HUT64541A - A new method and intermediate compounds for producing carbocephemes - Google Patents

Description

KIVONAT

Új eljárás és vegyületek karbacefemek előállítására

ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1993. 02. 12.

Elsőbbsége: 1992. 02. 18. (07/837,173),

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány tárgya karbacefemek előállítására használható új vegyületek szolgáltatása.

A találmány további tárgyát egyszerű, hatásos, és jó kitermelést biztosító eljárások képezik, királis karbacefem vegyületek előállítására.

A találmány még további tárgya olyan szintézis-módszer szolgáltatása karbacefemek előállítására, amely kiküszöböli a kémiai vagy enzimatikus szétbontás szükségét.

'Ί\/ Π '

η σ ·'1. i u, Λ — f tó	• .* *: ·	j.
<4 -
	s ,C S. K. B tó'’'tói. 6	tk tíz i	Ϊ · 'T yA , *		(λ
jo . y41/uZj& H		ebe
- »061 tó.LLtóa, tótótó.:	htóu. 10	PÉLDÁNY	rw a
	.tótól;. tó6tó/33, !V.·.: 1	53-3664			Itó 6
				(J p <	1
					y f
	N i C	c.	O ü P Lp /j 0’

CU7T) 2or/o^

Új eljárás és vegyületek. karbacefemek előállítására

ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók.:

FISHER Jack Wayne, INDIANAPOLIS,

HATFIELD Lowell Deloss, ZIONSVILLE,

HOYING Richard Charles, PLAINFIELD,

RAY James Edward, INDIANAPOLIS, \ l.t\í».H<“-AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1993. 02. 12.

Elsőbbsége: 1992. 02. 18. (07/837,173),

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány tárgya eljárás 1-karbacefemek, mint l-karba(l-detia)- 3-cefem-4-karboxilsavak előállítására, és az ehhez az előállításhoz használható vegyületek és módszerek. A találmány könnyen kivitelezhető és nagy termékkitermelést biztosító új módszereket szolgáltat. Szolgáltat továbbá sokféle célra, így a találmány szerinti eljárások közbenső termékeiként használható új vegyületeket is.

Az 1-karba(1-detia)-3-cefem-4-karboxilsavak, melyeket az alábbiakban 1-karbacefalosporinoknak vagy cefalosporin-analógoknak nevezünk, hasznos antibiotikumokként ismertek. Ezeknek az újabb β-laktám antibiotikumoknak fontossága miatt szükség van arra, hogy előállításukra új, javított módszereket találjunk.

Az 1-karbacefalosporinok és azok C-3 szubsztituált metil-származékai előállítására a 4 226 866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Christensen és mások adnak széleskörű kitanítást. A 2 041 923 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Hirata és mások 3-H és

3-haló-1-karbacefalosporin előállítási eljárást írnak le, míg Hatanaka és mások: Tetrahedron Letters, 24. köt. 44. sz., 48374838. old. eljárást ismertetnek egy 3-hidroxi-(+/-)-1karbacefalosporin előállítására.

A 4 665 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1987. május 12.; Evans és mások) egy királis segédanyag és egy imin [2+2] cikloaddícionáltatását írják le a királis azetidinon előállítása céljából. Pontosabban egy 4(S) -aril-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-halidot, vagyis a királis segédanyagot egy benzilaminból egy 3-aril-akroleinből (például fahéj aldehidből) származó iminnel reagáltatnak 3β-[4(S)-aril-oxazolidin-2-on-3-il]-azetidin-2-on közbenső termékké. A közbenső termékeket egy négytagú, nitrogén-tartalmú gyűrű jellemzi, melyhez egy N-benzilcsoport, a királis segédanyag, és egy -C2-R' csoport (ahol R' fenil-, furil- vagy naftilcsoport) van kapcsolva.

Mint ezt Evans leírta, a közbenső vegyületeket egy többlépéses eljárással alakítják át 1-karbacefalosporinokká. Ahhoz azonban, hogy a közbenső termékeket karbacefemek szintézisére lehesen használni, azokat előbb a királis segédanyag és az N-benzilcsoport klasszikus ostor redukcióval végzett eltávolításával módosítani kell. Az igy nyert vegyületet fenoxi-acetil-kloriddal újra acilezik és a diazoketonná, majd az enol kulcs közbenső termékké alakítják át. Az enolt viszont a lorakarbef maggá sztenderd enol klórozással és oldallánc-lehasitással alakítják át.

Az Evans-féle eljárás használható szintézis módszer, de számos hátránya van. A védőcsoportok kicserélése különösen nem kívánatos. A királis segédanyagot egy V-oldallánccal cserélik ki, és az N-benzilcsoportot a kulcs, diazocsoport bevezetési reakcióhoz szükséges NH-funkcióvá redukálják. Az egyetlen ismert módszer a királis segédcsoport eltávolítására egy ostor-redukció, de ez a módszer inkompatibilis a 3-klórcefem maggal. A diazocsoport bevezetésének kémiája a ródium katalizátor használatától függ, ez viszont a költségtényező és a környezetre gyakorolt negatív hatás miatt nem kívánatos.

B.G.Jackson és mások, Synthesis of Carbacephem Antibiotics:

Synthesis Via Dieckmann Reaction Using phenyl esters to direct the regioselectivity of the cyclization, Tetrahedron Letters, 31. köt., 44. sz., 6317-6320 old. (1990) a karbacefem olyan szintézisét írják le, amelyben egy módosított Dieckmann-féle ciklizálást alkalmaznak. A Dieckmann-féle eljárás attól függ azonban, hogy a kulcs aminosavak elegyét hogyan lehet csupán a kívánt aminosav-izomerek szelektív enzimatikus acilezése útján elválasztani. A nyert acilezett terméket egy kulcs előtermékké alakítják át, amely bázikus ciklizálással az enolt adja.

Ennek az akirális Dieckmann eljárásnak számos nem-kívánatos vonása van. Ugyanúgy, mint az Evans-féle módszernél, a Dieckmann-féle eljárásnál is ki kell cserélni az oldalláncot a [2+2] cikloaddíciós reakció után, hogy az azetidinont kialakítsák. A megoldás korlátozza a lehetséges összkitermelést, mert a kulcs azetidinon közbenső termék felét el kell dobni. Az észter védőcsoportok lecserélésének (metilcsoportról p-nitrobenzil csoportra) szükségessége szintén a lépések számát növeli, és csökkenti az eljárás hatásfokát.

Ezért a karbacefemek előállításánál további szükség volt egy egyszerűsített királis módszerre. A jelen találmány ezt az igényt elégíti ki azzal, hogy királis szintézis módszert szolgáltat, kiküszöböli az oldalláncok kicserélésének szükségességét és nagy kitermeléssel szolgáltatja a kívánt magot. E módszereknek és az új, β-laktám tartalmú közbenső termékeknek a szakma korábbi állásához képest jelentős előnyei vannak.

A találmány elveinek megértését elősegítendő, az alábbiakban kiviteli példákat írunk le. Érthető azonban, hogy ezekkel a találmány célját korlátozni nem kívánjuk és szakember - mint ez normális körülmények között előfordul - a találmány elveiben változtatásokat, módosításokat és további alkalmazásokat hajthat végre anélkül, hogy annak lényegétől eltérne.

A jelen találmány olyan új vegyületeket és módszereket szolgáltat, amelyek cefalosporin-analóg vegyületek könnyű előállítását teszik lehetővé. A vegyületek és módszerek különösen a karbacefem magot tartalmazó molekulák előállításánál előnyösek, vagyis az 1-karba(1-detia)- 3-cefem-4-karboxilsavak vagy az (la) képletű 1-karbacefalosporinokként vagy cefalosporin-analógokként is ismert vegyületek előállításánál.

A találmány különösen hasznos a 3-helyzetben szubsztituált származékok, mint a 3-klór-1-karba(1-detia)-3-cefem-4-karboxilsavak előállításánál.

A jelen találmány korlátozott számú lépésből álló és nagy kitermelést biztosító szintézismódszeren alapszik. Az eljárás egy királis segéd-oldalláncot használ, amely megvédi az

1-karbacefem-7-aminocsoportját, és amely az egész szintézis folyamán változatlanul helyén marad. A 2-karboxi védőcsoport, amely lehet valamely metilészter-funkció vagy egyéb csoport, például p-nitrobenzil-csoport, a teljes eljárás folyamán változás nélkül szintén a helyén maradhat. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ezek a védőcsoportok a reakciólépések egy későbbi szakaszában hasíthatok le, amely már a kívánt terméket eredményezi.

Ez az eljárás kombinálja a szakma korábbi, Evans- és Dieckmann-féle módszereit, de azoktól jelentősen eltér abban, hogy olyan védőcsoportokat használ, amelyek az eljárás folyamán ·· · ·« *

- 6 nem változnak. A korábbi szakmai gyakorlattal szemben a királis kisegítő csoport oldalláncként van jelen a karbacefem előállítás utolsó lépéséig. Eddig nem tartották lehetségesnek a királis kisegítő csoport eltávolítását a karbacefemből anélkül, hogy a legtöbb 3-helyzetben szubsztituált funkciót eltávolították volna, minthogy ostor redukciót használtak a karbacefem mag kialakítására. A jelen eljárás elkerüli ezt a problémát, és a királis segéd oldallánc és a metil-észter funkció változtatás nélkül helyén maradhat.

A jelen találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat a következő módszerrel példázzuk. A szintézis az (I) képletű azetidin-2-on-észter előállításával kezdődik, ahol R R₂ és R3 jelentése az alábbiakban megadott. Az oxazolidin-csoport amelyet itt Evans-féle királis segéd-oldalláncnak is nevezünk itt a szintézis egymást követő lépései során mint amino-védőcsoport szolgál, amíg azt a módszer végén le nem hasítjuk. Hasonlóképpen az egymást követő lépések alatt a karboxi-védőcsoportot képező R₂ csoportot szintén a teljes szintézis vége felé távolítjuk el.

Az (I) általános képletű azetidinon-észter egy (1) általános képletű - ahol X' jelentése halogénatom, és egy (2) általános képletű iminészter [2+2] cikloaddícionálása útján nyerhető. Az acetil-halid és a hasonló iminek előállítását, valamint az általános cikloaddíciós eljárást általánosan a 4 665 171 számú (1987. május 12.; Evans és mások) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le, melynek vonatkozó részleteit itt hivatkozásként említjük.

Az (I) általános képletű 2-vinil-azetidin-2-on-észtert azután (II) általános képletű 2-alkil-azetidin-2-on-észterré hidrogénezzük. Ezt a (II) általános képletű vegyületet a 2-karboxilsavvá (R_x = COOH), majd a 2-karboxiláttá (például R_x =

CO₂Ph, ahol Ph jelentése fenilcsoport) alakítjuk.

A 2-karboxilát ciklizálásával a (III) általános képletű

4,6-biciklo vegyületekhez jutunk, melyeknek képletében R₂ és R₂ jelentése változatlanul ugyanaz, mint az előző vegyületekében, és X jelentése hidroxilcsoport.

A 3-helyzetű hidroxilcsoportot ezután például halogénatommal cseréljük ki, és a terméket például a (Illa) képletű lorakarbef maggá alakítjuk.

A jelen találmány egyik jellemzője, hogy mind az amino-védőcsoport (Evans-féle királis segédcsoport), mind a karboxi-védőcsoport az alapvegyületről a szintézis késői szakaszában hasítható le. Ez lényegesen hozzájárul az egész eljárás hatásfokához és kitermeléséhez.

Az alábbiak során leírt előnyös módszernél ezért az aminocsoportot védő királis segédcsoport, meg a karboxi-védőcsoport az azetidinon-észter kialakítása folyamán jelen van. A szintézis a

3-helyzetben szubsztituált, 7-helyzetű védett aminocsoportot és 2-helyzetű védett karboxicsoportot tartalmazó biciklo-vegyület előállításán át megy végbe, amelyet azután a karbacefemmé alakítunk át. A 3-helyzetben szubsztituált biciklo-vegyülethez vezető specifikus közbenső lépések különböző utakon és kémiai módszereken át mehetnek végbe, feltéve, hogy az amino- és a karboxi-védőcsoportok megmaradnak a 3-helyzetben szubsztituált biciklo-termékben. Egy előnyös szintézis módszert például az I.

reakcióvázlat ír le.

Mint ezt az előzőekben jeleztük, a (3) azetidin-2-on észtereket valamely (1) általános képletű 4(S)-aril-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-halid és valamely (2) általános képletű imin-észter [2+2] cikloaddícionálása útján állítjuk elő. Az acetil-halid valamely trialkil-aminnal· in situ a megfelelő homokirális keténné alakítható át. A ketén és az imin cikloaddícionálással az azetidinont szolgáltatja. Alternatív módon a ketén az oxazolidinon-ecetsav anhidridjével és trifluor-ecetsawal vagy foszforil-kloriddal vagy foszfonil-bromiddal vagy alkil-kloroformiáttal is képezhető.

A cikloaddícionálásnál használt (19) általános képletű 4(S) -aril-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-halid képletében R₃ jelentése lehet például fenilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, halogénezett fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport; és X' jelentése klór-, brómatom, trifluor-acetoxicsoport vagy olyan -0P(=0)X''2 általános képletű csoport, ahol X'' jelentése halogénatom. Az oxazolidinon itt és az esetleges biciklovegyületek, például a (7) és (8) általános képletű vegyületek szintézise során amino-védőcsoportként szolgál.

Az acetil-halid előállítása például a 4 665 171 számú

Evans-féle szabadalmi leírásban leírt eljárásnak megfelelően történhet. A leírást itt hivatkozásként említjük. Összegezésként az acetil-halidot valamely 1-aril-glicinből kapjuk, amit először a karbamáttá alakítunk, majd az 1-alkohollá redukáljuk. Az 1-al9 koholt azután az (S) -4-aril-oxazolidin-2-onná ciklizáljuk., amelyet ezt követően halogénezett ecetsavészterrel N-alkilezünk, az észter elszappanosítjuk és a savat az acetil-halogeniddé alakítjuk át.

Az iminészter a (2) általános képlettel jellemezhető, ahol jelentése 2-furil-, naftil-, fenilcsoport vagy 1,2- vagy 3 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, nitro-, karboxi-, amidocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; és R₂ jelentése valamely karboxi-védőcsoport, például metil-, p-nitrobenzil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, halogénezett fenilcsoport vagy egyéb, a későbbiekben megnevezhető csoport.

Az iminészter előállítása például úgy végezhető, ahogyan azt a 4 665 171 számú Evans-féle szabadalmi leírás leírja, amelyet itt hivatkozásként említünk. Például valamely 3-aril-akroleint alkalmas oldószerben védett karboxicsoporttal rendelkező glicinnel kondenzáltatunk. A kondenzáció szárító anyag jelenlétében vagy a reakcióban képződő víz azeotróp desztillációval történő eltávolítása mellett gyorsan végbemegy.

Karboxi-védőcsoport alatt itt olyan csoportot értünk, amely a karboxil savcsoporttal észterszármazékot képez. A jelen találmány megvalósítása során használt karboxi-védőcsoport minősége nem kritikus, ha a karboxilsav-származék a molekula egyéb részein végbemenő, következő reakció(k) körülményei között stabilis, és a csoport egy megfelelő következő lépésben, a molekula maradék részének elhasadása nélkül eltávolítható.

E vegyületek karboxi szubsztituenseinek védelmére olyan karboxi-védőcsoportokhoz hasonló csoportok használhatók, amelyeket a cefalosporin, permicilin és peptidkémiában használnak. Előnyös karboxi-védőcsoportok a metil- és a p-nitrobenzil-csoport (PNB). Számos egyéb karboxi-védőcsoport is ismeretes már korábbról, ilyenek a benzil-, a 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, pentametil-benzil-, 3,4-metiléndioxi-benzil-, benzhidril-, 4,4'-dimetoxi-benzhidril-, 2,2',4,4'-tetrametoxi-benzhidril-, terc-butil-, terc-amil-, tritil-, 4-metoxi-tritil-, 4,4'-dimetoxi-tritil-, 4,4',4''trimetoxi-tritil-, 2-fenil-prop-2-il-, trimetil-szilil·-, terc-butil-dimetil-szilil-, fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, β-(trimetil-szilil)-etil-, β-[di(-n-butil)-metil-szilil]-etil-, p-toluolszulfonsav-etil-, 4-nitrobenzil-szulfonil-etil-, allil-, cinnamil-, 1-(trimetil-szilil-metil)-prop-1-én-3-il-csoport és hasonló csoportok. E csoport további példáit írják le E. Hasiam, Protective groups in organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Plenum Press kiad. New York, N.Y., 1973. 5. fejezet; és T.W. Greene, Protective groups in organic Synthesis, John Wiley and Sons kiad., New York, N.Y., 1981. 5. fejezet, lásd még a 4 734 494 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (2. oszlop 56. sortól 3. oszlop 17. sorig; Hirata és mások).

