JPS6358810B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタサイクリン（PGI₂、PGX）、
15−メチルプロスタサイクリン、16，16−ジメチ
ルプロスタサイクリン、またはそれらの医薬的に
受容しうる塩を含有する注射用医薬組成物に関す
る。 プロスタサイクリンおよびその塩は、それらが
血小板に対し強力な抗凝固作用を有し、そしてま
た傷の治癒を促進し、また胃潰瘍を防止またはそ
れに対し治療効果を有するので、人間または動物
用の医薬として重要である。 血小板に対する抗凝固作用は、たとえば、血液
の体外循環たとえば腎透析および心−肺バイパス
における血栓および塞栓の形成を阻害または軽減
することで有用である。 しかしながら、プロスタサイクリンおよびその
塩で経験される困難性は、プロスタサイクリンお
よびその塩が不安定であり、特に水溶液中でそう
であり、そし薬理学的にほぼ不活性でそしてもし
もあつたとしても非常に僅かなプロスタサイクリ
ンおよびその塩の有益な作用しか有しない６−オ
キソ−PGF₁〓に急速に変形されることである。 プロスタサイクリンおよびその塩は、酸性また
は中性媒質中におけるよりもアルカリ媒質中で安
定であることが知られている。安定性における若
干の改善がアルカリ溶液中でトリスバツフアーを
使用することによつて得られているけれども、プ
ロスタサイクリンはなお急速に分解されてしま
う。このことは、プロスタサイクリンが使用すな
わち静脈潅流の直前に調製されなければならず、
そして溶液の薬理学的活性が使用を待つている間
に著しく変化してしまうことを意味している。こ
れは潅流のために望みのままに注意深く管理する
ことを困難なものとする。 我々は、今や驚くべきことには、プロスタサイ
クリン、15−メチルプロスタサイクリン、16，16
−ジメチルプロスタサイクリンあるいはそれらの
塩、好ましくはナトリウム塩（以下、“活性化合
物”として示す）を、バツフアー中における主要
な緩衝化酸としてアミノ酸を基礎とする医薬的に
受容しうるバツフアーと組合せることによつて、
安定性における顕著な改善が得られることを認め
た。この安定化はプロセスサイクリン、15−メチ
ルプロスタサイクリン、16，16−ジメチルプロス
タサイクリンまたはそれらの塩の各分子中に存在
するエノールエーテル部分の加水分解が主要緩衝
化酸としてアミノ酸を含む医薬的に受容できるバ
ツフアーにより防止されることにもとづいてい
る。活性化合物およびバツフアーは、固体状態お
よび溶媒たとえば水中の溶液状態で組合せうる。
活性化合物とバツフアーとが溶液状態であると
き、測定されるPHは該活性化合物およびバツフア
ーを含有する溶液のPHである。 活性化合物とバツフアーとが固体状態で組合さ
れているときには、製剤あるいはバツフアーのPH
値は次のいずれかにおいて測定されるPHを意味す
る。固体が凍結溶液であるならば、測定されるPH
は凍結溶液の融解から生ずる溶液のPHである。他
の固体状態では、測定されるPHは、組合せた活性
化合物とバツフアーをPH値７の注射用水に溶解し
て生ずる溶液のPHである。該溶液の凍結乾燥残渣
の場合、測定されるPHは、澄明な溶液を導くのに
必要な最少容量のPH値７を有する注射用水に残渣
の検体を溶かして生ずる溶液のPHである。 固体状態において、そのような溶液の凍結乾燥
は、活性化合物の改善された安定性を生ずる。凍
結乾燥は常法で、アンプルまたはバイアル中で行
ないうる。溶液はまた凍結注射液としての使用の
ためまたは融解に際しての希釈のために−20度Ｃ
で凍結しそして貯蔵できる。 そのような溶液および以後に示すすべての溶液
は医薬用のものであり、滅菌溶液であると理解さ
れなければならない。 プロスタサイクリンおよびその同族体、特に15
−メチルプロスタサイクリンおよび16，16−ジメ
