DK158539B

DK158539B - Dipyridamol-retardformer og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Info

Publication number: DK158539B
Application number: DK009481A
Authority: DK
Inventors: Peter Gruber; Rolf Brickl; Gerhard Bozler; Herbert Stricker
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-01-12
Filing date: 1981-01-09
Publication date: 1990-06-05
Also published as: KE3402A; IE50807B1; JPS6116368B2; PL229157A1; ES498393A0; PH17063A; PL129290B1; PT72330A; YU3981A; AU539618B2; DK9481A; NZ195994A; ZA811661B; DE3000979A1; PT72330B; MY8500559A; MA19040A1; GR73102B; FI810058L; HK62184A

Description

DK 158539B

Opfindelsen angår dipyridamol-retardformer bestående af med et overtræk forsynede, dipyridamol indeholdende, sfæroide partikler. Da de er forsynet med en dialysemembran, afgiver disse til oral administrering be-5 regnede partikler det aktive stof retarderet på regelmæssig måde i mave-tarm-kanalen.

Hvad angår dipyridamol (2,6-bis(diethanolamino)- 4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin) er der tale om et aktivt stof, der gennem flere år har stået sin 10 prøve. Den type sygdomme, som behandles med dette aktive stof, kræver almindeligvis en langtidsbehandling. Hidtil har man administreret en instantform 3-4 gange pr, dag.

En retardform ville overfor de hidtidige instant-former frembyde følgende fordele.

15 - En formindskelse af antallet af indtagelser pr. dag fører til bedre føjelighed hos patienten, hvilket er af særlig betydning ved en langtidsbehandling med medikament.

- En forsinket resorption fører til mere regelmæssige 20 blodkoncentrationer, dvs, blodkoncentrationsspidser, der kan føre til bivirkninger, og subterapeutiske koncentrationer, som de optræder ved instantformer, især ved længere indtagelsesintervaller (om natten), undgås, dvs, præparatets sikkerhed, forligelighed og 25 virkningsfuldhed forøges.

På grund af disse åbenbare fordele ved en retardform for dipyridamol har det derfor ikke skortet på forsøg på virkeliggørelse heraf.

Sådanne retardformer kan opnås for aktive stoffer, 30 der ikke allerede i sig selv udviser "retardegenskaber" (f.eks. lang biologisk halveringstid, eller langsom opløsning af krystallinske aktive stoffer), f.eks. ved, at 1. det aktive stof sammen med hjælpestoffer for- 35 muleres således, at det frigives langsomt, f.eks, ved inkorporering i en matrix, der ikke eller kun langsomt opløses? 2. det aktive stof sammen med hjælpestofferne formes til tabletter eller pellets osv., som 2

DK 158539B

derpå forsynes med et uopløseligt overtræk, der medfører en langsom frigivelse af det akti-ve stof.

Endvidere kendes der overtræksmidler til faste 5 lægemidler (jvf. tysk patentskrift nr, 2.415.490), hvilke overtræksmidler består af et tarmsaftopløseligt cellulosederivat og et i fordøjelsesvæsker uopløseligt cellulosederivat, idet disse komponenter i den ovennævnte rækkefølge foreligger i et indbyrdes blandings-10 forhold fra 30-70 vægt% til 70-30 vægt%. Desuden kendes der orale depot-lægemiddelformer med lineær frigivelse af aktivt stof i mave-tarm-kanalen (jvf. tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.336.218) indeholdende sfæroide lægemiddelpartikler, der er forsynet med en dialyse-15 membran, hvis filmdanner indeholder 15 til 70 vægt% af en i mave-tarm-kanalens pH-område uopløselig og enzymatisk ikke nedbrydelig celluloseether med et alkoxy-gruppeindhold på 43-50 vægt% og 85-30 vægt% af en eller flere kun i det alkaliske område i tarmkanalen opløse-20 lige,organiske, cellulose i molekylet indeholdende forbindelser med et indhold på 5-40 vægt% af frie carboxylgrupper, som f.eks. hydroxypropylmethylcellulose-phthalat.

For udviklingen af en retardform gælder almindelig-25 vis følgende forudsætninger for et aktivt stof: - god, pH-uafhængig opløselighed i hele mave-tarm-kanalen - ingen ændring af resorptionshastigheden i den resorber ings dygtige del af mave-tarm-kanalen, 30 Overfor dette er de fysiske og biokemiske egen skaber af dipyridamol fuldstændig uegnede til udvikling af en retardform: - Den biologiske halveringstid for dipyridamol er forholdsvis kort, dvs. den først foreliggende blodkon- 35 centration falder hurtigt; en regelmæssig dipyridamol-blodkoncentration kan kun opnås, når der stadig resorberes aktivt stof.

- Dipyridamol er i vandigt miljø kun opløseligt i syrer, 3

DK 158539B

over pH 4 er stoffet praktisk taget vanduopløseligt.

Dette betyder, at dipyridamol kun opløses i den øvre mave-tarm-kanal og dermed også kan resorberes, medens det forbliver uopløseligt og ikke resorberes ved de 5 i tarmområdet optrædende højere pH-værdier.

- Da passagetiden gennem maven og de øvre tarmområder (med tilstrækkelig sur pH) er forholdsvis kort (ca.

0,5 til 2 timer), er det følgelig vanskeligt at opnå en resorption over flere timer. Desuden kan opholds- 10 tiden i maven og i de forskellige tarmafsnit variere meget stærkt, dvs. inter- og intraindividuelle blodkoncentrationssvingninger er naturligvis yderst store for et stof, hvis opløselighed afhænger af pH, når stoftilberedningen udviser en langsom frigivelse, 15 som det er nødvendigt for retardformer.

- Selv når dipyridamol indbringes i opløst form i forskellige tarmafsnit, aftager resorptionshastigheden fra duodenum til colon.

Af disse grunde har fagmanden anset udviklingen 20 af et virksomt dipyridamoldepotpræparat for udelukket.

