JPS6232181B2

JPS6232181B2 -

Info

Publication number: JPS6232181B2
Application number: JP16237879A
Authority: JP
Inventors: Takehisa Oohashi; Masami Shimazaki; Kazunori Suga; Hideo Kondo; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1979-12-13
Filing date: 1979-12-13
Publication date: 1987-07-13
Also published as: JPS56108734A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、β―ハロゲノイソブチリルハライド
の製造方法に関するものであり、さらに詳しく
は、β―ヒドロキシイソ酪酸又はその塩をアミド
化合物あるいは塩基の存在下にハロゲン化試剤と
反応せしめ、一段階の反応で、水酸基及びカルボ
キシル基を一挙にハロゲン化して、β―ハロゲノ
イソブチリルハライドを製造する方法に関するも
のである。特にＤ型の光学活性β―ハロゲノイソ
ブチリルハライドは、経口投与可能な血圧降下剤
として知られる１―（３―メルカプト―２―Ｄ―
メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン等の中間原
料として重要な化合物であるが、光学活性型のβ
―ハロゲノイソブチリルハライドは、同じ立体配
置の光学活性β―ヒドロキシイソ酪酸を使用する
ことによつて本発明の製造方法によつて初めて容
易に取得できる。

β―ハロゲノイソブチリルハライドの製造方法
に関する公知技術としては、メタクリル酸にハロ
ゲン化水素を付加させた後、カルボキシル基をハ
ロゲン化する方法〔S.グロツコウスキー（Gro―
szkowski）外、フアルマシア、15巻、263〜８頁
（1967年）；ケミカル・アブストラクト、68巻、
21900n（1968年）〕、及びイソ酪酸からイソ酪酸
ハライドを合成し、生成した酸ハライドを光照射
下に再度ハロゲン化する方法〔バイルシユタイン
（Beilstein）、２巻、295頁、（1943年）及びミハエ
ル（Mich―ael）、ベリヒテ（Ber）、34巻、4054
頁（1891年）〕があるが、いずれの製造方法も二
段階の反応工程を要し、光学活性型化合物を与え
ることはできない。β―ハロゲノイソブチリルハ
ライドの一例として、Ｄ，Ｌ―β―ブロムイソブ
チリルクロリドを原料として、１―（３―アセチ
ルチオ―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリ
ンを合成した場合、医薬品として有効なＤ―異性
体を、例えばジシクロヘキシルアンモニウム塩と
して分別結晶法で分離する方法が公知である（特
開昭52―116457）が、Ｌ―異性体にとり込まれる
Ｌ―プロリンの損失分は極めて不経済となる。

β―ハロゲノイソブチリルハライドのいま一つ
の製造原料として、β―ヒドロキシイソ酪酸又は
その塩を採用するならば、特に光学活性型のβ―
ヒドロキシイソ酪酸が容易に入手できる（例え
ば、本出願人により出願済の特願昭54―144252、
特開昭56―68394号及び144253、特開昭56―68395
号）ことから、β―ヒドロキシイソ酪酸又はその
塩に対する経済的なハロゲン化方法があれば極め
て有用な原料となる。ところがβ―ヒドロキシイ
ソ酪酸は通常の減圧蒸留法で精製しようとする
と、縮重合分解物が副生するという、不安定性が
問題となつて、この化合物からβ―ハロゲノイソ
ブチリルハライドを得ようとすると、水酸基ある
いはカルボキシル基のいずれか一方を保護した後
に、他方をハロゲン化するという二段階反応が常
法〔例えば、E.L.エリール（Eliel）等、オルガ
ニツク・シンセシーズ、コレクテイブ・ボリユー
ム、４巻、169頁（1962年）〕となつてしまい、工
程が複雑となる短所があつた。ヒドロキシカルボ
ン酸を直接塩化チオニルと反応させた例として、
α―ヒドロキシ酢酸等のクロル化反応が公知
〔E.E.ブレイス（Blaise）、M.モンテーニユ
（Montagne）、ケミカル・アブストラクト、16
巻、2480頁（1922年）及び17巻、3163頁（1923
年）〕であるが、彼らの方法は副生成物が多くク
ロル化酸クロリドを得る方法しては実用的でなか
つた。本発明者らはこれらの点を改良すべく鋭意
検討し、光学物質としてβ―ヒドロキシイソ酪酸
を水酸基とカルボキシル基を一挙にハロゲン化す
ることにより、極めて経済的な一工程ハロゲン化
法を確立することができた。即ち、β―ヒドロキ
シイソ酪酸は先に述べた不安定性を有するため
に、ヒドロキシル基あるいはカルボキシル基を保
護することなくハロゲン化することは、先のE.
E.ブレイスらの反応例でも明らかなように、通
常適用し難いところであるが、本発明者らは、ア
ミド化合物又は有機塩基を触媒として共存させる
ことによつて、ハロゲン化試剤との直接一段階反
応で一挙に水酸基及びカルボキシル基のハロゲン
化が収率良く達成できることを見出して本発明を
完成した。

