PL129290B1 - Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action - Google Patents
Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action Download PDFInfo
- Publication number
- PL129290B1 PL129290B1 PL1981229157A PL22915781A PL129290B1 PL 129290 B1 PL129290 B1 PL 129290B1 PL 1981229157 A PL1981229157 A PL 1981229157A PL 22915781 A PL22915781 A PL 22915781A PL 129290 B1 PL129290 B1 PL 129290B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- dipyridamole
- subject
- varnish
- methacrylic acid
- Prior art date
Links
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 97
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 title claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims description 25
- 230000009471 action Effects 0.000 title claims description 20
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 34
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 32
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 23
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 13
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 claims description 5
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 14
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 13
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 12
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- -1 dipyridamole salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 8
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 8
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000426 Microplastic Polymers 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000013348 organic food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIBPCLQLEGQADN-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)CCC(O)=O XIBPCLQLEGQADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L dodecyl-[3-[dodecyl(dimethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC(O)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych form dipirydamolu o przedluzonym dzialaniu ,w postaci pokrytych oslonka kulistych czastek zawierajacych dapirydaanol. Poniewaz takie czastki (podawane doustnie posiadaja mem¬ brane dializacyjna, uwalniaja substancje aktywna w przewodzie pokarmowym z regulowanym opóz¬ nieniem.W przypadku dipirydamolu (2,6Hbis/dietanoloa- mino)-4,8Hdipiiperydynopirymido|[5,4-d]p,irymidyna) chodzi io isulbstancje akftytwna uznana juz od wielu lat. Rodzaj schorzen leczonych przy uzyciu tej substancji aktywnej wymaga na ogól dlugo¬ trwalego stosowania leku. Obecnie podaje sie 3—4 razy dziennie forme rozpuszczalna. Forma o prze¬ dluzonym dizialaniu zapewnialaby w stosunku do dotychczasowych form rozpuszczalnych nastepuja¬ ce korzysci: — zmniejszenie dziennej czestotliwosci przyjmo¬ wania leku prowadzi do spelnienia lepiej zyczenia pacjentów, co przy dluzszej kuracji ma szczególne znaczenie — opóznione wchlanianie prowadzi do- bardziej równomiernej zawartosci leku w krwi, to znaczy, zmniejszenia maksymalnych stezen, które moga pro¬ wadzic do dizialan ubocznych oraz pozwala unik¬ nac poziomów suibiterapeutycznych, wystepujacych w przypadku form rozpuszczalnych, zwlaszcza przy dluzszych przerwach w przyjmowaniu leku l* 15 20 25 gu nocy), co oznacza wzrost bezpieczenstwa, tole¬ rancji i skutecznosci dzialania preparatu.Ze wzgledu na te oczywiste korzysci formy di- pirydamolu o, przedluzonym dzialaniu podejmo¬ wano juz próby zmierzajace do rozwiazania tego problemu.Tego typu formy o przedluzonym dzialaniu, w przypadku substancji aktywnych, które juz z racji posiadanych cech nie wykazuja wlasciwosci prze¬ dlozonego dzialania sy póltrwania, powolne rozpuszczanie substancji krystalicznych), mozna uzyskac w ten sposób, ze 1. substancje aktywna razem z substancjami po¬ mocniczymi formuje sie tak, ze uwalnia sie ona powoli, np. przez osadzenie jej na nieroz¬ puszczalnym luJb tylko powoli rozpuszczajacym sie podlozu 2. substancje aktywna razem z substancjami po¬ mocniczymi formuje sie w taibletki lub mi- krodrazetki, itd., które nastepnie pokrywa sie nierozpuszczalna oslonka, powodujaca powolne uwalnianie sie substancji aktywnej.Znane sa takze srodki do sporzadzania oslonek dla stalych leków (por. opis patentowy RFN 2415 490) skladajace sie z rozpuszczalnej w jeli¬ tach pochodnej celulozy i pochodnej celulozy nie¬ rozpuszczalnej w sokach trawiennych, przy czym skladnika te wystepuja w mieszaninie w podanej wyzej kolejnosci w stosunku wzajemnym od 30— 70% wagowych do 70—30% wagowych. Znane sa 129 290129 290 równiez doustne formy leków o przedluzonym dzia¬ laniu, charakteryzujace sie liniowym uwalnianiem substancji aktywnej w przewodzie pokarmowym (por. opis wylozeniowy BEN 23 36 218), zawierajace lek w postaci kulistych czastek, pokrytych mem¬ brana dializujaca, w których skladnik blono- twórczy zawiera 15—70% wagowych nierozpuszczal¬ nych w zakresie pH przewodu pokarmowego i nie- rozkladakiyoh enzymatycznie eterów o zawartosci grup alkoksylowych 43—60% wagowych oraz 86— 30% wagowych jednej kilb kilku pochodnych celu¬ lozy rozpuszczalnych tyiko w alkalicznym obszarze jeflft o zawartosci w czasteczce celulozy &—40% wa¬ gowych wolnych grup fcarfookisylowych, jak np. fta- lan hydroksypropylometylocelrfozy.Dla opracowania formy leku o przedluzonym dzialaniu obowiazuja na ogól nastepujace wyma¬ gania w stosunku do substancji aktywnej: — dobra, niezalezna od pH rozpuszczalnosc w ca¬ lym przewodzie pokarmowym — niezmiennosc szybkosci wchlaniania w zdolnej do resorpcji czesci przewodu pokarmowego.Fizyczne i biochemiczne wlasnosci dipirydamolu sa natomiast zupelnie nieodpowiednie dla opraco¬ wania formy o przedluzonym dzialaniu: — biologiczny okres póltrwania dipirydamolu jest stosunkowo krótki, to znaczy istniejacy poziom substancji aktywnej w krwi szybko spada; rów-. nomderna zawartosc dipirydamolu w krwi moz¬ na osiagnac tylko wówczas, jesli substancja ak¬ tywna jest ciagle wchlaniana — dlpirydamol jest rozpuszczalny w wodzie tylko w srodowisku kwasnym, powyzej pH 4 sub¬ stancja jest praktycznie nie rozpuszczalna..Oznacza to, ze dipirydamol moze byc rozpusz¬ czany tylko w górnej czesci przewodu zoladko- wo-jelitowego i dzieki temu równiez wchlania¬ ny, podczas gdy przy wyzszych wartosciach pH, wystepujacych w strefie jelit, pozostaje w stanie nierozpuszczonym i nie ulega wchla¬ nianiu — poniewaz czas przejscia przez zoladek i górne obszary jelit <ó dostatecznie kwasnym pH) jest stosunkowo krótki (okolo 0,5—2 godziny), trud¬ no jest zapewnic wchlanianie przez wiele go- ' dzin. Poza tym czas przebywania w zoladku i w róznych odcinkach jelit moze zmieniac sie bardzo silnie, co oznacza, ze inter- i intraindy- wklualne (róznice miedzy poszczególnymi pa¬ cjentami i róznice wystepujace u tego samego pacjenta) wahania poziomu substancji aktyw¬ nej w krwi, naturalnie w przypadku substan¬ cji, której rozpuszczalnosc zalezy od pH, sa wówczas szczególnie duze gdy forma leku wy¬ kazuje powolne uwalnianie, jak to jest wyma¬ gane dla form o przedluzonym dzialaniu. — nawet jesli dipirydamol dostanie sie do róznych odcinków jelit w postaci rozpuszczonej, szyb¬ kosc wchlaniania maleje od dwunastnicy do okreznicy.Z tych wzgledów opracowanie skutecznej formy dipirydamolu o przedluzonym dzialaniu bylo uwa¬ zane w opinii fachowej za wykluczone. Swiadcza o tym równiez znane dotychczas dla dipirydamolu „(Formy o przedluzonym dzialaniu".Znana jest forma o przedluzonym dzialaniu, sporzadzana zgodnie z mozliwoscia wspomniana powyzej w punkcie 1, w której dipirydamol spra¬ sowany jest w tabletki z peczniejacym kwasem 5 poliakrylowym, znanym pod nazwa handlowa Car- bopol. Juz badania in vitro nad uwalnianiem sub¬ stancja aktywnej wykazuja, ze chodzi to o zupel¬ nie nieprzydatna torme dipirydamolu o przedlu¬ zonym dzialaniu, poniewaz w przypadku takiej 1§ formy dipirydamol moze sie rozpuszczac tylko tak dlugo, jak dlugo tabletka znajduje sie w kwas¬ nym srodowisku zoladka. Jesli tabletka dostanie sie do jelita cienkiego, uwalnianie substancji ak¬ tywnej a przez to wchlanianie praktycznie zani- 15 kaja. Próba in vivo (patrz. fig. 5 i 6) przeprowa¬ dzona z 4 osobnikami badanymi przy dawce