Dette viser også de hidtil kendte "depotformer" for dipyridamol. Således kendes der i overensstemmelse med den ovenfor i punkt 1 nævnte mulighed en retardform, ved hvilken dipyridamol presses med en under handels-25 navnet "Carbopol" kendt kvældende polyacrylsyre til matrixtabletter. Allerede in-vitro-frigivelsesbestemmelsen viser, at der derved er tale om en fuldstændig uegnet retardform af dipyridamol, da der ved denne form kun kan gå dipyridamol i opløsning, så længe tabletten 30 befinder sig i mavens sure miljø. Hvis matrixtabletten når ind i tyndtarmen, bringes frigivelsen af aktivt stof og dermed resorptionen praktisk taget til ophør.

Således gav et in-vivo-forsøg (se fig. 5 og 6) med 4 forsøgspersoner ved en dosering på 2 x 200 mg dipyri-35 damol pr. dag for 3 forsøgspersoner blodkoncentrationer, der såvel med hensyn til relativ biotilgængelighed som blodkoncentrationsmaxima lå tydeligt under 10% i forhold til formerne ifølge opfindelsen, dvs. de må 4

DK 158539B

klassificeres som fuldstændigt uegnede til terapi. Den 4. forsøgsperson kom op på en noget højere, men alligevel også fuldstændig utilstrækkelig blodkoncentration (relativ biotilgængelighed ca. 30%). De fuldstændig 5 utilstrækkelige og desuden også stærkt svingende blodkoncentrationer viser, at der ikke kan ventes nogen sikker virkning af denne form.

I fransk offentliggørelsesskrift nr. 7528462 (se ovenstående punkt 2) er der beskrevet en i og for 10 sig moderne retardform af dipyridamol i form af pellets.

Det aktive stof påføres på indifferente startkærner, som derpå forsynes-med et retarddvertræk. I denne publikation er det beskrevet, at pellets efter Eurand-metoden (overtrækning af pellets med overtræk af en 15 polymer) er egnede til realisering af et dipyridamol-retardpræparat. Den for én patient angivne blodkoncentrationskurve kunne på ingen måde bekræftes ved en in-vivo-prøve på 10 frivillige forsøgspersoner, hvilken prøve ligeledes udførtes med af Eurand fremstillede 20 dipyridamol-pellets. Det randomiserede cross-over-forsøg (retardpellets overfor ikke-forsinkede dipyri-damoldrageer, se fig. 1) viser, at blodkoncentrationen for dipyridamol-retardpellets i forhold til den ikke-forsinkede handelsform i begyndelsen er endog tydeligt 25 lavere og ikke vedvarer længere. Der kan således på ingen måde tales om en retardform af dipyridamol, især da den relative biotilgængelighed i forhold til drageerne er forringet med ca. det halve.

Dermed har alle hidtil kendte retardformer af 30 dipyridamol vist sig fuldstændigt uegnede, selvom der med de anvendte teknologier ved andre aktive stoffer kan fremstilles helt igennem brugbare retardformer.

Fra de kendte retardformer opløses der ikke mere dipyridamol fra præparatet efter dets indtræden i tynd-35 tarmen som følge af pH-stigningen, resorptionen af det aktive stof bringes til ophør, og realiseringen af den ønskede, længe vedvarende blodkoncentration er udelukket.

ϋ DK 158539 B

5

Det er nu overraskende lykkedes at tilvejebringe en dipyridamol-retardform, som tager fuldt hensyn til dipyridamols særlige egenskaber, ikke udviser de ovenfor skitserede ulemper ved de kendte retardformer 5 for dipyridamol og sikrer en længe vedvarende dipyri-damol-blodkoncentration. Dette er lykkedes, ved at en hidtil ikke udført og ikke indlysende kombination af forskellige farmaceutiske teknologier førte til et for fagmanden ikke forudseeligt positivt resultat.

10 Derved anvendtes følgende principper: 1. Uopløseligheden af dipyridamol ved højere pH-værdi i de dybere tarmafsnit udlignes ved tilsætning af surt virkende stoffer.

2. Dipyridamol og syre indesluttes i en membran, som 15 forhindrer en hurtig neutralisation af syren gennem den i stort overskud tilstedeværende 'tarmsaft og tilbageholder den sig langt hurtigere opløsende syre tilstrækkeligt længe.

3. De af dipyridamol og syre dannede partikler omgives 20 med en membran, som viser en specielt til dipyridamol tilpasset frigivelseskarakteristik, der skal beskrives nærmere.

Dipyridamol-retardformerne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at retardformen består af en række 25 sfæroide partikler, som i det væsentlige er sammensat af dipyridamol eller af krystalliserede salte af dipyridamol og af sure stoffer eller spiselige organiske syrer i et forhold på mindst 1 ækvivalent syre eller surt stof pr. 1 mol dipyridamol eller dipyridamol-30 salt, og hvor de sfæroide partikler er omgivet af et overtræk, der er opbygget af 100-50% syreuopløselige, tarmsaftopløselige lakker valgt blandt acrylat/meth-acrylat-baserede eller hydroxypropylmethylcellulose-phthalat- eller hydroxypropylmethylcellulosesuccinat-35 baserede lakker og af 0-50% mave- og tarmsaft-uopløselige lakker, der desuden kan indeholde ethylcellulose i en mængde på højst 14%, og hvor andelen af dette overtræk hensigtsmæssigt andrager 3-30 vægtprocent, beregnet på vægten af de sfæroide partikler.

6

DK 158539B

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for retardformerne ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-13.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til frem-5 stilling af en dipyridamol-retardform, som angivet i krav 14.

Til fremstilling af de sfæroide partikler blander og granulerer man eksempelvis dipyridamol med sure stoffer, f.eks. organiske spiselige syrer, såsom citron-10 syre eller vinsyre, i et forhold på mindst 1 ækv. syre pr. 1 mol dipyridamol, idet syreandelen imidlertid også kan være væsentligt højere, f.eks. op til 30 ækv., fortrinsvis dog 3 til 10 ækv.

