JPS6120556B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、７β―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルスル
ホキシドをジメチルホルムアミド中でハロゲン化
剤と反応させ、一工程でクロル化および還元を行
ない、７β―アシルアミノ―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボン酸エステルスルフイドを得
る新規製造方法に関する。 ３―セフエム環の３位に塩素原子が直接結合し
ているセフアロスポリン抗生物質はR.R.
Chauvetteによつて米国特許第3925372号および
同第3962227号に記載されている。３―クロル置
換セフアロスポリン菌感染症の治療およびコント
ロールに非常に有効である。特に７β―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミド）―３―クロル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（米国特許第3925372号）
は、経口投与した場合にその効果を示す。菌感染
症の治療におけるセフアロスポリン抗生物質の重
要性から、その経済的な大規模な製法が特に望ま
れている。 本発明は、 式 で表わされる３―クロルセフエムの新規製造方法
に関するものであり、その要旨は、 式 で表わされる３―ヒドロキシセフエムを、実質的
に無水条件下、ジメチルホルムアミドの存在下
に、三塩化リン、五塩化リンおよびホスゲンから
選んだハロゲン化剤と反応させて、式()で表わ
される３―クロルセフエムを得る点にある。但
し、前記式中、Ｒは (1) 式 で表わされるアシル基（但し、R′はC1〜C6ア
ルキル、フエニルまたはハロゲン、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロもしくは
カルボキシで置換されたフエニルである）；ま
たは (2) 式 で表わされるアシル基（但し、R″はチエニ
ル、フリル、フエニルまたはハロゲン、C1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロ、も
しくはカルボキシで置換されたフエニル；ｎは
０または１であつて、ｎが１の時は、R″はチ
エニルおよびフリル以外の基である）； R1は独立して水素、またはＲと共に、互いに
隣接する窒素原子と結合してスクシンイミドまた
はフタルイミド； R2はベンジル、４―メトキシベンジル、３，
５―ジメトキシベンジル、３，５―ジメトキシ―
４―ヒドロキシベンジル、４―ニトロベンジル、
ジフエニルメチル、４―メトキシジフエニルメチ
ル、２，２，２―トリクロルエチル、ｔ―ブチ
ル、フエナシル、４―ニトロフエナシルまたはメ
トキシメチル；をそれぞれ表わす。 前記R′の定義において、″C1〜C6アルキル″と
は直鎖および分枝の飽和アルキル基、具体的には
メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、
ｎ―ブチル、sec.―ブチル、ｎ―ペンチルおよび
ｎ―ヘキシルなどを表わす。R′およびR″で表わ
される置換フエニル基の具体例には、４―クロル
フエニル、３，４―ジクロルフエニル、２，４―
ジクロルフエニル、４―ブロムフエニル、２―フ
ルオロフエニル、４―メチルフエニル、３―メチ
ルフエニル、３，４―ジメチルフエニル、４―エ
チルフエニル、４―イソプロピルフエニル、４―
ｔ―ブチルフエニル、３―クロル―４―メチルフ
エニル、３，５―ジクロル―４―メチルフエニ
ル、４―メトキシ―３―メチルフエニル、４―メ
トキシフエニル、３，４―ジメトキシフエニル、
２―メトキシフエニル、３―クロル―４―メトキ
シフエニル、４―イソプロポキシフエニル、４―
１―ブチルオキシフエニル、３―ブロム―４―メ
チルフエニル、４―ニトロフエニル、２―ニトロ
フエニル、３―カルボキシフエニル、２―カルボ
キシフエニルおよび３―メチル―４―カルボキシ
フエニルがある。 アシル基Ｒの具体例には、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、２，６―ジメトキ
シベンゾイル、４―ニトロベンゾイル、４―メト
キシベンゾイル、フエニルアセチル、４―クロル
フエニルアセチル、３，４―ジメチルフエニルア
セチル、４―メトキシ―３―クロルフエニルアセ
チル、フエノキシアセチル、４―メトキシフエノ
キシアセチル、４―ブロムフエノキシアセチル、
３，４―ジクロルフエノキシアセチル、２―チエ
ニルアセチルおよび２―フリルアセチルがある。
ＲとR1が互いに隣接する窒素原子と結合する場
合のジアシル基は、フタルイミドまたはスクシン
イミドである。 本発明を実施するには、式()で表わされる３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルスルホキシ
ドを、ハロゲン化剤のジメチルホルムアミド
（DMF）溶液に加える。この溶液は、スルホキシ
ドを加える前に、好ましくは−60〜０℃に、最も
好ましくは−55〜−50℃に冷却しておく。反応温
度としては−65℃から室温までの範囲を適用でき
る。反応混液を撹拌または振盪する。混液の温度
はスルホキシドの添加に伴つて上昇する。この添
加が終了したならば、混液を室温に暖めて、さら
に１〜２時間撹拌する。 本反応は、ハロゲン化剤をスルホキシドの冷
DMF溶液を加えることによつても実施できる。
しかしながら、前記のようにスルホキシドを試薬
―DMF溶液に加えるのが好ましい。 DMFとして試薬級のものが好ましく、最も良
い結果を得るにはDMFをモレキユラー・シーブ
で乾燥すればよい。 ハロゲン化剤の使用量としては、式()で表わ
される３―ヒドロキシ―３―セフエムスルホキシ
ドエステル１モルに対して２〜９モルが好まし
い。３―セフエムスルホキシドエステルに対する
試薬の比が２：１以下の場合は生成物の収率が低
下する。９〜18モル、あるいはそれ以上のモル比
で試薬を用いても良いが、本明細書に記載の条件
を使用する限り、このような過剰量は不要であ
る。最も好ましい比は、スルホキシド１モルに対
して試薬３〜４モルである。 試薬のDMF溶液は、−10℃以下で調製するのが
最も良い。溶液の形成に伴つて温度が上昇するの
で、温度を−10℃以下に保つために冷却する。上
記以上の温度で試薬のDMF溶液を調製すると３
―クロル―３―セフエムエステル生成物の収率が
低下する。 本反応においては、３―ヒドロキシ基のクロル
化と、スルフイドもしくは非酸化状態への還元と
が同時に生じる。本反応によれば、３―クロル―
３―セフエムエステルは一工程で３―ヒドロキシ
―３―セフエムスルホキシドエステルから得られ
る。 本発明の出発物質、即ち、式()で表わされる
３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルスルホキ
シド（１―オキシド）は、これまで３―クロル―
３―セフエムエステルの製法に用いられていた３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステル（スルフイ
ド型）に比べると、はるかに安定な化合物であ
る。式()で表わされ、本発明に用いるスルホキ
シドは保存に対しても安定であり、一般に結晶性
である。これに対して、３―ヒドロキシ―３―セ
フエムエステル（スルフイド状態）は不安定で精
製が困難であり、結晶を得るのもむずかしい。通
常、分解を最少にとどめるためには、クロル化に
使用するスルフイドを、調製直後に使用するのが
好ましい。 式()で表わされる３―ヒドロキシ―３―セフ
エムエステルスルホキシドは、３―エキソメチレ
ンセフアムエステルスルホキシドから得られる。
３―エキソメチレンセフアムエステルスルホキシ
ドを−90〜20℃において少なくとも２モル当量の
オゾンと反応させ、得られた中間体の酸化生成物
を熱的に、あるいは緩和な還元剤で分解すると式
()の化合物が得られる。 溶媒としては、オゾン分解に用いる条件下にお
いて、オゾンによる酸化に対して不活性なものを
用い得る。このような溶媒としては、ハロゲン化
炭化水素、ニトリルおよびエステル（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチルなど）が適する。このよう
な溶媒の混合溶媒あるいは水溶液（例えば、アセ
トン水溶液）を用いてもよい。 プロトン性補助溶媒を用いるのも好ましい。こ
の種の溶媒はプロトン源として作用し、環状ペル
オキシドの形成を阻止する。補助溶媒としてはア
ルコール類およびカルボン酸が適しており、メタ
ノールと酢酸が好ましい。一般には、スルホキシ
ドエステル１モルに対して約２〜３モルの補助溶
媒を用いる。 好ましい温度範囲は−40から５℃である。 一般に、オゾン気流は、少なくとも２当量のオ
ゾンが流れるのに充分な時間導通する。反応を完
全に行なうには、通常２当量よりも過剰のオゾン
を用いる。 オゾン分解中に形成される中間体酸化生成物
は、熱処理または緩和な還元剤で処理することに
よつて分解する。０℃よりもかなり低い温度でオ
ゾン分解を実施する場合には、反応混液を０〜45
℃に暖めて分解を促進する。 中間体酸化生成物は、反応混液に緩和な還元
剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、トリメチル亜
リン酸、好ましくはジメチルスルフイドまたは二
酸化硫黄を反応混液に加えて分解することもでき
る。分解には、一般に出発物質１モルに対して１
