HU184366B

HU184366B - Process for producing petarde pharmaceutical compositions containing 2,6-bis-bracket-diethanol-mino-bracket-4,8-dipiperidine-py-pyrimido-square bracket-5,4-d-square bracket closed-pyrimidine

Info

Publication number: HU184366B
Application number: HU8168A
Authority: HU
Inventors: Peter Gruber; Rolf Brickl; Gerhard Bozler; Herbert Stricker
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-01-12
Filing date: 1981-01-12
Publication date: 1984-08-28
Also published as: KE3402A; IE50807B1; JPS6116368B2; PL229157A1; ES498393A0; PH17063A; PL129290B1; PT72330A; YU3981A; AU539618B2; DK9481A; NZ195994A; ZA811661B; DK158539B; DE3000979A1; PT72330B; MY8500559A; MA19040A1; GR73102B; FI810058L

Description

A találmány bevonattal ellátott, dipiridamolt tartalmazó, gömb alakú részecskék alakjában lévő új gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik. Mivel ezek a perorálisan adagolandó részecskék dializáló membránnal vannak körülvéve, a gyomor-bélutakban a hatóanyagot szabályozott , módon, késleltetve adják le.

A dipiridamol, azaz 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin évek óta bevált hatóanyag. Az ezzel a hatóanyaggal kezelt betegek általában hosszú ideig tartó kezelést igényelnek. Jelenleg naponta 3-4-szer, azonnali hatású gyógyszerkészítményként adagolják. A késleltetett hatású készítményeknek a jelenlegi, azonnali hatású gyógyszerrel szemben a következő előnyei lennének:

A naponta szükséges beadások számának csökkenése a beteg nagyobb kényelmét szolgálná, és ennek a hosszú ideig tartó kezelésnél különösen nagy jelentősége lenne.

A késleltetett felszívódás a gyógyszer egyenletesebb vérszintjére vezet, vagyis az esetleges mellékhatásokat okozó csúcskoncentrációk a vérben és a terápiásán hatástalan . olyan koncentrációk, amelyek különösen a nagyobb időközökben történő beadások esetében (éjszaka alatt) következnek be, elkerülhető, és ezáltal a gyógyszerkészítmény biztonsága, elviselhetősége és hatékonysága fokozódik.

A dipiridamol késleltetett hatású alakjának ilyen nyíl- ; vánvaló előnyei következtében a megvalósításra irányuló kísérletek eddig sem hiányoztak.

Olyan hatóanyagoknál, amelyek már természetüknél fogva nem mutatnak „késleltető hatású” tulajdonságokat (ilyen tulajdonság például a hosszú biológiai felezési idő és ; a kristályos hatóanyagok lassú oldódása), úgy hozhatók létre ilyen késleletett hatású készítmények, ha

1. a gyógyszerkészítményt a hatóanyaggal és a segédanyagokkal együtt úgy alakítjuk ki, hogy a hatóanyag lassan szabaduljon fel, például nem oldódó, vagy csak lassan oldódó 3 ágyazóanyagba foglaljuk be;

2. a hatóanyagot a segédanyagokkal tablettákká vagy szemcsékké alakítjuk, és ezeket ezután oldhatatlan bevonattal látjuk el, aminek következtében a hatóanyag lassan szabadul fel. t

Ismeretesek továbbá szilárd gyógyszerek számára olyan bevonatok (lásd a 24 15 490 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), amelyek egy, a bélben oldódó cellulózszármazékból és egy, az emésztőnedvekben oldhatatlan cellulózszármazékból állanak, és ezeknek a t cellulózszármazékoknak aránya a fenti sorrendben 30:70 súlyszázalék és 70:30 súlyszázalék között változhat. Ezenkívül ismeretesek olyan peroráliás, késleltetett hatású gyógyszerkészítmények, amelyek a gyomor-bélutakban a hatóanyagot lineárisan adják le (lásd a 23 36218 számú né- 5 met szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratot), mert a gömbalakú részecskék dializáló membránnal vannak ellátva, és ez a membrán 15—70 súlyszázalék olyan, a gyomorbélutakban oldhatatlan és enzimesen lebonthatatlan, 43—50 súlyszázalék alkoxicsoportot tartalmazó cellulóz- E éterből és 85—30 súlyszázalék, csak a bélutak alkálikus tartományában oldható olyan szerves, egy vagy több cellulózszármazékból áll, amelynek molekulájában 50—40 súlyszázalék szabad karboxilcsport van; ilyen például a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát.

A késleltetett hatású gyógyszerkészítmény kidolgozására általában a következő feltételek irányadóak:

— a teljes gyomor-bélútrendszerben a pH-tól függetlenül jó legyen az oldhatóság;

— a gyomor-bélutak felszívódására alkalmas részében a felszívódási sebesség ne változzon.

Ezzel szemben a következő okok miatt a dipiridamol fizikai és biokémiai tulajdonságai teljességgel alkalmatlanok az ilyen késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására:

a dipiridamol biológiai felezési ideje viszonylag rövid, vagyis az egyszer meglévő vérszint gyorsan csökken; az egyenletes dipiridamol-vérszint csak akkor érhető el, ha a hatóanyag folyamatosan szívódik fel;

vizes közegben a dipiridamol csak savas kémhatás esetén oldódik, 4-nél nagyobb pH-tartományban ez az anyag gyakorlatilag vízoldhatatlan. Ezaztjelenti, hogy a dipiridamol csak a felső gyomor-bélutakban oldódik, és ezért csak itt szívódhat fel, és a belekben levő nagyobb pH értékeknél oldhatatlan marad, és ezért nem is szívódhat fel.