Granulatet kan efter tilsætning af hjælpestoffer, såsom 15 mælkesukker og magnesiumstearat, presses til hvælvede kærner med en diameter på f.eks, 2 mm. De sfæroide partikler kan imidlertid også foreligge i form af større krystaller med sfæroid form (f.eks, ved anvendelse af krystalliserede salte af dipyridamol) i form af 20 afrundede granulater eller i form af små perler, såkaldte pellets. Fremstillingen af sådanne former foregår ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Der foretrækkes små perler, hvis størrelse ligger mellem 0,1 og 3 mm i diameter, fortrinsvis mellem 0,8 og 25 1,5 mm i diameter. Som syreregner sig en række toxikolo- gisk uskadelige syrer, som f.eks, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ravsyre, ascorbinsyre eller blandinger af disse syrer, men som sure stoffer egner sig imidlertid også sure salte som f.eks. natrium- eller 30 kaliumhydrogensulfat, betainhydrochlorid eller mononatrium- eller -kaliumsaltene af vinsyre eller citronsyre. Som startkærner kan der også anvendes andre syrer eller surt reagerende stoffer end til den bærende pulverblanding, dvs. på startkærner, som består af de 35 ovennævnte organiske spiselige syrer og de surt reagerende stoffer, kan der til enhver tid påføres andre syrer og surt reagerende stoffer i blanding med dipyridamol på den ovenfor beskrevne måde. Desuden kan de sure 7

DK 158539B

komponenter i den blanding, der skal påføres på kærnerne, bestå af flere af de ovennævnte syrer og surt reagerende stoffer. Til startkærner egner sig især de sure stoffer, som er tilnærmelsesvis kugleformige, f.eks, 5 vinsyre, citronsyre, æblesyre, ravsyre, ascorbinsyre, natrium- eller kaliumhydrogensulfat, mononatrium-, eller -kaliumsalte af flerbasiske syrer eller betainhydro-chlorid.

Forholdet dipyridamol/sure stoffer må vælges 10 således, at en fuldstændig frigivelse af dipyridamolet er sikret. Da denne også er afhængig af den anvendte overtrækstype, skal enkeltheder beskrives nedenfor.

Partiklerne eller pellets fremstilles, som allerede omtalt ovenfor, ved i og for sig kendte fremgangs-15 måder, f.eks. ved hjælp af dragéranlæg efter Merumeriza-fremgangsmåden udfra syre- og dipyridamolpulvere ved hjælp af klæbestofopløsninger. Fremstillingen foregår f.eks. også under anvendelse af en pelleteringstaller-ken eller vådblandeapparater med specielle rørearme.

20 Fortrinsvis fremstiller man dog nævnte pellets ved påføring af det aktive stof på startkærner, som enten består af de sædvanlige indifferente materialer, såsom sukker eller sukkeralkoholer osv., eller også består af de allerede beskrevne egnede syrer i nærværelse af 25 et klæbemiddel. Anvendelsen af sure stoffer har to særlige fordele: 1. Den dosering af dipyridamol, der fortrinsvis kan anvendes i retardformer, ligger på 150-250 mg pr. dosis. Da hensigtsmæssigt omtrent den samme vægt-30 mængde syre er nødvendig, kan denne dosis kun indføres i én kapsel, der endnu kan siuges godt, når dipyridamol plus syre udgør 90 til 95% af råpelleten.

Dette er ikke muligt ved anvendelse af indifferente startkærner.

35 2. Den centrale syrekærne, som derpå omgives af en dipyridamol/syre-blanding, letter den ellers meget -vanskelige fuldstændige frigivelse af dipyridamol.

8

DK 158539B

Egnede klæbemidler er klæbestofopløsninger, såsom stivelsesklister, sukkersirup og opløsninger af gelatine, guar-gummi, celluloseethere (f.eks. methyl-, ethyl-, hydroxyethyl- eller hydroxypropylmethylcellulose) eller 5 polyvinylpyrrolidon.

I enkeltheder går man ved en foretrukken fremgangsmådeform således frem, at man besprøjter afrundede startkærner af vinsyre med en gennemsnitlig diameter på 0,3 til 1 mm, dog fortrinsvis på 0,5 til 0,7 mm, 10 ensartet med en alkoholisk polyvinylpyrrolidonopløsning i en egnet kedel og .iblander en blanding af 80 dele dipyridamol og 20 dele vinsyre, indtil de små kugler igen ruller frit. Efter tørring gentages denne proces, indtil den totale mængde aktivt stof er påført. De 15 opnåede dipyridamol-pellets har en størrelse på 0,9 til 1,2 mm og består fortrinsvis for mere end 95%'s vedkommende af aktivt stof og syre i forholdet 1,0 til 1,1. Det er imidlertid også muligt at opløse eller suspendere det aktive stof i klæbestofopløsningen og 20 påføre den opnåede opløsning eller suspension ensartet på startkærnernes overflade.

I forbindelse med de nedenfor omtalte forsøg skal der henvises til tegningen, hvorpå fig. 1 viser dipyridamol-blodspejlkurver for 25 kendte Eurand-dipyridamol-retardpellets · og ikke-forsin-kede dipyridamoldrageer (fig. 1 er allerede omtalt side 4, linie 20 ff.), fig. 2 og 3 viser dipyridamol-blodspejlkurver for henholdsvis dipyridamolpellets (retardform ifølge opfin-30 delsen) og dipyridamolkærner (ikke ifølge opfindelsen), fig. 4 viser dipyridamol-blodspejlkurver for dipyridamolpellets (retardform ifølge opfindelsen) og dipyridamoldrageer (instantform), og fig. 5 og 6 viser dipyridamol-blodspejlkurver 35 for tabletter med forsinket frigivelse på basis af poly-acrylsyre, i fig. 6 sammenlignet med dipyridamolpellets (retardform ifølge opfindelsen )(fig. 5 og 6 er allerede omtalt side 3, linie 33 ff.).

