JPH05255325A

JPH05255325A - カルバセフェム製造用新規方法および新規化合物

Info

Publication number: JPH05255325A
Application number: JP5024154A
Authority: JP
Inventors: Jack W Fisher; ジャック・ウェイン・フィッシャー; Lowell D Hatfield; ローウェル・デロス・ハットフィールド; Richard C Hoying; リチャード・チャールズ・ホイイング; James E Ray; ジェイムズ・エドワード・レイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-02-18
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1993-10-05
Also published as: BR9300541A; CA2089544A1; DE69326367T2; US5644051A; TW242628B; HUT64541A; MX9300765A; IL104700A; US5521307A; IL104700A0; ES2137223T3; EP0558215B1; US5700933A; EP0558215A1; HU9300383D0; DE69326367D1; KR930017901A

Abstract

(57)【要約】【目的】セファロスポリン類縁体製造に有用なカルバ
セフェム製造のための化合物と製造法を提供する。【構成】この化合物は、４，６ビシクロ化合物であっ
て、その特徴は、アミノ保護掌性修飾基（chiral auxil
iary）とカルボキシ保護基の両方が存在することであ
る。この製造法は、基本化合物構造に合成反応式の早い
時期に両保護基を導入し、両方を全経路で終始維持する
のが特徴で、それにより、全般的に操作を単純化、効率
化し、収率を高める。掌性修飾基とカルボキシ保護基の
除去は、ヨウ化トリメチルシリルで達成され、カルバセ
フェム骨格が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−
４−カルボン酸のような１−カルバセフェムの製造法に
関する。また、本発明は、殊に、この製造法に有用な化
合物と製法に関する。本発明は容易に実施でき、高収率
の生成物を与える新規製法を提供する。またこの発明の
方法における中間体としての目的を含む各種の目的に有
用な化合物も提供する。

【０００２】１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム
−４−カルボン酸、以下、１−カルバセファロスポリン
またはセファロスポリン類似体という、は抗生物質とし
て有用であることが知られている。この新ベータラクタ
ム抗生物質の重要性の故に、その製造のための改良製造
法に対する要求がある。

【従来の技術】

【０００３】１−カルバセファロスポリンとそのＣ−３
置換メチル誘導体の製造は、広義にはクリステンセン等
により米国特許第４２２６８６６号に教示されている。
平田等は、英国特許出願第２０４１９２３号において３
−Ｈおよび３−ハロ−１−カルバセファロスポリンの製
造法を教示し、畑中等は、テトラヘドロン・レタ−ズ、
第２４巻、４４号、４８３７〜４８３８頁（１９８３
年）で３−ヒドロキシ−（＋／−）−１−カルバセファ
ロスポリンの製造法を教示した。

【０００４】エバンス等に１９８７年５月１２日に付与
された米国特許第４６６５１７１号には、掌性アゼチジ
ノンの製造のための掌性修飾基（chiral auxiliary）と
イミンの［２＋２］環状付加（cycloaddition）反応が
記載されている。特に、ハロゲン化４（Ｓ）−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチル、すなわ
ち掌性修飾基をベンジルアミンと３−アリールアクロレ
イン（たとえばシンナムアルデヒド）から誘導したイミ
ンと反応させて３β−［４（Ｓ）−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル］アゼチジン−２−オン中間
体を得ている。この中間体は、４員窒素環とこれに結合
されているＮ−ベンジル基、掌性修飾基および−Ｃ２−
Ｒ’基（ここにＲ’はフェニル、フリルまたはナフチ
ル）によって特徴付けられる。

【０００５】エバンスにより記載されたように、この中
間体化合物は多段階の方法を経て１−カルバセファロス
ポリンに変換される。しかし、カルバセフェムの合成に
有用であるためには、この中間体をまず掌性修飾基とＮ
−ベンジル基の古典的バーチ反応による除去による加工
をしなければならない。得られた化合物は塩化フェノキ
シアセチルで再アシル化し、ジアゾケトンとし、次に鍵
となるエノール中間体に導かれる。このエノールは、順
次標準的エノール塩素化と側鎖切断を行ってロラカルベ
フ骨格に変換される。

【０００６】このエバンスの操作は有用な合成経路であ
るが、いくつかの欠陥を持つ。特に保護基の交換は、好
ましくない。掌性修飾基をＶ側鎖に置換え、そしてＮ−
ベンジル基を還元して鍵となるジアゾ挿入反応に必須な
Ｎ−Ｈ官能基とする。掌性修飾基を除去する方法は、３
−クロロセフェム骨格とは不適合なバーチ還元しか知ら
れていない。また、ジアゾ挿入反応の化学はロジウム触
媒の利用を要するが、これは価格と環境に対する悪影響
の故に不適当である。

【０００７】改良ディークマン環化反応を用いるカルバ
セフェムの合成は、Ｂ．Ｇ．ジャクソン等の「カルバセ
フェム抗生物質の合成：環化の位置選択性を指向したフ
ェニルエステルを用いるディークマン反応を経る合成」
テトラヘドロン・レターズ、３１巻、４４号、６３１７
〜６３２０頁（１９９０年）に記載がある。しかし、こ
のディークマン法は、所望のアミノ酸異性体のみの選択
的酵素アシル化による鍵アミノ酸混合物の分割を要す
る。得られるアシル化生成物を鍵となる前駆体に変換し
たのち塩基による環化でエノールを得る。この非掌性修
飾基ディークマン操作法はいくつかの望ましくない側面
を抱えている。エバンス経路と同様、ディークマン法は
［２＋２］環状付加反応でアゼチジノンを形成した後に
側鎖を変更する必要がある。光学分割法は、鍵中間体で
あるアゼチジノンの半分を捨てなければならないので可
能な通算収率に限界がある。また、エステル保護基の変
更（メチルからｐ−ニトロベンジルへ）の必要性は、工
程を増やし、方法の効率を減少させる。

【発明が解決しようとする課題】

【０００８】カルバセフェム製造の単純化掌性法に対す
る必要性が残っていた。本発明は、掌性であり、側鎖変
更の必要性を除き、所望の骨格を高い通算収率で得る合
成経路を提供することによって、この要求を満たす。こ
れらの方法と新中間体であるβ−ラクタムを含む化合物
は、先行技術と比較して著しい進歩を表す。

【課題を解決するための手段】

【０００９】発明の要約セファロスポリン類縁体に転化し得るカルバセフェムの
製造における中間体として有用な合成品を記載する。こ
れは、７−アミノ保護掌性修飾基と２−カルボキシ保護
基を基本化合物構造に併せ持つ点で特徴的である。カル
バセフェムの新製造法も記載する。ここではアミノおよ
びカルボキシ保護基を合成操作の大部分を通じて分子内
に保持する。カルバセフェムの製造に有用な新化合物を
提供するのが、本発明の目的の一つである。掌性カルバ
セフェム化合物製造のための単純、効率的かつ高収率な
方法を提供するのも、本発明の他の目的の一つである。
他に、化学的または酵素的な分割を要しないカルバセフ
ェム製造のための合成経路を提供するのも、本発明の他
の目的の一つである。本発明の他の目的と利点は、以下
の記載から明らかとなろう。

【００１０】好適な態様の記述本発明の原理の理解を促す目的で、以下に記載する内容
を引用する。しかし、本発明の範囲を限定する意図はな
く、本発明が関わる技術の当業者が通常するような本発
明の原理の変更、修飾および応用が意図されていること
を理解すべきである。本発明はセファロスポリン類縁体
の製造を容易化する新化合物および方法を提供する。こ
の化合物と方法は、例えば、カルバセフェム骨格、すな
わち、１−カルバセファロスポリンまたはセファロスポ
リン類縁体としても周知の１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸を含む分子の製造におい
て殊に有用である：

【化１４】本発明は、３−クロロ−１−カルバ（１−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸のような３−置換誘導体の
製造において特に有用である。

【００１１】本発明は、少ない工程数と高い収率で特徴
付けられる合成経路よりなる。この方法は、１−カルバ
セフェムの７−アミノ基を保護し、合成を通じて終始存
続する掌性修飾基を側鎖に用いる。２−カルボキシ保護
基は、メチルエステル形成基か、たとえばｐ−ニトロベ
ンジルのような他の基であるが、これも合成工程を通し
て存続する。驚くべきことに、これらの保護基は連続反
応の遅い所で除去されて、都合よく所期の生成物を与え
得ることが確認された。

【００１２】本方法は、エバンスとディークマンの先行
文献経路の側面を結合するが、方法を通して変化しない
保護側鎖を用いる点で明らかに異なる。先行文献の操作
と異なり、掌性修飾基は側鎖としてカルバセフェム製造
用最終段階まで維持される。以前は、カルバセフェム骨
格を得るためにバーチ還元が用いられたので、殆どの３
−置換官能基を離脱させずにカルバセフェムから掌性修
飾基を除去するのは不可能と考えられていた。本発明は
この課題を克服し、掌性修飾基側鎖とメチルエステル官
能基を変化なしに存続できる。

【００１３】本発明の化合物と製法は以下の方法によっ
て例示される。合成は式（Ｉ）のアゼチジン−２−オン
エステルの形成で始まる：

【化１５】（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は以下に定義する）オキ
サゾリドン基は、本明細書ではエバンスの掌性修飾基と
呼ぶことにするが、方法論の最後で開裂されるまで合成
の後続段階の間、アミノ保護基の役をする。同様に、エ
ステルを形成するＲ₂基は、後続段階の間カルボキシ保
護基として機能し、合成全体の終わり近くで除去され
る。

【００１４】アゼチジノンエステル（Ｉ）は、式（１）
のハロゲン化４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチル：

【化１６】（ここにＸ’はハロゲン）と式（２）のイミンエステ
ル：

【化１７】との２＋２環状付加で得られる。このハロゲン化アセチ
ルや同様なイミンの製造、また、環状付加の一般的操作
は、一般的に１９８７年５月１２日にエバンス等に付与
された米国特許第４６６５１７１号に記載されており、
関連する部分を参考としてここに引用する。

【００１５】２−ビニルアゼチジン−２−オンエステル
（Ｉ）は、次に水素添加して式（ＩＩ）で示される２ア
ルキルアゼチジン−２−オンエステル：

【化１８】を与える。化合物（ＩＩ）は、続いて２−カルボン酸
（Ｒ₁＝ＣＯＯＨ）に変換し、次に２−カルボキシレー
ト（たとえばＲ₁＝ＣＯ₂Ｐｈ、ここにＰｈ＝フェニル）
とする。

【００１６】２−カルボキシレートの環化は、式（ＩＩ
Ｉ）を持つ４，６−ビシクロ化合物：

【化１９】（ここに、Ｒ₂とＲ₃は前記化合物から不変であり、Ｘは
ＯＨ）を生じる。３位のヒドロキシル基は次に、たとえ
ばハロゲンで置換し、生成物を、例えば式：

【化２０】のロラカルベフ骨格に変換する。

【００１７】一般合成法本発明の一つの側面はアミノ保護基（エバンス掌性修飾
基）とカルボキシ保護基が共に基本化合物から合成の遅
い所で除去できることである。これは、全操作の効率と
収率に相当の寄与をする。

【００１８】以下に記載する好適な方法においては、故
に、アミノ保護掌性修飾基とカルボキシ保護基は、アゼ
チジノンエステルの形成時には、存在する。この合成は
３−置換、７−アミノ保護および２−カルボキシ保護ビ
シクロ化合物の製造まで進行し、続いてカルバセフェム
に変換される。３−置換ビシクロ体に導く特定の中間段
階は多種の経路と化学反応によって進行するが、アミノ
保護基およびカルボキシ保護基は、３−置換ビシクロ生
成物まで維持される。代表的で好適な合成路を以下に示
す。

【００１９】反応式Ｉ − 一般的合成法

【化２１】前述の通り、アゼチジン−２−オンエステル（３）は、
ハロゲン化４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イルアセチル（１）とイミンエステル（２）の
２＋２環状付加によって製造される。このハロゲン化ア
セチルは、反応液中でトリアルキルアミンで対応する単
一掌性ケテンに変換できる。このケテンとイミンは、環
状付加でアゼチジノンを提供する。他方、ケテンは、オ
キサゾリジノン酢酸とトリフルオロ酢酸の無水物または
塩化ホスホリル、臭化ホスホリルまたはクロロぎ酸エス
テルで生成する。

【００２０】この環状付加に用いるハロゲン化４（Ｓ）
−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチ
ル（１）は、式（１）によって示され、ここに、Ｒ₃は
例えばフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハロフェ
ニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル；Ｘ’
はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキシまたは−Ｏ
Ｐ（＝Ｏ）Ｘ”（ここに、Ｘ”はハロゲン）である。オ
キサゾリジノンは、ここで、たとえば化合物７および８
のような最終ビシクロ化合物までの合成を通じてアミノ
保護基として役立つ。

【００２１】このハロゲン化アセチルの製造は、例えば
ここに参考のために引用するエバンス特許第４６６５１
７１号に記載の操作に従って達成される。結局、このハ
ロゲン化アセチルはＬ−アリールグリシンをまずカルバ
メートに変換し、次に還元してＬ−アルコールを提供す
る。このＬ−アルコールを次に環化して（Ｓ）−４−ア
リールオキサゾリジン−２−オンとし、続いて、ハロ酢
酸エステルでＮ−アルキル化し、このエステルを脱エス
テル化し、その酸をハロゲン化アセチルに変換する。

【００２２】イミンエステルは式（２）で表される。こ
こに、Ｒ₁は２−フリル、ナフチル、フェニルまたは
１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、
ハロ、カルボキシおよびアミドから選ばれたもので置換
されたフェニル；Ｒ₂は、たとえばメチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ハロフェニルまたは以下に
示す他のもののようなカルボキシ保護基である。

【００２３】イミンエステルの製造は、例えばここに参
考のために引用するエバンス特許第４６６５１７１号に
記載された操作により達成される。例えば、３−アリー
ルアクロレインを適当な溶媒中、カルボキシを保護した
グリシンと縮合する。この縮合は、乾燥剤の存在または
反応で生成する水の共沸除去により急速に進行する。

【００２４】ここで用いる用語「カルボキシ保護基」
は、カルボン酸基のエステル誘導体を形成する基を示
す。本発明で用いるカルボキシ保護基の種類は、誘導さ
れたカルボン酸が分子の他の部分への後続反応の条件に
対して安定であり、その基が後続の適当な段階で分子の
他の部分を分解せずに除去できる限り、重要ではない。

【００２５】セファロスポリン、ペニシリンおよびペプ
チドの分野で用いるものと同様なカルボキシ保護基は、
ここに提供される化合物のカルボキシ置換基の保護に用
い得る。好適なカルボキシ保護基はメチルおよびｐ−ニ
トロベンジル（ＰＮＢ）である。多数の他のカルボキシ
保護基は先に示したが、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、
３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、
４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，
４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ
−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’
−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシ
トリチル、２−フェニル−２−プロピル、トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，
２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）
エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチ
ル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジ
ルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリ
メチルシリルメチル）−１−プロペン−３−イルのよう
な基を含む。これらの基の他の例はＥ．ハスラム著「有
機化学における保護基」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコミー編、ニ
ューヨーク州、ニューヨーク、プレナム出版、１９７３
年、第５章およびＴ．Ｗ．グリーン著「有機合成におけ
る保護基」、ニューヨーク州、ニューヨーク、ジョン・
ワイリー・アンド・サンズ社、１９８１年、第５章。ま
た平田等に発行された米国特許第４７３４４９４号（第
２欄第５６行から第３欄１７行）も参照。

