JPS63296756A - 両面ラミネ−トゴム栓 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品バイアル製剤において、注射薬を保管す
る容器を密封するためのバイアル用ゴム栓の新規な構造
に関するものである。

〔従来の技術〕

医薬品バイアμ製剤のゴム栓（以下バイアル用ゴム栓と
いう）に要求される品質特性は、その用途上、当然第１
１改正日本薬局方の輸液用ゴム栓試験に準拠すべきであ
るが、さらに耐ガス透過性、非溶出性、高清浄性、耐薬
品性、耐針刺性、自己密封性、高摺動性等多くの項目が
必須とされている。

このような要求に沿って、近年、バイアル用ゴム栓をラ
ミネートする技術が開発され、本発明者らもすでに特公
昭５７−５３１８４号、特開昭６１−１６２１４５号、
実開昭６１−３１４４１号、同６２−１７５４５号各公
報において、耐薬品性に優れたフッ素系樹脂を薬品接触
部へラミネートし、それ以外を気密性の優れたゴム弾性
体にする事によって、気密性、耐透湿性、耐薬品性、長
期保存安定性の良好なるゴム栓を提案している。本発明
者らによるこれ等のゴム栓は、これを用いて密封したバ
イア／Ｌ’製剤中の微粒子異物が著しく減少し且つ薬剤
の長期安定性が良好となり薬剤の品質が大変向上できる
という優れた効果を奏し、現在当該分野で広く使用され
ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところで従来のバイアル用ゴム栓では、薬品との接触部
分をフッ素系樹脂でラミネートしていたが、ゴム栓本体
の天面部は、そのゴムの基本的特性である粘着性を改善
、改質する目的で摺動性に優れたシリコーンコーティン
グが施されている。これは製剤時に於けるゴム栓の機械
搬送性向上には欠かす事ができないものであった。さら
に近年医薬品の薬価切下げに伴うコストダウンの一環と
して、生産性向上が急務となり、その方法として機械の
高速化が進みつつある。その為ゴム栓の必要特性におい
て機械搬送性、摺動性、高操作性等の向上が必要となり
、摺動剤であるシリコーン剤のコート量の増大が必要と
なった。

しかしながら、一方では天面にコートされたシリコーン
の極微量物が製剤機械へ移行し、またゴム栓足部（バイ
アル内へ入る部分）へ移行して微粒子異物の原因となる
ことが問題となっておシ、この点からはシリコーン剤の
コート量はむしろ減量させたいのである。

さらにまた注射薬使用時薬液吸引の為にバイア〜のゴム
栓に注射針を刺す時に針の肉厚や仕上げ状態や形状等に
よってゴム片が落下し、いわゆる針刺フラグメントを発
生する場合があり、このような針刺性が問題となυつつ
ある。近年、殊に注射針の肉厚が薄くされはじめたが、
これは針外径を変えず、内径を大きくする事により、一
定時間当りの流量が増える為、注射操作性が向上する効
果があるからである。しかしながら、この肉厚を薄くす
る事によって上記した針刺フラグメントの発生率が高ま
る。

本発明は以上のような現状に鑑みてなされたもので、相
反した要求を満足して、摺動性、機械搬送性が高いが、
コート材からの微粒子発生がなく、肉薄な針を用いても
針刺フラグメント発生率の低い医薬品バイアル用ラミネ
ートゴム栓を提供することを目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は医薬品用バイア〃製剤に使用される・ゴム栓で
あって、ゴム栓天面をフッ素系樹脂フィルムにてラミネ
ートされ且つゴム栓下面のバイアル内に挿入される足部
の全部もしくは一部をフッ素系樹脂フィルムにてラミネ
ートされてなる両面ラミネートゴム栓および医薬品用バ
イア／Ｉ／製剤に使用されるゴム栓であって、ゴム栓天
面をフッ素系樹脂フィルムにてラミネートされ且つバイ
アル内に挿入される足部を含むゴム栓下面の全面をフッ
素系樹脂フィルムにてラミネートされてなる両面ラミネ
ートゴム栓に関するものである。

