CS232713B2 - Production method of new delayed forms of dipyridamole - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových retardovaných -forem dipyridamolu. Tyto formy se podávají perorálně >a obsahují sféroidní částice,'z nichž se v zažívací soustavě účinná látka řízeným způsobem, uvolňuje.

Dlpyridamol [ 2,6-bi.s (dmthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d 1 pyrimidin ] je lék, který je užíván řadu let. Povaha onemocnění, u nichž se užívá, vyžaduje obvykle dlouhou dobu k léčbě a lék se podává 3 aiž 4x denně. Retardovaná forma by z tohoto důvodu poskytovala řadu výhod:

— Snížení počtu denních dávek je pro nemocného pohodlnější, což je zejména při dlouhé léčbě důležité.

—- Zpomalené. vstřebávání zajišťuje rovnoměrnější hladinu v krvi a odstraňuje příliš velké stoupnutí těsně po podání látky, které může vést k vedlejším účinkům a rovněž odstraňuje příliš nízké hladiny při prodlouženém intervalu mezi jednotlivými dávkami, zejména přes noc.

Vzhledem k výhodám použití retardované formy byla prováděna řada pokusů k její realizaci.

Retardované formy je možno u látek, které nemají zpomalené vstřebávání, to je dlouhý biologický poločas nebo možnost poma lého rozpouštění krystalické látky, dosáhnout například tak, že

1. účinná látka se zpracovává na lékovou formu spolu s pomocnými látkami tak, že je pak pomalu uvolňována, například použitím pomalu se rozpouštějící matrice nebo

2. účinná látka se zpracovává spolu s pomocnými látkami na tablety nebo. pelety, které jsou pak opatřeny málo rozpustným povlakem, který zajišťuje pomalé uvolňování účinné látky.

Je známa řada potahových látek pro pevná léčiva [například z NSR patentového spisu č. 24 15 4901, tyto povlaky sestávají například z derivátu celulózy, který je rozpustný ve střevě a z dalšího derivátu, který rozpustný není, přičemž tyto složky se spolu mísí v poměru 30 až 70 : 70 až 30 hmotnostních %. Dále jsou známy lékové formy pro perorální podání s lineárním uvolňováním účiné látky v zažívací soustavě [DAS 23 36218]_; tato léková forma obsahuje sféroidní částice léčiva, o patřené dialyzační membránou jejíž součást, tvořící film tvoří i5 až 70 hmotnostních % etheru celulózy, který je při pH v zažívacím traktu nerozpustný a součaisnS jej není možno odbourat enzymaticky. Tento ether obsahuje alkoxyskupiny a je obsažen v množství 43 až 50 hmotnostních %, přičemž -dalších 85 až 30 -hmotnostních % tvoří sloučeniny typu celulózy, rozpustné v zažívací soustavě a obsahující 5 až 40 hmotnostních % volných kar boxy lových skupin, může -například jít o ftalát hydraxypropylmethylcelulózy.

Pokud jde o vývoj retardované formy pro účinnou látku, je nutno dodržet následující požadavky:

— dobrá, na pH <nez.áv.islá -rozpustnost v celém zažívacím traktu, — v průběhu celé- části - zažívacího traktu, v níž má být účinná látka vstřebávána nemá docházet k žádným rozdílům ve vstřebávání.

Je tedy zřejmé, že těmto požadavkům na vlastnosti účinné látky dipyridamol neodpovídá, protože jeho fyzikální a biochemické vlastnosti jsou pro použití v retardované formě zcela nevhodné:

— Biologický -poločas dipyridalmolu je poměrně krátký, což. znamená, -že dosažená hladina této látky v krvi rychle klesá a rovnoměrná hladina se dosáhne pouze tak, že se účinná látka neustále vstřebává.

— Dipyridamol je ve vodném prostředí rozpustný -pouze v kyselé - oblasti, nad - pH 4je ve- vodě -prakticky nerozpustný, -což znamená, že se rozpouští pouze v horní části zažívací soustavy, -odkud také -může být vstřebáván, kdežto ve střevní šťávě je- nerozpustný vzhledem k vyššímu pH -a nevstřehává se.

— Protože- doba průchodu žaludkem a horní částí střeva s kyselým pH je poměrně krátká, to- je 0,5 -až 2 hodiny, je obtížné dosáhnout dostatečného vstřebávání. Mimoto se může doba průchodu velmi měnit a; tím dochází také k velmi různým -hladinám této látky v - krvi, rozdíly mohou být i extrémně vysoké.

— I když se. dipyridamol přivádí - do- - různých úseků -střeva v rozpuštěné formě, klesá rychlost vstřebávání směrem od dvanáctníku k tlustému -střevu.

Z tohoto důvodu- je zřejmé, že je- zapotřebí vyvinout depotní formy dipyridamolu. Ze svrchu uvedených důvodů se však zdálo, že úspěšná výroba této formy je- zcela. - vyloučena..

Podle první shora uvedené možností byly prováděny pokusy vyrobit retardovanou. formu tak, že se dipyridamol [Carbopol] lisoval -s polyakrylovou kyselinou na -tablety. Již - pokusy - in vitro ukazovaly, že tato· retardovaná forma není vhodná, protože se z ní uvolňoval dipyridamol pouze v tom případě, -že bylo pH udržováno- v kyselé oblasti.