Kívánatos, hogy az R₂ védőcsoport a molekulához kötve maradjon az ezt követő műveletek során, noha a találmánynak célja, hogy az R₂ csoportot a szintézis közbenső lépései során helyettesíteni lehessen. A jelen találmány további célja azonban, hogy a karboxi-védőcsoportot az utolsó lehasítási lépése(ek)ben távolítsuk el, aminek során a kívánt karbacefem képződik.

A jelen találmány olyan vegyületeket szolgáltat, amelyek egyidejűén mind Evans-féle, királis amino-védőcsoportot, mind R₂ karboxi-védőcsoportot tartalmaznak. Az ilyen típusú vegyületeket, mint az azetidin-2-on-észtereket különösen kívánatosnak tartjuk, mert lehetővé teszik a célvegyületek nagy kitermeléssel és kevesebb reakciólépéssel történő előállítását. Ez az előny még növekszik abban az esetben, ha ezek a védőcsoportok a helyükön maradnak a teljes szintézis-eljárás folyamán. Ezért a jelen találmány különös jellemzője, hogy mindkét csoport az alapvegyületen legyen és azon maradjon az egymást követő műveleti lépések, mint a hidrogénezés, klórozás, stb. folyamán. Ezen túlmenően - mint erre az alábbiakban még kitérünk - a jelen találmánynak jellemzője, hogy a védőcsoportok egy vagy két lépésben történő eltávolítása (például trimetil-szilil-jodiddal történő reagáltatás útján) nagymértékben megkönnyíti a preparatív élj árast.

Az így előállított (3) általános képletű 2-vinil-azetidin-2-on-észtert ezután (4) általános képletű 2-alkil-azetidin-2-onészterré hidrogénezzük. A 2-helyzetű vinil kettőskötés redukciója oldatban, oldható vagy nem oldható hidrogénező katalizátorokkal, mint Pd-szén katalizátorral vagy egyéb, nem oldható vagy oldható hidrogénező katalizátorral, hidrogén bevezetése mellett könnyűszerrel végezhető. Ez a reakció előnyösen az R 2 karboxi-védőcsoport lehasadása nélkül megy végbe. Ezen túlmenően a királis segéd védőcsoport is érintetlen marad. Ennek a két csoportnak a lehasadását vagy helyettesítését ily módon elkerüljük, következésképpen az egész szintézis egyszerűbb és hatékonyabb.

Az R-l csoportot ezután az (5) általános képletnek megfelelően karboxil-, majd karboxilát-észter (például COOPh; ahol Ph jelentése fenilcsoport) csoporttá alakítjuk a (6) általános képletnek megfelelően. Ezek a reakciólépések például az R-£ furilcsoport ozonolízisén át a karboxilsavhoz vezethetnek, amelyet azután például fenollal, triofenollal, 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel végzett reakcióval az észterré alakítunk át. Ezek a kémiai módszerek a szakmában jól ismertek, s azokat például B.G. Jackson és mások írják le Synthesis of carbacephem antibiotics: Synthesis Via Dieckmann reaction using phenyl esters to direct the regioselectivity of the cyclisation c. közleményükben, Tetrahedron Letters, 31. köt. 44. sz., 6317-6320. old. (1990), amelyet itt hivatkozásként említünk.

A (6) általános képletű diészter (7) általános képletű β-ketoészterré ciklizálása szintén a szakmában ismert kémiai módszerekkel történik. Jackson és mások fentiekben említett Synthesis of carbacephem antibiotics c. közleménye ilyen, lítium-hexametil-diszilaziddal vagy kálium-terc-butoxiddal, tetrahidrofuránban, -78°C-on végzett ciklizálást ír le. A 3-helyzetű hidroxicsoport ezt követő lecserélése egyenesen a kívánt 3-helyzetben szubsztituált (tipikus módon halogénatommal szubsztituált) (8) általános képletű vegyülethez vezet.

A szintézis ezután az amino-védőcsoport és a karboxi13

-védőcsoport lehasításával folytatódik. A királis segéd amino-védőcsoport és a karboxi-védőcsoport előnyös lehasítási módja a trimetil-szilil-jodiddal (TMSJ) végzett reagáltatás. Mint az alábbi kiviteli példák bizonyítják, ezek a védőcsoportok a közbenső lépések során a karbacefem termék megkívánt 7-amino- és 2-karboxi szubsztituenseit védik, és a trimetil-szilil-jodid kémiai módszerrel könnyen eltávolíthatók. Trimetil-szilil-jodiddal azonban metil- vagy p-nitrobenzil karboxi-védőcsoportok is eltávolíthatók, és ezek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek miatt különösen előnyösnek tartjuk őket.

A 3-helyzetben (például klóratommal) szubsztituált (8) általános képletű vegyület (9) általános képletű karbacefemmé történő átalakítása előnyös módon trimetil-szilil-jodidos kémiai módszerrel történik. Ha az R₂ karboxi-védocsoport metilcsoport, akkor a trimetil-szilil-jodiddal végzett reakció mind a királis segédcsoportot, mind az R2 csoportot lehasítja, és a (9) általános képletű karbacefemhez jutunk. Ha a karboxi-védőcsoport nem metilcsoport, akkor két, alternatív, kétlépéses reakcióút követhető. Az előnyös út az, hogy lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, például a p-nitrofenil-csoportot és megkapjuk a 2-karboxilsavat. A karboxilsav trimetil-szilil-jodiddal végzett reakciója azután a (9) általános képletű karbacefemet szolgáltatja. A másik lehetséges út az, hogy előbb a királis segédcsoportot hasítjuk le trimetil-szilil-jodiddal és a 7-amino vegyülethez jutunk, amelyet azután a karboxi-védőcsoport eltávolítása után a karbacefemmé alakítunk át.

Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyek mind királis segéd amino-védocsoporttal, mind karboxi-védőcsőporttal rendelkeznek, korábban nem voltak ismertek. Ezek a vegyületek egy sor hasznos anyag előállítását teszik lehetővé nagy kitermeléssel.

A jelen találmány ilyen módon (I) általános képletű új vegyületeket szolgáltat, melyeknek képletében R·^ jelentése 2-furil-, naftil-, fenilcsoport, 1, 2 vagy 3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro-, karboxi-, amidocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen 2-furilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport. R₂ jelentése lehet hidrogénatom vagy valamely, az előzőekben definiált karboxi-védőcsoport, és előnyösen metil- vagy p-nitrobenzil-csoport. R₃ jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, halogénezett fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport, legelőnyösebben fenilcsoport. Mint ezt a példákban leírjuk, különösen előnyös vegyület az, amelynek képletében jelentése furilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport és R₂ jelentése fenilcsoport.

A jelen találmány olyan (II) általános képletű vegyületeket is szolgáltat, melyeknek képletében Rj jelentése 2-furil-, naftil·-, fenilcsoport, 1,2 vagy 3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro-, karboxi-, karboxilsav-, amidocsoporttal vagy halogénatommal vagy egy kilépő csoportot tartalmazó karboxilsav-származékkal szubsztituált fenilcsoport. Kilépő csoport alatt a szokásos módon olyan szubsztituenst értünk, amely egy kémiai reakció folyamán távozik a molekulából. Ilyen kilépő csoportot tartalmazó karboxilát15

-származék lehet valamely COOR4 vagy COSRy általános képletu vegyület, melynek képletében az 0R₄ vagy SR₄ általános képletu csoport a kilépő csoport, ahol R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenilcsoport vagy 1,2 vagy 3 szubsztituenssel, mint 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro-, karboxi-, amidocsoporttal vagy halogénatommal vagy hasonló szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport. Előnyös Rj csoportok a 2-furil-, karboxil- és fenil-karboxil-csoport. R₂ jelentése valamely karboxi-védőcsoport, előnyösen metil- vagy p -nitrobenzil (PNB) csoport. R3 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, halogénezett fenil-, (1-4 szénatomos) -alkoxi-fenil-naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport, előnyösen fenilcsoport.

Az alábbi példáknak megfelelően az előnyös (II) általános képletu vegyületek a következők:

A vegyület R_x R₂ R3 s z áma

4a	2 -furil	metil	fenil
4b	2-furil	PNB	fenil
4c	2-furil	H	fenil
5a	COOH	metil	fenil
5b	COOH	PNB	fenil
6a	COOPh	metil	fenil
6b	COOPh	PNB	fenil

A jelen találmány további új vegyületei közé a (III) általános képletű vegyületek tartoznak, melyek képletében R₂ jelentése valamely, az előbbiekben definiált karboxi-védőcsoport, előnyösen metil- vagy p-nitrobenzil-csoport vagy hidrogénatom. R3 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, halogénezett fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport, előnyösen fenilcsoport.

A 3-helyzetű X szubsztituens valamely olyan szubsztituens, amely úgy ismert, hogy hasznos karbacefem vegyületeket ad. Közelebbről X jelentése hidroxil-, alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkinil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-metil-, fenil-(1-6 szénatomos)-alkoxi-metil-, tri(l-6 szénatomos)-alkil-szilil-oximetil-, trifluor-metil-szulfoniloxi-, nitril-, fenoxicsoport vagy halogénatom.

Halogénatom alatt itt bróm-, klór-, jód- vagy fluoratomot értünk. 1-4 szénatomos alkoxicsoport alatt metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butiloxi-csoportot. 1-4 alkiltio-csoport lehet a metiltio-, etiltio-, terc-butiltio-csoport és hasonlók.

1-6 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportok, mint metil-, etil·-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil-, 3metil-pentil-, és hasonló alkilcsoportok értendők. Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közé tartoznak a ciano-, karboxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metil-, trifluor-metiltio-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cianocsoport alatt ciano-metil-, ciano-etil-, 4-ciano-butil- és hasonló csoportokat értünk; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karboxicsoport alatt karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 2-karboxi-propil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil és hasonló csoportokat; halogénatommal· szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt klór-metil-, bróm-metil·-, 2-klór-etil-, 1-bróm-metil-, 4-klór-butil-, 4-bróm-fenil-, 6-klór-hexil-, 4-fluor-butil-, 3-fluor-propil-, fluor-metil- és hasonló csoportot; aminocsöpörttál szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt olyan csoportokat értünk, mint a 2-amino-etil-, amino-metil-, 3-amino-propil- vagy 4-amino-butil-csoportot; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, etoxi-metil-, 3-propoxi-propil-, 3-etoxi-butil-,

4- terc-butil-oxi-butil-, 3-metoxi-pentil-, 6-metoxi-hexil- és hasonló csoportokat; 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok alatt például metiltio-metil-, 2-metitio-etil-, 2-etiltio-propil-, 4-metiltio-butil-,

5- etiltio-hexil-, 3-terc-butiltio-propil- és hasonló csoportokat; trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportok alatt például 2,2,2-trifluor-metil-, 3,3,3-

-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil és hasonló csoportokat; trifluor-metiltio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt például trifluor-metil-tiometil-, 2-trifluor18

-metil-tioetil-, 2-trifluor-metil-tiopropil-, 4-trifluor-metil-tiobutil-, 5-trifluor-metil-tiohexil- és hasonló szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportokat.

2-6 szénatomos alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú olefincsoportot értünk. Ilyen 2-6 szénatomos alkenilcsoportok közé tartoznak az etenil-, 1-propenil-, 2-propen-1-il-, 1-butén-1-il-, 2-butén-l-il-, 3-butén-l-il-, 1-pentén-1-il-, 2-pentén-1-il-, 3-pentén-1-il-, 4-pentén-1-il-,

1- hexén-l-il-, 2-hexén-l-il-, 3-hexén-l-il-, 4-hexén-1-il-, izopropén-1-il-, izobutenil-, izopentenil-, izohexenil-csoport és hasonlók. A 2-6 szénatomos alkenilcsoportok egy alcsoportját a

3-6 szénatomos alkenilcsoportok képezik.

2-6 szénatomos, szubsztituált alkenilcsoport alatt egy vagy több halogénatommal, hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, nitro- vagy trihalo-metil-csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport értendő. Figyelembe kell venni természetesen, hogy az eljárás folyamán a szabad hidroxicsoportnak védettnek kell lennie, mint ezt említettük. Előnyös szubsztituált

2- 6 szénatomos alkenilcsoportok a (Z)-3,3,3-trifluor-1-propén-1-il és a (Z)-1-propén-l-il-csoport.

2-6 szénatomos alkinilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú acetilénesen telítetlen csoportokat értünk. 2-6 szénatomos alkinilcsoportok például az etinil-, 1-propin-1-il-, 2-propin-1-il-, 1-butin-l-il-, 2-butin-1-il-, 3-butin-1-il-, 1-pentin-1-il-, 2-pentil-l-il-, 3-pentin-l-il-, 4-pentin-1-il-, 1-hexin-l-il-, 2-hexin-1-il-, 3-hexin-1-il-, 4-hexin-1-il-, 5-hexin-l-il-, 2-metil-2-propin-l-il-, 2-metil-4-propin-1-il-, 219

-metil-3-pentin-1-il-, 2-metil-3-pentin-1-il-, 2-metil-3-butin-1-il-csoport és hasonló csoportok.

Szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport alatt egy vagy több halogénatommal, hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, nitro- vagy trihalogénezett metilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoportot értünk.

1-6 szénatomos alkil-oxi-metil-csoportok például a metil oxi-metil·-, etiloxi-metil-, η-propiloxi-metil-, n-butiloxi

-metil-, n-pentiloxi-metil-, n-hexiloxi-metil-, izopropiloxi-metil-, izobutiloxi-metil-, izopentiloxi-metil-, izohexiloxi-metil-csoport és hasonlók. Fenil-(1-6 szénatomos)-alkiloxi-metil-csoportok például a benziloxi-metil-, (2-fenil)-etiloxi-

-metil-,	(3-fenil)-n-propiloxi-metil-, (4-fenil)-n-butiloxi-
-metil-,	(4-fenil)-n-butiloxi-metil-, (5-fenil)-n-pentiloxi-
-metil-,	(6 -fenil)-n-hexil-oxi-metil-, (2-fenil)-(2-metil)-etil-

oxi-metil-, (3-fenil)-(3-metil)-n-propiloxi-metil-csoport és hasonlók.

