KR20070046917A - 위장관의 염증성 질환의 치료를 위한 세포-특이적컨쥬게이트의 용도 - Google Patents

위장관의 염증성 질환의 치료를 위한 세포-특이적컨쥬게이트의 용도 Download PDF

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믈라덴 메르체프
밀란 메시치
린다 토마스코비치
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글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오.
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Abstract

본 발명은 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 낮은 경구 생체이용률을 갖는 하기 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하여 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상을 예방 및 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112007019476974-PCT00116
식 중,
M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛을 나타내며,
T는 소염, 진통 및/또는 해열 특성을 갖는 비스테로이드 약물 (NSAID)로부터 유래된 스테로이드 또는 비스테로이드 (비스테로이드성 잔기)일 수 있는 소염성 서브유닛을 나타내고,
L은 M 및 T를 공유 연결하는 링커를 나타낸다.
본 발명은 또한 낮은 경구 생체이용률을 갖는 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
마크롤리드 서브유닛, 위장관 염증성 질환, 경구 생체이용률, 비스테로이드 약물

Description

위장관의 염증성 질환의 치료를 위한 세포-특이적 컨쥬게이트의 용도 {USE OF CELL-SPECIFIC CONJUGATES FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT}
본 출원은 그의 내용이 본원에 참고 문헌으로 포함되는, 2004년 8월 12일부로 출원된 미국 가출원 제60/601,087호 및 2004년 8월 19일부로 출원된 제60/603,315호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 대상체에서 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상을 치료 및 예방하기 위한 (i) 면역계 세포에 우선적으로 축적하는 마크롤리드 서브유닛 및 (ii) 소염성 약물의 컨쥬게이트를 위장 점막으로 경구 투여하거나 또는 달리 전달하는 경우에 낮은 생체이용률을 갖는 컨쥬게이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 소염성 약물은 1종 이상의 소염성 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염성 약물 (NSAID)로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 경구 생체이용률이 낮은 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 VII로 표시된다. 특히, 본 발명은 완전히 또는 부분적으로 완화되며, 글루코코르티코이드 또는 NSAID로의 치료에 반응하는 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 질환, 궤양성 대장염 및 복강 질환)의 장기간의 유지 치료에 관한 것이다.
일반적으로, 인간 염증성 장 질환 (IBD)은 창자의 항원에 대한 이상 면역 반응으로 인해 유전적으로 민감한 개체에서 발생하는 증상으로서 기술된다. IBD의 발병은 점막 면역계의 파괴를 유발하여, 내인성 항원에 대한 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다. IBD는 궁극적으로 장 점막의 손상을 유발하는 점막 T 세포의 기능이상, 이상 사이토카인 생성 및 세포 염증을 특징으로 하는 일련의 만성, 재발성 및 조직 파괴성 질환이다. 임상적으로, IBD는 크론 질환 (CD) 및 궤양성 대장염 (UC)을 포함한다 (문헌 [Bamford K.D., FEMS Immunol. Med. Microbiol, 1999, 24:161-8], [Mayer et al. Current concept of IBD: Etiology and pathogenesis. In "Inflammatory Bowel Disease", 5th edition 2000, Kirsner J B editor. W. B. Saunders Company, pp 280-296] 참조).
크론 질환은 장의 임의의 부분에 영향을 줄 수 있는 알려지지 않은 병인의 만성 염증성 질환이다. 비록 병변은 표면적으로 시작할 수 있지만, 염증 과정은 장 벽을 따라 배액 림프절로 확장된다. 질환의 과정은 재발하거나 또는 연속적일 수 있으며, 경증 또는 중증일 수 있다. 장의 관련된 절편의 절제에 의해 상기 질환이 치유되지는 않는다. 크론 질환을 갖는 대부분의 환자는 몇몇 지점에서 수술을 받지만, 후속적인 재발은 통상적이며, 의학 치료를 계속하는 것이 일반적이다.
궤양성 대장염 (UC) 또한 알려지지 않은 병인의 만성 염증성 질환이되, 대장에만 영향을 미치며, 매우 중증인 경우를 제외하고는 장 점막에 제한된다. 또한, 상기 질환의 과정은 재발하거나 또는 연속적일 수 있으며, 경증 또는 중증일 수 있 다. 전체 대장 절제술에 의해 치료될 수 있으며, 이는 급성 중증 질환 또는 만성 지속 질환의 경우에 필요할 수 있다. 궤양성 대장염을 갖는 대부분의 환자는 수술 보다는 의약적으로 관리된다.
중증 크론 질환의 치료를 위하여, 글루코코르티코이드 스테로이드가 최상의 치료이되, 오직 완화가 달성될 때까지만이며, 이후 이는 중단되어야 한다. 질환이 만족스럽게 완화되지 않는다면, 글루코코르티코이드를 사용하여 증상의 제어를 유지한다. 술파살리진은 보다 덜 중증인 경우, 특히 질환이 결장을 포함하는 경우에 사용된다. 크론 질환의 대증 치료에 대하여, 통증에 대한 진통제 및 설사 제어에 대한 아편제 또한 사용된다. 그러나, 많은 환자는 결국 수술을 필요로 한다.
궤양성 대장염의 급성 발병의 치료를 위하여, 글루코코르티코이드 스테로이드 (프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트 또는 부데소니드)를 사용한다 (문헌 [Mulder CJ and GN Tytgat, Aliment. Pharmacol. Ther. 1993, 7:125-30] 참조). 완화가 달성된 이후, UC 또한 완화의 유지를 위해 술파살리진으로 치료한다. 결장으로부터 술파피리딘 잔기의 흡수로 인해, 술파살리진은 다양한 부작용을 갖는다 (문헌 [Smolen J.S. et al, The Lancet, 1999; 353:259-266] 참조). 5-아미노-살리실산 또는 5-아미노살리실산 잔기를 갖는 화합물과 같은 신규 약물이 최근에 개발되었으며, 술파살리진만큼 효과적이되, 술파피리딘 계열의 약물과 관련된 부작용은 없다. 그러나, 이러한 신규 약물은 그들의 고유한 부작용, 예컨대 설사가 있다 (문헌 [Ardizzone S and GB Porro, Drug Saf. 2002, 25:561-82] 참조).
복강 질환은 밀에 존재하는 글루텐 및 호밀 단백질에 대한 반응에 해당하며, 글루텐에 대한 내성이 없는 환자에서 소장 점막의 변화 및 영양 흡수의 감소를 유발하는 만성 장 질환이다. 비록 IBD와 관련된다고 알려지진 않았지만, 공통적인 특정 증상, 예를 들어 염증 세포의 국소 침윤, 대장 조직 손상으로 인한 흡수 불량 및 영양 실조, 국소 조직에서 염증에 대한 증가된 매개 물질을 갖는다. 오늘날 많은 환자들을 단백질이 많고, 지방은 정상인 무-글루텐 식이요법으로 치료한다. 그러나, 몇몇 환자는 이러한 치료에 반응하지 않는다. 이러한 환자들은 글루코코르티코이드, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 치료한다. 결국, 상기 투여량의 전신 활성 스테로이드의 만성 투여는 유의한 위험의 심각한 부작용을 유발한다는 사실 때문에 상기 치료는 결국 중단되어야만 한다. 이들은 임상적 징후가 존재하지 않는, 장기간 (수년)의 완화 이후 발생할 수 있는 급성 재발을 갖는 질환이기 때문에, 비변형된 스테로이드의 투여를 포함하는 유지 요법의 사용은 정당화될 수 없다.
그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 국제 공보 제WO 02/055531 A1호는 하기 화학식 I로 표시되는 컨쥬게이트 화합물, (b) 그의 약리학상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물, (c) 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 (d) 인간 및 동물에서의 염증성 질환 및 증상의 치료에서의 그의 용도를 개시한다.
Figure 112007019476974-PCT00001
식 중, M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛을 나 타내고, A는 스테로이드 또는 비스테로이드일 수 있는 소염성 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 A를 연결하는 링커 분자를 나타낸다.
제WO 02/05531호에서, 컨쥬게이트 스테로이드-마크롤리드 화합물은 대부분 마크롤리드 고리의 N/9a-위치에서 스테로이드 서브유닛과 연결된다.
그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 공개 출원 제2004 0014685호는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 인간 및 동물에서의 염증성 질환 및 증상의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007019476974-PCT00002
식 중, M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 서브유닛 (마크롤리드 잔기)을 나타내고, S는 소염 활성을 갖는 스테로이드 약물로부터 유래된 스테로이드 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 S를 연결하는 링커 분자를 나타낸다.
그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 공개 출원 제2004 0077612호는 하기 화학식 III으로 표시되는 신규 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 인간 및 동물에서의 염증성 질환 및 증상의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007019476974-PCT00003
식 중, M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 서브유닛 (마크롤리드 잔기)을 나타내고, V는 소염성 스테로이드 또는 비스테로이드 서브유닛, 또는 항신생물성 또는 항바이러스성 서브유닛을 나타내며, L은 M 및 V를 공유 연결하는 연결 기를 나타낸다.
그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 공개 출원 제2004 0097434호는 하기 화학식 IV로 표시되는 신규 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 인간 및 동물에서의 염증성 질환 및 증상의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007019476974-PCT00004
식 중, M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 서브유닛 (마크롤리드 잔기)을 나타내고, D는 소염, 진통 및/또는 해열 활성을 갖는 비스테로이드 약물 (NSAID)로부터 유래된 비스테로이드성 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 D를 공유 연결하는 연결 기를 나타낸다.
그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 국제 공제 제WO 04/005310 A2호는 하기 화학식 V의 컨쥬게이트 스테로이드-마크롤리드 화합물을 기재한다.
Figure 112007019476974-PCT00005
식 중, 상기 화학식에서의 기호 M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛을 나타내고, S는 소염성 스테로이드 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 S를 공유 연결하는 링커를 나타낸다. 제WO 04/005310 A2호는 데소자민 당의 변형되거나 제거된 디메틸아미노기를 갖는 마크롤리드의 위치 C/11 또는 N-9a에서 마크롤리드 서브유닛과 17α-OH기를 통해 연결된 스테로이드 서브유닛을 갖는 화학식 II의 컨쥬게이트 스테로이드-마크롤리드 화합물, 및 마크롤리드 릭톤 고리의 위치 C/6을 통해, 또는 클라디노스 당의 위치 C/4"를 통해, 또는 데소자민 당의 위치 C/3'에서의 아민 관능기를 통해 스테로이드에 연결된 마크롤리드 서브유닛을 갖는 컨쥬게이트 스테로이드-마크롤리드 화합물을 기재한다.
그의 전문의 본원에 참고 문헌으로 포함되는 국제 공개 제WO 04/005309호는 (a) 하기 화학식 VI로 표시되는 신규 컨쥬게이트 화합물, (b) 그의 약리학상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물, (c) 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 (d) 인간 및 동물에서의 염증성 질환 및 증상의 치료에서의 그의 용도를 개시한다.
Figure 112007019476974-PCT00006
식 중, M은 염증성 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 서브유닛 (마크롤리드 잔기)을 나타내고, D는 소염, 진통 및/또는 해열 활성을 갖는 비스테로이드 약물 (NSAID)로부터 유래된 비스테로이드성 서브유닛 (비스테로이드성 잔기)을 나타내고, L은 M 및 D를 공유 연결하는 연결 기를 나타낸다.
그의 전문의 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 제10/830,858호는 쇄 L을 통해 아글리콘형 마크롤리드 서브유닛의 위치 N/9a에 연결된 스테로이드 또는 비스테로이드성 소염성 서브유닛 D를 갖는 컨쥬게이트 화합물 또한 더 기재한다.
위장관의 염증성 질환, 장애, 및 증상의 재발의 유지 치료 및 예방을 위한, (i) 면역 세포 특이적 마크롤리드 화합물과 (ii) 소염성 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염성 약물 (NSAID)을 경구 또는 장관 경로로 투여하는 경우에 낮은 생체이용률을 갖는 컨쥬게이트, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물의 용도는 지금까지는 기재되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 낮은 경구 생체이용률을 갖는 하기 화학식 VII에 따른 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하고, 상기 투여를 계속하여 상기 장애의 치료의 유지기로 연장하거나 또는 상기 투여를 유지기에 걸쳐 계속하여, 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 재발의 예방 및 치료 (급성기 치료뿐만 아니라 유지 치료도 포함됨)를 위한 방법에 관한 것이다.
Figure 112007019476974-PCT00007
식 중, M은 염증 세포에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛을 나타내고, T는 소염, 진통 및/또는 해열 활성을 갖는 비스테로이드 약물 (NSAID)로부터 유래된 스테로이드 또는 비스테로이드 (비스테로이드성 잔기)일 수 있는 소염성 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 T를 공유 연결하는 링커를 나타낸다.
즉, 비록 상기 장의 염증성 증상의 치료에 사용하기 위해 몇몇 NSAID 화합물 (비변형 형태)이 제안되었으나, 그의 용도는 비컨쥬게이트된 코르티코스테로이드에 대한 치환체로서 고려되었다. 따라서, 이러한 용도는 질환의 급성기에 제한되며, 상기 질환의 재발의 예방을 위한 장기간 유지 요법 또는 장기간 사용으로 확장되지는 않을 것이다. 비변형된 NSAID의 사용을 계속하는 경우, NSAID의 사용으로부터 발생하는 위장관 손상의 위험의 증가가 있었다. 그러나, 본 발명의 상기 컨쥬게이트 화합물은 표준 글루코코르티코이드 요법에 대한 치환체이며, GI 부작용, 예컨대 비컨쥬게이트된 NSAID의 장기간 사용과 관련된 부작용의 위험 없이 (또는 감소됨) 장기간에 걸쳐 사용할 수 있다. 실질적으로 흡수되지 않기 때문에, 본 발명의 NSAID 컨쥬게이트는 재발을 예방하거나 지연시키기 위한 장기간 유지 요법에 적합하다. 추가적으로, 본 발명의 변형된 스테로이드 컨쥬게이트는 또한 표준 글루코코르티코이드와는 다르게 실질적으로 흡수되지 않으며, 이에 따라 그들은 전신 작용을 나타내며, 장기간 요법에 적절하고, 이에 따라 재발을 예방하거나 지연시키기 위한 유지 요법에 유용하다. 또한, 본 발명은 위장관 궤양화 및 신장 및 호흡기 독성을 유발한다고 알려진 NSAID, 특히 장기간 요법에서 사용되는 NSAID의 특성의 방식에서 창자 점막을 덜 손상시킨다. 비변형된 NSAID의 바람직하지 않은 부작용은 영향을 받는 기관, 즉 위장 점막에서의 프로스타글란딘의 억제에 의한 것이었다.
도 1A는 TNBS에 의해 유발된 결장에 대한 손상을 측정하기 위해 화합물 1, 2 및 3, 또는 부데소니드 (양성 대조군) 또는 담체 (음성 대조군)를 래트 모델에 투여한 이후의 거시적 손상 등급을 나타내는 막대 그래프이다. 맨-휘트니 (Mann-Whitney) 시험을 사용하여 결과의 유의성을 분석하였다.
도 IB는 TNBS에 의해 유발된 결장에 대한 손상을 측정하기 위해 화합물 1, 2 및 3, 또는 부데소니드 (양성 대조군) 또는 담체 (음성 대조군)를 래트 모델에 투여한 이후의 조직학적 손상 등급을 나타내는 막대 그래프이다. 맨-휘트니 시험을 사용하여 결과의 유의성을 분석하였다.
