JPS6116368B2 - - Google Patents

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JPS6116368B2
JPS6116368B2 JP56003038A JP303881A JPS6116368B2 JP S6116368 B2 JPS6116368 B2 JP S6116368B2 JP 56003038 A JP56003038 A JP 56003038A JP 303881 A JP303881 A JP 303881A JP S6116368 B2 JPS6116368 B2 JP S6116368B2
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JP
Japan
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dipyridamole
acid
sustained release
lacquer
particles
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JP56003038A
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English (en)
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Guruubaa Peetaa
Buritsukuru Rorufu
Bosuraa Geruharuto
Sutoritsukaa Heruberuto
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPS56103111A publication Critical patent/JPS56103111A/ja
Publication of JPS6116368B2 publication Critical patent/JPS6116368B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジピリダモールを含有し、被覆を施し
た回転長円体粒子に関する。この粒子は透析膜を
有するので、経口投与した場合、活性物質を胃腸
管内に調整持続的に放出する。
ジピリダモール、２，６−ビス（ジエタノール
アミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド〔５，
４−ｄ〕ピリミジンは長年にわたつて有効に使用
されてきた薬剤である。この薬剤で治療される疾
患は、その性質から、長期にわたる治療を必要す
る。現在、この薬剤は即時放出型として１日３〜
４回投与されている。この即時放出型に比べ、持
続放出性製剤は以下の利点を有する。すなわち、 − １日の投与量を減らし、患者の面倒が省け
る。これは長期投与の場合とくに重要である。
− 遅延型吸収はより均一な血中濃度をもたら
す。副作用を発現させることがある血中濃度の
ピーク、またとくに服用間隔が長い場合（夜
間）に起こる治療レベル以下の血中濃度を回避
できる。これによつて製剤の安全性、適合性お
よび有効性が増大する。
ジピリダモールを持続放出型とすることにはこ
のような明白な利点があるので、これまで持続放
出型製剤を製造しようとする多くの試みがなされ
てきた。
すでにそれ自体が持続放出性を有する活性物質
の場合（たとえば生物学的半減期が長い、結晶性
活性物質の溶出が遅いなどの場合）、持続放出性
製剤はたとえば以下の方法によつて得られる。
１ 活性物質を賦形剤と徐々に放出するように製
剤化する、たとえば溶解しないまたは徐々にし
か溶解しないマトリツクス中に包埋する。
２ 活性物質を賦形剤とともに錠剤またはペレツ
ト等に成型し、これに不溶性の被覆を施す。こ
れが活性物質の徐放性をもたらす。
さらに固体医薬用の被覆剤も知られている（ド
イツ特許第2415490号参照）。すなわち、腸内で溶
けるセルロース誘導体と消化液に溶けないセルロ
ース誘導体を混合比30〜70重量％対70〜30重量％
の割合で混合する。また、胃腸管で活性物質を直
線性に放出させる経口持続放出性剤型も知られて
いる（ドイツ特許第2336218号参照）。これは胃腸
管内のPH範囲で溶けず酵素によつても分解されな
いアルコキシ基含量43〜50重量％のセルロースエ
ーテル15〜70％および分子内に腸管内のアルカリ
性範囲でのみ溶解する有機セルロースを含有し遊
離カルボキシル基含量５〜40％の化合物たとえば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
のような化合物１種もしくは２種以上85〜30％よ
りなる透析フイルムを施した回転長円体医薬粒子
である。
一般に、持続放出性にするためには活性物質に
は以下の性質が要求される。すなわち、 − 全胃腸管内でPHに無関係に良好な溶解性を示
すこと、 − 胃腸管の吸収部位により吸収速度が変化しな
いこと、である。
しかしながら、ジピリダモールの物理的、生
化学的性質は、持続放出性製剤とするのに全く
適していない。すなわち、 − ジピリダモールの生物学的半減期は比較的短
く、したがつて血中ジピリダモール濃度は急速
に低下し、均一なジピリダモール血中濃度を維
持するには活性物質がたえず吸収されていなけ
ればならない。
− ジピリダモールは酸性溶液中でのみ水性メジ
ウムに可溶、PH４以上では水にほとんど不溶で
ある。これはジピリダモールが上部胃腸管のみ
で溶解し、したがつて吸収され、胃腸管でPHが
高くなると不溶で、したがつて吸収されない。
