎ ＝２．７；水溶性＞　２０ｗ／ｖ％（２５℃）ａ実施例５９ ０−［［２−（２，６−ジクロ【１アニリノ）フェニル］アセチル］−デキスト ランＴ−７０ ジクロフェナックナトリウム（１，４ｉＦ、　４．３＊＊ｏｌ）を、ホルムアミ ド−ピリジン（１：、１）混合物２０ｗ１！に撹拌しながら溶解した。 得られた溶液を、氷上で冷却し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ ９９０１９，４，８＊＊ｏｌ　）と４−ツメチルアミノピリジン＜５４ｘ９．０ ．４４＋＋ｎｏｌ）を添加した。３０分後に、デキストランＴ−７０（Ｍｎ上６ ５．ＯＯＯ，Ｍｎ上３４，６００）　（１，０ｇ、　０，０１４ｖａｏｌ）を含 有する２０ｓ＋Ｑのホルムアミド−ビリノン（１：ｌ）による溶液を添加した。 室温で４日間撹拌した後、混合物を、５０１９の塩化ナトリウムを含有する２Ｄ ｚＱの蒸留水で希釈し、１０ｓｉｎ後、反応混合物を濾過した。濾液に過剰のエ タノールを添加にすることによって接合体を沈殿させて、５℃で一夜放置した。 得られた反応混合物をデカントし、残渣を、実施例１に記載したのと同様にして 、１ＯＷＱの蒸留水に溶解し、脱塩し、凍結乾燥して標題の化合物０．７５ｇ（ ７３％）を得た。ＤＳ＝１．Ｉ　；　Ｍｎ上６５．４００　；　Ｍｙ／Ｍｎ＝１ ．８　；水溶性〉２０ｖ／ｖ％（２５℃）。 実施例６０ ０−　［［２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニルアセチル］−デキストラ ンＴ−１０ 上記の化合物を、ジクロフェナックナトリウムとデキストランＴ−１０（Ｍｗ＝ ＩＯ，３００，ｌ１ｗ／Ｍｎ＝２．１）とから、実施例５９に記載の方法によっ て製造しｌ二。ＤＳ＝１．Ｏ：　Ｍｎ上１０，４００　；　Ｍｙ／ＭｒＦ２．ｌ 　；水溶性＞　２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 実施例６１ Ｏ−［［２−（２，６−ジクロ【１アニリノ）フェニル］アセチル］−デキスト ランＴ−５００ 上記の化合物を、ジクロフェナックナトリウムとデキストランＴ−５００（Ｍｎ 上４１１ｔ８．０００．　Ｍｙ／Ｍｎ；２．６４）とから、実施例５９に記載の 方法によって製造した。ＤＳ：１．Ｏ；　Ｍｎ上４９２．８００　；　Ｍｗ／Ｍ ｎ＝２．７：水溶性＞　２０ｗ／ｖ％（２５℃）。 デキストランエステルプロドラッグ類の生体外での開裂反応条件：この発明の対 応するデキストランプロドラッグ力）ら親薬物化合物を放出セろ反応は、３７℃ で４．５〜１０．０のＰ）ｌ範囲の緩衝水溶液中で行われる（またこの反応でｐ Ｈ４，５における活性化エネルギーを５０．６０．６５および７０℃におけるア レニウスプロットから測定する）。接合体の安定性の試験を、ヒトとウサギの血 漿、ブタとウサギの肝臓ホモジネートおよびヒトの炎症を起こした関節由来の滑 液中で行った。−次速度定数を、ｌｏｇ（Ｂｏｏ　−Ｂｔ　）対時間の直線プロ ットの勾配から誘導し、遅反応について、初速変法［例えば（ｄＢＩ／ｄｔ）ｉ ４ｏｂ、＾ｏ］を用いて誘導した。ここで［３ｏ６と肌はそれぞれ、無限大と時 間ｔにおける再生される親薬物の濃度を意味し、（ｄＢＬ／ｄｔ）ｉは親薬物生 成の初期速度を示し、Ｋｏｂｓと＾０はそれぞれ擬−次速度定数と最初のデキス トラン　プロドラッグの濃度である。高速反応については、接合体の初期濃度は ５〜２５ｘｌｌ／１０ｍ（！の範囲で、遅反応については５０〜２５０１ｇ／１ ＯＲＩ２の範囲であった。各種の時間において、溶液の一部を取出して、放出さ れた遊離のドラッグについて、ある場合には未変性のデキストランプロドラッグ について、ＨＰＬＣによって分析した。生物学的反応媒体の場合、取出した一部 は、メタノール、アセトニトリルらしくは１０％トリクロロ酢酸でタンパク質を 除いた。 分析法：再生したｉｌ！雌のＮＳ＾ＩＤを測定するのにＨＰＬＣ法を用いた（Ｉ ＩＰＬｃ法はさらに多糖のプロドラッグの置換置測定に用いた）。 この方法では、スフエリソルブ（５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）　０ＤＳＩ　（５ｚｘ 粒子）を充填したカラム（１２５ｘ　４．６ｚｘ）を、メタノール−０，０５Ｍ 　リン酸緩衝液ｐｌ＋７．