Szubsztituált fenilcsoport valamely a és/vagy a' szubsztituenssel - ahol a és a' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-, karboxi-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil- vagy karboxi-metil-csoport szubsztituált fenilcsoport. Ilyen szubsztituált fenilcsoportok például a halogénezett fenilcsoportok, mint a 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil- és 3,5-diklór-fenil-csoport; a hidroxi-fenil20 csoportok, mint a 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxifenil-, 2,4-dihidroxi-fenil- és a 3,4-dihidroxi-fenil-csoport; alkoxi-fenil-csoportok, mint a 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-metoxifenil-, 3-etoxi-fenil-,3,4-dimetoxi-fenil-, 4-terc-butiloxi-fenil-, 4-metoxi-3-etoxi-fenil- és a 4-n-propoxi-fenil-csoport; alkanoiloxi-fenil-csoportok, mint a 2-acetoxi-fenil-,

4-propionoxi-fenil-, 4-formiloxi-fenil-, 4-acetoxi-fenil-,

3- butiriloxi-fenil- és 3-acetoxi-fenil-csoport; alkil-fenilcsoportok, mint a 4-metil-fenil-, 2-metil-fenil-, 2,4-dimetilfenil-, 3-terc-butil-fenil-,

4- etil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-etil-3-metil-fenil- és 3,5-dimetil-fenil-csoport; alkil-tiofenil-csoportok, mint a 4-metil-tiofenil-, 3-n-butiltio-fenil-, 2-etiltio-fenil-, 3,4-dimetiltio-fenil- és a 3-n-propil-tio-fenil-csoport; aminofenil-csoportok, mint a 2-aminofenil-, 4-aminofenil-, 3,5-diamino-fenil- és a 3-aminofenil-csoport; az alkanoil-aminocsoportok, mint a 2-acetil-amino-, 4-acetil-amino-, 3-propionil-amino- és a 4-butiril-aminocsoport; az alkil-szulfonil-aminocsoportok, mint a 3-metil-szulfonil-amino-, 4-metil-szulfonil-amino-, 3,5-(dimetil-szulfonil-amino)-fenil-, 4-n-butil-szulfonil-amino-fenil- és a 3-etil-szulfonil-amino-fenil-csoport; karboxi-fenil-csoportok, mint a 2-, 3- vagy 4-karboxifenilcsoport, 3,4-dikarboxi-fenil- és 2,4-dikarboxi-fenilcsoport; karbamoil-fenil-csoportok, mint a 2-karbamoil-fenil-, 2,4-dikarbamoil-fenil- és a 4-karbamoil-fenil-csoport; a hidroxi-metil-fenil-csoportok, mint a 4-hidroxi-metil-fenil- és a 2-hidroxi-metil-fenil-csoport; az aminometil-fenil-csoportok, mint a 2-amino-metil-fenil- és a 3-amino-metil-fenil-csoport; és a karboxi-fenilcsoportok, mint a 2-karboxi-metil-fenil-, 4-karboxi-metil-fenil- és a 3,4-dikarboxi-metil-fenil-csoport; és a különböző szubsztituenseket hordozó szubsztituált fenilcsoportok, mint a 4-klór-3-metil-fenil-, 4 - fluor-3-hidroxi-fenil-, 3,4-diklór-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-3-klór-fenil-, 4-hidroxi-3-metil-fenil-, 4-etil~3-hidroxi-fenil-, 4-metoxi-3-hidroxi-fenil-, 4-terc-butiloxi-2-hidroxi-fenil-, 4-acetil-amino-3-metoxi-fenil-, 3-amino-4-etil-fenil-, 2-amino-metil-4-klór-fenil-, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-metil-4-fluor-fenil-, 2-acetoxi-4-amino-fenil-, 4-acetoxi-3-metoxi-fenil-, 3-izopropiltio-4-klór-fenil-, 4-acetoxi-3-metoxi-fenil-, 3-izopropiltio-4-klór-fenil-, 2-metiltio-4-hidroxi-metil-fenil-,

4-karboxi-3-hidroxi-fenil-, 4-etoxi-3-hidroxi-fenil-, 4-metil-szulfonil-amino-2-karboxi-fenil-, 4-amino-3-klór-fenil- és a 2-karboxi-metil-4-hidroxi-fenil-csoport.

Mint az alábbi példákból kitűnik, az előnyös (III) általános képletű vegyületek a következők:

A vegyület száma	R2	r3 X
7a	metil	fenil	OH
7b	PNB	fenil	OH
8a	metil	fenil	Cl
8b	PNB	fenil	Cl
8c	H	fenil	Cl

A találmány szerinti módszerekkel előállított karbacefemek hasznos közbenső termékek a különböző, speciálisan acilezett vegyületek, például az antibakteriális szerekként használható cefalosporin-analógok előállítására, lásd például a 4 335 211 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (1982. június 15.; Hashimoto és mások), és a 4 734 494 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (1988. március 29.; Hirata és mások), melyeket itt hivatkozásként említünk. Az analóg vegyületekké történő átalakítás a szokásos módon, például a 4 335 211 számú Hashimoto-féle szabadalmi leírásban leírt szelektív acilezés útján végezhető.

A következő példák a jelen találmány szerinti vegyületeket és módszereket példázzák. Ezek a példák azonban csak a szemléltető célzatúak, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

Karbacefemek előállítása metil-karboxi-védőcsoport felhasználásával

A metilcsoportot, mint karboxi-védőcsoportot használó kompozíciókat és módszereket az 1-7. példák írják le. A reakciólépéseket a II. reakcióvázlat írja le.

1. példa

Az (la) képletű savklorid körülbelül 325 mmól mennyiségét

-40°C-ra hűtöttük, és cseppenként 20 perc alatt 2 mólekvivalens (90,4 ml, 650 mmól) trietil-amint (TEA) adtunk hozzá. Az elegyet percig kevertük, és a (2a) képletű Schiff-bázis metil-észter oldatot (63 g, 326 mmól észter 360 ml metilén-dikloridban) 25 perc alatt hozzáadtuk. Ezután további 60 perccel, amikor a hőmér24 anyagot, a 6,15-dik percben a terméket mutatta. A hidrogénezett (redukált) (4a) képletű termék a kiindulási anyag UV-abszorpciójának körülbelül 1 %-át mutatta 254 nm hullmáhossznál és fokozatosan a kiindulási anyag eltűnését mutatta ki. A szűrt oldat 1 cseppjét 1 ml acetonitril/víz/foszforsav eleggyel (50/50/0,2 %) hígítottuk. A HPLC világos, körülbelül 7,5 óra alatt végbement redukciót mutatott. A Pd/C katalizátort mosott Hyflo párnán leszűrtük és éjszakán át hűtöttük. A metilén-dikloridot 212 g sziruppá párologtattuk el, amit kristályosítás céljából beojtottunk. A kristályokat 400 ml etil-éterrel lassan feliszapoltuk, majd a kristályiszapot leszűrtük és 200 ml etil-éterrel mostuk. Az első (A) terméket 50°C-on vákuumban szárítottuk, 101,0 g terméket kaptunk (kitermelés 78 %). A szürletet 27,5 g olajjá pároltuk be, amelyet etil-éterrel és beojtással kristályosítottunk. A (B) terméket szűrtük etil-éteres mosással, amikoris 2,9 g terméket kaptunk (kitermelés 2,2 %). A két lépés összkitermelése körülbelül 80 % volt. Az (A) és (B) koncentrált mintákat HPLC-vel acetonitril/víz/foszforsav elegyben (44/56/0,2 %) megvizsgáltuk és a (4a) képletű termékre nagy csúcsokat kaptunk. Az infravörös (IR) analízis 1758,9 cm^_1-nél mutatta a βlaktámot. 589 nm-nél (CHCI3) a specifikus rotáció +55,89° volt.

Elemanalízis a ^C21^H22^N2°6 képlet alapján:

számított:	C: 63,31,	H:	5,57,	N:	7,03 %;
talált:	C:	63,08,	H:	5,37,	N:	7,00
NMR (CDCI3),	δ:

1,72 (m, 2), 2,64 (t, 2), 3,48 (d, 1), 3,68 (s, 3), • 9· ··*» ♦·*· . · * · • · ♦ · « « « ·

3,91	(q,	1) .	4,26	(d,	1) ,	4,30 (dd, 1),	4,64	(d, 1) ,
4,72	(t,	1) ,	4,94	(dd,	1)	, 5,98 (d,	1) .	6,29	(dd, 1)
7,30	(d,	1) ,	7,40	(s ,	5) .

2b példa

A (3a) képletű 2+2 termék egy részét, melyet szilárd alakban izoláltunk ismét hidrogéneztük szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson körülbelül 2 tömeg% Pd/C katalizátorral (a 2a példában leírtak szerint). A reakcióelegy 110 g (277 mmól) (3a) képletű metil-észtert tartalmazott 1100 ml metilén-dikloridban, és 2,2 g 5 %-os Pd/C katalizátort. Az elegyet gondosan gáztalanitottuk enyhe vákuum alkalmazásával (amíg a metilén-diklorid forrni kezdett), a vákuum lezárásával hidrogénszelep kinyitásával és ezeknek a műveleteknek ismétlésével, mielőtt a hidrogén bevezetést megkezdtük volna. A metanol/víz elegyben végzett HPLC világosan azt mutatta, hogy a kiindulási anyag 6,15 óra alatt elfogyott. A termék csak kis mértékben abszorbeált UV-fényben (a kiindulási anyag csak mintegy 1/100-ának mértékéig), ezért apró jelek alakjában mutatkozott a HPLC-kromatogramon. A Pd/C katalizátort Hyflo-n leszűrük, 200 ml metilén-dikloriddal mostuk és 206 g sziruppá pároltuk be. Ezt a szirupot 60 ml etil-éterrel gyorsan hígítottuk és kristályosítás céljából mágneses keverőberendezéssel· kevertük. 340 ml etil-étert adtunk lassan hozzá és az elegyet leszűrtük, majd etil-éterrel mostuk. A (4a) képletű csapadékot vákuumban 50°C-on 86,6 g (A) anyaggá szárítottuk. A kitermelés körülbelül 78,5 % volt. Miután a szürlet 3 napon át szobahőmérsékleten állt, azt egy olajos csapadékból dekantáltuk és 227 g kristállyá és olajjá pároltuk * ·· ··*♦ ··*· « · r * * • · * · · • · · · · ·*·· -· · ··

- 26 be. Ezt az anyagot 50 ml (3/1) arányú etil-éter/izopropil-alkoholban iszapoltuk fel, és leszűrtük, majd ugyanezzel az oldattal mostuk. A (4a) képletű (B) termék száraz tömege 1,5 volt, a kitermelés körülbelül 1,4 %, az izolált anyag összes kitermelése körülbelül 80 %. Az (A) és (B) termék NMR-je CDCl^ban megfelelt a kívánt terméknek.

3. példa

A (4a) képletű furán átalakítását az (5a) karboxilsavvá ozonolízissel végeztük. A (4a) képletű furán 7,97 g-jához (20 mmól) 144 ml metilén-dikloridot és 16 ml metanolt adtunk, és az elegyet szárazjéggel -65°C-ra hűtöttük. Az ozonolízist ózon 4 percen át végzett bevezetésével 4 perccel azután az időpontig folytattuk, hogy egy kék szín jelent meg, amely ózonfelesleg jelenlétét jelzi. Az ózonfelesleget oxigénnel, majd ezt követően nitrogénnel öblítettük ki. 6,8 ml 30 %-os oldatot adtunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítettük. Körülbelül 2 órás, szobahőmérsékleten végzett reakció után, a HPLC jó ozonolízist mutatott. Az elegyet 2x150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagytuk. Az oldatot nátrium-hidroszulfit oldattal (1,04 g, 10 mmól) kezeltük és addig kevertük, amíg jódkeményítő papírral negatív reackiót kaptunk. Szárítás céljából nátrium-szulfátot adtunk hozzá. A nátrium-hidroszulfitot és a nátrium-szulfátot kiszűrtük, és az oldatterméket 9,2 g habbá pároltuk be, amely 25 ml hozzáadása után kikristályosodott. A kristályosodó elegyet 3 térfogatnyi etil-éterrel hígítottuk és 2 órán át kevertük. 25 ml

1:4 arányú etil-acetát:etil-éter eleggyel végzett szűrés és ···♦« « * · 9 · ·* « 4 · ·* • · · · * »«·«*·· ·· · etil-éterrel végzett mosás után fehér színű szilárd anyag

formáj ában	6,35 g	(5a)	képletű karboxilsavat	kaptunk.	A
kitermelés	84 %.
NMR (CDCI3	) , δ:
	1,58 (m,	1) ,	1,81 (m, 1),	2,38 (t,	2), 3,64	(d,
	3,71 (s,	3) ,	3,94 (m, 1),	4,28 (d,	1), 4,34	(dd,
	1) , 4,69	(d,	1), 4,77 (t,	1) , 5,04	(dd, 1),	7,43
	(S, 5) .
Elemanalíz	is a c18	h20n	2O7 képlet ál;	apj án:
számított:	C:	57,4	4, H: 5,37,	N: 7,44	%;
talált:	C:	56,8	4, H: 5,35,	N: 7,04	%.

1) ,

4. példa végeztük, hogy az (5a) képletű karboxilsav 39 g-ját (103,6 mmól)

323 ml metilén-dikloridban 0°C-ra hűtöttük. Cseppenként 14,43 ml (103,6 mmól) TEA-t adtunk hozzá, és az elegyet -30°C-ra hűtöttük.

Ezután

2,53 g (20,7 mmól) dimetil-amino-piridint (DMAP), majd 17, ml (139,2 mmól) fenil-kloroformiátot adtunk hozzá. A fürdőhőmérsékletet ezután 20 percen át 0°C-on tartottuk. 124 ml 1 n hidrokloridot adtunk hozzá és az oldatot addig kevertük, míg szobahőmérsékletre melegedett. A savas mosófolyadékot elkülönítettük, és a HPLC azt mutatta, hogy DMAP és némi fenol van jelen. Az oldatot 200 ml vízzel mostuk, ami eltávolította a maradék DMAP-t és némi fenolt. Ezután az 2x200 ml nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a termék 74 % (6a) képletű anyagot és · ·· ···· ···· · · 4 · · » · · » · * • · · · · · <·«··««· ·· · «· körülbelül 6 % fenolt tartalmazott. Jelen volt még a termékben három kisebb mennyiségű szennyezőanyag, de nem volt benne jelen kiindulási anyag. Az oldatot 53 g olajjá pároltuk be és éjszakára hűtőszekrénybe tettük, majd a következő gyűrűzárási reakcióban (5a példa) használtuk fel.

5a példa

A Dieckmann reakciót a 4. példa szerinti 46,9 (103,6 mmól) olajjal végeztük úgy, hogy ahhoz 536 ml tetrahidrofuránban oldott

45,6 g (414,4 mmól) nátrium-tere-pentoxidot adtunk. Miután a (6a) képletü észtert -78°C hőmérsékleten hozzáadtuk, az elegyet 20 percig kevertük, és 518 ml 1 n sósavat adtunk hozzá. Az exoterm reakció az elegy hőmérsékletét -5°C-a emelte, és az elegyet 0°C eléréséig 5 percen át, pH = 2 mellett kevertük. 518 ml nátrium-klorid oldatot adtunk hozzá és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist 322 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és még egy kevés vizes fázis vált ki. Ezt az anyagot körülbelül 500 ml térfogatra pároltuk be rotációs bepárló berendezésben, 100 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk és nátrium-szulfáttal szárítottuk. A termék a szárítás alatt kikristályosodott, és ezért a nátrium-szulfátot metilén-dikloridos mosásokkal kiszűrtük. 200 ml 2-butanolt adtunk hozzá és a kapott elegyet körülbelül 300 ml térfogatra pároltuk be. Termék kristályosodott ki. További 200 ml 2-butanolt adtunk hozzá, és az elegyet kb. 400 g iszappá pároltuk be. 100 ml 2-butanolt adtunk hozzá és az elegyet körülbelül 427 g iszappá pároltuk be, szobahőmérsékleten leszűrtük és 100 ml 2-butanollal, majd etil-éterrel mostuk. Ezt a terméket 40°C-on vákuumban éjszakán át ···♦

V* • · ν· ···· • kV»·· ♦ • · · · · • · · · · ·»* ·«·· ·♦ · szárítottuk.. A nyert (A) termék tömege 24,11 g volt, ami a két reakció (nem korrigált) 65 %-os kitermelésének felel meg. Az (A) termék HPLC-analízisének eredménye kitűnő volt. A szürletet és a mosófolyadékokat éjszakára hűtőszekrénybe tettük, a (B) terméket leszűrtük és 2-butanollal, valamint etil-éterrel mostuk. A szürletben több kristály volt, ezért a (C) terméket leszűrtük, és a csaknem fehér színű kristályokat megszárítottuk. így 1,50 g további terméket nyertünk, ami további 4 % kitermelésnek felel meg. A (B) termék egy ragadós, barna színű anyag volt, ezért azt 30 ml tetrahidrofuránnal szuszpendáltuk, 60 ml 2-butanolt adtunk hozzá és az elegyet bepároltuk. A kristályok gumiszerűek voltak, ezért a 2-butanolt elpárologtattuk és egy olyan gumit kaptunk, amely 20 ml etil-acetáttal szépen felvált. Az éter a terméket gumiszerűvé tette, ezért azt az etil-acetátról leszűrtük és 10 ml etil-acetáttal mostuk. A kapott terméket 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk, és 0,72 g (D) terméket kaptunk, ami további 2 % kitermelést jelent. Az izolált anyag összekitermelése 71 % volt. A (C) és (D) termék HPLC-analízisének adatai jók voltak. NMR (CDC1₃), δ:

1,52 (m, 1), 1,85	(m,	1) , 2,33 (m, 2) ,	3,65	(m, 1)
3,84 (s, 3), 4,32	(dd,	1) , 4,68 (d, 1)	, 4,74
(t, 1), 5,02 (dd,	1) ,	7,40 (m, 5), 11,	28 (s,	1) -

5b példa

A (7a) képletű enol kialakítására szolgáló Dieckmann-féle gyűrűzárási reakciót a (6a) képletű, 10 ml tetrahidrofuránban oldott fenil-észter 0,45 g mennyiségén (1,0 mmól) 0,93 g (2,1 mmól) 55 %-os nátrium-hidriddel és 0,19 ml (2 mmól) tere30 « · ·· ···· ···· ······ · · * · · · • W · · · · ·«· ·«·· ·· * ··

-butanollal végeztük. A tercier-butoxi(”)-Naelőállítását célzó lassú reakció a hőmérsékletet 28°C-ra emelte. A gyűrűzárás 20 percnél rövidebb idő vett igénybe. A 30. percben a reakcióelegyet fölös ecetsav (0,29 ml; 5 mmól) hozzáadásával fojtottuk le, az igen kevés hőfejlődést mutatott. 5 perc keverés után 10 ml 2-butanolt adtunk hozzá, és az elegyet 6,2 g tömegű (körülbelül 5 ml térfogatú) szuszpenzióvá pároltuk be. 1 ml vizet adtunk hozzá az esetleges Na-acetát(”) feloldása céljából, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük és leszűrtük. A csapadékot ezután 8 ml 5:1 arányú 2-butanol:víz eleggyel, majd vízzel mostuk. A szűrés lassú volt. A krém színű (7a) képletű terméket 24 órán át 45°C hőmérsékleten szárítottuk, 0,25 g anyagot kaptunk. A tömeg szerinti kitermelés körülbelül 70 % volt. A (7a) képletű termék HPLC-analízise csak nyomnyi mennyiségű fenolt mutatott ki.