도 2는 TNBS에 의해 유발된 결장에 대한 손상을 측정하기 위해 다양한 투여량의 화합물 1, 또는 부데소니드 (양성 대조군) 또는 담체 (음성 대조군)의 투여 이후의 거시적 손상 등급을 나타내는 막대 그래프이다. 맨-휘트니 시험을 사용하여 결과의 유의성을 분석하였다.
본 발명은 경구 투여한 경우에 낮은 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물의 사용에 의해 과민성 장 질환 (IBD)을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 효과적인 예방 및 치료의 문제를 해결한다. 낮은 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 화합물은 위장관으로부터 전신 순환계로 흡수되지 않기 때문에 표준 글루코코르티코이드에 비해 보다 적은 부작용을 나타낸다. 이는 표준 스테로이드의 사용에 비해 이점이 있다. 본 발명의 화학식 VII의 경구 생체이용률이 낮은 M-L-T 컨쥬게이트는 장에서의 염증 부위에 도달하여 소염 작용을 하되, 흡수되지는 않기 때문에 전신 부작용을 유발하지 않는다. 따라서, 장기간 요법 때문에 높은 경구 생체이용률의 통상적인 스테로이드 및 컨쥬게이트의 사용이 효능있거나 또는 최상의 치료가 되지 않을 경우, 낮은 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트를 질환의 급성기뿐만 아니라 보다 중요하게는 IBD의 유지 요법 동안에도 안전하게 사용할 수 있다. 요법의 유지기는 질환이 부분 또는 전체적 완화에 있는 경우에 시작한다. 치료제로서 5-아미노살리실산 및 그의 유도체를 사용하는 경우, 급성 재발과 같은 급성기에 대한 통상적인 요법은 4 내지 6주 지속하고, 프레드니손 또는 히드로코르티손과 같은 스테로이드를 사용하는 경우에 2 내지 3주 지속한다. 치료에 대한 반응은 (대변 검사 및 혈액 분석과 같은) 실험실 시험에 의해 확인하여, 치료를 개시한 이후 효능을 확인한다. 비컨쥬게이트된 NSAID는 IBD에 대해 효능이 없다.
따라서, 본 발명은 경구 경로로 투여된 경우에 낮은 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 유효량을 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 예방 및 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 염증성 질환, 장애 및 증상의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 낮은 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 유효량을 환자에게 투여하여 글루코코르티코이드로의 치료에 반응하는 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환, 궤양성 대장염 및 복강 질환 (이에 제한되지는 않음)의 재발의 예방 또는 지연을 위한 방법 (유지기 치료를 포함함)을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 용매화물은 10％ 미만, 즉 약 0％ 내지 약 10％의 경구 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 용매화물은 약 5％ 미만, 즉 약 0％ 내지 약 5％의 경구 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 용매화물은 약 2％ 미만, 즉 약 0％ 내지 약 2％의 경구 생체이용률을 나타낸다.
본 발명은 또한 낮은 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트로부터 선택된 1종 이상의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 조성물은 10％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트의 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 5％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트의 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한다. 추가의 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 2％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 화학식 VII의 컨쥬게이트의 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한다.
상기 컨쥬게이트의 특정 특성은 그의 낮은 생체이용률이며, 이는 상기 분자들의 매우 높은 분자량 (700 초과) 때문이다. 대부분의 약물이 따르는 "5의 법칙" (문헌 [Lipinski C.A. et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 2001, 46:3-26] 참조)에 따르면, 경구적으로 생체이용가능한 약물의 분자량은 500 미만이어야 한다. 상기 규칙에 맞지 않는 성공적인 경구적 활성 약물은 거의 없다. 추가적으로, 경구 생체이용률의 예측에 대하여 상당히 양호한 모델로서 인정되는 Caco-2 시험관내 모델을 기준으로 화학식 VII의 컨쥬게이트의 생체이용률을 추정할 수 있다 (문헌 [Yee S and W. W. Day, Applications of Caco-2 cells in drug discovery and development. In "Handbook of drug metabolism", 1999, Woolf T.F. editor, Marcel Dekker Inc., pp 507-522] 참조). 추가적으로, 경구 흡수를 위한 필수조건은 상기 약물이 흡수 부위에서 용액 중 존재하여야 한다는 점이다. 소포성 흡수 또는 포음작용만이 이를 필요로 하지 않는다. 화학식 VII의 컨쥬게이트가 낮은 수용해도를 갖기 때문에, 화합물 용해도가 필요한 통상적인 메카니즘 (세포횡단 또는 세포간 확산 플러스 담체-매개된 수송)에 의해 장으로부터 흡수되지 않을 것으로 예상된다. 동시에, 포음작용 및/또는 소포성 흡수는 장 벽으로의 침투를 가능하게 할 것이며, 국소 소염 활성이 양호할 것이다.
특히, 본 발명은 크론 질환, 궤양성 대장염 및 복강 질환과 같은 (이에 제한되지는 않음) 글루코코르티코이드로의 치료에 반응하는 질환을 비롯한, 염증성 장 질환의 재발의 지연 또는 예방, 및 유지기 치료를 위해 인간 및 수의 의약에서 사용하기 위한, 화학식 VII의 컨쥬게이트, 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 경구 제약 조성물을 제공하며, 약 0％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0％ 내지 약 5％, 가장 바람직하게는 약 0％ 내지 약 2％의 경구 생체이용률을 나타낸다.
화학식 VII 의 컨쥬게이트
본 발명의 한 측면에서, 경구적으로 생체이용가능성이 낮은 화학식 VII의 컨쥬게이트, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매약물은 하기 나타낸 것과 같이 표시된다.
<화학식 VII>
Figure 112007019476974-PCT00008
식 중, M은 12원, 14원, 15원, 16원, 17원 및 18원 락톤 고리 분자로 이루어진 군으로부터 선택된, 염증성 면역 반응을 매개하는 포유동물 면역계 세포 내에 축적하는 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛을 나타내며, 여기서 "원"은 락톤 고리에서의 탄소 원자 또는 헤테로원자의 개수를 의미하고, T는 소염, 진통 및/또는 해열 활성을 갖는 비스테로이드 약물 (NSAID)로부터 유래된 스테로이드 또는 비스테로이드 (비스테로이드성 잔기)일 수 있는 소염성 서브유닛을 나타내고, L은 M 및 T를 공유적으로 연결하는 링커를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII로 표시되는 화합물, 및 그의 염, 전구약물 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 구체적으로 M은 가장 바람직하게는 가장 바람직하게는 하기 화학식 VIII로 표시된 14 또는 15원 락톤 고리 마크롤리드 서브유닛을 나타내고;
Figure 112007019476974-PCT00009
[식 중,
(i) Z 및 W는 독립적으로
Figure 112007019476974-PCT00010
Figure 112007019476974-PCT00011
또는 결합이되,
단, Z 및 W는 둘 모두 동시에
Figure 112007019476974-PCT00012
Figure 112007019476974-PCT00013
또는 결합이 될 수 없고,
여기서,
Rt 및 Rs는 독립적으로 H 또는 알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 H임)이고;
RM은 OH, ORp, 알콕시 또는 치환된 알콕시 (신 (Syn) 또는 안티 (Anti) 배열 중 하나, 또는 이들의 혼합물)이고;
RN은 H, Rp, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬 또는 -C(=X)-NRtRs이고;
X는 O 또는 S이고;
(ii) U 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 히드록시알킬 (바람직하게는, H, 메틸 또는 히드록시메틸)이고;
(iii) R1은 히드록시, ORp, -O-S2 또는 =O이고;
(iv) S1은 H이거나, 또는 하기 화학식의 위치 C/5 (예를 들어, 데소자민기)에서의 당 잔기이고;
Figure 112007019476974-PCT00014
(식 중,
R8 및 R9는 둘 모두 수소이거나, 또는 함께 결합을 형성하거나, 또는 R9는 수소이며, R8은 -N(CH3)Ry이며, 여기서
Ry는 Rp, Rz 또는 -C(=O)Rz이며, 여기서 Rz는 수소, 시클로알킬 (바람직하게는, 시클로헥실), 알킬 (바람직하게는, C1-C7 알킬), 알케닐 (바람직하게는, C2-C7-알케닐), 알키닐 (바람직하게는, C2-C7-알키닐), 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬이며 (바람직하게는, Ry는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, -C(=O)CH3, -CH2-페닐 또는 시클로헥실임);
R10은 수소 또는 Rp임);
(v) S2는 하기 화학식의 당 잔기 (예를 들어, 클라디노실기)이고;
Figure 112007019476974-PCT00015
(식 중,
R3'는 H 또는 메틸일 수 있으며, R11은 수소 또는 Rp이거나, 또는 O-R11은 R12 및 C/4" 탄소 원자와 함께 >C=O 또는 에폭시기를 형성하는 기이고;
R12는 수소, 알킬, 알킬-Rp 또는 Rp이거나, O-R11 및 C/4" 탄소 원자와 함께 >C=O 또는 에폭시기를 형성하는 기임)
(vi) R2는 H, 히드록시, ORp기, 알콕시 (바람직하게는, C1-C4 알콕시, 가장 바람직하게는, 메톡시) 또는 치환된 알콕시이고;
(vii) A는 H 또는 메틸이고;
(viii) B는 메틸 또는 에폭시이고;
(ix) E는 H 또는 할로겐 (바람직하게는, 불소)이고;
(x) R3은 히드록시, ORp기 또는 알콕시 (바람직하게는, C1-C4 알콕시, 가장 바람직하게는, 메톡시), 치환된 알콕시이거나, 또는 R3은 R5와 함께 "가교"를 형성할 수 있는 기 (예를 들어, 시클릭 카르보네이트 또는 카르바메이트)이거나, 또는 W 또는 Z가
Figure 112007019476974-PCT00016
인 경우, R3은 W 또는 Z와 함께 "가교"를 형성할 수 있는 기 (예를 들어, 시클릭 카르바메이트)이고;
(xi) R4는 C1-C4 알킬 (바람직하게는, 메틸)이고;
(xii) R5는 H, 히드록시, ORp기, C1-C4 알콕시 또는 치환된 알콕시이거나, 또는 R3과 함께 가교를 형성할 수 있는 기 (예를 들어, 시클릭 카르보네이트 또는 카르바메이트)이고;
(xiii) R6은 H 또는 C1-C4 알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸)임]
여기서, 서브유닛 M은 연결 기 L을 통해 서브유닛 T에 연결되는 연결 부위를 가지며, 상기 연결 부위는
a) 마크롤리드 고리, 당 잔기 S1, 당 잔기 S2, 또는 S1 및/또는 S2가 절단되는 경우에 아글리콘 산소 또는 질소 상에 위치하는 임의의 반응성 히드록시, 질소 또는 에폭시기;
b) Z 또는 W에 위치하는 반응성 >N-RN, -NRtRs 또는
Figure 112007019476974-PCT00017
기;
c) R1, R2, R3 및 R5 중 임의의 하나에 위치하는 반응성 히드록시기;
d) 먼저 히드록시 또는 -NRtRs기로 유도체화되고, 이후 연결 분자 L의 일부인 K에 연결될 수 있는 (예를 들어, OH -> =O -> 에폭시 ->
Figure 112007019476974-PCT00018
) 임의의 기타 기
중 하나 이상에 존재한다.
하나 이상의 Rp기는 독립적으로 화학식 VIII의 마크롤리드 서브유닛에 존재할 수 있으며, 여기서 Rp는 알킬 (바람직하게는, 메틸), 알카노일 (바람직하게는, 아세틸), 알콕시카르보닐 (바람직하게는, 메톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 (바람직하게는, 벤질옥시카르보닐), 아로일 (바람직하게는, 벤조일), 아릴알킬 (바람직하게는, 벤질), 알킬실릴 (바람직하게는, 트리메틸 실릴) 또는 알킬실릴알콕시알킬 (바람직하게는, 트리메틸실릴에톡시메틸)로부터 선택될 수 있는 보호기를 나타낸다.
R1은 히드록실이고, S1은 하기 화학식의 당 잔기인 화학식 VIII에 따른 세미글리콘 화합물 또한 바람직하다.
Figure 112007019476974-PCT00019
(식 중, R10, R8, R9는 상기 정의된 것과 같음)
S1은 H이고, R1은 O-S2이며, 여기서 S2는 하기 화학식의 당 잔기인 화학식 VIII에 따른 세미글리콘 화합물 또한 바람직하다.
Figure 112007019476974-PCT00020
(식 중, R3, R11, R12는 이전에 정의된 것과 같음)
S1은 수소이고, R1은 히드록실인 화학식 VIII에 따른 아글리콘 화합물 또한 바람직하다.
링커 L
L은 하기 화학식 IXA 또는 IXB로 표시되는 연결 기가 되도록 선택할 수 있 다.
X1-(CH2)m-X2
X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2
식 중,
X1은 -CH2, -CH2-NH-, -C(=O)-, -OC(=O)-, =N-O-, -OC(=O)NH- 또는 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
X2는 -NH-, -CH2-, -NHC(=O)-, -C(=O)-, -O- 또는 -OC(=O)-로부터 선택되고;
Q는 -NH- 또는 -CH2-이고;
여기서, 각각의 -CH2- 또는 -NH-기는 임의로 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C(=O)Rx, C(=O)ORx, C(=O)NHRx에 의해 치환되며, 여기서 Rx는 C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
기호 m 및 n은 독립적으로 0 내지 8의 음이 아닌 정수이되,
단, Q가 NH인 경우, n은 0이 닐 수 있다.
연결 기의 상기 정의는 NSAID 및 화학식 VIII의 마크롤리드의 컨쥬게이트 뿐 만 아니라 화학식 VII 내의 임의의 컨쥬게이트에 대해서도 바람직하다. 필요한 스페이서를 제공하는 한 기타 연결 기를 사용할 수 있다. 바람직한 링커 분자는 1 내지 20개 탄소 원자 길이를 갖는 (쇄에서의 헤테로원자를 계수하지는 않음) 분자이며, 2 내지 10개 탄소 원자 길이를 갖는 분자가 가장 바람직하다. L의 마크롤리드 잔기에의 연결은 위치 9a에서의 고리 질소 원자, 또는 위치 11 및 위치 6에서의 히드록시기, 또는 데소자민 당 잔기의 2' 히드록시 또는 3' 아미노기, 또는 클라디노스 당의 4" 히드록시기, 또는 M 잔기가 아글리콘이거나 또는 데소자민 및 클라디노스 당 기 중 하나를 잃은 경우, 마크롤리드 고리의 위치 5 또는 3에서 생성된 OH기를 통해 수행될 수 있다. 링커는 화학식 VII의 한 서브유닛과 또 다른 것을 연결하는 기능을 할 수 있으며, 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제6,297,260호, 특히 그의 특허청구범위 제1항 및 본원에서 언급된 NSAID 잔기의 특정 목록 및 산화질소기에 이들을 부착하는데 사용되는 스페이서 또는 링커를 참조한다.
서브유닛 T
T는 비스테로이드성 소염성 약물 (NSAID)로부터 유래된 비스테로이드성 서브유닛, 또는 하기 화학식 IX로 표시될 수 있는 스테로이드 서브유닛, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 나타낸다.