チルプロスタサイクリン、およびそれらのうちの
１つの塩は、構造類似化合物の製造についての
我々の出願係属中の英国特許出願第19384／76号
中に記載された方法により製造できる。それら
は、一般式（） 〔式中、Ｘはブロモまたはヨウドであり；Ｙは
OH、NHR⁴またはORであり、Ｒは炭素原子１
ないし４個のアルキルまたは医薬的に受容しうる
カチオンたとえばナトリウムであり、R⁴は炭素
原子１ないし４個のアルキルであり；R¹，R²お
よびR³は個々に水素および炭素原子１ないし４
個のアルキル特にメチルから選択される〕の化合
物を、たとえばR¹が水素でありそしてR²および
R³が共にメチルでありまたその逆であるとき、
塩基で脱ハロゲン化水素化し、そしてもしも必要
ならば、ＹがNHR⁴またはORであり、Ｒおよび
R⁴が炭素原子１ないし４個のアルキルである生
成した化合物を所望の活性化合物に変換すること
を包含する。 バツフアーに使用するアミノ酸は好ましくは硫
黄不含のものであり、そして最も好ましいアミノ
酸は、容易に入手でき、合成的に製造でき、光学
分割を必要としないので特にグリシンであるが、
他のアミノ酸たとえばバリン、アラニンおよびア
ルギニンもまた使用できる。 バツフアー中のアミノ酸（その塩を包含する）
の総濃度は、あまりに多量のアミノ酸が存在する
と組合せた活性化合物とバツフアーの溶液のイオ
ン強度の増加により活性化合物の安定性を減ずる
傾向があるので、好ましくは安定なバツフアーが
得られる程度に低いもの、たとえば0.02Mないし
0.03Mの範囲内、好ましくは約0.025Mである。
アミノ酸は必要な緩衝化能力を提供するのに充分
に可溶性でなければならない。 もしも塩化ナトリウムがバツフアーの溶液中に
存在するならば、そしてそれは好ましいことであ
るが、加えられる量は溶液が医薬的に受容しえな
いようなものであつてはならない。塩化ナトリウ
ムのモル濃度は、好ましくはアミノ酸のそれとほ
ぼ等しいものである。多すぎる量の塩化ナトリウ
ムは組合せた活性化合物とバツフアーの溶液のイ
オン強度を好ましくなく上昇させ、そして活性化
合物の安定化に逆に作用する。他の塩、たとえば
塩化カリウムもまた、もしもそれらそしてそれら
の量が医薬的に受容しうるならば、存在させう
る。 バツフアーのPHは、上記の如き適当な方法によ
り測定したとき、好ましくは10.2ないし11.6、特
に約10.5である。 プロスタサイクリンを含有する本発明に従うバ
ツフアー溶液の製造の１例として、水中のグリシ
ンそしてまた若干の塩化ナトリウムを含有する溶
液を製造した。この溶液にPHを所望の水準に上昇
させるための塩基として水酸化ナトリウムを加
え、ついでプロスタサイクリンを加えた。 上記例においては塩基として水酸化ナトリウム
を使用しているけれども、所望のPHのバツフアー
溶液を与えるのに充分に強い任意の塩基が使用で
きる。当然に、塩基は医薬的に受容しうる溶液を
生ずるもの、即ち受容者に対し有害でないもので
なければならない。使用されるアミノ酸たとえば
グリシンおよび塩基たとえば水酸化ナトリウムの
量は、要求される時間活性化合物を安定化するの
に必要なだけの少量でなければならない。アミノ
酸または塩基のいずれかまたは両者の過剰の使用
は、凍結乾燥生成物中への水の保持を生じ、それ
は活性化合物の劣化を生ずる。しかしながら、溶
液のPHは医薬的受容性を評価する重要な要素であ
る。もしもバツフアー溶液がたとえば腎透析にお
ける機械中に導入されるべきものであるならば、
PHは12までもしくはそれ以上でありうるが、もし
もバツフアー溶液がたとえば心肺バイパスにおけ
る静脈に大量に投与されるべきものであるならば
静脈内に入るPHは好ましくは8.4ないし９の範囲
内であるべきであり、このためにバツフアー溶液
のPHは使用の直前に低下させることができる。 他の緩衝化剤をバツフアー溶液中に存在させる