dziennej dipirydamolu wynoszacej 2X200 mg wy¬ kazala, ze w przypadku 3 osób poziom substancji aktywnej w krwi, nie tylko pod katem wzglednej 24 dostepnosci biologicznej ale równiez maksymalnych stezen, lezal wyraznie ponizej 10% w porównaniu do wspomnianych form wedlug wynalazku, co oznacza pelne niepowodzenie leczenia. Czwarty osobnik badany w doswiadczeniu posiadal nieco w wyzszy, jednakze równiez calkowicie niezadowala¬ jacy poziom leku w krwi (wzgledna dostepnosc biologiczna okolo 30%). Calkowicie niezadowalaja¬ cy i do tego jeszcze silnia, wahajacy sie poziom substancji aktywnej w krwi swiadcza, ze od tej M postaci leku nie mozna oczekiwac zadnej zapewnio¬ nej skutecznosci We francuskim opisie wylozeniowym nr 7528462 (patrz wyzej wymieniony punkt 2) opisano nowo¬ czesna wlasciwie forme dipirydamolu o przedluzo- u nym dzialaniu w postaci mikrodrazetek. Substan¬ cja aktywna naniesiona jest na obojetny rdzen wyjsciowy, który nastepnie zostaje pokryty otocz¬ ka przedluzajaca dzialanie leku. W publikacji tej podano, ze do wytworzenia preparatu dipiryda- M molu o przedluzonym dzialaniu przydatne sa mi- krodrazetki wytwarzane metoda Eurand (powle¬ kanie mikrodrazetek oslonka z polimeru). Krzywa poziomu leku w krwi podana dla jednego z pa¬ cjentów w zaden isposófb nie imogla byc potwier- dzona w badaniach in vivo przeprowadzonych na 10 ochotnikach bioracych udzial w doswiadczeniu, przy zastosowaniu mikrodrazetek dipirydamolu przygotowanych metoda Eurand. Zrandominizowa- ny test krzyzowy (mikrodrazeltki o przedluzonym M dzialaniu w porównaniu do drazetek dipirydamo¬ lu o nie przedluzonym dzialaniu patrz fig. 1) wy¬ kazuje;, ze poziom substancji aktywnej w krwi w przypadku mikrodrazetek dipirydamolu o prze¬ dluzonym dzialaniu w stosunku do formy handlo- w wej o nieprzedluzonym dzialaniu, jest na poczat¬ ku doswiadczenia nawet wyraznie nizszy i nie utrzymuje sie dluzej. Nie mozna wiec w zaden sposób mówic o formie dipirydamolu o przedlu¬ zonym dzialaniu, poniewaz wzgledna dostepnosc biologiczna w stosunku do drazetek pogarsza sie o okolo polowe.Wszystkie znane dotychczas formy dipirydamolu o przedluzonym dzialaniu okazuja sie zupelnie nie¬ przydatne, chociaz w przypadku innych substan- n cji aktywnych mozna przy pomocy stosowanych5 129 290 6 technologii wytwarzac zupelnie przydatne formy o przedluzonym dzialaniu. Z poznanych dotych¬ czas form o- przedluzonym dzialaniu, po dostaniu sie do jelita cienkiego, ze wzgladu na wzrost war¬ tosci pH nie wymywa sie. juz z nich w ogóle di¬ pirydamol, wchlanianie substancji aktywnej za¬ nika i osiagniecie pozadanego, utrzymywanego przez dluzszy czas poziomu leku w krwi jest wy¬ kluczone.Obecnie udalo sie nieoczekiwanie znalezc forme dipirydamolu o przedluzonym dzialaniu, która uwzglednia w pelni szczególne wlasnosci dipiry¬ damolu, nie wykazuje wspomnianych wyzej wad znanych form dipirydamolu o przedluzonym dzia¬ laniu i zapewnia utrzymywanie sie przez dluzszy czas odpowiedniego poziomu dipirydamolu w krwi.Udalo sie to osiagnac dzieki wykorzystaniu nie¬ stosowanej dotychczas i nie oczywistej kombinacji roznyoh technologii, farmaceutycznych, co dopro¬ wadzilo do pozytywnego wyniku niemozliwego do przewidzenia dla fachowca.Wedlug wynalazku nowa forme dipirydamolu o przedluzonym dzialaniu wytwarza sie nastepujaco: Na rdzenie wyjsciowe, skladajace sie z kwasu luib z kwasnej substancji, eweniualnie otoczone nie^ rozpuszczalna w kwasach, rozpuszczalna w soku jelitowymi oslonka, nanosi sie w obecnosci srodka zwiekszajacego przyczepnosc dipirydamol w mie¬ szaninie z kwasem lub z kwasna substancja az do osiagniecia stosunku co najmniej od 1 az do 30 gramorównowazników kwasu na 1 mol dipiryda¬ molu. Utworzone mdkrodrazetki lub granulaty po¬ krywa sie oslonka utworzona przez natryskiwanie lakieru skladajacego sie z 50—100% nierozpuszczal¬ nego w kwasach, rozpuszczalnego w soku jelito¬ wym lakieru i z 50—0% lakieru nierozpuszczalnego w soku zoladkowym i jelitowym, który moze za¬ wierac równiez 0—14% etylocelulozy, przy czym la¬ kier natryskuje sie tak dlugo, az ciezar oslonki wyniesie 3—30% wagowych w stosunku do ciezaru utworzonych mikrodrazeJtek lub granulatu. Goto¬ wymi czastkami o przedluzonym dzialaniu napel¬ nia sie kapsulki lub miesza ze znanymi substan¬ cjami pomocmiczymi i sprasowuje na tabletki.Przy wytwarzaniu nowej formy dipirydamolu zastosowano nastepujace zasady: 1. Nierozpuszczalnosc dipirydamolu przy wyz¬ szych wartosciach pH w glebszych odcinkach jelit wyrównuje sie przez dodatek substancji o dzia¬ laniu kwasnym 2. Dipirydamol i kwas otoczone sa membrana zapobiegajaca szybkiemu zobojetnianiu kwasu przez wystepujacy w duzyin nadmiarze sok jelitowy i zatrzymujaca dostatecznie dlugo znacznie szyb¬ ciej rozpuszczajacy sie kwas 3. Czastki utworzone z dipirydamolu i kwasu sa otoczone membrana, wykazujaca specjalna, do¬ stosowana do dipirydamolu charakterystyke uwal¬ niania, opisana nizej.Taka forma dipirydamolu o przedluzonym dzia¬ laniu jest utworzona na ogól z szeregu kulistych czastek o jednakowym lub róznym uziarnieniu, skladajacych sie z dipirydamolu lub z krystalicz¬ nych soli dipirydamolu i kwasnych substancji, np. spozywczych kwasów organicznych, w stosunku co najmniej 1 gramorównowaznik kwasu na 1 mol dipirydamolu, przy czym jak juz wyzej wspomnia¬ no zawartosc kwasu moze byc równiez zdecydo¬ wanie wyzsza i wynosic np. do 30 gramorówno- 5 wazników, korzystnie jednak 5—15 gramorówno¬ wazników oraz otaczajacej kuliste czastki mem¬ brany, umozliwiajacej regulacje szybkosci uwal¬ niania substancja aktywnej w zaleznosci od war¬ tosci pH, utworzonej na ogól z nierozpuszczalnych 10 w kwasie ale rozpuszczalnych w soku jelitowym lakierów, przy czym otoczka ita. stanowi korzyst¬ nie 3—30% wagowych masy czasitek kulistych.W celu wytwarzania kulistych czastek miesza sie w jednym z podanych wyzej stosunków i gra- 15 nuluje np. dipirydamol z substancjami kwasnymi, jak np. spozywcze kwasy organiczne, jak kwas cytrynowy lub winowy. Granulat, po dodaniu sub¬ stancji pomocniczych, jak cukier mlekowy i stea¬ rynian magnezowy, mozna sprasowywac na okra- 20 gle ziarna o srednicy np. 2 mm. Kuliste czastki moga wystepowac jednak równiez w postaci wiek¬ szych krysztalów o kulistych ksztaltach (np. przy stosowaniu krystalicznych soli dipirydamolu), w postaci zaokraglonych granulatów lub w formie ^ drobnych perelek, tzw. mikrodrazetek. Wytwarza¬ nie takich form odbywa sie w znany sposób.Korzystne sa drobne perelki o srednicy 0,1—3 mm, zwlaszcza 0,8—1,5 mm. Jako kwasy mozna stosowac wiele kwasów nie wykazujacych dzia- ^ lania toksycznego, jak np. kwas fumarowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy lub ich mieszani-, ny, a jako substancje kwasne mozna stosowac równiez sole, metali alkalicznych nieorganicznych lub organicznych 'kwasów, jak np. kwasny weglan sodowy lulb potasowy, sole monosodowe wzglednie potasowe kwasu winowego lub cytrynowego lub chlorowodorek betainy. Jako rdzenie wyjsciowe mozna stosowac równiez kwasy wzglednie substan¬ cje o charakterze kwasnym. Mozna je stosowac równiez jako sproszkowane mieszaniny do nano¬ szenia, tzn. gdy na rdzen wyjsciowy skladajacy, sie z wyzej wymienionych spozywczych kwasów organicznych i substancji o charakterze kwasnym nanosi sie w. wyzej opisany sposób inne kwasy i substancje o charakterze kwasnym w mieszani¬ nie z dipirydamolem. Poza tym kwasny skladnik mieszaniny nanoszonej na rdzenie moze skladac sie z wielu wyzej wymienionych kwasów lub sub¬ stancji o charakterze kwasnym. Do sporzadzania rdzeni wyjsciowych szczególnie przydatne sa ta¬ kie substancje kwasne, które posiadaja prawie ku¬ lista postac, np. kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas bursztynowy, kwas askor¬ binowy, kwasny siarczan sodowy i potasowy,% sode monosodowe lub potasowe kwasów wielozasado- wych, chlorowodorek betainy.Stosunek dipirydamolu do substancji kwasnych musi byc tak dobrany, aby zapewnione bylo cal¬ kowite uwolnienie dipirydamolu. Poniewaz zalezy to równiez od rodzaju zastosowanej otoczki, szcze¬ góly zostana omówione pózniej.Czastki wzglednie mikrodrazetki wytwarza sie, jak to juz wspomniano wyzej, znanymi sposobami te np. przy pomocy drazownic metoda Merumeriza,129 290 ze sproszkowanego kwasu i dipirydamolu; przy uzy¬ ciu roztworów substancji wiazacych. Wytwarzanie odbywa sie równiez np. przy uzyciu talerza dra- zujacego wzglednie urzadzen do mieszania na mo¬ kro ze specjalnymi ramionami mieszajacymi. Ko¬ rzystnie jednak wytwarza sie mikrodrazetki przez nanoszenie substancji aktywnej na rdzenie wyjs¬ ciowe, skladajace sie ze wspomnianych juz przy¬ datnych do tego celu kwasów w obecnosci srod-^ ków zwiekszajacyeh przyczepnosc. Zastosowanie substancji kwasnych ma dwie szczególne zalety: 1. Ilosc dipirydamolu stosowana korzystnie w formie o przedluzonym dzialaniu wynosi 150—250 mg na dawke. Poniewaz korzystnie potrzebna jest mniej wiecej taka sama ilosc wagowa kwasu, daw¬ ka taka moze byc tylko wówczas zmieszczona w jednej wygodnej jeszcze do polykania kapsulce, gdy ilosc dipirydamolu i kwasu stanowi 90—95% stosowanych drazetek. W przypadku uzycia obo¬ jetnych substancji startowych jest to niemozliwe. 