Mivel a gyomron és az elegendően savas pH-jú felső bélszakaszon át az áthaladási idő viszonylag rövid (körülbelül 0,5—2 óra), ezért több óráig tartó felszívódást nehéz elérni. Ezenkívül a gyomorban és a különféle bélszakaszokban való tartózkodás időtartama nagyon erősen változó lehet, azaz az olyan anyagnál, amelynek oldhatósága a pH-tól függ, az egyénenkénti és egyénen belüli vérszintingadozások természetszerűen rendkívül nagyok akkor, amikor a gyógyszerkészítmény a késleltetett hatás elérésére szükséges lassú felszabadulást mutatja.

Még akkor is, ha a dipiridamol oldottan kerül a különböző bélszakaszokba, a nyombélből a vastagbélig terjedő úton a felszívódás sebessége csökken.

Ilyen okok miatt tehát a szakember a hatékony, késleltetett hatású dipiridamol-készítmény előállítását kizártnak tartotta.

Ezt mutatják a jelenleg ismert, késleltetett hatású dipiridamol-készítmények is.

így például a fenti 1. pontban említett lehetőségnek megfelelően ismeretes egy olyan késleltetett hatású készítmény, amelyet úgy állítanak elő, hogy a dipiridamolt egy Carbopol kereskedelmi néven ismert, duzzadóképes poliakrilsavba ágyazva tablettákká sajtolják. Már az in vitro végzett felszabadulási meghatározások is azt muatják, hogy itt a dipiridamol teljesen alkalmatlan késleltetett hatású készítményről van szó, mivel a dipiridamol ennél csak addig képes oldatba menni, amíg a tabletta a gyomor savas közegében van. Amint az ágyazóanyagos tabletta a vékonybélbe jut, a hatóanyag felszabadulás és ezáltal felszívódása is gyakorlatilag megszűnik. A 4 kísérleti személlyel végzett in vivő kísérletben (lásd az 5. és 6. ábrákat) napi kétszer 200 mg dipiridamol adagolása mellett 3 kísérleti személynél olyan vérszintet találtunk, amely mind a viszonylagos bioértékesítőség, mind a vérszint-maximumok tekintetében határozottan 10% alatt van a találmány szerinti alakkal összehasonlítva, vagyis terápiásán teljesen alkalmatlannak

184 366 minősíthető. A negyedik kísérleti személynél valamivel magasabb, de ugyancsak teljességgel elégtelen vérszintet találunk (a viszonylagos bioértékesíthetőség körülbelül 30%). A teljesen elégtelen és még erősen ingadozó vérszitek is azt mutatják, hogy ettől a készítményalaktól megfelelő hatékonyság nem várható.

A 75.28462 számú francia nyiivánosságrahozatali iratban korszerű késleltetett hatású, pelletek alakjában levő dipiridamol-készítmény t (lásd a 2. pontot) írnak le. A hatóanyagot közömbös anyagú előmagra viszik fel, és ezt ezután késleltető hatású bevonattal látják el. Ebben a közleményben leírják, hogy a késleltetett hatású dipiridamol-készítmény kialakítására az Eurand-eljárás (a pelletek polimerburokkal való bevonása) szerint készült pelletek alkalmasak. Az egyetlen betegnél megadott vérszint-görbét egyáltalán nem lehetett megerősíteni olyan in vivő végzett kísérletekkel, amelyeket 10 önkéntes kísérleti személyen szintén Eurand-módszerrel előállított dipiridamol pelletekkel végeztünk. A véletlenszerű összehasonlító kísérlet (késleltetett hatású pelletek öszehasonlítása a késleltetés nélküli dipiridamol drazsékkal) (lásd az 1. ábrát) azt mutatja, hogy a késleltetett hatású dipiridamol pelletekkel elért vérszint a késleltetés nélküli kereskedelmi alakkal elérthez képest kezdetben még határozottan kisebb is, és nem is tart tovább. Semmi módon nem lehet tehát ezt a dipiridamol késleltetett hatású alakjának tekinteni, annál kevésbé, mivei a viszonylagos bioértékesíthetőség — a drazsékhoz viszonyítva — körülbelül felére csökken.

így tehát az összes eddig ismert, késleltetett hatású dipiridamol-készítmény teljesen alkalmatlannak bizonyult annak ellenére, hogy az alkalmazott módszerekkel más hatóanyagokból nagyon jól használható, késleltetett hatású gyógyszerek állíthatók elő. Az imsert késleltetett dipiridamol-készítményekből a vékonybélbe való bejutás után a pH megnövekedése következtében a készítményből dipiridamol többé már nem oldódik ki, a hatóanyag felszívódás megszűnik, és a kívánatos, hosszú ideig, tartós vérszint elérése ki van zárva.

Most olyan késleltetett hatású dipiridamol-készítményt sikerült kidolgoznunk, amely a dipiridamol különleges tulajdonságait teljes mértékben tekintetbe veszi, az ismert késleltetett hatású dipiridamol-készítmények fent vázolt hátrányait nem mutatja, és a vérben hosszú ideig tartó dipiridamol-koncentrációt hoz létre. Ezt úgy sikerült elérni, hogy különföle farmakológiai technológiáknak eddig még nem alkalmazott és nem kézenfekvő kombinációi a szakember által előre nem látható kedvező eredményre vezettek.

Ebben a munkában a következő elveket alkalmaztuk:

(1) A dipiridamol oldhatatlanságát a mélyebben fekvő bélszakaszok nagobb pH értékeinél savas hatású anyagok hozzáadásával ellensúlyoztuk.

(2) A dipiridamolt és a savat olyan membránnal vesszük körül, amely a savnak a nagy fölöslegben levő bélnedv által való gyors közömbösítését megakadályozza, és a sokkal gyorsabban oldódó savat elegendően hosszú ideig visszatartja.