ことができるが、それらの量は溶液中の活性化合
物の安定性を実質的に減少させるものであつては
ならない。たとえば、プロスタサイクリンに由来
する若干の炭酸塩が存在しえ、たとえばプロスタ
サイクリンナトリウムは炭酸ナトリウム５重量％
までを含有する。 活性化合物は薬理学的に非常に活性であるの
で、必要な量は非常に少量であり；たとえば体重
70Kgの平均的人間に１時間潅流するためには僅か
数mgしか必要でない。凍結乾燥前に所与のバツフ
アー溶液中に存在する活性化合物の量は、再構成
用の凍結乾燥物の計画された用途に依存する。再
構成は活性化合物を含まないバツフアー溶液で、
緩衝化成分に対する活性化合物の割合が投与に使
用される溶液中におけるよりも大きいようになさ
れる。 もしも緩衝化剤、活性化合物および塩化ナトリ
ウムのみを含有する溶液が凍結乾燥されるなら
ば、得られる凍結乾燥プラグ（plug）の物理的強
度および外観は特に満足なものではない。従つて
溶液を凍結乾燥する前にバツフアー溶液中に賦形
剤を包含させるのが好ましい。好ましい賦形剤は
マンニトールである。好ましくは、賦形剤の濃度
は、25ないし50mg／mlバツフアー溶液である。も
しも25mg／ml以下のマンニトールが使用されるな
らば、強度および外観の改善は不充分である。も
しも50mg／ml以上が使用されるならば、その上の
改善は少しかまたは全くなく、そして活性化合物
の安定性は悪影響を受ける。賦形剤は凍結乾燥プ
ラグ中に支持マトリツクスを提供し、そしてプラ
グの物理的強度および外観を改善する。すべての
賦形剤が使用できるわけではなく；たとえば凍結
乾燥バイアル中の再構成物の過度の泡立ちを導く
ものたとえばポリビニールピロリドンは避けなけ
ればならない。また他のバツフアーのPHに影響を
与えるもの、たとえばグリシンそれ自体も避けな
ければならない。 バツフアー溶液は、もしも所望ならば、本活性
化合物以外の他の治療用物質をまた含有しうる。
凍結乾燥生成物もまた、そのような他の治療用物
を含有しえ、あるいはそれらは再構成バツフアー
溶液に加えることができる。そのような他の治療
用物は部分的または完全に賦形剤に置換しうる。 バツフアー溶液の製強に使用される溶媒は、好
ましくは注射用水（Water for Injections）（ヨ
ーロツパ薬局方）、あるいは潅流または注射にお
ける使用に適当な他の水である。使用のために凍
結乾燥物を再構成するときには、一般に5.5ない
し７の範囲内、好ましくは７のPH値を有する注射
用水、あるいは少なくとも９、好ましくは約10.5
のPHを有するアミノ酸バツフアー溶液に再溶解し
え、あるいは多分若干のバツフアー溶液を注射用
水中の溶液に加えることができる。凍結乾燥物の
再構成はまた、たとえば潅流に適当な生理的塩水
のような潅流基礎液中にそれを溶かすことによつ
て生じうる。この目的にグルコースを使用するこ
ともまた可能である。 バツフアー溶液の凍結乾燥は、常法の任意のも
ので、プラグの水分含量が活性化合物の安定性を
更に改善するのに便宜であるまで低められるよう
に行なわれる。 治療効果に必要な活性化合物の量は、投与経路
によつて変化する。一般に、哺乳動物に適当な量
は、0.01ないし200mg／Kg体重、便宜には0.01な
いし10mg／Kg、好ましくは0.1ないし1.0mg／Kg、
そして特に0.2ないし0.5mg／Kgの範囲内にある。 潅流による投与のためにアンプル中に存在する
活性化合物の量は、0.1ないし1.5mg／Kg、好まし
くは0.5〜1.0mg／Kgの範囲内にある。人は使用す
るとき、活性化合物は他の哺乳動物におけるより
も数倍強力であり、従つて上記に示した用量範囲
の最低量を使用するのが望ましい。 人間および動物用のために、たとえば多溝成分
パツクのような少なくとも２個の容器の集合物を
提供するのが好ましく；その１個は上記の如き緩
衝化した活性化合物の凍結乾燥プラグを含有する
