JPS61155343A - 直接圧縮加工用粒状マンニトールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、直接圧縮することのできる粒状マンニトール
に関する。

本発明はまた、このようなマンニトールを製造する方法
にも関する。

〔従来の技術〕

マンニトールはこのものの味覚および低い吸湿性に基づ
いて、これを直接圧縮可能くすることができれば有用な
製薬上の賦型剤を構成する。

マンニトールは現在はそのような性質を自然には有して
おらず、中でもこれが水の中から結晶化によって製造さ
れた場合はなおさらである。

加えてマンニトールは自然には非常に砕は易く、従って
輸送の間に著しい破砕を受ける。このような破砕によっ
て非常に細かな粒子が形成され、これはその粉体流動性
及び圧縮性に有害な作用をもたらす。

従って市場に見出される直接圧縮可能な粒状マンニトー
ルの諸性質は満足なものではない。

この場合に、この易砕性及び圧縮性は通常引き合いに出
される製薬賦型剤、即ちラクトースのそれとははるかに
隔ったものである。ラクトースは直接圧縮することはで
きるけれどもマンニトールの示さないような次のような
欠点を示す： ○吸湿性が大きすぎること ○還元力を有すること ○むし歯元生作用が太きすぎること 前記の欠点を克服するために、マンニトールにノ々イン
ダを用いることが試みられている。

しかしながらバインダの存在は使用者にとっては好まし
くない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って・ζインタを含まず直接圧縮可能であって、非常
に低い易砕性を有し、輸送上の問題がないような粒状マ
ンニトール及び同等の、又はより優れた、粒状化・ぐイ
ンタを含まない粒状ラクトースに対する要求が存在して
いた。

本発明者が解決しようとした課題はこの要求条件である
。

本発明者らは、従来公知の、バインダを有するものを含
めて全ての直接圧縮可能なマンニトールよりも実質的に
低い易砕性を有し、バインダを含まず、直接圧縮するこ
とのできる粒状マンニトールを製造することが可能であ
るということを見出した。

このバインダを含まない直接圧縮可能なマンニトールは
新規な工業製品であり、そして本発明の主要な特徴をな
すものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば、上述のバインダを含まない直接圧縮可
能なマンニトールは試験Ｌｈにおいて６５％よりも低い
易砕性を示すことによって特徴づけられる。

このマンニトールはこのような低い易砕性と共に、試験
ｉＢにおいて４９．０Ｎ（ニュートン）、好ましくは７
８．４Ｎよりも高い圧縮性を示す。

加えてこのものは試験法Ｃにおいて６５よりも高い優れ
た流動指数を有する。

上記の易砕性は粒状マンニトールの破砕抵抗性を表わす
。

この易砕性の値は、粒状化物が砕けた後、所定のメツシ
ュ巾の篩上において残留しない粒子の割合で表わされる
。言いかえれば粒子直径の大きさが減少して上記篩のメ
ツ／ユを通過する粒子の割合である。

この易砕性は試験法Ａによって評価することができる。

この試験法Ａはその試験すべき粒状物を７ライアビリメ
ーターと呼ぶ装置の中で破砕させることよりなる。この
試験Ｌ　Ａにおいてはげイツ連邦共和国６０５６ホイゼ
ン７ユタム（１−１ｅｕｓｅｎ−ｓ　ｔａ　ｍ　ｍ）の
エルヴエー力−（ＥｒＬＷＥＫＡ　）社によって製造さ
れた「エルヴエーカータップ（ＥＲＷＥＫＡＴＡＰ　）
　Ｊの商品名で市販されているフライアビリメーターを
用いたが、この装置は２５ｒｐ−の一定回転速度で回転
して内部に直径１７朋、重量１８．８７．９の同一寸法
の鋼球が５個装入されているものである。

このフライアビリメーターの粉砕室の中に４００〜５０
０μｍの粒度フラクションに相当する粒状物１５夕を入
れてこの装置を１５分間回転させた。

このテストの終シにメソツユ巾３５１ミクロンの篩の上
に残留した残分の重量割合を求めた。

易砕性の値は上述した篩の上に残留しなかった粉末の％
の値である。易砕性は上記の篩の上に残留しなかった粉
末の割合が少なければ少ないほど低い。

圧縮性の測定は試験法Ｂによって行なうことができ、こ
の方法は高出力ロータリプレスによって錠剤を製造し、
そしてこの錠剤の破壊強度を測定することよりなる。

用いたロータリゾレスはドイツ連邦共和国２０５３シユ
ヴアルツエンベツク（Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｃｋ　）
のヴイルヘルム　フェッチ（ＷＩＬＨｇＬＭ　ＦＥＴＴ
Ｅ）社によって製造されたｐ−１ｏｏｏ型のロータリプ
レスである。このプレスは圧縮力及び突き出し力を測定
する為の測定計器を備えている。

製造した錠剤は直径２０朋、厚さ５ｎの両凹面状の丸い
形のものであり、この形状と寸法とは第１図に示す通り
であって、この図は試験すべき製品の粉末から作った錠
剤の直径部分の切断面を示している。