モルよりも少し過剰の還元剤を使用し、通常、オ
ゾン分解が実施された温度で反応させる。 出発物質の製法例を示すと、酢酸2.5％（ｖ：
ｖ）を含むアセトニトリルに４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボキシレート・１―オキ
シドを溶解して約−15℃に冷却する。未反応出発
物質がなくなるまでオゾンを混液に導通し、ジメ
チルスルフイドを加えて−15℃で30分間撹拌する
と、式()で表わされる４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート・１―オキシ
ドが沈澱する。取した生成物は冷溶媒で洗浄し
た後、減圧乾燥する。 ３―エキソメチレンセフアムスルホキシドエス
テルを得るのに、６―アシルアミノペニシラン酸
エステルスルホキシドを無水不活性有機溶媒中、
温度70〜100℃において過剰のＮ―クロルスクシ
ンイミドと反応させてアゼチジノンスルフイニル
クロリド、即ち、３―メチル―２―（２―クロル
スルフイニル―４―オキソ―３―アシルアミド―
１―アゼチジニル）―３―ブテン酸エステルに変
換する。 上記アゼチジノンスルフイニルクロリドをさら
に無水・不活性有機溶媒中で、ルイス酸フリーデ
ル・クラフト型触媒と反応させて閉環反応を促進
すると３―エキソメチレンセフアムスルホキシド
エステルが得られる。アゼチジノンスルフイニル
クロリドの閉環に用い得る媒触には、塩化亜鉛、
臭化亜鉛、四塩化チタニウム、四塩化ジルコニウ
ムおよび塩化第二スズがある。好ましい触媒は塩
化第二スズである。閉環反応は不活性溶媒中、好
ましくは非プロトン性の有機溶媒（例えば、芳香
族炭化水素またはハロゲン化脂肪族炭化水素）中
で実施するのが好ましい。閉環反応は20〜85℃に
おいて実施し得る。 前記製法の一例として、４―ニトロベンジル
６―フエノキシアセトアミドペニシラネート・ス
ルホキシドの無水トルエン溶液を1.1モル当量の
Ｎ―クロルスクシンイミドと反応させて90分間還
流し、４―ニトロベンジル ３―メチル―２―
（２―クロルスルフイニル―４―オキソ―３―フ
エノキシアセトアミド―１―アゼチジニル）―３
―ブテノエートを含む混液を50℃に冷却して無水
の塩化第二スズ1.1モル当量を加え、室温で90分
間撹拌する。この混液に水と酢酸エチルを加えて
有機層を分離し、稀酸、稀炭酸水素ナトリウム溶
液および生理食塩水で順次洗浄して乾燥し、蒸発
に付すと４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―エキソメチレンセフアム―４カ
ルボキシレート・１―オキシドが得られる。 式()で表わされ、本発明に用い得る７β―ア
シルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボン酸スルホキシドエステルの具体例に
は、以下に列記するエステルのスルホキシドが含
まれる： ４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトアミ
ド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
キシレート、２，２，２―トリクロルエチル、７
―フエニルアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボキシレート、４―メトキシ
ベンジル ７―フエニルアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート、
ジフエニルメチル ７―フエニルアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート ジフエニルメチル、７―フ
エノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボキシレート、２，２，２―ト
リクロルエチル ７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―メトキシベンジル ７―フエノキシ
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ｔ―ブチル ７―フエノ
キシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボキシレート、４―ニトロベンジ
ル、７―（２―チエニルアセトアミド）―３―ヒ
ドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト、ジフエニルメチル ７―（２―チエニルアセ
トアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート、ベンジル ７―（２―チエ
ニルアセトアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボキシレート メトキシメチル、
７―（２―チエニルアセトアミド）―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボキシレート、ジ
フエニルメチル、７―（２―フリルアセトアミ
ド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ベンジル ７―（２―フリルアセ
トアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート、４―ニトロベンジル、７―
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ジフエニルメチル ７―
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ベンジル ７―アセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、２，２，２―トリクロルエチル
７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボキシレート、４―メトキシベンジ
ル ７―プロピオンアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート、フエナシル
７―（４―クロルフエニルアセトアミド）―３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート、４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―ニトロフエナシル ７―フタルイミ
ド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
キシレート、ジフエニルメチル ７―スクシンイ
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ジフエニルメチル ７―フタルイ
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ベンジル ７―フタルイミド―３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート、４―ニトロベンジル ７―ベンズアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、ジフエニルメチル ７―（２，６―ジメ
トキシベンズアミド）―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボキシレート、および４―ニト
ロベンジル ７―（４―メトキシフエニルアセト
アミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―
カルボキシレート。 ３―ヒドロキシ―３―セフエムスルホキシドエ
ステルとしては、式()においてR1が水素、Ｒが
フエノキシアセチル、フエニルアセチルまたはチ
エニルアセチル、そしてR2が２，２，２―トリ
クロルエチル、ベンジル、ジフエニルメチル、４
―メトキシベンジルまたは４―ニトロベンジルで
ある化合物が好ましい。これらの３―ヒドロキシ
スルホキシドエステルが好ましい理由は、発酵に
よつて安価に得られるペニシリンから容易に製造
し得る点にある。 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシドは特に好ましい出発
物質である。 本発明の好ましい具体例では、まず三塩化リン
をDMFに溶解して−50℃に冷却し、式()で表わ
される４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセ
トアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―
カルボキシレート・スルホキシドの乾燥粉末を、
撹拌中の混液に加える。スルホキシドの添加が終
了したならば、混液の温度を25℃に昇温して１〜
２時間撹拌する。 上記混液を塩化メチレン、氷および冷水で振盪
して塩化メチレン抽出液を分離し、食塩水で数回
洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
この抽出液を蒸発乾固すると、式()の４―ニト
ロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレートが
得られる。 本発明の別な具体例では、式()の４―ニトロ
ベンジル ７―フエニルアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシド（0.1mole）を−50℃において三塩