2. Cenltralny rdzen kwasowy, który nastepnie zostaje otoczony mieszanina dipirydamolu i kwa¬ su, ulatwia poza tym bardzo trudne zreszta cal¬ kowite uwalnianie dipirydamolu.Jako przydatne srodki powiekszajace przyczep¬ nosc stosuje sie roztwory substancji wiazacych jak Klej skrobiowy, syrop z cukru oraz roztwory ze¬ latyny, .guarany, eterów celulozy (np. metylo-, etylo-, hydrokstyetylo-, Ihydroksypropylometyloce- luloza) lub (poliwinylopiTolidoriu.Jesli chodzi o szczególy korzystnej metody po¬ stepuje sie tak, ze zaokraglone rdzenie wyjsciowe kwasu winowego o przecietnej srednicy 0,3-^1 mm, korzystnie jednakze 0,5—0,7 mrri, spryskuje sie rdwiiOTniernie w odpowiednim bebnie alkoholo¬ wym roztworem poliwmylopirolidonu i posypuje mieszanina 80 czesci dipirydarriolu i Z0 czesci kwa¬ su winowego, az kuleczki zaczna sie znów swobod¬ nie toczyc. $*o wysuszeniu, operacje te powtarza sie tylokrotnie, az zostanie naniesiona calkowita itóisc substancji aktywnej. Powstale mikrodrazetki diprrydaniolu posiadaja uziarnrenie ^)j9—1,2 mm i korzystnie skladaja sie w npowyzej £5% z substan¬ cji aktywnej i kwasu, w stosunku 1,0:1,1. Mozli¬ we jest jednak równiez rozpuszczenie lub zawie¬ szenie sulbstancji aktywnej w roztworze substan¬ cji wiazacej i równomierne naniesienie tego roz¬ tworu lub zawiesiny na powierzchnie rdzeni wyjs¬ ciowych.Liczne doswiadczenia m vitro oraz iii vivó wy¬ kazaly, ze sklad lakieru posiada zasadnicze zna¬ czenie. Lakier natryskiwany na mikrodrazetki nie moze sie Rozpuszczac w zdolnej do wchlaniania czes¬ ci przewodu zdladkowo-jelitowego, otoczka miisi byc tak dlugo zachowana w jelitach, az cala sub¬ stancja aktywna uwodni sie droga dyfuzji. Otocz¬ ka musi bowiem tak dlugo utrzymac kwas znaj¬ dujacy sie w rdzeniu, az zawarty tam dipirydamol zostanie calkowicie rozpuszczony. Jesli oslonka roz¬ pusci sie zbyt wczesnie, wzglednie stanie sie nie¬ szczelna, sok jelitowy znajdujacy sie w duzym nad¬ miarze wniknie do wnetrza mikrodrazetki wzgled- nfe kulki i zobojetni obecny tam kwas. Przez to, ze wzgledu na praktyczna nierozpuszczalnósc di¬ pirydamolu przy «pH panujacym w jelitach, sub¬ stancja aktywna nie bedzie sie juz wiecej rozpusz¬ czala i ulegala wchlanianiu. Kwas znajdujacy sie wewnatrz mikrodrazetki, który rozpuszcza sie w cieczy, rozpuszcza nastepnie ze swojej strony di- s pirydamol i przenosi go przez membrane mikrodra¬ zetki o priedluzoriyni dzialaniu, dzieki wzrosto¬ wi przepuszczalnosci Oslonki w obszarze jelit, przy dalszym przemieszczaniu sie mikrodrazetki w gleb¬ sze strefy jelita, wydziela sie obficiej kwasny roz- 10 twór substancji aktywnej.Doswiadczenia nad uwalnianiem substancji akty^ wnej przeprowadzone in vitro przy uzyciu sztucz¬ nego soku jelitowego o pH 6,0—7,0 wykazuja, ze dipirydamol dyfunduje z powlekanych form o prze^ 15 dluzonym dzialaniu, aczkolwiek poczynajac od pH 4 .jest on praktycznie nierozpuszczalny. Widocznie sok jelitowy przy wnikaniu w glab formy o prze¬ dluzonym dzialaniu jest buforowany do innego pH przez znajdujacy sie tam kwas. Mimo, ze w soku m jelitowym, otaczajacym forme o przedluzonym dzialaniu, pH wynosi 6,0—7,0, wewnatrz tej formy istnieje srodowisko kwasne-, dizieki czemu dipiryda¬ mol rozpuszcza sie i w tej rozpuszczonej postaci moze dyfundowac na zewnatrz; w jelitach jest u wydzielany ustawicznie rozpuszczony, zdolny do wchlaniania dipirydamol. Bylo rzecza nieoczekiwa¬ na i niemozliwa do przewidzenia, ze dipirydamol wydobywajacy sie w takiej postaci z formy uzyt¬ kowej leku jest przez dluzszy czas zdolny do wchlaniania sie, chociaz nawet bardzo silnie roz¬ drobniony dipirydamol wprowadzony do soku jeli¬ towego nie ulega wchlanianiu. Przyczyna tego nie¬ oczekiwanego zjawiska mogloby byc albo obser¬ wowane równiez in vitro, utrzymujace sie przez dlugi czas przesycenie soku jelitowego dipirydamo- lem albo tez dipkydamol wypada w postaci mo¬ lekularnej dyspersji* iw tej silnie rozdrobnionej formie 'bierze udzial w procesie wchlaniania.Poniewaz rozpuszczony dipirydamol bezposrednio ^ po opuszczeniu zoladka jest bardzo szybko wchla¬ niany w górnym odcinku jelit, co moze prowadzic dó' wysokich maksimów stezenia leku w krwi, a z drugiej strony w glebszych odcinkach jelit szyb¬ kosc wchlaniania wyraznie spada, wymaga to ta- ^ kiej oslonki przedluzajacej dzialanie, która poczat¬ kowo hamuje wydzielanie substancji aktywnej, a nastepnie uwalnia ja w sposób przyspieszony. kryteria te wymagaja nowego typu membrany dializacyjnej, w |elni specyifleznie dostosowanej do M niezwyklych wlasnosci dipirydamolu, która Umoz¬ liwia pewna uzalezniona Od pft regulacje uwalnia¬ nia substancji aktywnej. Sklad otoczki tak sie do¬ biera, aby w obszarze fjfH do 4,5 powodowala ha¬ mowanie uwalniania leku, a w miare wzrostu pH 55 jego przyspieszenie. Czas przebywania leku oraz wartosci pH w zoladku oraz w róznych odcinkach jelita róznia sie znacznie nie tylko miedzy po¬ szczególnymi osobnikami, ale równiez u tej samej osoby w róznych odcinkach czasu. Nadmierna za- ^ leznosc uwalniania od pH powodowalaby równiez duze róznice w zmianach zawartosci leku w krwi w czasie. Jesli jednak calkowita dawke dzieli sie na setki pojedynczych malych form o przedluzo¬ nym dzialaniu, to zapewnia sie wówczas statystycz- .#. nie równomierne, w znacznym stopniu powtarzalne129290 9 10 przechodzenie takiej formy o przedluzonym dziala¬ niu przez przewód pokarmowy. Wplyw róznic w wartosciach spadku pH oraz czynnosci ruchowej zoladkowo-jelitowej u poszczególnych pacjentów na przebieg zawartosci dipirydamolu w krwi, zostaja w ten sposób w znacznym stopniu wyrównane.Realizacja zasady pewnej zaleznej od pH regula¬ cji uwalniania substancji aktywnej wymaga dlatego w przypadku dipirydamolu stosowania kulistych czastek, jak zaokraglone granulaty lub mikrcdra- zetkL Mozna to bylo udowodnic w doswiadczeniach in vivo, przez porównanie poziomu leku w krwi po podaniu kilku rdzeni (srednica 6 mm) wzglednie mikrodrazetek, przy jednakowym typie otoczki.Na figurach 2 i 3 pokazano zawartosci dipiryda¬ molu w krwi u 6 badanych osobników, przy czym fig. 2 przedstawia wyniki przy dawce podzielonej na kilkaset mikrodrazetek umieszczonych w jednej kapsulce, podczas gdy fi zastosowaniu 6 rdzeni podanych w jednej kapsul¬ ce. Widac, ze poziom substancji aktywnej w krwi pokazana na fig. 2 jest o wiele bardziej równo¬ mierna nii w (przypadku przedstawionym na fig. 3.Na fig. 3 pokazano poza tym, ze zawartosci leku w krwi u tych samych osobników badanych, ozna¬ czone w róznych dniach, róznia sie znacznie.Oprócz tego porównanie z fig. 4 (zawartosc sub¬ stancji aktywnej przy stosowaniu mikrodrazetek otrzymanych sposobem wedlug wynalazku) wyka¬ zuje, ze zdecydowanie wieksza w przypadku mikro¬ drazetek powierzchnia prowadzi do znacznie wyz¬ szych i dluzej utrzymujacych sie stezen leku w krwi.Membrana dializacyjna otaczajaca poszczególne kuleczki sklada sie w znacznym stopniu, do 100% wagowych z lakierów rozpuszczalnych w soku je¬ litowym. Jako szczególnie korzystne okazaly sie miedzy innymi lakiery zawierajace 50—90% wago¬ wych kopolimeru kwasu metakrylowego z estrem kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 180—200), znanego pod nazwa handlowa Eudragit S, oraz 50—10% wagowych ftalanu hydroksypropylometylo- celulozy, znanego pod nazwa handlowa HP 55. Do spryskiwania kulek stosuje sie przykladowo 10— 15% roztwór obydwóch skladników. • Chociaz tego rodzaju oslonka sklada sie tylko z tak zwanych skladników rozpuszczalnych w soku jelitowym, w czesci resorpcyjnej jelit nie dochodzi do rozpadu otoczki. Ze tego typu oslonki sa w ogóle mozliwe, co w tym przypadku jest szczególnie korzystne, nieoczekiwanie z dwóch powodów: 1. W opisie patentowym RFN 2415 490 wykaza¬ no, ze dla wytworzenia oslonki trwalej w soku je¬ litowym niezbedne jest, alby zawierala ona co najmniej 30%, korzystnie przynajmniej 40% sklad¬ ników nierozpuszczalnych w soku kwasnym i je¬ litowym. 