Figure 112007019476974-PCT00021
식 중,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Rc는 히드록시, 알콕시 (바람직하게는, 메톡시), 치환된 알콕시, 알킬, 티오카르바모일, 카르바모일 또는 쇄 L의 X2에 부착된 원자가 결합이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 또는 C1-C4 알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 n-프로폭시)이거나, 또는 각각은 또 다른 기 (임의로 알킬 또는 알케닐 일치환 또는 이치환됨)와 함께 1,3-디옥솔란을 형성하는 기 (바람직하게는, 2,2-디메틸 또는 2-모노프로필 또는 트랜스-프로페닐 고리)이거나, 또는 쇄 L의 X2에 부착된 원자가 결합이고;
Rf는 수소, 히드록시, 염소이거나, 또는 부착된 탄소 원자와 함께 케토 기를 형성하는 =O이고;
Rj는 수소 또는 염소이다.
그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 제WO 94/14834호에 개시된 스테로이드 서브유닛 또한 본 발명에 포함되며, 여기서 >CH-C(=O)-Rc기는 >CH-S(O)n-Rc기에 의해 치환되며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이다. 제WO 94/14834호, 특히 2 내지 3페이지를 참조한다.
보다 일반적으로, 본 발명에서의 스테로이드 서브유닛의 공급원으로서 유용한 스테로이드에는 코르티코스테로이드 (예컨대, 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드) 및 안드로겐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 코르티코스테로이드의 비제한적 예에는 코르티솔, 코르티손, 클로베타솔, 히드로코르티손, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 프레드니손, 프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타존, 암시노니드, 코르티바졸, 데소니드, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론 및 디클로리손, 플루페리니덴, 플루티카손, 할시노니드, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 파라메타손, 프레드나졸린, 프레드닐리덴, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 이들의 산 유도체, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 디프로피오네이트, 발레레이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 메타술포벤조에이트, 테부테이트 및 헤미숙시네이트가 포함된다.
화학식 VII에서, 표현 "비스테로이드성 서브유닛"은 비스테로이드성 소염성 약물 (NSAID) 및 소염, 항알레르기 및 면역억제 특성을 갖는 기타 약물, 예컨대 아 세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실-2-아미노-4-피콜린산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노-프로펜, 암페낙, 아닐레리딘, 아자티오프린, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사보롤, 브로모페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부클록산, 부티부펜, 카프로펜, CC 1088 (셀진 (Celgene)), CC 5013 (셀진), CDC 801 (셀진), 셀레콕시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 시팜필린 (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 클린다낙, 클로피락, COX-189 (노바티스 (Novartis)), 시클로스포린, 나트륨 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토리콕시브 (머크 (Merck)), 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, FK-506, 플루페남산, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, JTE-522 (재팬 토바코 인크. (Japan Tobacco Inc.)), 케토프로펜, 케토롤락, L-745337 (머크), 레플루노미드, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메살라진, 메토트렉세이트, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 마이코페놀산, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페리속살, 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 테오필린, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 라파미신, 로페콕시브, 살아세트아미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실술푸르산, 살리신, 살리실아미드, 살살레이트, 술린닥, 술파살라진, 수프로펜, 숙시부타존, 테녹시캄, 탈리도미드, 테트라플루오르탈리도미드, 티아프로펜산, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 토목시프롤, 트로페신, 발데콕시브 (서얼 (Searle)), 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 자피르루카스트로부터 유래된 서브유닛을 의미한다.
추가의 일반 NSAID 구조 및 특정 NSAID 화합물은 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제6,297,260호 (특히, 청구범위의 제1항의 화학식, 및 제1항 및 제3항에 포함된 NSAID의 특정 목록의 설명)에 개시되어 있으며, 티아줄리덴 NSAID은 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 국제 특허 출원 제WO 01/87890호에 개시되어 있다.
바람직한 NSAID는 아세틸 살리실산, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 수프로펜, 플루닉신, 나트륨 디클로페낙, 플루페남산, 테오필린, 메클로페남산, 메페남산 및 톨메틴이다.
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 화학식 VII의 특정 컨쥬게이트는 하기 화합물들이다.
Figure 112007019476974-PCT00022
Figure 112007019476974-PCT00023
Figure 112007019476974-PCT00024
Figure 112007019476974-PCT00025
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Figure 112007019476974-PCT00028
Figure 112007019476974-PCT00029
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Figure 112007019476974-PCT00032
Figure 112007019476974-PCT00033
화학식 VII 의 컨쥬게이트의 합성
일반적으로, 화학식 VII의 화합물은 쇄 L의 한쪽 말단을 먼저 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하고, 이후 쇄의 다른쪽 말단을 서브유닛 T에 연결하거나, 또는 쇄 L의 한쪽 말단을 먼저 서브유닛 T에 연결하고, 이후 쇄의 다른쪽 말단을 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하거나, 또는 최종적으로 쇄 L의 하나의 잔기를 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하고, 반면 쇄의 다른 잔기를 서브유닛 T에 연결하고, 쇄 부분의 말단들을 이후 화학적으로 연결하여 쇄 L을 형성하는 방식으로 얻을 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 제조에 사용된 중간체의 보호된 유도체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다는 점을 당업자들은 알 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 당업계에 알려진 방법에 의해 수행할 수 있다. 히드록실 또는 아미노기는 예를 들어 문헌 [Green T.W.; Wuts P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis: John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기재된 것과 같이 임의의 히드록실 또는 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 통상적인 기법에 의해 제거할 수 있다. 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일, 알콕시카르보닐 및 아로릴기는 가용매분해, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해하여 제거할 수 있다. 아릴메톡시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐)은 촉매, 예컨대 목탄상 팔라듐의 존재 하에 가수소분해하여 절단될 수 있다.
별법으로, 화학식 VII 내의 컨쥬게이트 화합물은 그의 전문이 각각 본원에 참고 문헌으로 포함되는 국제 공보 제WO 02/055531호, 제WO 04/005310호 및 제WO 04/005309호, 및 크로아티아 특허 출원 제HR 20030324호 (및 그의 미국 대응 특허 미국 특허 일련 번호 제10/830,858호)에서 설명된 과정에 의해 제조할 수 있다.
정의
하기 정의는 본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시 및 정의하기 위한 설명이다.
본원에 포함된 화학식에서의 굵게 표시된 결합은 상기 종이면 위에 돌출된 결합을 의미하고, 파선으로 나타낸 결합은 종이면 아래의 결합을 의미하며, 반면 파단선은 종이면 아래 또는 위 둘 중 하나일 수 있는 결합을 나타낸다. 실선 및 파단선의 평행선은 단일 또는 이중 결합 중 하나를 나타낸다. 본원에서 달리 명백하게 언급하지 않는다면, 하기 용어는 하기에 속하는 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 메틸이 가장 바람직하다. 알킬기는 할로겐 (바람직하게는, 불소 또는 염소), 히드록시, 알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시), 아실, 아실아미노, 시아노, 아미노, N-(C1-C4)알킬아미노 (바람직하게는, N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C1-C4-알킬)아미노 (바람직하게는, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 아릴 (바람직하게는, 페닐) 또는 헤테로아릴, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 옥시카르보닐아미노를 비롯한 1 내지 5개 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 알킬기는 본원에서의 "알킬"의 정의 내에 있다. 알킬의 본 정의는 알킬 잔기를 갖는 또 다른 기, 예컨대 알콕시에게까지 미친다.
"알케닐"은 1개 이상의 2중 탄소-탄소 결합을 갖는 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐기는 알킬에서와 동일한 기로 치환될 수 있으며, 이러한 임의로 치환된 알케닐기는 용어 "알케닐"에 포함된다. 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐이 바람직하다.
"알키닐"은 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 3중 탄소-탄소 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐기는 알킬에서와 동일한 기로 치환될 수 있으며, 치환된 기는 본원에서의 알키닐의 정의 내에 있다. 에티닐, 프로피닐 및 부티닐기가 바람직하다.
"시클로알킬"은 아릴 또는 헤테로아릴기에 임의로 융합된 단일 고리를 갖는 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 의미한다. 시클로알킬기는 하기 "아릴"에 대하여 구체화된 것과 같이 치환될 수 있으며, 치환된 시클로알킬기는 본원에서의 "시클로알킬"의 정의 내에 있다. 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"아릴"은 페닐과 같은 단일 고리 또는 나프틸과 같은 다중 융합된 고리를 갖는 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 아릴은 지방족 또는 아릴기에 임의로 더 융합될 수 있거나, 또는 1개 이상의 치환체, 예컨대 할로겐 (불소, 염소 및/또는 브롬), 히드록시, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 아릴옥시, C1-C7 알킬티오 또는 아릴티오, 알킬술포닐, 시아노, 또는 일차 또는 비-일차 아미노로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 1 내지 4개 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 임의로 또 다른 헤테로아릴, 아릴 또는 지방족 시클릭기에 융합될 수 있다. 상기 형태의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 인돌, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 피롤, 피라졸, 테트라졸, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이며, 푸란, 피롤, 피리딘 및 인돌이 바람직하다. 상기 용어에는 상기 아릴에 대해 구체화된 것과 동일한 치환체로 치환된 기가 포함된다.
"헤테로시클릭"은 단일 또는 다중 고리를 가지며, 1 내지 10개 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화기를 의미하며, 여기서 융합된 고리계에서 다른 고리 또는 고리들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로시클릭기는 알킬기에 대해 구체화된 것과 같이 치환될 수 있으며, 이에 따라 치환된 헤테로시클릭기는 본 정의 내에 있다.
"할로겐"은 할로겐 원자를 의미하며, 이는 불소, 염소 또는 브롬 (가장 바람 직하게는, 불소 또는 염소)일 수 있다.
용어 "염"은 산 부가 염 또는 유리 염기의 부가 염을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 사용할 수 있는 산의 예에는 비독성 무기산, 예컨대 질산, 인산, 황산 또는 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산으로부터 유래된 염, 및 또한 비독성 유기산, 예컨대 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록실 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 황산, 및 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 시트르산으로부터 유래된 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염의 비 제한적인 예에는 나파디실레이트, 베실레이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 아황산염, 중아황산염, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 메탄술포네이트 등이 포함된다. 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등, 및 글루코네이트, 갈락트로네이트도 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1] 참조).
상기 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태와 충분한 양의 목적 산 을 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 생성하는 것에 의해 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태와 염기를 접촉하고, 통상적인 방법으로 유리 염기를 단리하여 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 그들 각각의 염 형태와는 극성 용매에의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 약간 상이하되, 다른 점에서 염은 본 발명의 목적에 대하여 그들의 각각의 유리 염기와 동일하다.
제약상 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.
상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태와 충분한 양의 목적 염기를 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 생성하는 것에 의해 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태와 산을 접촉시키고, 유리 산을 단리시켜 재생될 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 것으로서, 어구 "제약상 허용되는"은 포유동물 (예를 들어, 인간)에 투여한 경우에 이러한 조성물의 분자 전체 및 기타 성분이 생리학상 용인되며 통상적으로 부적당한 반응을 생성하지 않는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "생리학상 허용되는"은 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서의 사용에 대하여 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 열거됨을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 성분과 함께 투여되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 의미한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 식염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤 수용액 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 그러나, 메만틴은 매우 가용성이기 때문에, 수용액이 바람직하다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다. 속방형, 즉 짧은 시간, 예컨대 60분 이하에 걸쳐 대부분의 또는 모든 활성 성분의 방출에 적합하며, 약물의 빠른 흡수를 가능하게 하는 담체가 본 발명에서 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 VII 화합물의 전구약물, 즉 포유동물 대상체에 투여한 경우에 생체내에서 화학식 VII에 따른 활성 모 약물을 방출하는 화합물을 포함한다. 변형이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 화학식 VII의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 화학식 VII의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물에는 화학식 VII의 화합물이 포함되며, 여기서 화학식 VII 화합물의 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 생체내에서 각각 절단되어 유리 히드록실, 아미노 또는 카르복시기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예에는 화학식 VII의 화합물의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체) 또는 생리학상 pH가 되거나 또는 효소 활성을 통해 활성 모 약물로 변환되는 임의의 기타 유도체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매화물은 수화물이다.
화학식 VII의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 개개 치환체의 성질에 따라 이들은 또한 기하 이성질체를 가질 수 있다. 공간 내에서 이성질체 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"로 칭하며, 서로 포개지지 않은 거울상인 것들을 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 키랄 중심을 갖는 경우, 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열의 특징을 가지며, 칸 (Cahn) 및 프레로그 (Prelog)의 R- 및 S-순위 매김 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되며, 우회전성 및 좌회전성 (즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물 중 하나로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 부른다. 본 발명은 화학식 VII의 화합물의 모든 개개의 이성질체를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서의 특정 화합물의 기재 및 명명은 각각의 거울상이성질체 및 혼합물, 그들의 라세미체 또는 기타 모두를 포함하고자 한다. 입체화학의 측정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
본 발명은 또한 신-안티 형태의 입체이성질체, 및 옥심 또는 유사한 기가 존재하는 경우에 대응되는 그의 혼합물을 포함한다. 옥심의 말단 2중 결합된 원자 중 하나에 부착된 칸 인골드 프레로그 (Cahn Ingold Prelog) 최우선순위의 기를 옥심의 히드록실기와 비교한다. 옥심과 히드록실이 최우선순위의 기로서 C=N 2중 결 합을 관통하는 표준면의 동일한 면에 있는 경우에 입체이성질체를 Z (추잠멘 (zusammen) = 함께) 또는 신으로 나타내며, 기타 입체이성질체를 E (엔트게겐 (entgegen) = 반대) 또는 안티로 나타낸다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 다른면으로나 바람직하지 않은 점이 없는, 제약 조성물 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의 용도 및 인간 제약 용도에 대해 허용되는 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 것과 같은 "제약상 허용되는 부형제"에는 이러한 부형제 1종 및 1종 이상 모두가 포함된다.
"경구적으로 생체이용가능성이 낮은" 및 "낮은 경구 생체이용률"은 화학식 VII의 컨쥬게이트가 경구, 소화관내 또는 기타 점막 수송에 의한 그의 투여 이후 위 점막을 통해 혈액 또는 혈장으로 투여된 약물의 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만, 가장 바람직하게는 2％ 미만의 흡수를 일으키는 생체이용률을 나타내는 것을 의미한다.
상태, 장애 또는 증상의 "치료"는 하기를 포함한다.
(1) 상태, 장애 또는 증상으로 고생하거나 또는 상태, 장애 또는 증상에 걸릴 수 있으나, 아직 상태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 발병하는 상태, 장애 또는 증상의 임상적 증상의 출현의 예방 또는 지연,
(2) 상태, 장애 또는 증상의 억제, 즉 질환의 발병, 또는 그의 재발 (유지 치료의 경우), 또는 그의 1종 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 억제, 완화 또 는 지연, 또는
(3) 질환의 경감, 즉 상태, 장애 또는 증상, 또는 1종 이상의 그의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행의 유발.
치료되는 대상체에 대한 이점은 환자 또는 의사에게서 통계적으로 유의하거나 또는 적어도 상당한 정도이다.
쉽게 정의되지 않는 다수의 인자가 있다. 이들에는 하기가 포함된다.