9

DK 158539B

Omfattende in-vitro- og in-vivo-forsøg har vist, at sammensætningen af lakken har en ganske væsentlig betydning. Den på de nævnte pellets påsprøjtede lak må ikke opløses i den resorptionsdygtige del af mave-5 tarm-kanalen, og overtrækket må forblive i hel stand i tarmkanalen, indtil den totale mængde aktivt stof er uddiffunderet. Overtrækket må nemlig tilbageholde den i kærnen værende syre, indtil det deri værende dipyrida-mol er helt opløst. Dersom overtrækket går for tidligt 10 i opløsning eller bliver utæt, trænger den i stort overskud tilstedeværende tarmsaft ind i det indre af nævnte pellets eller sfæroider og neutraliserer den der tilstedeværende syre. På grund af at dipyridamol er praktisk taget uopløseligt i pH-området i tarmen, 15 kan dermed ikke mere aktivt stof gå i opløsning og resorberes. Den i det indre af pelleten tilstedeværende syre, som opløses i væsken, opløser på sin side dipyri-damolet og river dette med gennem membranen på retard-pelleten. Som følge af forøgelsen af gennemtrængelig-20 heden overtrækket i tarmkanalen, afgives der ved pelle-tens videre vandring fremad i de dybere områder af tarmkanalen en forøget mængde sur aktivstofopløsning.

In-vitro-frigivelsesforsøg med kunstig tarmsaft med pH 6,0 til 7,0 viser, at det aktive stof dipyrida-25 mol diffunderer ud af de overtrukne retardformer, selvom det er praktisk taget uopløseligt fra pH 4.

Øjensynlig ompufres tarmsaften af den tilstedeværende syre ved indtrængningen i retardformen. Trods den re-tardformen omgivende tarmsaft med pH 6,0 til 7,0 hersker 30 der inde i retardformen et surt miljø, som følge af hvilket dipyridamolet opløses og i denne opløste form kan diffundere udefter, og i tarmkanalen afgives der følgelig løbende opløst, resorptionsdygtigt dipyridamol.

Det var overraskende og ikke forudseeligt, at fra 35 præparatet udtrædende dipyridamol i denne form forbliver resorberbart i længere tid, skønt f.eks. selv mikroniseret dipyridamol, som indføres i tarmsaften, ikke resorberes. Årsagen til denne uventede effekt

DK 158539 B

10 kan være enten en også in vitro iagttagelig længe vedvarende dipyridamol-overmætning af tarmsaften, eller at dipyridamolet fælder molekulardispers ud og står til rådighed til resorption i denne finfordelte form.

5 Da opløst dipyridamol umiddelbart efter at have forladt maven resorberes særlig hurtigt i det øverste tamafsnit, hvilket kan føre til højtskydende blodkoncentrationsspidser, medens på den anden side resorptionshastigheden aftager tydeligt i de dybere 10 tarmafsnit, kræver disse iagttagelser et retard'overtræk som først bevirker en forsinket og derefter en fremskyndet frigivelse af det aktive stof.

Disse kriterier fordrer en ny, til de usædvanlige egenskaber af dipyridamol helt specifik tilpasset dia-15 lysemembrantype, som muliggør en vis pH-afhængig frigivelsesstyring. Sammensætningen af .overtrækket vælges således, at det i pH-området op til 4,5 viser en frigivelsesforsinkelse og derover med stigende pH en accelererende frigivelse af det aktive stof. Opholds-20 tiden for lægemidler og pH-værdien i maven og i de forskellige tamafsnit er imidlertid yderst forskellig fra person til person og hos en bestemt person til forskellige tider. En for stor pH-afhængighed for frigivelsen resulterede derfor også i store forskelle 25 med hensyn til det tidsmæssige forløb af blodkoncentrationen. Dersom man imidlertid opdeler den totale dosis i hundreder af selvstændige, små retardformer, sikres der en statistisk regelmæssig, vidtgående reproducerbar passage af denne retardform gennem mave-tarm-kanalen.

^ Virkningen af forskellene i pH-niveau og mave-tarm-motilitet hos de enkelte patienter på dipyridamol-blodkoncentrationsforløbet udlignes derved i vidtgående grad. Realiseringen af princippet med en vis pH-afhæn-gig frigivelsesstyring kræver derfor ved dipyridamol anvendelse af sfæroide partikler, såsom afrundede granulater eller pellets. Dette kunne godtgøres in vivo ved en sammenligning af blodkoncentrationen efter indgivelse af henholdsvis nogle kærner (diameter 6 mm) 11

DK 158539B

og pellets med samme overtrækstype.

Fig. 2 og 3 viser blodkoncentrationen hos i begge tilfælde 6 probander, idet dosen for fig. 2's vedkommende fordeles på flere hundrede pellets, der fyldes i 5 en kapsel, medens der for fig. 3's vedkommende blev givet 6 kærner i en kapsel. Man ser, at blodkoncentrationerne i fig. 2 ser langt mere regelmæssige ud end i fig. 3. Fig. 3 viser desuden, at også blodkoncentrationer hos samme proband, bestemt på forskellige dage, 10 adskiller sig stærkt. Desuden viser en sammenligning med fig. 4 (blodkoncentrationer med pellets ifølge opfindelsen), at den hos nævnte pellets øjensynlig væsentlig større overflade fører til betydelig højere og længere vedvarende blodkoncentrationer.

15 Den de enkelte små kugler omgivende dialysemem bran består i vidtgående grad, op til 100 vægtprocent, af tarmsaftopløselige lakker. Blandt andet har sammensætninger af 50 til 90 vægtprocent af et methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (syretal 180 til 200), 20 kendt under handelsnavnet "Eudragir%", og 50 til 10 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulosephthaiat, kendt under handelsnavnet "HP 55", vist sig særligt fordelagtige. Til besprøjtning af sfæroiderne anvender man f.eks. en 10 til 15%'s opløsning af begge komponen-25 ter. Selvom et sådant overtræk kun består af såkaldte tarmsaftopløselige komponenter, sker der i den resorptionsdygtige del af tarmkanalen overraskende ikke nogen opløsning af overtrækket. At sådanne overtræk overhovedet er mulige og i dette tilfælde endog særligt egnede er overraskende af to grunde: 1. I tysk patentskrift nr. 2.415.490 anføres det, at det til fremstilling af et i tarmsaft stabilt overtræk er nødvendigt med mindst 30%, fortrinsvist mindst 40% af i syre og tarmsaft uopløselige overtræksbestanddele.