【００２６】Ｒ₂保護基が後続操作を通して分子に結合
したままでいるのは好ましいが、Ｒ_２基を合成の中間段
階で置換える場合も本発明の範囲内である。しかし、こ
のカルボキシ保護基が最後の開裂段階で除去されて所期
のカルバセフェムを形成するのも、本発明の側面の一つ
である。

【００２７】本発明は、エバンスのアミノ保護掌性修飾
基およびカルボキシ保護基Ｒ_２を同時に持つ化合物を提
供する。前記アゼチジン−２−オンのようなこの型の化
合物は、目的化合物を高収率で段階数が少なく製造でき
るので特に好ましいことが発見された。この利点は、こ
れら両保護基が合成操作中終始維持される場合に強調さ
れる。それ故、両基が初期に化合物に結合され、水素添
加、塩素化などのような後続操作段階を通して保持され
るのは、本発明の特殊な側面である。加えるに、後に述
べるように、ヨウ化トリメチルシリルとの反応のような
保護基の一または二段階除去法の開発が製造工程を顕著
に加速するのは、本発明の特性である。

【００２８】生成する２−ビニルアゼチジン−２−オン
エステル（３）を次に水素添加して２−アルキルアゼチ
ジン−２−オンエステル（４）を与える。２−ビニル二
重結合の還元は、Ｐｄ／Ｃ触媒または他の不溶性または
溶解性水素添加触媒のような溶解性または不溶性水素添
加触媒と溶液中、水素ガスの導入で容易に進行する。こ
の反応は、Ｒ₂カルボキシ保護基の開裂なしに進行させ
るのが好ましい。さらに、アミノ保護掌性修飾基が無傷
のまま残っているのが好ましい。それ故、これら二つの
基の除去または置換が避けられ、その結果、合成全体が
単純化され、効率化される。

【００２９】続いてＲ₁基がＣＯＯＨ（５）に、次にカ
ルボキシレートエステル（たとえばＣＯＯＰｈ）（６）
に変換される。これらの段階は、例えば、Ｒ₁フリル基
のオゾン化してカルボン酸を得、次にこれを、たとえば
フェノール、チオフェノール、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンとの反応でエステルに変換される。これらの反応は当
業者に公知で、例えばＢ，Ｇ，ジャクソンなど「カルバ
セフェム抗生物質の合成：フェニルエステルを用いて環
化の位置特異性を指向するディークマン反応を経由する
合成」、テトラヘドロンレターズ、３１巻、４４号、６
３１７〜６３２０頁（１９９０年）を参考のためにここ
に引用する。

【００３０】ジエステル（６）のβ−ケトエステル
（７）への環化は当技術分野で記載されている化学を用
いて達成される。ジャクソンなどは前記「カルバセフェ
ム抗生物質の合成」中にリチウムヘキサメチルジシラザ
イドまたはカリウム第三級ブトキシドによるテトラヒド
ロフラン中−７８℃での環化を記載している。後続する
３−ヒドロキシ基の置換で直接所期の３−置換（典型的
にはハロゲン化）生成物（８）を得る。

【００３１】この合成は続いてアミノ保護基とカルボキ
シ保護基の開裂に進む。アミノ保護掌性修飾基とカルボ
キシ保護基の開裂のための好ましい方法は、ヨウ化トリ
メチルシリル（ＴＭＳＩ）との反応によるものである。
後記実施例に示す如く、これら保護基は中間段階ではカ
ルバセフェム生成物の所期の７−アミノと２−カルボキ
シ置換基を保護する働きをしており、ＴＭＳＩ化学で容
易に除去される。さらに、メチルやｐ−ニトロベンジル
のようなカルボキシ保護基もＴＭＳＩによって除去され
るという、殊に好ましい性質を持っている。

【００３２】３−置換（たとえば３−クロロ）化合物
（８）のカルバセフェム（９）への変換は、ＴＭＳＩ化
学で好都合に進行する。メチルがカルボキシ保護基Ｒ₂
であるとＴＭＳＩとの反応は、掌性修飾基とＲ₂メチル
の双方を除去してカルバセフェム（９）を得る。メチル
以外のカルボキシ保護基には、二つの２段階操作法を使
える。好適な経路では、たとえばｐ−ニロベンジルのよ
うなカルボキシ保護基を除去して２−カルボン酸を得
る。カルボン酸とＴＭＳＩとの反応は、次にカルバセフ
ェム（９）を製造する。他の方法では、掌性修飾基を第
一にＴＭＳＩで開裂して７−アミノ化合物とし、これを
続いてカルボキシ保護基を除去してカルバセフェムに変
換する。

【００３３】アミノ保護掌性修飾基とカルボキシ保護基
の双方を含んでいるＩ、ＩＩまたはＩＩＩ型化合物は、
以前には知られていない。この化合物は各種の有用な物
質を高収率での容易な製造を可能にする。

【００３４】本発明は、かくして式（Ｉ）：

【化２２】を持つ新化合物を提供する。ここに、Ｒ₁は２−フリ
ル、ナフチル、フェニルおよび１、２または３個の置換
基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシおよび
アミドから選ばれたもので置換されたフェニルである
が、２−フリル置換基は好ましい。Ｒ₂は、水素か前記
カルボキシ保護基であるが、メチルかｐ−ニトロベンジ
ルが好ましい。Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフ
ェニル、ハロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、
ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベ
ンゾフリルからなる群から選ばれ、もっとも好ましくは
フェニルである。後記実施例に記載する如く、殊に好ま
しい化合物では、Ｒ₁が２−フリル、Ｒ₂ガメチルで、Ｒ
₃がフェニルである。

【００３５】本発明は、また式（ＩＩ）：

【化２３】の化合物も提供する。ここに、Ｒ₁’は２−フリル、ナ
フチル、フェニル、１、２または３個の置換基であって
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、カルボン酸およ
びアミドから選ばれたもので置換されたフェニルからな
る群から選ばれたもの、および脱離基を持つカルボン酸
誘導体である。ここでは、用語「脱離基」は通常のよう
に用いられ、化学反応の間に分子から離れる置換基を示
す。脱離基を持つカルボキシ誘導体は、ここではＣＯＯ
Ｒ₄またはＣＯＳＲ₄から選択したものとして定義され
る。ここにＯＲ₄とＳＲ₄は脱離基で、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニルまたは１、２ま
たは３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カ
ルボキシ、アミドのようなもので置換されたフェニル、
および関連する置換基から選ばれたものである。好まし
いＲ₁’は２−フリル、カルボキシルとフェニルカルボ
キシルである。Ｒ₂はカルボキシ保護基であり、好まし
くはメチルかｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）である。Ｒ
₃はフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハロフェニ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ベンゾチエニル、とベンゾフリルからなる
群から選ばれ、好ましくはフェニルを含む。

【００３６】後記実施例によれば、好適な式ＩＩの化合
物は以下の通り：表１化合物番号Ｒ₁’ Ｒ₂ Ｒ₃ ４ａ２−フリルメチルフェニル４ｂ２−フリルＰＮＢフェニル４ｃ２−フリルＨフェニル５ａＣＯＯＨメチルフェニル５ｂＣＯＯＨＰＮＢフェニル６ａＣＯＯＰｈメチルフェニル６ｂＣＯＯＰｈＰＮＢフェニル

【００３７】本発明の新化合物には、式（ＩＩＩ）：

【化２４】の化合物も含まれる。ここに、Ｒ₂は、前記のようなカ
ルボキシ保護基で、好ましくはメチルかｐ−ニトロベン
ジルであるか水素である。Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルフェニル、ハロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニ
ル、とベンゾフリルからなる群から選ばれ、好ましくは
フェニルである。

【００３８】３位の置換基Ｘは、有用なカルバセフェム
を得るものとして知られる多種の置換基から選ばれる。
殊に、Ｘはヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ
₂〜Ｃ₆置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルコキシメチル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
オキシメチル、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルシリルオキシ
メチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ニトリ
ル、およびフェノキシなる群から選ばれる。

【００３９】ここに用いられるハロゲンは、臭素、塩
素、ヨウ素およびフッ素を含む。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのよう
な基を示す。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオは、メチルチオ、エ
チルチオ、ｔ−ブチルチオなどの基を含む。

【００４０】Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなど
のアルキル基のような直鎖および分枝鎖のアルキル基を
示す。Ｃ₁〜Ｃ₆置換アルキルは、シアノ、カルボキシ、
ハロゲン、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチ
オで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを含む。シアノで置換
されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、シアノメチル、シアノエチ
ル、４−シアノブチルなどを示し；カルボキシで置換さ
れたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、カルボキシメチル、２−カル
ボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−カルボキ
シブチル、５−カルボキシペンチルなどのような基を示
し；ハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、クロロ
メチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、１−ブロモ
エチル、４−クロロブチル、４−ブロモペンチル、６−
クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−フルオロプ
ロピル、フルオロメチルなどを示し；アミノで置換され
たＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、２−アミノエチル、アミノメチ
ル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルのよう
な基を示し；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₆
アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプ
ロピル、３−エトキシブチル、４−ｔ−ブチルオキシブ
チル、３−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、
などの基を示し：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオで置換されたＣ
₁〜Ｃ₆アルキルは、例えばメチルチオメチル、２−メチ
ルチオメチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチ
オブチル、５−エチルチオヘキシル、３−ｔ−ブチルチ
オプロピルなどのような基を示し；トリフルオロメチル
で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、
４，４，４−トリフルオロブチルなどによって例示さ
れ；トリフルオロメチルチオで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アル
キルは、例えばトリフルオロメチルチオメチル、２−ト
リフルオロメチルチオエチル、２−トリフルオロメチル
チオプロピル、４−トリフルオロメチルチオブチル、５
−トリフルオロメチルチオヘキシル、などであり；およ
び類似のＣ₁〜Ｃ₆アルキル置換基を示す。

【００４１】Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルは、直鎖および分枝鎖
のオレフィンを示す。用語Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルの例に
は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペン−１−イ
ル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３
−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペ
ンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペン
テン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセ
ン−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン
−１−イル、４−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−
１−イル、イソプロペン−１−イル、イソブテニル、イ
ソペンテニル、イソヘキセニルなどを含む。Ｃ₂〜Ｃ₆ア
ルケニルの好ましい副集団は式Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルの一
群である。

【００４２】Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルケニルは、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロまたはトリハロメチ
ル基の一つ以上で置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基を示
す。勿論、遊離ヒドロキシ基はここに教示された製法の
過程の間、保護する必要があることは理解されるべきで
ある。好ましいＣ₂〜Ｃ₆置換アルケニル基は、（Ｚ）−
３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン−１−イルと
（Ｚ）−１−プロペン−１−イルである。

【００４３】Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルは、直鎖および分枝鎖
のアセチレン系基を示す。用語Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルの例
には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピ
ン−１−イル、１−ブチン−１−イル、２−ブチン−１
−イル、３−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イ
ル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−１−イル、１−ヘキシン−１−イ
ル、１−ヘキシン−１−イル、３−ヘキシン−１−イ
ル、４−ヘキシン−１−イル、５−ヘキシン−１−イ
ル、２−メチル−２−プロピン−１−イル、２−メチル
−４−プロピン−１−イル、２−メチル−３−ペンチン
−１−イル、２−メチル−３−ブチン−１−イルなどを
含む。

【００４４】Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルキニルは、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロまたはトリハロメチ
ルの一つ以上で置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルキニルを示す。

【００４５】用語Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシメチルの例
は、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、ｎ−プ
ロピルオキシメチル、ｎ−ブチルオキシメチル、ｎ−ペ
ンチルオキシメチル、ｎ−へキシルオキシメチル、イソ
プロピルオキシメチル、イソブチルオキシメチル、イソ
ペンチルオキシメチル、イソヘキシルオキシメチルなど
を含む。用語フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシメチルの
例は、ベンジルオキシメチル、（２−フェニル）エチル
オキシメチル、（３−フェニル）−ｎ−プロピルオキシ
メチル、（４−フェニル）−ｎ−ブチルオキシメチル、
（５−フェニル）−ｎ−ペンチルオキシメチル、（６−
フェニル）−ｎ−ヘキシルオキシメチル、（２−フェニ
ル）（２−メチル）エチルオキシメチル、（３−フェニ
ル（３−メチル）−ｎ−プロピルオキシメチルなどを含
む。

【００４６】置換フェニルは、ａおよび／またはａ’で
置換されたフェニル基を示す。ここに、ａおよびａ’
は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルア
ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ、カルボキ
シ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチルま
たはカルボキシメチルである。そのような置換フェニル
基の例は、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、
２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルおよ
び３，５−ジクロロフェニルのようなハロフェニル；２
−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニルお
よび３，４−ジヒドロキシフェニルのようなヒドロキシ
フェニル；２，６−ジメトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、３−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、４−ｔ−ブチルオキシフェニル、４−メトキ
シ−３−エトキシフェニルおよび４−ｎ−プロポキシフ
ェニルのようなアルコキシフェニル；２−アセトキシフ
ェニル、４−プロピオンオキシフェニル、４−ホルミル
オキシフェニル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリ
ルオキシフェニルおよび３−アセトキシフェニルのよう
なアルカノイルオキシフェニル；４−メチルフェニル、
２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−
ｔ−ブチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エチル
ー３−メチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル
のようなアルキルフェニル；４−メチルチオフェニル、
３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エチルチオフェニ
ル、３，４−ジメチルチオフェニルおよび３−ｎ−プロ
ピルチオフェニルのようなアルキルチオフェニル；２−
アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジアミ
ノフェニルおよび３−アミノフェニルのようなアミノフ
ェニル；２−アセチルアミノ、４−アセチルアミノ、３
−プロピオニルアミノおよび４−ブチリルアミノのよう
なアルカノイルアミノ；３−メチルスルホニルアミノ、
４−メチルスルホニルアミノ、３，５−（ジメチルスル
ホニルアミノ）フェニル、４−ｎ−ブチルスルホニルア
ミノフェニルおよび３−エチルスルホニルアミノフェニ
ルのようなアルキルスルホニルアミノ；２−、３−また
は４−カルボキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェ
ニルおよび２，４−ジカルボキシフェニルのようなカル
ボキシフェニル：２−カルバモイルフェニル、２，４−
ジカルバモイルフェニルおよび４−カルバモイルフェニ
ルのようなカルバモイルフェニル；４−ヒドロキシメチ
ルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフェニルのよう
なジドロキシメチルフェニル；２−アミノメチルフェニ
ルおよび３−アミノメチルフェニルのようなアミノメチ
ルフェニル：２−カルボキシメチルフェニル、４−カル
ボキシメチルフェニルおよび３，４−ジカルボキシメチ
ルフェニルのようなカルボキシフェニル；および４−ク
ロロー３−メチルフェニル、４−フルオロー３−ヒドロ
キシフェニル、３，４−ジクロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３−メチルフェニル、４−エチル−３−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ｔ−ブチルオキシ−２−ヒドロキシフェニル、
４−アセチルアミノ−３−メトキシフェニル、３−アミ
ノー４−エチルフェニル、２−アミノメチル−４−クロ
ロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェ
ニル、２−ヒドロキシメチル−４−フルオロフェニル、
２−アセトキシ−４−アミノフェニル、４−アセトキシ
−３−メトキシフェニル、３−イソプロピルチオ−４−
クロロフェニル、２−メチルチオ−４−ヒドロキシメチ
ルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル、４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル、４−メチ
ルスルホニルアミノ−２−カルボキシフェニル、４−ア
ミノー３−クロロフェニルおよび２−カルボキシメチル
ー４−ヒドロキシフェニルのような異なる置換基を持つ
置換フェニル基である。