2. Niemozliwe bylo do przewidzenia to, ze przy tak wysokiej zawartosci lakieru nierozpuszczalnego w kwasie nastapi w ogóle uwalnianie substancji aktywnej, poniewaz zawarty wewnatrz kwas jest wciaz rozpuszczalny i dyfunduje przez membrane.Jako skladniki lakieru, rozpuszczalnego w soku jelitowym oprócz wyzej wymienionych, stosuje sie równiez ftalan acetylocelulozy, ftalan etylocelulo¬ zy, bursztynian hydroksypropylornetylocelulozy, bursztynian acetylocelulozy, heksahydroftalan hy- droksypropylometylocelulozy, heksahydroftalan ace¬ tylocelulozy, trójmelitan hydroksypropylometyloce- lulozy lub kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 300—330, zwany równiez Eudragit L) same jako takie lub w mieszaninie ze soba.Pewna czesc lakieru rozpuszczalnego w soku je¬ litowym mozna równiez zastapic przez lakier nie¬ rozpuszczalny nie tylko w zoladku lecz takze w je¬ litach, bez ujemnego wplywu na skutecznosc opty¬ malnie dzialajacej formy o przedluzonym dzialaniu.Jako lakiery tego typu mozna stosowac obok etylo¬ celulozy jeszcze substancje lakiernicze akrylanów wzglednie metakrylanów, tzn. lakiery znane pod nazwa handlowa Eudragit retard 5 i Eudragit re- tard L. Nierozpuszczalne w kwasie i soku jelito¬ wym skladniki lakieru moga stanowic do 50% wagowych, korzystnie do 30% wagowych.Jak to .pokazano w przykladzie VII, oslabione poczatkowo, a nastepnie w dolnych odcinkach je¬ lit przyspieszone, uwalnianie dipirydamolu mozna osiagnac równiez przez zastosowanie oslonek wielo¬ warstwowych. I tak np. na oslonke, skladajaca sie z 14% wagowych etylocelulozy i 86% wagowych ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, w celu dal¬ szego oslabiania uwalniania dipirydamolu w zolad¬ ku i górnych jelitach, natryskuje sie nastepna oslonke zlozona np. z ftalanu acetylocelulozy.Jesli jednakze zawartosc rozpuszczalnych w soku jelitowym skladników lakieru jest za mala, to znaczy spada ona ponizej 50% wagowych, uwalnia¬ nie dipirydamolu z mikrodrazetek wzglednie cza¬ stek o przedluzonym dzialaniu jest niezadowalaja¬ ce. Swiadcza o tym zarówno oznaczone in vitro ilosci uwolnionego dipirydamolu (por. równiez przyklady VIII i IX), jak równiez okreslone in vivo zawartosci leku w krwi wskazujace na zla dostepnosc biologiczna ((ponizej 70% w porównaniu z forma rozpuszczalna). (Przyczyna tego zlego uwal¬ niania moglaby byc zbyt szybka dyfuzja kwasu przez membrane. Bez kwasu obecnego w mikro- drazetkach, ze wzgledu na zla rozpuszczalnosc di¬ pirydamolu w nie zakwaszonym srodowisku, nie moze rozpuszczac sie substancja aktywna i dyfun- dowac przez membrane. Obecnie musi wiec albo zostac podwyzszona ilosc skladnika lakieru roz¬ puszczonego w soku jelitowym, albo tez stosowany przy wytwarzaniu granulatu lub mikrodrazetek wyjsciowy rdizen kwasowy spryskuje sie najpierw roztworem skladnika lakieru rozpuszczalnego w soku jelitowym np. roztworom ftalanu acetyloce¬ lulozy lub kombinowanym lakierem zawierajacym Eudragit retard S i Eudragit S 1:1), a nastepnie na przygotowany w ten sposób wyjsciowy (rdfeen kwasowy o przedluzonym dziala¬ niu nanosi sie dipirydamol.Oslonki wzglednie otoczki stosowane w sposobie wedlug wynalazku moga zawierac zwykle substan¬ cje pomocnicze, jak srodki zmiekczajace, srodki sieciujace i barwniki. Jako srodki zmiekczajace mozna stosowac nie budzace zastrzezen pod wzgle¬ dem farmakologicznym srodki z grupy pochodnych estrów glicerynowych kwasu ftalowego, fosforówe- 10 15 26 30 35 40 45 50 55 60129 290 11 12 go lub cytrynowego oraz polietylenoglikole, korzyst¬ nie stosuje sie trójoctan gliceryny.Nanoszenie membrany dializacyjnej na kuliste czastki leku odbywa sie znanymi metodami. Moze to nastepowac w szybko obracajacych sie bebnach lub metoda fluicazacyjna przez natryskiwanie roz¬ tworu lakieru tworzacego membrane dializacyjna.Zakres dawki dla dipirydamolu jako substancji aktywnej wynosi 50—500 mg, korzystnie jednakze 150—250 mg. Kuliste czastki wytworzone wyzej opisana metoda, po pokryciu ich membrana dia¬ lizacyjna, umieszcza sie np. w kapsulkach z twar¬ dej zelatyny. Mozna przy tym mieszac mikrodra¬ zetki wzglednie czastki o róznych stopniach opóz¬ niania dzialania oraz ewentualnie dodawac równiez czastki substancji aktywnej wzglednie mikradrazet- ki jako tak zwana dawke poczatkowa. Czastki z dipirydamolem o przedluzonym dzialaniu moga byc równiez mieszane z innymi pomocniczymi substan¬ cjami farmaceutycznymi i sprasowywane na ta¬ bletki. W przypadku czastek wzglednie mikrodraze- tek o srednicy ponizej l,, mm mozna to robic bez godnych uwagi uszkodzen membrany dializacyjnej.Tego rodzaju tabletka rozpada sie po zazyciu w ciagu niewielu sekund i uwalnia, podobnie jak kap¬ sulki, kuliste czajstki dipirydamolu..Szczególna . trudnosc w doborze optymalnych kwasów, ich optymalnej ilosci, optymalnego skla¬ du pionki..i optymalnej jej grubosci polega na tym",' ze tych czterech. parametrów nie mozna zmieniac w sposób niezalezny od siebie, poniewaz moga one na siebie wzajemnie wplywac. Z tych równiez wzgledów mozliwosc otrzymania takiego preparatu o przedluzonym dzialaniu przez kom¬ binacje róznych technologii, byla dla fachowca nie¬ mozliwa do przewidzenia.Dzieki znalezieniu form aplikacyjnych wedlug wynalazku rozwiazano nastepujace problemy: a. Udalo sie spelnie zasade zapewnienia roz¬ puszczalnosci dipirydamolu i to w sposób niezalez¬ ny 9<| wartosci pH przewodu zoladkowo-jelitowego b. Wynaleziono oslonke dyfuzyjna chroniaca, przez szereg gpdzin kwas przed jego przedwczes¬ nym zbuforowaniem przez, olbrzymi nadmiar ist¬ niejacego soku jelitowego. Oslonka zapewnia cal¬ kowite uwolnienie rozpuszczonego dipirydamolu z n^ljcrodrazetki o przedluzonym dzialaniu i wyrów¬ nuje róznice w szybkosci wchlaniania dipirydamolu w noszczególnych .odcinkach przewodu zoladkowo- -jelijtowsgo*. przez poczatkowo hamowane a nastep¬ nie przyspieszone uwalnianie leku w trakcie jego dostawania sie do. glebiej plozonych odcinków je-. lita^.£a]&a^ oslonka zane^nia przez to uwalnianie su^iancjjL aktywnej w sposób zalezny od pH* za¬ mówi uwalnianialiniowego.. c. ©rieJ4 podzialowi substancji ai^y1wnejj na kil¬ ka^ 4awek ^eaedynczyCh o przedluzonym pala¬ niu, np. w postaci ikulistyek czystek wzglednie rni- krodra*etek lub zaokraglonych granulek, niweluje £ic rwplyw 2j:^znicowaaegOr czasu przebywania i zatfsnlcowanyek ^ar4osci pH w przewodzie zolad- ikowo-ieliAowym na poziom substancji aktywnej w tkwi #r*ez statyfityezny roa^aL szytokosci dyfuzji.Z. figury 4 wynika, ze zawartosc substancji altlywnej w krwi w przypadku form o przedluzo¬ nym dzialaniu wedlug wynalazku rózni sie od po¬ ziomu uzyskiwanego w przypadku form rozpusz¬ czalnych. Widac, ze mimo wyzszej dawki wyno¬ szacej 220 mg w przypadku formy o przedluzonym z dzialaniu, w stosunku do 150 mg w przypadku for¬ my rozpuszczalnej, osiaga sie nizsze stezenia ma¬ ksymalne leku w krwi, które jednak utrzymuja sie przez szereg godzin na wysokim poziomie. Do¬ stepnosc biologiczna (przeliczona jako powierzchnia w pod krzywa zawartosci substancji aktywnej w krwi) nowych form o przedluzonym dzialaniu wy¬ nosi 90—110% (w 'porównaniu do form rozpuszczal¬ nych, przy jednakowym dozowaniu). iPodane nizej przyklady wyjasniaja istote wyna- 15 lazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I- W