本発明はバイアル用ゴム栓上面にあシ容器の蓋として作
用する天面とその下部にあって容器内に挿入する足部を
有するゴム栓において、足部又はゴム栓下面は従来のよ
うにフッ素系樹脂フィルムラミネートするが、天面部は
従来のシリコーンコートにかえてフッ素樹脂フィルムで
ラミネートされておシ、これによシ摺動性、機械搬送性
が高く、微粒子異物の発生を低減できるものである。

また、針刺しフラグメントの発生と、ゴム栓との関連に
ついて本発明者らが鋭意研究した結果、ゴム栓の表面滑
性度が高い程、フラグメントの発生が低い事が判明した
。本発明は天面も滑性度の高いフッ素系樹脂フィルムで
ラミネートし、両面ラミネートすることにより、針刺し
フラグメントも低下できたものである。

本発明のゴム栓は天面をフッ素樹脂ラミネートしてあれ
ば、その足部の一部又は全部をフッ素樹脂ヲミネーＦし
て、容器上縁フランジ部と接する密閉部はゴム素体のま
まとしたものでもよいし、又足部も密閉部もすべてすな
わちゴム下面をすべてフッ素系樹脂ラミネートしたもの
でもよい。

第１図は本発明のゴム栓の一具体例とその打栓状態を説
明する図であって、ゴム栓Ｃはその天面をフッ素系樹脂
フィルムＧ、でラミネートされており、医薬品りの入っ
たバイアルＡの上端開口部分に挿入される足部をフッ素
系樹脂フィルムＧ、でラミネートされているが、バイア
ルＡのロ部分上縁フフンジ部Ｂに接する密閉部Ｈはラミ
ネートされずにゴム質部Ｆのままにしである。ゴム栓Ｃ
はバイア／ｌ／Ａに打栓されて、アμミキャプＥをかぶ
せ、巻き締められている。

Ｅ′はア〃ミキャプＥの巻き締め部である。工は注射針
である。

第２図ないし第４図は凍結乾燥製剤に適した本発明のゴ
ム栓の実施態様を示す上面図、ａ−ａ′断面図及び底面
図である。Ｃ，Ｇ２、Ｇ７、Ｈは第１図の場合と同じを
意味し、１は天面、２は足部、３は天面１の凸部、４は
天面１の針刺し位を代である凹部、５は天面下部の密閉
部Ｈ，６は足部２の密閉部ＨでありＨはゴム素面のまま
である。７は真空乾燥するときに用いる足部２の切欠き
部で２箇所設けである。８は切欠きの深部、９及び１０
は足部２の凸部で半打栓状態に保つための部分である。

第５図及び第６図は減圧ガス置換製剤に適した本発明の
ゴム栓の実施態様を示す上面図及びｂ　−ｂ’断面図で
あり、足部２の全部がラミネー）（Ｇ＊）されているが
、ゴム栓下面の一部５はゴム素面のままである。

第７図〜第９図は凍結乾燥製剤に適する本発明のゴム栓
の別の実施態様を示す上面図、Ｃ−Ｃ′断面図及び下面
図であって、この場合は切り欠け７が一個である。

第１０図及び第１１図は本発明のゴム栓の実施態様を示
す上面図及びｄ　−ｄ’断面図であって、これは第５図
及び第６図に示したものの変形であって、ゴム栓天面１
及びゴム栓の下面すべてにフッ素系樹脂ラミネートＧ１
　　及びＧ、がなされている例である。