０（１−１ν／ν）からなる移動相で溶離した。流速 は１．０１１！／ｗｉｎであり、カラムの溶出液は、２６６ｎｍの波長光で監視 した。このシステムでは、イブフロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン 、ジクロフェナブクおよびナプロキセンの容量因子はそれぞれ、２．８．１．２ ．１．８．２．６および０．７であった。化合物の定ｌは、クロマトグラムのピ ーク高さを測定し、同一条件下でクロマトグラフィに付した標準品のピーク高さ と比較して行った。 （以下余白） 肝（ＳＥＣ）法（高性能サイズ排除クロマトグラフィー）を用し）て、未変性の デキストランプロドラッグと、ラビットに静脈投与した後のデキストラン−＋ブ ロキセンエステルプロドラッグ（実施例７と２８の化合物）の血中濃度とを測定 した。この方法では、ヌクレオシル・ダイオール（Ｎｕｅｌｅｏｓｉｌ　Ｄｉｏ ｌ）ツー０）１（７μ霧粒子）を充填したカラム（２５０ｘ　８ｘｘ）を、０． ０５Ｍリン酸−アセトニトリル（９０−１０ｖ／ｖ）からなる移動相を用ｔ１１ ．ＯＭＱ／ｌｌ１ｉｎの流速で溶離した。デキストラン−ナプロキセン接合体の 場合、カラムからの溶出液を蛍光検出法（λｅｘ　３３０＋ｖ、λｅＩ＋１３６ ０ｎｍ）で監視した。その外のデキストラン接合体は、適切な波長の範囲の紫外 線を用い分光測定法で監視した。このシステムで１よ、ＩＪ用される親のデキス トラン画分由来の接合体（ＤＳ＜６．５％）の保持時間は、デキストランＴ−１ ０：　７．８４　、デキストラン７２０・６．６０；デキストランＴ−４０：　 ５．７４　：デキストラン画分由来　：　５．０９　；デキストラン１５０　： 　５．０５　、デキストランＴ−２５０：　５．０５であった。（ヒ合物の定量 は、その面積を、同じ条件下でクロマトグラフィーに付した標準品の面積と比較 して行った。 第５表は、各種のデキストランＴ−７０−ＮＳ＾ＩＤエステルプロドラッグの、 ｐｉｔ範′ｇ！Ａ４．４１ｉ−ＩＱ、Ｑ　（３７℃でｕ＝０．５）での水溶液８ こおける分解の一次速度定数を示し、第５図に個々のｐＨレートのプロフィルを 示す。第５図のグラフから種々のデキストラン接合体がｐ）１４−５の範囲で最 高の安定性を示すこと（よ明らめ＼である。 第６表は、各種のデキストランＴ−７０−ＮＳＡＩＤエステルプロドラヴグのｐ Ｈ４，４８における加水分解に関する活性イヒゴ、ネルギー７の値を示し、これ は、第６表に示すいくつかの式のアレニウス形のプロットの勾配から計算した。 これらの式（よ、ｐＨ４，４８および関連貯蔵温度における、水溶液中の接合体 の安定性（ｔ（１０％）によって表すコを計算するのに使用した（第７表）。 第５表　水溶液中、１．１４〜１０．００のｐＨ範囲、３７℃および０．５のイ オン強度でのデキストラン１０．００　８．９９ｘｌＯ”　２ＪＯ１，６？　− −３，０１− ！１．６４　−　− ９．０！　１．４０ｘｌｏ″　Ｌ４２ｘｌｆｌ−’　２．０２ｘｌＯ−’　フ、 ４６×口１−’　１．６４ｘｌＯ−’フ　４０　４．８３ｘｌｏ−”　フ、４３ ｘｌＯ−’　Ｓ、３４ＸＩＯ”　１．７８ＸｌＯ−’　）ｌｊ６ｘｌｏ°３６． ５４　も、５Ｉｘｌｆｉ”　１．４２ｘｌｏ−’　ＩＪ（ｌｘｌｏ”　ｌａ、７ ２ｘｌＧ−”　４Ｊ４ｘｌＱ−’５．５４　−　１．５８ｘｌＯ”　８．８１ｘ ｌＯ−’　３１７ＸＩＯ−’　４．４４ＸＩＩｌ”（ａ）：実施例５３の化合物 （ｂ）：実施例５０の化合物 （Ｃ）：実施例５６の化合物 （ｄ）−実施例５９の化合物 （＠）：実施例７の化合物 第６表　ｐｔｌ４．４８で対応するアレニウスの式による各種のデキストラン丁 −７０−ＮＳＡＩＤエステルプロドラッグの加水分解に関する活性化エネルギー 値（Ｅａ） （ａ）：デキストランーＮＳ＾ＩＤ化合物は、第５表に定義した化合物である。 （ｂ）ニー次速度に、、ｂ＊の次元はｈｏｕｒ−’であり、Ｔは０Ｋを示す（以 下余白） 第７表　ｐｔｌ４．４８で、２５℃と５℃における各種デキストランｔ−７ｏ− Ｎｓ＾ＩＤユ、ステルの加水分解に関するｔ　（１０％）（ａ）デキストラン− ＮＳＡＩＤ化合物は第５表に定義した化合物である。 （ｂ）　ｔ　（ｌｏ％）は接合体がｌＯ％分解する時間である。 第８表から分かるように、分子量も置換度も、同じ配位をした薬剤を含む接合体 の、水溶液における安定性に影響しない。 