obracajacym sie bebnie dra- zownicy zwilza sie równomiernie 200 kg zaokraglo¬ nych rdzeni wyjsciowych kwasu winowego o uziar- nieniu 0,6-^-0,8 mm, 10%-owym roztworem alkoho- M lowym poliwinylopirolidonu (nadaja sie do tego nizsze alkohole), a nastepnie posypuje tak dlugo drobno sproszkowana mieszanina 8 czesci dipiryda¬ molu i 2 czesci kwasu winowego, az mikrodrazet- ki stana sie znów sypkie. Po krótkim okresie su- 25 szenia, spryskuje sie ponownie roztworem srodka wiazacego i nanosi dalsza ilosc proszku. W ten spo¬ sób nanosi sie lacznie 300 kg sproszkowanej mie¬ szaniny, do czego potrzebne jest okolo 150 1 roz¬ tworu srodka wiazacego. Wlasciwe mikrodrazetki M substancji aktywnej posiadaja uziarnienie 0,9— 1,2 mm i zawieraja okolo 46% dipirydamolu i 50% kwasu winowego. Po naniesieniu ostatniej porcji proszku mikrodrazetki dokladnie suszy sie.Przyklad II. W dokladnie takich samych wa- ,_ runkach jak w przykladzie I, przerabia sie 200 kg niezaokraglonych rdzeni wyjsciowych kwasu cy¬ trynowego o uziarnieniu 0,5—0,63 mm na mikro¬ drazetki o wielkosci 0,8—1,0 mm, przy uzyciu 300 kg sproszkowanej mieszaniny dipirydamolu i ift kwasu cytrynowego w stosunku 8:2.Jako rdzenie wyjsciowe (kazdorazowo po 200 kg) stosowano nastepujace kwasy lub substancje o dzialaniu kwasnym: kwas askorbinowy, kwas jabl¬ kowy, kwas bursztynowy, kwasny siarczan sodowy tó lub potasowy, * chlorowodorek (betainy, sole mono- sodowe lub moncpotasowe wymienionych wielaza- sadowych kwasów organicznych.Jako skladniki kwasowe nanoszonej mieszaniny 8 czesci dipirydamolu i 2 czesci kwasu, obok kwa- 50 su winowego i 'kwasu cytrynowego stosowano rów¬ niez wyzej wymienione kwasy i sole. Jako skladni¬ ki kwasne mozna równiez oprócz tego stosowac mieszaniny tych sufostancjL Stosunek nanoszonej na rdzenie mieszaniny dipirydamolu i skladników o 55 dzialaniu kwasnym oprócz podanej wyzej wartosci 8:2 moóe wynosic równiez: 9:1, 7:3* 6:4, 5:5,, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.Na 200 kg rdzeni wyjsciowych oprócz podanych wyzej 300 kg mieszaniny mozna nanosic równiez m nastepujace ilosci: 100 kg, 200 kg, 400 kg, 500 kg, 60a kg. Wytworzone w ten sposób mikrodrazetki maja uziarnienie 0,7—1,5 mm. Stosunek dipiryda¬ molu do iskladników kwasnych wynosi od 3:1 (000 kg dipirydamolu na 200 kg rdzeni wyjscio- ^ wych) do 1:25..129 290 13 Przyklad III. W granulatorze fluidyzacyj¬ nym miesza sie 15 kg sproszkowanego dipirydamolu z 17 kg sproszkowanego kwasu winowego. Przez powolne spryskiwanie przy pomocy 25 kg 6%- -owego roztworu hydroksypropylometylocelulozy (chlorek metylenu-izopropanol) wytwarza sie gra¬ nulat wyjsciowy. 90% wysuszonego granulatu w po¬ staci kulek posiada uziarnienie 0,6—1,0 mm. Za¬ wartosc dipirydamolu wynosi okolo 45%.Zamiast kwasu winowego mozna stosowac rów- -niez kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas fumarowy, kwas jablkowy, kwas bursztynowy, so¬ le monosodowe i monopotasowe wymienionych kwasów wielozasadowych, kwasny siarczan sodo¬ wy lub potasowy, chlorowodorek 'betainy. Przez zmiane ilosci skladników mieszaniny zawartosc dipirydamolu mozna ustalac równiez na: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%.Przyklad IV. W szybko obracajacym sie beb¬ nie drazownicy, spryskuje sie 19 kg mikrodraze^ek zawierajacych dipirydamol jako substancje akty¬ wna, sporzadzonych wedlug przykladu I i II, roz¬ tworem zawierajacym kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwa»su metakrylowego .(Eudragit S^) 675 g ftalan hydroksypropylometylocelulozy . (HP 55R) 675 g w 8,5 kg mieszaniny aceton — izopropanol w sto¬ sunku 1:1. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 150 g trójacetyny.Uwalnianie substancji aktywnej oznacza sie me¬ toda Paddle USP XX (100 obrotów/minute). Jesli nie podano inaczej, oznaczanie uwalniania odibywa sie zawsze w nastepujacych warunkach: 1 h pH 2,0 1 ih pH 4,5 reszta pH 6,0. Przebuiorowanie nastepuje przy pomocy nasyconego roztworu NaaHP04.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 5,0%, 2 h — 23,1%, 3 h — 48,0%, 4 h — 63,0%, 5 h — 75,1%, 6 h — 84,0%, 7 h — 89,0%.Przyklad IVa. W obracajacym sie bebnie spryskuje sie periodycznie 2H6 kg mikrodrazetek zawierajacych dipirydamol jako substancje aktywna i wykonanych wedilug przykladu I, roztworem za¬ wierajacym kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (Eudragit S R) 19r92 kg ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP 55R) 4,08 kg w 300 kg mieszaniny aceton-izopropanol w stosun¬ ku 3:7. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 8,16 kg trójacetyny, a jako srodek zapobiegajacy zbrylaniu 4,08 kg talku.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: (metoda Rotatmig ibasket, USP XX, 100 otoroftów/minute) 1 godzina, pH 1,2 (sok zoladkowy wg USP) 2 do 8 godziny, pH 5,5 (bufor fosforanowy) Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 5,1%, 2 h — 22,9%, 3 h — 42,7%, 4 h — 54,9%, 5 h. — 64,7%, 6 h — 74,2%, 7 h — 82,7%, 8 h — 90,6%.Przyklad V. W urzadzeniu do fluidyzacyjne- 20 25 14 go powlekania spryskuje sie 19 kg mikrodrazetek zawierajacych dipirydamol jako substancje akty¬ wna i wykonanych wedlug przykladu I, roztwo¬ rem zawierajacym 5 etyloceluloze (zawartosc grup etóksylowych 48-^9$%) 200 g kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard S R) 100 g kopolimer kwasu metakrylowego i estru 10 kwasu metakrylowego (Eudragit SR) 100 g ftalan hydroksypropylometylocelulozy w 18 kg mieszaniny aceton-etanol w stosunku 1:1.Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 400 g trój- 15 acetyny.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 2,9%, 2 h — 30,0%, 3 h — 77,6%, 4 h — 88,5%, 5 h — 93,0%.Przyklad VI. W iszylbko obracajacym sie (be¬ bnie drazownicy spryskuje sie 19 kg mikrodraze¬ tek zawierajacych dipirydamol jako substancje aktywna i wykonanych wedlug przykladu I, roz¬ tworem zawierajacym kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard S R) 200 g kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (Eudragit SR) 200 g ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP 55R) 1200 g w 14 kg mieszaniny aceton-izopropanol w stosunku 1:1. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 400 g trój¬ acetyny.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 2,5%, 2 h — 14,3%, 3 h — 50,1%, 4 h — 70,8%, 5 h — 79,5%, 6 h — 88,2%, 7 h — 93,1%.W analogiczny sposób na mikrodrazetki i granu¬ laty sporzadzone wedlug przykladów I—III naprys- kano równiez oslonki z podanych nizej skladników: a. kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitSR). 80 czesci trójacetyna 20 czesci 45 b. (kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard SR) 40 czesci kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego 50 (EudragitSR) 50 czesci glikol polietylenowy 6000 10 czesci c. kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard SR)- 20 czesci 55 kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitSR) 70 czesci glikol polietylenowy 6000 10 czesci 60 d. kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (Eudragit SR) 80 czesci kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego «, (EudragitLR) 10 czesci 35 40129 290 15 16 trójacetyna 10 czesci e. ftalara acetylocelulozy 60 czesci ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP 55R) 30 czesci trójacetyna 10 czesci f. ftalan etylocelulozy 70 czesci kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard SR) 20 czesci trójacetyna 10 czesci g. etyloceluloza 10 czesci bursztynian hydroksypropylometylo¬ celulozy 75 czesci trójacetyna 15 czesci h. trójimelitan hydroksypropylometylo¬ celulozy 35 czesci kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitSR) 60 czesci glikol polietylenowy 5 czesci Przyklad VII. W szybko obracajacym sie be¬ bnie drazownicy spryskuje sie 2,0 kg mikrodraze- tek zawierajacych dipirydamol jako substancje aktywna i wykonanych wedlug przykladu II, roz¬ tworem zawierajacym etyloceluloze (zawartosc grup etoksylowych 48^9,5o/0) 28 g ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP 55R) 172 g w 1,8 kg mieszaniny aceton-etanol w stosunku 1:1.