− 胃および上部腸管領域（十分な酸性PHを示す
領域）を通過する時間は比較的短く（約0.5〜
２時間）、したがつて数時間にわたる吸収を維
持させるのは難しい。しかも胃ならび腸各部に
おける滞留時間は変動が大きく、したがつてPH
によつて溶解性が異なる物質の場合、その物質
の製剤に持続放出性製剤に必要な徐放性を与え
ると、個人内および個人間の血中濃度の変動が
著しく大きくなつてしまう。
− ジピリダモールが各腸管部に溶解した形で導
入されたとしても、吸収速度は十二指腸から結
腸へと低下していく。
このような理由で、本技術分野における熟練者
にもジピリダモールの有効な持続放出性製剤の開
発は不可能であつた。これは現在知られているジ
ピリダモールの“持続放出性製剤”をみても明ら
かである。
すなわち、上述の第１の方法にしたがい、ジピ
リダモールを膨潤性ポリアクリル酸とマトリツク
ス錠に打錠した持続放出性製剤としては、商品名
Ccrbopolという製品がある。しかしながら、in
vitroにおける放出を調べると、このジピリダモ
ール製剤は錠剤が胃の酸性メジウム中に存在する
間だけジピリダモールが溶出し、持続放出性製剤
としては全く不適当である。このマトリツクス錠
が小腸に到達すると、活性物質の放出、したがつ
て吸収は事実上停止する。すなわち、in vivo試
験では（第５図および第６図参照）、１日に２×
200mgのジピリダモールを投与された被検者４名
中３名で、生物学的利用性および最高血中濃度い
ずれの点でも、本発明の製剤の場合の10％以下の
値しか示さず、完全な治療は期待できない。第４
の被検者はやや高い血中濃度を示しているが、同
様不十分である（生物学的利用性を比較すると約
30％）。この全く不適当で、やはり急速に低下し
てしまう血中濃度は、この製剤が信頼できる有効
性を期待し得ないものであることを示している。
フランス特許第7528462号にはペレツト剤型と
した最近のジピリダモール持続放出性製剤が述べ
られている（上述の第２法参照）。活性物質は内
部出発核に適用され、これがついで持続放出性被
覆を施されている。この特許にはEurand法（ペ
レツトをポリマー被覆で包む方法）によるペレツ
トはジピリダモールの持続放出性製剤の製造に適
していると記載されている。Eurandにしたがつ
て製造したジピリダモールのペレツトを用いて行
つた10名の被検者によるin vivo試験では、１名
の患者について示されている血中濃度曲線を確認
できるような結果は全く得られなかつた。無作為
クロスオーバー試験（持続放出性ペレツトと非遅
延型ジピリダモールコート錠の比較、第１図参
照）では、ジピリダモール持続放出性ペレツトの
初期血中濃度は非遅延型市販製剤に比べて著しく
低く、しかも持続性も全く認められない。すなわ
ち、生物学的利用性がコート錠に比べて約半分に
低下しているにすぎないことは疑いの余地がな
い。
すなわち、他の活性物質の場合には従来技術で
きわめて有用な持続放出性製剤型が得られるもの
の、ジピリダモールの場合はこれまで公知の持続
放出剤型は全く不適当である。公知の持続放出性
剤型としたのでは、その製剤が小腸に達したのち
はPHが上昇するためジピリダモールはも早溶出せ
ず、活性物質の吸収は停止し、所望の長期持続血
中濃度を達成することは不可能である。
本発明はジピリダモールの特殊性のすべてを克
服し、公知ジピリダモール持続放出性製剤の上述
の欠点を解消し、長期に持続するジピリダモール
血中濃度を保証できるジピリダモール持続放出性
製剤を完成したものである。本発明はこれまで使
用されなかつた、しかも容易に想到し得ない別個
の製薬技術の組合せによつて達成されたものであ
り、その結果も本技術分野における熟練者が予期
し得ないものである。
原理は次のとおりである。
１ 下位の腸管部位における高PHによるジピリダ
モールの不溶性を酸性化物質の添加によつて保
償する。
２ ジピリダモールと酸を膜内に導入し、これが
大過剰に存在する腸液による酸の急速な中和を
妨げ、かつはるかに急速に溶解する酸を十分長
時間保留する。
３ ジピリダモールと酸からなる粒子をとくにジ
ピリダモールに適し、詳細は以下に記述する放
出特性を示す膜で被覆する。
このジピリダモール持続放出性製剤は主として
同一または異なる粒子径の一連の回転長円体粒子
からなり、各粒子はジピリダモールまたはジピリ
ダモールの結晶性塩および酸物質たとえば有機食
用酸より構成され、ジピリダモール１モルに対し
て酸少なくとも１当量を含有するが酸の割合は十
分に高くたとえば30当量まで好ましくは３〜10当
量であり、この回転長円体粒子の周囲にはPH依存
性の放出調整を可能とする透析膜を施し、この膜
は主として腸液に可溶で酸に不溶のラツカーより
なり、この被覆は回転長円体粒子重量に対して約
３〜30重量％とする。
この回転長円体粒子を製造するには、たとえ
ば、ジピリダモールを酸物質たとえばクエン酸も
しくは有機食用酸と上述の割合で混合し、顆粒化
する。賦形剤たとえば乳糖およびステアリン酸マ
グネシウムを添加し、この顆粒をたとえば径２mm
の球面を有する核に圧縮する。しかしながら、回
転長円体は、回転長円体形状の大結晶型としても
よいし（ジピリダモールの結晶性塩を用いた場合
など）、球状顆粒の形としてもよいし、また小さ
なビーズ状いわゆるペレツトととしてもよい。こ
の種の剤型はそれ自体公知の方法によつて製造で
きる。好ましいものは直径0.1〜３mm好ましくは
0.8〜1.5mmの小ビーズである。適当な酸としては
複数個の無毒性、無害の酸、たとえばフマール
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、