β―ヒドロキシイソ酪酸は、本出願人が特許出
願済（先述）の方法で、光学活性異性体が容易に
取得できるし、Reformatsky反応あるいはメチル
マロン酸半エステルを水素化ホウ素リチウムで還
元する方法でＤ，Ｌ―体も合成できるが、本発明
方法は、原料として光学活性型のβ―ヒドロキシ
イソ酪酸又はその塩を採用した場合、ラセミ化す
ることなく反応が進行するので、対応する立体配
置の光学活性型β―ハロゲノイソブチリルハライ
ドを好収率で取得できることが大きな特徴であ
る。

これは、従来法では得られなかつたものであ
る。

以下に本発明を更に詳しく説明する。

一定量のシロツプ状β―ヒドロキシイソ酪酸及
びモル比で好ましくは0.1〜10モル％相当、特に
好ましくは0.5〜５モル％のＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミドあるいはＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ―ホルミルモルホリン、Ｎ―ホルミルピペ
リジンなどのアミド化合物、又は有機塩基あるい
はその塩酸塩を触媒として含む反応容器に、効率
の良い撹拌下、モル比で好ましくは２〜４倍当
量、特に好ましくは2.2〜2.4倍当量のハロゲン化
チオニルを、通常は塩化チオニルを加えて反応さ
せる。臭化チオニルを用いると、より反応活性の
高いβ―ブロムイソブチリルブロミドが得られる
が、経済性という点で塩化チオニルが好ましい。
またハロゲン化試剤としてハロゲン化リン化合
物、即ち三塩化リンあるいは三臭化リンを用いる
こともでき、この時は、β―ヒドロキシイソ酪酸
を塩の形でも用いることができ、例えばアルカリ
金属あるいはアルカリ土類金属等の塩としても用
いることができ、その時のハロゲン化リンの使用
モル比は0.6〜3.0倍当量を用いると良い。また、
五塩化リン及びオキシ塩化リンも用いることがで
きる。有機塩基としては、反応時に副生する塩化
水素を捕捉して、求核置換反応に寄与するものな
らば何でも良いが、好ましくは第三級塩基である
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ―メチルモルホリン等が使用される。第一
級、第二級アミン類は、塩基性が強すぎると、生
成β―ハロゲノイソブチリルハライドの脱ハロゲ
ン化水素反応を誘発して、メタクリル酸ハライイ
ドを副生したり、光学活性β―ヒドロキシイソ酪
酸を原料とするとき生成物のラセミ化をひき起す
こととなるが、予め塩酸塩として作用させると、
かかる副反応が軽減でき、尚かつ求核置換反応の
良い触媒作用を示す。したがつて、イミダゾー
ル、ピペリジン、ジエチルアミン等の塩酸塩も本
発明の塩基として用である。

反応温度は、ハロゲン化チオニルあるいはハロ
ゲン化リンを加える段階で０〜25℃に保つのが好
ましく、ハロゲン化試剤を添加完了後は反応を完
結させるべく、通常30〜70℃で１〜５時間加熱す
るのが望ましい。ハロゲン化試剤を全量加え終え
てからの加熱温度は高い程反応速度が増して、反
応時間の短縮化を達成できるが、逆にあまり高温
で反応させると、脱ハロゲン化水素等の副反応を
併発する危険があり通常70℃が上限となるが、単
時間の加熱であれば100℃迄加熱することも可能
である。

反応系からのβ―ハロゲノイソブチリルハライ
ドの単離精製は、窒素気流下に減圧蒸留する方法
が採用される。尚ハロゲン化反応を有機溶媒存在
下に行なえば撹拌効率の向上が期待でき、塩化メ
チレン、クロロフオルムまたはジエチルエーテル
等が採用できる。

尚、本発明の方法で製造されるＤ―β―クロロ
イソブチルクロリドは、同日出願の「Ｎ―メルカ
プトアシルアミノ酸の製造法」の重要な出発原料
合成に採用される医薬品特に血圧降下剤製造の中
間体として有用な化合物である。