(3) A dipiridamolból és savból álló részecskéket olyan membrán veszi körül, amelynek a következőkben közelebbről ismertetendő speciálisan dipiridamolra kidolgozott felszabadítási jellemzői vannak.

Ez a késleltetett hatású dipiridamol-készítmény lényegileg egy sor egyforma vagy különböző nagyságú gömbalakú részecskéből — ezek a részecskék dipiridamolt vagy a dipiridamol kristályos sóit és savas anyagokat, például szerves fogyasztható savakat — 1 mól dipiridamolra számítva legalább 1 egyenérték savat — tartalmaznak, a savrész azonban ennél lényegesen nagyobb is lehet, például 30 egyenérték, de előnyésen 3—10 egyenérték mennyiségben lehet jelen —, valamint a gömbalakú részecskéket körülvevő, a pH-tól függő hatóanyag-felszabadítást lehetővé tevő, lényegileg savban oldhatatlan, de bélnedvben oldható lakkból készült dializáló membránból áll, és a burkolatrész súlyaránya a gömbalakú részecskék súlyára vonatkoztatva célszerűen 3—30 súlyszázalék lehet.

A gömbalakú részecskék előállítására például a dipiridamolt savas anyagokkal, például fogyasztható szerves savakkal, így citromsavval vagy borkősavval a fent megadott arányban összekeverve granuláljuk. A granulátumhoz segédanyagokat, például tejcukrot és magnéziumsztearátot adunk, majd például 2 mm átmérőjű domború magokká sajtoljuk. A gömb alakú részecskéket azonban gömb alakú nagyobb kristályok alakjában is (például a dipiridamol kristályosodott sói alkalmazásakor) kikerekített granulátumként vagy kis gyöngyöcskék, úgynevezettek pelletek alakjában is előállíthatjuk. Az ilyen alakokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Előnyösek a kis, 0,1—3 mm átmérőjű, előnyösen 0,8-1,5 mm átmérőjű gyöngyöcskék. Savként sokféle, toxikológiailag áratalmatlan savat, például fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, borostyánkősavat. aszkorbinsavat vagy ezen savak keverékeit vagy savanyú sókat, például nátrium- vagy káliumhidrogén-szulfátot, betain-hidrokloridot vagy a borkősav vagy a citromsav mononátrium-, illetve monokáliumsóit is használhatjuk. Előmagként más savakat is, például savasan reagáló anyagokat is alkalmazhatunk, mint amelyeket a felhordandó porkeverékben használunk, vagyis a fent említett fogyasztható szerves savakból és savasan reagáló anyagokból álló magra mindenkor egyéb savakat és savasan reagáló anyagokat dipiridamollal keverve, a fent leírt módon hordhatunk fel. Ezenkívül az előmagra felhordandó keverék savas alkotórésze több, fent említett savból és savasan reagáló anyagból állhat. Az előmag számára különösen azok a savas anyagok alkalmasak, amelyek alakja közelítően gömbalakú , ilyen például a borkősav, citromsav, almasav, borostyánkősav, aszkorbinsav, nátrium- vagy kálium-hidrogénszulfát, a több-bázisú savak mono-nátrium- vagy monokáliumsói és a betain-hidroklorid.

A dipiridamol és a savas anyagok arányát olyannak kell választani, hogy a dipiridamol tökéletes felszabadítása biztosítva legyen. Mivel ez az arány az alkalmazott bevonat típusától is függ, a részleteket a következőkben ismertetjük.

A részecskéket, illetve pelleteket — amint fentebb már említettük —, ismert eljárásokkal, például drazsírozó készüléken a Merumeriza-eljárás szerint porított savból és porított dipiridamolból ragaztóoldat segítségével állítjuk eíő. Az előállítást például pelletizálö tányérok, illetve kü3

184 366 lönleges keverőkarokkal ellátott nedvesen keverő készülékek használatával is végezhetjük. A pelleteket azonban előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a szokásos közömbös anyagokból, például cukorból vagy cukoralkoholokból stb,, vagy a fent leírt alkalmas savakból álló előmagokra tapasztószerjelenlétében a hatóanyagot felvisszük. A savas anyagok használatának két különleges előnye van:

1. A késleltetett hatású készítményekben alkalmazott dipiridamol mennyisége adagonként előnyösen 150—250 mg lehet. Mivel célszerűen nagyjából ugyan ilyen súlymennyiségű savra van szükség, ez az adagmenynyiség csak akkor vihető be egyetlen, könnyen lenyelhető kapszulába, ha a dipiridamol és a sav együttesen a nyers pellet 90—95%-át teszi ki. Iners előmagok használatával ezt nem lehet elérni.

2. A központi savmag, amely dipiridamol és sav keverékével van körülvéve, megkönnyíti a dipiridamolnak egyébként nagyon nehezen elérhető felszabadítását.

Alkalmas tapaztószerek a ragasztóoldatok, például keményítőcsiriz, cukorszirup és a zselatin, guragyanta, cellulózészterek (például metil-, etil-, hidroxietil-, hidroxipropil-metil-cellulóz) vagy polivinil-pirrolidon oldatai.

Az előnyös eljárásmód részletei a következők: a borkősavból készült, 0,3—1 mm, előnyösen 0,5-0,7 mm átlagos átmérőjű kikerekített előmagokat alkalmas üstben alkoholos polívínil-pirrolidon-oldattal bepermetezzük, és 80 rész dipiridamol és 20 rész borkősav keverékét addig adjuk hozzá, amíg a golyócskák ismét szabadon gurulnak. Szárítás után ezt a műveletet az összes hatóanyag felviteléig többször megismételjük. A keletkezett dipiridamol-pelletek nagysága 0,9-1,2 mm, és előnyösen 95%-nál több 1,0:1,1 arányú hatóanyagot és savat tartalmaznak. Az is lehetséges azonban, hogy a hatóanyagot a ragasztóoldatban feloldjuk, illetve szuszpendáljuk, és ezt az oldatot vagy szuszpenziót az előmagok felületére egyenletesen felvisszük.