NMR (CDC1₃), δ:

1,50 (m, 1), 1,84	(m,	1), 2,31 (m,	2) ,	3,64	(m, 1)
3,84 (s, 3), 4,31	(dd,	1), 4,68 (d,	1)	, 4,74
(t, 1), 5,02 (dd,	1) ,	7,39 (m, 5) ,	11,27 (s,	1) .

6. példa

Foszfit/klór reagenst készítettünk oly módon, hogy 25 ml metilén-dikloridot és 75 ml etil-acetátot kevertünk össze, az oldatot -35°C-ra hűtöttök, és egyszerre 5,26 ml (20 mmól) trifenil-foszfitot és klórgázt adtunk az oldathoz. Színtelen oldatot kaptunk. Ehhez az oldathoz 1,57 ml (20 mmól) pirimidint adtunk, ami azonnali csapadékot idézett elő, majd 3,58 g (10 mmól) 2 ml metilén-dikloridban oldott (7a) képletű enolt. A hőmérséklet 23°C-ra emelkedett kevesebb, mint 5 perc alatt. Az elegyet 6,5 órán át kevertük, a HPLC-analízis igen kevés, körülbelül 4 % maradék enolt mutatott ki. Az észtertermék:savtermék arány körülbelül 3,5:1 volt. 10 térfogat% metanolt adtunk hozzá a savklorid vagy -anhidrid (ezt a HPLC kromatogramon egy savtermék megjelenése jelzi, ha a minta 15 percig állt) metil-észterré alakítása céljából, és a konverzió 30 percen belül teljes volt. 100 ml metilén-dikloridot adtunk hozzá a rétegek szétválásának elősegítése céljából, majd a szerves fázist 2x100 ml 1 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az így nyert anyagot nátrium-szulfáttal szárítottuk és 11,6 g maradékká pároltuk be. A terméket 40 ml metil-terc-butil-éter (MTBE) hozzáadása, forráspontig melegítése, és éjszakán át, szobahőmérsékleten végzett keverése útján kristályosítottuk. A terméket leszűrtük, 25 ml metil-terc-butil-éterrel mostuk és 45°C-on 4 napon át szárítottuk. 3,60 g vaj színű szilárd (8a) képletű

terméket kaptunk,	a kitermelés 69 %	volt. A szürlet HPLC
analízise is némi	terméket mutatott	ki.
NMR (DMSO-dg), δ:
1,97 (m,	2), 2,57 (m, 2),	3,70 (s, 3), 3,78 (m, 1)

4,10 (dd, 1), 4,49 (d, 1), 4,71 (t, 1), 5,00 (dd, 1), 7,38 (m, 5).

7, példa

Ez az eljárás a jelen találmány egyik kulcslépését mutatja be. Mind a metil-észtert, mind a királis segéd-oldalláncot lehasítjuk a (8a) képletű metil-észter termék trimetil-szilil-jodiddal (TMSJ) végzett reagáltatása útján. A (8a) képletű metil-észter 0,377 g-jához (1 mmól) és 3,8 ml acetinitrilhez (ACN) 2,5 ekvivalensnyi mennyiségű (0,53 ml) hexametil-diszilazánt (HMDS) és 2,5 ekvivalensnyi mennyiségű (0,36 ml) trimetil-szilil-jodidot adtunk és a reakcióelegyet körülbelül 80°C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A 1/2 óra múlva az elszappanosítás körülbelül 30 %-bán, és az oxazolidinon gyűrű felnyílása körülbelül 66 %-ban ment végbe. 4 óra múlva az elszappanosodás csaknem 50 %-os, az oxazolidinon gyűrű felnyílása körülbelül 57 %-os volt. Ily módon az elszappanosodás lelassult, de az oxazolidinon úgy tűnik, újra képződött, amint a trimetil-szilil-jodid elhasználódott. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett éjszakán át forraltuk, és 22 óra múlva az elszappanosodás 78 %-os volt és az oxazolidinon legnagyobb része visszaalakult. Még egy ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá, és 1 óra múlva az elszappanosodás 85 %-ban ment végbe és sok oxazolidinon nyílt fel. További 2 3/4 óra múlva az elszappanosodás 87 %-os volt. Egy-egy ekvivalens mennyiségű hexametil-diszilazánt és trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá, és 1 óra elteltével az elszappanosodás mértéke 90 %, 2 1/3 óra elteltével 92 % volt. Mindkét reagensből újabb egy-egy ekvivalensnyi mennyiséget adtunk a reakcióelegyhez, és 1 óra múlva az elszappanosodás körülbelül 95 %-ban végbement, és úgy látszott, hogy ebből 77 %-nak oxazolidinon gyűrűje fel volt nyílva. 5°C-ra végzett hűtés után 0,504 g (4,5 mmól)1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) adtunk a reakcióelegyhez és azt éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A körülbelül 15 1/2 óra múlva végzett HPLC vizsgálat kitűnő enaminná történt reakciót mutatott ki. Koncentrált sósavat (0,29 ml hidrogénklorid 1,61 ml vízben) adtunk hozzá, ami feloldotta a DABCO-hidrogén-jodid komplexet és a (9a) képletű termék kikristályosodott. Az 5,2-es pH-t 3 csepp koncentrált sósavval 4,0-ra csökkentettük. Az elegyet 10 percig kevertük, a csapadékot leszűrtük és 16 ml 2:1 arányú acetonitril:víz eleggyel, majd 5 ml etil-acetáttal mostuk. Az anyagot 50°C-on vákuumban szárítottuk, 0,155 g piszkos-fehér színű (9a) képletű szilárd anyagot kaptunk. A HPLC-analizis 98 % terméket mutatott ki, ami 71 %-os nyers kitermelésnek felel meg.

NMR (DMSO-dg TFA), δ:

2,00 (m, 2), 2,68 (m, 2), 3,95 (m, 1), 4,84 (d, 1),

8,88 (sz, 5) .

Bár ezt teljes biztonsággal nem állítjuk, úgy véljük, hogy a trimetil-szilil-jodid reakciója a (8a) képletű metil-észterrel a Ha reakcióvázlat szerint megy végbe.

Mint ebből látható, a (8a) képletű metil-észter trimetil-szilil-jodiddal, hexametil-diszilazánnal és acetonitrillel végbemenő reakciója szolgáltatja a nyitott oxazolidinon gyűrűs terméket a (8a') képletű jód-etil közbenső termék formájában. Az 1,4-diazabiciklo[2.2.]oktán hozzáadása eltávolítja a jód szubsztituenst és (8a'') enamin képződik. Végül a vizes sósav hozzáadása a (9a) képletű karbacefem, nevezetesen a (6R,7S)-7-amino-3-klór-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-8-on-2-karboxilsav képződéséhez vezet.

A trimetil-szilil-jodiddal együtt egy gyenge, nem nukleofil bázist vagy hidrogén-jodid-befogó szert adunk az elegyhez, hogy a β-laktámok nagymértékű bomlását megelőzzük. Előnyös bázisként hexametil-diszilazánt, vagyis 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt használunk. Ez több szerepet tölt be, amennyiben szililezi az esetleg jelenlévő karboxilsavat, és a képződő hidrogén-jodidot megköti, dea trimetil-szilil-jodid nem dezaktiválja. Egy másik sikeresen használható nem nukleofil bázis a piridimidin. Az erősebb bázisok, mint a trietil-amin nem alkalmasak, mert azok a trimetil-szilil-jodiddal túl erősen komplexképzők, és azt dezaktiválj ák. Alternatív módon hidrogén-jodid-befogó szerként és szililező szerként allil-trimetil-szilán használható sikeresen (a reakció trimetil-szilil-jodidot eredményez).

A hidrogén-jodid jód-etil közbenső termékből történő eltávolítás előnyösen használt bázis az 1,4-diazabiciklo[2.2.]oktán, vagyis az 1,4-diazabiciklo [2.2.2]oktán. Az egyszerű aminbázisok, mint a trietil-amin nem hatásosak. Egyéb diazabiciklo bázisok például DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én) és DBN (1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en) is eredményesen használhatók. Ezek azonban az

1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnál erősebbek és a δ-laktám 7 helyzetű szénatomján nagyobb mértékiű epimerizációt okoznak. Karbacefem előállítása nem metil karboxi-védőcsoport felhasználásával

További példaként egy alternatív szintéziseljárást írunk le, melynek során karboxi védőcsoportként p-nitro-benzil (PNB)-észtert használunk. Mint ezt a következőkben látni fogjuk, egy nem metil-észter használata kissé megváltoztatja a szintézis technikáját, de fenntartja azt az előnyt, hogy a királis, segéd amino-védőcsoportot megtartja az eljárás késői fázisáig. Ez az eljárást lényegesen hatékonyabbá teszi és nagy kitermelést eredményez. A részleteiben a 8-15f. példákban leírt eljárás a III reakcióvázlat szerint megy végbe.

8. példa

Ez az eljárás a (4a) képletű metil-észter előállításáig ugyanúgy megy végbe, mint azt az 1. és 2. példákban leírtuk. A metil-észtert azután a p-nitro-benzil-észterré a következő módon alakítottuk át. 180 g (452 mmól) (4a) képletű metil-észterhez 2500 ml tetrahidrofuránt adtunk, és 0°C~ra hűtöttük. Ezután az elegyhez 452 ml vizet, majd cseppenként, 10 perc alatt 452 ml 1 n nátrium-hidroxidot adtunk. A lúg hozzáadása után körülbelül 2 perccel végzett HPLC-vizsgálat körülbelül 4 %-os mennyiségben egy olyan csúcsot mutatott ki, amelyik a kiindulási anyag lehetett, és 75,7 %-os mennyiségben egy, a termékre jellemző csúcsot. 15 perc keverés után a pH-t 15 %-os kénsav hozzáadásával 8,5-re csökkentettük. A tetrahidrofuránt rotációs bepárló berendezésben elpárologtattuk, és az elegy térfogatát vízzel az eredeti 1600 ml-re egészítettük ki.

Az 1600 ml térfogatú elegyből 25 ml alikvot részt vettünk ki, ahhoz metilén-dikloridot, 100 ml etil-acetátot, 50 ml telített nátrium-bikarbonát oldatot és 100 ml vizet adtunk. A bikarbonátos extraktumot elválasztottuk, és 25 ml etil-acetáttal mostuk. 50 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a pH-t koncentrált sósavval 2,0-ra állítottuk be. A szerves fázist elválasztottuk, nátrium-klorid oldattal mostuk és nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd 16,5 g iszappá pároltuk be. Ezt az iszapot 15 ml éterrel hígítottuk, és a (4c) képletű savterméket leszűrtük, éterrel mostuk, és vákuumban történő szárítás után 0,96 g (A) terméket kaptunk. A szürlet szárazra párolása útján 0,15 g (B) terméket kaptunk.

A maradék 1575 ml reakcióelegyhez 2500 ml metiléndikloridot, 102,5 g (474 mmól; 5 %-os fölösleg) p-nitrobenzil-bromidot és 29,1 g tetrabutil-ammónium-bromidot (TBABr) adtunk. A pH 9,5, a hőmérséklet körülbelül 23°C volt. Az 1 óra múlva végzett HPLC analízis azt mutatta, hogy a reakció normálisan zajlott. Az elegyet éjszakán át szobahőméréskleten kevertük, és a HPLC analízis azt jelezte, hogy a reakció befejeződött. A vizes fázist elválasztottuk és 100 ml metilén-dikloriddal mostuk. Az egyesített metilén-dikloridos oldatot 1600 ml 10 %-os nátrium-klorid oldattal mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. A kapott elegyet Hyflo-n leszűrtük és a metilén-dikloridot kristályosodó sziruppá pároltuk be, amelyet lassan 2000 ml etil-éterrel és 2000 ml izopropil-alkohollal hígítottunk. A terméket leszűrtük, 3:1 arányú etil-éter:izopropil-alkohol eleggyel mostuk, és szobahőméréskleten (az első két óra folyamán 50°C-on) vákuumban szárítottuk. 212,8 g (C) terméket kaptunk, ez 90,6 %-os kitermelésnek felel meg (a savtermék szolgáltatására szánt alikvot mintamennyiséget itt nem vettük figyelembe). A szürletet egy nagyméretű kristályosító csészében sziruppá engedtük bepárlódni, ezt a szirupot 100 ml izopropil alkohollal szuszpendáltuk, szűrtük, majd izopropil-alkohollal mostuk. A kapott anyagot 50°C hőmérsékleten 5,68 g (D) termékké szárítottuk meg vákuumban, ami további 2,4 % kitermelést jelent. Az összkitermelés körülbelül 218,5 g, vagyis 93 % volt, ami kitűnő (4b) képletu p-nitro-benzil-észterré történő átalakítást jelent. A (C) termék NMR spektruma teljesen tiszta volt. A (C) termék HPLC analízise 98,9 %, a (D) termékké 97,8 % tisztaságot mutatott. Az (A) sav HPLC vizsgálata 97,6 % tisztaságot mutatott. A deuterált dimetil-szulfoxidban (DMSO) végzett NMR vizsgálat eredménye kitűnő volt (némi víz és éter volt csak jelen). Az (A) termék olvadáspontja 191-192°C; a (C) terméké 143,5-144,5; és a (D) termékké 142-143°C volt.

Az (A) savtermék FD tömegspektruma 384 P értéket mutatott. A 66 %-os dimetil-formamidban végzett titrálásnál pKa = 5,8 értéket kaptunk. A specifikus rotáció 589 nm-nél +47,69°, és 365 nm-nél +138,28° volt kloroform oldószerben. Az etanolban mért ultraibolya spektrum nem mutatott nagyobb abszorpciót egy körülbelül 235 nm-nél kezdődő emelkedésig, aminek körülbelül 200 nm-nél volt a csúcsa. Az elemanalízis adatai a következők voltak:

számított: C:	62,	.49,	H: 5	>,24, N: 7,29	%;
talált: C:	62 ,	, 62,	H: 5	>,24, N: 7,18	%.
NMR (dMSO-dg),	δ:
1,81	(m,	1) ,	1,95	(m, 1), 2,63	(t, 1), 3,79	(q,	1) ,
3,95	(d,	1) ,	4,12	(dd, 1), 4,25	(d, 1), 4,26	(d,	1)
4,70	(t,	1) ,	4,97	(dd, 1), 5,23	(s, 2) , 6,06	(d,	1)
6, 32	(t,	1) ,	7,39	(m, 5) , 7,49	(s, 1), 7,60	(d,	2) ,
8 , 16	(d,	2) .

A (C) észter termék esetében az infravörös-spektrum analízis

1759,5 cm ^x-nel mutatta a β-laktamot. Az ultraibolya spektrum 264 nm-nél mutatott csúcsot (e = 9990). A specifikus rotáció 589 nm-nél CHCl^-ban +43,91° volt. Az FD tömgspektrum P-értéke 519- nél volt.