いくつもの生物学的培地で培養後の対応するデキストラン−ＮＳ＾ＩＤエステル プロドラッグ由来のＮ５ＡＩＤ化合物の放出速度を第９表に示す。 第８表　各種の分子量と置換Ｉｆ（ＤＳ）を有するデキストラン−ＮＳＩＤエス テルプロドラッグの０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐｌ＋７．４０中３７℃における加 水分解に対する半減期ｔ　（５０％） 第９表　各種の生物学的培地（ｐｔｌ７．４０および３７℃）における、対応す るデキストランエステルプロドラッグ由来のＮ５ＡＩＤ化合物の再生半減期（ｈ ｒ） す１０４七ンＴ−７０５，６ｎ、ｄ、１３３２１１１７８１７２１７６１７５ナ プロ古センＴ−１０９，９１２８１２６１９４１６１１３４１２６１７９ナプ０ キセンＴ−５ｏｎ６．６１１１３１９１２＋フｎ、６．１６９ｎ、ｄ、１８３科 ブｎ７ｔン　Ｔ−１０５，２銘　１０２　１２０　２０３　７４　８９　９３７ Ｘ／ブ［１７ｘ７　Ｔ−１０７，４６６ｎ、ｄ、　ｎ、ｄ、　９４　１１６　９ ８　１３０イププ■７□ンＴ−７０１９７７ｎ、ｄ、ｎ、ｄ、＋５’１１２３ｎ 、ｄ、＋４３３：デキストランＴ−画分はファーマンア社の試料を意味する。 ｂ＝％ＩＲ携度 ｎ、ｄ、　＝未測定 デキストラン−イブプロフェン接合体を除いて、各種の生物学的培地中でのデキ ス）・ランーＮＳＡＩＤ接合体の安定性は水性緩衝液ｐＨ７，４０中で測定した のと同じオーダーであるが、このことは、Ｎ５ＡＩＤ化合物が接合体から再生す る速度が、酵素によって促進される加水分解なしで、進行することを強く示唆し ている。関節内の投与については、試験をした接合体は、２０％ヒト滑液（ｐｔ ｌ　７．４０）中の方が水性緩衝液ρ１１７．４０中よりも明らかに安定である ことを示していることは重要である。滑液中において、ナプロキセンとケトプロ フェン由来のデキストラン接合体の半減期はそれぞれ２１０ｈｒと１２０ｈｒで あった。炎症を起こした関節中では代謝活性が増大しているため、滑液のｐｎは ７．４０より低いと仮定すれば、接合体は著しい徐放性を示している。 生体利用性の試験 実施例１と２８に記載のデキストラン−ナプロキセンエステルプロドラッグをそ れぞれ、雄のウサギ（約３．５ｋｇ）に非経口投与した。化合物の投与（各種接 合体のｌＯ％ｖ／ｖ水溶液１ｓ＋ｌ））を一方の耳の静脈に注射して行い血液試 料は他方の耳の静脈を穿剌して採取した。薬剤を投与した後、血液試料を適当な 間隔をおいて採取し、その血漿画分を、未変性のデキストランエステルプロドラ ッグについて、前記の蛍光１’ＩＰ（ＳＥＣ）法を利用して検定した。 血漿中濃度対時間のグラフから、Ｔ２Ｏと７７０のデキストラン−ナプロキセン エステル接合体についての血漿半減期がそれぞれ５８ｍ　ｉ　ｎと９０ｍ１ｎと 計算された（第６図）。直線のｌｏｇ血漿中濃度対時間のグラフをゼロ時間に外 挿入することによって、接合体の初期血漿中濃度は、ウサギの全血液の体積量が 全体重の６〜７％であると仮定して誘導される対応する理論的な値と同程度であ った。尿中に分泌される接合体の員は測定しなかったが、初期の血漿中濃度の実 験値と理論値がよく一致していることが観察されたことは、接合体が、静脈注射 後、肝臓と他の食作用的に活性の組織に存意に蓄積４°ることなく、腎臓を通じ て自由に排泄されることを示している。したがってデキストラン−ＮＳＡＩＤ接 合体の低分子量画分が、局所投与部位から（例えば関節腔から）漿中濃度が一過 性の低い値になること考えられる。 デキストランＴ−４０、Ｔ−７０およびＴ−５００それぞれ由来のナプロキセン エステル接合体を、１頭のウサギに対して体重ＩＫｇ当り３０Ｈに相当する投与 量で、１週間間隔で静脈投与を続けた。３週間休んだ後、さらにＴ５００接合体 を静脈投与した。ウサギは、この繰り返し投与に対して明らかな不快感を全く示 さなかった。 ナプロキセン−デキストラン接合体をブタに経口投与した。 胃腸器官からの親薬物の吸収量を、前記の）ＩＰＬＣ法を用いて、ナプロキセン の血漿中濃度を時間の関数として測定することによって決定した。曲線の下の面 積を下記式：％式％ （式中、βは見掛けの排泄速度定数）から計算した。