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 8,0%, 2 h — 28,1%, 3 h — 80,3%, 4 h — 90,3%, 5 h — 96,5%.Mikrodrazetki te spryskuje sie jeszcze dodatko¬ wo roztworem 80 g ftalanu acetylocelulozy w 720 ml mieszaniny aceton-izopropanol w stosunku 1:4.Uwalnianie substancji aktywnej maleje do naste¬ pujacych wartosci: 1 h — 4,1%, 2 h — 17,5%, 3h- 35,7%, 4 h — 53,3%, 5 h — 65,6%, 6 h — 77,9%^ 7 h — 86,3% 8 h — 91,2%.Przyklad VIII. W szybko obracajacym sie bebnie drazownicy spryskuje sie 2,0 kg mikrodraze- tek dipirydamolu wykonanych wedlug przykladu I roztworem zawierajacym kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retardSR) 200 g kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard LR) 100 g w. 2,7 kg mieszaniny aceton-izopropanol w stosunr ku 4:6. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 30 g ftalanu dwubutylowego.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 19,2%, 2 h — 38,7%, 3 h — 46,7%, 4h — 49,0%, 5 h — 52,7%, 6 h — 54,1%, 7 h — 55,0%, 8 h — 55^1%.Przyklad IX. W szybko obracajacym sie be¬ bnie drazownicy spryskuje sie 2,0 kg mikrodraze- tek dipirydamolu wykonanych wedlug przykladu I roztworem zawierajacym kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 (Eudragit retard SR) 180 g kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitLR) 90 g. w 2,7 kg mieszaniny aceton-izopropanol w stosun¬ ku 1:1. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 30 g. trójacetyny. '^ Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania dipirydamolu: 1 h — 10,4%, 2 h — 22,5%, 3 h — 35,8%, 4 h — 45,1%, 5 h — 54,2%, 6 h — 61,1%, 7 h — 65,0%, 8 h — 67,2%.Przyklad X. a. W obracajacym sie bebnie spryskuje sie 2,0 kg zaokraglonych rdzeni wyjscio¬ wych kwasu winowego o uziarnieniu 0,6—0,8 mm roztworem zawierajacym kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitSR) 35 g kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego (Eudragit retard SR) 35 & w 620 g mieszaniny aceton-izopropanol w stosunku: 1:1. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 10 g trój¬ acetyny. b. W obracajacym sie bebnie zwilza sie równo¬ miernie 2,0 kg powlekanych wedlug przykladu Xa rdzeni wyjsciowych kwasu winowego 10% alkoho¬ lowym roztworem poliwinylopirolidonu, a nastepnie analogicznie jak w przykladzie I, nanosi sie 3 kg sproszkowanej mieszaniny 8 czesci dipirydamolu i 2 czesci kwasu winowego, 95% mikrodrazetek po¬ siada uziarnienie 0,9—1,25 mm, zawartosc w nich dipirydamolu wynosi 45,6%, a kwasu winowega 50,2%. c. W obracajacym sie Ibejbnie spryskuje sie 2,0 kg^ mikrodrazetek dipirydamolu, wykonanych wedlug, przykladu Xb, roztworem zawierajacym kopolimer esitrów kwasu akrylowego i metalokrylowego kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (EudragitLR) 100 g w 1,8 kg mieszaniny aceton-izopropanol w stosunku 1:1. Jako srodek zmiekczajacy dodaje sie 20 g trój¬ acetyny.Otrzymuje sie nastepujace wartosci uwalniania, dipirydamolu: 1 h — 8,1%, 2 h — 27,3%, 3 h — 52,1%, 4 h — 64,7%, 5 h — 74,0%, 6 ti — 81,7%, 7 h — 88,4%.Przyklad XI. Miesza sie 2 kg powlekanych mikrodrazetek dipirydamolu: wedlug przykladu IV o zawartosci dipirydamolu 42,0% z 1,5 kg mikrokry¬ stalicznej celulozy, 0,4 kg skrobi kukurydzianej i 0,1 kg poliwinylopirolidonu. Po dodaniu 20 g steary¬ nianu magnezowego calosc miesza sie jeszcze przez, 5 minut. Z tej mieszaniny, stosujac slaba sile na¬ cisku, sprasowuje sie tabletki o wadze 718 mg f wymiarach 7X13 mm. Tabletki te rozpadaja sie w okolo 45 sekund, uwalnianie dipirydamolu wzroslo* tylko nieznacznie.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych form dipiryda¬ molu o przedluzonym dzialaniu, znamienny tym, ze129 290 17 na rdzenie wyjsciowe, skladajace sie z kwasu lub z kwasnej substancji, ewentualnie otoczone nieroz¬ puszczalna w kwasach, rozpuszczalna w soku jelito¬ wym oslonka, nanosi sie w obecnosci srodka zwiek¬ szajacego przyczepnosc dipirydamol w mieszaninie z (kwasem lub z kwasna substancja az do osiagnie¬ cia stosunku co najmniej od 1 az do 30 gramorów- nowazników kwasu na 1 mol dipirydamolu, utwo¬ rzone mikrodrazetki lub granulaty pokrywa sie oslonka utworzona przez natryskiwanie lakieru skladajacego sie z 50—100% nierozpuszczalnego w kwasach, rozpuszczalnego w soku jelitowym lakie¬ ru i z 50—0% lakieru nierozpuszczalnego w soku zoladkowym i jelitowym, który równiez moze za¬ wierac 0—14% etylocelulozy, przy czym natryskuje sie lakier tak dlugo az ciezar oslonki wyniesie 3—30% wagowych w stosunku do ciezaru utworzo¬ nych mikrodrazetek lub granulatu, po czym goto¬ wymi czastkami o przedluzonym dzialaniu napelnia sie kapsulki albo miesza je ze znanymi substancja¬ mi pomocniczymi i sprasowuje na tabletki. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 5—15 gramorównowazników kwasu lub substancji kwasnej w stosunku do 1 mola dipiryda¬ molu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie kuliste czastki z zaokraglonego gra¬ nulatu lub w postaci mikrodrazetek na rdzeniach 10 15 20 25 18 wyjsciowych przy czym granulacje prowadzi sia az czastki te osiagna srednice wynoszaca korzystnie od 0,1 do 3 mm. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako lakier rozpuszczalny w soku jeliltowyim stosuje sie lakier z kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 180— 200), z ftalanu hydroksypropylornetylocelulozy, z ftalanu acetylocelulozy, z ftalanu etylocelulozy, z bursztynianu hydroksypropylornetylocelulozy, z bur- sztynianu acetylocelulozy, z heksahydroftalanu ace¬ tylocelulozy, z trójmelitanu hydroksypropylomety- locelulozy, z kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 300— 330) lub z mieszanin tych substancji. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako lakier rozpuszczalny w soku jelitowym sto¬ suje sie taki lakier, który sklada sie z 00—50% wa¬ gowych kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego o liczbie kwasowej 180—200 i z 10—50% wagowych ftalanu hydroksirpropylome- tylocelulozy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasy stosuje sie organiczne kwasy spozyw¬ cze, a jako kwasne substancje stosuje sie fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole imeitali alkalicznych nie¬ organicznych lub organicznych kwasów lub chloro¬ wodorek betainy.WYKRES 1 Poziomu dipirydamolu we krwi srednie wartosci dla 10 osób poddanych badaniu przy stosowaniu dawki 100 mg * kipsutki typu EURAND • drazetki typu Thomae'gp 20 22 czas (godziny)129 290 /jg /ml WYKRES 2 wykresy zawartosci dipirydamclu we krwi przy podawaniu drazetek f badany 1 • badany 2 o badany 3 • badany A • badany 5 d badany 6 WYKRES 3 -¦¦¦-. wykresy zawartosci di pirydamdii we krwi przy podawaniu rdzeni czas (godziny) 4 badany 1 * badany 2 o badany 3 obadany 3 * badany 4 * badany 4 ¦ badany 5 o badany 6 czas (godziny]129 290 WYKRES 4 srednie wartosci dipirydamolu przy porównaniu postaci o przedtuzonym i natychmiastowym dzrataniu * postac o przedluzonym dzialaniu 220 mg • drazetki Thomae'go 150 mg czas (godziny) WYKRES 5 poziom diDirydamolu we krwi tabletki o przedluzonym \j\valninniu na podstawie kwasu poliakrytowego badany * 1/R.D • 2/G. SN o 3/G.B X S.fi cza s (godziny)129 290 3-1 WYKRES 6 poziom dipi rydamolu we krwi badany G.B ¦£ tabletki o przedlzonym uwalnianiu na podstawie kwasu poli akrylowego • drazetki z di pi ry da molem wg wynalazku czas (godziny PZGraf. Koszalin A-1516 80 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych form dipiryda¬ molu o przedluzonym dzialaniu, znamienny tym, ze129 290 17 na rdzenie wyjsciowe, skladajace sie z kwasu lub z kwasnej substancji, ewentualnie otoczone nieroz¬ puszczalna w kwasach, rozpuszczalna w soku jelito¬ wym oslonka, nanosi sie w obecnosci srodka zwiek¬ szajacego przyczepnosc dipirydamol w mieszaninie z (kwasem lub z kwasna substancja az do osiagnie¬ cia stosunku co najmniej od 1 az do 30 gramorów- nowazników kwasu na 1 mol dipirydamolu, utwo¬ rzone mikrodrazetki lub granulaty pokrywa sie oslonka utworzona przez natryskiwanie lakieru skladajacego sie z 50—100% nierozpuszczalnego w kwasach, rozpuszczalnego w soku jelitowym lakie¬ ru i z 50—0% lakieru nierozpuszczalnego w soku zoladkowym i jelitowym, który równiez moze za¬ wierac 0—14% etylocelulozy, przy czym natryskuje sie lakier tak dlugo az ciezar oslonki wyniesie 3—30% wagowych w stosunku do ciezaru utworzo¬ nych mikrodrazetek lub granulatu, po czym goto¬ wymi czastkami o przedluzonym dzialaniu napelnia sie kapsulki albo miesza je ze znanymi substancja¬ mi pomocniczymi i sprasowuje na tabletki.