Elemanalízis a C^H^N^Og képlet alapján:

számított:	C:	62,	42, H:	4,85,	N: 8,	09 %;
talált:	C:	62,	60, H:	4,91,	N: 8,	17 %.
NMR (DMSO-dg),	δ:
1,81	(m,	1)	, 1,95	(m, 1) ,	2,63	(t, 1), 3,79	(Q,	1) ,
3,95	(d,	1)	, 4,12	(dd, 1)	, 4,25	(d, 1), 4,26	(d,	1)
4,70	(t,	1)	, 4,97	(dd, 1)	, 5,23	(s, 2), 6,06	(d,	1)
6,32	(t,	1)	, 7,39	(m, 5) ,	7,49	(s, 1), 7,60	(d,	2) ,
8, 16	(d,	2)

9. példa

A (4b) képletű furán PNB-észter (5b) képletű karboxilsavvá alakítását ozonolízissel, a következő módon végeztük. 66,0 g (127 mmól) furán PNB észterhez szobahőmérsékleten 834 ml metilén-dikloridot és 126 ml metanolt adtunk, és szárazjég/aceton hűtőeleggyel lehűtöttük. A hűtés alatt az elegyet nitrogénnel öblítettük. Az ozonizátort 1,5 A-en működtettük és az O₂ áramlási sebességet 5 SCFH értékre (0,14 atm. szelepállásra) állítottuk be. Az ozonizátort megindítottuk és az Og-áramot a reakcióoldatba vezettük. 166 ml metilén-dikloridot adtunk 2 perc alatt az elegyhez hígítás céljából. Végleges kék színeződést kb. 2 óra múlva kaptunk. Az ózonbevezetést nitrogén öblítéssel váltottuk fel az ózonfelesleg eltávolítása céljából (a kék színeződés eltűnt). A szárazjég fürdőt eltávolítottuk és szobahőmérsékletű vízfürdőt alkalmaztunk. 43,2 ml (380 mmól) 30 %-os hidrogén-peroxidot adtunk hozzá gyorsan cseppenként, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 2,5 óráig kevertük. A HPLC analízis a közbenső termékek lassú átalakulását jelezte az (5b) képletű savtermékké. Az elegyet 55 g nátrium-hidroszulfit 1000 ml vízzel készült oldatával hűtöttük, amíg negatív jódkeményítő vizsgálati eredményt nem kaptunk. Ehhez az oldat csaknem teljes mennyiségére szükség volt. A HPLC vizsgálat 83 % terméket mutatott ki. A metilén-dikloridos fázist elválasztottuk, 3x500 ml 5 %-os nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Éjszakán át végzett hűtés után az elegyet Hyflo készüléken leszűrtük és gélszerű metilén-dikloridos szilárd anyag 1:1 arányú szuszpenziójává pároltuk be. Az anyagot lassan 900 ml éterrel hígítottuk, 2 órán át kevertük és leszűrtük. A fehér színű szilárd anyagot éterrel mostuk és vákuumban 61,5 g (5b) képletű termékké szárítottuk. A HPLC analízis eredménye 89,4 % volt, ami körülbelül 87 %-os kitermelésnek felel meg.

Op. : 78-81°C. Az NMR (CDCl^-ban) kitűnő volt.

NMR (CDC1₃), δ:

1, 62	(m,	1) ,	1,86	(m,	1) ,	2,36	(t, 2) ,	3,76	(d, 1),
3,92	(q,	1) ,	4,34	(d,	1) ,	4,34	(dd, 1)	, 4,64	(d, 1)
4,77	(t,	1) .	5,02	(dd,	1)	, 5,22	(s, 2)	, 7,43	(s, 5)
7,50	(d,	2) ,	8,22	(d,	2) .

10. példa

4,48 g (9 mmól) karboxilsav terméket 28 ml metilén-dikloridhoz adtunk és -30°C-ra hűtöttük.Ezután 1,27 ml (9,13 mmól; 1,01 ekvivalens) trietil-amint, majd ezután 0,22 g (1,8 mmól dimetil-aminopiridint adtunk hozzá. Ezután 7 ml metilén-dikloridban oldott 1,52 ml (12,1 mmól) fenil-kloroformiátot adtunk az elegyhez és azt 20 percig kevertük. A HPLC analízis 88 % (6b) képletű diészter terméket és körülbelül 2 % kiindulási anyagot mutatott ki. Ez 0°C-ra történt felmelegítés után sem változott. Három csepp trietil-amint adtunk az elegyhez, de hatás nem mutatkozott. 10,5 ml 1 n sósavval (10,5 mmól) történt hígítás és az elegy szobahőmérsékletre történt melegedése alatti keverés után a terméket elválasztottuk, nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. A metilén-diklorid túlnyomó részét elpárologtattuk és azután 23 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A metilén-diklorid maradékot némi etil-acetáttal együtt elpárologtattuk egészen addig, amíg kb. 15 ml térfogatnál a termék kristályosodni kezdett. Körülbelül 8 ml éter hozzáadása után a kristályok ragacsosak voltak, ezért az éterhez további 13 ml etil-acetátot adtunk. Az elegyet nedves szilárd anyaggá pároltuk be, 20 ml izopropil-acetáttal (iPrOAC) szuszpendáltuk és lassan 40 ml etil-étert adtunk hozzá. Szűrés és 20 ml ugyanilyen oldószer-eleggyel végzett mosás után a kristályokat 35°C hőmérsékleten, vákuumban 4,11 g fehér színű (A) szilárd anyaggá szárítottuk, meg. A kitermelés 80 % volt. A szürletet 1,3 g szilárd anyaggá pároltuk be, 100 ml etil-éterrel szuszpendáltuk és éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt az anyagot leszűrtük és 50 ml etil-éterrel mostuk, és így 0,68 g (B) terméket kaptunk. A kitermelés 13 % volt. Az (A) termék HPLC analízise 94 %-os tisztaságot, a (B) terméké 85 %-os tisztaságot muatott. Az izolált termék összkitermelés (korrekció nélkül) körülbelül 93 %. Az NMR (CDCl^-ban) vizsgálat eredménye kitűnő volt (nyomnyi mennyiségű iPrOAC). Az FD tömegspektrum 573-nál a főterméket mutatta, de mutatta 646-nál valószínűleg bomlástermék rekombinációjából származó anyagot is. A specifikus rotáció (metilén-diklorid, MeOH) + 46,66° volt 589 nm-nél. Az UV csúcs 264 nm-nél mutatkozott és az e érték 10400 volt. Az olvadáspont 115-118°C. Az infravörös spektrum (metilén-dikloridban) a β-laktámot 1758 cm^_:1--nél mutatta.

Elemanalízis a C3QH27N3O9 képlet alapján:

számított:	C: 62,	62, H	: 4,75,	N:	7,	33	%;
talált:	C: 62,	65 , H	: 4,70,	N:	7,	37	%.
NMR (CDC13), δ:
1,74	(m, 1)	, 1,93	(m, 1) ,	2,	59	(t,	2), 3,77	(d,	1) ,
4,01	q, 1) ,	4,34	(dd, 1) ,	4,	37	(d,	1), 4,67	(d,	1) ,
4,76	(t, 1)	, 5,03	(dd, 1)	, 5	, 17	(s	, 2), 7,06	(d,	2)
7,26	(t, 1)	, 7,38	(d, 2) ,	7,	42	(s,	5), 7,44	(d,	2) ,

8,16 (d, 2).

11a példa

A (6b) képletű termék 4,00 g-jához (7 mmól) 40 ml tetrahidrofuránt adtunk, -78°C-ra hűtöttük, majd 2,31 g (21 mmól) nátrium-terc-pentoxidot adtunk hozzá, és az elegyet kevertük. 10 perc múlva a HPLC analízis némi fenil-észter maradékot mutatott ki. A reakció lassan fejeződött be. -78°C-on 70 percig végzett keverés után a reakcióelegyet 100 ml metilén-dikloridba és 100 ml 1 n sósavba öntöttük, és szobahőmérsékleten gyorsan kevertük. 5 perc múlva a szerves fázist elválasztottuk, és 2x100 ml vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. A termék oldatát magnézium-szulfáttal szárítottuk és a metilén-dikloridot rotációs bepárló berendezésben bepároltuk. A maradékot 30 ml etil-acetáttal kikristályosítottuk. 10 perc múlva ezt a szuszpenziót jégfürdővel lehűtöttük. Az enol terméket leszűrtük és 20 ml hideg etil-acetáttal, majd etil-éterrel mostuk. A 35°C hőmérsékleten végzett vákuumszárítás 2,05 g (A) terméket eredményezett, amely a HPLC analízis alapján tiszta volt. A szűrletet bepároltuk és a szilárd maradékot 5 ml etil-acetátban szuszpendáltuk jégfürdő alkalmazása mellett. így egy második, (B) termékmennyiséget kaptunk, amely HPLC analízis alapján szintén tisztának bizonyult. Az összkitermelés 2,29 g volt, 68 %.

NMR (CDC1₃), δ:

1,69	(m,	1) ,	1,91	(m,	1) ,	2,41	(m, 2), 3,70	(m,	1) ,
4,33	(dd,	I)	, 4,65	(d,	1)	, 4,77	(t, 1), 5,01	(dd, 1
5,26	(d,	1) ,	5,49	(d,	1) ,	7,44	(m, 5), 7,70	(d,	2) ,
8,24	(d,	2) ,	11, 18	(s,	1)

Elemanalízis a C24H2]_N30g képlet alapján:
számított:	C: 60,13,	H: 4,42, N: 8,76	%;
talált:	C: 60,40,	H: 4,40, N: 8,62	%.
11b példa
Az (5b)	képletű karboxilsav termék (7b)	képletű enollá

történő átalakítását (lásd a 10. és 11a példák összehasonlítását) a következő eljárás során kombináltuk. Az (5b) karboxilsav 600 g-ját (1,206 mól) 5400 ml tetrahidrofuránhoz adtuk szobahőmérsékleten. 175,8 ml trietil-amint és 9,0 g (73,8 mmól) dimetil-aminopiridint adtunk hozzá. 20 perc alatt az elegyhez cseppenként 181,9 ml (1,45 mól) 600 ml tetrahidrofuránban oldott fenil-kloroformiátot adtunk a reakcióelegyhez 30°C hőmérsékleten. 10 perc keverés után az elegyet a sók eltávolítása céljából leszűrtük majd a fenil-észter oldatot

-15°C-ra hűtöttük.

384 g (4,8 mól) lítium-terc-butoxidot 6000 ml tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldatot -15°C-ra hűtöttük. Az oldott bázist 5-10 perc alatt cseppenként a fenil-észterhez adtuk (~10°C) és az így kapott elegyet -10°C hőmérsékleten 5 percig kevertük. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a reakció végbement. A reakcióelegyet 660 ml koncentrált sósavat és 3300 ml 20 %-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó oldattal hígítottuk és a kapott anyag fázisait elválasztottuk. A szerves fázist 6000 g tömegű szuszpenzióvá desztilláltuk le. 6000 ml izopropil-alkoholt adtunk hozzá, és az elegyet ismét 6000 g tömegű szuszpenzióvá desztilláltuk be. Újabb 600 ml izopropil-alkoholt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 9000 g tömegű szuszpenzióvá desztilláltuk be. Ezt a szuszpenziót 0°C-ra hűtöttük, 1-2 órán kevertük, leszűrtük és 2,75 liter izopropil-alkohollal mostuk, majd 35-40°C hőmérsékleten vákuumszárítottuk. A (7b) képletű enol termék tömege 512,7 g volt, a kitermelés 88,7 %. A HPLC analízis 98,8 % tisztaságot mutatott.

NMR (CDC1₃), δ:

1,69 (m, 1), 1,90 (m, 1), 2,40 (m, 2), 3,67

(m,	1) , 4,32	(dd, 1), 4,63	(d, 1)	, 4,75	(t, 1)
5,00	(dd, 1),	5,24 (d, 1),	5,47 (d, 1),	7,41
(m,	5), 7,68	(d, 2), 8,22	(d, 2),	11, 17	(s, 1)

12a példa

A 6. példában leírt módon egy foszfit/klór adduktumot állítottunk elő -15°C-on. 2 ml metilén-dikloridban oldott 2,13 ml (8 mmól) trifenil-foszfitot és klórgázt 30 ml metilén-diklorid44 hoz adtunk, és a klór enyhe fölöslegét néhány csepp anilénnel fojtottuk le. 1,0 g (kb. 8 mmól) speciálisan - előbb toluol azeotróppal, majd vákuumszekrényben szárított - poli(vinil-piridin)-polimert (PVPP) adtunk hozzá, azután pedig 1,92 g (4 mmól) (7b) képletű enolt. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és szobahőmérsékletű fürdőt alkalmaztunk. A hőmérséklet 3 percen belül szobahőmérsékletre melegedett. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (23-24°C) 4 órán át kevertük. A reakciót HPLC analízissel követtük, az simán folyt. 4 órás, szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után a poli(vinil-piridin)-polimert leszűrtük és az oldatot 50 ml vízzel, majd kétszer nátrium-klorid oldattal mostuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítottuk és sziruppá pároltuk be, amely kristályosodott. A kristályokat 25 ml éterrel iszapoltuk 20 percig, majd szűrtük és éterrel mostuk. A fehér színű szilárd anyag 40°C-on végzett vákuumszárítása 1,75 g (8b) képletű klórozott para-nitrobenzil-észtert szolgáltatott, a kitermelés 88 % volt. Az NMR-vizsgálat (CDCl₃-ban) kitűnő eredményt adott (nyomnyi mennyiségű étert mutatott ki). A HPLC analízis szerint a tisztaság 94 % volt. A főbb szennyezések egy gyorsan mozgó csúcs alakjában jelentkeztek, amely egy (8c) képletű elszappanosodott terméknek (1,44 percnél) és az enol kiindulási anyagnak (4,57 percnél) felelt meg. Az infravörös spektrumban a β-laktám 1783,9 cm1--nél jelentkezett. Az UV spektrum 271 nm-nél mutatott csúcsot, e érték = 18400. Az FD tömegspektrum 497-nél mutatta a törzs-iont. Olvadáspont 206-207°C. Elemanalízis a ^c24^H20^cll^N3°7 képlet alapján:

számított: C: 57,90, H: 4,05, N: 8,44, Cl: 7,12 %;

				- 45	-
talált:		C: 57,64	, H:	4,04,	N: 8,	25,	Cl: 7,33	%.
NMR (CDCI3) ,	δ :
1,	80	(m, 1),	1,94	(m, 1) ,	2,55	(m,	2), 3,76	(m,	1) ,
4,	32	(dd, 1),	4,66	(d, 1)	, 4,76	(t,	1) , 4,96	(dd, 1
5,	37	(q, 2) ,	7,43	(m, 5) ,	7,61	(d,	2) , 8,22	(d,	2) .

12b példa

Foszfit/klór adduktumot állítottunk elő úgy, hogy egyidejűleg klórgázt és 73,2 ml (275 mmól) trifenil-foszfitot cseppenként 516 ml metilén-dikloridhoz adtunk, a hőmérsékletet szárazjég/aceton fürdővel -15°C alatt tartottuk. A fölös klórt 2 ml anilénnel fojtottuk el. Ezután 21,6 ml (275 mmól) pirimidint, majd 66 g (137,5 mmól) (7b) képletű enolt és 516 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolitottuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2,5 órán át kevertük. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a klórozás befejeződött. 1750 ml vizet adtunk hozzá, majd 500 ml metilén-dikloridot, hogy a rétegek szétválását elősegítsük. A szerves fázist elválasztottuk és 2x1000 ml nátríum-klorid oldattal mostuk. Magnézium-szulfáttal szárítottuk, Hyflo szűrőn leszűrtük és rotációs bepárló berendezésben bepároltuk 290 g szuszpenzióvá. 860 ml dietil-étert adtunk lassan hozzá és a kristályosodó elegyet 30 percig kevertük. A terméket leszűrtük, dietil-éterrel mostuk és éjszakán át vákuumban szárítottuk 59,9 g (8b) képletű klórozott para-nitrobenzil-észterré. A kitermelés 87,5 % volt. A HPLC analízis

96,3 %-os tisztaságot mutatott ki.