アスコルビン酸またはこれらの酸の混合物を挙げ
ることができるが、酸物質たとえば硫酸水素ナト
リウムもしくはカリウム塩、ベタイン塩酸塩また
は酒石酸もしくはクエン酸のモノナトリウムもし
くはモノカリウム塩も使用できる。出発核として
も適用すべき粉末混合物用物質のほかに他の酸ま
たは酸性化物質を使用できる。すなわち他の酸お
よび酸性化物質をジピリダモールと混合して、上
述の方法で、上述の有機食用酸および酸性化物質
からなる出発核に適用できる。さらに核に適用す
べき混合物の酸成分には上述の酸および酸性化物
質数種を加えることができる。とくに出発核に適
当なものはほぼ回転長円体形状を有する酸物質、
たとえば酒石酸、クエン酸、マレイン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、硫酸水素ナトリウムもしく
はカリウム、多塩基酸のモノナトリウムもしくは
モノカリウム塩、ベタイン塩酸塩である。
ジピリダモールと酸物質の比はジピリダモール
の完全な放出が保証されるように選択しなければ
ならない。これも使用する被覆の種類によつて変
わるので、以下に詳述する。
すでに述べたように、粒子またはペレツトはそ
れ自体公知の方法により、たとえばMerumeriza
法による被覆装置を用い、酸とジピリダモール粉
末とから接着性溶液を併用して製造できる。製造
はペレツト製造板または特殊な撹拌棒を設けた湿
潤物質混合装置を用いて行うこともできる。しか
しながら、ペレツトは、通常の不活性物質たとえ
ば糖もしくは糖アルコール等からなる出発核また
は上述の適当な酸と結合剤からなる出発核に活性
物質を適用することによつて製造するのが好まし
い。酸物質の使用には２つの特殊な利点がある。
すなわち、 １ 持続放出性製剤中に加える好ましいジピリダ
モールの用量は１回150〜250mgである。ほぼ等
重量の酸を加える必要があるが、ジピリダモー
ルと酸のみで未処理ペレツトの90〜95％を作る
とすれば、この用量はまだ容易に嚥下可能なカ
プセルに充填することができる。これは不活性
核を用いた場合には不可能である。
２ 酸の中心核をついでジピリダモール／酸混合
物で囲むと、他の方法では困難なジピリダモー
ルの完全な放出が容易になる。
適当な結合剤は、デンプンペースト、糖シロツ
プおよびゼラチン、グアールゴム、セルロースエ
ーテル（たとえばメチル−、エチル−、ヒドロキ
シエチル−、ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
ース）またはポリビニルピロリドンの溶液のよう
な接着性溶液である。
好ましい方法を詳述すれば、円い平均直径0.3
〜１mm好ましくは0.5〜0.7mmの酒石酸出発核に適
当な容器中でポリビニルピロリドンのアルコール
性溶液をスプレーし、これにジピリダモール80部
と酒石酸20部の混合物を加え、再び自由に転がる
ボールが得られるまで混合する。乾燥後、全活性
物質が適用されるまでにこの操作をくり返す。得
られたジピリダモールペレツトの大きさは0.9〜
1.2mmで、活性物質と酸で95％以上を占め、その
比は1.0〜1.1であることが好ましい。しかしなが
ら、活性物質を接着性溶液に溶解または懸濁さ
せ、この溶液または懸濁液を出発核の表面上に均
一に適用することもできる。
広範なin vitroおよびin vivo試験の結果、ラツ
カーの組成もとくに重要なことがわかつている。
ペレツト上にスプレーするラツカーは胃腸管内の
吸収部位で溶解してはならず、また全活性物質が
分散してしまうまで腸管内で被覆が維持されてな
ければならない。被覆は核内に含まれる酸を、そ
の中のジピリダモールが完全に溶解するまで保留
するものでなければならない。その前に被覆が溶
解したり、透過性になつてしまうと、大過剰に存
在する腸液がペレツトまたは回転直円体内に侵入
し、そこに存在する酸を中和してしまう。ジピリ
ダモールは腸のPH範囲では事実上不溶であるの
で、その結果、活性物質はも早溶解せず、吸収さ
れなくなる。ペレツトの内側に存在する酸はその
液体に溶解し、ついでジピリダモールを溶解し、
これを持続放出性ペレツトの膜を通いて放出させ
る。ペレツトが進むにしたがい、腸管内で被覆の
透過性が増大するので、腸管の下部ほど活性物質
の酸溶液の放出は増加する。
PH6.0〜7.0の人工腸液を用いたin vitro放出試
験では、活性物質ジピリダモールが被覆持続放出
性製剤から拡散するが、PH４からは全く溶けな
い。腸液が持続放出性製剤中に侵入すると酸で緩
衝化されることは明らかである。持続放出性製剤
の周囲にある腸液のPHは6.0〜7.0であるが持続放
出性製剤中では酸性メジウムの方が多いので、そ
の結果ジピリダモールは溶解し、この溶解型で外
部に拡散する。すなわち溶解した、吸収可能なジ
ピリダモールが腸管内にたえず放出される。たと
えばジピリダモールを微細末として腸液中に加え
ても吸収は認められないにもかかわらず、この剤
型では放出されたジピリダモールが長時間にわた
つて吸収可能なまま維持されることは全く予期し
得ないことであつた。この期待し得ない効果の原
因は、in vitroの実験でも観察される腸液中での
ジピリダモールの長時間続く過飽和性によるの
か、あるいはジピリダモールがその分子段階にま
で拡散して沈殿し、この微細末として分散された
形では吸収に利用されることによるのであろう。
胃を過ぎて最上部腸管に達すると溶解したジピ
リダモールはとくに急速に吸収されて高い血中濃
度ピークを作り、一方下部腸管では吸収速度が低
下するので、持続放出性被覆は、はじめは活性物
質の放出を遅らせ、段階的に活性物質の放出を増
