JPS61218552A - 光学活性アレスロロンの不整中心での反転方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性アレスロロンの不整中心での反転方
法に関する。

本発明の主題は、次式Ｉ （Ｒ又はＳ） 〔ここでＸは１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基
か、又は場合によってはパラ位置にメチル基若しくはふ
っ素、塩素若しくは臭素原子が置換していることがある
７エ二ル基のいずれかを表わし、そしてアレス００ンが
光学活性であって、立体配置（Ｒ）又は立体配置（Ｓ）
である〕１のスルホン酸エステルを塩基性試剤の存在下
に加水分解して数式Ｉの出発スルホン酸エステル中に有
している立体配置に対して対掌である立体配置を有する
所望の光学活性アレスロロンを得ることを特徴とする、
式Ｉのスルホン酸エステル中に有している立体配置と対
掌である立体配置を有する光学活性アレスロロンの製造
方法にある。

意外なことに、式Ｉのスルホン酸エステルの塩基性媒質
中での加水分解がアレスロロンの不整中心を反転させ、
しかして出発物質中に有する立体配置に対して対掌であ
る立体配置を有する光学活性アレスロロンを得るのを可
能にさせることがわかった。この方法は、以下に記載の
ように大きな工業的利点を有する。

本発明の主題をなす前記の方法に用いられる光学活性ア
レスロロンのスルホン酸エステルの中でモ、特に、立体
配ｆｆｉ　（Ｒ）のアレスロロンのメタンスルホン酸エ
ステル、立体配置（Ｓ）のアレスロロンのメタンスルホ
ン酸エステル、立体配置　（Ｒ）のアレスロロンのエタ
ンスルホン酸エステル、立体配ａｔ（Ｓ）のアレスロロ
ンのエタンスルホン酸エステル、立体配置（Ｒ）のアレ
スロロンのｐ−）ルエンスルホン酸エステル、立体配ｆ
ｌｌｉｔ　（Ｓ）のアレスロロンのｐ−トルエンスルホ
ン酸エステル、立体配置（Ｒ）のアレスロロンのｐ−ク
ロルベンゼンスルホン酸エステル、立体配置（Ｓ）のア
レスロロンのｐ−クロルベンゼンスルホン酸エステル、
立体配置（Ｒ）のアレスロロンのｐ−ブロムベンゼンス
ルホン酸エステル及び立体配置（Ｓ　）のアレスロロン
のｐ−プロムベンゼンスルホン酸エステルがあげられる
。

本発明の上記の式Ｉの化合物のうちでも、特に光学活性
アレスロロンのメタンスルホン酸エステル及び光学活性
アレスロロンのｐ−）ルエンスルホン酸エステルは、こ
のスルホン酸エステル自体の中に有する立体配置に対し
て対掌である立体配置の光学活性アレスロロンを得るの
に特に有用な化合物である。

本発明の主題である前記の方法は、方法αと呼ぶ。光学
活性アレスロロンのスルホン酸エステルの加水分解を行
なう際に存在させる塩基性試剤は、好ましくは、塩基性
のイオン交換樹脂、アルカリ炭酸塩又は重炭酸墳及びア
ルカリ水酸化物（後者は多くとも化学量論酌量に等しい
量で用いられる）よりなる群から選ばれる。

本発明の主題である前記の方法を実施する好ましい態様
によれば、この塩基性試剤は好ましくはアルカリ炭酸塩
又は重炭醸塩である。

アレスロロンのスルホン酸エステルの加水分解は、水と
不混和性の有機溶媒の存在下に有利に行なわれる。

この水と不混和性の有機溶媒は、好ましくは塩化メチレ
ン及びジクロルエタンよりなる群から選ばれる。

塩基性媒質中でアレスロロンのスルホン酸エステルの加
水分解を本発明により実施する条件は、反転されたアレ
スロロンを満足できる収率で得るのに特に重要である。

用いられる塩基性試剤は、アレス１：ｆ１２ンエステル
からアルコールを得るのに可能ならしめるのに十分に強
い塩基でなければならない。実際には、アルカリ炭酸塩
又は重炭酸塩は、特に、操作が生成時のアレス田ロンを
溶解し且つこのアルコールを劣化させる可能性を減少さ
せる水と不混和性の溶媒の存在下に行なわれるときには
、上記の反転を満足できる条件下で行なうのを可能にさ
せる。

また、例えば水酸化カリウムや水酸化ナトリウムのよう
な強塩基も好適であるが、ただしそれらは理論的に必要
な量より過剰では用いられない。

式■の光学活性アレスロロンのスルホン酸エステルをそ
の出発エステル中に存在する立体配置に対して対掌であ
る立体配置の光学活性アレスロロンの製造に使用するこ
とは、大きな工業的利点があり、非常に意義がある。