加えた圧縮力は１９６．１３３ＭＰａであり、そして用
いた粉末状マンニトールには、残留する突き出し力がこ
の装置の正常運転の状態において５００ニユートン（Ｎ
）以下となるような量で潤渭剤（この場合にはステアリ
ン酸マグネシウム）を加えた。

ニュートンの単位で表わした破壊強度の値で代表される
圧縮性はエルヴエーカ−（ＥＲＷＥＫＡ　）ＴＢ２４の
圧棗計を用いて測定したが、この硬度計は支点間距離１
０．５５ｊ＋＋ｉを有して錠剤支持台を備えたものであ
った。

流動指数の測定は試験法Ｃを用いて行なうことができ、
この方法によればＣＡＲＲインデックスと呼ばれる指標
値が得られる。この試験法ＣはＣｈｅｍ、Ｅｎｇ、　７
２　、　Ａ　１　、１６３〜１６８（１９６５）及びＣ
ｈｅｍ、Ｅｎｇ、　７２　、　、％２　、６９〜７３（
１９６５）に記述されている。この為にはホソカワ（Ｈ
Ｏ８ＯＫＡＷＡ）社から「／ｅクワ−スター（Ｐｏｗｅ
ｒ　Ｔｅ５ｔｅｒ）　Ｊの商品名で得られる装置を用い
ることができる。

後述の諸実流側においてはその試験された直接圧縮可能
な粒状製品（即ち本発明に従うマンニトール、従来製品
のマンニトール及びラクトース）について下記の路側定
値も与えられる。

○粒度分布及び平均粒度 Ｏ比表面積の値 ○空孔率の値 本発明に従うマンニトールの示す平均粒度、即ちその粒
状物の粒度分布の５０％に相当する平均粒径は６５０μ
ｍよりも小さく、それによって活性４％−ｆ７’少量投
与される医薬錠剤の製造に用いることも可能にする。

易砕性はこのマンニトール粒状物の破壊しやすさを意味
するものである。

比表面積は１ｇの粒状製品当たりのばて表わした面積を
意味する。これは周知のＢＥＴ失（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ　ｄｅ　４’Ｉｎｇｅｎｉｅｕｒ　、　１９６８　、
第５巻３６４５頁、第１〜１１行参照）によって求める
ことができる。

空孔率はｃｒｄ／Ｆｌで表わされる。これは水銀を用い
る空孔測定法によって測定される（上記Ｔｅｃｈｎｉｇ
ｕｅｓ　ｄｅ　／Ｉｎｇｅｎｉｅｕｒ　参照）。

本発明に従う直接圧縮可能で・ζインダを含まない粒状
マンニトールの製造もまた本発明により製造することが
できる。この方法は水平に配置された、又は水平に対し
て傾斜して設けられた軸の周りに２〜１０ｒｌ１１の速
度で回転しており、且つ内部に１４５〜１６５℃の温度
に保ったある量の粒状マンニトールが入れられ、これが
その回転によって運動状態に保たれた状態となっている
開放容器の中に連続的及び同時的に、（イ）　５朋より
も小さく、好ましくは１，５龍よりも小さな粒度を有し
、５〜１５０　”Ｃ１好ましくは５０〜１５０　’Ｃの
温度の結晶性マンニトールと、 （ロ）乾燥物含有量が９９％以上であって；１６４°〜
１８０℃までの温度、好ましくは１６６５°〜１８０℃
まで、そしてよシ有利には１７５°〜１８０℃までの温
度を有する；液滴状となった、又はそのようになってい
ない本質的に液状のマンニトールを 導入し、この導入の際、上記結晶性マンニトールと上記
液状マンニトールとを、結晶性マンニトールの１重量部
当たり６〜１．５重量部の液状マンニトールの比率で、
上記運動しつつある粒状物の堆積層の表面に加え、これ
らの変数の選択は上記本質的に液状のマンニトールと結
晶性マンニトールが出会う位置の運動しつつある粒状物
堆積層の表面において全体的融合が起こらないような限
度内で選ばれ、 そして上記運動しつつある粒状物堆積層の表面に浮かび
上がろうとする傾向を有する大粒径の粒子を例えば溢流
によって回転容器の外部へ取り出すことを特徴とするも
のである。

好ましくはこれらの粒状化物は７０°〜８０℃の温度に
５〜６０分間保持することによる熟成処理にかけるのが
よい。

従って本発明に従う直接圧縮の可能な粒状マンニトール
を製造する為の方法は下記あるいはこれと同等の態様に
よるものである。

本発明に従う方法の枠内で用いられる原料物質は、 Ｏ約１６４°〜１８０℃１好ましくは１６６．５゜〜１
８０℃、そして更に有利には１７５°〜１８０℃の温度
に保たれた本質的に液状の　。

マンニトールと、 ０５朋以下、好ましくは１．５朋以下の粒度を有して約
５〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度の結晶
性マンニトールとよシなる。