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 5—15 gramorównowazników kwasu lub substancji kwasnej w stosunku do 1 mola dipiryda¬ molu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie kuliste czastki z zaokraglonego gra¬ nulatu lub w postaci mikrodrazetek na rdzeniach 10 15 20 25 18 wyjsciowych przy czym granulacje prowadzi sia az czastki te osiagna srednice wynoszaca korzystnie od 0,1 do 3 mm.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako lakier rozpuszczalny w soku jeliltowyim stosuje sie lakier z kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 180— 200), z ftalanu hydroksypropylornetylocelulozy, z ftalanu acetylocelulozy, z ftalanu etylocelulozy, z bursztynianu hydroksypropylornetylocelulozy, z bur- sztynianu acetylocelulozy, z heksahydroftalanu ace¬ tylocelulozy, z trójmelitanu hydroksypropylomety- locelulozy, z kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego (liczba kwasowa 300— 330) lub z mieszanin tych substancji.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako lakier rozpuszczalny w soku jelitowym sto¬ suje sie taki lakier, który sklada sie z 00—50% wa¬ gowych kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego o liczbie kwasowej 180—200 i z 10—50% wagowych ftalanu hydroksirpropylome- tylocelulozy.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasy stosuje sie organiczne kwasy spozyw¬ cze, a jako kwasne substancje stosuje sie fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole imeitali alkalicznych nie¬ organicznych lub organicznych kwasów lub chloro¬ wodorek betainy. WYKRES 1 Poziomu dipirydamolu we krwi srednie wartosci dla 10 osób poddanych badaniu przy stosowaniu dawki 100 mg * kipsutki typu EURAND • drazetki typu Thomae'gp 20 22 czas (godziny)129 290 /jg /ml WYKRES 2 wykresy zawartosci dipirydamclu we krwi przy podawaniu drazetek f badany 1 • badany 2 o badany 3 • badany A • badany 5 d badany 6 WYKRES 3 -¦¦¦-. wykresy zawartosci di pirydamdii we krwi przy podawaniu rdzeni czas (godziny) 4 badany 1 * badany 2 o badany 3 obadany 3 * badany 4 * badany 4 ¦ badany 5 o badany 6 czas (godziny]129 290 WYKRES 4 srednie wartosci dipirydamolu przy porównaniu postaci o przedtuzonym i natychmiastowym dzrataniu * postac o przedluzonym dzialaniu 220 mg • drazetki Thomae'go 150 mg czas (godziny) WYKRES 5 poziom diDirydamolu we krwi tabletki o przedluzonym \j\valninniu na podstawie kwasu poliakrytowego badany * 1/R.D • 2/G. SN o 3/G.B X S.fi cza s (godziny)129 290 3-1 WYKRES 6 poziom dipi rydamolu we krwi badany G.B ¦£ tabletki o przedlzonym uwalnianiu na podstawie kwasu poli akrylowego • drazetki z di pi ry da molem wg wynalazku czas (godziny PZGraf. Koszalin A-1516 80 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803000979 DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1980-01-12 | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL229157A1 PL229157A1 (pl) | 1981-09-18 |
| PL129290B1 true PL129290B1 (en) | 1984-04-30 |
Family
ID=6091926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981229157A PL129290B1 (en) | 1980-01-12 | 1981-01-09 | Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367217A (pl) |
| EP (1) | EP0032562B1 (pl) |
| JP (1) | JPS56103111A (pl) |
| AR (1) | AR221983A1 (pl) |
| AT (1) | ATE6585T1 (pl) |
| AU (1) | AU539618B2 (pl) |
| CA (1) | CA1148084A (pl) |
| CS (1) | CS232713B2 (pl) |
| DD (1) | DD156943A5 (pl) |
| DE (2) | DE3000979A1 (pl) |
| DK (1) | DK158539C (pl) |
| ES (1) | ES8207428A1 (pl) |
| FI (1) | FI78835C (pl) |
| GB (1) | GB2067073B (pl) |
| GR (1) | GR73102B (pl) |
| HK (1) | HK62184A (pl) |
| HU (1) | HU184366B (pl) |
| IE (1) | IE50807B1 (pl) |
| IL (1) | IL61887A (pl) |
| IN (1) | IN155158B (pl) |
| KE (1) | KE3402A (pl) |
| MA (1) | MA19040A1 (pl) |
| MY (1) | MY8500559A (pl) |
| NO (1) | NO157369C (pl) |
| NZ (1) | NZ195994A (pl) |
| OA (1) | OA06720A (pl) |
| PH (1) | PH17063A (pl) |
| PL (1) | PL129290B1 (pl) |
| PT (1) | PT72330B (pl) |
| SG (1) | SG28184G (pl) |
| YU (1) | YU42549B (pl) |
| ZA (1) | ZA811661B (pl) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| ATE14379T1 (de) * | 1981-04-27 | 1985-08-15 | Haessle Ab | Pharmazeutisches praeparat. |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| IE54171B1 (en) * | 1982-06-22 | 1989-07-05 | Univ Glasgow | Device for introducing nutrients and/or therapeutic materials into ruminant animals |
| US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
| DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
| DK58983D0 (da) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Farmaceutisk praeparat |
| DE3306250A1 (de) * | 1983-02-23 | 1984-08-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke |
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| HU191542B (en) * | 1983-04-08 | 1987-03-30 | Boehringer Ingelheim Ltd | Process for production of pastiles containing dipyridamel independent from ph with regulated output of the active substance |
| JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
| IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| GB8414221D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Unit dosage form |
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| US4867984A (en) * | 1984-11-06 | 1989-09-19 | Nagin K. Patel | Drug in bead form and process for preparing same |
| DE3627423A1 (de) * | 1986-08-13 | 1988-02-18 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| IL84599A0 (en) * | 1986-12-09 | 1988-04-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pharmaceutical composition containing urapidil and process for the preparation thereof |
| DE3812799A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| AT397345B (de) * | 1990-04-04 | 1994-03-25 | Chemiefaser Lenzing Ag | Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen |
| EP0585355B1 (en) * | 1991-05-20 | 1995-03-22 | Marion Laboratories, Inc. | Multi-layered controlled release formulation |
| SG42869A1 (en) * | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US20060062843A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-23 | Wyeth | Extended release formulation |
| AU5758799A (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-17 | Sankyo Company Limited | Hmg-coa reductase inhibitor-containing preparations |
| JP2000159692A (ja) * | 1998-09-25 | 2000-06-13 | Sankyo Co Ltd | ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 |
| JP2003508422A (ja) | 1999-09-02 | 2003-03-04 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 放出制御ペレット製剤 |
| AU7766300A (en) * | 1999-10-07 | 2001-05-10 | Novaneuron Inc. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulatingsame |
| EP1093814A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
| DE60128215T2 (de) | 2000-04-20 | 2008-01-10 | Novartis Ag | Beschichtungszusammensetzung zur geschmacksmaskierung |
| US7064130B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| EP2279742A3 (en) * | 2001-10-05 | 2011-04-20 | Zalicus Inc. | Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| WO2004069254A2 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders |
| DE10306179A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe |
| BRPI0409796A (pt) | 2003-04-24 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | uso de dipiridamol ou mopidamol para tratamento e prevenção de doenças tromboembolìticas e distúrbios provocados pela formação excessiva de trombina e/ou pela expressão elevada de receptores de trombina |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20050112199A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-05-26 | Mahesh Padval | Therapeutic regimens for administering drug combinations |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| KR20070026577A (ko) * | 2004-05-13 | 2007-03-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 혈소판 억제제 저항성 치료를 위한 디피리다몰의 용도 |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| CA2599937A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| US9205054B2 (en) | 2005-03-22 | 2015-12-08 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| CA2608363A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| US20070087056A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-04-19 | Claudia Guthmann | Pharmaceutical form with sustained pH-independent active ingredient release for active ingredients having strong pH-dependent solubility |