バイアルまたはアンプルであり、他の容器は活性
化合物を含有していない水溶液または凍結乾燥物
中に追加量のバツフアーを含有するバイアルまた
はアンプルである。凍結乾燥生成物はついで水性
バツフアーで再構成しえ、あるいは第２の容器の
内容が凍結乾燥されている場合には第３の容器か
らの適当な水性希釈剤で再構成しうる。再構成さ
れた物質はついで、もしも必要ならば、更に希釈
して、投与の直前に所望の投薬形を提供しうる。
従つて、PH11.5におけるたとえば活性化合物0.5
mgの凍結乾燥製剤は、生成溶液がPH10.0ないし
10.5を有するようなPHをを有する水性のデキスト
ロースまたは塩の溶液50または500mlで希釈しう
る。 従つて、本発明は少なくとも以下のものを提供
する： (a) プロスタサイクリン、15−メチルプロスタサ
イクリン、16，16−ジメチルプロスタサイクリ
ンまたはそれらのいずれか１つの塩、および主
要な緩衝化酸としてアミノ酸を包含し、溶液が
少なくとも９のPHを有する医薬的に受容しうる
バツフアー溶液； (b) 成分を適当な溶媒中の溶液にすることからな
る、(a)に従うバツフアー溶液の製造法； (c) 上記(a)に従うバツフアー溶液を凍結乾燥する
ことにより得られる凍結乾燥物； (d) 上記(a)に従うバツフアー溶液の凍結により得
られる凍結注射液； (e) 上記(c)に従う凍結乾燥物を適当な溶媒に溶か
すことにより、あるいは(d)に従う凍結注射液を
融解することにより得られる注射または潅流に
適当な溶液； (f) 上記(a)、(d)、または(e)に従う溶液を投与する
ことからなる、プロスタサイクリン、15−メチ
ルプロスタサイクリン、16，16−ジメメチルプ
ロスタサイクリン、またはそれらのいずれか１
つの塩を投与する方法； (g) プロスタサイクリン、15−メチルプロスタサ
イクリン、16，16−ジメチルプロスタサイクリ
ンおよびそれらのいずれか１つの塩から選択さ
れる活性化合物を、少なくとも９のPHを有しそ
してバツフアー中の主要な緩衝化酸としてアミ
ノ酸を基本とする医薬的に受容しうるバツフア
ーとの組合せにおいて包含する医薬製剤； (h) プロスタサイクリン、15−メチルプロスタサ
イクリン、16，16−ジメチルプロスタサイクリ
ンおよびそれらのいずれか１つの塩から選択さ
れる活性化合物を、主要な緩衝化剤としてアミ
ノ酸を基本とする医薬的に受容しうるバツフア
ーとの組合せにおいて包含する医薬製剤。 本発明を以下の実施例により説明する： 例 １ プロスタサイクリン（0.2および0.4mg／ml）お
よびマンニトール（50mg／ml）を含有する滅菌溶
液を次のバツフアー中で製造した：グリシン、ア
ルギニン、バリン、アラニン、炭酸塩およびトリ
ス。バツフアー成分の濃度は次の通りである： アミノ酸バツフアー：0.025Mアミノ酸、0.025M
塩化ナトリウムおよび水酸化ナトリウム適量、
PH10.5 炭酸塩バツフアー：重炭酸ナトリウム448mg／
および炭酸ナトリウム1614mg／。 トリスバツフアー：トリス塩基6054mg／および
１当り0.1N水酸化ナトリウム2.5ml。 それらの溶液の各々の５ml部分をついで、バイ
アル中で−40℃および真空において凍結し乾燥、
第１段階の乾燥は０℃で、そして第２段階の乾燥
は20℃で行なつた。バイアルの密封は、窒素雰囲
気中で行なつた。凍結乾燥生成物をついで表に
示した温度で急速保存試験（an accelerated
storage test）に付した。表に指示した時間後
に得られた生成物につき、それらのプロスタサイ
クリン含量を高遂行性液体クロマトグラフイ
（HPLC）により分析した。HPLCは0.025％テト
ラメチルアンモニウムヒドロキサイド溶液10ml中
で再構成した凍結乾燥製剤で行なつた。 使用したカラムは、下記の如く作つた実験室調
製パルチシル（Partisil）ODS充填剤を充填した