化リン（3.5mole）のDMF溶液500mlに加える。
混液を冷却下で１時間撹拌し、20℃に昇温してさ
らに１時間撹拌する。この混液を氷水で稀釈し、
冷酢酸エチルで抽出した後、稀炭酸水素ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗浄して乾燥する。この抽
出液を蒸発に付すと、式()の４―ニトロベンジ
ル ７―フエニルアセトアミド―３―クロル―３
―セフエム―４―カルボキシレートを得る。 さらに別な具体例では、式()のジフエニルメ
チル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３―
ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト・スルホキシドをDMF中、−30℃において三塩
化リンと反応させ、混液を25℃に昇温した後に塩
化メチレンで抽出すると、式()のジフエニルメ
チル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレートが
得られる。 Chauvetteによつて米国特許第3925372号およ
び同第3962227号に記載されているように、式
()で表わされる３―クロルセフアロスポリンエ
ステルは、３―クロルセフアロスポリン酸抗生物
質の中間体として有用である。式()で表わされ
る生成物のエステル基は公知脱エステル化工程に
従つて除去することができ、その結果として遊離
抗生物質が得られる。例えば、１―ブチル基は90
％ギ酸で、ベンジル基は４―ニトロベンジル基と
同様に水素化分解を経て、４―ニトロベンジル基
また亜鉛と酸によつて、ジフエニルメチル基は４
―メトキシベンジル基と同様に、トリフルオロ酢
酸―アニソールでそれぞれ除去する。２，２，２
―トリクロルエチル基は亜鉛と酸で除去する。 本発明は、発酵によつて得られる比較的安価な
ペニシリンを原料とする３―クロルセフアロスポ
リン抗生物質の製法全般にわたつて有用である。
例えば、ベニシリンＶのナトリウム塩（６―フエ
ノキシアセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩）
を４―ニトロベンジルブロミドでエステル化し、
次いでｍ―クロル過安臭香酸で酸化すると４―ニ
トロベンジル、６―フエノキシアセトアミドペニ
シラネート・スルホキシドが得られる。このスル
ホキシドエステルをさらにＮ―クロルスクシンイ
ミドと反応させてペナムチアゾリジン環をアゼチ
ジノンスルフイニルクロリドに開裂し、ルイス酸
フリーデル・クラフト触媒を用いて４―ニトロベ
ンジル、７―フエノキシアセトアミド―３―エキ
ソメチレンセフアム―４―カルボキシレート・ス
ルホキシドに閉環する。前記のような３―エキソ
メチレンエステルのオゾン分解を実施すると、式
()で表わされる３―ヒドロキシ―３―セフエム
エステルを得る。本発明のクロル化―還元反応を
式()で表わされる４―ニトロベワンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボキシレート・スルホキシド
で実施すると、式()の化合物を亜鉛と酸で脱エ
ステル化した７―フエノキシアセトアミド―３―
クロツ―３―セフエム―４―カルボン酸が得られ
る。 すでに述べたように、非常に効果的な３―ハロ
セフアロスポリンは７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミド）―３―クロル―３―セフエム―４―カル
ボン酸である。本発明の生成物は、価値ある抗生
物質の合成中間体として用い得る。例えば、４―
ニトロベンジル、７―フエノキシアセトアミド―
３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレー
トのフエノキシアセチル側鎖をＮ―脱アシル化工
程を経て除去し、７―アミノ―３―クロル―３―
セフエムエステル核化合物、即ち、４―ニトロベ
ンジル、７―アミノ―３―クロル―３―セフエム
―４―カルボキシレートとすることができる。７
―アミノ核エステルを、Chauvetteが米国特許第
3925372号に記載しているように、例えばＤ―フ
エニルグリシルクロリド塩酸塩と反応させてアシ
ル化し、さらに脱エステル化すると経口投与に適
する抗生物質が得られる。 式()で表わされる生成物のＮ―脱アシル化
は、公知の側鎖開裂反応で行なわれる。この開裂
反応には、アミド側鎖と五塩化リンによるイミノ
クロリドの形成も含まれており、メタノールまた
はイソブタノールのようなアルコールを加えると
不安定なイミノエーテルを形成する。このイミノ
エーテルを分解すると７―アミノ―３―クロル核
エステル化合物が得られる。 以下の実施例は、本発明をさらに詳述するもの
である。 実施例 １ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ジメチルホルムアミド20mlを−10℃に冷却して
撹拌し、三塩化リン1.31ml（ｄ＝1.57）を加え
た。混液を10分間撹拌し、ドライアイス／アセト
ン浴で−55℃に冷却した。４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―
３―セフエム―４―カルボキシレート・スルホキ
シド251ｇ（5mmole）をDMF40mlに溶かした冷
溶液を上記混液に滴下し、氷／塩浴中、−７℃に
おいて１時間撹拌した後、室温において１時間撹
拌した。混液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭
酸水素ナトリウムの稀薄溶液および食塩水でそれ
ぞれ２回ずつ洗浄した後、乾燥した。次いで抽出
液を減圧下に蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル
10ｇ上にクロマトグラフして精製し、濃度勾配と
してはトルエン600mlから酢酸エチル：トルエン
混液（１：１，ｖ：ｖ）600mlを用いた。精製し
た生成物の収量は0.967ｇ（38.5％）であつた。 N.M.R.（CDCl3） δ3.45，3.80（AB，Ｊ＝18Hz，２，H2），
4.55（ｓ，２，フエノキシメチル），5.03
（ｄ，Ｊ＝５Hz，１，H6），5.35（ｓ，２，４
―ニトロベンジル），5.88（ｑ，Ｊ＝５，10
Hz，１，H7）。 実施例 ２ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF（試薬級のものをモレキユラー・シーブ
スで乾燥）30mlを−55℃に冷却し、試薬級の三塩
化リン2.05mlを加えた。この冷溶液に、固体の４
―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート・スルホキシド4.0ｇ（8.0mmole）を
DMF2mlと共に加えた。この添加操作から、40分
後に、混液の温度は25℃に上昇していた。混液を
同温において90分間撹拌し、生成物を次のように
回収した。上記混液に塩化メチレン30mlを氷60ｇ
と水35mlと共に加えて振盪し、塩化メチレン抽出
液を分離した。この抽出液を、塩化ナトリウム
0.6ｇを含む氷水で５回（各45ml）洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。抽出液中には、分析に
よつて実施例１の生成物と固定された化合物、即
ち、４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレートが含まれていた。生成物の収量は、Ｎ
―脱アシル化によつて７―アミノ核化合物を形成
することによつて算出した。この操作手順は次の
とおりであつた。 まず、生成物を含む抽出液に塩化メチレンを加
えて容積を38mlとした。この溶液を−15℃に冷却
してピリジン0.90mlおよび五塩化リン2.08ｇで順
次処理した後、20〜25℃において１時間撹拌し、
０℃に冷却してイソブタノール4.64mlを加えた。
混液を室温において３時間撹拌し、この間に析出
するＮ―脱アシル化生成物、即ち、４―ニトロベ
ンジル ７―アミノ―３―クロル―３―セフエム
―４―カルボキシレートを10℃において過して
塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。生成物の収量
は2.03ｇ（62.6％）であつた。 実施例 ３〜７ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 三塩化リンとして2.72mlを使用したこと、およ
びスルホキシドエステルを加える時点の温度を
色々変化させた点を除いて、実施例２に記載の方
法を実施した。分析によれば、各実施例の生成物
は実施例１の生成物と同一であつた。実施例２の
場合と同様に、収量は、生成物を７―アミノ核化
合物に脱アシル化して算出した。スルホキシドエ
ステルを反応混液に加えた際の初期温度と７―ア
ミノ核化合物の収量（収率）を次の表に示した。
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルスル
ホキシドをジメチルホルムアミド中でハロゲン化
剤と反応させ、一工程でクロル化および還元を行
ない、７β―アシルアミノ―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボン酸エステルスルフイドを得
る新規製造方法に関する。 ３―セフエム環の３位に塩素原子が直接結合し
ているセフアロスポリン抗生物質はR.R.