なお第２〜第９図に示す型のゴム栓はバイアル内圧が大
気圧より大である陽圧製剤、バイアル内圧が大気圧より
小さい陽圧製剤又はガス置換製剤に好適なものである。

また第１０．及び１１図に示した型のゴム栓は、バイア
ル内圧がほぼ大気圧に等しい常圧製剤に好適である。

本発明において天面、足部の一部もしくは全部または下
面全部をラミネートするフッ素系樹脂フィルムとしては
、例えば、テトフフ〜オロエチレンーエチレン共重合体
（ＥＴＦＷ）、テトフフｐオロエチレンーヘキサフルオ
ロプロピｖ　ン共重合体（Ｆ　Ｗ　Ｐ　）　、テトツフ
ルオロエチレンーバーフルオロアμキルビニμエーテル
の共重合体（ＰＦＡ　Ｌクロロトリプルオロエチレン−
エチレン共重合体（ＥＣＴＰＥ　）、ポリビニルフルオ
フイド（ＰＶＦ　）、ポリビニリデンフルオライド（Ｐ
ＶＤＦ　）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ｐｃ’
ｒｐｇ　）、ポリテトラフμオロエチレン（ＰＴＦＥ　
）等が挙ケられる。

天面をラミネートする樹脂と足部や下面全部をラミネー
トする樹脂は同一でもよいし、異ってもよい。

天面または足部の一部もしくは全部をラミネートするに
用いるフッ素系樹脂フィルムの厚さは１０１〜（Ｌ２■
が好ましく、α０１■未満では加工時に破損し、製品保
証が不充分になる惧れがあり、一方ＣＬ２■を越えると
剛性が強すぎて、自己密封性及び針刺性が不適である。

フッ素系樹脂フィルムとゴム面との強力なる接着面を得
るために、フィルム表面を例えばコロナ放電処理、ブヲ
ズマ放電処理、グロー放電処理、アーク放電処理、スパ
ッタエツチング等の公知技術によりあらかじめ処理して
おくことが好ましい。

又、ゴムの組成とフッ素系樹脂フィルムの棟類（例えば
ＰＶＤＦ、ＰＶＦ等）によっては、フィルム表面を清浄
化する若しくはプライマー処理するのみで強固なる接着
面を得ることができる。何れの方法によってもゴム面と
フィルムとの接着力を１〜５０　ｋｇ　／　ｃｍにする
ことが重要である。

本発明のゴム栓の素体とするゴムの配合は、実質的に従
来技術にて製造すればよい。即ち、イソプレンとイソブ
チレンとの共重合ゴム（工ＩＲ）、ＩＩＲ′ｆ：、塩素
化又は臭素化したゴム（ＣＩＩＲ，ＢＩＩＲ）、アクリ
ロニトリルとブタジェンとの共重合ゴム（ＮＢＲ）、更
にイソプレン三重共重合体（ＮＢＩＲ）、イソプレ７＝
ｒム（ＩＲ）、ブタジェンゴム（ＢＲ）、スチレン−ブ
タジェンゴム（ＳＢＲ）、エチレン−プロピレンゴム（
ＥＰＭ）、エチレン−プロピレン−ジエンゴム（ＥＰＤ
Ｍ）、クロロスルホン化ホリスチレン（ＣＳＭ　）、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ　）、スチレン−
イソプレンゴム（ＳＩＲ）、熱可塑性エラストマー天然
ゴムなどに加硫剤、加硫促進剤、加硫活性剤、加工助剤
、充填剤、補強剤などを配合して、ゴム栓としての物理
的性質、耐熱性を保つようにしたものである。

本発明の両面ラミネートしたゴム栓の製造法は特公昭５
７−５３１８４号公報、特開昭６１−１６２１４５号公
報に記載される製法を応用したものである。ゴム栓足部
の形状の窪みを有する金型に、その上面を表面処理した
フッ素系樹脂フィルム及び未加硫ゴムシートを重ね合せ
、その後上金型との間で加圧、加熱によシ加硫成形せし
め、その後足部の形状にそってカッティングし、それを
ゴム栓下面窪みを有する下金型に再装填する。その上に
上面にフッ素系樹脂フィルムを貼った未加硫ゴムを配置
し、ゴム栓天面形状を有する上型にて加圧加熱する事に
よって加硫成形を行い、天面と足部の全部又は一部とが
ラミネートされ、ゴム表面の密閉部も有する第１図〜第
９図に示した本発明のゴム栓が得られる。またゴム栓の
天部窪みを有する上型をゴム栓下部を有する下型を用い
その上下金型の間にフッ素フィルム＋未加硫ゴムシート
フッ素フィルムを順次重ね合せたシートを装填し、それ
を加圧加熱する方法にて加硫成形を行い、その後、ゴム
栓外径に沿って打抜を行うことで天面およびゴム栓下面
の全面を夫々ラミネートした第１０図、第１１図に示す
本発明のゴム栓が得られる。