- 질환의 유형, 예를 들어 궤양성 대장염 또는 크론 질환
- 임상적 파라미터에 의해 정의된 질환의 중증도
- 약물유전학 원인 (예를 들어, 글루코코르티코이드 요법에 대한 반응성)
급성기에서 사용되는 선택된 약물이 하기에 기재된 1종 이상의 임상적 징후 및 증상의 완화를 유발하는지에 의해 치료에 대한 대상체의 반응성이 평가된다.
본 발명의 문맥상, "예방"은 상기 질환에 대한 증상의 재발의 예방을 위한 유지 요법, 또는 결장의 염증에 대한 임의의 기준, 예컨대 염증에 대한 마커와 관련하여 사용된다. 예를 들어, 예방은 IBD가 자발적으로 발병하는 동물 (예를 들어, IL-10 결핍 마우스, TNF, ARE 또는 SAMP1/Yit 마우스)에서 입증될 수 있으며, (비치료된 대조군에 비해) 치료된 동물에서 질환의 발생의 회피 또는 지연을 포함한다.
준임상적 증상의 "경감"의 예로는 전염증성 사이토카인 또는 림포카인을 분비하거나 이러한 림포카인 또는 사이토카인을 코딩하는 mRNA에서 감소하는 다수의 면역 세포에서 치료된 개개의 증상감소에서의 관측이 있다.
"유지 요법"은 질환의 다음 급성 악화 (flare-up)까지 질환의 1종 이상의 증상의 (전체 또는 부분) 완화의 달성에 따른 질환, 상태 또는 증상의 기 동안의 요법이다. 부분 완화는 보통 질환 상태와 관련된 1종 이상의 증상의 소멸 또는 경감이다. 급성기의 특징에는 구토, 설사, 구역질, 열, 복부 압통, 통증, 경련, 몇몇 경우의 빈혈증 및 영양실조 징후와 같은 증상이 포함된다. 치루가 나타날 수 있다. 대변에 피가 섞이거나, 또는 잠재적 출혈이 발생할 수 있으며, 이는 분석하여 측정할 수 있다. 백혈구는 적당히 상승하고, 침강 비율은 종종 상승되며, 활성 기로부터 완화 기로의 변화를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 급성기 동안에 저칼륨증, 저알부민혈증 및 저칼슘혈증이 발생할 수 있다. 복부의 X-선 검사 및 바륨 관장을 사용하여 점막 및 염증이 발생된 조직에서 병변을 발견할 수 있으며, 동일한 목적을 위해 CT 스캔 및 초음파를 사용할 수 있다. 존재한다고 이전에 측정된 이상 증상이 정상 값으로 돌아온 시점에서 유지 요법을 시작한다. 급성기 요법은 환자 및 사용된 요법에 따라서 보통 2 내지 6주 지속한다. 유지기 동안 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 유지 치료의 길이는 통상적으로 완화의 유도로부터 질환 급성 악화의 출현까지, 또는 질환이 제어된 경우 무기한 지속한다. 수년간의 적절한 질환 제어 이후 본 발명의 화합물의 투여를 중단하는 것이 아마 가능하지만, 질환 재발의 징후를 주의 깊게 관측해야 한다.
"반응자"는 특정 활성제 (또는 활성제의 조합)를 특정량으로 투여하는 것을 포함한 이전에 궤양성 대장염 또는 크론 질환에 대한 치료에 반응하였던 환자를 나타낸다.
"환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 가축, 보다 바람직하게는 인간을 나타낸다.
"치료 유료량"은 상태, 장애 또는 증상의 치료를 위해 포유동물에 투여한 경우, 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중, 신체적 상태 및 반응성에 따라 다양할 것이다.
위장관의 장애 및 증상, 예컨대 복강 질환 및 염증성 장 질환 (크론 질환 및 궤양성 대장염)의 증상 및 징후에는 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열 및 관절 통증 흡수 불량, 만성 비타민 및 영양소 결핍이 포함된다.
준임상적 증상에는 염증에 대한 진단 마커가 제한 없이 포함되며, 이의 출현은 임상적 증상의 징후에 선행할 수 있다. 준임상적 증상의 한 유형은 면역 증상, 예컨대 전염증성 림프계 세포의 기관 또는 조직에의 침윤 또는 축적, 또는 활성화된 전염증성 림프계 세포, 및/또는 전염증성 림포카인 또는 사이토카인 프로파일의 출현, 또는 염증의 기타 매개체의 방출의 국소 또는 말초 존재이다. 비록 이러한 파라미터의 추적이 일반적인 임상적 관행의 일부는 아니지만, 배출된 산화질소 (문헌 [Koek G. H. et al., Respir. Med., 2002, 96:530-5] 참조) 및 투과성 증가를 유발하는 장 염증은 불활성화 크론 질환에서의 재발을 예상하는 락툴로스 및 람노스의 소변 배설 측정 (문헌 [Arnott LD. et al., Scan. J. Gastroentero., 2000, 35:1163-9] 참조)에 의해 검출될 수 있다는 보고서가 있다. 유사하게, 배설물의 알파 1-항트립신 배출 또한 염증성 장 질환의 평가에 사용된다 (문헌 [Becker K. et al., Eur. J. Med. Res., 1998, 3:65-70] 참조).
제약 조성물
본 발명에 따라서 사용하기 위한 제약 조성물은 경구 또는 소화관내 투여되는 (또는 기타 점막 투여되는) 현탁액제, 캡슐제 또는 정제 형태일 수 있으며, 이는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다는 것을 알 것이다.
가장 바람직한 경구 조성물은 서방형, 지연 방출형 또는 위치 방출형 (예를 들어, 장 특이적 대장 방출) 정제 또는 캡슐제이다. 상기 방출 프로파일은 위 내의 조건에 대해 저항성이되, 병변 또는 염증 부위가 확인된 대장 또는 GI 관의 기타 위치에서 내용물을 방출시키는 코팅의 사용에 의해 제한 없이 달성될 수 있다. 또는, 분해가 느린 코팅에 의해 지연 방출이 달성될 수 있다. 또는, 상기 1종 이상의 적절한 코팅의 선택에 의해 2개의 프로파일 (지연 및 위치 방출)을 단일 제제로 합칠 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 추가의 특성을 나타낸다.
지연 방출 및/또는 장용 코팅된 경구 제제에 적합한 조성물에는 내수성이며, pH 민감성이고, 장액에 의해 분해 또는 에멀션화되거나, 또는 축축해진 경우에 느리되 일정한 속도로 사라지는 물질로 코팅된 정제 제제 필름이 포함된다. 적합한 코팅 물질에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 및 그의 에스테르의 중합체, 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸프탈레이트, 트리아세틴 또는 피마 자유와 같은 (이에 제한되지는 않음) 가소제 또한 사용할 수 있다. 필름을 착색 하기 위해 안료 또한 사용할 수 있다. 좌약제는 코코아 버터와 같은 담체, 좌약 베이스, 예컨대 수포시르 (Suppocire) C 및 수포시르 NA50 (가터포세 도이칠란트 게엠베하 (Gattefosse Deutschland GmbH; 독일 데-바일 암 라인 (D-Weil am Rhein, Germany) 소재)에서 시판됨) 및 경화된 팜유 및 팜핵유 (C8-C18 트리글리세리드)의 내부에스테르화, 글리세롤 및 특정 지방산의 에스테르화, 또는 폴리 글리코실레이트화된 글리세리드 및 휘텝솔 (whitepsol; 첨가제를 갖는 경화된 식물 오일 유도체)에 의해 얻어진 기타 수포시르 형태 부형제의 사용에 의해 제조된다. 관장제는 본 발명에 따른 적절한 활성 화합물 및 현탁액제를 위한 용매 또는 부형제를 사용하여 제제화된다. 현탁액제는 미분화된 화합물, 및 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 폴리아크릴산 및 그의 염, 카르복시비닐 중합체 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 키토산, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, N-비닐아세트아미드 중합체, 폴리비닐 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉, 젤라틴, 메틸 비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, 가용성 전분, 풀루란 및 메틸 아크릴레이트 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 레시틴의 공중합체, 메틸 아크릴레이트 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 레시틴의 공중합체, 레시틴 유도체, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 수화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에 테르, 및 플루로닉 및 pH 6.5 내지 8 범위에서의 적절한 완충액 시스템과 같은 현탁 안정화제, 증점제 및 유화제를 포함하는 적절한 비히클을 사용하여 제조된다. 보존제, 차폐제의 사용 또한 적합하다. 미분화된 입자의 평균 직경은 1 내지 20 마이크로미터 범위이거나, 또는 1 마이크로미터 미만일 수 있다. 또한, 화합물은 그의 수용성 염 형태의 사용에 의해 제제에 혼입될 수 있다.
별법으로, 물질은 정제의 매트릭스, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체로 도입할 수 있다. 이들 후자의 물질은 또한 압축 코팅에 의해 정제에 도포할 수 있다.
제약 조성물은 치료 유효량의 활성 물질과 투여 방식에 따라서 상이한 형태를 가질 수 있는 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 부형제 및 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 형태는 캡슐제, 산제 또는 정제일 수 있으며, 여기서 락토오스, 전분, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 만니톨을 비롯한 통상의 고형 비히클, 및 에탄올, 글리세롤 및 물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통상의 액상 경구 부형제를 첨가할 수 있다. 모든 부형제는 붕해제, 용매, 과립화제, 보습제 및 결합제와 혼합할 수 있다. 고형 담체 (예를 들어, 전분, 당, 카올린, 결합제 붕해제)를 경구 조성물의 제조에 사용하는 경우, 제제는 제한 없이 산제, 과립 또는 코팅된 입자를 포함하는 캡슐제, 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 과립 형태일 수 있으며, 상기 고형 담체의 양은 다양할 수 있다 (1 mg 내지 1 g). 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구 조성물 형태이다.
약물의 직장내 또는 질내 투여를 위한 좌약제는 본 발명의 화합물과 상온에서는 고체이되 직장내 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하여 제조할 수 있으며, 이에 따라 직장에서 용융하여 화합물을 방출할 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 예를 들어 용액제, 현탁액제 또는 에멀션제를 비롯한 원하는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 통상적으로, 액상 담체는 용액에, 현탁액제 및 에멀션제 제조에 사용된다. 본 발명의 실시에서의 사용을 위해 고려되는 액상 담체에는 예를 들어 물, 염수, 제약상 허용되는 유기 용매, 제약상 허용되는 오일 또는 지방 등, 및 이들의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 액상 담체는 기타 적합한 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 영양제, 완충액, 보존제, 현탁화제, 증점제, 점도 조절제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 적합한 유기 용매에는 예를 들어 1가 알콜, 예컨대 에탄올, 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜이 포함된다. 적합한 오일에는 예를 들어 대두유, 야자유, 올리브유, 홍화유, 면실유 등이 포함된다. 경구 투여를 위하여, 담체는 또한 오일상 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 등일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 미립자, 미세캡슐, 리포솜 캡슐 등, 및 이들의 임의의 2종 이상의 조합의 형태일 수 있다.
본 발명의 치료 유효량의 화합물은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상응하는 비컨쥬게이트된 소염성 약물 단독에 비해 원하는 작용 위치로 보다 효과적으로 전달되기 때문에 (낮은 흡수 때문임), 비컨쥬게 이트된 소염성 약물에 비해 몰 기준으로 보다 소량의 화합물을 대체로 동일한 치료 효과를 달성하면서도 투여할 수 있다. 추가적으로, 화합물의 투여는 상응하는 비컨쥬게이트된 소염성 약물에 비해 보다 적은 부작용을 일으키기 때문에, 소염성 치료가 필요한 위치로 전달되는 양을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 하기 표는 오직 안내서로서만 기능한다. 역치 치료 유효량의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물은 일반적으로 몰 기준으로 치료 유효량의 스테로이드 또는 비스테로이드성 소염성 약물 또는 컨쥬게이트의 치료 유효량과 동일하거나 또는 보다 적다. 폭넓은 또는 바람직한 유효량의 화합물, 그의 제약상 염, 그의 용매화물 또는 그의 전구약물을 하기 표에 나타낸다.
컨쥬게이트, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물의 양
1일 당 체중 1 kg 당 NSAID 또는 스테로이드의 mg (단독 투여된 경우) 1일 당 체중 1 kg 당 컨쥬게이트의 mg
넒음 약 0.001 내지 약 1000 약 0.002 내지 약 2000
가장 바람직함 약 0.001 내지 약 100 약 0.04 내지 약 200
보다 바람직함 약 0.01 내지 약 50 약 0.02 내지 약 100
바람직함 약 0.1 내지 약 10 약 0.2 내지 약 20
염증성 장 질환 및 복강 질환의 치료를 위한 투여 범위는 환자의 상태 및 질환 중증도에 따라서 1일 당 약 1 내지 약 500 mg이다. 본원에 개시된 글루코코르티코이드 컨쥬게이트에 대하여, 1일 당 투여량은 1인 당 1일 1회 또는 2회로 10 내지 120 mg/일이며, 본원에 개시된 NSAID 컨쥬게이트에 대하여는 질환의 급성기에서 1일 1회 또는 2회로 50 내지 500 mg이다. 그러나, 유지기에서는, 투여량을 예를 들어 급성기 치료의 50％ 이하의 비율로 감소시키고/거나 투여 회수를 예를 들어 매일 또는 1일 2회 대신에 2 내지 3일에 1회로 감소시킬 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 당업자들에게 알려진 급성기의 적어도 1종 이상, 바람직하게는 1종 초과의 임상적 징후의 감소 또는 부재를 갖는 완화기의 유지를 확인하는 임상적 징후에 따를 것이다.
치료 기간은 이점이 존재하고/거나 부작용이 용인되는 한 1주로부터 1개월 내지 1년의 범위일 수 있다.
투여량 및 투여 요법은 투여되는 환자의 연령, 성별, 신체적 상태, 및 또한 컨쥬게이트의 이점 및 치료할 환자 또는 포유동물 대상체에서의 부작용, 및 내과의사의 판단에 따라 조절될 수 있으며, 당업계에서는 이를 알 것이다.
스테로이드 컨쥬게이트의 제조 방법
T가 스테로이드인 화학식 VII의 화합물은 화학식 IX의 스테로이드 서브유닛 및 화학식 VIII의 마크롤리드 서브유닛의 아미노기의 반응에 의해 제조할 수 있으며, 이에 의해 아미드 결합이 제조된다. 하기 화학식 X의 출발 스테로이드 서브유닛은 화학식 VII (식 중, Rd는 OH기임)의 스테로이드 서브유닛 상에서의 상응하는 할로겐알카노일클로라이드 (바람직하게는, 3-클로로프로피오닐클로라이드)의 작용에 의해 얻을 수 있다 (문헌 [Phillipps G. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 3717-3729] 참조).
Figure 112007019476974-PCT00034
일반적으로, 화학식 VII의 화합물은 링커 쇄 L의 한쪽 말단을 먼저 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하고, 이후 쇄의 다른 쪽 말단을 스테로이드 서브유닛에 연결하거나, 또는 쇄 L의 한쪽 말단을 먼저 스테로이드 서브유닛 T에 연결하고, 이후 쇄의 다른 쪽 말단을 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하거나, 또는 최종적으로, 쇄의 하나의 부분을 마크롤리드 서브유닛 M에 연결하고, 반면 쇄의 다른 부분을 스테로이드 서브유닛에 연결하면서, 쇄의 말단들을 화학적으로 연결하여 쇄 L이 형성되는 방식으로 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 보다 일반적인 반응식은 상기에 비추어 본 발명의 분야에서의 당업자들에게는 명백하다. 화학식 VII 내의 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
a) (i) 하기 화학식 XI로 표시되는 스테로이드 소염성 서브유닛, 및 (ii) 하기 화학식 XII로 표시되는 마크롤리드 서브유닛의 유리 아미노기의 반응에 의해, 연결 기 L에서의 X2가 -NH-인 화학식 VII의 화합물이 형성될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00035
식 중, L1은 이탈기 (예컨대, 히드록시)를 나타낸다.