次に、実施例により本発明を説明する。

実施例１Ｄ―β―ヒドロキシイソ酪酸36.6ｇに触媒とし
てＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド1.28ｇを加えて
氷冷し、そこへ塩化チオニル92.0ｇを1.5時間か
けて滴下した。滴下終了後、水浴で40℃に１時間
加熱し、過剰の塩化チオニルを40℃で減圧留去し
た。残留物を窒素気流下減圧蒸留し、Ｄ―β―ク
ロロイソブチリルクロリドの無色液体32.1ｇ（65
％）を得た。沸点53.5〜54℃／21mmHg、〔α〕^２５ _Ｄ―
4.8゜（Ｃ＝2.0，CH₂Cl₂）。

実施例２触媒としてピリジン0.39ｇを用い、Ｄ―β―ヒ
ドロキシイソ酪酸10.0ｇと塩化チオニル35.7ｇと
から、実施例１と同様の方法で、Ｄ―β―クロロ
イソブチリルロリドの無色液体9.30ｇ（66％）を
得た。沸点48℃／16mmＨｇ。

実施例３触媒としてトリエチルアミン0.51ｇを用い、Ｄ
―β―ヒドロキシイソ酪酸10.0ｇと塩化チオニル
35.7ｇとから、実施例１と同様の方法で、Ｄ―β
―クロロイソブチリルクロリドの無色液体8.29ｇ
（59％）を得た。沸点47〜78℃／14mmHg。

実施例４触媒としてトリエチルアミン塩酸塩0.70ｇを用
い、Ｌ―β―ヒドロキシイソ酪酸10.0ｇと塩化チ
オニル35.7ｇとから実施例１と同様の方法で、Ｌ
―β―クロロイソブチリルクロリドの無色液体
9.50ｇ（67％）を得た。沸点54〜55℃／22mmＨ
ｇ。

実施例５触媒としてピリジン塩酸塩0.57ｇを用い、Ｌ―
β―ヒドロキシイソ酪酸10.0ｇと塩化チオニル
35.7ｇとから実施例１と同様の方法でＬ―β―ク
ロロイソブチリルクロリドの無色液体9.60ｇ（68
％）を得た。沸点65〜67℃／34mmＨｇ。

実施例６触媒としてＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド0.5
ｇを用い、Ｄ―β―ヒドロキシイソ酪酸10.0ｇと
三塩化リン13.2ｇとの反応を実施例１と同様に行
なつて、Ｄ―β―クロロイソブチリルクロリド７
ｇ（50％）をえた。沸点54〜55℃／22mmＨｇ。

実施例７触媒としてイミダゾール塩酸塩0.7ｇを用い、
Ｄ―β―ヒドロキシイソ酪酸ナトリウム塩12.6ｇ
と三塩化リン14ｇとの反応を、実施例１と同様に
行なつて、Ｄ―β―クロロイソブチリルクロリド
９ｇ（64％）をえた。沸点54〜55℃／22mmＨｇ。

実施例８Ｄ―β―ヒドロキシイソ酪酸10.4ｇを塩化メチ
レン10mlに溶解し、触媒としてイミダゾール塩酸
塩0.7ｇを添加後、塩化チオニル30ｇを用いて、
実施例１と同様の方法で反応及び分離を行ない、
Ｄ―β―クロロイソブチリルクロリド11.7ｇ（83
％）をえた。

Claims

【特許請求の範囲】１ β―ヒドロキシイソ酪酸又はその塩に、ハロ
ゲン化試剤をアミド化合物あるいは有機塩基の触
媒存在下に作用させて、水酸基及びカルボキシル
基を一段階の反応で一挙にハロゲン化することを
特徴とするβ―ハロゲノイソブチリルハライドの
製造方法。２ β―ヒドロキシイソ酪酸あるいはその塩及び
β―ハロゲノイソブチリルハライドが同種の光学
異性体である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。３アミド化合物が、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ―ホル
ミルモルホリン、Ｎ―ホルミルピペリジンである
特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製造方
法。４アミド化合物又は塩基の量が0.1〜10モル％
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製
造方法。５ハロゲン化試剤がハロゲン化チオニルである
特許請求の範囲第１項，第２項又は第３項記載の
製造方法。６ハロゲン化チオニルが塩化チオニル又は臭化
チオニルである特許請求の範囲第５項記載の製造
方法。７ハロゲン化試剤が三塩化リン、三臭化リン、
五塩化リン、又はオキシ塩化リンである特許請求
の範囲第１項、第２項又は第３項記載の製造方
法。８反応の温度を、ハロゲン化試剤を添加する間
０〜25℃に保ち、ハロゲン化試剤を添加し終えた
後30〜70℃とする特許請求の範囲第１項、第２項
又は第３項記載の製造方法。