立体配置（Ｓ）の光学活性アレスロロンが一般にシクロ
プロパンカルボン酸類によるエステル化によって、その
殺虫活性がラセミ形アレスｐロン又は立体配置（Ｒ）の
光学活性アレス四ロンのエステルの活性よりも明らかに
大きいことは周知である。

立体配ｆｆｉ　（Ｓ）の光学活性アレス００ンを製造す
るためには、光学分割法を用いることができる（例えば
、フランス特許第２，１６６．５０３号）が、この方法
は、所望の立体配置（Ｓ）の光学活性アレスａｃｔン以
外に、立体配ｆｌ　（Ｒ）の光学活性アレスロ田ンを与
える。

したがって、この立体配置（Ｒ）の光学活性アレスロ田
ンをそのシクロプロパンカルボン酸エステルが非常に大
きな殺虫活性を持っている立体配置（Ｓ）の光学活性ア
レスロｐンに変換できることは明らかに大いに有益であ
る。

この重要な工業的問題は既に研究され、その最初の解決
策は１９７６年５月１４日付けでフランスに第７６−１
４６１７号として特許出願された。

このフランス特許出願に記載のラセミ化法は、従来技術
と比較して、重要な進歩であることを示した。しかしな
がら、得られたラセミ形アレスロｐンからの立体配置＜
Ｓ＞　の光学活性アレス四ロンの取得は、新たな光学分
割を必要とし、しだがつて、既に生産が行なわれてはい
るが比較的複雑である操作を必要とした。

この領域での研究を追跡して、ここに、立体配置（Ｒ）
の光学活性アレスロ四ンの回収の問題に対だ。

特に、この方法は立体配置（Ｒ）の光学活性アレスロロ
ンを二工程のみで且つそれ自体工業化が容易となる条件
下で立体配Ｉｔ　（Ｓ）の光学活性アレスロロンに直接
変換せしめるものである。

さらに詳しくは、本発明の主題は、光学活性アレスロロ
ンの式Ｉのスルホン酸エステルカ立体配ｆｉｌ　（Ｒ）
であることを特徴とする方法αに従う方法である。

さらに特定すれば、本発明の主題は、立体配置（Ｒ）の
光学１．７レスロロンのスルホン酸エステルを炭酸カリ
ウムの水溶液により、塩化メチレン及びジクロルエタン
よりなる群から選ばれる溶媒の存在下に加水分解して立
体配置　（Ｓ）の光学活性アレスロロンを得ることを特
徴とする方法αに従う方法である。

ラセミ体アレスロ四ンを分割する方法によって立体配置
　（Ｓ）のアレスロロンを得る場合には、その立体配置
（Ｓ）のアレスｏａンを分離した後、アレスａＯン（Ｒ
）とアレスロロン（Ｓ）との混合物であってアレスロロ
ン（Ｒ）に富む混合物が首尾よく得られる。

しかして、この混合物は、立体配置（Ｒ）のアレスロロ
ンのスルホン酸エステルに富む光学活性アレスロロンの
スルホン酸エステルの混合物に変換させ、次いで本発明
の方法に従って立体配置　（Ｓ）のアレスロロンに変換
することができる。

したがって、本発明の主題は、出発アレスロロンのスル
ホン酸エステルが立体配Ｍ　（Ｒ）のアレスロロンのス
ルホン酸エステルと立体配！＜Ｓ＞のアレスロロンのス
ルホン酸エステルとの混合物であって、立体配！（Ｒ）
のアレスロロンのスルホン酸エステルに富む混合物の形
であることを特徴とする方法αに従う立体配ｆｆｉ　（
Ｓ）のアレスロロンの製造法である。

さらに詳しくは、本発明の主題は、用いられるアレスロ
ロンのスルホン酸エステルがアレスロロンのメタンスル
ホン酸エステルであることを特徴とする方法αに従う方
法である。

光学活性アレスｎｏンのスルホン酸エステルの製造法並
びに本発明の主題をなすスルホン酸エステルの塩基性媒
質中での加水分解によるアレス四ロンの反転方法は、予
期できなかった性質を示す。

事実、アレスロロンは、アルコール性ヒドロキシルを活
性化させる環内２．３位置の二重結合の存在及びアルコ
ール官能基のα位置の水素を活性化させるケトン官能基
の存在を与える非常に特殊な環状アリルアルコール構造
を持っている。