| GB0517204D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2008002492A (es) * | 2005-08-22 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden un farmaco dependiente del ph, un modificador del ph, y un agente retardante. |
| CA2626134C (en) * | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| US20070190145A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
| NZ569984A (en) | 2006-01-27 | 2011-06-30 | Eurand Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| WO2007092026A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same |
| EA200802208A1 (ru) * | 2006-05-09 | 2009-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период |
| MX2008014828A (es) * | 2006-05-22 | 2009-02-06 | Combinatorx Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles incrementados de proteina c-reactiva, interleucina-6 o interferon-gamma. |
| EP2037927B1 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| EP2043648A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
| AR062320A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| WO2008022932A2 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| EP1894561A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dipyridamole pharmaceutical compositions |
| EP2129400A2 (en) * | 2007-03-28 | 2009-12-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders |
| CL2008002693A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| KR20100121601A (ko) * | 2007-12-17 | 2010-11-18 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 면역염증성 질환의 치료를 위한 치료요법 |
| US8377474B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-02-19 | Impax Laboratories, Inc. | Controlled release formulations of levodopa and uses thereof |
| US20090196935A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ahmed Salah U | Pharmaceutical Capsules Comprising Extended Release Dipyridamole Pellets |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| WO2010036975A2 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same |
| WO2010118232A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Elan Pharma International Limited | Controlled-release clozapine compositions |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| EP2361615A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-31 | Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG | Dipyridamole prolonged-release tablet |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CA2926082C (en) | 2013-10-07 | 2022-06-14 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CN105640909B (zh) * | 2014-11-14 | 2019-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有达比加群酯的药用组合物 |
| WO2022140448A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2853420A (en) * | 1956-01-25 | 1958-09-23 | Lowey Hans | Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations |
| US2928770A (en) * | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3081233A (en) * | 1960-08-08 | 1963-03-12 | Upjohn Co | Enteric-coated pilules |
| US3247066A (en) * | 1962-09-12 | 1966-04-19 | Parke Davis & Co | Controlled release dosage form containing water-swellable beadlet |
| NL297631A (pl) * | 1963-06-03 | |||
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| DE2010416B2 (de) * | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
| US3954959A (en) * | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
| GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| GB1479655A (en) | 1974-03-08 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Antibiotic preparations |
| FR2353285A1 (fr) * | 1975-09-17 | 1977-12-30 | Doms Laboratoires | Medicament vasodilatateur coronarien perfectionne |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| LU77353A1 (pl) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
| DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| DE2950977A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-01-12 DE DE19803000979 patent/DE3000979A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-12 IN IN896/DEL/80A patent/IN155158B/en unknown
- 1980-12-17 EP EP80107963A patent/EP0032562B1/de not_active Expired
- 1980-12-17 DE DE8080107963T patent/DE3067058D1/de not_active Expired
- 1980-12-17 AT AT80107963T patent/ATE6585T1/de active
- 1980-12-31 US US06/221,834 patent/US4367217A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-09 IE IE40/81A patent/IE50807B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 IL IL61887A patent/IL61887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 GB GB8100632A patent/GB2067073B/en not_active Expired
- 1981-01-09 PT PT72330A patent/PT72330B/pt unknown
- 1981-01-09 DK DK009481A patent/DK158539C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 GR GR63825A patent/GR73102B/el unknown
- 1981-01-09 YU YU39/81A patent/YU42549B/xx unknown
- 1981-01-09 NZ NZ195994A patent/NZ195994A/en unknown
- 1981-01-09 ES ES498393A patent/ES8207428A1/es not_active Expired
- 1981-01-09 DD DD81226911A patent/DD156943A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 PL PL1981229157A patent/PL129290B1/pl unknown
- 1981-01-09 CA CA000368242A patent/CA1148084A/en not_active Expired
- 1981-01-09 NO NO810061A patent/NO157369C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 FI FI810058A patent/FI78835C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-12 OA OA57296A patent/OA06720A/xx unknown
- 1981-01-12 AR AR283919A patent/AR221983A1/es active
- 1981-01-12 ZA ZA008101661A patent/ZA811661B/xx unknown
- 1981-01-12 MA MA19241A patent/MA19040A1/fr unknown
- 1981-01-12 HU HU8168A patent/HU184366B/hu unknown
- 1981-01-12 AU AU66156/81A patent/AU539618B2/en not_active Expired
- 1981-01-12 JP JP303881A patent/JPS56103111A/ja active Granted
- 1981-01-12 CS CS81232A patent/CS232713B2/cs unknown
- 1981-01-12 PH PH25080A patent/PH17063A/en unknown
-
1984
- 1984-04-04 SG SG281/84A patent/SG28184G/en unknown
- 1984-04-12 KE KE3402A patent/KE3402A/xx unknown
- 1984-08-09 HK HK621/84A patent/HK62184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY559/85A patent/MY8500559A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129290B1 (en) | Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action | |
| PL142312B1 (en) | Process for preparing delayed-action preparation with bromohexyne | |
| DE69330910T2 (de) | Arzneiabgabesystem mit stossweiser freisetzung von partikeln | |
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| ES2606463T3 (es) | Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada | |
| US5043167A (en) | Galenic formulations with programmed release | |
| EP2621487B1 (en) | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract | |
| FI92904B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi | |
| JPH0530804B2 (pl) | ||
| JP2002526402A (ja) | 新規徐放性経口製剤 | |
| NZ205894A (en) | Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine) | |
| KR20030013460A (ko) | 치료제의 위 체류 및 방출 조절을 위한 급속 팽창성조성물과 이 조성물을 포함하는 제형 | |
| US20030224045A1 (en) | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms | |
| US4954349A (en) | Oral magnesium and potassium compositions and use | |
| RU2452472C2 (ru) | Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением | |
| PL237391B1 (pl) | Preparat doustny zawierający maślan sodu | |
| JP2003510268A (ja) | 経口制御放出製剤 | |
| CN106466302B (zh) | 口服氯化钾缓释片及其制备方法 | |
| WO2016001843A1 (en) | Extended-release gastroretentive tablets of voglibose | |
| KR840000692B1 (ko) | 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 | |
| RS52027B (sr) | Enterosolventne tablete sa acetilsalicilnom kiselinom |