Széles körű in vitro és in vivő kísérletek azt mutatták, hogy a lakk összetételének különösen nagy a jelentősége. A pelletekre felporlasztott lakknak a gyomor-bélutak felszívóképes részében nem szabad feloldódnia, a buroknak addig kell az emésztőcsatornában megmaradnia, amíg az összes hatóanyag ki nem diffundál. A buroknak ugyanis a magban lévő savat mindaddig vissza kell tartani, amíg a benne levő dipiridamol teljesen fel nem oldódott. Ha a burok idő előtt oldatba megy, illetve áteresztővé válik, úgy a nagy feleslegben levő bélnedv a pelletek, illetve gömböcskék belsejébe behatol, és az ott jelenlévő savat közömbösíti. Ezzel együtt a dipiridamolnak a bél pH tartományába való gyakorlati oldhatatlansága miatt hatóanyag nem kerülhet oldatba, és nem szívódhat fel. A pelletek belsejében levő sav, amely az oldószerben oldódik, maga részéről feloldjaadipiridamolt, és magával viszi a késleletőhatású pelletek membránján át, Mivel a bélrendszer mélyebb szakaszaiban a burok átbocsájtóképessége fokozódik, a pelletek tovahaladása folyamán a bélutak alsó tartományában a savas hatóanyag-oldat fokozatosan felszabadul.

A 6,0-7,0 pH-jú mesterséges bélnedvvel végzett in vitro hatóanyag-leadási kísérletek azt mutatták, hogy a dipiridamol hatóanyag a bevonattal ellátott késleltetett hatású készítményből kidiffundál annak ellenére, hogy a hatóanyag 4 pH-tól kezdve gyakorlatilag oldhatatlan. Nyilvánvaló, hogy a bélnedvnek a késleltetett hatású készítménybe való behatolásakor a jelenlevő savnak pufferoló hatása van. Annak ellenére, hogy a késleltetett hatású készítményt körülvevő bélnedv 6,0-7,0 pH-ju, a késleltetett hatású készítmény belsejében savas közeg van, ami által a dipiridamol oldódik, és ebben az oldott alakban kidiffundálhat; ezáltal az emésztőcsatornában a fokozatosan oldódó, felszívódásra alkalmas dipiridamol felszabadul. Meglepő és előre nem látható volt az, hogy a készítményből kijutó dipiridamol ebben az alakban hosszabb ideig felszívódóképes marad, pedig ha például a dipiridamolt mikronizált alakban viszszükbeabélnedvbe,úgynemszívódikfel.Ennekaváratlan hatásnak oka talán az lehet, hogy amint az in vitro kísérletekben is mefigyelhető, a bélnedvben sokáig tart a dipiridamol-túltelítettség; vagy az lehet az oka, hogy a dipiridamol molekulárisán diszpergált állapotban csapódik ki, és ilyen finom eloszlású állapotban van a felszívódáshoz.

Mivel az oldott dipiridamol közvetlenül a gyomor elhagyása után a felső bélszakaszban különösen gyorsan szívódik fel, ami túlságosan magas vérszint-maximumhoz vezethet, másrészt az alsó bélszakaszokban a felszívódási sebesség lényegesen csökken, ezért késleltető burokra van szükség, ami a hatóanyag felszabadulását eleinte lassítja, majd ezután gyorsítja.

Ezek a körülmények új, a dipiridamol szokatlan tulajdonságaihoz specifikusan hozzáigazított olyan típusú dializáló-membránt igényelnek, amely bizonyos pH-tól függő, szabályozott felszabadulást tesz lehetővé. A burok anyagi összetételét úgy választjuk, hogy 4,5 pH tartományig a hatóanyag felszabadulása lassuljon, és ezután a nagyobb pH tartományban gyorsuljon. A gyógyszernek a gyomorban való bentmaradása, valamint a gyomorban és a különböző bélszakaszokban a pH értéke az egyes személyeknél, sőt különböző időpontokban ugyanazon személyeknél is erősen változó lehet. Ezért a felszabadításnak a pH-tól való túlságosan nagy függése nagy időbeli különbségeket okozhatna a vérszintben. Ha azonban a teljes adagmennyiséget többszáz önálló, kicsiny, késleltetett hatású alakká osztjuk szét, úgy ennek a késleltetett hatású alaknak statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladását biztosíthatjuk a gyomor-bélutakon át. Az egyes betegeknél tapasztalható pH-változások és a gyomorbélmozgékonyság különbségeinek a dipiridamol vérszintváltozásra gyakorolt hatása ezáltal messzemenően kiegyenlíthető. A bizonyos pH-tól függő szabályozott felszabadulás elvének megvalósítása dipiridamolnál gömbalakú részecskék, például kikerekített granulátum vagy pelletek alkalm ázását kívánja meg. Ezt in vivő kísérletekben azáltal lehetett bizonyítani, hogy azonos buroktípusú, egyes 6 mm átmérőjű magok, illetve pelletek beadása után a vérszintet összehasonlítottuk.