25cm×4.2mmI.D.ステンレス鋼製のものであつた。
カラムは泥状化媒質として四塩化炭素を使用し、
ウエバー（Webber）およびマツクケーレル
（Mckerrel）の方法〔ザ、ジヤーナル、オブ、
ザ、クロマトグラフイ（J.Chromatog.）122、
243（1976）〕を用いて充填した。 カラム充填は次の如く製造した；10μｍパルチ
シル（10ｇ）を250ml容丸底フラスコ中で、真空
中80℃において2.5時間乾燥した。オクタデシル
トリクロロシラン（10ml）および乾燥トルエン
（100ml）を加え、そして溶液を、塩化カルシウム
防護管を付した還流冷却器を使用し、かい
（paddre）撹拌しながら３時間還流した。混合物
を冷却し、ついで0.5μｍミリポア過器を通して
過した。過器中のシリカをメタメール250ml
ついで熱アセトン250mlで固体を連続的に泥状化
しながら洗滌し、そして真空中80℃において約２
時間乾燥した。生成物（11ｇ）をトリメチルクロ
ロシラン（10ml）で上記の如く処理し、45分間還
流して、最終生成物を得た。 使用した移動層はホウ酸５ｇおよびテトラホウ
酸ジナトリウム7.6ｇを溶かした水（1200ml）で
あり、ついでメタノール（800ml）を加えた。使
用したカラム温度は室温、即ち25ないし30℃であ
り、そして移動層の流速は3.6ml／分であり、そ
して使用した圧力は20MPa.であつた。生成物の
検出は、０ないし100μｇ／ml溶液につき、パイ、
ユニケム（Pye Unichem）LC3を使用し、波長
205ナノメーター、0.16aufs〔吸収単位フルスケー
ル（absorbance units full scale）〕で行なつた。 存在するプロスタサイクリンの量は、ピーク高
さ測定および既知濃度の対照検体との比較により
決定した。 プロスタサイクリンの濃度が0.2mg／mlの場合
について得られた結果を表に示す：

【表】 表から、正常保存温度、即ち約37℃またはそ
れ以下においてアミノ酸バツフアーは試験した他
の２種のバツフアーに比し優れていることが明瞭
に認められる。炭酸塩バツフアーはアミノ酸バツ
フアーに比し劣つているけれども若干の炭酸塩が
アミノ酸バツフアー中で耐えうることは明らかで
ある。 例 ２ プロスタサイクリン（１mg）の凍結乾燥注射剤 プロスタサイクリン 1.000mg マンニトール 50.000mg NaCl（0.025M） 2.932mg グリシン（0.025M） 3.760mg NaOH 適量、PH10.5まで 例１に示した一般的方法を使用し、上記成分を
包含する１mgプロスタサイクリン注射剤を凍結乾
燥して、水５％Ｗ／Ｗまでを含有しうる残留物を
得た。 例 ３ エーテル（１ml）中のPGF₂〓メチルエステル
（50mg）の撹拌した溶液を重炭酸ナトリウム
（115.0mg；10モル当量）および水（１ml）で処理
し、ついで水性トリヨウ化ナトリウム（0.7モ
ル；0.261ml）を２時間かかつて滴下した。１夜
撹拌した後、反応混合物をエーテルおよび水性チ
オ硫酸ナトリウムと振盪し；エーテル層を分離
し、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発して、5ξ−ヨウド−９−デオキシ−6ξ、
9α−エポキシ−プロスタグランジンF₁〓メチルエ
ステルの黄色ゴム状物が残留した。 ナトリウム（46mg）および乾燥メタノール
（0.70ml）から製造したメタノール性ナトリウム
メトキサイド中の5ξ−ヨウド−９−デオキシ−
6ξ、9α−エポキシ−プロスタグランジンF₁〓メチ
ルエステル（100mg）の溶液を乾燥窒素下に５時
間保持し、ついで高真空下に溶媒を除去した。残
留した無晶形固体をベンゼンで洗滌し、空気中に
１夜放置し、そしてＮ ＝水性水酸化ナトリウム
（0.5ml）と撹拌して、無色微細針晶の懸濁液を得