NMR (CDC1₃), δ:

1,82 (m, 1), 1,93 (m, 1), 2,54 (m, 2), 3,74 (m, 1), <· »·♦< ·»»♦

4,29	(dd,	1), 4,62 (d, 1),	4,74 (t, 1) ,	4,94
(dd,	1) ,	5,34 (q, 2), 7,40	(m, 5), 7,59	(d, 2
8,20	(d,	2) .

A királis segédcsoport és a nem metil-karboxi-védőcsoport lehasítása

Az előző példák olyan, 3-helyzetben szubsztituált vegyületet eredményeztek, amely mind nem metil, 2-karboxi-védőcsoportot, mind királis segéd, 7-amino-védőcsoportot tartalmaz.

A következő példák alternatív utakat mutatnak be az ilyen vegyületek megfelelő karbacefemekké történő átalakítására. A 13a - 13f példák szerinti eljárásoknál a szintézis úgy történik, hogy először a karboxi-védőcsoportot hasítjuk le, hogy a 2-karboxilsavhoz jussunk, amelyet azután a 7-amino-karbacefemmé alakítunk. A 16-17. példák szerinti, alternatív eljárások során a királis segéd-védőcsoportok lehasítása megelőzi a karboxi-védőcsoportok lehasítását vagy pedig azzal egyidejűén történik. 13a példa

A (8b) képletű klórozott para-nitrobenzil-észter 4,98 g-jához (10 mmól) 20 ml N,N-dimetil-formamidot (DMF), 20 ml metanolt, és részletekben 2,16 g (33 mmól) cinkport adtunk. Ezután az elegyhez 5,0 ml (77 mmól) metánszulfonsavat adtunk cseppenként 30 perc alatt, minek hatására exoterm reakció következtében az elegy hőmérséklete 40°C-ra emelkedett. Vízfürdő segítségével ezt a hőmérsékletet tartottuk fenn. A cink savas reakciója következtében egy csapadék képződött, amely azonban feloldódott, amint a sav maradékát a reakcióelegyhez hozzáadtuk. Az 1 óra 50 perc múlva elvégzett HPLC analízis világosan mutatta *·♦· ··*» a (8c) képletű 2-karboxilsavvá történt átalakulást. 2 órás, 40°C-on végzett reakció után az elegyet leszűrtük és a finomszemcsés cinket 10 ml 1:1 arányú dimetil-formamid/víz eleggyel mostuk. 100 ml metilén-dikloridot és 100 ml vizet adtunk hozzá és az elegyet kevertük. A metilén-dikloridos fázist elválasztottuk és a vizes fázist 20 ml metilén-dikloriddal ismét extraháltuk, de ez csak nyomnyi mennyiségű terméket szedett ki. Az extraktumokat egyesítettük és 100 ml 10 %-os nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk és 10,3 g sziruppá pároltuk be. A szirupot 25 ml izopropil-alkohollal (iPrOH) hígítottuk és beojtottuk. A termék gyorsan kristályosodott. 35 ml izopropil-alkoholt adtunk lassan hozzá, az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 1 órán át 0°C-ra hűtöttük, de a felső réteg még mindig némi terméket tartalmazott. 25 ml hexánt adtunk hozzá és a felső réteg HPLC analízise kevesebb terméket mutatott ki. További 25 ml hexán hozzáadása és szobahőmérsékleten végzett keverés után a felső réteg kevés terméket mutatott. Szűrés és izopropil-alkohol/hexán 1:1 arányú elegyével végzett mosás, majd 50°C-on végzett vákuumszárítás után 2,63 g (8c) képletű, sárga színű szilárd anyagot kaptunk, ami durván 72 %-os kitermelésnek felel meg. Az NMR vizsgálat eredménye jó volt (némi dimetil-formamidot és izopropil-alkoholt mutatott ki). A HPLC analízis 99 %-os tisztaságot mutatott.

NMR (DMSO-d6),	δ:
1,98	(m,	2), 2,55 (m,	2)	, 3,78	(m,	1) .	4,12
(dd,	1) ,	4,47 (d, 1),	4,	73 (t,	1) ,	5,02	(dd,

»··« ··»« ··· ···· ·»♦* » ·»*

- 48 7,41 (m, 5) , 13,5 (s, 1) .

13b példa

A 13a példa szerinti para-nitrobenzil-észter hasítását ismételtük, meg kisebb módosításokkal. Előszöris sósavat használtunk a metánszulfonsav helyett. A 4,98 g (10 mmól) klórozott para-nitrobenzil-észterhez 50 ml dimetil-formamidot adtunk, az elegyet 0-5°C-ra hűtöttük, majd 8,75 ml (105 mmól) koncentrált sósavat adtunk hozzá. A kiindulási anyag a koncentrált sósav hozzáadása során (körülbelül 7 ml hozzáadása után) kikristályosodott, így az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 5 ml dimetil-formamidot adtunk hozzá. A 2,29 g (35 mmól) cink hozzáadása során az elegy felhígult és keverhetővé vált. A szobahőmérséklet (20-25°C) tartása végett hűtőfürdőt alkalmaztunk, és rövidesen áttetsző oldatot kaptunk. Hozzáadtuk a koncentrált sósav és a cink maradékát. A pH 20 perc múlva 1,00 és 1 óra 35 perc múlva 1,13 volt. Az elegyet 1 óra 45 percen át kevertük, de annak ellenére, hogy kiindulási anyag nem volt jelen, a redukált észter lassan hidrolizált. Az elegyet leszűrtük, 5 ml dimetil-formamiddal üvegpapíron mostuk és 30 ml vizet adtunk hozzá, hogy a hidrolízist felgyorsítsuk, ami rendkívüli gyorsasággal meg is történt. 2 óra 10 perc reakcióidő után a közbenső terméknek csak 3 %-a maradt, és a pH 1,35 volt. 2 óra 30 perc múlva a reakció lényegében befejeződött. A reakcióelegyhez 40 ml vizet adtunk cseppenként, és a zavaros oldatot beojtottuk. További 70 ml víz cseppenkénti hozzáadásának hatására egy gumiszerű szilárd anyag képződött. Ezután 5 ml metilén-dikloridot adtunk hozzá és az elegyet 30 percig kevertük.

A termék kikiristályosodott, de nem volt elfogadható minőségű - a termék körülbelül 25 %-a még mindig oldatban volt - úgyhogy az elegyet 250 ml metilén-dikloriddal és azután 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítettük és 100 ml 1 n sósavval mostuk. A szerves fázist 2x100 ml telített, nátrium-bikarbonát oldattal extraháltuk és a bikarbonátos extraktumot 50 ml metilén-dikloriddal mostuk. Ezután Hyflo-n leszűrtük némi polimer eltávolítása céljából. A bikarbonátos extraktum pH-ját koncentrált sósavval 1,5-re állítottuk be kevés etil-éter hozzáadása mellett azért, hogy a széndioxid-fejlődés következtében fellépő habzást gátoljuk. A terméket ezután leszűrtük, és vízzel, majd etil-éterrel mostuk. A (8c) képletű anyagot 50°C-on 2,33 g (A) termékké szárítottuk meg, ami 64 % kitermelésnek felel meg. A termék HPLC analízise 99,5 % tisztaságot mutatott. A szürlet 8 napig állt, majd abból az étert elpárologtattuk. Még egy adag (HPLC analízis szerint tiszta) terméket (B) szűrtünk ki és szárítottunk meg 0,42 g mennyiségben, ami 12 % kitermelésnek felel meg. Az összkitermelés 76 % volt.

13c példa

A (8b) képletű klórozott para-nitrobenzil-észter 54,7 g-jához (109,9 mmól) 1165 ml etil-acetátot adtunk. 21,97 g (164,8 mmól) lítium-jodidot adtunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk (78°C) 6,5 órán át. A melegítést leállítottuk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük.1098 ml ionmentesített vizet és 220 ml nátrium-klorid-oldatot adtunk hozzá és az elegyet 5 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk, a vizes fázis pH-ját 6,3-ról koncentrált sósavval lassan 4,0-ra csökkentettük és kristályos anyaggal ojtottuk be. A termék pH-ja 3,5-nél és 4,2-nél kristályosodott. A pH-t ezután 1,9-re csökkentettük, az elegyet 15 percig kevertük, majd szűrtük és 750 ml vízzel mostuk.A terméket 60-70°C-on szárítottuk. A termék tömege 34,48 g volt, a kitermelés 34,8/39,87 = 86,5 %. A HPLC analízis 98,3 % (8c) képletű terméket mutatott ki.

13d példa

2,71 g (5 mmól) p-nitrobenzil-7E-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-οη-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot 30,5 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk és 4,0 g (30 mmól) lítium-jodidot adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett körülbelül 4 órán át forraltuk. A képződött csapadékot leszűrtük és 20 ml tetrahidrofuránnal, majd 15 ml dietil-éterrel mostuk. Az anyagot megszáritottuk. 76,2 %-os kitermeléssel 7β- [ (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot kaptunk.

Az elemanalizis adatai a következők voltak:

számított: C:	49,92,	H: 3,	,42,	N:	6,78,	0:	: 19,36,
Br:	19,34	%;
talált: C:	49,39,	H: 3 ,	,41,	N:	6,53,	0:	: 19,57,
Br:	19,37	%.
NMR (DMSO, TFA)	, δ:
1,95	(m, 2)	, 2,68	(m,	2) ,	3,75	(m,	1), 4,10
(dd,	1) , 4,	45 (d,	1) ,	4,70	(t,	1) ,	4,98 (dd, 1)

7,35 (m, 5).

13d példa

2,71 g (5 mmól) p-nitrobenzil-7fi-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3~bróm-3-cefem-4-karboxilátot 30,5 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és 4,0 g (30 mmól) lítium-jodidot adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett körülbelül 4 órán át forraltuk. A képződött csapadékot leszűrtük és 20 ml tetrahidrofuránnal, mnajd 15 ml dietil-éterrel mostuk. Az anyagot megszárítottuk. 76,2 %-os kitermerléssel 7β-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-bróm-cefem-4-karboxilátot kaptunk. Az elemanalízis adatai a következők voltak:

számított: C: 49,92,	H	: 3,4,	N: 6,78,	0:	19,36,
Br:	19,34	%;
talált: C:	49,39,	H	: 3,41,	N: 6,53,	0:	19,57,
Br:	19,37	%.
NMR (DMSO, TFA)	, δ:
1,95	(m, 2)	, 2	, 68 (m,	2), 3,75	(m,	1), 4,10
(dd,	1) , 4,	45	(d, 1),	4,70 (t,	1) .	4,98 (dd, 1

7,35 (m, 5).

13e példa

2,95 g (5 mmól) p-nitrobenzil-7fi-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-jód-3-cefem-4-karboxilátot feloldottunk 30,5 ml tetrahidrofuránban és 4 g (30 mmól) lítium-jodidot adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett körülbelül 7,5 órán át kevertük, egy szilárd anyag képződött. A melegítés megszüntetése után az elegyhez 30 ml etil-acetátot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hülni, és a képződött szilárd anyagot leszűrtük, 30 ml 50:50 arányú tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel, majd 15 ml etil-acetáttal, és azután 10 ml dietil-éterrel mostuk. A szilárd anyagot megszárítottuk. 65,6 %-os nem korrigált kitermeléssel lítium-7S-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-jód-3-cefem-4-karboxilátot kaptunk. Az elemanalízis adatai a következők voltak:

számított: C:	44,37,	H: 3,07,	N:	6,09,	J:	27,58 %;
talált: C:	44,10,	H: 3,04,	N:	5,80,	J:	27,38 %.
NMR (DMSO, TFA)	, δ:
1, 88	(m, 2)	, 2,68 (m,	2) ,	3,75 (m,	1), 4,08
(dd,	1) , 4,	43 (d, 1),	4,68	(t, 1)	f	4,98 (dd,
7,35	(m, 5)	•
13f példa
2,0 g (15	mmól)	lítium-j odidot	3,06 g	(5	mmól) p-

-nitrobenzil-7S-[(S)-4-ίθηί1-οχ3ζο1ίάίη-2-οη-3-ί1]-1-karba-(1-detia)- 3 -trifluor-metil-szulfonil-oxi-3-cefem-4-karboxiIáthoz adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 48 órán át kevertük és a reakciót HPLC vizsgálattal fejeztük be. Ezután az oldathoz 50 ml vizet adtunk. A vizes és szerves réteget elválasztottuk. A vizes fázist rotációs bepárló berendezésbe töltöttük és egy kis mennyiségű etil-acetátot elpárologtattunk. Ezután egy kis mennyiségű szilárd anyagot szűrtünk ki. A vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 7,34-ről körülbelül 1,89-re csökkentettük. Körülbelül pH = 3,5-nél szilárd anyag kezdett kicsapódni. Az elegyet pH = 1,89-nél körülbelül 10 percig kevertük, ezután a szilárd anyagot leszűrtük, és 10 ml vízzel, majd 15 ml dietil-éterrel mostuk. A szilárd anyagot meg53 szárítottuk. 50 %-os kitermeléssel 7β-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi-3-cefem-4-karboxilsavat kaptunk. Az elemanalízis adatok a

következők voltak:
számított: C: 45,38,	H: 3,17, N: 5,88;
talált: C: 45,65,	H: 3,31, N: 6,06 %.
NMR (DMSO), δ:
1,95 (m, 1) ,	2,03 (m, 1), 2,55 (m, 2),	3,78 (m,
4,03 (dd, 1) ,	4,52 (d, 1) , 4,70 (t, 1) ,	5,02
(dd, 1), 7,40	(m, 5) .
13g példa
1,67 g (12,5 mmól)	lítium-jodidot 5,31 g (10	mmól) p-
-nitrobenzil-7B-[(S)-4-	fenil-oxazolidin-2-on-3-il	]-1-karba

-detia)-3-trifluor-metil-3-ceíem-4-karboxilsavhoz adtunk 106 ml etil-acetátban. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett körülbelül 5,6 órán át forraltuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át kevertük. 100 ml vizet adtunk hozzá, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldatot. A rétegeket elválasztottuk. A vizes fázis pH-ját koncentrált sósav lassú hozzáadásával 4,0-ra csökkentettük, és az elegyet beojtottuk. A pH-t tovább csökkentettük 1,9-re, és az elegyet 15 percig kevertük. A képződött szilárd anyagot leszűrtük, 50 ml vízzel mostuk, és 60°C-on vákuumban szárítottuk. 3,20 g 7β[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-1-karba-(1-detia)-3-trifluor-metil-3-cefem-karboxilsavat kaptunk, ami 81 %-os (nem korrigált) kitermelésnek felel meg.

Elemanalízis a	C18	H15N1°5F3	képlet	alapj án:
számított:	C:	54,55, H:	3,82,	N: 7,07 %,	F: 14,38	%;
talált:	C:	54,78, H:	: 3,97,	N: 6,87,	F: 14,45	%.
NMR (DMSO-dg),	δ:
1,67	(m,	1), 2,07	(m, 1)	, 2,29 (m, 2)	, 3,79
(m,	1) ,	4,12 (dd,	1) , 4,	58 (d, 1) , 4,	73 (t, 1),

5,02 (dd, 1), 7,39 (m, 5), 14,04 (bs, 1).

14a példa

A 13a példa szerint előállított (8c) képletű 2-karboxilsavat (9) képletű karbacefemmé alakítottuk át trimetil-szilil-jodiddal (TMSJ) végzett rakció útján. Közelebbről, a (8c) képletű karboxilsav 0,726 g-jához (2 mmól) 5 ml acetonitrilt (ACN), 1,06 ml (5 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,72 ml (5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. 5 ml acetonitril ben 0,56 g (5 mmól)

1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük. Egy 1,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktán-hidrogén-jodid csapadékot kaptunk. Mindkét reakció normális lefolyásúnak tűnt és az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán reakció (eltávolítás) HPLC analízise 39,1:12,0 termék:kiindulási anyag arányt mutatott, 77 %-os konverzióval. A reakcióelegyhez 5 ml 1 n sósavat adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. A pH 3,55 volt. Az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán-hidrogén-jodid csapadék feloldódott, és a kívánt (9a) képletű karbacefem termék csapadékként jelent meg. A terméket leszűrtük és egymás után 10 ml 2:1 arányú acetonitril/víz eleggyel, 5 ml vízzel és 5 ml acetonitrillel mostuk. 50°C-on végzett vákuumszárítás után 0,275 g, csaknem fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A kitermelés körülbelül 63,5 % volt. Az NMR-spektrum (DMSO-dg, trifluor-ecetsav (TFA)) kitűnő volt.