すものでなければならない。
このような条件から、ジピリダモールの特殊な
性質に特異的に適合し、PH依存性の放出調整が可
能な透析膜が必要となる。したがつて、被覆の組
成は4.5までのPH範囲では放出を遅延させ、PH値
が上昇するとともに活性物質の放出が加速される
ように選択されなければならない。薬剤の滞留時
間、また胃および腸管各部でのPHは個人間で、ま
た同一個人でも時によつて著しく変動する。した
がつて、放出がPHに依存しすぎると場合により血
中濃度に著しい差を生じてしまうことになる。し
かしながら、全用量を何百もの独立した小持続放
出性製剤に分割すると、この持続放出性製剤の統
計的に均一な、一定した胃腸管内通過が保証され
る。個々の患者でのPH勾配や胃腸固有運動性の差
に対するジピリダモール血中濃度挙動の効果はこ
れによつて大いに補償される。したがつて、放出
のPH依存性調整の原理を実現するには、ジピリダ
モールの場合、回転長円体粒子たとえば円形顆粒
またはペレツトの使用が必要になる。これのin
vivoでの証明は、核（径６mm）またはペレツトを
同一種類の被覆を施して投与したのち血中濃度を
比較することで可能であつた。
第２図および第３図は６人の被検者の血中濃度
を表示したものである。第２図は数百のペレツト
をカプセル中に充填して用量を分配した場合の結
果であり、第３図は１カプセル中に６個の核を用
いた場合の結果である。第２図の方が第３図より
もはるかに均一な血中濃度を示していることがわ
かる。しかも第３図では同一被検者でも日によつ
て著しく異なる血中濃度が得られることを示して
いる。さらに第４図（本発明によるペレツトでの
血中濃度）と比較するとペレツトの表面が大きく
なると有意に高くかつ長い血中濃度がもたらされ
ることを示している。
個々の球体を囲む透析膜は100重量％まで、腸
液可溶性のラツカーで、大部分が構造される。と
くにメタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体｛酸数180〜200、Eudragit Ｓの商品名で知ら
れている）50〜90重量％とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート（HP55の商品名で知
られている）50〜10重量％の組成がとくに有利で
ある。たとえば両成分の10〜15％溶液を回転長円
体のスプレーに使用する。この種の被覆はいわゆ
る腸液可溶成分のみで構成されているが、驚くべ
きことにこの被覆は腸管の吸収性部位で溶解しな
い。この種の被覆が全く有効でとくに適している
という事実は以下の２つの理由により驚くべきこ
とである。
１ ドイツ特許第2415490号には少なくとも30
％、好ましくは40％の被覆が酸および腸液に不
溶性成分で構成されていないと、腸液内で安定
な被覆は製造できないと述べられている。
２ 内部では酸が常に溶解し、膜を通して拡散し
ているということは、このような酸不溶性ラツ
カーを高比率で含有しても放出が起こるという
ことであつて、これは全く予期し得なかつた。
腸液に可溶性のラツカー成分としては、上述の
物質のほかに、セルロースアセテートフタレー
ト、エチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルローススクシネート、セルロー
スアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セル
ロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
またはメタクリル酸／メタクリル酸エステル共重
合（酸数300〜330、Eudragit Ｌの商品名で知ら
れている）の単独または混合物を挙げることがで
きる。
腸液可溶ラツカーの一部を胃および腸で不溶性
のラツカーに置き換えても持続放出性の適性には
大きな影響を与えない。この種のラツカーとして
適当なものは、エチルセルロースのほかに、アク
リル酸またはメタクリル酸エステルをベースとし
たラツカー、たとえばEudragit retard Ｓおよび
Eudragit retard Ｌの商品名で知られているラツ
カーがある。この場合、酸および腸液に不溶のラ
ツカー成分は50％まで好ましくは30重量％まで添
加するのが好ましい。
例７に示したように、腸管の下部ではじめ遅く
ついで加速されるジピリダモールの放出を達成す
るには被覆を重ねて施すこともできる。エチルセ
ルロース14重量％およびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート86重量％からなる被覆
に、たとえばセルロースアセテートフタレートか
らなる被覆をスプレーすると、胃および腸管上部
でのジピリダモールの放出がさらに遅延する。
しかしながら、腸液で溶解するラツカー成分の
割合が少なすぎると、たとえば50重量％以下にな
ると、持続放出性ペレツトまたは粒子からのジピ
リダモールの放出は十分でなくなる。in vitroで
測定したジピリダモールの放出量（例８および９
も参照）やin vivoで測定した血中濃度が低い生
物学的利用性しか示さない（即時型に比し70％以
下）ことから明らかである。この放出が悪い原因
は酸が膜を通つて急速に拡散しすぎるからであ
る。ジピリダモールは酸のないメジウム中では不
溶性であるため、酸がペレツト中になくなると、
活性物質はも早溶解せず、膜を通つて拡散もしな
い。腸液に溶解するラツカー成分部分を増加させ
るか、あるいは顆粒もしくはペレツトの製造に用
いる酸出発核を腸液に可溶性のラツカー成分の溶