デキストラン−ナプロキセ ン接合体の相対的生体利用性（Ｆ％）を、プロドラッグのＡＵＣｏ−■値の、同 し条件下で投与された遊離のナプロキセンのそれに対する百分率とし測定しに０ 第７図に、親のナプロキセンとデキストラン−ナプロキセン接合体（Ｍｗ＝７１ ．０００）を経口投与しノニ後のナプロキセンの血中濃度一時間のグラフを示す 。示したデータは各々３頭のブタ（体重は約４０に？）から得られた平均値であ る。９０％以上の相対的生体利用性が算出された。分子量がそれぞれ１１．００ ０．４０，０００および５０５．０００の接合体を投与することによって、同様 の結果が見出された（第１０表参照）。 （以下余白） 第１０表　デキストラン−ナプロキセンニステロプロドラッグをブタ６に経口投 与した後のナプロキセンの生体利プロドラッグの溶液を投与後測定された平均の 薬物動力学的パラメータの、親ナプロキセンの溶液をｐ。 ０、投与及びｉ、ｖ、投与した後に得たそれとの比較。 ナブａ殉セン　ｉ、ｖ、ｅ　３５　−０．０４１１　４７９　−　−ｔプロ社ン ｐ、ｏ、”　１９　７　２　０．０４９　４３９　９１．６　−１　各接合体は 体重が３３〜４５Ｋｇの３頭のブタに投与した。 ｂｌＫ９体重当り１６ｍ１９のナプロキセンに相当する等しい投与量を与えた。 Ｃ前述の試験（８）からのもの。 ｄ　３Ｂの新グループを使用した。 ブタは、薬剤投与前の１８ｈ「絶食させ、その後、ＩＫ９体重当り３．８Ｈのナ プロキセンに相当する投与ｍ！（または体重ＩＫｇ当り３．６ｕの遊離ナプロキ センに相当する接合体の量）を飼料に入れて与えた。実験全体を通じて、ブタは 、血液試料採取中水は自由Ｊこ採取できるようにして飼料を与えられた。第７図 から分かるように、デキストラン−ナプロキセンプロドラッグを投与すると、血 漿中のナプロキセンの濃度は、遊離ドラッグの投与に比べて遅延して長期間一定 の濃度になっている。接合体の経口投与後のナプロキセン吸収の特徴的なラグタ イムはウサギにも認められた（第８図）。 ブタに各種の分子量の接合体を投与した後、同様の吸収グラフが観察された（第 ９図）。 ナプロキセンが接合体から放出されたＧ１管中の領域を決定するために、Ｇｒ管 の各種セグメントとその内容物のホモジネート中で接合体を培養する実験を行っ た。セグメントはウサギとブタのそれぞれから採取した。 Ｇｌｌ管上モジネート製造 体重がそれぞれ約３に９と４５ｋｙの雄のアルピノウサギと雌のブタ（デンマー ク・ランドレース／ヨークシャー）をこの試験に用いた。これらの実験動物には 、殺されるまで標準飼料を与えた。各動物から胃腸管の各種の部分を切取るのに 約３０ａｉｎ必要であった。その内容物とともにＧＩ管のセグメントは小片に切 断され、重量を測定し、ガラス製バイアルに入れ、−２０℃で保管した。解凍後 、各６１管を、冷０．９％塩化ナトリウムの２倍体積中に分散させることによっ て組織ホモジネートを作製した。 混合物を均一化して、冷却（４℃）遠心分離器中、５，０ＯＯＸ９で遠心分離し た。得られた上澄み液の２貢Ｑづつを直ちに凍結させた。ブタの結腸の長さが長 いので（２１こ近い）、近位部（結ＩＩＩ）と遠位部（結腸■）のホモジネート を別個に作製した。 内容物なしの結腸の試料を、０．９％塩化ナトリウムで組織を注意深くすすいだ 後に得た。 動力学的測定 反応溶液を恒温水浴中で３７±０．２℃に保持した。ナプロキセン生成の初期速 度は、殆んどの場合、４０±４ｎの個々のデキストラン接合体を含有する０、２ Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７，４０の１０００μＱを、試験温度に予め加熱された１０ ００μＱのホモジネート溶液に添加した後、監視した。２００μρづつを採取し て６００μＱのメタノールで脱タンパク処理を行った。得られた混合物を撹拌し 、１０，０ＯＯｘｙで４　ｓｉｎ遠心分離した。６〜６０ｓｉｎの範囲の試料採 取時間中、６〜８個の試料を適当な間隔をとって採取した。メタノールの上澄み 液を、以下に述べろ１（ＰＬＣを用いて、放出された薬剤について分析した。 スフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）ＯＤＳ−１（５ｕ−粒子）を充填した カラム１２５Ｘ４．６＋ｕを、メタノール−０，０２Ｍリン酸緩衝液ｐ）１２． ５（６５：　３５ｖ／ｖ）からなる移動相で溶離した。