NMR (DMSO-dg, TFA), δ:

1,95 (m, 2), 2,67 (m, 2), 3,94 (m, 1), 4,83
(d, 1	), 8,87 (bs,	5) .
Mint ezt a	7. példával	kapcsolatban leírtuk, azt vártuk,

hogy a trimetil-szilil-jodid reakció a felnyílt oxazolidinon gyűrűt tartalmazó jód-etil közbenső terméket eredményezi. A hidrogén- j odid-eltávolító szer és az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán befogószer az enamint adja, és a hidrolízis ezt a terméket a kívánt (9a) képletű karbacefemmé alakítja át.

14b példa

A 14a példa szerinti trimetil-szilil-jodid reakciót ismételtük meg lényegében, de azt nem acetonitrilben, hanem metilén-dikloridban hajtottuk végre. A (8c) képletű karboxilsav 0,363 g-jához (1 mmól) 10 ml metilén-dikloridot adtunk. 0,43 ml (2 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,36 ml (2,5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk ezután hozzá. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd további 0,1 ml (0,5 mmól) hexametil-diszilazánt adtunk hozzá. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük, majd további 0,11 ml (0,5 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,07 ml (1,5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá és 1 órán át kevertük. A trimetil-szilil-jodid reakció 4,8 perc múlva egy kis HPLC csúcsot mutatott, valószínűleg azért, mert a jelenlévő trimetil-szilil-jodid fölöslegben volt a hexametil56

-diszilazánhoz képest. Egyébként világosan kimutatott 13 % kiindulási anyagot és 73 % jód-etil közbenső terméket. 0°C hőmérsékleten 0,34 g (3 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítottuk, és a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedett. Az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán hozzáadás hatására azonnal csapadék képződött, majd lassan az enamin vált ki. 4 óra 40 perc múlva további 1 ekvivalens menynyiségű 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk a reakcióelegyhez és az oldatot éjszakán át kevertük. Úgy látszott, hogy a reakció körülbelül 18:9 arányú termék:kiindulási anyag aránynál megállt. További 0,5 ml trimetil-szilil-jodidot (kb. 3,5 mmól)) adtunk hozzá, ami jelentős kiindulási anyag-konverziót eredményezett jód-etil közbenső termékké. További 0,29 ml trimetil-szilil-jodidot (körülbelül 2 mmól) adtunk a reakcióelegyhez és azt éjszakán át kevertük. A HPLC analízis 3,59 perc múlva sok jód-etil közbenső terméket mutatott, és az enamin termék nem változott. A kiindulási anyag mennyisége csak 6 % volt. 0,62 g (5,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán hozzáadása ebben a reakcióban 8,5 ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodidot és és 9,5 ekvivalens mennyiségű 1,4-diazabiciklo [2.2.2]oktánt eredményezett. A kiválás ismét elkezdődött, és 3 nap múlva, szobahőmérsékleten a HPLC analízis 30 %:10 %, vagyis 3:1 arányú termék:kiindulási anyag arányt mutatott. A reakcióelegy színe világos volt. 5 ml víz hozzáadása hatására a csapadék 3 percen belül teljesen feloldódott. A pH 4,8 volt, és azt koncentrált sósav hozzáadásával 5 perc időre 2,0-ra csökkentettük. Ezután a pH-t trietil-aminnal 3,9-re növeltük, csapadék nem jelentkezett. 5 ml acetonitril hozzáadására a pH 4,0-ra nőtt, és további további acetonitril hozzáadásának hatására némi csapadék képződött. A terméket kétfázisú elegyből kiszűrtük, 4 ml víz és 10 ml acetonitril elegyével, majd etil-éterrel mostuk, a terméket 40°C-on 2 órán át vákuumban szárítottuk, és 0,115 g csaknem fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A HPLC analízis a (9a) képletű karbacemfem 53 %-os kitermelése mellett 98,6 %-os tisztasági fokot mutatott. Elemanalízis a CgH^Cl^^O^ képlet alapján:

számított: C: 44,36, H: 4,19, N: 12,93, Cl: 16,37 %;

talált: C: 42,62, H: 4,15, N: 11,95, Cl: 16,88 %.

NMR (DMSO-d₅, TFA) , δ:

1,97 (m, 2), 2,69 (m, 2), 3,94 (m, 1), 4,86 (d, 1),

8,91 (bs, 5).

14c példa

30,0 g (82,7 mmól) (8c) képletű 2-karboxilsavat szobahőmérsékleten 415 ml acetonitrilhez adtunk. 43,72 ml (207 mmól 2,5 ekvivalens) hexametil-diszilazánt, majd ezután 29,81 ml (207 mmól, 2,5 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot. Az elegyet 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet 0-5°C-ra hűtöttük és 27,8 g (248,1 mmól, 3,0 ekvivalens) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá (enyhe hőfejlődés közben). Az elegyet 0-10°C hőmérsékleten éjszakán át kevertük. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a reakció teljessé vált.

A reakció befejeződése után 248 ml 1 n sósavat adtunk hozzá (a hidrolízis alatt a hőmérséklet 8°C-ról 24°C-ra emelkedett). A termék gyorsan csapódott ki, a pH 4,1 volt. A pH-t szükséges mennyiségű koncentrált sósavval 3,7-re csökkentettük (ehhez 4,0 ml sósavra volt szükség), és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Ezután leszűrtük és 250 ml 2:1 arányú acetonitril/víz eleggyel, 350 ml acetonitrillel mostuk, majd 60°C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk. A termék tömege 12,44 g volt, a kitermelés 69,6 %. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a (9a) képletű termék tisztasági foka 91,8 %.

15.a példa

Egy másik alternatív eljárásmódnál 0,363 g (1 mmól) (8c) képletű karboxilsavhoz 0°C hőmérsékleten 3,8 ml acetonitrilt, majd ehhez 0,32 ml (2 mmól) allil-trimetil-szilánt adtunk. Egy csepp trimetil-szilil-jodidot adtunk az elegyhez, 70 perc eltelte után még egy cseppet, majd azt kevertük. Az allil-trimetil-szilán a (8c) képletű kiindulási anyag savcsoportját a trimetil-szilil-jodid reakcióból származó hidrogén-jodid katalitikus hatása alatt szililezte. A szuszpenzió feltisztult és az első csepp trimetil-szilil-jodid után jelentősen felhígult, majd a második csepp hatására és további, 1 órás szobahőmérsékleten végzett keverés hatására teljesen feltisztult. A HPLC analízis bomlást nem mutatott ki. Egy teljes ekvivalens mennyiségű (0,14 ml, 1 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá, és 1 óra múlva a HPLC vizsgálat világos reakciót mutatott a nyitott gyűrűs közbenső termékké. Az allil-trimetil-szilán jó befogószernek bizonyult. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük, de az oxalidinon felnyílása az első óra után igen lassan haladt. Még egy ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil59

-jodidot adtunk hozzá. 2 óra múlva a HPLC analízis azt mutatta ki, hogy a kiindulási anyag:közbenső termék arány 13,6:66,3 volt, a reakció 83 %-ban ment végbe. 3 óra múlva a konverzió 86 %-os volt. Ekkor a reakcióelegyhez 2 ekvivalens mennyiségű 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (0,22 g, 2 mmól) adtunk, majd azt 4 napon át kevertük. A HPLC analízis azt mutatta, hogy sok volt a visszaalakulás a kiindulási oxazolidinonná. A termék:kiindulási anyag arány 34:23,4 volt, vagyis a reakció 59 %-ban ment végbe. 1,6 ml vizet adtunk hozzá, majd pH = 4,0-nél 30 percig kevertük. Az elegyet leszűrtük és 6 ml 2:1 arányú acetonitril/viz eleggyel mostuk. A szárítás 0,095 g (9a) képletű terméket eredményezett,ez 44 %-os kitermelésnek felel meg.

15b példa

Az előző, trimetil-szilil-jodid, hexametil-diszilazán eljárásmódozatot ismételtük meg a 3-trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 2-karboxilsav kivételével. Köpennyel ellátott lombikba 15 ml acetonitrilt töltöttünk és 2,63 ml (12,5 mmól) hexametil-diszilazánt és 1,80 ml (12,5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá. Az oldat halványsárga színűvé vált. Ezután 1,98 g (5 mmól) 3-trifluor-metil-2-karboxilsavat adtunk hozzá, és a lombik tartalmát leöblítettük a maradék 10 ml acetonitrillel. A szilárd anyag 1-2 perc alatt feloldódott és az oldatot azután szobahőmérsékleten 6 órán át kevertük. A -3°C hőmérsékletű hűtőfolyadékot a lombik köpenyébe vezettük, hogy az a lombikot 0°C-ra hűtse, majd körülbelül 20 perc múlva 1,68 g (15 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk az elegyhez. Azonnal csapadék képződött. Az elegyet hidegen, éjszakán át kevertük.

A HPLC analízis azt mutatta, hogy termék volt jelen. A hűtést leállítottuk, az oldathoz 15 ml 1 n sósavat adtunk, és a hőmérséklet 17°C-ra emelkedett. A pH-t koncentrált sósavval 4,34-ról 3,66-ra állítottuk be. Az elegyet 30 percig kevertük, és lassan képződött csapadékot kiszűrtük. A csapadékot 15 ml 2:1 arányú acetonitril:víz eleggyel, majd 20 ml acetonitrillel mostuk, és egy fehér színű, poralakú terméket (3-trifluor-metil-karbacefemet) kaptunk, melyet vákuum szárítószekrényben 0,77 g tömegű anyaggá szárítottunk. Ez 61,6 %-os kitermelésnek felel meg. Az NMR vizsgálat kis mennyiségű vizet és kiindulási anyagot mutatott ki a termékben.

NMR (DMSO-d₆, TFA), ö:

1,76 (m, 1), 2,03 (m, 1), 2,37 (m, 2), 3,94 (m, 1), 4,84 (d, 1), 8,83 (bs, 5).

15c példa

A 15b példa szerinti eljárásmódot ismételtük meg, 3-jódkarboxilsavat használtunk. 1,06 ml (5 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,71 ml (5 mmól) trimetil-szilil-jodidot a 0,91 g (2 mmól) 3-jód vegyület 10 ml acetonitrillel készült oldatához, amelyet 20 ml acetonitril azeotróp desztillálásával szárítottunk meg. 4 óra múlva úgy látszott, a reakckió jól halad, csapadék képződött.

5,5 óra múlva a közbenső termékcsúcs 75 % volt. Az oldatot lehűtöttük 5°C-ra és 0,67 g (6 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá. A csapadék konzisztenciája és színe kissé megváltozott. A keveréket 3°C-on éjszakán át kevertük.

A HPLC analízis 22 % terméket és 33 % kiindulási anyagot mutatott ki. A közbenső termék a kiindulási anyaggá alakult vissza, valószínűleg azért, mert a víz reakcióba lépett. A hűtőfürdő eltávolítása után 6 ml 1 n sósavat adtunk a reakcióelegyhez, ami a csapadék (kiindulási anyag) egy részét feloldotta. Az elegyet ezután leszűrtük és 5 ml acetonitrillel mostuk. A szilárd anyag még mindig tartalmazott némi kiindulási anyagot, ezért azt 5 ml acetonitrilben szuszpendáltuk. A szürlet terméket nem tartalmazott. A terméket újra szűrtűk és 5 ml acetonitrillel mostuk, az még mindig tartalmazott 3,7 % kiindulási anyagot. Szárítószekrényben végzett szárítás után 0,20

g 3 jód-karbacefemet	kaptunk,	ami 32,7 % kitermelésnek felel
NMR (DMSO-d6, TFA),	δ:
1,85 (bs,	2), 2,77	(m, 2), 3,93 (m, 1), 4,80 (d, 1
8,89 (bs,	s) .
15d példa

A 15b példa szerinti eljárásmódot ismételtük meg 0,813 g (2 mmól) 3-bróm-karboxilsavval, 10 ml acetonitrillel, 1,06 ml (5 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,71 ml (5 mmól) trimetil-szilil-jodidot használtunk. A reakcióelegyet éjszakán át kevertük, 0°C-ra hűtöttük, és 0,67 g (6 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá, aminek hatására halványsárga színű csapadék képződött. Ezt az elegyet éjszakán át O°C hőmérsékleten kevertük, majd a hűtőfürdőt eltávolítottuk. Az elegyhez ezután 6 ml 1 n sósavat adtunk, és a pH-t koncentrált sósavval 4,51-ről 3,71-re állítottuk be. A termék csapadékként jelent meg. Az elegyet 0,5 órán át kevertük, majd leszűrtük és 10 ml 2:1 arányú acetonitril:víz eleggyel és azután 10 ml acetonitrillel mostuk. A fehér színű, kissé összetapadó terméket vákuum-szárítószekrényben » « »«*»·<«« • «••a*ί • * · · · · a 9 · · ·· *·»·««· ·β ·· ·

50°C-on 0,18 g tömegű anyaggá szárítottuk, ami 34,4 %-os (nem korrigált) kitermelésnek felel meg. A HPLC analízis azt mutatta, hogy a termékben körülbelül 3 % kiindulási anyag maradt. A termék NMR vizsgálata jó eredményt mutatott, némi kiindulási anyag és ammóniumsó jelenlétét jelezte.

NMR (DMSO-dg, TFA), δ:

1,94 (m, 2), 2,74 (m, 2), 3,93 (m, 1), 4,81 (d, 1),

8,88 (bs, 5) .

15e példa

A trimetil-szilil-jodid reakciót 3-triflát (OSO2CF3)-karboxilsavval ismételtük meg. 0,95 g (2 mmól) triflát kiindulási anyagot 30 ml acetonitrilben oldottunk, az acetonitril 2 ml-ét a kiindulási anyag megszáritása céljából ledesztilláltuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 1,06 ml (5 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,71 ml (5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adtunk hozzá. Csapadék először nem mutatkozott, de néhány óra múlva csapadék kezdett megjelenni. 6 óra múlva egy kis mennyiségű kiindulási anyag volt még jelen. Az oldatot azután 0-3°C-ra hűtöttök hűtőfürdővel, majd 0,56 g (5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá, aminek hatására csapadék keletkezett. Az elegyet éjszakán át kevertük, a hőmérsékletet szobahőfokra engedtük emelkedni. 6 ml 1 n sósavat adtunk az oldathoz és az egész csapadék feloldódott. A pH-t 10 %-os nátrium-bikarbonát-oldattal 2,38-ról 3,7-re állítottuk be. Szilárd anyag vált ki az oldatból. Az elegyet 0,5 órán át kevertük, azután leszűrtük és 9 ml 1:2 arányú víz:acetonitril eleggyel, majd 5 ml acetonitrillel mostuk, így fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A HPLC analízis %-os tisztaságú 3-triflát-karbacefem magot mutatott ki, amelyet szárítószekrényben 0,14 g anyaggá szárítottunk meg, ami %-os kitermelésnek felel meg. A szürlet csak körülbelül 3 % terméket tartalmazott.

NMR (DMSO-dg, TFA), δ:

1,97 (m,l ), 2,07 (m, 1), 2,64 (m, 2), 3,97 (m, 1),

4,86 (d, 1), 8,82 (bs, 5).

15f példa

A trimetil-szilil reakciót 3-trifluor-metil-csoporttal helyettesített 2-karboxilsavval végeztük. A 3-trifluor-metil vegyület 470 g-jához (1,187 mól) 5,94 liter acetonitrilt adtunk szobahőmérsékleten, és azt 627 ml (2,967 mól) hexametil-diszilazánnal, majd ezt követően 427 ml (2,967 mól) trimetil-szililjodiddal kezeltük. 6 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a HPLC analízis azt mutatta, hogy a reakció befejeződött. O-5°C-ra hűtöttük és 399 g (3,56 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adtunk hozzá. Ezt az elegyet 0-10°C hőmérsékleten éjszakán át kevertük. A HPLC analízis azt mutatta, hogy az eltávolítási reakció befejeződött. 3,56 liter 1 n sósavat adtunk hozzá, aminek hatására hőfejlődés mutatkozott (a hőmérséklet 26°C-ra emelkedett). A hidrolízis termék gyorsan kicsapódott. A pH-t 60 ml koncentrált sósavval 4,25-ről 3,7-re állítottuk be. 30 percig, szobahőmérsékleten végzett keverés után a terméket leszűrtük, és 3,56 liter, 2:1 arányú acetonitril:viz eleggyel, majd 4,75 liter acetonitrillel mostuk. 60°C hőmérsékleten, éjszakán át vákuumban 250,7 g 3-trifluor-metil-karbacefemmé szárítottuk meg, ami 84,4 %-os kitermelésnek felel meg. A HPLC ··· ·♦·» ·· ·ν«« ··♦· • · ♦ » · « • t · · * · 4 «

- 64 analízis 92,5 %-os terméktisztaságot mutatott 5,5 %-os ismert, olyan szennyezőanyag-tartalommal, amely a kiindulási anyagból eredt.