【００４７】下記実施例に示す通り、式ＩＩＩの好適な
化合物は以下の通り：表２化合物番号Ｒ₂ Ｒ₃ Ｘ７ａメチルフェニルＯＨ７ｂＰＮＢフェニルＯＨ８ａメチルフェニルＣｌ８ｂＰＮＢフェニルＣｌ８ｃＨフェニルＣｌ

【００４８】本発明の方法に従って製造するカルバセフ
ェムは、多種の特定的アシル化化合物、即ち抗菌剤とし
て有用なセファロスポリン類縁体、の製造において中間
体として有用であることが知られている。たとえば、橋
本等に１９８２年６月１５日に発行された米国特許第４
３３５２１１号および平田等に１９８８年３月２９日に
発行された米国特許第４７３１４９４号参照。両特許は
ここに参考のために引用した。この類縁体の変換は、橋
本特許４３３５２１１の方法に従って選択的アシル化の
ような通常の方法で行われる。

【００４９】

【実施例】下記実施例は、本発明の化合物と方法をさら
に例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、こ
の発明範囲を限定はしない。カルボキシ保護基としてメチルを用いるカルバセフェム
の製造

【００５０】実施例１〜７には、カルボキシ保護基とし
てメチルを使うカルバセフェムの製造に使う合成物およ
び製造法を記載する。反応式を以下に示す。反応式ＩＩ − カルボキシ保護基メチル

【化２５】

【実施例】

【００５１】実施例１酸塩化物（１ａ）（約３２５ｍＭ）を−４０℃に冷却
し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９０．４ｍｌ，６５
０ｍＭ）２モル当量（ｅｑ．）を２０分間に滴加した。
混合物を１０分間撹拌後、シッフ塩基メチルエステル
（２ａ）溶液（エステル６３ｇ，３２６ｍＭ，ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂３６０ｍｌ）を２５分間に加えた。次の６０分後、
温度が−３０℃に上がったが、ＨＰＬＣはシッフ塩基の
残存を示した。−２０℃に昇温しながら混合物をさらに
撹拌した。ＴＥＡ４５．２ｍｌ（３２５ｍＭ）のＣＨ₂
Ｃｌ₂９０ｍｌ溶液を１５分間に追加した。ＨＰＬＣは
生成物８１％を示した。温度を−１０℃に上昇させ、Ｈ
ＰＬＣは生成物８８％を示した。温度を−１０℃に保
ち、約６０分後、生成物９４％の所で反応を止めた。反
応混合物に１ＮＨＣｌ５００ｍｌを加えて反応を止め、
１０℃まで昇温させた。生成物溶液を分離、食塩水５０
ｍｌ、３％ＮａＨＣＯ₃１０００ｍｌおよび食塩水５０
ｍｌで順次洗い、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後、一夜冷蔵し
た。溶液を濾過し、実施例２の水素添加反応に用いた。
ＨＰＬＣによれば、乾燥溶液は一夜冷蔵中には変化しな
かった。

【００５２】実施例２ａメチルエステル（３ａ）（１２８．８ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂１
３００ｍｌ中）の水素添加を室温常圧下水素充填ゴム球
と約５重量％のＰｄ／Ｃ触媒（６．５ｇ）を用いて行っ
た。この方法は、反応容器を窒素で満たし、閉栓した水
素ゴム球を装着し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の沸点まで減圧とし、減
圧を止め、水素ゴム球の栓を開け、次にこのガス抜き法
を必要なだけ繰返した。反応は、原料を５．４５分に、
生成物を６．１５分に示すＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０／５
０）によるＨＰＬＣで追跡した。水素添加（還元）生成
物（４ａ）はＵＶ２５４ｎｍで出発物質の吸収の１％を
示すので、主として出発物質の消失を観察した。濾液一
滴をＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ／Ｈ₃ＰＯ₄（５０／５０／０．２
％）１ｍｌで希釈した。ＨＰＬＣは、きれいな還元を示
し、約７−１／２時間で完了した。Ｐｄ／Ｃ触媒を洗浄
ハイフロ床で濾去し、一夜冷蔵した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発
してシラップ２１２ｇとし、種晶を植えて結晶化させ
た。エーテル（４００ｍｌ）を徐々に加えて結晶を粥状
とし、濾過し、エーテル２００ｍｌで洗った。第一番目
の生成物（Ａ）は、５０℃で減圧乾燥して１０１．０
ｇ、収率７８％とした。濾液は、蒸発して油２７．５ｇ
を得、これをエーテルと種晶で結晶化させた。この生成
物（Ｂ）は濾過とエーテル洗浄で生成物２．９ｇ、収率
２．２％とした。２段階の通算収率は、約８０％であっ
た。（Ａ）と（Ｂ）の濃縮検体をＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ／Ｈ₃Ｐ
Ｏ₄（４４／５６／０．２％）中、ＨＰＬＣして、生成
物（４ａ）の大きなピークを得た。ＩＲは、β−ラクタ
ムを１７５８．９ｃｍ^-1に示した。５８９ｎｍでの旋光
度（ＣＨＣｌ₃）＋５５．８９°。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂
Ｎ₂Ｏ₆として計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．５７；
Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，５．３
７；Ｎ，７．００。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．７２
（ｍ，２），２．６４（ｔ，２），３．４８（ｄ，
１），３．６８（ｓ，３），３．９１（ｑ，１），４．
２６（ｄ，１），４．３０（ｄｄ，１），４．６４
（ｄ，１），４．７２（ｔ，１），４．９４（ｄｄ，
１），５．９８（ｄ，１），６．２９（ｄｄ，１），
７．３０（ｄ，１），７．４０（ｓ，５）。

【００５３】実施例２ｂ固体として単離された２＋２生成物（３ａ）の一ロット
の水素添加もまた室温常圧下水素ゴム球と約２重量％の
Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて行った（実施例２ａと同様）。反
応混合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂１１００ｍｌ中のメチルエステ
ル（３ａ）１１０ｇ（２７７ｍＭ）と５％Ｐｄ／Ｃ触媒
２．２ｇを含んでいた。これを部分的な減圧で（ＣＨ₂
Ｃｌ₂が沸騰し始めるまで）注意深く脱ガスし、減圧を
止め、水素の栓を開き、この操作を繰り返した後、反応
容器に水素ゴム球を開いた。ＭｅＯＨ／水（５０／５
０）中でのＨＰＬＣは、きれいな還元をしめし、６−１
／４時間で出発物質の消失した。生成物のＵＶ吸収は僅
か（出発物質の約１／１００）で、ＨＰＬＣ上僅かな像
として現れた。Ｐｄ／Ｃ触媒をハイフロ上濾去し、ＣＨ
₂Ｃｌ₂２００ｍｌで洗い、濃縮してシラップ２０６ｇを
得た。このシラップは、すぐにエーテル６０ｍｌで薄
め、磁気的撹拌で結晶とした。エーテル（３４０ｍｌ）
を徐々に加え、混合物を濾過し、エーテルで洗った。沈
殿（４ａ）を５０℃で真空乾燥して（Ａ）８６．６ｇと
した。収率は、約７８．５％であった。濾過を室温に３
日間放置後、デカントして油状沈殿を除き、濃縮して結
晶と油２２７ｇを得た。この物をエーテル／イソプロピ
ルアルコール（３／１）５０ｍｌをで粥状とし、濾過
し、同じ溶媒で洗った。生成物（４ａ）を乾燥し、
（Ｂ）１．５ｇとした。収率は、約１．４％であった。
合計単離収率は、約８０％であった。ＣＤＣｌ₃中、
（Ａ）と（Ｂ）のＮＭＲは、所期生成物と一致した。

【００５４】実施例３フラン（４ａ）のカルボン酸（５ａ）への変換は、オゾ
ン開裂で行った。フラン（４ａ）（７．９７ｇ，２０ｍ
Ｍ）をＣＨ₂Ｃｌ₂１４４ｍｌおよびＭｅＯＨ１６ｍｌと
混合し、ドライアイスで−６５℃に冷却した。過剰のオ
ゾンの存在を指示する青色が現れてから４分後までＯ₃
を通じてオゾン開裂を行った。過剰のオゾンを酸素、続
いて窒素で駆逐した。Ｈ₂Ｏ₂（６．８ｍｌ，３０％溶
液）を加え、冷浴を去り、混合物を３０分間に室温まで
温めた。室温で約２時間後、ＨＰＬＣは良いオゾン開裂
を示した。混合物を飽和食塩水１５０ｍｌ×２で洗い、
室温に一夜放置した。溶液を固体のＮａＨＳＯ₃（１．
０４ｇ，１０ｍＭ）で処理し、ヨード澱粉紙試験が陰性
になるまで撹拌した。Ｎａ₂ＳＯ₄を加えて乾燥した。Ｎ
ａＨＳＯ₃とＮａ₂ＳＯ₄を濾去し、生成物溶液を蒸発し
て泡状物９．２ｇとし、これに酢酸エチル（２５ｍｌ）
を加え、結晶を得た。結晶混合物を３倍容のエーテルで
薄め、２時間撹拌した。濾過とＥｔＯＡｃ：エーテル
（１：４）２５ｍｌとエーテル洗浄で、白色固体カルボ
ン酸（５ａ）６．３５ｇを得た。収率：８４％。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５８（ｍ，１），１．８１
（ｍ，１），２．３８（ｔ，２），３．６４（ｄ，
１），３．７１（ｓ，３），３．９４（ｍ，１），４．
２８（ｄ，１），４．３４（ｄｄ，１），４．６９
（ｄ，１），４．７７（ｔ，１），５．０４（ｄｄ，
１），７．４３（ｓ，５）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇
として計算値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，５．３７；Ｎ，
７．４４。実測値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．３５；
Ｎ，７．０４。

【００５５】実施例４フェニルエステル（６ａ）製造は、カルボン酸（５ａ）
３９ｇ（１０３．６ｍＭ）とＣＨ₂Ｃｌ₂３２３ｍｌの混
合物中、０℃に冷却下に行った。ＴＥＡ（１４．４３ｍ
ｌ，１０３．６ｍＭ）を滴加し、混合物を−３０℃に冷
却した。次にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２．
５３ｇ（２０．７ｍＭ）を加え、続いてフェニルクロロ
ホーメート１７．５ｍｌ（１３９．２ｍＭ）を加えた。
次に２０分間に浴温を０℃とし、１ＮＨＣｌ（１２４ｍ
ｌ）を加え、溶液を撹拌して室温とした。酸性洗液を分
離、ＨＰＬＣはＤＭＡＰと少量のフェノールの存在を示
した。溶液をＨ₂Ｏ２００ｍｌで洗い、ＤＭＡＰの残り
とフェノールの一部を除いた。次に食塩水２×２００ｍ
ｌで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＨＰＬＣは生成物
（６ａ）は約７４％で、フェノールは約６％であると示
した。また、３個の低移動度不純物があったが、出発物
質はなかった。溶液を蒸発して油５３ｇとし、一夜冷蔵
した後、そのまま後続閉環反応（実施例５ａ）に用い
た。

【００５６】実施例５ａディークマン反応を実施例４の油（４６．９ｇ，１０
３．６ｍＭ）について、ＴＨＦ５３６ｍｌ中、ナトリウ
ム３級−ペントキシド４当量（４５．６ｇ，４１４．４
ｍＭ）を用いて行った。−７８℃でエステル６ａ添加
後、混合物を２０分間撹拌し１ＮＨＣｌ５１８ｍｌを加
えた。反応は発熱的で−５℃となり、５分間撹拌して０
℃となった。ｐＨ＝２。食塩水５１８ｍｌを加え、有機
層を分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂３２２ｍｌで逆抽出し
た。有機抽出物を合わせ、少量の水層を除いた。これを
回転エバポレーターで約５００ｍｌ容まで蒸発し、次に
食塩水１００ｍｌで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。生成
物は乾燥中に結晶化したので、Ｎａ₂ＳＯ₄は濾過後、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂で洗った。２−ブタノール２００ｍｌを加え、
混合物を蒸発して約３００ｍｌ容とした。生成物は結晶
化し始めた。別の２−ブタノール２００ｍｌを加え、混
合物を蒸発して４００ｍｌの粥状物とした。２−ブタノ
ール１００ｍｌを加え、混合物を蒸発して約４２７ｍｌ
の粥状物とし、室温で濾過し、２−ブタノール１００ｍ
ｌとエチルエーテルで洗った。生成物を４０℃で一夜真
空乾燥した。得られた生成物（Ａ）は２４．１１ｇで、
２段階の反応にわたって未補正収率は６５％であった。
（Ａ）のＨＰＬＣは、優秀であった。濾液と洗液は、一
夜冷蔵庫に置き、次に（Ｂ）を濾取し、２−ブタノール
とエーテルで洗った。濾液にはまだ結晶があったので、
濾取し、殆ど白色の結晶を乾燥して（Ｃ）１．５０ｇ、
収率で４％とした。（Ｂ）は粘い褐色の固体だったの
で、ＴＨＦ３０ｍｌに懸濁、粉砕し、２−ブタノール６
０ｍｌを加え、混合物を蒸発した。結晶はゴム状だった
ので、２−ブタノールを留去してゴムを得、ＥｔＯＡｃ
２０ｍｌで粉砕した。エーテルは生成物をゴム化する傾
向があったので、ＥｔＯＡｃから濾別、ＥｔＯＡｃ１０
ｍｌで洗った。生成物は４０℃で真空乾燥して（Ｄ）
０．７２ｇ、収率で２％とした。合計単離収率は７１
％。（Ｃ）と（Ｄ）のＨＰＬＣは良好であった。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５２（ｍ，１），１．８５
（ｍ，１），２．３３（ｍ，２），３．６５（ｍ，
１），３．８４（ｓ，３），４．３２（ｄｄ，１），
４．６８（ｄ，１），４．７４（ｔ，１），５．０２
（ｄｄ，１），７．４０（ｍ，５），１１．２８（ｓ，
１）。

【００５７】実施例５ｂエノール（７ａ）を形成するディークマン閉環を室温で
フェニルエステル（６ａ）（０．４５ｇ，１．０ｍＭ）
について、ＴＨＦ１０ｍｌ中、５５％ＮａＨ０．９３ｇ
（２．１ｍＭ）とｔ−ＢｕＯＨ０．１９ｍｌ（２ｍＭ）
を用いて行った。遅いＮａ^+-ＯｔＢｕの形成反応は、温
度を２８℃とした。閉環は２０分以内に完了した。３０
分後に、混合物に過剰のＡｃＯＨ（０．２９ｍｌ，５ｍ
Ｍ）を加えて反応を止めたが、極く僅かに発熱した。５
分間撹拌後、２−ブタノール１０ｍｌを加え、次に混合
物を蒸発して粥状物６．２ｇ（約５ｍｌ容）とした。Ｈ
₂Ｏ１ｍｌを加えてＮａ^+-ＯＡｃを溶かし、次に混合物
を室温で１時間撹拌し、濾過した。沈殿を２−ブタノー
ル／Ｈ₂Ｏ（５／１）８ｍｌ、次にＨ₂Ｏで洗った。濾過
は遅かった。クリーム色の生成物（７ａ）を４５℃で２
４時間真空乾燥して０．２５ｇとした。重量収率は約７
０％。生成物（７ａ）のＨＰＬＣは、痕跡のフェノール
のみを示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０
（ｍ，１），１．８４（ｍ，１），２．３１（ｍ，
２），３．６４（ｍ，１），３．８４（ｓ，３），４．
３１（ｄｄ，１），４．６８（ｄ，１），４．７４
（ｔ，１），５．０２（ｄｄ，１），７．３９（ｍ，
５），１１．２７（ｓ，１）。