Chauvetteによつて米国特許第3925372号および
同第3962227号に記載されている。３―クロル置
換セフアロスポリン菌感染症の治療およびコント
ロールに非常に有効である。特に７β―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミド）―３―クロル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（米国特許第3925372号）
は、経口投与した場合にその効果を示す。菌感染
症の治療におけるセフアロスポリン抗生物質の重
要性から、その経済的な大規模な製法が特に望ま
れている。 本発明は、 式 で表わされる３―クロルセフエムの新規製造方法
に関するものであり、その要旨は、 式 で表わされる３―ヒドロキシセフエムを、実質的
に無水条件下、ジメチルホルムアミドの存在下
に、三塩化リン、五塩化リンおよびホスゲンから
選んだハロゲン化剤と反応させて、式()で表わ
される３―クロルセフエムを得る点にある。但
し、前記式中、Ｒは (1) 式 で表わされるアシル基（但し、R′はC1〜C6ア
ルキル、フエニルまたはハロゲン、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロもしくは
カルボキシで置換されたフエニルである）；ま
たは (2) 式 で表わされるアシル基（但し、R″はチエニ
ル、フリル、フエニルまたはハロゲン、C1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロ、も
しくはカルボキシで置換されたフエニル；ｎは
０または１であつて、ｎが１の時は、R″はチ
エニルおよびフリル以外の基である）； R1は独立して水素、またはＲと共に、互いに
隣接する窒素原子と結合してスクシンイミドまた
はフタルイミド； R2はベンジル、４―メトキシベンジル、３，
５―ジメトキシベンジル、３，５―ジメトキシ―
４―ヒドロキシベンジル、４―ニトロベンジル、
ジフエニルメチル、４―メトキシジフエニルメチ
ル、２，２，２―トリクロルエチル、ｔ―ブチ
ル、フエナシル、４―ニトロフエナシルまたはメ
トキシメチル；をそれぞれ表わす。 前記R′の定義において、″C1〜C6アルキル″と
は直鎖および分枝の飽和アルキル基、具体的には
メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、
ｎ―ブチル、sec.―ブチル、ｎ―ペンチルおよび
ｎ―ヘキシルなどを表わす。R′およびR″で表わ
される置換フエニル基の具体例には、４―クロル
フエニル、３，４―ジクロルフエニル、２，４―
ジクロルフエニル、４―ブロムフエニル、２―フ
ルオロフエニル、４―メチルフエニル、３―メチ
ルフエニル、３，４―ジメチルフエニル、４―エ
チルフエニル、４―イソプロピルフエニル、４―
ｔ―ブチルフエニル、３―クロル―４―メチルフ
エニル、３，５―ジクロル―４―メチルフエニ
ル、４―メトキシ―３―メチルフエニル、４―メ
トキシフエニル、３，４―ジメトキシフエニル、
２―メトキシフエニル、３―クロル―４―メトキ
シフエニル、４―イソプロポキシフエニル、４―
１―ブチルオキシフエニル、３―ブロム―４―メ
チルフエニル、４―ニトロフエニル、２―ニトロ
フエニル、３―カルボキシフエニル、２―カルボ
キシフエニルおよび３―メチル―４―カルボキシ
フエニルがある。 アシル基Ｒの具体例には、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、２，６―ジメトキ
シベンゾイル、４―ニトロベンゾイル、４―メト
キシベンゾイル、フエニルアセチル、４―クロル
フエニルアセチル、３，４―ジメチルフエニルア
セチル、４―メトキシ―３―クロルフエニルアセ
チル、フエノキシアセチル、４―メトキシフエノ
キシアセチル、４―ブロムフエノキシアセチル、
３，４―ジクロルフエノキシアセチル、２―チエ
ニルアセチルおよび２―フリルアセチルがある。
ＲとR1が互いに隣接する窒素原子と結合する場
合のジアシル基は、フタルイミドまたはスクシン
イミドである。 本発明を実施するには、式()で表わされる３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルスルホキシ
ドを、ハロゲン化剤のジメチルホルムアミド
（DMF）溶液に加える。この溶液は、スルホキシ
ドを加える前に、好ましくは−60〜０℃に、最も
好ましくは−55〜−50℃に冷却しておく。反応温
度としては−65℃から室温までの範囲を適用でき
る。反応混液を撹拌または振盪する。混液の温度
はスルホキシドの添加に伴つて上昇する。この添
加が終了したならば、混液を室温に暖めて、さら
に１〜２時間撹拌する。 本反応は、ハロゲン化剤をスルホキシドの冷
DMF溶液を加えることによつても実施できる。
しかしながら、前記のようにスルホキシドを試薬
―DMF溶液に加えるのが好ましい。 DMFとして試薬級のものが好ましく、最も良
い結果を得るにはDMFをモレキユラー・シーブ
で乾燥すればよい。 ハロゲン化剤の使用量としては、式()で表わ
される３―ヒドロキシ―３―セフエムスルホキシ
ドエステル１モルに対して２〜９モルが好まし
い。３―セフエムスルホキシドエステルに対する
試薬の比が２：１以下の場合は生成物の収率が低
下する。９〜18モル、あるいはそれ以上のモル比
で試薬を用いても良いが、本明細書に記載の条件
を使用する限り、このような過剰量は不要であ
る。最も好ましい比は、スルホキシド１モルに対
して試薬３〜４モルである。 試薬のDMF溶液は、−10℃以下で調製するのが
最も良い。溶液の形成に伴つて温度が上昇するの
で、温度を−10℃以下に保つために冷却する。上
記以上の温度で試薬のDMF溶液を調製すると３
―クロル―３―セフエムエステル生成物の収率が
低下する。 本反応においては、３―ヒドロキシ基のクロル
化と、スルフイドもしくは非酸化状態への還元と
が同時に生じる。本反応によれば、３―クロル―
３―セフエムエステルは一工程で３―ヒドロキシ
―３―セフエムスルホキシドエステルから得られ
る。 本発明の出発物質、即ち、式()で表わされる
３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルスルホキ
シド（１―オキシド）は、これまで３―クロル―
３―セフエムエステルの製法に用いられていた３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステル（スルフイ
ド型）に比べると、はるかに安定な化合物であ
る。式()で表わされ、本発明に用いるスルホキ
シドは保存に対しても安定であり、一般に結晶性
である。これに対して、３―ヒドロキシ―３―セ
フエムエステル（スルフイド状態）は不安定で精
製が困難であり、結晶を得るのもむずかしい。通
常、分解を最少にとどめるためには、クロル化に
使用するスルフイドを、調製直後に使用するのが
好ましい。 式()で表わされる３―ヒドロキシ―３―セフ
エムエステルスルホキシドは、３―エキソメチレ
ンセフアムエステルスルホキシドから得られる。
３―エキソメチレンセフアムエステルスルホキシ
ドを−90〜20℃において少なくとも２モル当量の
オゾンと反応させ、得られた中間体の酸化生成物
を熱的に、あるいは緩和な還元剤で分解すると式
()の化合物が得られる。 溶媒としては、オゾン分解に用いる条件下にお
いて、オゾンによる酸化に対して不活性なものを
用い得る。このような溶媒としては、ハロゲン化
炭化水素、ニトリルおよびエステル（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチルなど）が適する。このよう
な溶媒の混合溶媒あるいは水溶液（例えば、アセ
トン水溶液）を用いてもよい。 プロトン性補助溶媒を用いるのも好ましい。こ
の種の溶媒はプロトン源として作用し、環状ペル
オキシドの形成を阻止する。補助溶媒としてはア
ルコール類およびカルボン酸が適しており、メタ
ノールと酢酸が好ましい。一般には、スルホキシ
ドエステル１モルに対して約２〜３モルの補助溶
媒を用いる。 好ましい温度範囲は−40から５℃である。 一般に、オゾン気流は、少なくとも２当量のオ
ゾンが流れるのに充分な時間導通する。反応を完
全に行なうには、通常２当量よりも過剰のオゾン
を用いる。 オゾン分解中に形成される中間体酸化生成物
は、熱処理または緩和な還元剤で処理することに
よつて分解する。０℃よりもかなり低い温度でオ
ゾン分解を実施する場合には、反応混液を０〜45
℃に暖めて分解を促進する。 中間体酸化生成物は、反応混液に緩和な還元
剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、トリメチル亜
リン酸、好ましくはジメチルスルフイドまたは二
酸化硫黄を反応混液に加えて分解することもでき
る。分解には、一般に出発物質１モルに対して１
モルよりも少し過剰の還元剤を使用し、通常、オ
ゾン分解が実施された温度で反応させる。 出発物質の製法例を示すと、酢酸2.5％（ｖ：
ｖ）を含むアセトニトリルに４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボキシレート・１―オキ
シドを溶解して約−15℃に冷却する。未反応出発
物質がなくなるまでオゾンを混液に導通し、ジメ
チルスルフイドを加えて−15℃で30分間撹拌する
と、式()で表わされる４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート・１―オキシ
ドが沈澱する。取した生成物は冷溶媒で洗浄し
た後、減圧乾燥する。 ３―エキソメチレンセフアムスルホキシドエス
テルを得るのに、６―アシルアミノペニシラン酸
エステルスルホキシドを無水不活性有機溶媒中、
温度70〜100℃において過剰のＮ―クロルスクシ
ンイミドと反応させてアゼチジノンスルフイニル
クロリド、即ち、３―メチル―２―（２―クロル
スルフイニル―４―オキソ―３―アシルアミド―
１―アゼチジニル）―３―ブテン酸エステルに変
換する。 上記アゼチジノンスルフイニルクロリドをさら
に無水・不活性有機溶媒中で、ルイス酸フリーデ
ル・クラフト型触媒と反応させて閉環反応を促進
すると３―エキソメチレンセフアムスルホキシド
エステルが得られる。アゼチジノンスルフイニル
クロリドの閉環に用い得る媒触には、塩化亜鉛、
臭化亜鉛、四塩化チタニウム、四塩化ジルコニウ
ムおよび塩化第二スズがある。好ましい触媒は塩
化第二スズである。閉環反応は不活性溶媒中、好
ましくは非プロトン性の有機溶媒（例えば、芳香
族炭化水素またはハロゲン化脂肪族炭化水素）中
で実施するのが好ましい。閉環反応は20〜85℃に
おいて実施し得る。 前記製法の一例として、４―ニトロベンジル
６―フエノキシアセトアミドペニシラネート・ス
ルホキシドの無水トルエン溶液を1.1モル当量の
Ｎ―クロルスクシンイミドと反応させて90分間還
流し、４―ニトロベンジル ３―メチル―２―
（２―クロルスルフイニル―４―オキソ―３―フ
エノキシアセトアミド―１―アゼチジニル）―３
―ブテノエートを含む混液を50℃に冷却して無水
の塩化第二スズ1.1モル当量を加え、室温で90分
間撹拌する。この混液に水と酢酸エチルを加えて
有機層を分離し、稀酸、稀炭酸水素ナトリウム溶
液および生理食塩水で順次洗浄して乾燥し、蒸発
に付すと４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―エキソメチレンセフアム―４カ
ルボキシレート・１―オキシドが得られる。 式()で表わされ、本発明に用い得る７β―ア
シルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボン酸スルホキシドエステルの具体例に
は、以下に列記するエステルのスルホキシドが含
まれる： ４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトアミ
ド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
キシレート、２，２，２―トリクロルエチル、７
―フエニルアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボキシレート、４―メトキシ
ベンジル ７―フエニルアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート、
ジフエニルメチル ７―フエニルアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート ジフエニルメチル、７―フ
エノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボキシレート、２，２，２―ト
リクロルエチル ７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―メトキシベンジル ７―フエノキシ
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ｔ―ブチル ７―フエノ
キシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボキシレート、４―ニトロベンジ
ル、７―（２―チエニルアセトアミド）―３―ヒ
ドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト、ジフエニルメチル ７―（２―チエニルアセ
トアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート、ベンジル ７―（２―チエ
ニルアセトアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボキシレート メトキシメチル、
７―（２―チエニルアセトアミド）―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボキシレート、ジ
フエニルメチル、７―（２―フリルアセトアミ
ド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ベンジル ７―（２―フリルアセ
トアミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４
―カルボキシレート、４―ニトロベンジル、７―
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ジフエニルメチル ７―
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート、ベンジル ７―アセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、２，２，２―トリクロルエチル
７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボキシレート、４―メトキシベンジ
ル ７―プロピオンアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート、フエナシル
７―（４―クロルフエニルアセトアミド）―３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート、４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、４―ニトロフエナシル ７―フタルイミ
ド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
キシレート、ジフエニルメチル ７―スクシンイ
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ジフエニルメチル ７―フタルイ
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート、ベンジル ７―フタルイミド―３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート、４―ニトロベンジル ７―ベンズアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート、ジフエニルメチル ７―（２，６―ジメ
トキシベンズアミド）―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボキシレート、および４―ニト
ロベンジル ７―（４―メトキシフエニルアセト
アミド）―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―
カルボキシレート。 ３―ヒドロキシ―３―セフエムスルホキシドエ
ステルとしては、式()においてR1が水素、Ｒが
フエノキシアセチル、フエニルアセチルまたはチ
エニルアセチル、そしてR2が２，２，２―トリ
クロルエチル、ベンジル、ジフエニルメチル、４
―メトキシベンジルまたは４―ニトロベンジルで
ある化合物が好ましい。これらの３―ヒドロキシ
スルホキシドエステルが好ましい理由は、発酵に
よつて安価に得られるペニシリンから容易に製造
し得る点にある。 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシドは特に好ましい出発
物質である。 本発明の好ましい具体例では、まず三塩化リン
をDMFに溶解して−50℃に冷却し、式()で表わ
される４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセ
トアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―
カルボキシレート・スルホキシドの乾燥粉末を、
撹拌中の混液に加える。スルホキシドの添加が終
了したならば、混液の温度を25℃に昇温して１〜
２時間撹拌する。 上記混液を塩化メチレン、氷および冷水で振盪
して塩化メチレン抽出液を分離し、食塩水で数回
洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
この抽出液を蒸発乾固すると、式()の４―ニト
ロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレートが
得られる。 本発明の別な具体例では、式()の４―ニトロ
ベンジル ７―フエニルアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシド（0.1mole）を−50℃において三塩
化リン（3.5mole）のDMF溶液500mlに加える。
混液を冷却下で１時間撹拌し、20℃に昇温してさ
らに１時間撹拌する。この混液を氷水で稀釈し、
冷酢酸エチルで抽出した後、稀炭酸水素ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗浄して乾燥する。この抽
出液を蒸発に付すと、式()の４―ニトロベンジ
ル ７―フエニルアセトアミド―３―クロル―３
―セフエム―４―カルボキシレートを得る。 さらに別な具体例では、式()のジフエニルメ
チル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３―
ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト・スルホキシドをDMF中、−30℃において三塩
化リンと反応させ、混液を25℃に昇温した後に塩
化メチレンで抽出すると、式()のジフエニルメ
チル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレートが
得られる。 Chauvetteによつて米国特許第3925372号およ
び同第3962227号に記載されているように、式
()で表わされる３―クロルセフアロスポリンエ
ステルは、３―クロルセフアロスポリン酸抗生物
質の中間体として有用である。式()で表わされ
る生成物のエステル基は公知脱エステル化工程に
従つて除去することができ、その結果として遊離
抗生物質が得られる。例えば、１―ブチル基は90
％ギ酸で、ベンジル基は４―ニトロベンジル基と
同様に水素化分解を経て、４―ニトロベンジル基
また亜鉛と酸によつて、ジフエニルメチル基は４
―メトキシベンジル基と同様に、トリフルオロ酢
酸―アニソールでそれぞれ除去する。２，２，２
―トリクロルエチル基は亜鉛と酸で除去する。 本発明は、発酵によつて得られる比較的安価な
ペニシリンを原料とする３―クロルセフアロスポ
リン抗生物質の製法全般にわたつて有用である。
例えば、ベニシリンＶのナトリウム塩（６―フエ
ノキシアセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩）
を４―ニトロベンジルブロミドでエステル化し、
次いでｍ―クロル過安臭香酸で酸化すると４―ニ
トロベンジル、６―フエノキシアセトアミドペニ
シラネート・スルホキシドが得られる。このスル
ホキシドエステルをさらにＮ―クロルスクシンイ
ミドと反応させてペナムチアゾリジン環をアゼチ
ジノンスルフイニルクロリドに開裂し、ルイス酸
フリーデル・クラフト触媒を用いて４―ニトロベ
ンジル、７―フエノキシアセトアミド―３―エキ
ソメチレンセフアム―４―カルボキシレート・ス
ルホキシドに閉環する。前記のような３―エキソ
メチレンエステルのオゾン分解を実施すると、式
()で表わされる３―ヒドロキシ―３―セフエム
エステルを得る。本発明のクロル化―還元反応を
式()で表わされる４―ニトロベワンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボキシレート・スルホキシド
で実施すると、式()の化合物を亜鉛と酸で脱エ
ステル化した７―フエノキシアセトアミド―３―
クロツ―３―セフエム―４―カルボン酸が得られ
る。 すでに述べたように、非常に効果的な３―ハロ
セフアロスポリンは７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミド）―３―クロル―３―セフエム―４―カル
ボン酸である。本発明の生成物は、価値ある抗生
物質の合成中間体として用い得る。例えば、４―
ニトロベンジル、７―フエノキシアセトアミド―
３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレー
トのフエノキシアセチル側鎖をＮ―脱アシル化工
程を経て除去し、７―アミノ―３―クロル―３―
セフエムエステル核化合物、即ち、４―ニトロベ
ンジル、７―アミノ―３―クロル―３―セフエム
―４―カルボキシレートとすることができる。７
―アミノ核エステルを、Chauvetteが米国特許第
3925372号に記載しているように、例えばＤ―フ
エニルグリシルクロリド塩酸塩と反応させてアシ
ル化し、さらに脱エステル化すると経口投与に適
する抗生物質が得られる。 式()で表わされる生成物のＮ―脱アシル化
は、公知の側鎖開裂反応で行なわれる。この開裂
反応には、アミド側鎖と五塩化リンによるイミノ
クロリドの形成も含まれており、メタノールまた
はイソブタノールのようなアルコールを加えると
不安定なイミノエーテルを形成する。このイミノ
エーテルを分解すると７―アミノ―３―クロル核
エステル化合物が得られる。 以下の実施例は、本発明をさらに詳述するもの
である。 実施例 １ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ジメチルホルムアミド20mlを−10℃に冷却して
撹拌し、三塩化リン1.31ml（ｄ＝1.57）を加え
た。混液を10分間撹拌し、ドライアイス／アセト
ン浴で−55℃に冷却した。４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―
３―セフエム―４―カルボキシレート・スルホキ
シド251ｇ（5mmole）をDMF40mlに溶かした冷