まず、平凡であると思われるけれども、アレスロロンの
スルホン酸エステルの製造は、このアルコールの特異的
な反応性のために大きな困難を伴なう。

例えば、塩基性試剤の存在下でのアレスロ四ンに対する
スルホニルクルリドの作用によるアレス田ロンのスルホ
ン酸エステルの製造は、用いた塩基の塩酸塩又は塩化物
の生成が付随する。

エステル化が十分に完全であるようにするために、実際
には用いたアレスロロンと比較して過剰のスルホニルク
ルリドと過剰の塩基が用いられる。

生成したアレスロ冒ンのメタンスルホン酸エステルは、
次いで、用いた塩基の塩酸塩と特に反応し、そして次式
人 （不斉炭素原子が出発物質の逆である）の塩禦化誘導体
を生成し得る。この塩化物又は先駆体スルホン酸エステ
ルは過剰の塩基の存在下に次式Ｂ のジエンを導き、これはディールス・アルダ−反応によ
って次式〇 （Ｃ） の二量体を導く。

かくて、第三アミン、特にトリエチルアミンの選定、塩
基の塩酸塩又は塩化物が可溶でない溶媒の使用並びに全
く高くない反応温度の使用は、事実、本発明の方法の好
ましい条件下でこれらの副反応を回避するのを可能にし
た。

しかしながら、本発明の主題をなす方法によってアレス
ロロンの反転が行なわれるところのアレスロ四ンのスル
ホン酸エステルの塩８性Ｉｓｔ中での加水分解は、ＬＡ
ＦＯＲＧＥ氏により報告された（　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｅｅ、７４．１９５２．９５３９２　）ｉｉ
類の副反応であって前述の化合物（Ｃ）と類似の構造の
二量体を形成させるような副反応をもたらすことが特に
心配された。しかし、やはり本発明に従って、特にその
好ましい実施方法で式Ｉのスルホン酸エステルを加水分
解する方法は、比較的弱い塩基又は多くとも化学量論的
量に等しい量で用いられる強塩基の使用のために並びに
水と不混和性の溶媒の使用のために上記の副反応を回避
するのを可能にした。また、本性は、不整中心でのアレ
スロロンの反転を、このアルコールの特定の構造と関連
した困難、この種の方法をそれほど実用的に成功させそ
うにない困難があるにもかかわらず、予期しないほどに
興味ある収率で実用的に実施せしめるものである。

本発明の方法に用いられる式Ｉのスルホン酸エステルは
、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で塩基性試剤の存在
下に次式■ Ｘ−８ｏ、ＣＩ　　　　　　　　（Ｉｔ）（ここでＸは
前駅の意味を有する） のスルホン酸クロリドと立体配ｆ（Ｒ）又は（Ｓ）の光
学活性アレスワロンとを反応させることによって製造さ
れる。この反応では最初の立体配置が保持される。

スルホン酸りｐリド■を光学活性アレス０田ンと反応さ
せる際に存在させる塩基性試剤は、好ましくは第三級塩
基である。好ましい実施態様によれば、第三級塩基はト
リエチルアミンである。

スルホニルクルリド■をアレスジロンと反応させる際に
用いる有機溶媒又は有機溶媒の混合物は、好ましくは、
３〜６個の炭素原子を含有する脂肪族ケトン、芳香族単
環式炭化水素、エーテルオキシド及び塩素化溶媒よりな
る群から選ばれる。この有機溶媒又は有機溶媒混合物は
、特にアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエー
テル、イソプルピルエーテル、テトラヒドロ７ラン、塩
化メチレン、ジクロルエタン、四塩化炭素又はこれらの
溶媒の混合物であってよい。好ましい方法によれば、こ
の溶媒はアセトンである。別の方法によれば、この溶媒
はトルエンである。

光学活性アレスジロンと縮合せしめられるスルホン酸ク
ロリドは、好ましくはメタンスルホニルクロリドである
。

メタンスルホニルクロリドとアレスロ四ンとの縮合は、
好ましくはアセトン又はトルエン中でトリエチルアミン
の存在下に好ましくは一１５℃〜＋３０℃の間の温度で
行なわれる。

光学活性アレスジロンと縮合せしめられるスルホン酸り
田リドは、ｐ−）ルエンスルホニルク田リドであっても
よい。

ｐ−）ルエンスルホニルク冨リドと光学活性アレスジロ
ンとの縮合は、好ましくは塩化メチレン又はテトラヒト
ミフラン中でトリエチルアミンの存在下に好ましくは一
３０℃〜０℃の間の温度で行なわれる。一般にスルホン
酸クロリドと光学活性アレスジロンとの縮合は一１５℃
〜０℃の間で有利に行なわれる。