【００５８】実施例６ＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍｌとＥｔＯＡｃ７５ｍｌを混合、−３
５℃に冷却、亜燐酸トリフェニル５．２６ｍｌ（２０ｍ
Ｍ）と塩素ガスを同時に加えて透明な溶液として、亜燐
酸エステル／塩素試薬を調製した。この溶液にピリミジ
ン１．５７ｍｌ（２０ｍＭ）を加えると、直ちに沈殿を
生じた。次にエノール（７ａ）（３．５８ｇ，１０ｍ
Ｍ）とＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍｌを加えた。温度は５分以内に２
３℃に上がった。混合物を６−１／２時間撹拌し、ＨＰ
ＬＣは、残存エノール僅か４％程を示した。生成物中、
エステルと酸との比率は約３．５対１であった。酸塩化
物または酸無水物（これらは検体を１５分間置くとＨＰ
ＬＣ上に酸性生成物を示す）をメチルエステルに変換す
るためにＭｅＯＨ（１０％容）を加えた。この変換は３
０分間に完了した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）を加えて
層分離を促進し、次に有機層を１ＮＨＣｌ２×１００ｍ
ｌと食塩水で洗った。得られた物質をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、蒸発して残渣１１．６ｇとした。生成物は、メチル
ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４０ｍｌを加え、沸騰
点まで加熱し、室温で一夜撹拌して結晶化させた。生成
物を濾過し、ＭＴＢＥ２５ｍｌで洗い、４５℃で４日間
真空乾燥してベージュ色の固体としてメチルエステル
（８ａ）３．６０ｇを得た。重量収率は９５％。ＨＰＬ
Ｃ純度は７２％で、生成物（８ａ）収率は６９％。濾液
のＨＰＬＣも少量の生成物を示した。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ，ｄ−６）δ１．９７（ｍ，２），２．５７（ｍ，
２），３．７０（ｓ，３），３．７８（ｍ，１），４．
１０（ｄｄ，１），４．４９（ｄ，１），４．７１
（ｔ，１），５．００（ｄｄ，１），７．３８（ｍ，
５）。

【００５９】実施例７この操作は本発明の主要な局面を表す。メチルエステル
と掌性副構造鎖の両方をメチルエステル生成物（８ａ）
とヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）との反応を経て
開裂する。メチルエステル（８ａ）（０．３７７ｇ，１
ｍＭ）とアセトニトリル（ＡＣＮ）３．８ｍｌをヘキサ
メチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（０．５３ｍｌ）とＴＭ
ＳＩ（０．３６ｍｌ）各２．５当量と混合し、反応混合
物を約８０℃で還流した。１−１／２時間後、脱エステ
ル化は約３０％完了し、オキサゾリジノン環開環は約６
６％であった。４時間後、脱エステル化は殆ど５０％、
オキサゾリジノン開環は約５７％であった。脱エステル
化は減速したが、オキサゾリジノンはＴＭＳＩの消費に
つれて再閉環するように見えた。混合物を一夜還流し、
２２時間後、脱エステル化は７８％で、オキサゾリジノ
ンの大部分は再閉環した。１当量のＴＭＳＩを追加後１
時間で脱エステル化は８４％、オキサゾリジノンは殆ど
開環した。さらに２−３／４時間後、脱エステル化は８
７％になった。ＨＭＤＳとＴＭＳＩ各１当量を加え、１
時間後、脱エステル化は９０％、２−１／３時間後、９
２％になった。両試薬をさらに１当量加えて１時間後、
脱エステル化は約９５％完了し、そのうち約７７％のオ
キサゾリジノン環は開裂していた。５℃に冷却後、１，
４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）（０．５０４ｇ，４．５ｍＭ）を加え、混合物を一
夜室温で撹拌した。約１５−１／２時間後、ＨＰＬＣは
エナミンへの良好な反応を示した。濃ＨＣｌ（０．２９
ｍｌ，Ｈ₂Ｏ１．６１ｍｌ中）を加えてＤＡＢＣＯ−Ｈ
Ｉ複合体を溶かし、生成物（９ａ）を結晶化した。ｐＨ
（５．２）を濃ＨＣｌ３滴で４．０に下げた。混合物を
１０分間撹拌し、沈殿を濾取し、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２／
１）１６ｍｌと次にＥｔＯＡｃ５ｍｌで洗った。この物
質を５０℃で真空乾燥して殆ど白色の固体（９ａ）０．
１５５ｇとした。ＨＰＬＣは９８％の生成物を示し、粗
収率は７１％であった。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，Ｔ
ＦＡ）：δ２．００（ｍ，２），２．６８（ｍ，２），
３．９５（ｍ，１），４．８４（ｄ，１），８．８８
（ｂｓ，５）。これに拘束されるつもりはないが、メチ
ルエステル（８ａ）とのＴＭＳＩ反応は、下記反応式に
従って進行するものと期待される：ＴＭＳＩ反応式 − メチルエステル

【化２６】上記の通り、メチルエステル（８ａ）とヨウ化トリメチ
ルシリル（ＨＭＤＳとＡＣＮと共に）との反応は、オキ
サゾリジノン環開裂生成物をヨードエチル中間体（８
ａ’）として提供する。ＤＡＢＣＯの添加は、ヨウ素置
換分を分離してエナミン（８ａ”）をもたらす。最後に
ＨＣｌ水の添加による加水分解は、カルバセフェム、す
なわち、（６Ｒ，７Ｓ）７−アミノ−３−クロロ−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸（９ａ）の形成に導く。

【００６０】弱い非求核性塩基またはＨＩ捕捉剤をＴＭ
ＳＩと共に加えてβ−ラクタムの広範な分解を防ぐ。好
適な塩基はＨＭＤＳ、すなわち１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザンである。すなわち、カルボン
酸が存在する時はシリル化し、また生成するＨＩを捕捉
するが、ＴＭＳＩを不活化しないなど、多くの役割を果
たす。成功裏に利用できる他の非求核性塩基の一つは、
ピリミジンである。トリエチルアミンのような、より強
い塩基は、ＴＭＳＩと強く結合して不活化するので不適
当である。他に、アリルトリメチルシランもＨＩ捕捉剤
（ＴＭＳＩを形成する反応）およびシリル化剤として成
功裏に使える。

【００６１】ヨードエチル中間体からＨＩを離脱するた
めの好適な塩基は、ＤＡＢＣＯ、すなわち１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンである。トリエチル
アミンのような簡単なアミン塩基は効果がない。例えば
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン）とＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］−５−ノネン）のような他のジアザビシクロ塩
基も成功裏に使える。しかし、これらはＤＡＢＣＯより
強く、β−ラクタムのＣ−７に起きるエピメリ化が多
い。

【００６２】メチル以外のカルボキシ保護基を用いるカ
ルバセフェムの製造別の例として、カルボキシ保護基としてｐ−ニトロベン
ジル（ＰＮＢ）エステルを使う別途合成経路を説明す
る。以下に見るように、メチル以外のエステルの利用
は、いくらか合成技術を変更するが、アミノ保護掌性副
構造を操作の遅い段階まで保持するという利点は残って
いる。この結果、方法がかなり効率化し、その結果、生
成物の収率が高い。下記実施例８〜１５ｆに記載するこ
の方法は、以下に示すように進行する。反応式ＩＩＩ−カルボキシ保護基ＰＮＢ

【化２７】

【００６３】実施例８この方法は、実施例１と２に記載したものと同じ方法で
進行し、メチルエステル（４ａ）を製造した。このメチ
ルエステルを以下のようにＰＮＢエステルに変換した。
メチルエステル（４ａ）（１８０ｇ，４５２ｍＭ）をテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５００ｍｌと混合し、０
℃に冷却する。次に、これに水４５２ｍｌ、続いて１Ｎ
−ＮａＯＨ４５２ｍｌを１０分間に滴加した。塩基添加
２分後のＨＰＬＣは約４％の出発物質に相当するピーク
と７５．７％の生成物のピークを示した。１５分間撹拌
後、１５％硫酸でｐＨを８．５まで下げた。ＴＨＦを回
転蒸発器で蒸発し、Ｈ₂Ｏで薄めて１６００ｍｌ容とし
た。

【００６４】このうち約２５ｍｌ（１６００ｍｌから）
を取り、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌ、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌ、
飽和重炭酸塩５０ｍｌおよびＨ₂Ｏ１００ｍｌを加え
た。重炭酸塩抽出液を分離し、ＥｔＯＡｃ２５ｍｌで洗
った。ＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え、濃ＨＣｌでｐＨを
２．０に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗い、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発して粥状物１６．５ｇとした。
この粥状物をエーテル１５ｍｌで薄め、生成物である酸
（４ｃ）を濾過し、エーテルで洗って、真空乾燥後、
（Ａ）０．９６ｇを得た。濾液は蒸発乾固すると（Ｂ）
０．１５ｇを与えた。

【００６５】残りの１５７５ｍｌにＣＨ₂Ｃｌ₂２５００
ｍｌ、臭化ｐ−ニトロベンジル（１０２．５ｇ，４７
４．６ｍＭ，５％過剰）および臭化テトラブチルアンモ
ニウム（ＴＢＡＢｒ）（２９．１ｇ）を加えた。ｐＨは
９．５、温度は約２３℃であった。１時間４０分後、Ｈ
ＰＬＣは、反応が正常に進行していることを示した。混
合物を室温で一夜撹拌後、ＨＰＬＣは、反応終了を示し
た。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌで洗った。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂溶液を合し、１０％食塩水１６００ｍｌで洗
い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。得られた混合物をハイフロ
で濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発して結晶性シラップとし、
エーテル２０００ｍｌとイソプロピルアルコール２００
０ｍｌで徐々に薄めた。生成物を濾過し、エーテル／イ
ソプロピルアルコール（３／１）で洗い、室温で真空乾
燥（最初の２時間は５０℃で）して（Ｃ）２１２．８
ｇ，収率９０．６％（前記酸製造用に取った部分を計算
から除外して）とした。濾液は、大きい蒸発皿で蒸発さ
せてシラップ中に結晶を得、イソプロピルアルコール１
００ｍｌで粥状化し、濾過し、イソプロピルアルコール
で洗った。残留物を５０℃で真空乾燥して（Ｄ）５．６
８ｇ，収率２．４％とした。合計収率は約２１８．５
ｇ，９３％でＰＮＢエステル（４ｂ）への良好な変換を
示した。生成物（Ｃ）のＮＭＲは完全にきれいであっ
た。（Ｃ）のＨＰＬＣは９８．９％で、（Ｄ）は９７．
８％であった。酸（Ａ）のＨＰＬＣは９７．６％。重ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のＮＭＲは良好であ
った（少量のＨ₂Ｏとエーテルが存在した）。（Ａ）の
融点は１９１〜１９２℃；（Ｃ）の融点は１４３．５〜
１４４．５℃；（Ｄ）の融点は１４２〜１４３．５℃で
あった。

【００６６】生成物である酸（Ａ）のＦＤ質量スペクト
ルは３８４にピークを示した。滴定で６６％ＤＭＦ中、
ｐＫａ＝５．８を得た。旋光度は、クロロホルム溶媒
中、５８９ｎｍで＋４７．６９°、３６５ｎｍで＋１３
８．２８°であった。エタノール中のＵＶは、２００ｎ
ｍで極大となるピークの立上がりが始まる２３５ｎｍ迄
は明らかな吸収を示さなかった。元素分析：計算値：
Ｃ，６２．４９；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２９。実測
値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．１８。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６）：δ１．７８（ｍ，１），
１．９５（ｍ，１），２．６５（ｍ，２），３．６８
（ｄ，１），３．７８（ｑ，１），４．０３（ｄ，
１），４．１２（ｄｄ，１），４．２２（ｄ，１），
４．６９（ｔ，１），４．９６（ｄｄ，１），６．１０
（ｄ，１），６．３４（ｔ，１），７．３９（ｍ，
５），７．５１（ｓ，１）。

【００６７】生成物であるエステル（Ｃ）について、Ｉ
Ｒは１７５９．５ｃｍ^-1にβ−ラクタムを持つ。ＵＶは
２６４ｎｍにε９９９０のピークを示した。ＣＨＣｌ₃
中の旋光度は５８９ｎｍに＋４３．９１°であった。Ｆ
Ｄ質量分析は５１９にピークを示した。元素分析：Ｃ₂₇
Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₈として計算値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，４．８
５；Ｎ，８．０９。実測値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，４．
９１；Ｎ，８．１７。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６）：δ
１．８１（ｍ，１），１．９５（ｍ，１），２．６３
（ｔ，１），３．７９（ｑ，１），３．９５（ｄ，
１），４．１２（ｄｄ，１），４．２５（ｄ，１），
４．２６（ｄ，１），４．７０（ｔ，１），４．９７
（ｄｄ，１），５．２３（ｓ，２），６．０６（ｄ，
１），６．３２（ｔ，１），７．３９（ｍ，５），７．
４９（ｓ，１），７．６０（ｄ，２），８．１６（ｄ，
２）。

【００６８】実施例９フランＰＮＢエステル（４ｂ）のカルボン酸（５ｂ）へ
の変換は、オゾン分解で以下の通りに行った。フランＰ
ＮＢエステル（４ｂ）（６６．０ｇ，１２７ｍＭ）を室
温でＣＨ₂Ｃｌ₂８３４ｍｌおよびＭｅＯＨ１２６ｍｌと
混合し、ドライアイス／アセトンで冷却した。冷却期間
中、Ｎ₂を通じた。オゾン化器は１．５アンペアにセッ
トし、Ｏ₂の流速は５ＳＣＦＨ（シリンダーゲージで２
ｐｓｉ）に調整した。オゾン化器を作動させ、Ｏ₃流を
反応液に導いた。ＣＨ₂Ｃｌ₂１６６ｍｌを２分間に加え
て混合物を薄めた。明瞭な青色が２時間後に得られた。
オゾン導入を窒素気流に代え、過剰のオゾンを除去した
（青色が消失）。ドライアイス浴を外し、室温の水浴を
取付けた。３０％Ｈ₂Ｏ₂（４３．２ｍｌ，３８０ｍＭ）
を急速に滴加し、得られる混合物を室温まで約２−１／
２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、中間体が徐々に生成物酸
（５ｂ）に変換することを示した。混合物にＮａＨＳＯ
₃５５ｇのＨ₂Ｏ１０００ｍｌ溶液の殆どを加えて反応を
止め、澱粉−ヨウ化物検査陰性とした。ＨＰＬＣは生成
物８３％を示した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、５％食塩３
×５００ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。一夜冷蔵
後、この混合物をハイフロで濾過、蒸発してＣＨ₂Ｃｌ₂
中約１：１のゼラチン状固体の粥状物を得た。この物質
をエーテル９００ｍｌで徐々に薄め、２時間撹拌し、濾
過した。白色の固体をエーテルで洗い、真空乾燥して生
成物（５ｂ）６１．５ｇとした。ＨＰＬＣは８９．４
％、補正収率は約８７％。ＣＤＣｌ₃中ＮＭＲは良好で
あった。Ｍ．Ｐ．は７８〜８１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．６２（ｍ，１），１．８６（ｍ，１），
２．３６（ｔ，２），３．７６（ｄ，１），３．９２
（ｑ，１），４．３４（ｄ，１），４．３４（ｄｄ，
１），４．６４（ｄ，１），４．７７（ｔ，１），５．
０２（ｄｄ，１），５．２２（ｓ，２），７．４３
（ｓ，５），７．５０（ｄ，２），８．２２（ｄ，
２）。