溶液を上記混液に滴下し、氷／塩浴中、−７℃に
おいて１時間撹拌した後、室温において１時間撹
拌した。混液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭
酸水素ナトリウムの稀薄溶液および食塩水でそれ
ぞれ２回ずつ洗浄した後、乾燥した。次いで抽出
液を減圧下に蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル
10ｇ上にクロマトグラフして精製し、濃度勾配と
してはトルエン600mlから酢酸エチル：トルエン
混液（１：１，ｖ：ｖ）600mlを用いた。精製し
た生成物の収量は0.967ｇ（38.5％）であつた。 N.M.R.（CDCl3） δ3.45，3.80（AB，Ｊ＝18Hz，２，H2），
4.55（ｓ，２，フエノキシメチル），5.03
（ｄ，Ｊ＝５Hz，１，H6），5.35（ｓ，２，４
―ニトロベンジル），5.88（ｑ，Ｊ＝５，10
Hz，１，H7）。 実施例 ２ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF（試薬級のものをモレキユラー・シーブ
スで乾燥）30mlを−55℃に冷却し、試薬級の三塩
化リン2.05mlを加えた。この冷溶液に、固体の４
―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート・スルホキシド4.0ｇ（8.0mmole）を
DMF2mlと共に加えた。この添加操作から、40分
後に、混液の温度は25℃に上昇していた。混液を
同温において90分間撹拌し、生成物を次のように
回収した。上記混液に塩化メチレン30mlを氷60ｇ
と水35mlと共に加えて振盪し、塩化メチレン抽出
液を分離した。この抽出液を、塩化ナトリウム
0.6ｇを含む氷水で５回（各45ml）洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。抽出液中には、分析に
よつて実施例１の生成物と固定された化合物、即
ち、４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレートが含まれていた。生成物の収量は、Ｎ
―脱アシル化によつて７―アミノ核化合物を形成
することによつて算出した。この操作手順は次の
とおりであつた。 まず、生成物を含む抽出液に塩化メチレンを加
えて容積を38mlとした。この溶液を−15℃に冷却
してピリジン0.90mlおよび五塩化リン2.08ｇで順
次処理した後、20〜25℃において１時間撹拌し、
０℃に冷却してイソブタノール4.64mlを加えた。
混液を室温において３時間撹拌し、この間に析出
するＮ―脱アシル化生成物、即ち、４―ニトロベ
ンジル ７―アミノ―３―クロル―３―セフエム
―４―カルボキシレートを10℃において過して
塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。生成物の収量
は2.03ｇ（62.6％）であつた。 実施例 ３〜７ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 三塩化リンとして2.72mlを使用したこと、およ
びスルホキシドエステルを加える時点の温度を
色々変化させた点を除いて、実施例２に記載の方
法を実施した。分析によれば、各実施例の生成物
は実施例１の生成物と同一であつた。実施例２の
場合と同様に、収量は、生成物を７―アミノ核化
合物に脱アシル化して算出した。スルホキシドエ
ステルを反応混液に加えた際の初期温度と７―ア
ミノ核化合物の収量（収率）を次の表に示した。
【表】
実施例 ８
４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 最初の混液がスルホキシドエステルのDMF溶
液であること、そして混液を−20℃に保つた後に
最後に三塩化リンを加える点を除いて、実施例３
〜７の操作を行なつた。生成物、即ち４―ニトロ
ペワジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレート、分
析によつて実施例１の生成物と同一である、と同
定された。収量1.73ｇ（53.5％）は、７―アミノ
核化合物の製造から算出した。 実施例 ９ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 反応混液を−30℃に維持しておき、この間、10
分間にわたつてスルホキシドエステルを徐々に加
える点を除いて、実施例３―７の操作を繰返し
た。分析によれば、生成物の４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３
―セフエム―４―カルボキシレートは実施例１の
生成物と同一であり、７―アミノ化合物に脱アシ
ル化して収量を算出した。収量1.83ｇ（56.6
％）。 実施例 10 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF100mlに三塩化リン1.75mlを−20℃におい
て加え、撹拌して室温まで暖めた。混液を−30℃
に冷却し、４―ニトロベンジル ７―フエノキシ
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート・スルホキシド5.01ｇの
DMF60ml溶液を滴下した。この混液を１時間撹
拌した後に冷却浴を取除き、常温に暖めてさらに
１時間撹拌した。混液を実施例１に記載の方法で
処理して４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート0.95ｇ（18.9％）を得た。分析に
よれば、本化合物は実施例１の生成物と同じであ
つた。 実施例 11 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 三塩化リン0.87mlとDMF5mlとの混液を５分間
撹拌し、−50℃において４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート・スルホキン
ド１ｇのDMF20ml溶液に、撹拌下に滴下した。
添加終了後、混液を−７℃に暖めて１時間、さら
に常温で１時間撹拌した。実施例１と同様な操作
により、４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート0.44ｇ（43.3％）が得られた。分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 12 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.25ｇのDMF18ml
溶液に、三塩化リン0.26mlとDMF2mlを−50℃に
おいて加えた。添加終了直後に混液を室温に暖め
て１時間撹拌し、実施例１に記載の方法で処理し
て４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート0.12ｇ（49％）を得た。分析によれば、
本化合物は実施例１の生成物と同一であつた。 実施例 13 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.1ｇを室温におい
てDMF6mlに溶解して三塩化リン0.05mlを加え
た。混液を室温において１時間撹拌し、実施例１
に記載の方法に従つて、４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート0.028ｇ（28％）
を単離した。分析によれば、本化合物は実施例１
の生成物と同一であつた。 実施例 14 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.83ｇのDMF25ml
溶液に、三塩化リン0.17mlを室温において加え
た。混液を室温において1.5時間撹拌し、実施例
１に記載の方法に従つて４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート0.26ｇ（30.3％）
を単離した。分析によれば、本化合物は実施例１
の生成物と同一であつた。 実施例 15 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエエム―４―カル
ボキシレート 三塩化リン2.63mlを−30℃においてDMF20ml
と混合し、冷却しないで８分間撹拌した。さらに
DMFを混液に加え、これを−60℃において４―
ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート・スルホキシド2.51ｇとDMF45mlとの混
液に加えた。この混液を−７℃に暖めて１時間撹
拌し、次いで室温においてさらに１時間撹拌した
後に、実施例１に記載の方法に従つて４―ニトロ
ベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレート0.98
ｇ（38.8％）を単離した。分析によれば、本化合
物は実施例１の生成物と同一であつた。 次の参考例は、式()で表わされる出発物質の
合成を述べたものである。 参考例 １ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート・スルホキシド ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
キンレート0.48ｇを塩化メチレン80mlに溶解し、
メタノール0.12mlを加えた。得られた混液を窒素
雰囲気中で−30℃に冷却し、オゾンを１分間吹き
込んで２分間撹拌した後、混液を０℃に暖めた。
エキソメチレンセフアムが実質量の４―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシドに変換されたことを、薄層クロマト
グラフイーで確認した。 実施例 16 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 参考例１の反応混液を約30mlに濃縮して
DMF40mlを加え、減圧下に蒸発に付して残存す
る塩化メチレンおよびメタノールを除去した。得
られた溶液を０℃に冷却して三塩化リン0.35mlを
加え、次いで室温に暖めて１時間45分間撹拌し
た。生成物は実施例１に記載の方法に従つて単
離・精製し、４―ニトロベンジル ７―フエノキ
ンアセトアミド―３―クロル―３―セフエム―４
―カルボキシレート0.22ｇ（43.8％）を得た。分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 17 ４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレート ４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―
ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト・スルホキシド４ｇをDMFに溶解して氷浴温
度に冷却した。混液を撹拌しながら三塩化リン
0.93ml（105mmole）を徐々に加え、添加終了後
１時間撹拌した。氷水70mlを混液に加え、析出し
た生成物を取して水および稀塩酸で洗浄し、乾
燥して４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―
３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト4.0ｇを得た。 生成物はシリカゲルを充填したカラム（３×20
cm）にクロマトグラフし、トルエン―酢酸エチル
（95：５，ｖ：ｖ）で溶出して精製した。３―ク
ロル化合物を含む分画を合して減圧下に蒸発乾固
し、精製された物質2.70ｇを得た。 上記方法に従つて製造・精製した生成物、即ち
４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレートの元