下記の例は本発明を例示するものであって、これを制限
するものではない。

１００ｃｃのアセトンに５０ＩＩの１Ｒ＠アレスロロン
（その円偏光二色性により９２％のＩＲＩＱ性体と８％
のｓＢ−異性体を含有する）を導入し、−１５℃に冷却
し、６１ＣＣのトリエチルアミンを加ｆｔ、４５１１の
メタンスルホニルクロリドヲ３３ｃｃのアセトンに溶解
してなる溶液をゆっくりと導入し、−１０℃で３０分か
きまぜ、１６５ｃｃの１Ｎ塩酸水溶液と５５０ｃｃの水
との混合物中に注ぎ、かきまぜ、６６０ＣＣの塩化メチ
レンを加え、かきまぜ、有機相をデカンテーションによ
り分離し、再び６６０　ｃｃの塩化メチレンで抽出し、
有機相を一緒にし、脱水し、濃縮し、７９．８　Ｎの１
Ｒ′　アレスロロンのメタンスルホン酸圭ステルを得る
。

ＮＭＲスペクトル（ジューテロク四ロホルム）下記の特
性を有する。

アレスロロンの３位置のメチル水素の特性である１２８
Ｈｚでのビーク；アレスジロンの５位置の水素及びアレ
スロロンのアリル幽の１１１位置水素の特性である１６
０〜１９０Ｈｚでのビーク；スルホン酸エステルのメチ
ル水素の特性である１８７Ｈｚでのビーク；アレスロロ
ンのアリル鎖の末端炭素の水素の特性である２９５及び
３４５Ｈｚのビーク；アレスロ四ンの４位置の水素及び
アリル鎖の２′位置の水素の特性である３２０〜５４５
　Ｈｚでのビーク。

３＆２１のｉＨ″アレス田ロシロン００ｅＯのベンゼン
とエーテルとの混合物（ｓｏ：ｓｏ）に溶解し、−６℃
に冷却し、４６ｃｃのトリエチルアミンヲ加え、次いで
２０ｃｃのメタンスルホニルクロリドを２７０　Ｃｅの
ベンゼンとエーテルとの混合物（ｓｏ：ｓｏ）の混合物
に溶解してなる溶液をゆっくりと加え、−１０℃で３時
間かきまぜ、希塩酸溶液中に注ぎ、有機相をデカンテー
ションにより分離し、水性相をエーテルで抽出し、有機
相を一緒にし、水洗し、脱水し、減圧蒸留により濃縮乾
固し、製造例１°と同じ特性を示す５３１１のＩＲ”ア
レスロ四ンのメタンスルホン酸塩を得る。

２５０ｇのｌ　ｌ（ｌアレスジロン、〔α）ｎ＝−１α
５′　（五＝１０”、クロロホルム）を７５０ａのトル
エンに溶解し、−１３°Ｃで約１０分間にわたり２２５
９のメタンスルホニルクルリドを導入し、次いで一８℃
で約２時間にわたり、２１７．５Ｉのトリエチルアミン
を２００ｃｃのトルエンに溶解してなる溶液を入れ、１
５分かきまぜ、−５℃で約３０分間にわたり１０００ｃ
ｃの水を加え、かきまぜ、有機相をデカンテーションに
より分離し、水性相をトルエンで抽出し、トルエン相を
一緒にし、次いで水洗し、洗浄水をトルエンで抽出し、
トルエン溶液を一緒にし、脱水し、減圧蒸留により濃縮
し、製造例１で得られたのと同じ特性を示す３７０ｇの
”Ｒ”アレスロロンのメタンスルホン酸エステルを得る
。

・　５０ｃｃの塩化メチレンに＆６．９のＩＲ”アレス
ロロンを導入し、−４０℃で１６ＣＣのトリエチルアミ
ンを導入し、次いで一４０℃で約１５分にわたり、２１
４．９のｐ−）ルエンス〃ホニルク田リドを１５０ｃｃ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入し、この反応
混合物をＮ／１０塩酸水溶液に氷の存在下に注入し、か
きまぜ、水性相をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、１＆５１９の粗製
化合物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィーし
、ベンゼンと酢酸エチルとの混合物（９：１）で溶離し
、下記の特性を有する＆７Ｆの”Ｒ”アレスロロンのｐ
−）ルエンスルホン酸エステルを得る。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） １７１８ｃＩＬ−’での吸収（カルボニル）；アレス四
ロン環の二重結合の特性である１６６２．１６５７．１
６４６ｃｔｔｔ’での複合吸収；　芳香族核の特性であ
る１６０５．１４９８α−１での吸収；アレスロロンの
アリルニ重結合の特性である９９０．９２０ｃｒＸ−１
での吸収＋−８０，−の特性である１３７５．１１９２
．１１８０ｃｌＬ−’での吸収。