【００６９】実施例１０カルボン酸生成物（５ｂ）（４．４８ｇ，９ｍＭ）をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂２８ｍｌに加え、−３０℃に冷却した。次にＴ
ＥＡ（１．２７ｍｌ，９．１３ｍＭ，１．０１ｅｑ．）
を加え、続いてＤＭＡＰ０．２２ｇ（１．８ｍＭ）を加
えた。クロロギ酸フェニル（１．５２ｍｌ，１２．１ｍ
Ｍ、ＣＨ₂Ｃｌ₂７ｍｌ中）を加え、得られた混合物を２
０分間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質約２％と共に生
成物ジエステル（６ｂ）８８％を示した。これは０℃に
温めても変化しなかった。ＴＥＡ３滴を加えたが、効果
はなかった。１ＮＨＣｌ１０．５ｍｌ（１０．５ｍＭ）
で反応を止め、室温まで撹拌し、生成物を分離し、食塩
水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂の大部分
を蒸発、次にＥｔＯＡｃ２３ｍｌを加えた。残ったＣＨ
₂Ｃｌ₂とＥｔＯＡｃの一部を蒸発し、約１５ｍｌ容の所
で結晶化が開始した。エーテル８ｍｌを加えた後、結晶
は粘着性となったので、ＥｔＯＡｃ（１３ｍｌ）をエ−
テルに追加した。混合物を最後に蒸発して湿った固体と
し、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）２０ｍｌで粥状
化し、エーテル４０ｍｌを徐々に加えた。濾過し、同じ
混合物２０ｍｌで洗った後、結晶を３５℃で真空乾燥し
て白色固体（Ａ）４．１１ｇとした。収率は８０％であ
った。濾液は蒸発して固体１．３ｇとし、エーテル１０
０ｍｌで粥状化し、室温で一夜放置した。これを濾過
し、エーテル５０ｍｌで洗って生成物（Ｂ）０．６８ｇ
を得た。収率は１３％であった。（Ａ）のＨＰＬＣは９
４％で（Ｂ）は８５％であった。未補正全収率は約９３
％であった。ＣＤＣｌ₃中のＮＭＲは良好であった（痕
跡のｉＰｒＯＡｃ）。ＦＤ質量分析は親ピークを５７３
に示したが、６４６にも何かを示した（多分、断片の再
結合物）。旋光度（ＣＨ₂Ｃｌ₂，ＭｅＯＨ）は５８９ｎ
ｍで＋４６．６６°であった。２６４ｎｍのＵＶピーク
はε＝１０４００であった。Ｍ．Ｐ．は１１５〜１１８
℃であった。ＣＨＣｌ₃中のＩＲはβ−ラクタムを１７
５８ｃｍ^-1に持っていた。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₉と
して計算値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．
３３。実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，４．７０；Ｎ，
７．３７。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７４（ｍ，
１），１．９３（ｍ，１），２．５９（ｔ，２），３．
７７（ｄ，１），４．０１（ｑ，１），４．３４（ｄ
ｄ，１），４．３７（ｄ，１），４．６７（ｄ，１），
４．７６（ｔ，１），５．０３（ｄｄ，１），５．１７
（ｓ，２），７．０６（ｄ，２），７．２６（ｔ，
１），７．３８（ｄ，２），７．４２（ｓ，５），７．
４４（ｄ，２），８．１６（ｄ，２）。

【００７０】実施例１１ａ生成物（６ｂ）（４．００ｇ，７ｍＭ）をＴＨＦ４０ｍ
ｌと混合、−７８℃に冷却後、ナトリウムｔ−ペントキ
シド（２．３１ｇ，２１ｍＭ）を加え、混合物を撹拌し
た。１０分後のＨＰＬＣは、少量のフェニルエステルの
残存を示した。反応の完了は遅かった。−７８℃で７０
分間撹拌後、反応混合物を室温で急速に撹拌しながらＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂１００ｍｌと１ＮＨＣｌ１００ｍｌ中に注入し
た。５分後、有機層を取り、Ｈ₂Ｏ２×１００ｍｌと次
に食塩水で洗った。生成物の溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を回転蒸発器で蒸発した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ３０ｍｌから結晶化させた。１０分後、この粥状物
を氷浴で冷却した。生成物エノールを濾過し、冷ＥｔＯ
Ａｃ２０ｍｌと次にエーテルで洗った。３５℃で真空乾
燥して（Ａ）２．０５ｇを与えたが、これはＨＰＬＣ的
に純粋であった。濾液は蒸発して残渣の固体を氷浴中、
ＥｔＯＡｃ５ｍｌで粥状化して第２晶（Ｂ）０．２４ｇ
を得た。これもＨＰＬＣ的に純粋であった。合計収率は
２．２９ｇ，６８％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：
δ１．６９（ｍ，１），１．９１（ｍ，１），２．４２
（ｍ，２），３．７０（ｍ，１），４．３３（ｄｄ，
１），４．６５（ｄ，１），４．７７（ｔ，１），５．
０１（ｄｄ，１），５．２６（ｄ，１），５．４９
（ｄ，１），７．４４（ｍ，５），７．７０（ｄ，
２），８．２４（ｄ，２），１１．１８（ｓ，１）。元
素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₈として計算値：Ｃ６０．１３；
Ｈ，４．４２；Ｎ，８．７６。実験値：Ｃ，６０．４
０；Ｈ，４．４０；Ｎ，８．６２。

【００７１】実施例１１ｂカルボン酸生成物（５ｂ）のエノール（７ｂ）への変換
（実施例１０と１１ａ参照）を結合して以下の操作とす
る。カルボン酸（５ｂ）６００ｍｇ（１．２０６Ｍ）を
室温でＴＨＦ５４００ｍｌに加えた。ＴＥＡ１７５．８
ｍｌ（１．２６Ｍ）とＤＭＡＰ９．０ｇ（７３．８ｍ
Ｍ）を加えた。これに、クロロギ酸フェニル１８１．９
ｍｌ（１．４５Ｍ）をＴＨＦ６００ｍｌに溶かし、３０
℃で２０分間に滴加した。１０分間撹拌後、混合物を濾
過して塩を除き、続いてフェニルエステル溶液を−１５
℃に冷却した。

【００７２】リチウムｔ−ブトキシド３８４ｇ（４．８
Ｍ）をＴＨＦ６０００ｍｌに溶かし、混合物を−１５℃
に冷却した。溶解した塩基を前記フェニルエステルに５
〜１０分間に（−１０℃）滴加し、得られた混合物を−
１０℃で５分間撹拌した。ＨＰＬＣは反応完了を示し
た。２０％食塩水３３００ｍｌで薄めた濃塩酸６６０ｍ
ｌで反応を止め、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。
水３３００ｍｌを加え、分液した。有機層を濃縮して粥
状物６０００ｇとした。これにイソプロピルアルコール
６０００ｍｌを加え、再濃縮して粥状物６０００ｇとし
た。また、ＩＰＡ６０００ｍｌを加え、得られる混合物
を濃縮して９０００ｇの粥状物とした。これを０℃に冷
却し、１〜２時間撹拌し、濾過し、ＩＰＡ（２．７５
Ｌ）で洗い、３５〜４０℃で真空乾燥した。エノール生
成物（７ｂ）の重量は５１２．７ｇであった。収率は８
８．７％であった。ＨＰＬＣは９８．８％を示した。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６９（ｍ，１），１．９０
（ｍ，１），２．４０（ｍ，２），３．６７（ｍ，
１），４．３２（ｄｄ，１），４．６３（ｄ，１），
４．７５（ｔ，１），５．００（ｄｄ，１），５．２４
（ｄ，１），５．４７（ｄ，１），７．４１（ｍ，
５），７．６８（ｄ，２），８．２２（ｄ，２），１
１．１７（ｓ，１）。

【００７３】実施例１２ａ亜燐酸エステル／Ｃｌ₂付加物を実施例６に記載のよう
にして−１５℃で製造した。亜燐酸トリフェニル（２．
１３ｍｌ，８ｍＭ）をＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍｌに溶かし、Ｃｌ
₂ガスと共にＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍｌに加え、小過剰の塩素
をアミレン数滴で除いた。初めにトルエン共沸脱水で、
次に真空加熱器で特に乾燥したポリビニルピリジンポリ
マー（ＰＶＰＰ）１．０ｇ（約８ｍＭ）を加え、続いて
エノール（７ｂ）１．９２ｇ（４ｍＭ）を加えた。冷浴
を去り室温浴を装着した。温度は３分間に室温に達し
た。反応混合物を室温（２３〜２４℃）で４時間撹拌し
た。この反応をＨＰＬＣで追跡し、円滑な進行を認め
た。室温で４時間後、ＰＶＰＰを濾過し、溶液をＨ₂Ｏ
５０ｍｌ、次に食塩水で２回で洗った。溶液をＭｇＳＯ
₄で乾燥し、蒸発してシラップを得、後で結晶になっ
た。結晶をエーテル２５ｍｌで２０分間粥状化し、濾過
し、エーテルで洗った。白色固体を４０℃で真空乾燥し
て、塩素化ＰＮＢエステル（８ｂ）１．７５ｇ、収率８
８％を得た。ＣＤＣｌ₃中のＮＭＲは良好であった（痕
跡のエーテルを示した）。ＨＰＬＣは純度９４％を与え
た。主な不純物は、脱エステル化生成物８ｃ（１．４４
分に）に対応する高移動度のピークとエノール出発物質
（４．５７分に）であった。ＩＲは、１７８３．９ｃｍ
^-1にβ−ラクタムを与えた。ＵＶは、２７１ｎｍにε＝
１８４００のピークを与えた。ＦＤ質量分析は、親イオ
ンを４９７に与えた。Ｍ．Ｐ．２０６〜２０７℃。元素
分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₁Ｎ₃Ｏ₇として計算値：Ｃ，５７．
９０；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．４４；Ｃｌ，７．１２。
実測値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，４．０４；Ｎ，８．２
５；Ｃｌ，７．３３。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８
０（ｍ，１），１．９４（ｍ，１），２．５５（ｍ，
２），３．７６（ｍ，１），４．３２（ｄｄ，１），
４．６６（ｄ，１），４．７６（ｔ，１），４．９６
（ｄｄ，１），５．３７（ｑ，２），７．４３（ｍ，
５），７．６１（ｄ，２），８．２２（ｄ，２）。

【００７４】実施例１２ｂドライアイスでアセトン浴で−１５℃以下に保ちながら
ＣＨ₂Ｃｌ₂５１６ｍｌ中にＣｌ₂と亜燐酸トリフェニル
７３．２ｍｌ（２７５ｍＭ）を同時に加えて亜燐酸エス
テル／Ｃｌ₂付加物を製造した。過剰の塩素をアミレン
２ｍｌで除去した。次にピリミジン２１．６ｍｌ（２７
５ｍＭ）、続いてエノール（７ｂ）６６ｇ（１３７．５
ｍＭ）とＥｔＯＡｃ５１６ｍｌを加えた。冷浴を去り、
反応混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。ＨＰ
ＬＣは塩素化の完了を示した。Ｈ₂Ｏ１７５０ｍｌ、次
にＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌを加え、層の分離を促進した。
有機層を分取し、食塩水２×１０００ｍｌで洗った。こ
れをＭｇＳＯ₄で乾燥し、ハイフロ層で濾過し、回転蒸
発器で蒸発して粥状物２９０ｇとした。Ｅｔ₂Ｏ８６０
ｍｌを徐々に加え、結晶混合物を３０分間撹拌した。生
成物を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗い、一夜真空乾燥して塩素
化ＰＮＢエステル（８ｂ）５９．９ｇ、８７．５％収率
とした。ＨＰＬＣは純度９６．３％を与えた。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８２（ｍ，１），１．９３
（ｍ，１），２．５４（ｍ，２），３．７４（ｍ，
１），４．２９（ｄｄ，１），４．６２（ｄ，１），
４．７４（ｔ，１），４．９４（ｄｄ，１），５．３４
（ｑ，２），７．４０（ｍ，５），７．５９（ｄ，
２），８．２０（ｄ，２）。

【００７５】掌性修飾基とメチル以外のカルボキシ保護
基の開裂先行実施例でメチル以外の２−カルボキシ保護基と７−
アミノ保護掌性修飾基を持つ３−置換化合物を提供し
た。以下の実施例は、その化合物を対応するカルバセフ
ェムに変換する別途経路を示す。実施例１３ａ〜１５ｆ
の操作では、合成は第一にカルボキシ保護基の開裂で２
−カルボン酸を得、次に７−アミノカルバセフェムに変
換する。実施例１６〜１７の他の操作法では、掌性修飾
基の開裂がカルボキシ保護基の除去に先行的または並行
的に進行する。

【００７６】実施例１３ａ塩素化ＰＮＢエステル（８ｂ）（４．９８ｇ，１０ｍ
Ｍ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍ
ｌおよびＭｅＯＨ２０ｍｌと混合し、次に亜鉛末２．１
６ｇ（３３ｍＭ）を少量ずつ加えた。メタンスルホン酸
（ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）（５．０ｍｌ，７７ｍＭ）を３０分間
に滴加すると発熱して４０℃になった。この温度は水浴
で保持した。亜鉛と酸の反応中に沈殿が生じたが、これ
は残りの酸を加えるに従って溶解した。１時間５０分後
のＨＰＬＣは、２−カルボン酸（８ｃ）へのきれいな反
応を示した。４０℃で２時間後、混合物を濾過し、亜鉛
粉はＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（１／１）１０ｍｌで洗った。ＣＨ₂
Ｃｌ₂１００ｍｌとＨ₂Ｏ１００ｍｌを加え、続いて撹拌
した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分取した。水層はＣＨ₂Ｃｌ₂２０
ｍｌで再抽出し、痕跡を残して生成物を抽出した。抽出
液を合し、１０％食塩水１００ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、蒸発してシラップ１０．３ｇとした。これを
イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）２５ｍｌで薄
め、種晶を加えた。生成物は速やかに結晶化した。ｉＰ
ｒＯＨ（３５ｍｌ）を徐々に加え、混合物を室温で一夜
撹拌し、次に０℃に１時間冷却したが、上澄液はまだ少
量の生成物を含んでいた。ヘキサン（２５ｍｌ）を加え
ると、上澄液のＨＰＬＣはより少ない生成物を示した。
さらにヘキサン２５ｍｌを加え、室温で撹拌すると、上
澄液のＨＰＬＣは僅かな生成物を示した。濾過とｉＰｒ
ＯＨ／ヘキサン（１／１）による洗浄に続く５０℃での
真空乾燥で黄色固体（８ｃ）２．６３ｇ、粗収率７２％
を得た。ＮＭＲはきれいであった（いくらかのＤＭＦと
ｉＰｒＯＨを示した）。ＨＰＬＣは９９％を示した。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６）：δ１．９８（ｍ，２），
２．５５（ｍ，２），３．７８（ｍ，１），４．１２
（ｄｄ，１），４．４７（ｄ，１），４．７３（ｔ，
１），５．０２（ｄｄ，１），７．４１（ｍ，５），１
３．５（ｓ，１）。