2. Det kunne ikke forudses, at der med en så stor andel af syreuopløselig lak overhovedet kunne komme en frigivelse i stand, da syre jo stadig opløses i det 12

DK 158539B

indre og diffunderer gennem membranen.

I betragtning som tarmsaftopløselige lakkomponenter kommer foruden de ovennævnte f.eks. også cellu-loseacetatphthaiat, ethylcellulosephthalat, hydroxy-5 propylmethylcellulosesuccinat, celluloseacetatsuccinat, hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthaiat/ cellu-loseacetathexahydrophthaiat, hydroxypropylmethylcellu-losetrimellitat eller methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (syretal 300 til 330, også kaldet 10 "Eudragii^.") for sig eller i blandinger med hinanden.

Man kan også erstatte en vis del af de tarmsaft-opløselige lakker med såvel i maven som i tarmen uopløselige lakker, uden at den optimalt virkende retard-form derved lider alt for store tab i dens virkning.

15 Som sådanne lakker egner sig foruden ethylcellulose også lakstoffer på acrylat- eller methacrylatbasis, dvs. lakker, der er kendt under handelsnavnene "Eudr agilere tard S" og " Eudragii^re tard L" . Herved kan de syre- og tarmsaftuopløselige lakkomponenter andrage 20 op til 50%, fortrinsvis op til 30 vægtprocent.

Som det er vist i eksempel 7 kan den først afsvækkede og derefter i dybere afsnit af tarmkanalen accelererende dipyridamolfrigivelse også opnås ved additivt sammensatte overtræk. På et overtræk bestående 25 af 14 vægtprocent ethylcellulose og 86 vægtprocent hydroxypropylmethylcellhlosephthaiat påsprøjtes der således til yderligere afsvækkelse af frigivelsen af dipyridamol i mave- og øvre tarmkanal endnu et yderligere overtræk bestående f.eks. af celluloseacetatphtha-30 lat.

Hvis andelen af tarmsaftopløselige lakkomponenter imidlertid bliver for ringe, dvs. hvis den falder under 50 vægtprocent, bliver frigivelsen af dipyridamolet fra nævnte retard-pellets eller partikler utilfreds-35 stillende. Dette viser såvel den in vitro målte frigivelsesmængde for dipyridamol (jvf. også eksemplerne 8 og 9) som de in vivo bestemte blodkoncentrationer, der udviser en dårlig biotilgængelighed (<70% beregnet 13

DK 158539B

på en instantform). En årsag til denne dårlige frigivelse kunne være, at syren diffunderer for hurtigt gennem membranen. Uden syre i nævnte pellets kan på grund af dipyridamolets uopløselighed i et ikke-surt 5 miljø imidlertid ikke mere aktivt stof opløses og diffundere gennem membranen. Enten må nu andelen af tarm-saftopløselige lakkomponenter forøges, eller man besprøjter først den ved fremstillingen af granulatet eller pelleten anvendte syre-startkærne med en opløs-10 ning af en tarmsaftopløselig lakkomponent, f.eks. med en opløsning af celluloseacetatphthalat eller en lakkombination af "Eudr agi ^retard S" og "Eudragil^" (f.eks. i forholdet 1:1), og påfører derefter dipyri-damolet på denne således behandlede retarderede syre-15 startkærne.

De i præparatet ifølge opfindelsen anvendte overtræk kan indeholde de sædvanlige hjælpestoffer, såsom blødgørere, befugtningsmidler og farvestoffer.

Egnede er farmakologisk uskadelige blødgørere, som 20 f.eks. sådanne fra rækken phthaisyre-, phosphorsyre-eller citronsyreglycerolestere og polyethylenglycoler, idet der fortrinsvis anvendes glyceroltriacetat.

Tilvejebringelsen af dialysemembranen på de sfæroide lægemiddelpartikler foregår på i og for sig 25 kendt måde. Dette kan ske i en hurtigt roterende kedel eller ved en fremgangsmåde med fluidiseret leje ved påsprøjtning af den dialysemembranen dannende lakopløsning.

Dosisområdet for det aktive stof dipyridamol 30 ligger mellem 50 og 500 mg, dog fortrinsvis fra 150 til 250 mg. De ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstillede sfæroide partikler fyldes, efter at de er forsynet med.en dialysemembran, i f.eks. hårde gelatinekapsler. Derved er det. muligt at blande pellets 35 eller partikler med forskellige forsinkelsesgrader og eventuelt også at tilsætte uforsinkede aktivstofpartik-ler eller -pellets som såkaldt startdosis. Dipyridamol-retardpartiklerne kan imidlertid også blandes med andre

DK 158539 B

14 farmaceutiske hjælpestoffer og presses til tabletter.

Dette er uden nævneværdig beskadigelse af dialysemembranen muligt med partikler eller pellets med en diameter under 1 mm. En sådan.tablet falder efter indta-5 gelsen fra hinanden i løbet af nogle sekunder og frigiver ligesom kapslerne de sfæroide dipyridamol-partik-ler.

Den særlige vanskelighed ved udvælgelsen af den optimale syre, den optimale syremængde, den optimale 1 0 overtrakssammensætning i og den optimale Overtrækstykkelse består i, at disse fire parametre ikke kan varieres uafhængigt af hinanden, men påvirker hinanden gensidigt. Også af denne grund var realiseringen af dette vanskelige retard-præparat ved kombination af forskel-15 lige teknologier ikke forudseelig for fagmanden.