V alkalické - oblasti, odpovídající poměrům. v tenkém střevě, klesá uvolňování účinné látky a tím i vstřebávání téměř na nulu. Při pokusu in vivo -na 4 osobách v dávce dvakrát· 200 mg dipyridamolu denně bylo dosaženo krevní hladiny, která nebyla dostatečná u tří pokusných osob k dosažení léčebného účinku, přičemž i -maximální hladina -se pohybovala přibližně o 10 % pod účinnou hladinou. Čtvrtá osoba -měla -poněkud vyšší krevní hladinu, - která byla - stále nedostatečná. Poměrná biologická dostupnost léků byla -v tomto případě přibližně 30 proč. - Naprosto nedostatečné a silně kolísající hladiny v krvi ukazují, -že tento způsob zpracování nemůže poskytnout retardovanou formu -s -dostatečnou - účinností.

Ve francouzském- vykládacím spisu č. 7 528 462 je uvedena - retardovaná forma, - kte^rá je zpracována podle shora uvedené druhé- možnosti. Jde o zpracování dipyridamolu na -pelety tak, -že se účinná látka- nanese na- indiferentní jádra- a vzniklá sféroidmí formla se -opatří povlakem, který zajišťuje zpomalené vstřebávání. Popisuje se, že potahování pelet polymerem je účinné. Popisuje se použití u jediného nemocného,- u něhož bylo dosaženo dostatečné krevní -hladiny, při opakování tohoto pokusu -na deseti dobrovolnících vsak nebylo možno v žádném případě dosáhnout shora uvedené -hladiny. Při dvojitém -slepém pokusu, - při němž bylo užito -retardovaných pelet a nepoložených dipyridamolových dražé se ukázalo, že krevní hladina dipyridamolu v -retardovaných - peletách je oproti' -nepolezené formě podstatně nižší a není možno ji udržet po delší dobu. Není vlastně vůbec možno- mluvit- o retardované formě, protože relativní biologická přístupnost je -o polovinu snížena, účinek- však není - prodloužen.

Je tedy -zřejmé, že - dosud známé formy retardovaného dipyridamolu jsou pro běžné použití zcela nevhodné, přestože byly vyrobeny tak, jak se běžně retardované formy vyrábí. Příčina je v tom, že vzhledem k přesunu - - - pH - - -na· - alkalickou stranu . v - tenkém střevu již nemůže - docházet -k rozpuštění dlpyridamolu a - tím - ani k - jeho - - vstřebávání, takže tímto - způsobem - - - není - - . možno dosáhnout - požadovaného - dlouhodobého- uvolňování -a tím rovnoměrné -déle trvající krevní hladiny- účinné- látky - v krvi.

Nyní - - bylo - neočekávaně· - zjištěno, - -že je - - možno získat retardovanou formu -dipyridamolu, která- je - - prostá - shora uvedených nevýhod retardovaných forem, -a. - -která zajišťuje rovnoměrnou a dlouhodobou- hladinu této účinné látky - - v -krvi. Tohoto- výsledku je možno dosáhnout kombinací, -různých technologií,- - používaných ve - farmacii.

Při výrobě nové retardované -formy se využívá následující - skutečnosti:·

1. Nerozpustnost -dipyridamolu- při - vyšším pH - - v tenkém střevě se vyrovnává přísadou kysele účinkujících látek.-

2. Dipyridamoil a - kyselina jsou - uzavřeny do- -membrány, která - brání- rychlé neutralizaci kyseliny přebytkem střevní šťávy, čímž je zpomaleno jinak velmi rychlé rozpouštění kyseliny.

3. Částice, odbsahující dipyridamol a kyselinu,- jsou- obklopeny membránou,- která je zvláště vhodná pro- uvolňování dipyridamolu a která dosud nebyla popsána.

..•ЛТТОГ.С'·^¹·· -η а·. · . Předmětem vynálezu je tedy způsob - výroby nových retardovaných forem dipyridaimolu, - sestávajících ze sféroidních částic, opatřených povlakem, . přičemž tyto částice sestávají z dipyridamolu a sloučenin kyselé povahy, například organických netoických kyselin v poměru alespoň 1 až 30· molárních ekvivalentů kyseliny nebo látky kyselé povahy, tj. p oživatelné kyseliny na· 1 mol dipyridamiolu nebo 1 až 15 molárních ekvivalentů na 1 mol soli dipyridamolu, tyto sféroiidní částice mají tvar granulátu· nebo· pelet a granulace se provádí tak dlouho, až tyto částice · mají průměr 0,1 až 3 mim, a z povlaku, který potahuje sféroidní částice a sestává z 50 až 100 hmotnostních ^O/o laku, nerozpustného v · kyselině a rozpustného ve střevní šťávě, zejména směsného polymeru kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakry.lové s číslem kyselosti 1.80 až 200, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátu acetátu celulózy, ftalátu ethyl-celulózy, sukcinátu hyd·roxypropylmethylctlulózy; sukcinátuacetátu celulózy, hexabydro-ftalátu hvdroxyprQpylmtthylcelulózy, nebo směsného polymeru kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové s číslem kyselosti 300 až 330 jednotlivě nebo ve směsích, přičemž povlak tvoří 3 - až 30 hmotnostních °/o·, vztaženo na hmotnost sféroidních částic, vyznačující se tím, že se dipyridamol nebo jeho krystalické soli a kyselina nebo látka kyselé povahy nanesou na základní zrna, sestávající z kyseliny nebo látky kyselé povahy za přítomnosti pojivá a na takto připravené sféroidní částice -se nastříká za vzniku výsledného povlaku a popřípadě se - tyto retardované částice lisují na tablety, popřípadě s přísadou běžných pomocných látek, nebo se plní do kapslí.