液、たとえばセルロースフタレートもしくは
Eudragit retard ＳとEudragit Ｓの配合ラツカ
ー（たとえば比１：１）の溶液でまずスプレー
し、ついでこの遅延型酸出発核にジピリダモール
を適用しなければならない。
本発明について述べた被覆は慣用の賦形剤たと
えば軟化剤、湿潤剤および染料を添加してもよ
い。医薬的に無害の軟化剤、たとえば一連のグリ
セロールフタレート、リン酸エステルまたはクエ
ン酸エステルおよびポリエチレングリコールの使
用が適当であり、とくにグリセロールトリアセテ
ートが好ましい。
透析膜はそれ自体公知の方法によつて回転長円
体の医薬粒子に適用される。これは高速回転容器
中で行うかまたは液化床法を用いてスプレーしラ
ツカー溶液で透析膜を形成させる。
活性物質ジピリダモールの用量範囲は50〜500
mgであるが、150〜250mgとすることが好ましい。
上述の方法で製造された回転長円体は透析膜を付
与したのち、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
この場合、遅延段階の異なるペレツトまたは粒子
を混合することも可能であり、またいわゆる初期
用量として非遅延型活性物質粒子またはペレツト
を添加することも任意である。また、ジピリダモ
ール持続放出性粒子は、他の医薬用賦形剤と混合
して打錠し錠剤とすることもできる。粒子または
ペレツトの直径が１mm以下の場合には透析膜を損
なうことなく打錠が可能である。この場合、錠剤
は数秒で崩壊し、カプセルの場合と同様に回転長
円体のジピリダモール粒子が放出される。
適当な酸、酸の至適量、至適被覆組成および被
覆の厚さを選択するに際し、とくに困難な点は、
この４個のパラメーターが他とは独立に変動する
のではなく、互いに影響することである。この理
由からも、異なる技術の組合せによつてこの困難
な持続放出性製剤を実現し得るということは、本
技術分野の熟練者にも予期し得ないものであつた
といえる。
本発明の投与剤型によつて以下の問題が解決さ
れた。
ａ ジピリダモールを胃腸管内のPH値におけるそ
の溶解性とは無関係に溶解させる原理を作り上
げた。
ｂ 大過剰の腸液内での緩衝に対して長時間、酸
を保護する拡散被覆が発見された。この被覆
は、溶解したジピリダモールが完全にペレツト
から持続的に放出することを保証し、胃腸管部
位によるジピリダモールの吸収速度の差は、初
期には遅い放出、そして腸管下部に至つては放
出促進という形で補償され、したがつて本発明
の被覆は活性物質の直線的放出ではなくPH依存
性の促出をもたらす。
ｃ 活性物質をたとえば回転長円体粒子もしくは
ペレツトまたは円形顆粒の剤型のように、個々
の持続放出性単位何百もの中に分配させたの
で、胃腸管内のPH値の変動や滞留時間の差の血
中濃度への影響を分布させ、統計的に均一化で
きた。
第４図は本発明の持続放出剤製剤と即時溶出型
製剤との血中濃度がいかに異なるかを示してい
る。持続放出型では高用量220mgでも即時溶出型
の150mgとほぼ同じに最高血中濃度が低下し、し
かもこの高濃度が数時間にわたつて維持されてい
る。本発明の持続放出型製剤の生物学的利用性
（血中濃度曲線の下部の面積から計算）は同用量
の即時溶出型に比し90〜110％である。
次に本発明を以下の実施例によつてさらに詳細
に説明するが、これは本発明を限定するものでは
ない。
例 １ 球状酒石酸出発核（粒子径0.6〜0.8mm）を10％
ポリビニルピロリドンアルコール溶液（この目的
には低級アルコールが望ましい）で、回転容器中
において均一に湿潤させ、ついで、ジピリダモー
ル８部および酒石酸２部の微粉末混合物をペレツ
トが再び自由に転がるようになるまで散布する。
短時間乾燥したのち、接着性溶液を再びスプレー
し、さらに粉末を加える。全部で300Kgの粉末混
合物をこの方法で適用し、約150の接着性溶液
を要する。相当する活性物質ペレツトは径0.9〜
0.2mmとなり、ジピリダモール約46％と酒石酸50
％を含有する。粉末を最後に適用したのち、ペレ
ツトを完全に乾燥する。
例 ２ 非球状クエン酸出発核（粒子径0.5〜0.63mm）
200Kgを例１と全く同じ条件で被覆し、ジピリダ
モールとクエン酸８：２の粉末混合物300Kgを用
い、径0.8〜1.0mmのペレツトを得る。出発核（各
場合とも200Kg）として以下の酸または酸性化物
質も使用した。すなわち、アスコルビン酸、マレ
イン酸、コハク酸、硫酸水素カリウムまたはナト
リウム、ベタイン塩酸塩、上記多塩基酸のモノナ
トリウムまたはモノカリウム塩である。酒石酸ま
たはクエン酸のほか、上述の酸成分をジピリダモ
ール８部に対して酸２部を用いても同様に適用で
きる。また、この種の物質の混合物も酸成分とし
て使用できる。核に適用されるジピリダモールと
酸性化成分の混合比は上述の８：２のほかに10：
１，９：１，７：３，６：４，５：５，４：６，
３：７，２：８，１：９の値とすることができ
る。しかも、上述の粉末混合物300Kgのほか、上
記組成物を出発核200Kgに対し、100Kg、200Kg、
400Kg、500Kg、600Kg使用することもできる。か
くして得られた活性物質ペレツトは径0.7〜0.5mm
である。ジピリダモールと酸成分の比は３：１
（ジピリダモール600Kgに出発核200Kg）〜１：2.5
である。
例 ３ ジピリダモール粉末1.5Kgを液化床顆粒製造装
置中で酒石酸粉末17Kgと混合する。ゆるやかにス
プレーし、顆粒を、５％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース溶液（メチレンクロライド／イソプ