【００７７】実施例１３ｂ実施例１３ａのＰＮＢエステル開裂を幾分修飾して再現
した。主としてメタンスルホン酸の代わりにＨＣｌを用
いた。塩素化ＰＮＢエステル（８ｂ）（４．９８ｇ，１
０ｍＭ）をＤＭＦ５０ｍｌと混合し、０〜５℃に冷却
し、次に濃ＨＣｌ（８．７５ｍｌ，１０５ｍＭ）を加え
た。出発物質は濃ＨＣｌ添加の間（約７ｍｌの時に）結
晶化したので、混合物を室温まで加温し、ＤＭＦ５ｍｌ
を加えた。亜鉛（２．２９ｇ，３５ｍＭ）添加開始とと
もに、混合物は薄くなり、撹拌可能になった。氷浴を装
着して室温（２０〜２５℃）に保つと、すぐに透明な溶
液が得られた。濃ＨＣｌと亜鉛の残りを加えた。２０分
後、ｐＨは１．００で、１時間３５分後には１．１３で
あった。混合物は１時間４５分撹拌した。出発物質はな
かったが、還元されたエステルの加水分解は遅かった。
混合物をガラス紙で濾過し、ＤＭＦ５ｍｌで洗い、Ｈ₂
Ｏ３０ｍｌを加えて加水分解を促進したところ著効を得
た。２時間１０分後、中間体３％のみが残存し、ｐＨは
１．３５であった。２時間３０分後、反応は本質的に完
了した。Ｈ₂Ｏ（４０ｍｌ）を滴加し、濁った溶液に種
晶を加えた。さらにＨ₂Ｏ７０ｍｌを滴加するとゴム状
固体が形成した。次にＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）を加え、混
合物を３０分間撹拌した。生成物は結晶化したが、充分
な品質ではなく−また、生成物の２５％は溶液内に残っ
ていた−ので、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂２５０ｍｌ、次にＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂１００ｍｌで抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を合
し、１ＮＨＣｌ１００ｍｌで洗った。有機層を飽和重炭
酸塩２×１００ｍｌで抽出し、重炭酸塩抽出液をＣＨ₂
Ｃｌ₂５０ｍｌで洗った。重炭酸塩抽出液をハイフロで
濾過してポリマーを除いた。重炭酸塩抽出液にエーテル
を加えて炭酸ガス発生による発泡を抑制しながらｐＨを
濃ＨＣｌで１．５に調整した。生成物は濾過し、Ｈ₂Ｏ
とエーテルで洗った。生成物（８ｃ）を５０℃で真空乾
燥して（Ａ）２．３３ｇ、収率６４％とした。生成物の
ＨＰＬＣは９９．５％であった。濾液は８日間放置した
後、エーテルを蒸発した。生成物の追加分（ＨＰＬＣ
純）を濾過し、乾燥して（Ｂ）０．４２ｇ、収率１２％
とした。合計収率：７６％。

【００７８】実施例１３ｃ塩素化ＰＮＢエステル（８ｂ）（５４．７ｇ，１０９．
９ｍＭ）をＥｔＯＡｃ１１６５ｍｌに加えた。ヨウ化リ
チウム２１．９７ｇ（１６４．８ｍＭ）を加え、混合物
を還流（７８℃）下に６．５時間加熱した。加熱を止
め、混合物を室温で一夜撹拌した。Ｄ．Ｉ．水１０９８
ｍｌと食塩水２２０ｍｌを加え、混合物を５分間撹拌し
た。分液した。水層のｐＨを６．３から濃ＨＣｌで徐々
に４．０に下げ、種晶を加えた。生成物はｐＨ３．５か
ら４．２で結晶化した。次にｐＨを１．９に下げ、混合
物を１５分間撹拌後、濾過し、Ｈ₂Ｏ７５０ｍｌで洗っ
た。生成物を６０〜７０℃で真空乾燥した。生成物の重
量は３４．４８ｇであった。収率は３４．４８／３９．
８７＝８６．５％。ＨＰＬＣは９８．３％の生成物（８
ｃ）を示した。

【００７９】実施例１３ｄ

【化２８】ｐ−ニトロベンジル７β−［（Ｓ）−４−フェニルオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル］−１−カルバ（１−
デチア）−３−ブロモ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（２．７１ｇ，５ｍＭ）をテトラヒドロフラン
（３０．５ｍｌ）に加え、ヨウ化リチウム（４．０ｇ，
３０ｍＭ）を加えた。混合物を還流下に加熱し、約４時
間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ、次にジエチルエーテル１５ｍｌで洗った。
物質を乾燥した。生成物であるリチウム７β−［（Ｓ）
−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル］
−１−カルバ（１−デチア）−３−ブロモ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを７６．２％の収率で得た。
分析計算値：Ｃ，４９．４２；Ｈ，３．４２；Ｎ，６．
７８；Ｏ，１９．３６；Ｂｒ，１９．３４。実測値：
Ｃ，４９．３９；Ｈ，３．４１；Ｎ，６．５３；Ｏ，１
９．５７；Ｂｒ，１９．３７。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＦ
Ａ）δ１．９５（ｍ，２），２．６８（ｍ，２），３．
７５（ｍ，１），４．１０（ｄｄ，１），４．４５
（ｄ，１），４．７０（ｔ，１），４．９８（ｄｄ，
１），７．３５（ｍ，５）。

【００８０】実施例１３ｅ

【化２９】ｐ−ニトロベンジル７β−［（Ｓ）−４−フェニルオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル］−１−カルバ（１−
デチア）−３−ヨード−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（２．９５ｇ，５ｍＭ）をテトラヒドロフラン
（３０．５ｍｌ）に加え、ヨウ化リチウム（４．０ｇ，
３０ｍＭ）を加えた。混合物を還流下に約７．５時間加
熱撹拌して固体を生成した。加熱を止めた後、酢酸エチ
ル３０ｍｌを加えた。混合物を室温まで冷却し、生成す
る固体を濾過し、テトラヒドロフラン／酢酸エチル５０
／５０混合物３０ｍｌ、次に酢酸エチル１５ｍｌ、次に
ジエチルエーテル１０ｍｌで洗った。固体を乾燥した。
生成物であるリチウム７β−［（Ｓ）−４−フェニルオ
キサゾリジン−２−オン−３−イル］−１−カルバ（１
−デチア）−３−ヨード−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを未補正収率６５．６％で得た。分析計算値：
Ｃ，４４．３７；Ｈ，３．０７；Ｎ，６．０９；Ｉ，２
７．５８。実測値：Ｃ，４４．１０；Ｈ，３．０４；
Ｎ，５．８０；Ｉ，２７．３８。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，Ｔ
ＦＡ）δ１．８８（ｍ，２），２．６８（ｍ，２），
３．７５（ｍ，１），４．０８（ｄｄ，１），４．４３
（ｄ，１），４．６８（ｔ，１），４．９８（ｄｄ，
１），７．３５（ｍ，５）。

【００８１】実施例１３ｆ

【化３０】ヨウ化リチウム（２．０ｇ，１５ｍＭ）を酢酸エチル３
０ｍｌ中のｐ−ニトロベンジル７β−［（Ｓ）−４−フ
ェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル］−１−カ
ルバ（１−デチア）−３−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート（３．
０６ｇ，５ｍＭ）に加えた。混合物を約４８時間室温で
撹拌し、ＨＰＬＣで反応完了を認めた。そこで、溶液に
水５０ｍｌを加えた。水層および有機層を分離した。水
層を回転蒸発器に入れ、少量の酢酸エチルを蒸発した。
少量の固体を濾去した。濃ＨＣｌを用いて水層のｐＨを
７．３４から１．８９に下げた。ｐＨ１．８９で固体が
沈殿し始めた。混合物をｐＨ３．５で１０分間撹拌し、
次に固体を濾過し、水１０ｍｌとジエチルエーテル１５
ｍｌで洗った。固体を乾燥した。生成物７β−［（Ｓ）
−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル］
−１−カルバ（１−デチア）−３−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸を５
０％の収率で得た。分析計算値：Ｃ，４５．３８；Ｈ，
３．１７；Ｎ，５．８８。実測値：Ｃ，４５．６５；
Ｈ，３．３１；Ｎ，６．０５。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ
１．９５（ｍ，１），２．０３（ｍ，１），２．５５
（ｍ，２），３．７８（ｍ，１），４．０３（ｄｄ，
１），４．５２（ｄ，１），４．７０（ｔ，１），５．
０２（ｄｄ，１），７．４０（ｍ，５）。

【００８２】実施例１３ｇ

【化３１】ヨウ化リチウム（１．６７ｇ，１２．５ｍＭ）を酢酸エ
チル１０６ｍｌ中のｐ−ニトロベンジル７β−［（Ｓ）
−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル］
−１−カルバ（１−デチア）−３−トリフルオロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（５．３１ｇ，１０ｍ
Ｍ）に加えた。混合物を還流まで加熱し、約６．５時間
撹拌した。そこで、混合物を室温で３日間撹拌した。水
（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え
た。分液した。水層のｐＨを濃ＨＣｌを加えて４．０ま
で徐々に下げ、混合物に種晶を加えた。ｐＨをさらに
１．９まで下げ、混合物を１５分間撹拌した。生成した
固体を濾過し、水５０ｍｌで洗い、６０℃で真空乾燥し
て生成物７β−［（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル］−１−カルバ（１−デチア）−
３−トリフルオロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸３．２０ｇを得た。未補正収率８１％。元素分析：Ｃ
₁₈Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₅Ｆ₃として計算値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，
３．８２；Ｎ，７．０７；Ｆ，１４．３８。実測値：
Ｃ，５４．７８；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．８７；Ｆ，１
４．３８。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６）：δ１．６７
（ｍ，１），２．０７（ｍ，１），２．２９（ｍ，
２），３．７９（ｍ，１），４．１２（ｄｄ，１），
４．５８（ｄ，１），４．７３（ｔ，１），５．０２
（ｄｄ，１），７．３９（ｍ，５），１４．０４（ｂ
ｓ，１）。

【００８３】実施例１４ａ実施例１３ａで製造した２−カルボン酸（８ｃ）をヨウ
化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）との反応でカルバセフ
ェム（９ａ）に変換した。すなわち、カルボン酸（８
ｃ）（０．７２６ｇ，２ｍＭ）をアセトニトリル（ＡＣ
Ｎ）５ｍｌ、ＨＭＤＳ（１．０６ｍｌ，５ｍＭ）、ＴＭ
ＳＩ（０．７２ｍｌ，５ｍＭ）と混合、４時間室温で撹
拌した。ＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ，５ｍＭ）のＡＣＮ５
ｍｌ溶液を加え、一夜室温で撹拌してＤＡＢＣＯ−ＨＩ
沈殿を得た。両反応は正常で、ＤＡＢＣＯ反応（脱離）
の生成物と出発物質のＨＰＬＣ比率は３９．１／１２．
０の値で、約７７％の変換を示した。１ＮＨＣｌ５ｍｌ
を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。ｐＨは３．
５５であった。ＤＡＢＣＯ−ＨＩ沈殿は溶け、所期のカ
ルバセフェム生成物（９ａ）が沈殿として現れた。生成
物を濾過し、順次ＡＣＮ／水（２／１）１０ｍｌ、水５
ｍｌとＡＣＮ５ｍｌで洗った。５０℃での真空乾燥は白
色に近い固体０．２７５ｇを与えた。収率は約６３．５
％であった。溶解のためにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
を加えたＤＭＳＯ（ｄ−６）中のＮＭＲは良好であっ
た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ１．９５
（ｍ，２），２．６７（ｍ，２），３．９４（ｍ，
１），４．８３（ｄ，１），８．８７（ｂｓ，５）。

【００８４】実施例７に関して記載したように、ＴＭＳ
Ｉ反応はオキサゾリジノン環開環ヨードエチル中間体を
生成すると期待される。ＨＩの脱離試薬かつ捕捉剤であ
るＤＡＢＣＯの添加はエナミンを与え、加水分解がこの
生成物を所期のカルバセフエム化合物（９ａ）にする。

【００８５】実施例１４ｂ実施例１４ａのＴＭＳＩ反応を実質的に反復したが、ア
セトニトリルの代わりにＣＨ₂Ｃｌ₂中で行った。２−カ
ルボン酸（８ｃ）（０．３６３ｇ，２ｍＭ）をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂１０ｍｌと混合した。ＨＭＤＳ（０．４３ｍｌ，２
ｍＭ），とＴＭＳＩ（０．３６ｍｌ，２．５ｍＭ）を加
えた。混合物を１時間撹拌後、ＨＭＤＳ（０．１ｍｌ，
０．５ｍＭ）を追加した。この溶液を一夜室温で撹拌
し、ＨＭＤＳ（０．１１ｍｌ，０．５ｍＭ）とＴＭＳＩ
（０．０７ｍｌ，１．５ｍｌ）を追加し、１時間混合し
た。このＴＭＳＩ反応のＨＰＬＣは４．８分に小さいピ
ークを与え、多分ＨＭＤＳと比べて過剰に存在するＴＭ
ＳＩに起因する。これ以外は、きれいな出発物質１３％
とヨードエチル中間体７３％であった。ＤＡＢＣＯ
（０．３４ｇ，３ｍＭ）を０℃で加えた。氷浴を外し、
温度を室温まで上げた。ＤＡＢＣＯ添加は中間体沈殿を
与え、徐々にエナミンが生成した。４時間４０分後、さ
らに１当量のＤＡＢＣＯを加え、溶液を一夜撹拌した。
反応は、生成物／出発物質比約１８／４９で止まったよ
うに見えた。ＴＭＳＩ０．５ｍｌ（約３−１／２ｍＭ）
を追加し、出発物質をヨードエチル中間体に変換した。
さらにＴＭＳＩ０．２９ｍｌ（約２ｍＭ）を追加し、混
合物を一夜撹拌した。ＨＰＬＣは３．５９分にヨードエ
チル中間体の増加を示したが、エナミン生成物は無影響
であった。出発物質は６％に過ぎなかった。ＤＡＢＣＯ
０．６２ｇ（５．５ｍＭ）の追加で、この反応のＴＭＳ
Ｉは８．５当量、ＤＡＢＣＯは９．５当量となった。脱
離が再開し、室温で３日後、生成物と出発物質のＨＰＬ
Ｃ比率は約３０％対１０％すなわち約３／１であった。
反応混合物は淡色であった。水５ｍｌを加えると沈殿は
３分間に完全に溶解した。ｐＨは４．８で、濃ＨＣｌで
５分間に２．０に下げた。次にＴＥＡでｐＨを３．９に
上げたが沈殿はしなかった。ＡＣＮ５ｍｌを加えてｐＨ
を４．０とし、さらにＡＣＮ５ｍｌを加えて沈殿を生じ
させた。生成物を二層混合物から濾過し、Ｈ₂Ｏ４ｍｌ
とＡＣＮ１０ｍｌの混合物、次にエーテルで洗った。生
成物を４０℃で２時間真空乾燥して白色に近い固体０．
１１５ｇを得た。カルバセフェム（９ａ）約５３％の収
率についてＨＰＬＣは９８．６％であった。元素分析：
Ｃ₈Ｈ₉Ｃｌ₁Ｎ₂Ｏ₃として計算値：Ｃ，４４．３６；
Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．９３；Ｃｌ，１６．３７。実
測値：Ｃ，４２．６２；Ｈ，４．１５；Ｎ，１１．９
５；Ｃｌ，１６．０８。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，Ｔ
ＦＡ）：δ１．９７（ｍ，２），２．６９（ｍ，２），
３．９４（ｍ，１），４．８６（ｄ，１），８．９１
（ｂｓ，５）。