Claims (2)

Při výrobě se - postupuje například tak, - že se dipyridamol mísí a granuluje s kyselou složkou, například poživatefn-ýml -organickými kyselinami, jako kyselinou citrónovou nebo· vinnou ve -shora uvedeném poměru. Granulát se pak spolu, s pomocnými látkami, například mléčným - cukrem a steacanem. hořečnatým zpracovává na jádra - . o průměru například 2 -mm. Tyto sféroidní -části mohou -mít také tvar větších krystalů, například při použití krystalických solí dipyrid amoilu, formu granulátu nebo formu malých pelet. Výroba těchto forem se provádí známým způsobem. Výhodné jsou malé peřinky - - o průměru 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,8 až 1,5 mm. Z kyselin je možno použít celou řadu netoxických kyselin, - jako jsou kyselina fuím arová, jablečná, vinná, citróno vá, jantarová, askorbová -a směsi těchto - kyselin, nebo - také kyselé soli, například hydrogensíran sodný nebo hydrogensíran draselný, betaiahydrochtonid nebo moinosodná· nebo moinodra solná. sul kyseliny vinné nebo citrónové. Při výrobě jader - je možný užít také jiných kyselin nebo látek -kyselé povahy, nebo je možno nanést kyselou složku až na hotové jádro. Mimoto se může kyselá složka skládat z většího počtu svrchu uvedených kyselin, nebo kysele reagujících látek. Při výrobě jader jsou zvláště vhodné takové -kyselé složky, které mají přibližně kulovitou formu, například kyselina vinná, citrónová, - jablečná, jantarová, askorbová, hydrogensíran sodný nebo draselný, -monosodná nebo mon·Qdr·astlná sůl - vícesytných - kyselin -a be^^.aíinhydroehlori^d^. Poměr dipyridamolu a kyselé složky - je nutno volit tak, aby bylo dosaženo úplného uvolnění -dipyridamolu. Prot ože splně ním tohoto požadavku záleží -také na typu použitého povlaku, budou tyto skutečnosti dále podrobněji probrány. Částice'nebo pelety je možno vyrobit známým způsobem v běžných dražovacích zařízeních z -kyselé -složky a dipyridamolového prášku -při použití plnidla.. Výroba pelet se provádí běžným způsobem -při použití mísícího zařízení se zvláštním· mích-adtem. Výhodné je -tedy vyrábět -pelety tak, že se účimná látka nanese na předem připravená jádra nosiče, kterým může být cukr nebo alkohol nebo -mohou tato jádra sestávat ze shora uvedených -kyselin a pojidel. Použití kyselých složek má -dvě podstatné výhody:

1. Dávka dipyridamolu v retardované formě je s -výhodou 15-0 až 250 - mg. Protože je zapotřebí -přibližně stejného množství kyseliny, je -možno tuto dávku vpravit do jediné dobře uzavřené kapsle pouze v -tom případě, že dipyridamol a kyselina tvoří 90 až 95 °/o surové pelety. Při použití inertních jader toho není možno dosáhnout.

2. Jádra s obsahem kyseliny, obklopená směsí dipyrdamoilu a - kyseliny, umožňují daleko lepší uvolňování - dipyridamiOilu.

Vhodnými předly jsou zejména roztoky lepivých - látek, jako jsou škrob, cukerný sirup, roztoky želat-Vy, guarové pryskyřice nebo ethery celulózy, jako jsou ·methy.lctlulóza, ^1171^1x11 óza, hydroxyethykelulóza, hydrQxypnopylmelhylcelulóza 'nebo - polyvinylpyrroldon.

Při výhodném ^provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, -že se jádra kyseliny vinné přibližně kul ovitého, tvaru o středním průměru 0,3 až 1 -mm, s výhodou 0,5 aiž 0,7 mm iroshikují v bubnu rovnoměrně alkoholovým roztokem polyvinylpyrrolidorLU a pak se smísí se směsí 80· dílů dipyridamolu a 20 dílů kyseliny vinné, načež se zpracovávají na kuličky. Po usušení se tento postup opakuje tak dlouho, až se účinná látka spotřebuje. Vzniklé dlpyridamolové pelety mají velikost 0,9 až 1,2 · mmi ·a obsahují více ineiž 95 % směsi účinné látky a· kyseliny v poměru· 1,0 až 1,1.