A 2. és 3. ábrákon 6 kísérleti személy vérszintjét az idő függvényében szemléltetjük. A 2. ábránál az adagmennyiség egyetlen kapszulába töltött többszáz pelletre volt felosztva, míg a 3. ábránál 6 magotegy kapszulában alkalmaztunk. Látható, hogy a vérszint a 2. ábrán sokkal egyenletesebb, mint a 3. ábrán. Ezenkívül a 3. ábrán látható az is, hogy azonos kísérleti személyeknél különböző napokon megállapított vérszinteknagyon különbözőek. A4. ábrával

184 366 való összehasonlítás (találmány szerinti pelletek) azt mutatja, hogy a pelletek nyilvánvalóan lényegesen nagyobb felülete jelentékenyen magasabb és hosszabb ideig tartó vérszinet eredményez.

Az egyes golyócskákat körülvevő dializáló membrán messzemenően — egészen 100%-ig terjedően — bélnedvben oldható lakkokból áll. Többek között különösen előnyösnek bizonyultak az Eudragit S kereskedelmi néven ismert, 50—90 súlyszázalék metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimert és a HP 55 kereskedelmi néven ismert 50—10 súlyszázalék hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot tartalmazó készítmények. Agömböcskékbepermetezésére például mindkét alkotórészből 10—15%-ot tartalmazó oldatot használunk. Bár az ilyen bevonat csak úgynevezett bélnedvben oldható alkotórészekből áll, meglepetésszerűen az emésztőcsatorna felszívódásra képes részében a burok nem oldódik fel. Hogy az ilyen burkolatok egyáltalán lehetségesek, az két ok miatt meglepő:

1. A 24 15 490 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közük, hogy a bélnedvben stabilis burok előállítására legalább 30%, előnyösen 40% savban és bélnedvben oldhatatlan burok-alkotórészre van szükség.

2. Nem volt előre látható, hogy savban oldhatatlan alkotórészt ilyen nagy arányban tartalmazó lakk a felszabadulást egyáltalán lehetővé teszi, mivel belül állandóan sav oldódik, és a membránon átdiffundál.

Bélnedvben oldható lakk-alkotórészként a fent említetteken kívül cellulóz-acetát-ftalát, etil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcftiát, cellulóz-acetátszukcinát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-hexahidroftalát, cellulóz-acetát-hexahidroftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-trímellitát vagy metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (300—330 savszámmal, Eudragit L néven is ismert) egyedül vagy egymással keverten vehető figyelembe.

A bélnedvben oldódó lakk egy bizonyos részét a gyomorban vagy a bélben is oldhatatlan lakkal helyettesíthetjük anélkül, hogy ezáltal az optimálisan hatékony késleltető hatás túlságosan nagymértékben csökkenne. Ilyen lakként az etilcellulózon kívül az akrilát-, illetve metakrilát-alapú, azaz a késlelető Eudragit S és késlelető Eudragit L néven ismert lakkok is alkalmasak. Ezek használata esetén a savban és bélnedvben oldhatatlan lakkalkotórész mennyisége 50%-ig, előnyösen 30 súlyszázalékig terjedhet.

Amint a 7. példában kimutatjuk, az eleinte csökkentett, majd ezután a bélutak mélyebben fekvő szakaszaiban gyorsuló dipiridamol-felszabadulás összetett szerkezetű burokkal is elérhető. A 14 súlyszázalék etil-cellulózból és 86 súlyszázalék hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló burokra egy további, cellulóz-acetát-ftalátból álló bevonatot poriasztunk rá, hogy a gyomorban és a bélcsatoma felső részében a dipiridamol felszabadulását tovább csökkentsük.

Ha azonban a bélnedvben oldható lakk-alkotórész túlságosan kevés, azaz 50 súlyszázaléknál kevesebbre csökken, úgy a késleltetett hatású pelletekből, illetve részecskékből a dipiridamol felszabadulása elégtelen lesz. Mind az in vitro mért dipiridamol-felszabadulások (lásd a 8. és 9. példákat is), mind az in vivő meghatározott vérszint-vizsgálatok eredményei rossz biológiai hasznosíthatóságot (az azonnali hatású készítményre vonatkoztatva 70%-nál kisebbet) mutatnak. Ennek az elégtelen felszabadulásnak az lehet az oka, hogy a sav túlságosan gyorsan diffundál át a membránon . Mi vei a dipiridamol savmentes közegben oldhatatlan, a savnélküli pelletben levő hatóanyag nem oldódik, és nem diffundálhat át a membránon. Ilyenkor a bélnedvben oldható lakk-alkotórész mennyiségét kell növelni, vagy a granulátum vagy pelletek előállításában használt sav-előmag bélnedvben oldódó lakk-alkotórész oldatával, például cellulóz-acetát-ftalát oldatával vagy késleltető Eudragit Sból, például 1:1 arányban készült lakk-alkotórészek oldatával kell előbb bevonni, majd ezután az így kezelt késleltetett hatású sav-előmagra utólag visszük fel a dipiridamolt.

Az említett, találmány szerinti bevonatok, illetve burkolatok szokásos segédanyagokat, például lágyítókat, nedvesítőszereket tartalmazhatnak. Farmakológiailag elfogadható lágyítókat, például a ftálsav-, foszforsav- vagy citromsav-glicerin-triacetátot alkalmazhatunk.

A dializáló membrán felvitelét a gömbalakú gyógyszerrészecskékre szokásos módon hajthatjuk végre. Gyorsan forgó üstben vagy fluidizációs eljárással porlasztjuk fel a dializáló membránt alkotó lakkoldatot.