た。結晶を採取し、Ｎ ＝水性水酸化ナトリウム数滴
で洗滌し、そして空気中で乾燥して、９−デオキ
シ−６、9α−エポキシ−△⁵−プロスタグランジ
ンF₁〓のナトリウム塩を得た。この塩の0.2nｇ／
mlの濃度における人血小板のアラヒドン酸誘導凝
集の阻害および酸性PHにおける水中のその不安定
性は、他の証拠と一緒で、構造（５Ｚ）−５，６
−ジデヒドロ−９−デオキシ−６，9α−エポキ
シプロスタグランジンF₁〓の帰属（assignation）
と予盾しない。 ジメチルスルホキサイド−d₆中の結晶の溶液の
高分解能 ¹³C.n.m.r.スペクトルは、その化学シフ
トがプロスタサイクリンにつき確立された化学構
造と完全に一致する期待した20共鳴を示した。不
純物ピークは検出されなかつた。 例 ４ 5ξ−ヨウド−９−デオキシ−6ξ，9ξ−エポキ
シプロスタグランジンF₁〓メチルエステル（500
ml）を、Na（0.23ｇ、10当量）およびMeOH（3.5
ml）から製造したメタノール性NaOMeと、N₂下
室温で１夜撹拌し；１Ｎ ＝水性NaOH（2.5ml）を黄
色の反応溶液に加えてエステル部分の加水分解を
生じさせ、そして２時間後に、メタノールを真空
中室温において蒸発した。残留した水溶液は所望
のナトリウム塩の無色の微細針晶の集団を自然に
生成し、それを冷却（０℃）し、採取し、僅かの
１Ｎ ＝水性NaOHで洗滌し、空気乾燥し、そして
栓をした管中に保存した；この塩（383mg）は、
νmax（KBrデイスク）1692cm^-1

【式】を有 し、そして20個の ¹³Ｃ共鳴のみがDMSO−d₆中
TMSから、182.7（Ｃ−１）、158.2（Ｃ−６）、
140.0および134.3（Ｃ−13、14）、100.7（Ｃ−５）、
87.5（Ｃ−15）、80.6および75.5（Ｃ−９、11）、
58.0（Ｃ−12）、49.0、45.8、42.4、41.9、37.5、
35.8（Ｃ−18）、31.6、29.9、29.3、26.7（Ｃ−19）、
18.4（Ｃ−20）ppmに観察された。生成物は、ナ
トリウム（５Ｚ ＝）−５，６−ジデヒドロ−９−デ
オキシ−６，9α−エポキシ−プロスタグランジ
ンF₁〓（合成ナトリウムプロスタサイクリン）であ
つた。 例 ５ 5ξ−ヨウド−９−デオキシ−6ξ，9α−エポキ
シプロスタグランジンF₁〓メチルエステルを、１，
５−ジアザビシクロ−５−ノナン（DBN）で、
室温において、溶媒なしに数時間処理した。 DBNおよびヨウ化水素を、EtOAc／Et₃N50：
１中のSiO₂の懸濁液から調製したSiO₂のカラム
上に吸着させることによつて好適に除去し、そし
てビニールエーテルを同じ溶媒系で溶出した。
IRスペクトル分析〔薄膜、νmax1738（CO₂Me）
および1696cm^-1

【式】〕、C₆D₆−Et₃N、 19：１中の1Hn.m.r.〔δ4.22、トリプレツト ¹²の
トリプレツト、J6.9および1.0Hz（Ｃ−５ビニー
ルプロトン）〕、およびC₆D₆−Et₃N、19：１中の
¹³Cn.m.r.〔顕著な特徴は、TMSから159.8（Ｃ−
１）、155.8（Ｃ−１）、155.8（Ｃ−６）、137.2およ
び130.6（Ｃ−13、14）、95.3（Ｃ−５）、84.1（Ｃ−
15）、77.3および72.2（Ｃ−９、11）および51.1
（Meエステル）ppmにおける共鳴であつた〕。 ビニールエーテル５（Ｚ ＝）−５，６−ジデヒドロ
−９−デオキシ−６，9α−エポキシプロスタグ
ランジメチルエステルを水性水酸化ナトリウムで
加水分解して、合成ナトリウムプロスタサイクリ
ンを得た。 例 ６ （５Ｒ −、６Ｒ −）−５−ヨウド−PGi₁メチルエス
テル（13.375ｇ、５Ｓ −₁6Ｓ −異性体約２％含有）を
メタノール性ナトリウムメトキサイド〔Na（6.23
ｇ）およびMeOH（94ml）から〕中に、室温でN₂