Ved tilvejebringelsen af de omhandlede administreringsformer løstes følgende problemer: a) Det lykkedes at tilvejebringe et princip, gennem hvilket dipyridamol overhovedet bliver opløseligt 20 og uafhængig i dets opløselighed af pH-værdierne i mave-tarm-kanalen.

b) Der tilvejebragtes et diffusionsovertræk, som i timer beskytter syren mod den for tidlige afpufring med den i kæmpemæssigt overskud tilstedeværende tarm- 25 saft. Overtrækket sørger for den fuldstændige udtræden af det opløste dipyridamol fra de nævnte retardpel-lets og udjævner forskellene i dipyridamol-resorp-tionshastighederne i de enkelte afsnit i mave-tarm-kanalen gennem en først forsinket og derefter 30 accelererende frigivelse ved videre fremtrængen i de dybere afsnit af tarmkanalen, og det tilvejebragte overtrak bevirker ' derfor en pH-afhængig frigivelse i stedet for en lineær frigivelse af det aktive stof.

c) Ved fordeling af det aktive stof på mange hundrede 35 retard-enkeltdoser, f.eks. i form af sfæroide par tikler eller pellets eller afrundede granulater, nivelleres virkningerne af de forskellige opholdstider og de forskellige pH-værdier i mave-tarm-

DK 158539 B

15 kanalen, på blodkoncentrationen gennem den statistiske fordeling af vandringshastighederne.

Af fig. 4 fremgår det, hvorledes blodkoncentrationerne ved de beskrevne retardformer ifølge opfindel-5 sen adskiller sig fra en instantform. Man ser, at trods den højere dosering på 220 mg ved retardformen i forhold til 150 mg ved instantformen opnås der lavere blodkoncentrationsmaksima, som imidlertid opretholdes på et højt niveau over flere timer. Biotilgængeligheden 10 (beregnet som areal under blodkoncentrationskurven) for de omhandlede retardformer ligger mellem 90 og 110% (beregnet på instantformerne ved samme dosering).

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

15

Eksempel 1 200 kg afrundede vinsyre-startkærner med en partikelstørrelse mellem 0,6 og 0,8 mm befugtes ensartet i en roterende kedel med en 10%'s alkoholisk polyvinyl-20 pyrrolidonopløsning (hertil egner sig lavere alkoholer), og derpå tildrysses der en finpulveriseret blanding af dipyridamol 8 dele vinsyre 2 dele 25 indtil de foreliggende pellets igen løber frit. Efter en kort tørrefase påsprøjter man igen klæbemiddelop-løsning og indfører derefter yderligere pulver. På denne måde indføres der ialt 300 kg pulverblanding, hvortil det er nødvendigt med ca. 150 liter klæbemiddelopløsning; 16

DK 158539B

De tilsvarende aktivstofpellets er mellem 0,9 og 1,2 mm store og indeholder ca. 46% dipyridamol og 50% vinsyre. Disse pellets tørres godt efter den sidste pulverpåføring.

5 Eksempel 2 200 kg ikke afrundede citronsyre-startkærner med en partikelstørrelse på 0,5 til 0,63 mm bringes under nøjagtigt samme betingelser som angivet i eksempel 1 med 300 kg af en pulverblanding af dipyridamol og 10 citronsyre 8:2 på en pelletstørrelse på 0,8 til 1,0 mm.

Som startkærner (i alle tilfælde 200 kg) anvendtes der desuden følgende syrer og surt reagerende stoffer: ascorbinsyre, æblesyre, ravsyre, natrium- eller kalium-hydrogensulfat, betainhydrochlorid, mononatrium- eller 15 monokaliumsalte af de nævnte flerbasiske organiske syrer.

Som syrekomponent i den blanding af 8 dele dipyridamol og 2 dele syre, der skal påføres, anvendes der foruden vinsyre og citronsyre ligeledes de ovennævnte 20 syrer og salte. Desuden kan blandinger af disse stoffer anvendes som den sure komponent.

Forholdet for den blanding af dipyridamol og surt reagerende komponent, der skal påføres på kærnerne, kan foruden det ovennævnte på 8:2 også have følgende 25 værdier: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.

Endvidere kan der på 200 kg startkærner i stedet for 300 kg af de ovennævnte pulverblandinger også påføres følgende mængder af de ovennævnte sammensætninger: 100 kg, 200 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg. De så-30 ledes fremstillede aktivstofpellets er mellem 0,7 og 1,5 ram store. Forholdet mellem dipyridamol og sur komponent ligger mellem 3:1 (600 kg dipyridamol på 200 kg startkærner) og 1:25.

Eksempel 3 35 I et fluidiseringslagsgranuleringsapparat blandes 15 kg dipyridamolpulver med 17 kg vinsyrepulver. Ved 17

DK 158539B

hjælp af 25 kg af en 5%'s hydroxypropylmethylcellulose-opløsning (methylenchlorid/isopropanol) fremstilles der ved langsom påsprøjtning et opbygningsgranulat.

90% Af det tørrede, kugleagtige granulat ligger mellem 5 0,6 og 1,0 mm. Indholdet af dipyridamol andrager ca.

45%.

I stedet for vinsyre kan også anvendes citronsyre, ascorbinsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre, mononatrium-og monokaliumsalte af de nævnte flerbasiske syrer, 10 natrium- eller kaliumhydrogensulfat eller betainhydro-chlorid. Indholdet af dipyridamol kan ved ændring af blandingens sammensætning også udvise følgende værdier: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%.

Eksempel 4 15 19 kg dipyridamol-aktivstofpellets ifølge eksem pel 1 og 2 besprøjtes i en hurtigt roterende dragér-kedel med chikaner med en opløsning af methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (Eudragit^ S) 675 g 20 hydroxypropylmethylcellulose- phthalat (HP 55) 675 g i 8,5 kg acetone/isopropanol 1:1. Som blødgører tilsættes der 150 g triacetin.

Bestemmelsen af aktivstoffrigivelsen foretages 25 efter Paddle-metoden i USP XX (100 o/m). Frigivelsen afprøves - når ikke andet er anført - altid under følgende betingelser.