Figure 112007019476974-PCT00036
일반적으로, 반응은 스테로이드성 소염성 서브유닛, 예컨대 할로게나이드, 혼합 무수물, 및 특히 카르보디이미드 (예컨대 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 (EDC)) 및 벤조트리아졸의 카르복실산기를 활성화시킬 수 있는 산 유도체로 수행된다. 반응은 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 실온에서 염기, 예컨대 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 진행된다. 반응은 완료될 때까지 수시간 또는 수일 소요될 수 있다.
예를 들어, L이 -K-NH-인 경우 (여기서, K는 마크롤리드에 부착된 L 분자의 부분임), 화학식 VII의 화합물은 마크롤리드 고리 상에서 NH기를 -N-K-(NH2)- 기로 유도체화하고, 유도체화된 마크롤리드와 화학식 IX로 표시된 스테로이드 소염성 서브유닛을 반응시켜 형성될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00037
Figure 112007019476974-PCT00038
또한, 상기 과정은 마크롤리드 내의 NH기가 마크롤리드의 당 고리 S1 (즉, 디소자민 당)의 3' 위치 또는 당 고리 S2의 4 위치에 부착되는 경우에 수행될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00039
Figure 112007019476974-PCT00040
b) X2가 -OC(=O)-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 화학식 IX의 화합물 및 하기 화학식 XIII로 표시되는 마크롤리드 서브유닛의 유리 히드록실기를 반응시켜 형성될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00041
일반적으로, 상기 반응은 카르복실산기, 예컨대 할로게나이드, 혼합 무수물 및 특히 카르보디이미드 및 벤조트리아졸을 활성화시킬 수 있는 산 유도체로 수행할 수 있다. 통상적으로, 반응은 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 실온에서 수행한다. 반응은 완료될 때까지 수시간 내지 수일 소요될 수 있다.
화학식 VIII의 출발 마크롤리드 서브유닛은 알려진 화합물이거나, 또는 유사한 화합물에 대해 기재된 절차, 예컨대 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 문헌 [Costa A.M. et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41:3311-3315]에 기재된 절차에 따라 얻을 수 있다. 또한, 그의 전문이 각각 본원에 참고 문헌으로 포함되는 브라이트 (Bright)의 미국 특허 제4,474,768호 및 문헌 [Bright, G.M., et al, J. Antibiot., 1988, 41:1029-1047]을 참조한다.
예를 들어, 연결 L이 -K-O-인 경우, 화학식 VII의 화합물은 (1) 마크롤리드 상에서의 NH기를 N-K-OH 기로 유도체화하고, (2) 유도체화된 마크롤리드와 스테로이드 T 상에서의 유리 카르복실기를 반응시켜 형성될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00042
연결 기 -K-OH는 하기와 같이 마크롤리드 서브유닛의 2차 질소 원자에 부착될 수 있다. 마크롤리드 서브유닛은 알케노일 유도체, 예컨대 CH2=CH(CH2)m, C(=O)O-알킬 (예를 들어, 메틸아크릴레이트)와 반응한다. 이후, 에스테르기 (즉, -C(=O)O-알킬)를 예컨대 무수 유기 용매 중 금속 수소화물 (예를 들어, LiAlELt)로 환원시켜, 연결 기 -K-OH를 갖는 마크롤리드 서브유닛 (즉, M-K-OH)을 수득한다. 상기 환원은 통상적으로 낮은 온도, 바람직하게는 0℃ 이하에서 수행한다.
또한, 상기 과정은 NH기가 마크롤리드에서의 당 고리 (예컨대, 마크롤리드의 3 위치에서의 당)의 3' 위치에 부착된 경우에 수행할 수 있다.
c) 화학식 VII (여기서, X1은 -OC(=O)-이며, Q는 -NH-이며, X2는 -NH-임)로 표시되는 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 마크롤리드 서브유닛의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00043
예를 들어, 아크릴로일기가 마크롤리드 서브유닛의 C/6 또는 C/4" 위치에 부착되는 경우에 상기 과정은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 화학식
Figure 112007019476974-PCT00044
으로 표시되는 스테로이드 서브유닛으로 수행하여, 화학식
Figure 112007019476974-PCT00045
을 수득한다.
유도체화된 스테로이드 (즉, S-C(=O)-NH-K-NH2)는 적절한 아민 (연결 기 -K-NH2를 가짐)과 화학식 IX에 따른 스테로이드의 카르복실산기 또는 에스테르기를 반응시켜 형성될 수 있다.
d) X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 것과 같이 마크롤리드 서브유닛 및 유리 아미노기를 갖는 유도체화된 스테로이드 서브유닛을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00046
e) X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 것과 같이 마크롤리드 서브유닛 및 유리 카르복실산기를 갖는 스테로이드 서브유닛을 반응시 켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00047
반응물 마크롤리드 서브유닛은 클라디노스 당에서의 4" 위치에 히드록시 치환체를 갖는 상응하는 마크롤리드를 산화시켜, 4" 위치에서 =O 치환체를 얻고, 4" 위치에서의
Figure 112007019476974-PCT00048
를 에폭시기 (
Figure 112007019476974-PCT00049
)로 변환시키고, 에폭시기를 적절한 반응물로 절단하여, 반응물 마크롤리드 서브유닛 (M-O-C(=O)-NH-K-NH2)을 수득하여 형성할 수 있다.
f) 화학식 VII의 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 이탈기 L2 (예컨대, Br)를 갖는 마크롤리드 서브유닛 및 스테로이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00050
출발 마크롤리드 서브유닛은 마크롤리드 고리의 3 위치에 부착된 당 기를 절단하고, 이후 마크롤리드와 화학식 L2-L-L1 (식 중, L2는 이탈기임)의 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
g) 화학식 VII의 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 이탈기 L2 (예컨대, Br)를 갖는 마크롤리드 서브유닛 및 스테로이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00051
화학식 VII로 표시되는 화합물의 염은 예를 들어 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 에테르 (디에틸 에테르) 또는 알콜 (에탄올, 프로판올 또는 이소-프로판올) 중 화학식 VII의 화합물과 상응하는 염기 또는 산의 반응과 같은 일반적으로 알려진 절차를 적용하여 제조할 수 있다.
16원 고리 마크롤리드는 전통적으로 그의 아글리콘의 치환 패턴에 따라서. 아과로 나뉜다. 상기 과의 주요 원형은 류코마이신, 스피라마이신 및 티로신으로 표현될 수 있다.
티로신은 대표적인 16원 마크롤리드이며, 이는 5-히드록실기에 부착된 디사카라이드 이외에 2개의 2중 결합 (티로놀리드) 및 제3의 사카라이드 치환체 (β-D-마이시노스)를 갖는 고도로 치환된 아글리콘을 갖는다. 디사카라이드로부터 마이카로스를 가수분해하여 데스마이카로실-티로신 (데스마이코신)을 수득하였다.
데스마이코신에서의 가능한 변형 부위는 하기와 같다.
Figure 112007019476974-PCT00052
예를 들어, 16원 고리 마크롤리드 혼성물은 C-20 알데히드기의 환원성 아미노화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00053
상기 반응은 8a-aza-호모데스마이코신 및 그의 유도체 (예컨대, 디히드로 및 테트라히드로 유도체)와 같은 17원 아잘리드에 대해서도 사용될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00054
별법으로, 16원 고리 마크롤리드 유도체화는 2중 결합을 변형시키고 (예를 들어, 에폭시화), 에폭시기를 적절한 반응물로 절단하여, 반응물 마크롤리드 서브유닛 (M-O-C(=0)-NH-K-NH2)을 수득함으로써 진행될 수 있다.
또한, 히드록실아민 히드로클로라이드에 의해 위치 9에서의 케톤을 변형하여, 옥심을 수득하고, 이후 아민으로 환원시킬 수 있다.
스테로이드가 위치 17에서의 -S(O)n-Rc인 경우, 동일한 연결 반응식을 사용할 수 있다.
스테로이드 서브유닛은 이러한 기를 갖는 스테로이드에서의 21 히드록시기를 통해 마크롤리드에 연결될 수 있다. 21 히드록시 스테로이드로부터 출발하여, 시클릭 케탈을 바람직하게는 감소된 온도 (-50℃ 내지 300℃)에서 3급 아민 염기 또는 피리딘의 존재 하에 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중 적절한 카르복실산 할라이드 또는 무수물과 반응시킨다. 이렇게 생성된 중간체를 H2N-L-M과 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 형성한다.
Figure 112007019476974-PCT00055
또한, 스테로이드 서브유닛은 또한 스테로이드 서브유닛 상의 17 위치를 통해 마크롤리드에 연결될 수 있다. 이러한 화합물의 제조를 위한 한 방법은 하기와 같다.
Figure 112007019476974-PCT00056
예를 들어, L이 -K-NH- (식 중, K는 마크롤리드에 부착된 L 분자의 부분임)인 경우, 마크롤리드 고리 상에서의 NH기를 -N-K-(NH2)-로 유도체화하고, 유도체화된 마크롤리드와 화학식 (Sa)로 표시되는 스테로이드 소염성 서브유닛을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성한다.
Figure 112007019476974-PCT00057
Figure 112007019476974-PCT00058
또한, 상기 반응은 마크롤리드에서의 NH기가 마크롤리드의 당 고리 S1 (즉, 데소자민 당)의 3' 위치, 또는 당 고리 S2의 4" 위치에 부착된 경우에 수행할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00059
Figure 112007019476974-PCT00060
X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 마크롤리드 서브유닛 및 -C=C- 결합을 갖는 스테로이드 서브유닛의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00061
출발 스테로이드 서브유닛의 17 위치에서의 카르복실산기는 NH2-L-M와의 반응 이전에 변형시킬 수 있다.
출발 스테로이드 서브유닛의 17 위치에서의 카르복실산기는 또한 NH2-L-M와의 반응 이전에 보호하고, NH2-L-M와의 반응 또는 에스테르화 단계 이후에 탈보호할 수 있다.
T가 비스테로이드성 소염성 서브유닛인 화학식 VII에 따른 화합물은 당업계에 알려진 방법에 따라서 마크롤리드 중간체와 비스테로이드성 소염성 중간체를 반응시켜 합성될 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00062
반응식 I에 따르면, 히드록실기를 갖는 NSAID 화합물은 피리딘의 존재 하에 숙신산 무수물의 작용, 이어서 이렇게 형성된 중간체와 메틸렌 클로라이드 중 트리 에틸아민, 4-피롤로피리딘의 반응에 의해 별도로 유도체화하여, 유리 카르복실산을 갖는 NSAID를 생성할 수 있다 (문헌 [Huang C.M. et al. Chem. & Biol. 2000, 7, 453-461], [Hess S. et al. Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291] 참조). 이렇게 생성된 NSAID 유도체를 링커 마크롤리드 화합물, 예컨대 화학식 XII에, 또는 직접 마크롤리드에 커플링할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00063
반응식 II에 따르면, 아미노기를 갖는 NSAID 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 중 수소화나트륨 및 tert-부틸요오도아세테이트의 작용에 의해 별도로 유도체화하여, NSAID의 부톡시 카르보닐 유도체를 생성하고, 이를 이후 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오르아세트산과 반응시켜, 유리 카르복실산기를 갖는 NSAID를 생성한다 (문헌 [Hess S. et al., Bioorg. & Med. Chem., 2001, 9:1279-91] 참조). 이렇게 생성된 NSAID 유도체를 연결 기 마크롤리드 화합물, 예컨대 화학식 XII에, 또는 직접 마크롤리드에 커플링할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00064
별법으로, 반응식 III에 따라서 디메틸포름아미드 중 디메틸아미노피리딘, N,N'-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 숙신산 무수물의 작용에 의해 아미노기를 갖는 NSAID 화합물을 유도체화하여, 유리 카르복실산기를 갖는 NSAID를 생성한다 (문헌 [Pandori M. W. et al., Chem. & Biol., 2002, 9:567-73] 참조). 이렇게 생성된 NSAID 유도체는 연결 기 마크롤리드 화합물, 예컨대 화학식 XII에, 또는 직접 마크롤리드에 커플링할 수 있다.
NSAID 화합물이 술폰아미드기를 함유하는 경우, 특허 출원 제US 2003/0055012 A1호에 기재된 절차에 따라서 클로로아세트산 및 브로모아세트산의 에스테르 유도체, 예컨대 메틸-브로모아세테이트를 사용하여 이들을 유도체화할 수 있다. 이러한 에스테르를 염기성 조건 중 예를 들어 LiOH 생성 유리 산으로 가수분해할 수 있으며, 이를 연결 기 마크롤리드 화합물, 예컨대 화학식 XII에, 또는 직접 마크롤리드에 커플링할 수 있다.
화학식 VIII의 출발 마크롤리드 서브유닛의 제조는 그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 제PCT/HR02/00001호에 기재되어 있다. 그의 본원이 각각 본원에 참고 문헌으로 포함되는 브라이트의 미국 특허 제4,474,768호 및 문헌 [Bright G.M. et al., J. Antibiot., 1988, 41:1029-47] 또한 참조한다.
예를 들어, L이 -K-NH- (식 중, K는 마크롤리드에 부착된 연결 분자 L의 부분임)인 경우, 마크롤리드 고리 상에서의 >NH기를 >N-K-NH2기로 유도체화하고, 유도체화된 마크롤리드와 비스테로이드성 소염성 서브유닛 L1(C=O)T (식 중, L1은 반응 식 IV에 따른 이탈기임)를 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시킬 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00065
또한, 상기 과정은 마크롤리드에서의 NH기가 하기 반응식 V에 따라 마크롤리드의 당 고리 S1 (즉, 데소자민 당)의 3' 위치, 또는 하기 반응식 VI에 따라 당 고리 S2의 4" 위치에 부착되는 경우에 수행할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00066
Figure 112007019476974-PCT00067
클라디노스 당에서의 4" 위치에서 히드록시 치환체를 갖는 상응하는 마크롤리드를 산화시켜, 4" 위치에서 =O 치환체를 얻고, 4" 위치에서의
Figure 112007019476974-PCT00068
을 에폭시기 (
Figure 112007019476974-PCT00069
)로 변환시키고, 에폭시기를 적절한 반응물로 절단시켜, 반응물 마크롤리드 서브유닛 (M-CH2-NH-K-NH2)을 수득하여, 반응물 마크롤리드 서브유닛을 형성시킬 수 있다.
b) X2가 -OC(=O)-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 비스테로이드성 소염성 서브유닛 및 하기 화학식 XIII로 표시되는 마크롤리드 서브유닛의 유리 히드록실기를 반응시켜 형성될 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure 112007019476974-PCT00070
반응은 일반적으로 비스테로이드성 소염성 서브유닛, 예컨대 할로게나이드 (예컨대, EDC), 혼합 무수물, 특히 카르보디이미드의 카르복실산기를 활성화시킬 수 있는 산 유도체로 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 실온에서 수행될 수 있다. 반응은 완료될 때까지 수시간에서 수일 소요될 수 있다.