素分析は次のとおりであつた。 元素分析 C22H14N3O7SClとして 計算値：Ｃ，52.86；Ｈ，2.82；Ｎ，8.41， Ｏ，22.40，Ｓ，6.41；Cl，7.09 実験値：Ｃ，52.60；Ｈ，3.03；Ｎ，8.29； Ｏ，22.56；Ｓ，6.14；Cl7.26 実施例 18 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 冷DMF20mlに五塩化リン0.63ｇを加え、室温
において窒素雰囲気中で20分間撹拌した。この混
液を−20℃に冷却し、DMF20mlと４―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシ0.50ｇとの混液に滴下した。混液を−
７℃において１時間、さらに室温において１時間
撹拌した後に、実施例１に記載の方法に従つて４
―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド
―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート0.076ｇ（15％）を単離・精製した。NMR分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 19 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF20mlを約−50℃に冷却して冷ホスゲン
1.04mlを加え、０℃において５分間保つた後に、
窒素雰囲気中で脱ガス化した。DMF―ホスゲン
混液をドライアイス―アセトン浴で−50℃に冷却
し、４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート・スルホキシド2.51ｇのDMF溶
液を滴下した。次いで、この混液を０℃において
１時間撹拌し、実施例１に記載のクロマトグラフ
イー法によつて４―ニトロベンジル ７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロル―３―セフエム―
４―カルボキシレート0.63ｇ（25％）を単離し
た。分析によれば、本化合物は実施例１の生成物
と同一であつた。 実施例 20 ４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトアミ
ド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート 前記実施例の一般法に従つて、少量の三塩化リ
ンを冷DMFと混合して短時間撹拌した。この混
液に４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシドを撹拌下に徐々に加
え、添加後、混液を撹拌して室温に暖めた。生成
物は実施例１に記載の方法に従つて単離・精製し
実質量の４―ニトロベンジル ７―フエニルアセ
トアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カル
ボキシレートを得た。
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 最初の混液がスルホキシドエステルのDMF溶
液であること、そして混液を−20℃に保つた後に
最後に三塩化リンを加える点を除いて、実施例３
〜７の操作を行なつた。生成物、即ち４―ニトロ
ペワジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレート、分
析によつて実施例１の生成物と同一である、と同
定された。収量1.73ｇ（53.5％）は、７―アミノ
核化合物の製造から算出した。 実施例 ９ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 反応混液を−30℃に維持しておき、この間、10
分間にわたつてスルホキシドエステルを徐々に加
える点を除いて、実施例３―７の操作を繰返し
た。分析によれば、生成物の４―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３
―セフエム―４―カルボキシレートは実施例１の
生成物と同一であり、７―アミノ化合物に脱アシ
ル化して収量を算出した。収量1.83ｇ（56.6
％）。 実施例 10 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF100mlに三塩化リン1.75mlを−20℃におい
て加え、撹拌して室温まで暖めた。混液を−30℃
に冷却し、４―ニトロベンジル ７―フエノキシ
アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボキシレート・スルホキシド5.01ｇの
DMF60ml溶液を滴下した。この混液を１時間撹
拌した後に冷却浴を取除き、常温に暖めてさらに
１時間撹拌した。混液を実施例１に記載の方法で
処理して４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート0.95ｇ（18.9％）を得た。分析に
よれば、本化合物は実施例１の生成物と同じであ
つた。 実施例 11 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 三塩化リン0.87mlとDMF5mlとの混液を５分間
撹拌し、−50℃において４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボキシレート・スルホキン
ド１ｇのDMF20ml溶液に、撹拌下に滴下した。
添加終了後、混液を−７℃に暖めて１時間、さら
に常温で１時間撹拌した。実施例１と同様な操作
により、４―ニトロベンジル ７―フエノキシア
セトアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート0.44ｇ（43.3％）が得られた。分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 12 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.25ｇのDMF18ml
溶液に、三塩化リン0.26mlとDMF2mlを−50℃に
おいて加えた。添加終了直後に混液を室温に暖め
て１時間撹拌し、実施例１に記載の方法で処理し
て４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート0.12ｇ（49％）を得た。分析によれば、
本化合物は実施例１の生成物と同一であつた。 実施例 13 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.1ｇを室温におい
てDMF6mlに溶解して三塩化リン0.05mlを加え
た。混液を室温において１時間撹拌し、実施例１
に記載の方法に従つて、４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート0.028ｇ（28％）
を単離した。分析によれば、本化合物は実施例１
の生成物と同一であつた。 実施例 14 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシド0.83ｇのDMF25ml
溶液に、三塩化リン0.17mlを室温において加え
た。混液を室温において1.5時間撹拌し、実施例
１に記載の方法に従つて４―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―クロル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート0.26ｇ（30.3％）
を単離した。分析によれば、本化合物は実施例１
の生成物と同一であつた。 実施例 15 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエエム―４―カル
ボキシレート 三塩化リン2.63mlを−30℃においてDMF20ml
と混合し、冷却しないで８分間撹拌した。さらに
DMFを混液に加え、これを−60℃において４―
ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシ
レート・スルホキシド2.51ｇとDMF45mlとの混
液に加えた。この混液を−７℃に暖めて１時間撹
拌し、次いで室温においてさらに１時間撹拌した
後に、実施例１に記載の方法に従つて４―ニトロ
ベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレート0.98
ｇ（38.8％）を単離した。分析によれば、本化合
物は実施例１の生成物と同一であつた。 次の参考例は、式()で表わされる出発物質の
合成を述べたものである。 参考例 １ ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート・スルホキシド ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
キンレート0.48ｇを塩化メチレン80mlに溶解し、
メタノール0.12mlを加えた。得られた混液を窒素
雰囲気中で−30℃に冷却し、オゾンを１分間吹き
込んで２分間撹拌した後、混液を０℃に暖めた。
エキソメチレンセフアムが実質量の４―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシドに変換されたことを、薄層クロマト
グラフイーで確認した。 実施例 16 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 参考例１の反応混液を約30mlに濃縮して
DMF40mlを加え、減圧下に蒸発に付して残存す
る塩化メチレンおよびメタノールを除去した。得
られた溶液を０℃に冷却して三塩化リン0.35mlを
加え、次いで室温に暖めて１時間45分間撹拌し
た。生成物は実施例１に記載の方法に従つて単
離・精製し、４―ニトロベンジル ７―フエノキ
ンアセトアミド―３―クロル―３―セフエム―４
―カルボキシレート0.22ｇ（43.8％）を得た。分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 17 ４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―
クロル―３―セフエム―４―カルボキシレート ４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―
ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト・スルホキシド４ｇをDMFに溶解して氷浴温
度に冷却した。混液を撹拌しながら三塩化リン
0.93ml（105mmole）を徐々に加え、添加終了後
１時間撹拌した。氷水70mlを混液に加え、析出し
た生成物を取して水および稀塩酸で洗浄し、乾
燥して４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―
３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレー
ト4.0ｇを得た。 生成物はシリカゲルを充填したカラム（３×20
cm）にクロマトグラフし、トルエン―酢酸エチル
（95：５，ｖ：ｖ）で溶出して精製した。３―ク
ロル化合物を含む分画を合して減圧下に蒸発乾固
し、精製された物質2.70ｇを得た。 上記方法に従つて製造・精製した生成物、即ち
４―ニトロベンジル ７―フタルイミド―３―ク
ロル―３―セフエム―４―カルボキシレートの元