A dipiridamol adagmennyisége 50—500 mg, előnyösen 150—250 mg lehet. A fent leírt eljárással előállított gömbalakú részecskéket miután dializáló membránnal láttuk el, például kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük. Ilyenkor egymástól eltérő késleltetési fokozatú pelleteket, illetve részecskéket keverhetünk össze, és adott esetben késleltetés nélküli hatóanyag-részecskéket, illetve pelleteket, úgynevezett indítóadagként adhatunk hozzá. De a késleltetett hatású dipiridamol-részecskéket más formakológiai segédanyagokkal is keverhetjük, és tablettákká sajtolhatjuk. Ezt 1 mm-nél kisebb átmérőjű részecskék, illetve pelletek esetében a dializáló membrán említésre méltó károsodása nélkül végre lehet hajtani. Az ilyen tabletta a beadás után néhány másodperc alatt szétesik, és ugyanúgy, mint a kapszulák, szabaddá teszi a gömbalakú dipiridamol részecskéket.

A legkedvezőbb sav, a legcélszerűbb savmennyiség, a legkedvezőbb burokösszetétel és a leghasznosabb burokvastagság kiválasztásának nehézsége abba áll, hogy ennek a késleltetett hatású gyógyszerkészítménynek különféle technológiák kombinációja útján való megvalósíthatósága a szakember számára nem volt előrelátható.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény kidolgozásával a következő nehézségek küszöbölhetők ki:

a) Olyan elvet sikerült találnunk, amely által a dipiridamol egyáltalán oldhatóvá és oldhatósága a gyomorbélcsatoma pH értékétől függetlenné válik.

b) Olyan diffundáló burkot találtunk, amely a savat az óriási fölöslegben jelenlevő bélnedv által való időelőtti pufferelésétől megvédi. A burok lehetővé teszi az oldott dipiridamol tökéletes kiszabadulását a késleltető hatású pelletből, és a gyomor-bélcsatoma egyes szakaszaiban a dipiridamol felszívódása sebességének különbségeit kiegyenlíti azáltal , hogy a felszabadulást eleinte lassítja, majd — a bélcsatorna mélyebben fekvő szakaszaiba továbbjutva—gyorsítja; a találmány szerinti burok ezért a hatóanyag lineáris felszabadulása helyett pH-tól függő felszabadulást tesz lehetővé.

184 366

c) Mivel a hatóanyag sok száz, késleltetett hatású, egyedi adagra, például gömbalakú részecskék, illetve pelletek vagy kikerekített granulátum-alakra van elosztva, az eltérő tartózkodási időtartam-különbségeknek és a gyomorbélrendszerben levő pH értékeknek a vérszintre gyakorolt hatása a vándorlási sebesség statisztikus eloszlása által kiegyenlítődik.

A 4. ábrából kitűnik, hogy a találmány szerinti késleltetett hatású készítménynél mennyire különböznek a vérszintek az azonnal ható alakkal kapottakétól. Látható, hogy a késleltetett hatású alak adagmennyisége 220 mg, vagyis több, mint az azonnal ható alak 150 mg adagmennyisége, mégis alacsonyabb vérszint-maximumokat érünk el, ami azonban több óra hosszat magasabb szinten megmarad. Az új késleltetett hatású készítmények bioértékesíthetősége (a vérszintgörbe alatti felületként számítva) 90 és 110% között van (azonos adagmennyiségnél az azonnal ható készítményre vonatkoztatva).

A következő példák a találmány lényegét magyarázzák anélkül, hogy a találmányt korlátoznák.

1. példa

200 kg, 0,6-0,8 mm részecskeméretű kikerekített borkősav-előmagot forgó üstben 10%-os alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal (erre a célra kevés szénatomos alkoholok alkalmasak) egyenletesen megnedvesítünk, és rész dipiridamol és 2 rész borkősav finoman porított keverékével addig szórjuk be, amíg a pelletek ismét szabadon gurulnak. Rövid ideig tartó szárítás után ragasztóoldatot poriasztunk rájuk, és ezután további pormennyiséget viszünk fel. Ilyen módon összesen 300 kg porkeveréket használunk fel, és erre körülbelül 150 liter ragasztóoldat szükséges. Az ennek megfelelően kapott hatóanyag-pelletek mérete 0,9 és 1,2 mm között van, és mintegy 46% dipiridamolt és 50% borkősavat tartalmaznak. Az utolsó porfelvitel után a pelleteket alaposan megszárítjuk.

2. példa

200 kg, 0,5—0,53 mm részecskeméretű, ki nem kerekített citromsav előmagot az 1. példával pontosan azonos körülmények között 300 kg, 8:2 arányú dipiridamol-citromsav porkeverékkel 0,8—1,0mm nagyságú pelletekké alakítunk.

Előmagként (mindékor 200 kg mennyiségben) a fent említetten kívül még a következő savakat és savasan reagáló anyagokat is használhatjuk:

aszkorbinsav, almasav, borostyánkősav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát, betain-hidroklorid és az említett több-bázisú szerves savak mononátrium- vagy monokáliumsói.

A 8 rész dipiridamolból és 2 rész savból álló felhordandó porkeverék savalkotórészeként borkősavon és citromsavon kívül a fent említett savak és sók szintén alkalmazhatók. Ezenkívül ezeknek az anyagoknak keverékei savas alkotórészekként ugyancsak használhatók.

A magra felhordandó keverékben a dipiridamol és a savasan reagáló alkotórész aránya a fent említett 8:2 arányon kívül a következő érték is lehet: 10:1, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.

Ezenkívül a 200 kg súlyú előmagokra a fent említett 300 kg porkeveréken kívül a fent említett összetételek következő mennyiségei is felhordhatok: 100 kg, 200 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg. Az ily módon előállított hatóanyag-pelletek nagysága 0,7-1,5 mm. A dipiridamol és a savas alkotórész aránya 3:1 (600 kg dipiridamol 200 kg előmagon) és 1:25 között lehet.