ロパノール）25Kgを用いて製造する。乾燥した球
形顆粒の90％は径0.6〜1.0mmである。ジピリダモ
ールの含量は約45％である。酒石酸の代わりに、
クエン酸、アスコルビン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、コハク酸、上記多塩基酸のモノナトリウム
塩およびカリウム塩、硫酸水素ナトリウムまたは
カリウム、ベタイン塩酸塩を使用できる。ジピリ
ダモールの含量は混合物の組成を変えることによ
り、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％
とすることができる。
例 ４ 例１および２にしたがつて製造したジピリダモ
ール活性物質ペレツト19Kgを高速回転容器中バフ
ル板を用いて以下の溶液をスプレーする。
メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体
（Eudragit ＳR 675g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（Hp55R） 675g アセトン／イソプロパノール（１：１）中、ト
リアセトン150gを軟化剤として加える。活性物
質の放出は米国薬局方XX（１分間100回転）のパ
ドル法によつて測定した。とくに指示のない限
り、放出は常に以下の条件で試験した。
1h PH2.0 1h PH4.5 以後 PH6.0 緩衝化は飽和Na2HPO4溶液によつて行つた。
ジピリダモールの放出は次の値を示した。
1h 5.0％ 2h 23.1％ 3h 48.0％ 4h 63.0％ 5h 75.1％ 6h 84.0％ 7h 89.0％ 例 4a 例１によるジピリダモール活性物質ペレツト
276gを回転容器中、以下の溶液で間欠的にスプ
レーした。
メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体
（Eudragit ＳR） 19.92Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（Hp55R） 4.08Kg アセトン／イソプロパノール（３：７）300Kg
中。軟化剤としてトリアセチン8.16Kg、分離剤と
してタルク4.08Kgを加えた。
ジピリダモールは以下の放出値を示した（回転
バスケツト法、米国薬局方XX、１分間100回転） １時間 PH1.2（米局腸液） ２〜８時間 PH5.5（リン酸塩緩衝液） 時間 ジピリダモール放出％ 1h 5.1 2h 22.9 3h 42.7 4h 54.9 5h 64.7 6h 74.2 7h 82.7 8h 90.6 例 ５ 例１にしたがつて製造したジピリダモール活性
物質ペレツト19Kgに液化床装置中、以下の溶液を
スプレーする。
エチルセルロース（エトキシ基含量48〜49.5
％） 200g アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体（Eudragit retard ＳR） 100g メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体
（Eudragit ＳR） 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HP55R） 1200g アセトン／エタノール（１：１）18Kgに溶解、
軟化剤としてトリアセチン400gを加える。
ジピリダモールは以下の放出率を示した。
1h 2.9％ 2h 30.0％ 3h 77.6％ 4h 88.5％ 5h 93.0％ 例 ６ 例１にしたがつて製造したジピリダモール活性
物質19Kgを、高速回転コーテイング容器中、バフ
ル板を用いて以下の組成の溶液でスプレーする。
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体（Eudragit retard ＳR） 200g メタクリル酸／メタクリル酸エステル重合体
（Eudragit ＳR） 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HP55R） 1200g アセトン／イソプロパノール（１：１）14Kgに
溶解、軟化剤としてトリアセチン400gを加え
る。
ジピリダモールの放出率は以下のとおりであ
る。
1h 2.3％ 2h 14.3％ 3h 50.1％ 4h 70.8％ 5h 79.5％ 6h 88.2％ 7h 93.1％ 同様に、例１〜３にしたがつて製造したペレツ
トおよび顆粒に以下の組成物をスプレーした。
Ａ メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR） 80部 トリアセチン 20部 Ｂ アクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
の共重合体（Eudragit retard ＳR） 40部 メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR 50部 ポリエチレングリコール6000 10部 Ｃ アクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
の共重合体（Eudragit retard ＳR） 20部 メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR） 70部 ポリエチレングリコール6000 10部 Ｄ メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR） 80部 メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＬR） 10部 トリアセチン 10部 Ｅ セリロースアセテートフタレート 60部 ヒドロキシプロピルセルロースフタレート