화학식 XIII의 출발 마크롤리드 서브유닛은 알려진 화합물이거나, 또는 유사 화합물에 대해 기재된 절차, 예컨대 그의 전문의 본원에 참고 문헌으로 포함된 문 헌 [Costa A.M. et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41:3371-75]에 기재된 절차에 의해 얻을 수 있다.
예를 들어, 연결 기 L이 -K-O-인 경우, (1) 마크롤리드 상에서의 >NH기를 >N-K-OH기로 유도체화하고, (2) 하기 반응식 VII에 따라 유도체화된 마크롤리드와 비스테로이드성 소염성 서브유닛 T 상에서의 유리 카르복실산기를 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시킬 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00071
연결 기 -K-OH는 하기와 같이 마크롤리드 서브유닛의 1차 또는 2차 질소 원자에 부착될 수 있다. 마크롤리드 서브유닛을 알케노일 유도체, 예컨대 CH2=CH(CH2)mC(=O)O-알킬 (예를 들어, 메틸아크릴레이트)와 반응시킨다. 이후, 에스테르기 (즉, -C(=O)O-알킬)을 무수 유기 용매 중 예컨대 금속 수산화물 (예를 들어, LiAlH4)로 환원시켜, 연결 기 -K-OH를 갖는 마크롤리드 서브유닛 (즉, M-K-OH)을 수득한다. 환원은 통상적으로 저온, 바람직하게는 0℃ 이하에서 수행된다.
또한, 상기 과정은 NH기가 마크롤리드에서의 당 고리 (예컨대, 마크롤리드의 5 위치에서의 당)의 3' 위치에 부착되는 경우에 수행될 수 있다.
c) X1이 -OC(=O)-이고, Q가 -CH2- 또는 NH이고, X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 용매 중 화학식
Figure 112007019476974-PCT00072
(식 중, 4"는 당 S2, 예컨대 클라디노스 당에서의 4 위치임)으로 표시되는 마크롤리드 서브유닛 및 화학식
Figure 112007019476974-PCT00073
으로 표시되는 유리 아미노기를 갖는 유도체화된 비스테로이드성 소염성 서브유닛을 반응시켜, 화학식
Figure 112007019476974-PCT00074
을 수득하여 제조할 수 있다.
유도체화된 비스테로이드성 소염성 서브유닛 (즉, T-C(=O)-NH-K-NH2)은 적절한 아민 (연결 기 -K-NH2를 가짐)과 비스테로이드성 소염성 약물의 카르복실산기를 반응시켜 형성될 수 있다.
d) X1이 -OC(=O)NH-이고, X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 마크롤리드 서브유닛 및 유리 아미노기를 갖는 유도체화된 비스테로이드성 소염성 서브유닛을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00075
e) X1이 -OC(=O)NH-이고, X2가 -NH-인 화학식 VII로 표시되는 화합물은 또한 하기 나타낸 것과 같이 마크롤리드 서브유닛 및 유리 카르복실산기를 갖는 비스테로이드성 소염성 서브유닛을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00076
f) 화학식 VII의 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 이탈기 L2 (예컨대, Br)를 갖는 마크롤리드 서브유닛 및 비스테로이드성 소염성 약물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00077
출발 마크롤리드 서브유닛은 마크롤리드 고리의 3 위치에 부착된 당 기를 절단하고, 이후 마크롤리드와 화학식 L2-L-L1 (식 중, L2는 이탈기임)의 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
g) 화학식 VII의 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 이탈기 L2 (예컨대, Br)를 갖는 마크롤리드 서브유닛 및 비스테로이드성 소염성 약물을 반응시켜 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00078
h) 화학식 VII의 화합물은 하기 나타낸 것과 같이 이탈기 L2 (예컨대, Br)를 갖는 마크롤리드 서브유닛 및 비스테로이드성 소염성 약물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007019476974-PCT00079
경구 투여용 정제
정제는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 직접 압축 또는 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 활성 성분을 부형제, 예컨대 락토오스, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트 (이에 제한되지는 않음)와 블렌딩할 수 있다. 생성물 믹스를 적절한 펀치를 사용하여 정제로 압축할 수 있다.
활성 성분 대 부형제의 비율, 또는 압축 중량을 변경하며, 적합한 펀치를 사용하여 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.
정제는 적합한 필름 코팅 장비를 사용하여 필름 코팅 현탁액으로 필름 코팅하여, 약 5 내지 약 10 mg 중량의 필름 코트를 얻을 수 있다. 제제의 방출 프로파일은 적합한 코팅 및/또는 분해성 매트릭스의 선택에 의해 변경될 수 있다. 별법으로, 방출 프로파일은 제제 업계에 알려져 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지만, 제한하는 것은 아니다.
경구 생체이용률 측정을 위한 약동학 방법
Figure 112007019476974-PCT00080
체중이 약 220 g인 수컷 위스터 한 (Wistar Han) 래트를 사용하였다. 칭량 이후, 각각의 래트의 귀에 표시하고, 우리에 두었다. 래트를 3개의 군으로 나누었으며, 한 군은 정맥 투여를 위해 15마리 래트로, 한 군은 24시간 이내에 혈액을 얻기 위해 5마리 래트 (경구)로, 한 군은 투여 후 24시간에서 배설물을 수집하기 위해 2마리 래트로 나누었다. 실험 동안, 래트를 12시간의 낮-밤 주가 상에서 유지시키고, 음식 (무세도라 (MUCEDOLA; 이탈리아 (Italy) 소재)) 및 수도물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 군으로 나눈 이후, 래트를 선반에 위치한 우리에 두었다. 래트를 칭량하고, 12시간 동안 금식시키고, 이후 경구 투여하였다.
화합물 1을 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스 현탁액으로 경구 투여하였다.
화합물 1을 인산염 완충 염수 (PBS) 중 그의 인산염의 형태로 정맥내 투여하였다.
투여 이후 15, 45, 60, 120, 240, 360, 720 및 1440분의 시간 지점에서 혈장 및 혈액 샘플을 얻었다. 꼬리 정맥을 천자하여 샘플을 수집하였다. 각각의 샘플 추출 시간 지점에서 혈액 250 μL를 수집하였으며, 이로부터 50 μL를 탈염수 100 μL를 포함하는 에펜도르프 시험관 (1.5 mL)에 첨가하였다. 프로토콜에 명시된 시 간 지점에 따라서 투여 후 24시간까지 혈액을 수집하였다. 혈액의 최종 수집 이후 투여 후 24시간에서, 래트를 CO2 분위기에 두고, 래트의 소장 및 대장을 제거하고, 세정하고, 페트리 접시에 두었다. 표본을 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
크로마토그래프 매질로서 아세토니트릴 및 물 (0.1％ 포름산에 의해 산성화됨) 구배를 사용하는 고성능 액상 크로마토그래피 방법, 및 2단계 질량 분광 검출 (HPLC/MS-MS)에 의해 생물학적 매트릭스 중 화합물 1의 농도를 측정하였다 (문헌 [Guidance for Industry, Bioanalytical Method Validation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, May 2001] 참조).
내부 표준을 포함하는 아세토니트릴로 탈단백질화하여 생물학적 샘플을 제조하였다. 원심분리 및 상층액 분획물의 증발 이후, 0.1％ 포름산을 첨가하면서 샘플을 아세토니트릴:물에 녹였다.
물:아세토니트릴의 구배 [0.3 ml/분의 유속에서 0.1％ 포름산을 첨가하면서 0분 내지 2분의 10％ 아세토니트릴, 2 내지 3.5분의 80％ 아세토니트릴, 3.5 내지 5분에서 10％ 아세토니트릴]를 사용하여 상온에서 유지된 가드 컬럼을 갖는 역상 C18 분석 컬럼 (페노메넥스 (Phenomenex) C18(2)m 50×2 mm (3 μm) 제182700-5호) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다.
MS-MS 검출을 다중-해상 모드 (MRM)에서 수행하였다.
생물학적 매트릭스 중 투여된 화합물의 농도를 보정 곡선 및 품질 관리 샘플을 사용하여 화합물 1 대 록시스로마이신의 내부 표준의 피크 영역 비율에 의해 계 산하였다. 록시스로마이신 또한 마크롤리드 항생제이다 (가정에서 합성됨). 록시스로마이신은 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich; 위스콘신주 밀워키 (Milwaukee Wisconsin) 소재))에서 시판된다.
상이한 매트릭스에서의 화합물의 약동학 분석을 위해 비-구획 분석을 사용하였다 (문헌 [Jang et al. Med red. Rev. 2001; 21:382-96] 참조). 약동학 파라미터를 PK 솔루션 2.0 소프트웨어 (서미트 리서치 서비스 (Summit Research Services), 약동학 및 대사 소프트웨어)를 사용하여 계산하였다.
약동학 파라미터의 계산에 사용된 식은 하기와 같다.
곡선 아래 면적 (AUC)
Figure 112007019476974-PCT00081
식 중, n은 데이터 포인트의 개수이다.
Figure 112007019476974-PCT00082
식 중, Cn은 최종 농도이고, λz는 소실 속도 상수이다 (혈장/혈액 농도 대 시간 프로파일의 이후의 부분으로부터 추정됨).
정맥내 투여 이후 하기 파라미터를 측정하였다.
CLs [ml/분/kg]: 적절한 참고 체액, 예컨대 혈장 중 그의 농도로 표준화된 체내로부터 약물의 소실 속도 (전신 소실 속도 또는 기관 소실 속도). 이는 하기와 같이 계산된다.
CLs = 투여량 / AUC(0-∞)
Vd [L/kg]: 혈장에서의 약물 농도를 기준으로 최종기에서의 겉보기 분포 용적. 이는 동물 체중에 의해 표준되어 하기와 같이 계산된다.
Vd = 투여량 / AUC∞ * λz
t1 /2 [h]: 혈장/혈액 약물 농도-시간 프로파일의 최종기 동안의 약물의 반감기. 이는 경구 투여 이후 하기와 같이 계산된다.
t1 /2 = 0.693*Vd/CLs
Cmax [예를 들어, μg/ml]: 관측된 최대 약물 혈장 농도.
Tmax [예를 들어, h]: Cmax가 달성된 시간.
F(％): 생체이용률
F = (AUC 경구 (0-∞) / AUC 정맥내 (0-∞)) / (D정맥내 / D경구)
혈장 및 혈액에서 검출된 화합물 1의 양은 검출 한계 (LLOQ) 미만이었으며, 이에 따라 약동학 파라미터를 계산할 수 없었다. 이러한 결과는 인간에 투여된 경우에 화합물 1의 경구 생체이용률이 무시할 수 있으며, 낮은 생체이용률을 갖는다고 예상된다는 점을 확인한다.
결장에서의 화합물 1의 국소량을 확인하기 위하여, 전체 소장 및 대장을 함께 제거하고, 24시간 동안 배설물을 수집하였다. 이후 상기 조직 둘 모두 및 배설물을 칭량하고, 아세토니트릴 및 내부 표준 록시스로마이신 9부로 균질화하고, 7분 동안 3000/g에서 원심분리하였다. 상층액을 분리하고, 화합물의 전체 농도를 측정하였다. 투여 24시간 이후 균질화물 중 약물의 분석은 소장 (조직 샘플 1 g 당 0.060±0.042 μg)에 비해 대장 (0.25±0.23 μg/g)에서 화합물 1의 농도가 대략 4배 높다고 나타났다. 화합물 1의 최고 농도는 25시간에 걸쳐 2마리의 동물로부터 수집된 배설물에서 관측되었으며, 54.4±4.6 μg/g인 것을 알게 되었다. 이는 화합물의 낮은 흡수와 부합한다.
IBD 및 크론 질환의 치료에서의 화학식 VII 의 컨쥬게이트의 효능을 시험하기 위한 동물 모델
염증성 장 질환 (IBD)의 치료를 위한 화학식 VII의 화합물의 효능은 래트에서 트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS)-유발 염증성 장 질환의 염증 파라미터 (문헌 [Yue G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276:265-70], [Palmen M.J. et al., Dig. Dis. Sci., 1998, 43:2518-25], [Nakase H. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 297:1122-8], [Kankuri E. et al., Inflammation, 2001, 25:301-10] 참조), 마우스에서의 TNBS-유발 IBD (문헌 [Fiorucci S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99: 15770-75] 참조), 래트에서의 아세트산 유발 급성 화학적 대장염 (문헌 [Kim Y.S. et al., Arch. Pharm. Res., 1999, 22:354-60] 참조), 마우스에서의 덱스트란 나트륨 술페이트 (DSS) 유발 대장염 (문헌 [van Meeteren M.E. et al., Scand. J. Gastroenterol., 2000, 35:517-21], [Nakase H. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 292:15-21] 참조), 크론 질환과 유사한 만성 말단 회장염이 자발적으로 발병하는 SAMP1/Yit 마우스에서의 질환 (문헌 [Matsumoto S. et al., Gut, 1998, 43:71-78], [Rivera-Nieves J. et al., Gastroenterology, 2003, 124:972-82] 참조), 크론 질환의 TNF ΔARE 모델 (문헌 [Kontoyiannis D. et al., Immunity, 1999, 10:387-98], [Pizarro T.T. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 2000, 278:G665-9] 참조), 및 IL-10 결핍 마우스에서의 대장염 (문헌 [Farmer M.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98:13820-25], [Rennick D.M. and M.M. Fort, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 2000, 278:G829-33] 참조)에 대한 스테로이드 치료의 효과와 같은 여러 생체내 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
대장염의 IL -10 결핍 마우스 모델
인터루킨-10 (IL-10) 유전자가 파괴된 동종접합 마우스는 장내 균총에 대한 면역 반응 조절 이상이 IBD를 촉발할 수 있다는 가설을 지지한다 (문헌 [Kuhn R. et al., Cell, 1993, 75:263-74] 참조). 치료하지 않고 방치된 이러한 마우스는 반드시 IBD가 발병하고, 따라서 이러한 모델은 특히 IBD의 발병에 대한 화합물의 예방 효과 시험에 적합할 뿐만 아니라, 발병된 질환에 대한 치료 효과의 시험에도 사용된다. 대장염의 중증도는 파괴된 유전자가 위치하는 근친계 원인에 따른다 (문헌 [Berg DJ. et al., J. Clin. Invest., 1996, 98: 1010-20] 참조). C3H/HeJBir (C3H) 변종은 여러 실험적으로 유발된 IBD 형태가 매우 발병하기 쉬운 유전적 원인이다. 파괴된 인터루킨-10 (IL-10) 유전자의 10회 역교배 이후, 결장 병변은 C57BL/6J (B6) 마우스 보다 C3H 마우스에서 보다 더 심각하다 (문헌 [Farmer M.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98:13820-25] 참조). 생후 3주 정도로 어린 C3H.IL10-/- 마우스에서는 맹장 및 결장의 심각한 병변이 검출될 수 있으나, 반면 B6 IL10-/- 마우스에서는 중증으로 진행되지 않는 가벼운 병변이 발생한다. 생후 6주째에, 조직 수집을 위해 마우스를 부검하고, 대장염의 진행과 양의 상관관계를 갖는 다양한 표현형에 대해 분석하였다. 상기 모델의 장점은 C3H 유전적 원인에서 IL-10 유전자가 파괴된 모든 마우스는 심각한 염증성 장 질환이 궁극적으로 유사한 강도로 발병할 것이라는 것에 있다. 생후 4주째의 os 당 이들을 1 내지 100 mg/kg의 출발 복용량으로 투여하여 스테로이드 컨쥬게이트 (스테롤리드)의 효능을 시험하고, 이어서 질환 발병률 및 중증도에 대한 효능을 시험하였다. 이들의 활성은 표준 스테로이드의 활성과 비교하여야 한다.