〔実施例〕

実施例１〜４ 下記のゴム配合物　　　　　　　　　重量部Ｉ　Ｉ　Ｒ
（ＪＳＲＢｕｔｙｌ　５６５、商品名、　　　１００日
本ブチル社製） 亜鉛華　　　　　　　　　　　　　　　　　３ステアリ
ン酸 クレー（パーゲヌアイスパーグ、　　　　　６０商品名
、パーゲスピグメント社製） 加工助剤（ハイワックス÷１１０Ｐ、　　　　　１．２
商品名、三井石油化学製） 酸化マグネシウム（キヨーワマグ１５０、　５商品名、
協和化学工業製） ホワイトカーボン（カープレックス１１２０．１０商品
名、塩野義製薬製） 酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　３硫　　
黄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　α７ジーｎ−ブチルジチオカルバミン酸亜ｊ９　
　１１Ｌ７ジエチルジチオカルパミン酸亜鉛　　　　　
α５を二本ローμを用いて、５ＲＩ８３６０３（１９７
９）に記載される方法に準拠して配合し、足部はすべて
下記の１）と同じＥＴＰＫフィルムを用い、また天面に
ついては下記の１）〜４）の４種のフッ素系樹脂フィル
ム、いずれも７５μｍ厚さで片面スパッタエツチング処
理品、ダイキン工業製品、を用いて、ゴム栓成形と同時
にラミネートする方法により、第６図の本発明のゴム栓
を作製した（実施例１〜４）：１）　　Ｅ　Ｔ　Ｐ　Ｒ
フィルム：ネオフロンｇＴＦＥ（商品名） ２）ＰＴＦｇフィルム：ポリフロンＴＦ’Ｅ（商品名） ３）かＦＡフイμム：ネオフロンＰＦＡ（商品名） リ　ＦＥＰフイμム：ネオフロンＦＥＰ（商品名） まず下金型上に、Ｇ、用の樹脂フィルム上記１）及び未
加硫の配合ゴムを重ね合せ、その上に金型を置いて、温
度１５０±１℃でゴムを加圧して、ゴム栓を成形加硫す
ると同時にゴム栓素部（足部）をラミネートする。次に
所定の大きさにカッティングした後、下金型内に得られ
た素栓（足部）を置き、この上に未加硫の配合ゴム１を
置き、該ゴム１の上面に偽用の樹脂フィルム上記１）〜
４）のいずれかとゴム栓頭部（天面部）を成形する窪み
を有する上金型を置き、温度１５０±１℃にて加圧して
第６図のゴム栓を得た。これを個々別々になるようカッ
ティングし、次に洗浄した。

また比較のために上記のゴム配合で足部は実施例と同様
に上記１）でラミネートし、天面についてはゴム素体の
ままとしたもの（比較例１）及び従来法により下記の５
）〜７）の方法で天面部表面処理又はラミネートして、
実施例と同じ第６図の形状のゴム栓を作製した（比較例
２〜４）。

５）シリコーンＡ法：シリコーンエマμジョンを水で３
０倍に稀釈し、２回ハケ塗シする。

６）シリコーンＢ法：１．２重量−のシリコーンオイル
を含むイソプロピルアルコール溶液を２回ハケ塗りする
。

７）ＰＰ（ポリプロピワンフィルム）二三井ポリゾロ（
商品名、三井石油化学製、７５μｍ厚さ） 以上で得られた本発明品（実施例１〜４）及び比較量（
比較例１〜４）について、次の試験を行った。試験結果
を表にまとめて示す。