流速は１．０１７！／ｓ ｉｎに維持し、カラムの溶出液を２７１ｎｍの波長光で監視した。Ｉ（ＰＬＣ装 置は、日立Ｌ−６２００インテリジェントランプ、日立Ｌ−４０００可変波長検 出器、レオダイン（Ｒｅｏｄｙｎｅ）７１２５型注入弁、日立６５５＾−４０型 自動試料採取器、および日立Ｄ２０００型クロマト積算器で構成されている。薬 剤化合物の定量は、そのピーク面積の測定値から同じ条件でクロマトグラフィに かける内部標準のピーク面積の測定値と比較して行った。 結果を第１１表と１２表に示す。これらの結果は、ナプロキセンの放出は、盲腸 と結腸のホモジネートの方が、ＧＬ管の上部由来のホモジネートと比べて非常に 速く進行することと、分子量は、盲腸と結腸のホモジネート中での放出速度に対 しては小さな効果しか与えないということを証明している。 デキストランナプロキセンエステル接合体の、結腸ホモジネート中での分解は、 高性能サイズ排除クロマトグラフィ法ＵＰ（ＳＥＣ）　］を用いて追跡した。そ のクロマトグラフのシステムは、日立６５５＾−１１型溶媒分配ポンプ（可変波 長日立Ｆ１００Ｏ蛍光検出器付き）、レオダイン７１２５型注入弁（２０ｕＱル ープ付き）および日立Ｄ２０００型クロマト積算器で構成されている。カラムは 、２５０　Ｘ　Ｂｘｘの大きさで、球形のヌクレオシル　ダイオ−ルアーＯＨ粒 子（７μｌｌ）　（Ｍａｃｋｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｆ、Ｒ，Ｇ）を充填した。 このカラムは、ヌクレオシルダイオールを充填した小さなプレカラムと、ポンプ と注入弁との間に位置するシリカ飽和カラムによって保護した。後者のカラム（ は、リクロブレップ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）　Ｓ　１６０．１５〜２５μｓ　 （Ｍｅｒｃｋ　Ｆ、Ｒ，Ｇ、　）を充填した。移動相は、アセトニトリル−００ ５Ｍ　リン酸（３０：　７０ｖ／ｖ）混合物であった。流速はｌ肩１２／ｓｉｎ に設定し、カラム溶出液は、波長がそれぞれ３３０ｎ−と３６０ｎ＋＊の励起光 と発光で監視した。遊離のナプロキセンと接合したナプロキセンの検出に加えて 、ＩＩＰ（ＳＥＣ）法を、デキストラン接合体の重量平均分子量を、Ｇｌｌ管上 モジネート中時間の関数として評価するのに用いた。 １（Ｐ（ＳＥＣ）の試験用に、デキストランＴ−７０ナプロキセンエステルプロ ドラッグの０．２Ｍリン酸緩衝液ｐｌ＋７．４０による貯蔵溶液を作製した（３ ．３Ｈ／ｌ）、反応は、ｌ００ｈ１２の上記貯蔵溶液を、２０００μＱの純品の 結ＩＪ％１ホモジネート、または５０１９のグルコースと、５ｕｇ、１０ｊ１ｇ もしくは５０屑？の親デキストランＴ−７０とを含有する上記ホモジネート２０ ００μｇに添加して開始させた。適当な間隔をおいて、２０ｈＱづつの試料を採 取し、４００μＱの２０％ｖ／ｖ）’Ｊクロロ酢酸溶液に添加した。撹拌後、得 られた混合物を、１０，０００×２で４　ｍｊｎ遣心分離した。デキストランエ ステル接合体の沈殿溶液中での安定性には限界があるので、１（Ｐ（ＳＥＣ）分 析は試料調製後直ちに実施した。 これらの実験から、デキストランの連鎖が分解したが、ナプロキセン部分が依然 としてデキストランに結合しているので、デキストランポリマーが少なくとも部 分的に分解するまでナプロキセンの遊離が起こうないことが判明した。 要約すると、Ｇ】管のセクションで実施した実験によって、ナプロキセンが盲腸 と結腸にほとんど排他的に放出されることと、これらセクションへの放出は、デ キストランポリマーの初期分解と、次いで、この分解に由来するより小さいデキ ストランポリマーの断片からナプロキセンが放出されることが証明された。した がって、デキストランポリマーは、デボリメラーゼ（ａｅｐｏｌｙ＊ｅｒａｓｅ ）の基質であり、一方より小さいポリマー断片は各種の加水分解酵素（・）基質 である。 第１１！ＩＤＳが８．３のデキストランＴ−７０ナプロキセンエステルプロドラ ッグを、ウサギおよびブタのＧｌ管の各種セグメントとその内容物から調製した ホモジネート中で培養後（３７℃）のナプロキセン生成の初期速度（Ｖ、）胃　 １１．２　７．３　７．５ 十二指１１　１．＋　７．４　７．４　７．４空腸　６．０　？