−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジューテ四クロロホルム）ア
レスロロンの３位置のメチル水素の特性である１１９Ｈ
ｚでのビーク；アレスロ四ンの５位置の水素の特性であ
る１４２．５−１５２．５ＨｚでのビークＮｐ−トリル
基のメチル水素の特性である１４４５Ｈｚでのビーク；
アレスロロンのアリル鎖の１１１位置水素の特性である
１７＆５−１７９．５Ｈｚでのビークｉアレス四ロンの
アリル鑓の末端水素の特性である２９０〜３０５Ｈｚの
ビーク；アレス１２０ンのアリル鎖の２Ｉ位置の水素の
特性である３１５〜５６０　Ｈｚのビーク；アレスロｐ
ン環の４位置の水素の特性である３１５〜３６０Ｈｚの
ビーク；芳香族プロトンの特性である４３７．４４６．
４６６及び４７４　Ｈｚでのビーク。

製造例１で得られた一Ｐアレスｐロンのメタンスルホン
飯エステルヲ用いる。

５０＆の炭酸カリウムを５００　ｃｃの水に溶解してな
る溶液に、７９．８．９のｌＲ＠アレスロロンのメタン
スルホン酸エステルを５００ｃｃの塩化メチレンに溶解
してなる溶液を導入し、かきまぜ、４２時間還流させ、
塩化メチレンを留去し、残留水性相をヘプタンで抽出し
、次いで塩化ナトリウムを飽和させ、かきまぜ、塩化メ
チレンで抽出し、塩化メチレン相を脱水し、濃縮し、そ
の残留物を真空下に精留し、５５．４１の１Ｓ＠アレス
田ロンを得（ｇ＝ｔ５％　クロロホルム）。

５ｖｘ−”＜クトル（エタノール） Ｍａｘ　　２３１ｎｍ　　Ｅ、＝　８０７　（ｇ＝＝１
２５００）Ｍａ：ｃ　　　５０６ｎｒｎ　　　Ｅ　　＝
＝　　４！ 円偏光二色性（ジオキサン） Ｉｎｆｌ　　３４５ｎｍ　　Δｇ＝−）−ｔ１４Ｍａｘ
　　！ｉ３２ｎｍ　　△ｇ＝＋２．５２Ｍａｘ　　５２
０ｎｍ　　△に＝＋２．．５３Ｉｎｆ１３１０ｎｍ　　
△ｇ＝＝−）−１９１Ｍａｘ　　２！＋Ｏｎｍ　　△ｇ
＝−１５．＋５円偏光二色性によれば、得られたアレス
ロロンは８８％の１Ｓ″アレス四ロンと１２％のＩＲ”
　アレスロロンを含ｆする。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒ又はＳ） 〔ここでＸは１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基
   か、又は場合によつてはパラ位置にメチル基若しくはふ
   つ素、塩素若しくは臭素原子が置換していることがある
   フェニル基のいずれかを表わし、そしてアレスロロンが
   光学活性であつて、立体配置（Ｒ）又は立体配置（Ｓ）
   である〕 のスルホン酸エステルを塩基性試剤の存在下に加水分解
   して該式 I の出発スルホン酸エステル中に有している
   立体配置に対して対掌である立体配置を有する所望の光
   学活性アレスロロンを得ることを特徴とする、式 I の
   スルホン酸エステル中に有している立体配置と対掌であ
   る立体配置を有する光学活性アレスロロンの製造方法。
2. （２）塩基性試剤が塩基性のイオン交換樹脂、アルカリ
   炭酸塩又は重炭酸塩及びアルカリ水酸化物（後者は多く
   とも化学量論的量に等しい量で用いられる）よりなる群
   から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲１項に記
   載の方法。
3. （３）式 I のアレスロロンのスルホン酸エステルの加
   水分解が水と不混和性の有機溶媒の存在下に行なわれる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の方
   法。
4. （４）式 I の光学活性アレスロロンのスルホン酸エス
   テルが立体配置（Ｒ）であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。
5. （５）出発アレスロロンのスルホン酸エステルが立体配
   置（Ｒ）のアレスロロンのスルホン酸エステルと立体配
   置（Ｓ）のアレスロロンのスルホン酸エステルとの混合
   物であつて、立体配置（Ｒ）のアレスロロンのスルホン
   酸エステルに富む混合物の形で存在することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。
6. （６）用いられるアレスロロンのスルホン酸エステルが
   アレスロロンのメタンスルホン酸エステルであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載
   の方法。