■、法定試験 １）溶出物試験：第１１改正日本薬局方「輸液用ゴム栓
試験法」によシ、性状、泡立ち、ｐＨ１亜鉛、過マンガ
ン酸カリウム還元性物質、蒸発残留物、紫外吸収スペク
トルの項目について試験した。

１１）フラグメン）試験：ＢＳ（プリティッシュスタン
ダード）３２６！５（１９６０）、フラグメンティジョ
ンテストに準拠して、ゴム栓刺針時に発生する破片（フ
ラグメント）の脱落数（ゴム片個数７１００回）を計数
する。

■、物性試験（自主試験） １）ゴム栓天面の摩擦係数測定（傾斜法）：平担でよく
磨かれたステンレス板の表面を溶剤で拭いて十分乾燥し
、その上に試料ゴム栓の天面を下にして置く。ステンレ
ス板を角速度α３”／ｓｅａで傾け、ゴム栓の滑り始め
の角度を読み取り、次式によって犀。

擦係数（μ）を算出する。

クーロンの法則　摩擦係数（μ）　＝　ｔａｎθ１１）
シリコーン付着量（μｇ）の測定：試料ゴム栓１０個に
クロロホルム１０（ｌｄを加えて振とうし、抽出された
８１量を原子吸光光度法で測定し、検量線よりジメチル
ポリシロキサン量μｇとして算出する。

１１１）微粒子試験：試料ゴム栓１０個に無塵水（２μ
以上の微粒子が１０ｄ中１０個以下のもの）１００−を
加え、２０分間ゆるやかに振った後、３０分間静置し検
液とする。

自動微粒子計測器で、検液１〇−中の２μｍ以上の微粒
子数を測定する。

ＩＶ）　　吸水試験：試料ゴム栓５個を１０ロー用ビー
カーにとシ、６５６±１℃で２４時間乾乾燥　、Ｐｔ　
Ｏｓ　　デシケータ−中で１５分放冷後、その重さを精
秤し人とする。次に、水浸漬オートクレーブで１２１°
±１℃、３０分間滅菌をし、ｐ、ｏ、ヂＶケーター中で
１５分放冷後、再びその重さを精秤してＢとする。

■）耐熱試験（劣化確認試験）：オートクレープ中、１
２１℃、１時間滅菌した試料ゴム栓５個を、１５０℃で
３時間乾燥した後、その表面の変化をルーペで１０倍に
拡大して観察し、ゴム栓天面をアμミホイμに強く押し
つけてその粘着の程度を判定する。

表１の試験結果をまとめると次のとおりである。

溶出試験 比較例１の天面がゴム素面で被覆のないものが蒸発残留
物が五６ｇと不合格であった以外はすべて局方の規格に
合格した。特に本発明品の実施例１〜４のものはどの値
も満足できるものであった。

実施例１〜４のものは非常に少なく、比較例２及び３の
シリコーン処理のものがこれに次いだが、比較例１の被
覆なしのものと比較例４のＰＰヲミネートのものはフラ
グメント発生が多かった。

天面にフッ素系樹脂ＥＴＦＥ、Ｐ’Ｉ’ＦＥ。

ＰＦＡ、ＦＥＰをラミネートした本発明品の実施例１〜
４と、ＰＰをラミネートした比較例４は、天面がゴム素
体の比較例１やＶリコーンオイ〜処理した比較例２．３
に比して、ステンレスに対する摩擦抵抗が大きく低下し
、大変滑り易く、機械搬送性等に優れることがわかった
。

天面フッ素糸樹脂ヲミネートの実施例１〜４ど比較例４
にはシリコーン付着が認められなかツタ。シリコーンエ
マルジョン又はオイル処理した比較例２及び３は、当然
のことながら多量のシリコーンが検出された。