Ih pH 2,0 lh pH 4,5 30 Rest pH 6,0 Ompufringen foretages med mættet ^2^0^-opløsning.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyridamol: 1 h 5,0% 35 2 h 23,1% 3 h 48,0% 4 h 63,0% 18

DK 158539B

5 h 75,1% 6 h 84,0% 7 h 89,0%

Eksempel 4a 5 276 kg dipyridamol-aktivstofpellets ifølge eksempel 1 besprøjtes diskontinuerligt i en roterende kedel med en opløsning af methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (Eudragil® S) 19,92 kg 10 hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 4,08 kg i 300 kg acetone/isopropanol 3:7. Som blødgører tilsættes der 8,16 kg triacetin og som adskillelsesmiddel 4,08 kg talkum.

15 Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- damol: (Rotamig basket-metode, USP XX, 100 o/m) 1 time, pH 1,2 (USP-mavesaft) 2 til 8 timer, pH 5,5 (phosphatpuffer).

20 Tid Frigivet dipyridamol i % 1 h 5,1 2 h 22,9 3 h 42,7 4 h 54,9 25 5 h 64,7 6 h 74,2 7 h 82,7 8 h 90,6

Eksempel 5 30 19 kg dipyridamol-aktivstofpellets ifølge eksem pel 1 besprøjtes i et fluidiseringslagsapparåtur med en opløsning af ethylcellulose (ethoxygruppeindhold 48-49,5%) 200 g copolymerisat af acryl- og methacrylsyre-35 estere (EudragilP^ retard S) 100 g 19

DK 158539B

methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (Eudragi^ S) 100 g hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 1 200 g i 18 kg acetone/ethanol 1:1. Som blødgører tilsættes 5 der 400 g triacetin.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- damol: 1 h 2,9% 2 h 30,0% 10 3 h 77,6% 4 h 88,5% 5 h 93,0%

Eksempel 6 19 kg dipyridamol-aktivfetofpellets ifølge eksem-15 pel 1 besprøjtes i en hurtigt roterende dragérkedel med chikaner med en opløsning af copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere (Eudragit® retard S) 200 g methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat 20 (Eudragit® S) 200 g hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 1 200 g i 14 kg acetone/isopropanol 1:1. Som blødgører anvendes der 400 g triacetin.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- 25 damol: 1 h 2,3% 2 h 14,3% 3 h 50,1% 4 h 70,8% 30 5 h 79,5% 6 h 88,2% 7 h 93,1% På analog måde påsprøjtedes der Overtræk af følgende sammensætning på de pellets og granulater, der var 35 fremstillet ifølge eksemplerne 1-3: A) Methacrylsyre-methacrylsyreester-copoly- merisat (Eudragit® S) 80 dele 20 ·

DK 158539B

triacetin 20 dele B) Copolymerisat af acryl- og methacryl- syreestere (Eudragir“*retard S) 40 dele methacrylsyre-methacrylsyreester-copo- 5 lymerisat (Eudragii^ S) 50 dele polyethylenglycol 6000 10 dele C) Copolymerisat af acryl- og methacryl- syreestere (Eudragii® retard S) 20 dele methacrylsyre-methacrylsyreester-copo- 10 lymerisat (Eudragit® S) 70 dele polyethylenglycol 6000 10 dele D) Methacrylsyre-methacrylsyreester-copo- lymerisat (Eudragit® S) 80 dele methacrylsyre-methacry1syreester-copo- 15 lymerisat (Eudragii® L) 10 dele triacetin 10 dele E) Celluloseacetatphthalat 60 dele hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 30 dele 20 triacetin 10 dele F) Ethylcellulosephthalat 70 dele copolymerisat af acryl- og methacryl-syreestere (Eudragir® retard S) 20 dele triacetin 10 dele 25 G) Ethylcellulose 10 dele hydroxypropylmethylcellulosesuccinat 75 dele triacetin 15 dele H) Hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat 35 dele methacrylsyre-methacry1syreester-copoly-30 merisat (Eudragit® S) 60 dele polyethylenglycol 5 dele

Eksempel 7 2,0 kg dipyridamol-aktivstofpellets ifølge eksempel 2 besprøjtes i en hurtigt roterende dragérkedel 35 med chikaner med en opløsning af 21

DK 158539B

ethylcellulose (ethoxygruppeindhold 48-49,5%) 28 g hydroxypropylmethylcellulose- phthalat (HP 55) 172 g 5 i 1,8 kg acetone/ethanol 1:1.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- damol: 1 h 8,0% 2 h 28,1% 10 3 h 80,3% 4 h 90,3% 5 h 96,5%

Disse pellets besprøjtes derpå med 80 g cellulo-seacetatphthalat opløst i 720 ml acetone/isopropanol 15 1:4.

Frigivelsen formindskes til følgende værdier: 1 h 4,1% 2 h 17,5% 3 h 35,7% 20 4 h 53,3% 5 h 65,6% 6 h 77,9% 7 h 86,3% 8 h 91,2% 25 Eksempel 8 2,0 kg dipyridamol-pellets ifølge eksempel 1 besprøjtes i en hurtigt roterende dragérkedel med chikaner med en opløsning af copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere 30 (Eudragit® retard S) 200 g copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere (Eudragit® retard L) 100 g i 2,7 kg acetone/isopropanol 4:6. Som blødgører tilsættes der 30 g dibutylphthalat.

35 Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyridamol:

DK 158539B

22 1 h 19/2% 2 h 38,7% 3 h 46,7% 4 h 49,0% 5 5 h 52,7% 6 h 54,1% 7 h 55,0% 8 h 55,1%

Eksempel 9 10 2,0 kg dipyridamol-pellets ifølge eksempel 1 besprøjtes i en hurtigt roterende dragérkedel med chikaner med en opløsning af copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere (Eudragit® retard S) 180 g 15 methacrylsyre-methacrylsyre-copolymerisat (Eudragi^L) 90 g i 2,7 kg acetone/isopropanol 1:1. Som blødgører tilsættes der 30 g triacetin.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- 20 damol: 1 h 10,4% 2 h 22,5% 3 h 35,8% 4 h 45,1% 25 5 h 54,2% 6 h 61,1% 7 h 65,0% 8 h 67,2%

Eksempel 10 30 a) 2,0 kg afrundede vinsyre-startkærner med en partikelstørrelse på 0/6 til 0,8 mm besprøjtes i en roterende kedel med en opløsning af methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (Eudragii^ S) 35 g 35 copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere (Eudragii^ retard S) 35 g ' 23

DK 158539B

i 620 g acetone/isopropanol 1:1. Som blødgører tilsættes der 10 g triacetin.

b) 2,0 kg af de overtrukne vinsyre-startkærner ifølge eksempel 10a befugtes ensartet i en roterende kedel med 5 en 10%'s alkoholisk polyvinylpyrrolidonopløsning, hvorefter der analogt med eksempel 1 påføres 3 kg af en pulverblanding af 8 dele dipyridamol og 2 dele vinsyre.