（HP55R） 30部 トリアセチン 10部 Ｆ エチルセルロースフタレート 70部 アクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
の共重合体（Eudragit retard ＳR） 20部 トリアセチン 10部 Ｇ エチルセルロース 10部 ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシ
ネート 75部 トリアセチン 15部 Ｈ ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテート 35部 メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR） 60部 ポリエチレングリコール ５部 例 ７ 例２の方法で製造したジピリダモール活性物質
ペレツト2.0Kgに高速回転容器中バフルプレート
を用い、以下の溶液をスプレーする。
エチルセルロース（エトキシ基含量48〜49.5
％） 28g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HP55R） 172g アセトン／エタノール（１：１）1.8Kg中。
ジピリダモールの放出率は次のとおりである。
1h 8.0％ 2h 28.1％ 3h 80.3％ 4h 90.3％ 5h 96.5％ このペレツトに、アセトン／イソプロパノール
（１：４）720ml中にセルロースアセテートフタレ
ート80gを溶解した液を再びスプレーする。放出
率は以下のように低下する。
1h 4.1％ 2h 17.5％ 3h 35.7％ 4h 55.3％ 5h 65.6％ 6h 77.9％ 7h 86.3％ 8h 91.2％ 例 ８ 例１におけるジピリダモールペレツト2.0Kg
に、高速回転コーテイング容器中バフル板を用い
て以下の組成の溶液をスプレーする。
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体（Eudragit retard ＳR） 200g アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体（Eudragit retard ＬR） 100g アセトン／イソプロパノール（４：６） 2.7Kg 軟化剤としてジブチルフタレート 30g ジピリダモールの放出率は次のとおりである。
1h 10.4％ 2h 22.5％ 3h 35.8％ 4h 45.1％ 5h 54.2％ 6h 61.1％ 7h 65.0％ 8h 67.2％ 例 10 ａ 球状酒石酸出発核（粒子径0.6〜0.8mm）2.0Kg
に、回転容器中、以下の溶液をスプレーする。
メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＳR） 35g アクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
の共重合体（Eudragit retard ＳR） 35g アセトン／イソプロパノール（１：１）
620g 軟化としてトリアセチン 10g ｂ 例10によつて被覆された酒石酸出発核2.0Kg
を回転容器中10％ポリビニルピロリドンアルコ
ール溶液で均一に湿潤させ、ついで例１と同様
にしてジピリダモール８部と酒石酸２部のの粉
末混合物３Kgを適用する。ペレツトの95％は
0.9〜1.25mmの径を有し、ジピリダモールの含
量は45.6％、酒石酸の含量は50.2％である ｃ 例10bによつて得られたジピリダモールペレ
ツトは2.0Kgに回転容器中で以下の溶液をスプ
レーする。
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
の共重合体（Eudragit retard ＳR） 80g メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
体（Eudragit ＬR） 100g アセトン／イソプロパノール（１：１）
1.8Kg トリアセチン（軟化剤） 20g ジピリダモールは以下の放出率を示す。
1h 8.1％ 2h 27.3％ 3h 52.1％ 4h 64.7％ 5h 74.0％ 6h 81.7％ 7h 88.4％ 例 11 例４で製造したジピリダモール含量42.0％の被
覆ジピリダモールペレツト２Kgを微結晶セルロー
ス1.5Kg、トウモロコシデンプン0.4Kgおよびポリ
ビニルピロリドン0.4Kgと混合する。ステアリン
酸マグネシウム20gを加えたのち、混合をさらに
５分間続ける。この混合物を打錠圧を低くして、
横長７×13mmの錠剤に圧縮する（１錠重量718
mg）。この錠剤は約45秒で崩壊し、ジピリダモー
ルの放出促進はほとんど認められない。
【図面の簡単な説明】
第１図は従来公知のペレツト型持続放出性ジピ
リダモール製剤を投与したのちのジピリダモール
の血中濃度の経時的推移を示すグラフであり、第
２図および第３図はそれぞれ同一用量のジピリダ
モールを数百のペレツトに分配してこれをカプセ
ルに充填投与した場合、および６個の核に分配し
てカプセルに充填投与した場合のジピリダモール
の血中濃度の経時的推移を示すグラフであり、第
４図は本発明の持続放出型ペレツトを用いた場合
のジピリダモール血中濃度の経時的推移を示すグ