、１　７．４　 ７．４回Ａｌｌ　６．：ｉｌ　８．１　７４　７．５盲腸　６５．１　８６．５ 　７．４　７．５結ＩＪＩ＋　３２．６　１０７．０　７．４　７．４結腸１１ 　１＋１．２　７．４　７．４０、１Ｍリン酸緩衝液　６．６　６．６　−　− ｐＨ７，４０ λ１反応溶液：３３％ホモジナート　０．２Ｍリン酸緩衝液ＰＩ１７．４　（１ ：　ｌ　ｖ／ｖ）（以下余白） 第１２表　各種の分子サイズを有するデキストランナプロキセンエステルプロド ラッグを、ブタの盲腸と結腸とその内容物のホモジネート中で培養後（：（７℃ ）のナプロキセン生成の初期速度（■、）。 ナプロキセン接合体゛　ブタ盲腸本モー７ネート５　ブタ結ＳＩＴ　本モジネー ト５ＶＩＣｕ９　ｚ（！−’／ｈ）　Ｖ＋Ｃｕ９　ｚ（！−’／ｈ）イ４Ｘ）ラ ン　Ｔ−１（Ｄ３　２．２）ｃ　２７２．４　２４８．１デＡストラン　Ｔ−１ ０（ＤＳ６．５）　２＋０．２　２２４．０デＡストラン　Ｔ−２０（ＤＳ６． ４）　１３８．０　−デキストラン　Ｔ−４０（ＤＳ５．６）　１０８．１　− デキストラン　Ｔ−７０（ＤＳ５．６）　１０１．２　１００．６ｆ〜ストラン 　Ｔ−２５０（Ｄ６６．９）　９４．３　７８．９ヂ今ストラン　Ｔ−５００（ ＤＳ８．０）　８４．８　６５．１ａ　接合体の濃度は２０±２ｕ／ｘＱであっ た。 ｂ　反応溶液：３３Ｊ％ホモジネートー０．２Ｍリン酸緩衝液ｐ）１７．４（１ ：　ｌｖ／ｖ） ｃＤｓ：置換度 引田史鮎二 ｃａｌｉｏ、Ｊ、Ｌ、Ｅ、Ｐ、Ｇａ１ｌ、Ｖ、Ｒ，Ｇ１１１壷ｇｐｌａ、に、５ ．　Ａｌｂｅｒｅ　＆　Ｄ、Ｆａｒｒｉｅｒ（１９１１６）：　Ｊ、ＣＬｌｎ、 Ｐｈａｒａ＊ｃｏ１．２６．６５−７０゜ＭＭｋｅｌｊ、＾、Ｌ、、　Ｍ、　Ｌ ａ＋ｙｐｉＭｉｎｅｎ　＆　ＨｌＹｌｌｊｏｋｌ　（１９８１）：　５ｃａｎｄ Ｊ。 ５Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ　５ｕｐｐ１．３９．１５−１７゜Ｂａｋｅｒ、　Ｄ、Ｇ 、　＆　Ｊ、Ｌ、　Ｒａｂｉｎｏｖｔｔｚ　（１９８６）：　Ｊ、ＣＨｎ、Ｐｈ ａｎｎａｃｏｌ、　２６．２−２１゜Ｂｊａｒｎａｍｏｎ、　！、、＾、　Ｓｏ 、＾、Ｊ、　１ａｖａ、　Ｔ、Ｊ、　Ｐｅｔａｒｇ、　Ｐ、νＬｌｌ１ｍｍｓ、 　Ｇ、Ｄ。 Ｈｕｎｎｅｙｂａｌｌ、　ＬＭ、　（１９８６）：　Ｐｈａｒｍ、ＸＭ、　１１ ｇ−１２２゜Ｌ：、ｒａｙ、　Ｒ，６Ｎ、Ｌ、Ｇｏセｔｌｉｅｂ　（１９８３） ：　Ｃ１１ｎ、０ｒｔｈｏｐａａｄ、Ｒｅ２．Ｒｅｘ、２３５−２６３゜Ｒａｅ ｅｌｌｆｆａ、Ｊ、Ｈ，、１，Ｍ、Ｈｕｎｎ＠ｙｂａＬ１．　Ｃ，ｌｌ；、ＩＪ ｉｌｓｏｎ、＾、５ｒａＬｔｈ　＆　Ｓ、Ｓ、Ｄａｖkｓ （１９１１７）：　Ｊ、Ｐｈわ−ｒｎ、Ｐｈ組ｘａｃｏ１．３９．２９０−２９ ５゜ＲａｔｃｌＬｆｆａ、Ｊｕｌ、、１．Ｍ、Ｈｕｎｎｅｙｂａｌｌ、Ａ、Ｓｍ １ｔｈ、Ｃ，Ｇ、Ｖｉｌｓｏｎ＆Ｓ、、Ｓ、Ｄａｗｎｓ、５（１９８す°Ｊ、Ｆ ’ｈａｒ″′、Ｐｈａｒ″′ａｃｏ１．３６．４３１°４３６・Ｄｔｎｇｌｅ、 Ｊ、丁、、Ｊ、Ｌ、Ｇｏｒｄｏｎ、Ｂ、Ｌ、Ｈａｚｌ＊ｍａｎ、Ｃ，に、）Ｃｎ ｉｇｈセ、Ｄ、？、！’麿ｇ鹸・Ｔｈｏａａｓ、Ｎ、Ｃ，ＰＭＬＬｐｍ、１．Ｈ ，５ｈａｖ、Ｆ、Ｊ、Ｆｉｌｄａｉ、Ｊ、Ｅ、０１ｉｖｅｒ、Ｇ、Ｊａｎａｍ。 ＥＨｌＴｕｒｎａｒ　＆　Ｊ、Ｓ、　Ｌａｖａ　（１９７Ｂ）：　Ｎａｔｕｒｅ 　２７１．　）７２−３７３゜ｄａ　Ｂａ１ｄｅｒ、＾、Ｎ、　＆　Ｂ、　Ｎａ ｒｒｅａａｎ　（１９６Ｍ）：　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒａｚ、　８．　ｌ−６ ゜２Ｑ　Ｌａｒｓ＊ｎ、Ｃ，＆　Ｍ、Ｊｏｂａｎｓ＊ｎ　（１９８５）：　Ｘｎ ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｓ、２７．　２０５−２１＠。 Ｃａ１ｉｒ＋ｏｖＬ、Ｃ，Ｇ、、Ｍ、Ｆｒｇａｏｎｄｌｎｏ、Ｇ、Ｒａｎｄａｚ ｚｏ　＆　Ｆ、５ｌａｎＬ　（１９７４）：Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒａｔ、　 ３６．