거시적 관측 및 조직학적 평가를 사용하여, 결장 염증의 정도를 측정하였다. 거시적 손상의 평가를 위한 기준 및 수치 비율 등급은 하기와 같다. 0 - 궤양 및 염증 없음; 1 - 궤양 없음, 국소 충혈; 2 - 충혈 없는 궤양; 3 - 오직 한곳의 부위에서의 궤양 및 염증; 4 - 2곳 이상의 부위에서의 궤양 및 염증; 5 - 2 cm 초과로 확장한 궤양. 현미경 조직 단면에 대한 염증의 정도를 하기와 같이 등급화하였다. 0 - 백혈구 침윤 없음; 1 - 낮은 수준의 백혈구 침윤; 2 - 중간 수준의 백혈구 침윤; 3 - 높은 혈관 밀도 및 결장 벽의 비대, 4 - 경벽성 백혈구 침윤, 술잔 세포의 손실, 높은 혈관 밀도 및 대장 벽의 비대.
마우스에서의 덱스트란 나트륨 술페이트 ( DSS ) 유발 대장염
덱스트란 나트륨 술페이트 (2-5％ w/v)를 음용수로 마우스에 주었다. 프로 토콜은 하기와 같다.
1. 화합물을 DMSO (최종 농도 2％ 이하) 및 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스에 용해시키고, 먼저 7일 동안 1일 당 2 및 10 mg/kg으로 경구 투여하였다. 양성 대조군은 비히클만 복용시켰다. DSS 용액을 동일한 시간 동안 음용액으로서 제공하였으며, 마우스를 8일째에 희생시켰다.
2. DSS 용액을 7일 동안 음용수로서 투여하였다. 화합물의 투여를 0일에서 시작하였으며, 14, 21 또는 28일까지 계속하고, 마우스를 15, 22 또는 29일째에 희생시켰다.
3. DSS 용액을 7일 동안 음용수로서 투여하였다. 화합물의 투여를 8일에서 시작하였으며, 14, 21 또는 28일까지 계속하고, 마우스를 15, 22 또는 29일째에 희생시켰다.
대장염의 중증도를 체중 감소, 대변 농도 및 출혈을 기준으로 계산된 질환 활성 지수 (DAI)를 사용하여 평가하였다 (문헌 [Cooper H. S. et al., Lab. Invest., 1993, 69:238-49], [Hartman G. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2000, 292:22-30] 참조). 체중 감소가 없으면 0점으로, 1 내지 5％의 체중 감소는 1점으로, 5 내지 10％는 2점으로, 10 내지 20％는 3점으로, 20％ 초과의 체중 감소는 4점으로 등급화하였다. 대변 농도에 대하여, 충분히 형성된 펠렛은 0점으로, 항문에 달라붙지 않는 페이스트형의 반형성된 대변은 2점으로, 항문에 달라붙는 액상 대변은 4점을 주었다. 출혈은, 잠혈 검사에서 혈액이 없는 경우 0점으로, 잠혈 검사에서 양성인 경우 2점으로, 심한 출혈에 대하여 4점으로 등급화하였다. 질환 활 성 지수는 체중 감소, 대변 농도 및 출혈의 등급 합계를 3으로 나눈 값이며, 0.0 (건강함) 내지 4.0 (대장염에서의 최대 활성) 범위인 DAI를 형성한다. 전체 결장의 포르말린 고정된 조직 샘플에서 조직학적 등급을 평가하였다. 단면을 헤마톡실린/에오신으로 염색하고, 사용된 치료에 대해 알지 못하는 병리학자에 의해 등급화하였다. 염증 세포의 침윤, 조직 손상 및 움 등급 (crypt score)을 각각의 등급화 및 합친 등급화에 의해 본질적으로 평가하였다. 염증 세포의 침윤에 대하여, 고유판에서의 드믄 염증 세포를 0점으로, 증가된 개수의 염증 세포를 1점으로, 점막하로 확장하는 염증 세포의 컨플루언스를 2점으로, 침윤의 경벽성 확장을 3점으로 등급화하였다. 조직 손상에 대하여, 점막 손상이 없는 경우 0으로, 분리된 림프상피 병변을 1로, 표면 점막 미란을 2로, 광범위한 점막 손상을 3으로 정의하였다. 움 등급화를 하기와 같이 수행하였다. 0 - 무손상 움; 1 - 움의 하부 1/3의 손실; 2 - 움의 하부 2/3의 손실; 3 - 아직 손상되지 않은 표면 상피와 함께 전체 움의 손실; 4 - 전체 움 및 표면 상피의 손실 (미란). 이러한 변화를 질환 과정에 의한 병발 백분율로서 1 - 검사된 표면 영역의 1 내지 25％, 2 - 검사된 표면 영역의 26 내지 50％; 3 - 검사된 표면 영역의 51 내지 75％, 및 4 - 검사된 표면 영역의 76 내지 100％로 정량화하였다. 각각의 조직편을 정도 및 면적 병발 백분율로 등급화하였으며, 2개의 생성물은 움 등급였다.
상기 모델에서의 임상적 개선은 DAI에서의 개선, 염증성 세포의 침윤의 감소, 감소된 조직 손상 및 감소된 움 등급 중 하나 이상에 의해 정의된다. 이러한 파라미터를 양성 대조군 (비히클 처리된 마우스) 및 표준 스테로이드로 처리된 동 물의 값과 비교한다.
래트에서의 트리니트로벤젠 술폰산 ( TNBS )-유발 염증성 장 질환
대장염을 50％ 에탄올 0.25 ml 중 TNBS 10 내지 50 mg의 대장내 투여에 의해 수컷 위스터 래트에서 유발시켰다. TNBS 투여전 2일 동안, 동물을 다양한 투여량의 스테로이드 (먼저 인산염 완충 염수 중 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스 및 1％ DMSO 중 0.5 내지 10 mg/kg 범위의 화합물) 또는 비히클 대조군 (인산염 완충 염수 중 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스 및 1％ DMSO), 또는 예를 들어 부데소니드 (1 mg/kg)와 같은 표준 스테로이드로 처리하고, 14일 이후 TNBS를 투여한다. 래트를 희생시키고, 혈액 샘플을 취하여 (TNBS의 투여 이후 7일 및 15일에서), 혈청 샘플을 얻고, 이어서 거시적 관측 및 조직학적 평가하여, 결장 염증의 정도를 측정하였다. 거시적 및 조직학적 평가는 병리학자에 의해 맹검 실시하였다. 거시적 손상 및 수치 비율 척도의 평가 기준은 하기와 같다. 0 - 손상 없음, 1 - 국소 충혈 및/또는 부종, 3 - 대장 너비의 절반을 초과하는 선상 궤양, 4 - 소형 원형 궤양 (1 cm 미만), 5 - 1 내지 2 cm 사이의 원형 궤양, 6 - 2 cm 초과의 원형 궤양. 각각의 동물로부터의 등급을 함께 더하고, 동물의 수로 나누어 평균 현미경 손상을 얻었다. 결장 손상의 조직학적 평가에 대하여, 각 결장을 하기 기준에 따라서 맹검 등급화하였다. A) 궤양 - 0, 궤양, 상피화 없음, 1 - 3 mm 미만의 소형 궤양, 2 - 3 mm 초과의 대형 궤양; B) 염증: 0 - 염증 없음, 1 - 경증, 2 - 중등증, 3 - 중증; C) 병변의 깊이: 0 - 없음, 1 - 점막하, 2 - 고유근, 3 - 장막; D) 괴사: 0 - 없음, 1 - 경증, 2 - 중증; E) 육아종: 아니오 - 육아종 없음, 예 - 육아종 존재 함. 상기 등급화 시스템에서의 각각의 등급 모두의 합으로서 정의된 최대 등급은 10 + 육아종이다. 몇몇 실험에서 류코트리엔 B4 (LTB4) 및 혈청 α1 산성 당단백질 또한 염증 활성의 추가의 척도로서 측정한다. 유사하게, 선택된 실험에서 궤양 영역에 인접한 염증 조직으로부터의 최대 두께 표본을 마이엘로퍼옥시다제 (MPO) 활성의 측정을 위해 절제하였다.
상기 실험에서의 개선은 보다 낮은 평균 거시적 손상 및 보다 낮은 조직학적 등급, 및 이후 양성 대조군 (비히클 단독 투여 동물)에 처리되는 스테롤리드 중 LTBB4, 혈청 α1 산성 당단백질 및 MPO 활성의 저하에 의해 정의된다.
도 1A는 TNBS 유발 대장염의 래트 모델에서의 대장의 거시적 손상 등급을 기재한다 (맨-휘트니 시험). 대장의 거시적 손상 등급은 0 - 손상 없음; 1 - 국소 충혈 및/또는 부종; 2 - 대장 너비의 절반 미만의 선상 궤양; 3 - 대장 너비의 절반 초과의 선상 궤양 또는 소형 궤양 (1 cm 미만); 4 - 1 cm 미만의 원형 궤양; 5 - 1 내지 2 cm 사이의 원형 궤양; 및 6 - 2 cm 초과의 원형 궤양으로 정의된다. 화합물 1, 2 및 3을 치료 대조군으로서 부데소니드 [인간에서 크론 질환의 치료에 유용하다고 알려진 약물] 및 비-치료 대조군으로서 비히클 단독에 대하여 비교하였다. 비-치료 대조군은 4점으로 등급화하였으며, 반면 1 mg/kg의 투여량에서의 부데소니드인 치료 대조군은 2점으로 등급화하였다. 화합물 1 (2 mg/kg), 2 (2 mg/kg) 및 3 (10 mg/kg) 모두 TNBS 유발 대장염의 래트 모델에서 표준 스테로이드 부데소니드 (1 mg/kg)에 비해 유사하거나 또는 월등한 효능을 입증하였다.
도 1B는 래트에서의 TNBS 유발 대장염에서 조직학적 손상 등급에 대한 컨쥬 게이트의 효능을 기재한다 (맨-휘트니 시험). 조직학적 손상 등급을 하기 기준에 따라 정의한다. A) 궤양: 0 - 궤양, 상피화 없음, 1 - 3 mm 미만의 소형 궤양, 2 - 3 mm 초과의 대형 궤양; B) 염증: 0 - 염증 없음, 1 - 경증, 2 - 중등증, 3 - 중증; C) 병변의 깊이: 0 - 없음, 1 - 점막하, 2 - 고유근, 3 - 장막; D) 괴사: 0 - 없음, 1 - 경증, 2 - 중증; E) 육아종: 아니오 - 육아종 없음, 예 - 육아종 존재. 상기 등급화 시스템에서의 모든 개개 등급의 합계로서 정의된 최대 등급은 10 + 육아종이다. 화합물 1, 2 및 3을 치료 대조군으로서 부데소니드 [인간에서 크론 질환의 치료에 유용하다고 알려진 약물], 비-치료 대조군으로서 비히클 단독에 대하여 비교하였다. 비-치료 대조군은 7.6의 등급을 얻었으며, 반면 1 mg/kg의 투여량에서의 부데소니드인 치료 대조군은 4.5의 등급을 얻었다. 화합물 1 (2 mg/kg), 2 (2 mg/kg) 및 3 (10 mg/kg) 모두 TNBS 유발 대장염의 래트 모델에서 표준 스테로이드 부데소니드 (1 mg/kg)에 비해 유사하거나 월등한 효능을 입증하였다.
도 2는 래트에서의 TNBS 유발된 대장염 모델에서의 다양한 투여량의 화합물 1의 효능을 나타낸다 (맨-휘트니 시험). 도 1A에서와 같이 거시적 손상 등급을 치료 및 비-치료 대조군에 대해 비교하였다. 4 mg/kg 내지 0.5 mg/kg 범위의 투여량에서의 화합물 1은 표준 스테로이드 부데소니드 (1 mg/kg)에 비해 유사하거나 월등한 효능을 입증한다.
마우스에서의 트리니트로벤젠 술폰산 ( TNBS ) 유발 염증성 장 질환
TNBS 유발 대장염의 예방에서의 효능
BALB/c 및 수컷 스위스 알비노 (Swiss Albino) 마우스 (생후 6 내지 8주)에 마우스 당 1 내지 2.5 mg의 양으로 TNBS를 투여한다. 마우스를 7일 동안 스테로이드 (인산염 완충 염수 중 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스 및 1％ DMSO 중 화합물 1 내지 10 mg/kg), 비히클 대조군 (인산염 완충 염수 중 0.125％ 카르복시메틸 셀룰로스 및 1％ DMSO), 또는 표준 스테로이드, 예컨대 부데소니드 (1 내지 10 mg/kg) 또는 프레드니솔론 (1 내지 10 mg/kg)으로 치료하였다. 마우스를 설사의 발생, 체중 감소 및 전체 사망률에 대하여 모니터링하였다. 실험의 마지막에서, 생존 마우스를 희생시키고, 결장의 단편을 거시적 및 현미경적 손상 평가를 위해 절제하였다. 상기 동물 모델은 재현 또는 재발의 예방 또는 지연을 나타내기에 적합하다. 치료되지 않은 경우 손상은 30일 초과하여 지속되나, 시작시에 치료한 경우 (상기 기재된 것과 같음), 재발은 발생하지 않을 것이다.
만성 대장염의 치료
마우스를 TNBS 투여 이후 21일 내지 35일에 걸쳐 스테로이드 또는 비히클 대조군으로 치료적 처리하였다. 동물을 TNBS 주사 후 35일에 희생시켰다.
조직학적 검사를 위하여, 항문관 위 2 cm에 위치한 결장 조직의 샘플을 얻었으며, 10％ 완충 포르말린 포스페이트에 고정시키고, 파라핀에 매립하고, 절개하고, 헤마톡실린/에오신으로 염색하였다. 현미경적 횡단면 상에서의 염증 정도를 하기와 같이 0 내지 4로 반정량적으로 등급화하였다. 0 - 염증의 징후가 없음; 1 - 매우 낮은 정도의 염증; 2 - 낮은 수준의 백혈구 침윤; 3 - 높은 수준의 백혈구 염증, 높은 혈관 밀도, 및 결장 벽의 비대. 상기 모델에서의 개선은 낮은 수준의 거시적 손상 및 염증 및 예를 들어 양성 대조군 (비히클 단독 투여 동물)에서의 조 직학적 등급에 의해 정의된 손상에 의해 정의된다.