ラフであり、第５図および第６図は従来のマトリ
ツクス法によりジピリダモールの持続放出化をは
かつた製剤を投与した場合のジピリダモールの血
中濃度の経時的推移を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ジピリダモールを含有させ、被覆を施した回
    転長円体粒子からなるジピリダモール含有持続放
    出性製剤であつて、交互にジピリダモールまたは
    ジピリダモールの結晶性塩および酸物質または有
    機食用酸よりなる一連の回転長円体粒子およびそ
    の周囲に施された被覆層から構成されており、ジ
    ピリダモールまたはジピリダモール塩１モルに対
    し酸または酸物質少なくとも１当量を含有し、ま
    た回転長円体粒子の周囲に施された被覆層は酸に
    不溶で腸液に可溶なラツカー50〜100％、胃液、
    腸液に不溶なラツカー０〜50％、エチルセルロー
    ス０〜14％から構成され、被覆層の割合は回転長
    円体粒子の重量に対して約３〜30％である新規な
    持続放出性製剤。 ２ 酸または酸物質とジピリダモールの比は１当
    量対１モルから30当量対１モルまでである特許請
    求の範囲第１項記載の持続放出性製剤。 ３ 活性物質の総用量が50〜500mgである特許請
    求の範囲第１項または第２項記載の持続放出性製
    剤。 ４ ジピリダモールの酸性塩を用いる場合であつ
    て、酸または酸物質の比をジピリダモール１モル
    に対し酸または酸物質１当量未満とする特許請求
    の範囲第１項に記載の持続放出性製剤。 ５ 回転長円体粒子が球状顆粒またはペレツト剤
    型であり、直径が0.1〜３mmである特許請求の範
    囲第１項に記載の持続放出性製剤。 ６ 胃および腸の両者で不溶のラツカー成分を腸
    液に可溶なラツカーにさらに添加する特許請求の
    範囲第１項に記載の持続放出性製剤。 ７ 腸液に可溶なラツカーがメタクリル酸／メタ
    クリル酸エステル共重合体（酸数180〜200）、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    セルロースアセテートフタレート、エチルセルロ
    ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
    ローススクシネート、セルロースアセテートスク
    シネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    ヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテート
    ヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルローストリメリテート、メタクリル酸／
    メタクリル酸エステル共重合体（酸数300〜330）
    自体またはこれら相互の混合物からなる特許請求
    の範囲第１項に記載の持続放出性製剤。 ８ 腸液に可溶なラツカーがメタクリル酸／メタ
    クリル酸エステル共重合体（酸数180〜200）90〜
    50重量％およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースフタレート10〜50重量％からなる特許請求の
    範囲第７項記載の持続放出性製剤。 ９ 被覆は腸液に可溶なラツカーからなる第２の
    被覆液がさらにスプレーされているものである特
    許請求の範囲第１項に記載の持続放出性製剤。 １０ 酸または酸物質からなるいわゆる出発核を
    遅延ラツカー成分とともに設け、この上についで
    ジピリダモールを適用した特許請求の範囲第１項
    記載の持続放出性製剤。 １１ 回転長円体粒子を硬質ゼラチンカプセル内
    に充填した特許請求の範囲第１項に記載の持続放
    出性製剤。 １２ 回転長円体粒子を直径1.5mmに達するもの
    である限り、慣用の賦形剤とともに打錠する特許
    請求の範囲第１項に記載の持続放出性製剤。 １３ 各種の酸性化物質を出発核また適用すべき
    混合物にさらに使用する特許請求の範囲第１項に
    記載の持続放出性製剤。 １４ ジピリダモールを含有させ、被覆を施した
    回転長円体粒子からなるジピリダモール含有持続
    放出性製剤であつて、交互にジピリダモールまた
    はジピリダモールの結晶性塩および酸物質または
    有機食用酸よりなる一連の回転長円体粒子および
    その周囲に施された被覆層から構成されており、
    ジピリダモールまたはジピリダモール塩１モルに
    対し酸または酸物質少なくとも１当量を含有し、
    また回転長円体粒子の周囲に施された被覆層は酸
    に不溶で腸液に可溶なラツカー50〜100％、胃
    液、腸液に不溶なラツカー０〜50％、エチルセル
    ロース０〜14％から構成され、被覆層の割合は回
    転長円体粒子の重量に対して約３〜30％である新
    規な持続放出性ジピリダモール製剤の製造方法で
    あつて、酸または酸物質の出発核に結合剤の存在
    下ジピリダモールおよび酸または酸物質を適用し
    て回転長円体粒子を得、ついでこれに被覆を形成
    するラツカー溶液をスプレーすることからなる持
    続放出性ジピリダモール製剤の製造方法。
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