６７−７３゜＠Ｒｅｍｔｎｇｅｏｎ’ｇ　Ｐｈａｒ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　５ｅｌｅｎｃｅ＊”　５ｌｘｅｅｅｎｔｈ　ＥｄＬセｌａｎ　（１９１０） A　１ｌ−ｈｋ Ｆ’ｕｂｌＬｓＭｎｇ　ＣｏＷｐａｎｙ、　Ｅａ＊ｔｏｎ、ｕ、ｓ、＾・Ｂｏｌ ｅｚｅ、に、−Ｈ，＆　Ｈ，Ｋｒ＠Ｌ＊ｆｅｌｄ　（１９７７）：　Ａｒｚｎｅ ｊｍ、−Ｆｏｒｇｅｈ、　２１．１３００−工】１２K ＣｏｎｃＬｌｉｏ、　Ｃ，６＋＾、　Ｂａｎｇｌｎｉ　（１９６６）：　ルｕ＞ 、Ｃｈｌｍ、（Ｒｏｍｅ）　５６．６１７−４２６゜Ｙａｕｍａｍｏｔ’ｏ、Ｒ ，、Ｓ、ＦｕｊＬｓａｖａ　６　Ｍ、にａｖａ＋５ｕｒａ　（１９７１）：　Ｙ ａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｘｘｈｌ　X１゜ ８５５−８６２゜ Ｖｅｒｅｅｅｒｓｅｈ、Ｊ、、ｒ、Ｖａｎｄｏｏｒｎｅ、Ｄ、Ｐｅｒ＋ｎｅｎｔ ｌｅｒ　＆　Ｅ、５ｃｈａｅｈｅ　（１９８５）：Ｅｕ１１．！；ｏｃ、ｃｈ１ ｒｘ、Ｅｅ１ｇ、　９４．５９１−５９６゜Ｃｒｏｆｆ、　コ、Ｌ、、Ｒ，Ｃ） ＋５ｒｎｉａｋ　ｌｓ　Ｒ，Ｇ、Ｊａｎａｍ　（１９８２）：　Ｃａｒｂｏｈｙ ｄｒ、Ｒｅｚ、１０１゜１６８・１７３゜ 、Ｈａｖｒｏｎ、＾、、Ｂ、−Ｚ、νｓａｎ＠ｒ　＆　Ａ、ＺＬｌｋｈａ　（１ ９７す：　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１７．　７７０−７７２K １ｇｂｅｌｌ、　）１．ｓ、、　Ｃ，Ｆ、　５ｎｙｄｅｒ、　Ｎ、Ｂ、　Ｈｏ１ ｅ　＆　Ｍ、ＲｌＤｒｙｄｅｎ　（１９５３）：　Ｊ、Ｒｅ噤A− Ｎａｔｌ、ｊｕｒ、５ｔａｎｄ、　５０．　ｌ１ｌ−８６゜Ｂｒｏｖｙ＋、Ｊ、 Ｐ、、Ｇ、Ｖ、Ｍｃｌｌ：ａｒｒａｕｇｈ、丁、Ｍ、ＰａｒｋＬｎｓｏｎ、Ｒ， ！、讐１ｎｇａｒｄ、Ｊｒ、＆Ａ、Ｂ、　０ｕｄｅｒｄｏｎｋ　（１９１１３） ：　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｍｒｎ、　２６．１３００−１３０７゜Ｐａｒｋｉｎｓｏ ｎ、τ、Ｍ、、　Ｊ、Ｐ、　Ｂｒｏｗｎ　＆　Ｒ，Ｅ、　ＶＬｎｇａｒｄ　（１ ９８０）：υＳ　Ｐａｅ＊ｎｅ＆、１９０，７１６゜ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ、　Ｔ、Ｍ、、　Ｊ、Ｐ、　Ｂｒｏｗｎ　＆　Ｒ，Ｅ、　Ｗ ｌｎｇａｒｄ　（１９８１）：　１１５　Ｐａｔｅｎｔｉａ、２９８，５９５゜ ｍ１　券１良 ＶＲ（ｍｌ） ［ＴＬ］（ｍｌｇｏｌ） ９Ｈ Ｆｉｇ、　８　・ り７ｕ千εン＊ｆｆｉ！、［ｔｐｑ　ｌＴｌｌ−１）国際調査報告 −Ｍカ、−−＾、廁、、ゆ−ｗ、Ｐｃ丁／Ｄに８９１０００４７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１）： ＰＳ−Ｏ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ−Ｄ（Ｉ）［式中、ＰＳ−０は、デキストラン 、カルボキシメチルデキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、デンプ ン、ヒドロキシエチルデンプン、アルギーネート、グリコーゲン、ブルラル、ア ガロース、セルロース、キトサン、キチンおよびカラゲーナンから選択される、 分子量（Ｍｗ）が４０，０００〜５，０００，０００の多糖（ＰＳ−ＯＨ）化合 物の遊離ヒドロキシル基のいずれかのアルコキシド残基を示す， Ａはカルボニル基もしくは存在しない、ｎはゼロもしくは１〜１４の正の整数、 Ｂは酸素原子、カルボニル基、ＨＲ（式中Ｒは水素原子もしくは低級アルキル基 ）またはＢは存在しない、およびＤは、（ｉ）式（ｌ１）： Ｒ１ＣＯ− （Ｉ１） （式中Ｒ１−ＣＯ−は、炎症疾患の治療に用いるカルボン酸医薬（Ｒ１−ＣＯＯ Ｈ）のアシル残基）で表わされる基、（ｉ）式（ｌ２）： Ｒ２−Ｏ− （ｌ２） （式中Ｒ２−Ｏ−は公知の抗炎症ステロイド（Ｒ２−ＯＨ）のＣ−２１アルコキ シド残基または炎症疾患の治療に用いられるヒドロキシル官能基を含有する他の 医薬のアルコキシド残基、但しＰＳ−０がデキストランのアルコキシド残基の場 合、Ａは存在せず、ｎはゼロおよびＢは存在せず、したがってＲ１ＣＯ−はアセ チルサリチル酸のアシル残基とは異なる］で表わされる化合物；および その非毒性の医薬的に受容な酸付加塩；およびその非毒性の医薬的に受容なカチ オン塩。 ２．Ｒ１−ＣＯ−が、 サリンダック，ナブロキセン，フェノプロフェン，イブプロフェン，ケトプロフ ェン，インドプロフェン，フルルビプロフェン，メフェナム酸，フルフェナム酸 ，メクロフェナム酸，フルプロフェン，フェンクロフェナック，ロナゾラック， フェンプフェン，カルプロフェン，ロクソプロフェン，５−アミノサリチル酸， サルアゾスルファピリジン、アゾジサルナトリウム，ペニシラミン，クロラムプ シル，メルファラン，金チオリンゴ酸ナトリウム，フロセミドから選択される化 合物の基から誘導される請求の範囲１項記載の化合物。 ３．Ｒ２−Ｏ−が、 ヒドロコルチゾン，べ−タメタゾン，デキサメタゾン，プレドニゾロン，トリア ムシノロン，メチルプレドニゾロン，トリアムシノロンアセトニド，金チオグル コース，ヒドロキシクロロキン，アモジアキン，キニンから選択される化合物の 基から誘導される請求の範囲１項記載の化合物。 ４．経口投与した際に、盲腸もしくは結腸に、医薬の部分Ｄを分離放出するとこ ができる請求の範囲１〜３項のいずれか１つに記載の化合物。 ５．リボソームと徴小球体（ミクロスフィア）とを含む医薬的に受容な賦形剤と 、医薬的に有効な量の請求の範囲１〜４のいずれか１つに記載の化合物からなる 非経口投与用医薬組成物。 ６．関節内、皮下、筋肉内もしくは硬膜外の投与の後、炎症を起こした組織もし くは炎症を起こした組織の近傍への局所的な親の活性抗炎症剤の放出を制御し、 その作用期間を長くする請求の範囲５項記載の医薬組成物。 ７．医薬的に受容な賦形剤と、医薬的に有効な量の請求の範囲１〜４項のいずれ か１つに記載の化合物からなる経口投与用医薬組成物。 ８．経口投与後、親の活性抗炎症剤を、末端回腸および結腸に選択的に送り、そ こで親薬物を延長した期間に放出する請求の範囲７項記載の医薬組成物。 ９．経口投与後、延長した期間、治療的に有効でかつ一定の血中濃度の親薬物を 提供する請求の範囲７項記載の医薬組成物。 １０．ａ．下記式（Ｅ）： リガンド−ＣＯＯＨ（Ｅ） ［式中、リガンド−ＣＯＯＨは下記式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）：Ｒ１− ＣＯＯＨ（Ｆ） Ｒ１−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（Ｇ）Ｒｔ−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ ＣＯＯＨ（Ｈ）Ｒ２−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（Ｊ）［式中只２−ＣＯ −、ｎ．ＲおよびＲ２−Ｏ−は式（１）に関する前記定義と同一）で表わされる カルボン酸構造のいずれか１つを意味する］で表わされるカルボンｘ酸化合物も しくはその塩を、下記式（Ｋ）： ＰＳ−ＯＨ（Ｋ） （式中ＰＳ−０は式（１）に関する定義と同一）で表わされる化合物と反応させ るか、または ｂ．式（Ｋ）の化合物を、下記式（Ｌ）：リガンド−ＣＯＣｌ（Ｌ） （式中、リガンド−ＣＯＯＨは式（Ｅ）の定義と同一）で表わされる酸塩化物と 反応させるか、または ｃ．下記式（Ｍ）： ＰＳ−Ｏ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（Ｍ）（式中ＰＳ−Ｏ、Ａおよびｎは式 （１）に関する定義と同−）で表わされる化合物またはその塩を、下記式（Ｐ） ：Ｒ２Ｗ（Ｐ） （式中Ｒ２（Ｒ２Ｏ）は式（１）に関する定義と同一およびＷは適切な脱離基） で表わされる化合物と反応させるか、またはｄ．式Ｋの化合物を、下記式（Ｓ） ： Ｒ２−Ｏ−ＣＯＣｌ （Ｓ） （式中Ｒ２−０は式（１）に関する定義と同一）であらわされる化合物と反応さ せる、 ことからなる、請求項１記載の式（１）の化合物の製造方法。 １１．潰瘍性大腸炎もしくはクローン病のような炎症性腸疾患を治療するのに用 いる医薬組成物を製造するための請求の範囲１〜４項のいずれか１つに記載の化 合物の用途。 １２．投与を要する患者に、請求の範囲１〜４のいずれか１つの化合物の治療的 に有効量、または請求の範囲５〜９のいずれか１つの医薬物組成物を投与するこ とからなる、濃瘍性大腸炎もしくはクローン病のような炎症性腸疾患の治療方法 。