下り取り、そして室温で１夜放置した。生成した
黄色溶液を１Ｎ −水性NaOH（70ml）で処理し、沈
降物を過し、室温で２時間放置し、そしてブチ
（Buchi）蒸発機上、真空中、室温において
MeOHを除去した。残留シロツプをH₂O（25ml）
および更に１Ｎ ＝水性NaOH（80ml）で処理し、結
晶化が自然に生じてフエルト様結晶の集団を得
た。0゜に冷却した後、固体を採取し、氷冷１Ｎ ＝水
性NaOH（約40ml）で洗液が無色になる迄洗滌
し、そして空気中（２日間）、一定重量まで乾燥
して、無色のプロスタサイクリンナトリウム塩
10.15ｇ（融点164−166゜）（100℃で乾燥した後）
が生成した。 例 ７ プロスタサイクリンの注射用滅菌希釈剤 グリシン（0.025M） 94.0mg NaCl（0.025M） 73.3mg NaOH 適量PH10.5まで 注射用水 50mlまで。 例１に記載した一般的方法を使用し、上記成分
を希釈剤としての用途のために溶液において使用
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 主要な緩衝化剤としてアミノ酸を基本とする
   医薬的に受容しうるバツフアーと組合せて、プロ
   スタサイクリン、15−メチルプロスタサイクリ
   ン、16，16−ジメチルプロスタサイクリンおよび
   それらのいずれか１つの塩から選択される活性化
   合物を含有する注射用医薬製剤。 ２ 活性化合物が溶媒中の溶液状態にある、特許
   請求の範囲第１項に記載の製剤。 ３ 溶媒が水である、特許請求の範囲第２項に記
   載の製剤。 ４ 製剤のPHが少なくとも９であることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   一項に記載の製剤。 ５ 活性化合物およびバツフアーを含有する溶液
   が凍結乾燥または凍結されている、特許請求の範
   囲第２項〜第４項のいずれか１項に記載の製剤。 ６ アミノ酸が硫黄不含のものである、特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の製
   剤。 ７ アミノ酸がグリシン、アルギニン、バリンお
   よびアラニンから選択される、特許請求の範囲第
   ６項に記載の製剤。 ８ アミノ酸（その塩を含む）の総濃度が0.02〜
   0.03Mの範囲内である、特許請求の範囲第１項〜
   第７項のいずれか一項に記載の製剤。 ９ アミノ酸（その塩を含む）の総濃度が約
   0.025Mである、特許請求の範囲第８項に記載の
   製剤。 １０ 医薬的に受容しうる量の塩化ナトリウムが
   存在する、特許請求の範囲第１項〜第９項のいず
   れか一項に記載の製剤。 １１ 製剤のPHが10.2〜11.6の範囲内である特許
   請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか一項に記
   載の製剤。 １２ 賦形剤が存在する、特許請求の範囲第１項
   〜第１１項のいずれか一項に記載の製剤。 １３ 賦形剤がマンニトールである、特許請求の
   範囲第１２項に記載の製剤。 １４ 活性化合物がプロスタサイクリンまたはそ
   の塩である、特許請求の範囲第１項〜第１３項の
   いずれか一項に記載の製剤。 １５ 塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲
   第１項〜第１４項のいずれか一項に記載の製剤。 １６ 活性化合物がプロスタサイクリンナトリウ
   ム塩である、特許請求の範囲第１５項に記載の製
   剤。 １７ バツフアーがアミノ酸および強塩基を包含
   する、特許請求の範囲第１項〜第１６項のいずれ
   か一項に記載の製剤。 １８ 強塩基が水酸化ナトリウムである、特許請
   求の範囲第１７項に記載の製剤。