3. példa

Fluidizációs granuláló készülékben 15 kg porított dipiridamolt 17 kg borkősavval keverünk. Metilénklorid-izopropanol elegyben 25 kg hidroxi-propil-metil-cellulózt oldva, 5 %-os oldatot készítünk, és ezt lassan felporlasztva, granulátumot állítunk elő. A szárított, gömbalakú granulátum 90%-ának mérete 0,6 és 1,0 között van. Dipiridamoltartalma körülbelül 45 %.

Borkősav helyett citromsavat, aszkorbinsavat, fumársavat, almasavat, borostyánkősavat, az említett több-bázisú savak mono-nátrium- vagy monokáliumsóit, nátriumvagy kálium-hidrogén-szulfátot, betain-hidrokloridot is alkalmazhatunk. A keverék összetételének változtatása következtében a dipiridamol-tartalom a következő értékeket is felveheti: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%.

4. pédla

Az 1. és 2. példa szerint előállított 19 kg dipiridamolhatóanyag-pelleteket energiatörő hasábbal ellátott gyorsan forgó drazsírozó üstben

675 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) és 675 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) keverékének 8,5 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol elegygyel készült oldatával bepermetezünk. Lágyítóként 150 g triacetint adunk hozzá.

A hatóanyag felszabadulást az USP XX Paddlemódszere (100 fordulat/perc) szerint határoztuk meg. A felszabadulás mérését más megjegyzés híján mindig a következő körülmények között végeztük:

óra hosszat 2,0 pH-nál, óra hosszat 4,5 pH-nál;

a többi idő alatt 6,0 pH-nál. A pufferelést dinátriumhidrogén-foszfát oldattal végeztük. A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk:

1 óra alatt	5,0%,
2 óra alatt	23,1%,
3 óra alatt	48,0%,
4 óra alatt	63,0%,
5 óra alatt	75,1%,
6 óra alatt	84,0%,
7 óra alatt	89,0%.

4a.példa

Az 1. példa szerint előállított 276 kg dipiridamolhatóanyag-pelleteket forgó üstben szakaszosan 19,92 kg metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) és

4,08 kg hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) 300 kg 3:7 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 8,16 kg triacetint és elválasztószerként 4,08 kg talkumot adunk hozzá.

184 366

A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk (USP XX Rotatmig kosár módszer, 100 fordulat/perc):

óra hosszat 1,2 pH-nál (USP gyomorsav);

órától a 8. óráig 5,5 pH-nál (foszfátpuffer):

Idő felszabadult dipiridamol % óra alatt 5,1 óra alatt 22,9 óra alatt 42,7 óra alatt 54,9 óra alatt 64,7 óra alatt 74,2 óra alatt 82,7 óra alatt 90,6

5. példa

Az 1. példa szerint előállított 19 kg dipiridamolhatóanyagpelleteket fluidizációs készülékben 200 g 48—49,5% etoxicsoportot tartalmazó etil-cellulóz. 100 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S),

100 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer

(Eudragit S) és 1200 g gudrixu-propil-metil-cellulózftalát (HP 55) keverékének 18 kg 1:1 arányú aceton-etanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítószerként 400 g triace-
tint adunk hozzá.
A következő	dipiridamol-felszabadulási értékeket
kaptuk:
1 óra alatt	2,9%,
2 óra alatt	30,0%,
3 óra alatt	77,6%,
4 óra alatt	88,5%,
5 óra alatt	93,0%.

példa

Az 1. példa szerint előállított 19 kg dipiridamolhatóanyag-pelleteket energiatörő hasábbal ellátott gyorsan forgó drazsírozó üstben

200 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S),

200 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S), és

1200 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) keverékének 14 kg, 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 400 g triacetint adunk hozzá.

A következő dipiridamol-felszabadulási értéket kaptuk:

1 óra alatt	2,3%,
2 óra alatt	14,3%,
3 óra alatt	50,1%,
4 óra alatt	70,8%,
5 óra alatt	79,5%,
6 óra alatt	88,2%,
7 óra alatt	93,1%.

Az 1—3. példák szerint előállított pelletekre és granulátumokra analóg módon visszük fel a következő összetételű burkolatokat:

A) Metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) 80 rész triacetin 20 rész

B) Akril-metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) 40 rész metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) 50 rész polietilénglikol 6000 10 rész

C) Akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) 20 rész metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) 70 rész polietilénglikol 6000 10 rész

D) Metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) 80 rész metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit L) 10 rész triacetin 10 rész

E) Cellulóz-acetát-ftalát 60 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) 30 rész triacetin 10 rész

F) Etil-cellulóz-ftalát 70 rész akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) 20 rész triacetin 10 rész

G) Etilcellulóz 10 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát 75 rész triacetin 15 rész

H) hidroxi-propil-metil-cellulóz-trimellitát 35 rész metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) 60 rész polietilén-glikol 5 rész

7. példa

A 2. példa szerint előállított 2,0 g dipíridamolhatóanyag-pelleteket energiatörő hasábbal ellátott forgó drazsírozó üstben g 48—49,5 % etoxicsoportot tartalmazó etilcellulóz és 172 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) keverékének 1,8 kg 1:1 arányú aceton-etanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük.

A következő dipiridamol-felszabadulási értéket kaptuk:

1 óra alatt	8,0%,
2 óra alatt	28,1%,
3 óra alatt	80,3%,
4 óra alatt	90,3%,
5 óra alatt	96,5%,

Ezeket a pelleteket még 80 g cellulóz-acetát-ftalátnak 720 ml 1:4 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával is bepermetezzük,

A felszabadulás a következő értékekre módosul:

1 óra alatt	4,1%,
2 óra alatt	17,5%,
3 óra alatt	35,7%,
4 óra alatt	53,3%,
5 óra alatt	65,6%,
6 óra alatt	77,9%,
7 óra alatt	86,3%,
8 óra alatt	9,2%.