95% Af de opnåede pellets ligger mellem 0,9 og 1,25 mm, dipyridamolindholdet andrager 45,6%, og vinsyreindholdet 10 andrager 50,2%.

c) 2,0 kg dipyridamol-pellets ifølge eksempel 10b besprøjtes i en roterende kedel med en opløsning af copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere (Eudragit^ retard S) 80 g 15 methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (Eudragit® L) 100 g i 1,8 kg acetone/isopropanol 1:1. Som blødgører tilsættes der 20 g triacetin.

Man opnår følgende frigivelsesværdier for dipyri- 20 damol: 1 h 8,1% 2 h 27,3% 3 h 52,1% 4 h 64,7% 25 5 h 74,0% 6 h 81,7% 7 h 88,4%

Sammenligningseksempel 11 2 kg overtrukne dipyridamol-pellets ifølge eksem-30 pel 4 med et dipyridamolindhold på 42,0% blandes med 1,5 kg mikrokrystallinsk cellulose, 0,4 kg majsstivelse og 0,1 kg polyvinylpyrrolidon. Efter tilsætning af 20 g magnesiumstearat efterblandes der i endnu 5 minutter.

Af blandingen presses der under svagt pressetryk 35 718 mg tunge, aflange 7 x 13 mm tabletter. Tabletterne falder fra hinanden på ca. 45 sekunder, og dipyridamol-frigivelsen er kun blevet fremskyndet i uvæsentlig grad.

Claims

1. Dipyridamol-retardformer bestående af med et overtræk forsynede, dipyridamol indeholdende,sfæroide partikler, kendetegnet ved, at retardformen består af en række sfæroide partikler, som 5. det væsentlige er sammensat af dipyridamol eller af krystalliserede salte af dipyridamol og af sure stoffer eller spiselige organiske syrer i et forhold på mindst 1 ækvivalent syre eller surt stof pr. 1 mol dipyridamol eller dipyridamolsalt, og hvor de sfæroide 10 partikler er omgivet af et overtræk, der er opbygget af 100-50% syreuopløselige, tarmsaftopløselige lakker valgt blandt acrylat/methacrylat-baserede eller hydroxy-propylmethylcellulosephthalat- eller hydroxypropylme-thylcellulosesuccinat-baserede lakker og af 0-50% mave- 15 og tarmsaft-uopløselige lakker, der desuden kan indeholde ethylcellulose i en mængde på højst 14%, og hvor andelen af dette overtræk hensigtsmæssigt andrager 3-30 vægtprocent, beregnet på vægten af de sfæroide partikler.

2. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at forholdet mellem syre eller surt stof og dipyridamol ligger mellem 1 ækvivalent pr. 1 mol og 30 ækvivalenter pr. 1 mol.

3. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den totale dosis aktivt 25 stof ligger mellem 50 og 500 mg.

4. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at andelen af tilsat syre eller sure stoffer ved anvendelse af sure salte af dipyridamol ligger under 1 ækvivalent syre eller surt 30 stof pr. 1 mol dipyridamolsalt.

5. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at de sfæroide partikler foreligger i form af afrundede granulater eller i form af pellets og har en diameter 35 på 0,1 til 3 mm.

6. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at , DK 158539B den tarmsaftopløselige lak desuden er tilsat såvel i maven som i tarmen uopløselige lakkomponenter.

7. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at 5 de tarmsaftopløselige lakker består af methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisater (syretal 180-200), hydroxypropylmethylcellulosephthaiat, celluloseacetat-phthaiat, ethylcellulosephthalat, hydroxypropylmethyl-cellulosesuccinat, celluloseacetatsuccinat, hydroxy- 10 propylmethylcellulosehexahydrophthalat, celluloseacetat-hexahydrophthaiat, hydroxypropylmethylcellulosetrimelli-tat, methacrylsyre-methacrylsyreester-copolymerisat (syretal 300-330) for sig eller i blanding med hinanden.

8. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 7, ken detegnet ved, at den tarmsaftopløselige lak består af 90-50, vægtprocent methacrylsyre-methacryl-syreester-copolymerisat (syretal 180-200) og 10-50 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

9. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at overtrækket er påsprøjtet yderligere et andet overtræk bestående af en tarmsaftopløselig lak.

10. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 1, 25. endetegnet ved, at en såkaldt startkærne bestående af syren eller et surt stof er forsynet med en retarderende lakkomponent, hvorpå dipyridamolet så er påført.

11. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt 30 af de foregående krav, kendetegnet ved, at de sfæroide partikler er fyldt i hårde gelatinekapsler.

12. Dipyridamol-retardformer ifølge et vilkårligt af kravene 1-10, kendetegnet ved, at de sfæroide partikler, såfremt de har en diameter på op 35 til 1,5 mm, presses med sædvanlige hjælpestoffer til tabletter.

13. Dipyridamol-retardformer ifølge krav 1-11, kendetegnet ved, at der til startkærnen og i j, DK 158539B til blandingen, der skal påføres, også anvendes forskellige surt virkende stoffer.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en dipyri-damol-retardform ifølge krav 1-10, kendetegnet 5 ved, at de sfæroide partikler fremstilles ved påføring af dipyridamol og syre eller surt stof på startkærner bestående af en syre eller surt stof i nærværelse af et klæbemiddel, og at den overtrækket dannende lakopløsning bagefter påsprøjtes.