NMR (DMSO-dg, TFA), δ:

1,75 (m, 1), 2,03 (m, 1), 2,38 (m, 2), 3,97 (m, 1), 4,88 (d, 1), 8,85 (bs, 5).

16. példa

A 13a-15e előző példák szerinti eljárásmódok alternatívájaként, a királis segéd oldallánc a nem metil-, karboxi-védőcsoport eltávolítása előtt vagy azzal egyidejűén is végezhető, mint ezt az alábbiakban bemutatjuk. Ezt a szintézisutat a IV. reakcióvázlat írja le.

A (8b) képletű klórozott para-nitrobenzil-észter 0,50 g-jához (1 mmól) 10 ml metilén-dikloridot adtunk szobahőmérsékleten. 0,29 ml (2 mmól) trimetil-szilil-jodidot és 0,43 ml (2 mmól) hexametil-diszilazánt adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kiindulási anyagnak körülbelül 19 %-a 40 perc múlva a felnyílt gyűrűs közbenső termék-jodiddá alakult át. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, és 10 perc múlva 34 %, 30 perc múlva 40 %, 45 perc múlva 43 %, és 1 óra 45 perc múlva 45 % közbenső termék képződött. A reakcióelegy 6 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralása után a jód-etil közbenső termék tartalom 46,6 % volt. A reakcióelegy 16 órán át szobahőmérsékleten állt, ami után a hűtőn némi ammóniám-jodid bevonat képződött. További 1 ekvivalens mennyiségű (0,21 ml, 1 mmól) hexametil-diszilazán hozzáadása után kiindulási anyaggá történt <···· ··»· *·♦'·<« ♦ · · · · 9 • » » 9 * · ··· ···· ·«. · ··

- 65 visszaalakulást tapasztaltunk, aminek hatására csak 18 % közbenső termék maradt. További 1 ekvivalens (0,14 ml, 1 mmól) trimetil-szilil-jodid hozzáadása megváltoztatta a hidrolízis-viszonyokat és a HPLC világosan 46 % közbenső termék megjelenését mutatta. Ez körülbelül 55 perc múlva 61 %-ra nőtt. Egyenként 0,5 ekvivalens mennyiségű hexametil-szilil-jodid hozzáadása után 28 % kiindulási anyagot és 46 % közbenső terméket mértünk, ami annak a következménye volt, hogy a hidrolízis-körülmények bázikussá váltak. A közbenső termék aránya 0,5 ml metanol és 1 csepp foszforsav hatására megnövekedett. További 0,5 ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodid hozzáadására először úgy látszott, hogy a reakció tovább halad, de az azután 10 %-nyi kiindulási anyagtartalomnál leállt. További 0,25 ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodid 7,7 %-ra csökkentette a kiindulási anyagtartalmat 5 perc alatt. 35 perc múlva a helyzet nem sokat változott. A reakcióelegyet -10°C-ra hűtöttük és fecskendő segítségével cseppenként 4,25 mmól 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) adtunk hozzá. A fellépő hőfejlődés a reakcióelegy hőmérsékletét O°C-ra emelte, és a HPLC analízis a kiindulási anyagra történt visszaalakulást mutatott ki, ami egyszerűen azt jelenti, hogy az eltávolítás még nem következett be, és a hidrolíziskörülmények bázikusak voltak. 30 perc múlva 0°C-on az eltávolítás nagymértékben előrehaladt, 2,10 perc múlva a kívánt (8d) képletű 7-amino-terméket és 1,58 perc múlva acetofenont kaptunk a képződött enamin és szilil-karbamát hidrolízise útján.

óra 25 perc múlva a reakció körülbelül kétharmad részben ν· ···« ·4<· • · « · * · ♦ ♦ · · » » ··· ···· ·· · ··

- 66 végbement. 0°C-on sok órán át történt állás után az elegyet -16°C~ra hűtőszekrénybe tettük. A HPLC analízis jó reakciót mutatott ki, a kiindulási anyag csupán 8 % volt. Az 1,13 perc múlva megjelent csúcs lassan növekedett, ami az elszappanosodásból eredő karbacefem mag jelenlétét mutatta. 0,33 ml koncentrált sósavat adtunk közvetlenül a metilén-dikloridos reakcióoldathoz 0°C-on végzett keverés közben. A jégfürdőt eltávolítottuk és a hőmérsékletet szobahőfokra engedtük emelkedni. A kapott csapadékot leszűrtük, metilén-dikloriddal mostuk, majd 0,24 g vajszínű szilárd anyaggá szárítottuk. A HPLC analízis (8d) képletű hidrokloridot mutatott ki (jodidot alig), valamint sok (9a) képletű, az észter-hasadásból eredő karbacefem magot. 20 ml etil-acetátot adtunk a szűrlethez, minek hatására olajos szilárd anyag csapódott ki. A (főként acetofenont tartalmazó) oldószert dekantáltuk, a (B) szilárd anyagokat metilén-dikloridban oldottuk fel, és 0,1 ml koncentrált sósavat adtunk hozzá. Némi csapadék képződött, de az elegy gumiszerű volt. Az elegyet bepároltuk és a kapott anyagot 25 ml metilén-dikloridban kevertük. Szűréssel egy naracs/vörös színű (C) szilárd anyagot nyertünk ki. Az NMR vizsgálat (DMSO) a (C) termékre jó eredményt, a (9a) képletű karbacefemet, valamint egy nagy -NH^⁺^ jelet mutatott.

17. példa

A 16. példa szerinti trimetil-szilil-jodid reakció lehasította az amin királis segéd-oldalláncát és elhasitotta a para-nitrobenzil-észter egy részét is, és egy olyan terméket eredményezett, amelynek részben (9a) képletű karbacefem magja, részben (8d) képletű maggal rendelkező észtere van. Ezt a keverékterméket a következő észter-lehasítási reakciónak vetettük alá.

A 16. példa szerinti termék 0,22 g-jához 5 ml dimetil-formamidot és 1 ml vizet adtunk, és az elegyet jégfürdőbe helyeztük. 0,5 ml koncentrált sósavat és 0,13 g (2 mmól) cinkport adtunk hozzá, és a jégfürdőt eltávolitottuk. A hőmérséklet 30 percen belül 15°C-ra emelkedett. Ebben az időpontban a HPLC analízis azt mutatta, hogy az észtereltávolitás teljes volt. Az elegyet üvegszövet-papiroson leszűrtük a finomszemcsés cink eltávolítása céljából, amelyet azután 1 ml dimetil-formamiddal mostunk. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 1,2-ről 4,5-re állítottuk be. Az oldat egy percnél rövidebb ideig átlátszó volt, azután termék kezdett benne kristályosodni. Az elegyet jégfürdőben lehűtöttük, 1 ml dimetil-formamiddal, majd acetonitrillel mostuk. A világos krémszínű terméket vákuumban 0,027 g (9a) képletű anyaggá szárítottuk. A HPLC analízis kitűnő eredményt, 99 %-os tisztaságot mutatott ki. A szürlet HPLC-je kis mennyiségű terméket jelzett. A 16. példa szerinti (8b) képletű kiindulási para-nitrobenzil-észter kitermelés körülbelül 12,5 % volt. A termék 5 mg-ját 1 csepp trifluor-ecetsav hozzáadása mellett dietmil-szulfoxidban oldottuk fel, és az elvégzett NMR vizsgálat eredménye a kívánt (9a) képletű karbacefem terméknek felelt meg. Az NMR, dimetil-formamid, ammónium-klorid, trietilamin és valószínűleg C-7 helyzetű epimer nyomokat mutatott (körülbelül 5 % becsült mennyiségben). Az UV csúcs 264 nm hullámhossznál ε = 2740 értéket mutatott. Az olvadáspont (bomlás mellett) 203°C volt.

Az elemanalízis adatai a következők voltak:

számított: C: 44,	, 35,	H: 4,19, N: 12,93,	Cl:	16,37	%;
talált: C: 43,	, 70 ,	H: 4,55, N: 13,16,	Cl:	15,89	%.
NMR (DMSO-dg, TFA),	, δ:
1,19 (m,	1) ,	2,00 (m, 1), 2,69 (m,	2) ,	3,94	(m, 1
4,84 (d,	1) ,	8,92 (bs, 5).

Bár a találmányt az előzőekben részleteiben írtuk le, ez a leírás szemléltető és nem korlátozó jellegűnek tekintendő. Tekintetbe kell venni, hogy csak az előnyös foganatosítási módokat és kiviteli alakokat írtuk le, és minden, a találmány szellemét érintő változtatást és módosítást oltalom alá kívánunk helyezni.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyületek, azzal j ellemezve, hogy a képletben

   R-L jelentése 2-furil-, naftil-, karboxi-, amidocsoport vagy halogénatom;

   R₂ jelentése karboxi-védőcsoport vagy hidrogénatom; és

   R₃ jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, halogénezett fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzoteinil- vagy benzofuril-csoport.

   2. Az 1. . igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, , hogy ^r2 j elentése metil- vagy p-nitrobenzil-csoport. 3 . A 2 . igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy Rl j elentése 2-furil-csoport. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy ^R3 j elentése fenilcsoport.

   5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a [3 (4S) ,3S,4R] -3-[4-fenil-oxazolidinon-3-il]-4-[2-furanil-vinil]-2-azetidinon-1-ecetsav-metilésztér.

   6. Az (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy képletükben

   R-L jelentése 2-furil-, naftil-, f enilcsoport, 1,2 vagy 3,

   1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro-, karboxi- vagy amidocsoporttal vagy halogénatommal· helyettesített fenilcsoport, vagy COOR₄ vagy COSR4 általános képletű - ahol

   OR^ és SR4 jelentése kilépő csoport, és

   R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil- vagy 1,2 vagy 3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro-, karboxi-, amidocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport kilépő csoportot tartalmazó karboxilsav-származék;

   R₂ jelentése karboxi-védőcsoport vagy hidrogénatom; és

   R₃ jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, halogénezett fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport.

   7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R₂ jelentése metil- vagy p-nitrofenil-csoport.

   8. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése 2-furilcsoport.

   9. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3 (4S) ,3S,4R]-3-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-4-[2-furanil-etil]-2-azetidinon-1-ecetsav-metilészter.

   10. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3(4S),3S,4R]-3-[4-fenil- 2-oxazolidinon-3 -il]-4-[fúranil-etil]-2-azetidinon-l-ecetsav-(4-nitrofenil)-metil-észter.

   11. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3(4S),3S,4R]-3-[fenil-2-oxazolidinon-3-il]-4-[2-furanil-etil]-2-azetidinon-1-ecetsav.

   12. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

   R-L jelentése karboxilcsoport.

   13. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése fenilcsoport.

   14. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3 (4S) ,3S,4R] - 3-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-1-[2-metoxi-2-oxoetil]-2-azetidinon-4-propánsav.

   15. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3(4S),3S,4R]-3-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-1-[2-[4-nitro-fenil)-metoxi ]-2-oxoetil]-2-azetidinon-4-propánsav.

   16. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R-^ jelentése fenil-karboxil-csoport.

   17d. A 16. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése fenilcsoport.

   18. A 17.igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3(4S),3S,4R]-3-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-1-[2-metoxi]-2-oxoetil] - 2-azetidinon-4-propánsav-fenilészter.

   19. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [3(4S) , 3S,4R]-3-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-1-[2-[(4-nitrofenil)-metoxi]-2-oxoetil]- 2-azetidinon-4-propánsav-

   -fenilészter.

   20. Az (Ib) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében

   R₂ jelentése karboxi-védocsoport vagy hidrogénatom,

   R3 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, halogénezett fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzo72 furil-csoport; és

   X jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos szubsztituált alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkinil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-metil-, fenil-(1-6 szénatomos)-alkiloxi-metil-, tri(l-6 szénatomos)-alkil-szililoxi-metil-, trifluormetil-szulfoniloxi-, nitril- vagy fenoxicsoport vagy halogénatom.

   21. A 20. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy képletében R₂ jelentése metil- vagy p-nitrofenil-csoport.

   22. A 21. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése hidroxilcsoport.

   23. A 22. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [7 (4S) ,7S,6R]-7-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-3-hidroxi-8-oxi-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-karboxilsav-metilészter.

   24. A 22. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [7(4S),7S,6R]-7-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-3-hidroxi-

   -8-oxo-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karboxi1sav-(4-nitrofenil)-metilészter.

   25. A 21. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése klóratom.

   26. A 25. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [7(4S),7S,6R]-7-[4 -fenil-2-oxazolidinon-3-il]- 3-klór-8-oxo-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilsav-metilészter.

   itt

   27. A 25. igénypont sezrinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [7(4S),7S,6R]-7- [4-fenil-2-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-klór-8-oxo-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilsav-(4-nitrofenil)-

   -metilészter.

   28. A 20. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése klóratom.

   29. A 28. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy [7(4S),7S,6R]-7-[4-fenil-2-oxazolidinon-3-il]-3-klór-8-oxo-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilsav.

   30. Eljárás az (V) általános képletű - ahol

   X jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos szubsztituált alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

   1- 4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, 2-6 szén- atomos alkenil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkenil-,
2. 2- 6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkinil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-metil-, fenil-(1-6 szénatomos)-alkiloxi-metil-, tri(l-6 szénatomos)-alkil-szililoxi-metil-, trifluor-metil-szulfoniloxi-, nitril- vagy fenoxicsoport - vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű - ahol

   R2 jelentése karboxi-védőcsoport vagy hidrogénatom,

   R3 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, halogénezett fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoport és

   X jelentése az előzőekben megadott • ·

   vegyületet trimetil-szilil-j odiddal reagáltatunk. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletu vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése klóratom. 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, melynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése klóratom. 34. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, melynek képletében R₂ jelentése metilcsoport. 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése klóratom. 36. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

   a (IV) általános képletu vegyületet, melyben R₂ jelentése hidrogénatom, egy előző reakciólépésben oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletu - ahol R₅ jelentése karboxi-védőcsoport és R3, valamint X jelentése az előzőekben megadott -

   vegyületet elszappanosítunk. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, amelyben a

   karboxi-védőcsoport metilcsoport.

   38. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

   olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében a karboxi-védőcsoport p-nitro-benzil-csoport. 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése klóratom. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében R3 jelentése fenilcsoport. 41. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében R₂ jelentése karboxi-védőcsoport, és amely abban áll,

   hogy az első lépésben a királis segédcsoportot trimetil-szilil-jodiddal egy (VI) általános képletű - ahol R2 és X jelentése az előzőekben meghatározott - közbenső termékvegyületté alakítjuk

   át, majd a közbenső termékvegyületet elszappanosítjuk. 42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében az R₂ karboxi-védőcsoport nem metilcsoport. 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében az R₂ karboxi-védőcsoport p-nitrobenzil-csoport. 44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése klóratom. 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek

   76 képletében R3 jelentése fenilcsoport.

   46. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melynek képletében X jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos szubsztituált alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkenil·-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos szubsztituált alkinil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-metil-, fenil-(1-6 szénatomos)-

   -alkiloxi-metil-, tri(l-6 szénatomos)-alkil-szililoxi-metil-, nitril-, fenoxi-, klór-, bróm-, jód- vagy trifluor-metil- vagy trifluor-metil-szulfoniloxi-csoport, és előzetes lépésként az első reagenst oly módon állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületben - ahol R₂ és R3 jelentése az előzőekben megadott - hidroxilcsoportra cseréljük ki.

   47. A 46. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további előzetes lépésként a (IV) általános képletű reagenst oly módon állítjuk elő, hogy valamely (6) általános képletű vegyületet - ahol L jelentése OR4 vagy SR₄ általános képletű csoport, és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil- vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, mint 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, nitro-, karboxi-, amidocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; R₂ jelentése karboxi-védőcsoport; és R3 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, halogénezett fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, naftil-, tienil-, furil-,