微粒子試験 実施例１〜４の微粒子数は極めて少ないのに比べ、シリ
コーン処理の比較例２及び３は膨大な微粒子数が認めら
れた。またｐｐヲミネートの比較例４にも多数の微粒子
が認められた。

吸水試験 実施例１〜４の本発明ゴム栓の吸水率は、比較例１〜４
のものに比して１／１０〜１／１２０と非常に低い値で
あった。

耐熱試験 天面表面の観察によれば実施例１〜４については何らの
変化も見られなかったが、比較例１〜３は粘着性が見ら
れ、比較例４０ＰＰフィルム表面は変色して熱劣化して
いることが判った。

総合評価 以上の試験結果から本発明品の実施例１〜４はいずれも
医薬用バイアμ製剤のゴム栓として使用可（◎印）であ
夛、比較例１及び比較例２のものは使用不可（×印）で
あり、比較例３及び比較例４のものは使用できるが耐熱
性、微粒子数、フラグメント数等でやや問題がある（△
印）と判った。

〔発明の効果〕

以上の説明及び実施例１〜４、比較例１〜４の結果から
本発明品と従来品、比較量との効果の差は明らかである
。すなわち本発明の両面ラミネートゴム栓は、■溶出物
が大変少いゴム栓である、■シリコーンコートが不必要
でシリコーン由来の微粒子の発生が防止できる、■洗浄
、滅菌時のゴム栓の吸水が殆んど無く、ゴム栓処理の時
間短縮等の効率化が計れる、■高速での機械特性に優れ
る、■表面滑性が増し、注射針、針刺時での７フグメン
トが防止できる、■シリコーンの転写による機械汚染が
ない、■粘着性が無く、凍結乾燥機天板へくっつきがな
く安定生産ができる、という効果を奏する。

したがって、本発明のゴム栓を使用する事によって製剤
スピードが高速化されて製剤コストの大巾な低下効果が
期待でき、一方で従来品ではシリコーンに由来して多数
発生していた微粒子が著しく低減されるので、高品質の
製剤が可能となるに加えて、製剤使用時での針刺しによ
るフラグメント発生が防止できる。

このように本発明の両面ラミネートゴム検線、製剤時、
保管時、使用時のいずれの時点においても優れた特性を
発揮するので、高品質な医薬用バイアル製剤に非常に貢
献するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の両面ラミネートゴム栓を打栓しアμミ
キャプで巻き締めた状態を説明する断面図である。 第２図、第３図及び第４図は、凍結乾燥製剤に用いるに
適した本発明のゴム栓の実施態様を示す上面図、ａ　−
ａ’断面図及び底面図である。 第５図及び第６図は減圧ガス置換製剤に用いるに適した
本発明のゴム栓の実施態様を示す上面図及びｂ　−ｂ’
断面図である。 第７図、第８図及び第９図は凍結乾燥製剤に用いるに適
した本発明のゴム栓の別の実施態様を示す上面図、ｃ　
−ｃ’断面図及び下面図である。 第１０図及び第１１図は天面及び下面がすべてフミネー
トされた本発明のゴム栓の実施態様を示す上面図及びｄ
　−ｄ’下面図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）医薬品用バイアル製剤に使用されるゴム栓であつ
   て、ゴム栓天面をフッ素系樹脂フィルムにてラミネート
   され且つゴム栓下面のバイアル内に挿入される足部の全
   部もしくは一部をフッ素系樹脂フィルムにてラミネート
   されてなる両面ラミネートゴム栓。
2. （２）医薬品用バイアル製剤に使用されるゴム栓であつ
   て、ゴム栓天面をフッ素系樹脂フィルムにてラミネート
   され且つバイアル内に挿入される足部を含むゴム栓下面
   の全面をフッ素系樹脂フィルムにてラミネートされてな
   い両面ラミネートゴム栓。