솜머리 콧수염 원숭이 ( cottontop tamarin )에서의 궤양성 대장염
솜머리 콧수염 원숭이는 IBD의 동물 모델 중에 독특한 소형의 신규 세계적 영장류이며, 이는 인간에서의 궤양성 대장염의 증상과 많은 유사점을 나타내는 임의의 대장염 형태가 발병한다. 임상적으로 만성 설사 및 체중 감소를 갖는 동물은 치료하지 않는 경우 증상으로 사망할 수 있다. 병리학, 및 몇몇 경우에서의 코르티코스테로이드와 함께 5-아미노살리실산 화합물로 치료에 대한 반응 모두 인간에서의 증상과 매우 유사함을 나타낸다. 솜머리 콧수염 원숭이에서의 질환의 독특한 특성은 2차 합병증, 주로 인간 궤양성 대장염에서도 나타나는 결장 샘암종 및 경화 쓸개간염의 발생이다. 추가적으로, 솜머리 콧수염 원숭이는 부데소니드 등을 비롯한 (그의 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함되는 문헌 [Watkins P.E. et al., Gut, 1997, 40:628-33] 참조) 궤양성 대장염을 치료하기 위한 잠재 치료 요법을 평가하기 위해 이미 사용되어 왔다. 이에 따라, 상기 모델은 인간에서의 약물의 효능에 대한 예상으로서 입증되어 왔다.
궤양성 대장염으로 임상적 입증 (설사 및 체중 감소)되며, 직장 생검 표본의 조직병리학 검사와 함께 결장의 내시경 검사에 의해 확인되는 솜머리 콧수염 원숭이를 본 연구를 위해 동원하였다. 대변 샘플을 배양을 위해 동물로부터 취하여, 이들 증상의 원인으로서 알려진 대장 병원체를 제거하였다.
1 내지 10 mg/kg으로부터 출발하는 투여량으로 2개월 이하 동안 이들을 경구 투여하여 본 발명의 컨쥬게이트의 효능을 시험하였다.
솜머리 콧수염 원숭이에서의 질환 진행의 표준 척도를 사용하여 치료에 대한 반응을 평가하였다. 임상적 징후, 체중 및 직장 생검 표본의 조직병리학 검사를 14, 28, 42 및 56일에서 하였다. 표본은 병리학자에 의해 염증 세포 침윤, 움 구조 및 점막 파괴 (표 1)를 기준으로 0 (정상) 내지 5 (심한 활성 질환)로 등급화하였다.
조직학적 등급화 시스템
급성 병리 등급 만성 병리 등급
고유판에서의 다형 세포 1 경증 만성 염증 1
움에서의 다형 세포 2 중증 만성 염증 2
움 농양 3
움 파괴 4
전체 최대 등급 5
컨쥬게이트 치료 이전 및 이후의 생검 등급 및 체중을 프리드먼 (Friedman)의 비-파라미터 반복 측정 시험을 사용하여 비교하였다. p가 0.05 미만인 경우에 차이가 유의하다고 고려된다.
본 발명의 화합물로 치료된 솜머리 콧수염 원숭이는 표 1에서의 급성 또는 만성 질환 중 하나에 대한 조직학적 등급화 시스템을 기준으로 1 이상의 개선을 나타내었다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태의 범주에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 명세서로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함하려고 한다.
모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 본원에서 언급된 자료는 이에 따라 본 명세서에서 완전히 설명하는 것처럼 그의 전문이 참고 문헌으로 포함된다.

Claims (27)

10％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 하기 화학식 VII의 낮은 경구 생체이용률 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 유효량을 경구 투여 형태로 위장관의 염증성 질환, 장애 또는 증상의 유지 치료, 또는 상기 질환, 장애 또는 증상의 재발의 지연 또는 예방이 필요한 인간 또는 비인간 포유동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 염증성 질환, 장애 또는 증상의 유지 치료, 또는 상기 질환, 장애 또는 증상의 재발의 지연 또는 예방을 위한 방법.
<화학식 VII>
Figure 112007019476974-PCT00083
식 중,
M은 12원, 14원, 15원, 16원, 17원 및 18원 락톤 고리 분자로 이루어진 군으로부터 선택된, 염증성 면역 반응을 매개하는 포유동물 면역계 세포 내에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛이며, 여기서 "원"은 락톤 고리에서의 탄소 원자 또는 헤테로원자의 개수를 나타내고;
T는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염성 서브유닛이고;
L은 각각의 M 및 T를 공유 연결하는 링커 분자이다.
제1항에 있어서, 화학식 VII의 컨쥬게이트가 5％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 VII의 컨쥬게이트가 2％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, M이 환자 내에서 염증성 면역 반응을 매개하는 면역계 세포 내에서 축적의 특성을 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, M이 하기 화학식 VIII의 기를 나타내고;
<화학식 VIII>
Figure 112007019476974-PCT00084
[식 중,
(i) Z 및 W는 독립적으로
Figure 112007019476974-PCT00085
Figure 112007019476974-PCT00086
또는 결합이되,
단, Z 및 W는 둘 모두 동시에
Figure 112007019476974-PCT00087
Figure 112007019476974-PCT00088
또는 결합이 아니고,
여기서,
Rt 및 Rs는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
RM은 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 ORp이고;
RN은 수소, Rp, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬 또는 -C(=X)-NRtRs이며, 여기서 X는 =O 또는 =S이고;
(ii) U 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 히드록시알킬이고;
(iii) R1은 히드록시, ORp, -O-S2 또는 =O이고;
(iv) S1은 수소이거나, 또는 하기 화학식의 위치 C/5에서의 당 잔기이고;
Figure 112007019476974-PCT00089
(식 중,
R8 및 R9는 둘 모두 수소이거나, 또는 함께 결합을 형성하거나, 또는 R9는 수 소이며, R8은 -N(CH3)Ry (여기서, Ry는 Rp, Rz 또는 -C(=O)Rz이며, 여기서 Rz는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C2-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬임)이고;
R10은 수소 또는 Rp임)
(v) S2는 하기 화학식의 당 잔기이고;
Figure 112007019476974-PCT00090
(식 중,
R3'는 수소 또는 메틸이고;
R11은 수소 또는 Rp이거나, 또는 O-R11은 R12 및 C/4" 탄소 원자와 함께 >C=O 또는 에폭시기를 형성하는 기이고;
R12는 수소, 알킬, 알킬-Rp, Rp이거나, 또는 O-R11기 및 C/4" 탄소 원자와 함께 >C=O 또는 에폭시기를 형성하는 기임)
(vi) R2는 수소, 히드록시, ORp기, C1-C4 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
(vii) A는 수소 또는 메틸이고;
(viii) B는 메틸 또는 에폭시이고;
(ix) E는 수소 또는 할로겐이고;
(x) R3은 히드록시, ORp 또는 알콕시이거나, 또는 R3은 R5, 및 C/11 및 C/12 탄소 원자와 함께 시클릭 카르보네이트 또는 카르바메이트를 형성하는 기이거나, 또는 W 또는 Z가 >N-RN인 경우, R3은 W 또는 Z와 함께 시클릭 카르바메이트를 형성하는 기이고;
(xi) R4는 C1-C4 알킬이고;
(xii) R5는 수소, 히드록시, ORp 또는 C1-C4 알콕시이거나, 또는 R3, 및 C/11 및 C/12 탄소 원자와 함께 시클릭 카르보네이트 또는 카르바메이트를 형성하는 기이고;
(xiii) R6은 수소 또는 C1-C4 알킬임]
여기서, M은 연결 기 L을 통해 서브유닛 T에 연결되는 연결 부위를 갖되, 단 상기 연결 부위는
a) 마크롤리드 고리, 당 잔기 S1, 당 잔기 S2, 또는 S1 및/또는 S2가 절단된 경우에 아글리콘 산소 또는 질소 상에 위치하는 임의의 히드록시, 질소 또는 에폭시기;
b) Z 또는 W에 위치하는 반응성 >N-RN 또는 -NRtRs 또는
Figure 112007019476974-PCT00091
기;
c) R1 , R2, R3 및 R5 중 임의의 하나에 위치하는 반응성 히드록시기;
d) 먼저 히드록시 또는 -NRtRs기로 유도체화될 수 있는 임의의 기타 기
중 하나 이상에 존재하며;
Rp는 히드록실 또는 아미노 보호기인 방법.
제5항에 있어서, S1이 H이며, R1이 OH인 방법.
제1항에 있어서, L이 하기 화학식 IXA 또는 화학식 IXB의 기를 나타내는 것인 방법.
<화학식 IXA>
X1-(CH2)m-X2
<화학식 IXB>
X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2
식 중,
X1은 -CH2-, -CH2NH-, -C(=O)-, -OC(=O)-, =N-O-, -OC(=O)NH- 및 -C(=O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 -NH-, -CH2-, -NHC(=O)-, -C(=O)-, -O- 또는 -OC(=O)-이고;
Q는 -NH- 또는 -CH2-이며, 여기서 각각의 -CH2- 또는 -NH-기는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C(=O)Rx, C(=O)ORx, C(=O)NHRx에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 Rx는 C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 8의 음이 아닌 정수이되, 단 Q가 NH인 경우, n은 0이 아닐 수 있다.
제1항에 있어서, T가 하기 화학식 IX의 스테로이드 서브유닛을 나타내는 것인 방법.
<화학식 IX>
Figure 112007019476974-PCT00092
식 중,
Ra, Rb는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rc는 히드록시, 알콕시, 알킬, 티오카르바모일, 카르바모일 또는 쇄 L의 X2에 부착된 원자가 결합이고;
Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 또는 C1-C4-알콕시를 나타내거나, 또는 각각 또 다른 기와 함께 1,3-디옥솔란 고리를 형성하는 기이거나, 또는 쇄 L의 X2에 부착된 원자가 결합이고;
Rf는 수소, 히드록시, 클로로이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 케토기를 형성하고;
Rj는 수소 또는 할로겐이다.
제1항에 있어서, T가 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실-2-아미노-4-피콜린산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노-프로펜, 암페낙, 아닐레리딘, 아자티오프린, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사보롤, 브로모페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부클록산, 부티부펜, 카프로펜, CC 1088, CC 5013, CDC 801, 셀레콕시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 시팜필린, 클린다낙, 클로피락, COX-189, 시클로스포린, 나트륨 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토리콕시브, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, FK-506, 플루페남산, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루르비 프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, JTE-522, 케토프로펜, 케토롤락, L-745337, 레플루노미드, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메살라진, 메토트렉세이트, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 마이코페놀산, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페리속살, 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 테오필린, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 라파미신, 로페콕시브, 살아세트아미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실술푸르산, 살리신, 살리실아미드, 살살레이트, 술린닥, 술파살라진, 수프로펜, 숙시부타존, 테녹시캄, 탈리도미드, 테트라플루오르탈리도미드, 티아프로펜산, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 토목시프롤, 트로페신, 발데콕시브 (서얼 (Searle)), 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 자피르루카스트로 이루어진 군으로부터 선택된 NSAID 서브유닛을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00093
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00094
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00095
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00096
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00097
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00098
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00099
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00100
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00101
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00102
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00103
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00104
제1항에 있어서, 위장관의 염증성 질환, 장애 또는 증상이 염증성 장 질환인 방법.
제22항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론 질환, 궤양성 대장염 또는 복강 질환인 방법.
염증을 특징으로 하는 위장관의 질환, 장애 또는 증상의 일부 또는 전체 완화기 동안 위장관의 질환, 장애, 또는 증상의 치료에 유용한 양의, 10％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 하기 화학식 VII의 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
<화학식 VII>
Figure 112007019476974-PCT00105
식 중,
M은 12원, 14원, 15원, 16원, 17원 및 18원 락톤 고리 분자로 이루어진 군으로부터 선택된, 염증성 면역 반응을 매개하는 포유동물 면역계 세포 내에서 축적의 특성을 갖는 마크롤리드 서브유닛이며, 여기서 "원"은 락톤 고리에서의 탄소 원자 또는 헤테로원자의 개수를 의미하고;
T는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염성 서브유닛이고;
L은 각각의 M 및 T를 공유 연결하는 링커 분자이다.
제1항에 있어서, 대상체가, 그의 활성 잔기로서 서브유닛 T를 포함하는 활성 성분으로의 치료에 대해 반응하는 것으로 이미 측정된 것인 방법.
10％ 미만의 경구 생체이용률을 나타내는 하기 화학식 VII의 낮은 경구 생체 이용률 컨쥬게이트 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 유효량을 경구 투여 형태로 위장관의 염증성 질환, 장애 또는 증상의 유지 치료, 또는 상기 질환의 재발의 지연 또는 예방이 필요한 인간 또는 비인간 포유동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 염증성 질환, 장애 또는 증상의 유지 치료, 또는 상기 질환의 재발의 지연 또는 예방을 위한 방법.
<화학식 VII>
Figure 112007019476974-PCT00106
식 중,
M은 하기 화학식 XIV의 기를 나타내며;
Figure 112007019476974-PCT00107
[식 중,
(i) Z 및 W는 함께
Figure 112007019476974-PCT00108
또는
Figure 112007019476974-PCT00109
이고, 여기서,
RM은 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 ORp이고;
RN은 수소, Rp 또는 알킬이고;
(ii) R1은 히드록시, ORp 또는 -O-S2이고;
(iii) S1은 수소이거나, 또는 하기 화학식의 위치 C/5에서의 당 잔기이고;
Figure 112007019476974-PCT00110
(식 중, Ry는 H, 알킬 또는 Rp임)
(iv) S2는 하기 화학식의 당 잔기임]
Figure 112007019476974-PCT00111
(식 중,
R12는 수소, 알킬, 알킬-Rp 또는 Rp이고;
Rp는 히드록실 또는 아미노 보호기임)
여기서, M은 연결 기 L을 통해 서브유닛 T에 연결되는 연결 부위를 갖되, 단 상기 연결 부위는
a) 마크롤리드 고리, 당 잔기 S1, 당 잔기 S2, 또는 S1 및/또는 S2가 절단되 는 경우에 아글리콘 산소 또는 질소에 위치하는 임의의 반응성 히드록시, 질소 또는 에폭시기;
b) Z 및 W에 위치하는 경우에 반응성 >N-RN 또는
Figure 112007019476974-PCT00112
기
중 하나 이상에 존재하고;
T는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염성 서브유닛이고;
L은 각각의 T 및 T를 공유 연결하는 링커 분자이며, 여기서 L은 하기 화학식 IXA 또는 화학식 IXB의 기를 나타낸다.
<화학식 IXA>
X1-(CH2)m-X2
<화학식 IXB>
X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2
(식 중,
X1은 -CH2-, -CH2NH-, -C(=O)-, -OC(=O)-, =N-O-, -OC(=O)NH- 및 -C(=O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 -NH-, -CH2-, -NHC(=O)-, -C(=O)-, -O- 또는 -OC(=O)-이고;
Q는 -NH- 또는 -CH2-이며, 여기서 각각의 -CH2- 또는 -NH-기는 임의로 C1-C7- 알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C(=O)Rx, C(=O)ORx, C(=O)NHRx에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 Rx는 C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 8의 음이 아닌 정수이되, 단 Q가 NH인 경우에 n은 0이 아님)
제26항에 있어서, M이 하기 화학식 XV의 기를 나타내고, 연결 기 L을 통해 서브유닛 T로 연결되는 연결 부위를 갖되, 단 상기 연결 부위가 연결 기 L을 통해 반응성 >N-RN인 방법.
Figure 112007019476974-PCT00113
[식 중,
(i) RN은 수소, Rp 또는 알킬이며, 여기서, Rp는 아미노 보호기이고;
(ii) R1은 히드록시 또는 -O-S2이고;
(iv) S1은 수소이거나, 또는 하기 화학식의 위치 C/5에서의 당 잔기이고;
Figure 112007019476974-PCT00114
(v) S2는 하기 화학식의 당 잔기임]
Figure 112007019476974-PCT00115
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