【００８６】実施例１４ｃ２−カルボン酸（８ｃ）（３０．０ｇ，８２．７ｍＭ）
をアセトニトリル４１５ｍｌに室温で加えた。ＨＭＤＳ
４３．７２ｍｌ（２０７ｍＭ，２．５当量）、続いてＴ
ＭＳＩ２９．８１ｍｌ（２０７ｍＭ，２．５当量）を加
えた。混合物を室温で６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応
完結を示した。反応を０〜５℃に冷却し、ＤＡＢＣＯ２
７．８ｇ（２４８．１ｍＭ，３．０当量）を加えた（僅
かな発熱）。混合物を０〜１０℃で一夜撹拌した。ＨＰ
ＬＣは反応完結を示した。

【００８７】反応が完結した時、１ＮＨＣｌ２４８ｍｌ
を加えた（加水分解中、温度が８℃から２４℃に上昇し
た）。生成物はすぐに沈殿した。ｐＨ＝４．１。必要量
の濃ＨＣｌを加えてｐＨを３．７に下げ（使用ＨＣｌ量
は４．０ｍｌ）、混合物を３０分間室温で撹拌した。混
合物を濾過し、ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（２：１，２５０ｍ
ｌ）、次にＡＣＮ３５０ｍｌで洗い、６０℃で真空乾燥
した。生成物の重量は１２．４４ｇ。収率は６９．６
％。ＨＰＬＣは生成物（９ａ）９１．８％を示した。

【００８８】実施例１５ａ別の操作で、カルボン酸（８ｃ）（０．３６３ｇ，１ｍ
Ｍ）をＡＣＮ３．８ｍｌと０℃で混合し、アリルトリメ
チルシラン０．３２ｍｌ（２ｍＭ）を加えた。ＴＭＳＩ
第１滴および７０分後にＴＭＳＩ第２滴を加え、各回と
も続けて撹拌した。アリルトリメチルシランは出発物質
（８ｃ）の酸基をＴＭＳＩ反応からの触媒量のＨＩの下
にシリル化した。懸濁液は第一滴のＴＭＳＩ後に透明に
なるか希薄になり、第二滴とそれに続く室温１時間撹拌
後には完全に透明になった。ＨＰＬＣは分解を示さなか
った。ＴＭＳＩ（０．４１ｍｌ，１ｍＭ）１当量を加
え、１時間後、ＨＰＬＣは開環中間体ヨウ化物へのきれ
いな反応を示した。アリルトリメチルシランはよいＨＩ
捕捉剤であった。混合物を一夜室温で撹拌したが、オキ
サゾリジノン開裂は最初の一時間の結果を除けば進行は
僅かであった。１当量のＴＭＳＩを追加した。２時間で
ＨＰＬＣは反応８３％について出発物質と中間体の比率
１３．６／６６．３を示した。３時間で変換は８６％で
あった。この時点で２当量のＤＡＢＣＯ（０．２２ｇ，
２ｍＭ）を加え、続いて４日間撹拌した。ＨＰＬＣに
は、出発物質オキサゾリジノンへの逆行がかなり見られ
た。生成物と出発物質の比率は３４／２３．４または５
９％の反応であった。Ｈ₂Ｏ（１．６ｍｌ）を加え、続
いて３０分間ｐＨ４．０で撹拌した。混合物は濾過しＡ
ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２／１）６ｍｌで洗った。乾燥で生成物
（９ａ）０．０９５ｇ、収率４４％を得た。

【００８９】実施例１５ｂ３−トリフルオロメチル置換２−カルボン酸の使用を除
いて、前記ＴＭＳＩ、ＨＭＤＳ操作を反復した。外套を
付けた１００ｍｌのフラスコにＡＣＮ１５ｍｌを導入
し、ＨＭＤＳ（２．６４ｍｌ，１２．５ｍＭ）とＴＭＳ
Ｉ（１．８０ｍｌ，１２．５ｍＭ）を加えた。溶液は明
るい黄色に変わった。次に３−トリフルオロメチル−２
−カルボン酸（１．９８ｇ，５ｍＭ）を加え、フラスコ
を残りのＡＣＮ１０ｍｌで洗った。固体は１〜２分間に
溶解し、次に溶液を室温で６時間撹拌した。冷媒（−３
℃）を通してフラスコを０℃に冷やし、約２０分後、Ｄ
ＡＢＣＯ（１．６８ｇ，１５ｍＭ）を加えた。直ちに沈
殿が生じた。混合物を冷時一夜撹拌した。

【００９０】ＨＰＬＣは、生成物の存在を示した。冷媒
を止め、１ＮＨＣｌ１５ｍｌを溶液に加え、次に温度を
１７℃に上げた。濃ＨＣｌでｐＨを４．３４から３．６
６に調整した。混合物を３０分間撹拌し、徐々に形成し
た沈殿を濾過した。沈殿をＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２／１）１
５ｍｌ、次にＡＣＮ２０ｍｌで洗い、白色粉末生成物
（３−トリフルオロメチルカルバセフェム）を得た。こ
れを真空乾燥器で乾燥し０．７７ｇ，収率６１．６％と
した。ＮＭＲはこの生成物検体に少量のＨ₂Ｏと出発物
質を示した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ
１．７６（ｍ，１），２．０３（ｍ，１），２．３７
（ｍ，２），３．９４（ｍ，１），４．８４（ｄ，
１），８．８３（ｂｓ，５）。

【００９１】実施例１５ｃ実施例１５ｂの操作を３−ヨードカルボン酸を用いて反
復した。ＨＭＤＳ（１．０６ｍｌ，５ｍＭ）とＴＭＳＩ
（０．７１ｍｌ，５ｍＭ）をＡＣＮ２０ｍｌの共沸蒸留
で乾燥した３−ヨード化合物（０．９１ｇ，２ｍＭ）の
ＡＣＮ１０ｍｌ溶液に加えた。４時間目には、反応が良
く進行しており、沈殿が生じた。５−１／２時間目に中
間体のピークは７５％であった。溶液を５℃に冷却し、
ＤＡＢＣＯ（０．６７ｇ，６ｍＭ）を加えた。沈殿は、
粘度と色が僅かに変った。混合物を３℃で一夜撹拌し
た。

【００９２】ＨＰＬＣは生成物２２％と出発物質３３％
を示した。おそらく反応に混入したＨ_２Ｏのため、中間
体が出発物質に戻った。冷浴を去り、１ＮＨＣｌ６ｍｌ
を加えると沈殿が生じた。これにＡＣＮ（５ｍｌ）を加
え、沈殿（出発物質）の一部をとかした。次に混合物を
濾過し、ＡＣＮ５ｍｌで洗った。固体の生成物は、まだ
出発物質を含んでいたので、ＡＣＮ５ｍｌで粥状化し
た。濾液は生成物を含んでいなかった。生成物を再濾過
し、ＡＣＮ５ｍｌで洗ったが、まだ３．７％の出発物質
を含んでいた。乾燥器で乾燥し、３−ヨードカルバセフ
ェム０．２０ｇ，収率３２．７％を得た。ＮＭＲは生成
物に少量の出発物質とヨウ化アンモニウムの存在を示し
た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ１．８５
（ｍ，２），２．７７（ｍ，２），３．９３（ｍ，
１），４．８０（ｄ，１），８．８９（ｂｓ，５）。

【００９３】実施例１５ｄ実施例１５ｂの操作を３−ブロモカルボン酸（０．８１
３ｇ，２ｍＭ）について、ＡＣＮ１０ｍｌ、ＨＭＤＳ
１．０６ｍｌ（５ｍＭ）およびＴＭＳＩ０．７１ｍｌ
（５ｍＭ）を用いて反復した。反応混合物を室温で一夜
撹拌し、０℃に冷却し、ＤＡＢＣＯ（０．６７ｇ，６ｍ
Ｍ）を加えると明るい黄色の沈殿が生じた。混合物を一
夜０℃で撹拌し、次に１ＮＨＣｌ（６ｍｌ）を加え、濃
ＨＣｌを追加してｐＨを４．５１から３．７１に調整し
た。生成物は沈殿となった。混合物を１／２時間撹拌
し、次に濾過し、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２／１）１０ｍｌと
次にＡＣＮ１０ｍｌで洗った。生成物は、白くて幾分固
まりになっていたが、これを真空乾燥器中５０℃で乾燥
し、０．１８ｇ、未補正収率３４．４％とした。ＨＰＬ
Ｃは、生成物は出発物質約３％の残存を示した。ＮＭＲ
は生成物に一致したが、出発物質とアンモニウム塩の存
在を示した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ
１．９４（ｍ，２），２．７４（ｍ，２），３．９３
（ｍ，１），４．８１（ｄ，１），８．８８（ｂｓ，
５）。

【００９４】実施例１５ｅＴＭＳＩ反応を３−トリフレート（ＯＳＯ₂ＣＦ₃）カル
ボン酸について反復した。トリフレート出発物質（０．
９５ｇ，２ｍＭ）をＡＣＮ３０ｍｌに溶かし、ＡＣＮ２
０ｍｌを留去して出発物質を乾燥した。溶液を室温に冷
やし、次にＨＭＤＳ（１．０６ｍｌ，５ｍＭ）とＴＭＳ
Ｉ（０．７１ｍｌ，５ｍＭ）を加えた。最初は沈殿を生
じなかったが、数時間に沈殿が始まった。６時間目には
少量の中間体が存在した。次に溶液を氷浴で０〜３℃に
冷却し、ＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ，５ｍＭ）を加えて沈
殿を得た。混合物の温度を室温まで上げながら一夜撹拌
した。１ＮＨＣｌ（６ｍｌ）を溶液に加えると沈殿が全
部溶けた。重炭酸塩溶液（１０％）を用いてｐＨを２．
３８から３．７に調整した。溶液中に徐々に固体が現れ
た。混合物を１／２時間撹拌し、次に濾過し、Ｈ₂Ｏ／
ＡＣＮ（１／２）９ｍｌ、次にＡＣＮ５ｍｌで洗って白
色固体を得た。ＨＰＬＣはこれが９６％純度の３−トリ
フレートカルバセフェム骨格であることを示した。乾燥
器で乾燥して０．１４ｇ，収率２１％とした。濾液は約
３％の生成物を含んでいた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−
６，ＴＦＡ）：δ１．９７（ｍ，１），２．０７（ｍ，
１），２．６４（ｍ，２），３．９７（ｍ，１），４．
８６（ｄ，１），８．８２（ｂｓ，５）。

【００９５】実施例１５ｆＴＭＳＩ反応を３−トリフルオロメチル置換−２−カル
ボン酸について大量化した。３−トリフルオロメチル化
合物４７０ｇ（１．１８７Ｍ）を室温でＡＣＮ５．９４
Ｌに加え、ＨＭＤＳ６２７ｍｌ（２．９６７Ｍ）、続い
てＴＭＳＩ４２７ｍｌ（２．９６７Ｍ）を加えた。室温
で６時間撹拌後、ＨＰＬＣは反応完結を示した。０〜５
℃に冷却し、ＤＡＢＣＯ３９９ｇ（３．５６Ｍ）を加え
た。混合物を０〜１０℃で一夜撹拌した。ＨＰＬＣは脱
離反応の完結を示した。１ＮＨＣｌ３．５６Ｌを加える
と２６℃まで発熱した。加水分解生成物は、直ちに沈殿
した。４．２５のｐＨを濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）で３．７
まで下げた。室温で３０分撹拌後、生成物を濾過し、
２：１ＡＣＮ、Ｈ₂Ｏ（３．５６Ｌ）、続いてＡＣＮ
（４．７５Ｌ）で洗った。６０℃で一夜真空乾燥する
と、３−トリフルオロメチルカルバセフェム２５０．７
ｇ，収率８４．４％を得た。ＨＰＬＣでは、９２．５％
を示し、出発物質から持ち越した既知の不純物５．５％
も認めた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ
１．７５（ｍ，１），２．０３（ｍ，１），２．３８
（ｍ，２），３．９７（ｍ，１），４．８８（ｄ，
１），８．８５（ｂｓ，５）。

【００９６】実施例１６前記実施例１３ａ〜１５ｅのＰＮＢ−ＴＭＳＩ操作法の
一変法として、以下に記載するように、掌性修飾基側鎖
をメチル以外のカルボキシ保護基の離脱の前あるいは同
時に除去することもできる。この合成経路は下記反応式
で例示される。反応式ＩＶ

【化３２】

【００９７】塩素化ＰＮＢエステル（８ｂ）（０．５０
ｇ，１ｍＭ）を室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌと混合し
た。ＴＭＳＩ（０．２９ｍｌ，２ｍＭ）とＨＭＤＳ
（０．４３ｍｌ，２ｍＭ）とを加え、混合物を室温で１
時間撹拌した。約１９％の出発物質が開環中間体ヨウ化
物に４０分後に変った。次に混合物を還流まで加熱して
約１０分間に３４％中間体まで、３０分間に４０％、４
５分間に４３％、１時間４５分に４５％まで進行した。
６時間還流後、ヨードメチル中間体は４６．６％であっ
た。反応混合物は、室温に１６時間放置し、後にＮＨ₄ ⁺
Ｉ^-が凝縮器に付着した。もう１当量のＨＭＤＳ（０．
２１ｍｌ，１ｍＭ）の添加で出発物質への逆反応が増
し、中間体は１８％になった。さらに１当量のＴＭＳＩ
（０．１４ｍｌ，１ｍＭ）を追加すると、加水分解条件
が変り、すぐにＨＰＬＣに中間体４６％が現れた。これ
は、約５５分間に６１％に上った。ＨＭＤＳとＴＭＳＩ
各１／２当量の追加は、加水分解条件の塩基性化のため
出発物質２８％と中間体４６％を与えた。中間体の比率
は、燐酸１滴とメタノール１／２滴で反応を止めると増
加した。ＴＭＳＩ（０．５当量）の追加で、最初は反応
が加速したが、出発物質１０％の所で失速した。さらに
１／４当量のＴＭＳＩは出発物質を５分間に７．７％迄
減少させたが３５分間にはそれ以上にはならなかった。
反応混合物を−１０℃に冷やし、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（４，２
５ｍＭ）を注射筒から滴加した。発熱のため、温度は０
℃に上がり、ＨＰＬＣは出発物質への逆反応を示した。
これは、脱離はまだ起きておらず、加水分解条件が塩基
性であったことを意味する。０℃、３０分後、多くの脱
離が起き、生成したエナミンとカルバミン酸シリルとの
加水分解によって、所期の７−アミノ生成物（８ｄ）を
２．１０分に、アセトフェノンを１．５８分に与えた。