184 366

S példa

Az 1. példa szerint előállított 2,0 kg dipiridamolpelleteket energiatörő hasábbal ellátott, gyorsan forgó drazsírozó üstben

200 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) és

100 g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit L)

2,7 kg, 4:6 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 30 g dibutilftalátot adunk hozzá.

A következő dipiridamol-felszabadulási értéket kaptuk:

1 óra alatt	19,2%,
2 óra alatt	38,7%,
3 óra alatt	46,7%,
4 óra alatt	49,0%,
5 óra alatt	52,7%,
6 óra alatt	54,1%,
7 óra alatt	55,0%,
8 óra alatt	55,1%.

9. példa

180 g akril- és metakrilsavészter (késleltető Eudragit S) és 90 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit L)

2,7 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 30 g triacetint adunk hozzá.

A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk:

1 óra alatt	10,4%,
2 Óra alatt	22,5%,
3 óra alatt	35,8'%,
4 óra alatt	45,1%,
5 óra alatt	54,2%,
6 óra alatt	61,1%,
7 óra alatt	65,0%,
8 óra alatt	67,2%.

10. példa

a) 2,0 kg 0,60—0,8 mm részecskeméretű kíkerekített borkősav előmagokat forgó üstben g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit S) és g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S)

620 g 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 10 g triacetint adunk hozzá.

b) A10. példa a) szakasza szerint bevont 2,0 kg borkősavelőmagokat forgó üstben 10%-os alkoholos polivinilpirrolidon oldattal egyenletesen benedvesítjük, majd az 1. példával analóg módon 8 srész dipiridamolból és 2 srész borkősavból álló 3 kg porkeveréket viszünk fel. A pelletek 95%-ának mérete 0,9 és 1,25 mm között van. A dipiridamol-tartalom 45,6%, a borkősav-tartalom 50,2%. 8

c) A 10. példa b) szakasza szerint kapott 2,0 kg dipiridamol-pelleteket forgó üstben g akril- és metakrilsavészter kopolimer (késleltető Eudragit S) és

100 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit L)

1,8 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 20 g triacetint adunk hozzá.

A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk:

1 óra alatt	8,1%,
2 óra alatt	27,3%,
3 óra alatt	52,1%,
4 óra alatt	64,7%,
5 óra alatt	74,0%,
6 óra alatt	81,7%,
7 óra alatt	88,4%.

11. példa

A 4. példa szerint előállított, 42,0% dipiridamolt tartalmazó bevonattal ellátott 2 kg dipiridamol-pelleteket 1,5 kg mikrokristályos cellulózzal, 0,4 kg kukoricakeményítővel és 0,1 kg polivinol-pirrolidonnal összekeverünk. 20 g magnézium-sztearát hozzáadása után további 5 percig keverjük. Ebből a keverékből gyenge présnyomással 718 mg súlyú, 7x13 mm méretű, hosszúkás tablettákat sajtolunk. A tabletták körülbelül 45 másodperc alatt esnek szét; a dipiridamol-felszabadulás csak lényegtelenül gyorsul.

Claims

1. Eljárás 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperídinopirimido[5,4]pirimidint vagy sóját tartalmazó, bevont, gömbszerű részecskékből álló, késleltetett hatású gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy élvezhető szerves savat, illetve savas anyagot tartalmazó magokat, amelyek adott esetben az alább megadott, savban oldhatatlan, bélnedvekben oldódó, illetve gyomor- és bélnedvekben oldhatatlan lakkal vannak bevonva, 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4]pirimidinnel vagy kristályos sójával és adott esetben élvezhető szerves savval, illetve savas anyaggal tapadást elősegítő adalék jelenlétében előnyösen 0,1—3 mm átmérőjű lekerekített granulátumok vagy szemcsék alakjában lévő gombszerű részecskékké granuláljuk egy mól 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimído[5,4]pirimidinre, illetve sójára vonatkoztatva legalább 1—30 egyenérték, illetve 0—15 egyenérték élvezhető szerves savat vagy savas anyagot alkalmazva, majd a kapott gömbszerű részecskékre 50—100% savban oldhatatlan, bélnedvekben oldódó lakkot, azaz metakrílsav és metakrilsavészter 180—200 savszámú vegyes polimerizátumát, hidroxipropilmetilcellulózftalátot, cellulózacetátfitalátot, etilcellulózftalátot, hidroxipropil-metilcellulózszukcinátot, cellulózacetátszikcinátot, hidroxipropil-metilcellulóz-hexahidroftalátot, cellulózacetát-hexahidroftalátot, hidroxipropilmetilcellulóz-trimellitátot, metakrílsav és metakrilsavészter 300—330 savszámú vegyes polimerizátumát vagy ezek

184 366 elegyét és 0—50% gyomor- és bélnedvekben oldhatatlan lakkot, azaz etilcellulózt vagy akrilsavészter és metakrilsavészter kopolimerizátumát vagy ezek elegyét oldat alakjában permetezzük olyan mennyiségben, hogy a bevonat célszerűen a gömbszerü részecskék tömegének 3—30 súly- 5 %-a legyen, majd a kapott gömbszerű részecskéket adott esetben a szokásos segédanyagokkal tablettákká préseljük vagy adott esetben kapszulákba töltjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy élvezhető szerves savként, illetve savas anyagként fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat vagy ezek keverékét, illetve savanyú sót, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénszulfátot, betainhidrokloridot vagy borkősav- vagy citromsav-mononátrium-, illetve -monokáliumsót alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemeze, hogy tapadást elősegítő adalékként ragasztót , előnyösen kemény ítőcsirizt, cukorszirupot vagy zselatin, guragyanta, cellulózésztervagy polivinolpirrolidonol10 datát alkalmazzuk.