素分析は次のとおりであつた。 元素分析 C22H14N3O7SClとして 計算値：Ｃ，52.86；Ｈ，2.82；Ｎ，8.41， Ｏ，22.40，Ｓ，6.41；Cl，7.09 実験値：Ｃ，52.60；Ｈ，3.03；Ｎ，8.29； Ｏ，22.56；Ｓ，6.14；Cl7.26 実施例 18 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート 冷DMF20mlに五塩化リン0.63ｇを加え、室温
において窒素雰囲気中で20分間撹拌した。この混
液を−20℃に冷却し、DMF20mlと４―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボキシレート・
スルホキシ0.50ｇとの混液に滴下した。混液を−
７℃において１時間、さらに室温において１時間
撹拌した後に、実施例１に記載の方法に従つて４
―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトアミド
―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート0.076ｇ（15％）を単離・精製した。NMR分
析によれば、本化合物は実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 19 ４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボ
キシレート DMF20mlを約−50℃に冷却して冷ホスゲン
1.04mlを加え、０℃において５分間保つた後に、
窒素雰囲気中で脱ガス化した。DMF―ホスゲン
混液をドライアイス―アセトン浴で−50℃に冷却
し、４―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート・スルホキシド2.51ｇのDMF溶
液を滴下した。次いで、この混液を０℃において
１時間撹拌し、実施例１に記載のクロマトグラフ
イー法によつて４―ニトロベンジル ７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロル―３―セフエム―
４―カルボキシレート0.63ｇ（25％）を単離し
た。分析によれば、本化合物は実施例１の生成物
と同一であつた。 実施例 20 ４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトアミ
ド―３―クロル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート 前記実施例の一般法に従つて、少量の三塩化リ
ンを冷DMFと混合して短時間撹拌した。この混
液に４―ニトロベンジル ７―フエニルアセトア
ミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート・スルホキシドを撹拌下に徐々に加
え、添加後、混液を撹拌して室温に暖めた。生成
物は実施例１に記載の方法に従つて単離・精製し
実質量の４―ニトロベンジル ７―フエニルアセ
トアミド―３―クロル―３―セフエム―４―カル
ボキシレートを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる３―ヒドロキシセフエムを、実質的
に無水条件下、ジメチルホルムアミドの存在下
に、三塩化リン、五塩化リンおよびホスゲンから
選んだハロゲン化剤と反応させて 式 で表わされる３―クロルセフエムを得ることを特
徴とする製造方法。 〔式中、Ｒは 式【式】 で表わされるアシル基（但し、R′はC1〜C6ア
ルキル、フエニル、またはハロゲン、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロもしく
はカルボキシ置換されたフエニルである）、ま
たは 式【式】 で表わされるアシル基（但し、R″はチエニ
ル、フリル、フエニルまたはハロゲン、C1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロもし
くはカルボキシで置換されたフエニル；ｎまた
は０または１であつて、ｎが１のとき、R″は
チエニルおよびフリル以外の基である）、 R1は単独に水素、またはＲと共に、互いに隣接
する窒素原子と結合してスクシンイミドまたはフ
タルイミド、 R2はベンジル、４―メトキシベンジル、３，５
―ジメトキシベンジル、３，５―ジメトキシ―４
―ヒドロキシベンジル、４―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、４―メトキシジフエニルメチ
ル、２，２，２―トリクロルエチル、ｔ―ブチ
ル、フエナシル、４―ニトロフエナシルまたはメ
トキシメチル；をそれぞれ表わす。〕 ２ −65℃から室温までの温度に反応させる特許
請求の範囲１記載の方法。 ３ ハロゲン化剤が三塩化リンである特許請求の
範囲２記載の方法。 ４ 式()で表わされる化合物１モルに対して三
塩化リン２〜９モルを用いる特許請求の範囲３記
載の方法。 ５ 三塩化リンを式()においてＲがフエノキシ
アセチル、フエニルアセチルまたはチエニルアセ
チルである化合物と反応させる特許請求の範囲４
記載の方法。 ６ 三塩化リンを、式()においてＲが特許請求
の範囲５に記載されたとおりであつて、R2が
２，２，２―トリクロルエチル、ベンジル、ジフ
エニルメチル、４―メトキシベンジルまたは４―
ニトロベンジルである化合物と反応させる特許請
求の範囲５記載の方法。 ７ −60〜０℃の温度で反応させる特許請求の範
囲２記載の方法。 ８ 式()で表わされる化合物１モルに対してハ
ロゲン化剤２〜９モルを用いる特許請求の範囲７
記載の方法。 ９ 式()で表わされる化合物１モルに対してハ
ロゲン化剤３〜４モルを用いる特許請求の範囲８
記載の方法。 １０ ハロゲン化剤を式()においてR2が２，
２，２―トリクロルエチル、ベンジル、ジフエニ
ルメチル、４―メトキシベンジルまたは４―ニト
ロベンジルである化合物と反応させる特許請求の
範囲８記載の方法。 １１ ハロゲン化剤を、式()においてR2が特許
請求の範囲１０に記載されたとおりであつてＲが
フエノキシアセチル、フエニルアセチルまたはチ
エニルアセチルである化合物と反応させる特許請
求の範囲１０記載の方法。 １２ ハロゲン化剤が三塩化リンである特許請求
の範囲１１記載の方法。 １３ 式()で表わされる化合物１モルに対して
ハロゲン化剤２〜９モルを用いる特許請求の範囲
１記載の方法。 １４ −65℃から室温までの温度で反応させる特
許請求の範囲１３記載の方法。 １５ 式()で表わされる化合物１モルに対して
ハロゲン化剤３〜４モルを用いる特許請求の範囲
１４記載の方法。 １６ −60〜０℃の温度で反応させる特許請求の
範囲１５記載の方法。 １７ ハロゲン化剤を、式()においてＲがフエ
ノキシアセチル、フエニルアセチルまたはチエニ
ルアセチルでありR2が２，２，２―トリクロル
エチル、ベンジル、ジフエニルメチル、４―メト
キシベンジルまたは４―ニトロベンジルである化
合物と反応させる特許請求の範囲１６記載の方
法。 １８ ハロゲン化剤が三塩化リンである特許請求
の範囲１７記載の方法。 １９ ハロゲン化剤が三塩化リンである特許請求
の範囲１記載の方法。 ２０ −60〜０℃の温度で反応させる特許請求の
範囲１９記載の方法。 ２１ 三塩化リンを式()においてＲがフエノキ
シアセチル、フエニルアセチルまたはチエニルア
セチルである化合物と反応させる特許請求の範囲
２０記載の方法。 ２２ 三塩化リンを、式()においてＲが特許請
求の範囲２１に記載されたとおりであり、R2が
２，２，２―トリクロルエチル、ベンジル、ジフ
エニルメチル、４―メトキシベンジルまたは４―
ニトロベンジルである化合物と反応させる特許請
求の範囲２１記載の方法。 ２３ 式()で表わされる化合物１モルに対して
三塩化リン２〜９モルを用いる特許請求の範囲２
２記載の方法。 ２４ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物を三塩化リンと反応させる特許請求の範囲１，
２，３または１９記載の方法。 ２５ 室温で反応させる特許請求の範囲２４記載
の方法。 ２６ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物１モルに対して三塩化リン３〜４モルを反応さ
せる特許請求の範囲１から６，１３から１５およ
び１９のいずれか一項に記載の方法。 ２７ 室温で反応させる特許請求の範囲２６記載
の方法。 ２８ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物１モルに対して−60〜０℃で三塩化リン２〜９
モルを反応させる特許請求の範囲１から８，１３
から１４および１９から２３のいずれか一項に記
載の方法。 ２９ −30℃で反応させる特許請求の範囲２８記
載の方法。 ３０ −55℃で反応させる特許請求の範囲２８記
載の方法。 ３１ −50℃で反応させる特許請求の範囲２８記
載の方法。 ３２ −60℃で反応させる特許請求の範囲２８記
載の方法。 ３３ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物１モルに対して−60〜０℃で三塩化リン３〜４
モルを反応させる特許請求の範囲１から２３のい
ずれか一項に記載の方法。 ３４ −55℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ３５ −10℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ３６ −20℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ３７ −30℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ３８ −40℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ３９ −50℃で反応させる特許請求の範囲３３記
載の方法。 ４０ ０℃で反応させる特許請求の範囲３３記載
の方法。 ４１ 式()においてＲとR1が互いに隣接する窒
素原子と結合してフタルイミドを形成し、R2が
４―ニトロベンジルである化合物を−60℃〜０℃
で三塩化リンと反応させる特許請求の範囲１，
２，３，７，１９または２０記載の方法。 ４２ ０℃で反応させる特許請求の範囲４１記載
の方法。 ４３ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物１モルに対して−60〜０℃で三塩化リン２〜９
モルと反応させる特許請求の範囲１，２，７，
８，１３または１４記載の方法。 ４４ −20℃で反応させる特許請求の範囲４３記
載の方法。 ４５ 式()においてＲがフエノキシアセチル、
R1が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合
物１モルに対して−60〜０℃でホスゲン２〜９モ
ルを反応させる特許請求の範囲１，２，７，８，
１３または１４記載の方法。 ４６ −50℃で反応させる特許請求の範囲４５記
載の方法。 ４７ 式()においてＲがフエニルアセチル、R1
が水素、R2が４―ニトロベンジルである化合物
を三塩化リンと反応させる特許請求の範囲１，２
または３記載の方法。 ４８ −60〜０℃で反応させる特許請求の範囲４
７記載の方法。 ４９ 式()で表わされる化合物１モルに対して
三塩化リン２〜９モルを用いる特許請求の範囲４
８記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71494876A | 1976-08-16 | 1976-08-16 |
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| JPS6120556B2 true JPS6120556B2 (ja) | 1986-05-22 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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