【００９８】１時間２５分後、反応の２／３が終わっ
た。０℃で数時間後、混合物を−１６℃の冷凍庫に入
れ、一夜放置した。ＨＰＬＣは出発物質８％のみを残す
良い反応を示した。脱エステル化で生じたカルバセフェ
ム骨格の存在を示す１．１３分のピークは徐々に増大し
た。濃ＨＣｌ（０．３３ｍｌ）を直接ＣＨ₂Ｃｌ₂反応液
に０℃、撹拌下に加えた。氷浴を去り、温度を室温まで
上げた。得られた沈殿を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗い、乾
燥して（Ａ）０．２４ｇをベージュ色の固体として得
た。ＨＰＬＣは生成物（８ｄ）ＨＣｌ塩（ＨＰＬＣでは
ヨウ化物は殆どなかった）とエステル開裂からの多量の
カルバセフェム骨格（９ａ）を示した。ＥｔＯＡｃ（２
０ｍｌ）を濾液に加えると油状固体が沈殿した。上澄
（アセトフェノン含有）を除き、固体（Ｂ）をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂に溶解し、濃ＨＣｌ０．１ｍｌを加えた。沈殿を得
たが、混合物はゴム状だった。混合物を蒸発して得られ
た物質をＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍｌ中撹拌した。濾過して橙色
／赤色固体（Ｃ）を得た。ＤＭＳＯ中ＮＭＲは生成物
（Ｃ）について良好で、カルバセフェム（９ａ）と−Ｎ
Ｈ₃ ⁺の大きなシグナルを示した。

【００９９】実施例１７実施例１６のヨウ化トリメチルシリル反応は、掌性修飾
基側鎖を除去してアミンとし、同時にいくらかのＰＮＢ
エステルを開裂して一部カルバセフェム骨格（９ａ）と
一部骨格エステル（８ｄ）を与えた。これら生成物の混
合物は、続けて下記エステル開裂反応で処理する。

【０１００】実施例１６の生成物（０．２２ｇ）をＤＭ
Ｆ５ｍｌとＨ₂Ｏ１ｍｌと混合し、氷浴で冷やした。濃
ＨＣｌ（０．５ｍｌ）と亜鉛末（０．１３ｇ，２ｍＭ）
を加え、氷浴を除いた。３０分間に温度が１５℃に上が
り、ＨＰＬＣ上、エステル除去が完了した。混合物をガ
ラス紙で濾過して亜鉛粉を去り、ＤＭＦ１ｍｌで洗っ
た。溶液のｐＨをＴＥＡで１．２から４．５に調整し
た。溶液は１分以内は透明であったが、次に生成物は結
晶し始めた。混合物を氷浴で冷やし、濾過し、ＤＭＦ１
ｍｌとアセトニトリルで洗った。生成物は明るいクリー
ム色で、真空乾燥して０．０２７ｇ（９ａ）とした。Ｈ
ＰＬＣは優秀で９９％であった。濾液のＨＰＬＣは、少
量の生成物を示した。実施例１６の最初のＰＮＢエステ
ル（８ｂ）からの合計収率は約１２−１／２％であっ
た。生成物５ｍｇをトリフルオロ酢酸１滴を含むＤＭＳ
Ｏにとかし、ＮＭＲを測定したが所期カルバセフェム生
成物（９ａ）に良く一致した。ＮＭＲは痕跡のＤＭＦ、
ＮＨ₄Ｃｌ、ＴＥＡおよびおそらくＣ−７エピマー（約
５％）を示した。２６４ｎｍのＵＶピークは、ε＝２７
４０であった。Ｍ．Ｐ．２０３（分解）。元素分析：計
算値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．９
３；Ｃｌ，１６．３７。実験値：Ｃ，４３．７０；Ｈ，
４．５５；Ｎ，１３．１６；Ｃｌ，１５．８９。ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ，ｄ−６，ＴＦＡ）：δ１．９１（ｍ，
１），２．００（ｍ，１），２．６９（ｍ，２），３．
９４（ｍ，１），４．８４（ｄ，１），８．９２（ｂ
ｓ，５）。

【０１０１】以上発明を詳細に記載したが、これは単な
る例示で、限定的な性格のものではないと考えるべき
で、より好適な態様のみが記載されており、この発明の
核心内に属する全ての変化と修飾についても保護を希望
していると理解すべきである。

【発明の効果】

【０１０２】本発明は、アミノ保護掌性修飾基とカルボ
キシ保護基を併せ持つ新中間体化合物およびこれを用い
る掌性カルバセフェム化合物の新製造方法からなる。本
発明者は、エバンス等の掌性修飾基（chiral auxiliar
y）を持つ中間体に、ジャクソン等の改良ディークマン
反応を適用して１−カルバセファロスポリンを合成する
ことを意図し、両先行技術では重視されなかったアミノ
保護基、カルボキシ保護基およびこれに適合する脱保護
剤などを検討し、公知技術の重大欠陥であった合成経路
の中間段階における側鎖の変更、光学分割法、エステル
保護基の変更、その他複雑な操作を省いた結果、単純、
効率的かつ高収率な方法として本発明を完成し、ロラカ
ルベフなど実用カルバセフェムの工業化に成功した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ローウェル・デロス・ハットフィールドアメリカ合衆国46077インディアナ州ジオンズビル、マルサン・ドライブ2045番 (72)発明者リチャード・チャールズ・ホイイングアメリカ合衆国46168インディアナ州プレインフィールド、ティンバーウッド・ドライブ1834番 (72)発明者ジェイムズ・エドワード・レイアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、グランガー・レイン6640 番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（ここに、Ｒ₁は、２−フリル、ナフチル、フェニルお
よび１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニ
トロ、ハロ、カルボキシおよびアミドから選ばれたもの
で置換されたフェニルかならなる群から選ばれ；Ｒ
₂は、カルボキシ保護基または水素であり；Ｒ₃は、フェ
ニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハロフェニル、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルからなる群から
選ばれる）ので示される化合物。
【請求項２】Ｒ₂がメチルおよびｐ−ニトロベンジル
からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項３】Ｒ₁が２−フリルである請求項２の化合
物。
【請求項４】Ｒ₃がフェニルである請求項３の化合
物。
【請求項５】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−［４
−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−４−
［２−フラニルビニル］−２−アゼチジノン−１−酢酸
メチルエステルである請求項１の化合物。
【請求項６】式：【化２】（ここに、Ｒ₁’は、２−フリル、ナフチル、フェニ
ル、１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニト
ロ、ハロ、カルボキシおよびアミドから選ばれたもので
置換されたフェニル、および脱離基を持つカルボン酸誘
導体からなる群から選ばれたもので、そのカルボン酸誘
導体はＣＯＯＲ₄およびＣＯＳＲ₄から選ばれ、そのＯＲ
₄とＳＲ₄は脱離基で、このＲ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、および１、２または３個
の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシ
およびアミドから選ばれたもので置換されたフェニルか
ら選ばれ；Ｒ₂は、カルボキシ保護基または水素であ
り；Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリル
からなる群から選ばれる）で示される化合物。
【請求項７】Ｒ₂がメチルおよびｐ−ニトロベンジル
からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項８】Ｒ₁’が２−フリルである請求項７の化
合物。
【請求項９】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−［４
−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−４−
［２−フラニルエチル］−２−アゼチジノン−１−酢酸
メチルエステルである請求項８の化合物。
【請求項１０】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
４−［２−フラニルエチル］−２−アゼチジノン−１−
酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルである請求
項８の化合物。
【請求項１１】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
４−［２−フラニルエチル］−２−アゼチジノン−１−
酢酸である請求項８の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁’がカルボキシである請求項７の
化合物。
【請求項１３】Ｒ₃がフェニルである請求項１２の化
合物。
【請求項１４】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
１−［２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−アゼチ
ジノン−４−プロパン酸である請求項１３の化合物。
【請求項１５】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
１−［２−（４−ニトロフェニル）メトキシ−２−オキ
ソエチル］−２−アゼチジノン−４−プロパン酸である
請求項１３の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁’がフェニルカルボキシルである
請求項７の化合物。
【請求項１７】Ｒ₃がフェニルである請求項１６の化
合物。
【請求項１８】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
１−［２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−アゼチ
ジノン−４−プロパン酸フェニルエステルである請求項
１７の化合物。
【請求項１９】［３（４Ｓ），３Ｓ，４Ｒ］−３−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
１−［２−（４−ニトロフェニル）メトキシ−２−オキ
ソエチル］−２−アゼチジノン−４−プロパン酸フェニ
ルエステルである請求項１７の化合物。
【請求項２０】式：【化３】（ここに、Ｒ₂は、カルボキシ保護基または水素であ
り；Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリル
からなる群から選ばれ；Ｘは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、トリフルオロメチル、
Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルキニル、フェニル、
置換フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシメチル、フェニル−
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシメチル、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キルシリルオキシメチル、トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ、ニトリルおよびフェノキシなる群から選ばれ
る）の化合物。
【請求項２１】Ｒ₂がメチルおよびｐ−ニトロベンジ
ルからなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項２２】Ｘがヒドロキシルである請求項２１の
化合物。
【請求項２３】［７（４Ｓ），７Ｓ，６Ｒ］−７−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエス
テルである請求項２２の化合物。
【請求項２４】［７（４Ｓ），７Ｓ，６Ｒ］−７−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４−ニト
ロフェニル）メチルエステルである請求項２２の化合
物。
【請求項２５】Ｘがクロロである請求項２１の化合
物。
【請求項２６】［７（４Ｓ），７Ｓ，６Ｒ］−７−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル
である請求項２５の化合物。
【請求項２７】［７（４Ｓ），７Ｓ，６Ｒ］−７−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステルである請求項２５の化合物。
【請求項２８】Ｒ₂が水素でＸがクロロである請求項
２０の化合物。
【請求項２９】［７（４Ｓ），７Ｓ，６Ｒ］−７−
［４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である請求項２
８の化合物。
【請求項３０】式Ｖ：【化４】（ここに、Ｘは、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置
換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₆置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₆置
換アルキニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キルオキシメチル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ
メチル、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルシリルオキシメチ
ル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ニトリルお
よびフェノキシなる群から選ばれる）出示されるの化合
物の製造方法であって、式ＩＶ：【化５】（ここに、Ｒ₂は、カルボキシ保護基または水素であ
り；Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリル
からなる群から選ばれ；Ｘは前に定義した通りである）
で示されるの第一反応剤を第二反応剤であるヨウ化トリ
メチルシリルと反応させる段階を含む方法。
【請求項３１】Ｘがクロロである請求項３０の方法。
【請求項３２】Ｒ₂が水素である請求項３０の方法。
【請求項３３】Ｘがクロロである請求項３２の方法。
【請求項３４】Ｒ₂がメチルである請求項３０の方
法。
【請求項３５】Ｘがクロロである請求項３４の方法。
【請求項３６】Ｒ₂が水素である第一反応剤を用いて
反応させる請求項３０の方法であって、第一反応剤を
式：【化６】（ここに、Ｒ₅は、カルボキシ保護基であり；Ｒ₃および
Ｘは、前に定義した通りである）の化合物を脱エステル
化することによって製造する予備段階を含む方法。
【請求項３７】カルボキシ保護基がメチルである請求
項３６の方法。
【請求項３８】カルボキシ保護基がｐ−ニトロベンジ
ルである請求項３６の方法。
【請求項３９】Ｘがクロロである請求項３８の方法。
【請求項４０】Ｒ₃がフェニルである請求項３９の方
法。
【請求項４１】Ｒ₂がカルボキシ保護基である請求項
３０の方法であって、掌性修飾基（chiral auxiliary）
をヨウ化トリメチルシリルで開裂して式：【化７】（ここに、Ｒ₂およびＸは、前に定義した通りである）
で示される中間体を得、その後、この中間体化合物を脱
エステル化する段階を含む方法。
【請求項４２】カルボキシ保護基がメチル以外である
請求項４１の方法。
【請求項４３】カルボキシ保護基がｐ−ニトロベンジ
ルである請求項４２の方法。
【請求項４４】Ｘがクロロである請求項４３の方法。
【請求項４５】Ｒ₃がフェニルである請求項４４の方
法。
【請求項４６】Ｘがハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₆置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
Ｃ₂〜Ｃ₆置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂〜
Ｃ₆置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁〜Ｃ
₆アルキルオキシメチル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
オキシメチル、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルシリルオキシ
メチル、ニトリルおよびフェノキシ、クロロ、ブロモ、
ヨ−ド、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチル
スルホニルオキシからなる群から選ばれたものである請
求項３０の方法であって、その方法が式：【化８】（ここに、Ｒ₂およびＲ₃は、前に定義した通りである）
で示される化合物におけるヒドロキシル基を置換基Ｘで
置換することによって第一反応剤を製造する予備段階を
含む方法。
【請求項４７】請求項４６の方法であって、式
（６）：【化９】（ここに、Ｌは、ＯＲ₄とＳＲ₄で、Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニルであるか、１個、
２個または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、ハ
ロ、カルボキシおよびアミドから選ばれたもので置換さ
れたフェニルから選ばれ；Ｒ₂は、カルボキシ保護基で
あり；Ｒ₃は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、
ハロフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフ
リルからなる群から選ばれる）で示される化合物を環化
によって第一反応剤を製造する予備段階をさらに含む方
法。
【請求項４８】請求項４７の方法であって、式
（５）：【化１０】（ここに、Ｒ₂およびＲ₃は、前に定義した通りである）
で示される化合物（５）のエステル化によって化合物
（６）を製造する予備段階をさらに含む方法。
【請求項４９】請求項４８の方法であって、式
（４）：【化１１】（ここに、Ｒ₁’は、２−フリル、ナフチル、フェニル
および１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニ
トロ、ハロ、カルボキシおよびアミドから選ばれたもの
で置換されたフェニルからなる群から選ばれ；Ｒ₂およ
びＲ₃は、前に定義した通りである）で示される化合物
における置換基Ｒ₁’をカルボン酸に変換して化合物
（５）を製造する予備段階をさらに含む方法。
【請求項５０】Ｒ₂がメチルである請求項４９の方法
であって、Ｒ₂であるカルボキシ保護基がメチル以外の
場合に、これを置換する予備段階をさらに含む方法。
【請求項５１】メチル以外のカルボキシ保護基がｐ−
ニトロベンジルである請求項５０の方法。
【請求項５２】請求項４９の方法であって、式
（３）：【化１２】（ここに、Ｒ₁は、２−フリル、ナフチル、フェニルお
よび１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニト
ロ、ハロ、カルボキシとアミドから選ばれたもので置換
されたフェニルからなる群から選ばれ；Ｒ₂およびＲ
₃は、前に定義した通りである）で示される化合物を水
素化して化合物（４）を製造する予備段階を含む方法。
【請求項５３】請求項３０の方法であって、式
（３）：【化１３】（ここに、Ｒ₁は、２−フリル、ナフチル、フェニルお
よび１、２または３個の置換基であってＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ニト
ロ、ハロ、カルボキシとアミドから選ばれたもので置換
されたフェニルからなる群から選ばれ；Ｒ₂およびＲ
₃は、前に定義した通りである）で示される第一化合物
を製造し、この化合物（３）をアミノ保護掌性修飾基お
よびカルボキシ保護基の双方を始めから終わりまで保持
しながら第一反応剤化合物に変換することを特徴とする
方法。
【請求項５４】請求項３０の方法であって、ヨウ化ト
リメチルシリルとの反応を１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザン、ピリミジンおよびアリルトリメ
チルシランからなる群から選ばれた化合物の存在下に行
うことを特徴とする方法。
【請求項５５】請求項５４の方法であって、化合物が
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンであ
る方法。
【請求項５６】請求項５４の方法であって、ヨウ化ト
リメチルシリル反応の生成物を１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネンからなる群から選
ばれたジアザビシクロ塩基と反応させる段階をさらに含
む方法。
【請求項５７】請求項５６の方法であって、ジアザビ
シクロ塩基が１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタンである方法。
【請求項５８】請求項５６の方法であって、ジアザビ
シクロ塩基反応の生成物を加水分解して化合物Ｖを製造
する段階をさらに含む方法。