これら二つの原料成分、即ち液状マンニトールと結晶性
マンニトールとは、結晶性マンニトールの約１重量部当
たり液状マンニトール約６〜１．５重量部の割合で、水
平軸又は水平に対して傾斜した軸の周シに２〜ｉｏｒｐ
ｍの速度で連続的に回転していて且つ内部に上記回転に
よって運動状態に保たれている１４５〜１６５℃ノ温度
の粒状マンニトールの堆積層を有する開放容器の中に、
適当な手段によって導入される。その際上記運動状態に
保たれた粒状物堆積層の表面においてその液状マンニト
ールと結晶性マンニトールとの混合物が形成される。こ
の時の運動は丁度キャンディ−製造容器における砂糖で
被覆された粒状キャンディ−の堆積層の運動に似ており
、そしてそれによって粒子は次第に大きな粒度となり、
この粒度の大きな粒子は運動しつつある堆積層の表面に
浮かびあがろうとする傾向を有する。

例えば過熱しないように設定された装置の中テ粉末状マ
ンニトールを溶融させることによって作られだ液状マン
ニトールは、上記の運動しつつある堆積層の表面に帯状
、薄膜状、線状あるいは好ましくは例えばスプレ一手段
によって形成されだ液滴の形に細かく分けられた状態で
導入される。

この場合に全ての変数はその容器の内部で運動しつつあ
る堆積層の表面を構成している各粒子の全体的融合が生
じないように選ばれる。

溢流によって取り出された粒子は結晶性マンニトール粉
末と溶融したマンニトールとの凝結物よりなり、そして
これらは好ましくは約７０〜８０℃の温ｉにおいて約５
〜６０分間熟成処理にかけられる。

次いでこれはハンマークラッシャーのような粉砕機によ
って粉砕される。

約５朋以下、そして好ましくは１．５　ｊｎよりも小さ
な粒度の粒子は一般に再循環して結晶性原料の一部とし
て用いられる。

上に説明した方法を実施する為の装置は本質的に第２図
に略断面図で示すように全体として１で示す回転容器よ
シなる。その回転軸ＸＹが必要な場合に水平に対して傾
斜していることができる。この容器は第２図に示すよう
に、その上流（ｉｌＩｌｌＣ本質的に液状のマンニトー
ルの為の供給装置２と、この液状マンニトールを容器１
の内側で分散させる手段と、この分散された溶融マンニ
トールを５　ｉｍ以下の粒度の結晶性マンニトールと混
合するのに適した手段とが配置されていると共に、この
容器の下流側には、好ましくは回転式の「熟成」容器４
と、粉砕装置５と、分級装置６と、細かな粒度の粉砕結
晶性マンニトールを上記分級装置の出口及び上記容器１
と共働する混合手段へ再循環させるに適した手段７とが
直列に配置されている。

供給装置２はポンプ１６が設けられている配管１３を通
して回転容器ＩＫ連結されている。

液状マンニトールを分散させるだめの好ましい手段は、
液状マンニトールを容器１０所まで送りこみ且つこれを
例えばこの容器の底面１ａの近傍に配置された例えば形
がランプ（ｒａｍｐ　）状をしたノズル１７によってス
プレー可能なポンプ１６を含む。このスプレーされた液
状マンニトールの液滴は、例えば振動デイヌトリビュー
ターの型の装置１９によって、導入された粉末状の結晶
性マンニトールと合体される。

混合は図示のように容器の一部分を充たしている運動状
態の粒子堆積層Ｍの表面において行なわれる。

容器の回転は例えば図式的に示されている駆動装置によ
って行なわれる。容器１は図示のように桶又はドラムの
形に構成されていることができる。この容器をキャンデ
ィ−製造容器と同様に、即ち球体からその一部を切りと
ったような形に形成することも可能である。

容器１が第２図に示したのと同様な形を有している時は
、一般に２５°よりも大きな傾斜角度（α）を採用し、
そして好ましくはこの傾斜角度は２５°と４５°との間
である。

この場合に回転軸ＸＹの水平面に対する傾斜角度を変化
させる為の手段（図示されていない）が設けられる。

もしこの容器１がキャンディ−製造用容器の形のもので
ある時は、その傾斜角度は２５°よりも小さく、そして
全く傾斜していなくてもよい。

好ましくはこの容器１は掻きとシ板２１が設けられてい
る。

運動しつつある粒子の堆積層Ｍの表面に達した粒子は例
えば溢流系に沿って（矢印Ｆ１参照）容器１から取除か
れ、好ましくはこの装置に含まれている回転シリンダ４
０入口にノξイゾ２３を介して連結されているシュート
２２に送りこまれる。回転シリンダ４は回転に適した手
段よりなる２つのきアリング２４ａ及び２４ｂによって
支持されている。このシリンダの直径、その回転速度及
びこのものの傾斜角度は与えられた粒子がこのシリンダ
内で滞留する時間が５〜６０分となるように選ばれる。

この回転シリンダ４の出口において熟成された粒子、従
って結晶性マンニトールよりなる粒子はシュート２５中
に落下し、そして前述の粉砕装置５の中に送りこまれる
。この粉砕装置５は好ましくは、その粉砕生成物の粒度
を変化することが可能となるように設けられている。

この粉砕装置５の出口からその粉砕生成物は好ましくは
空気動力学的な給送手段を備えた・ξィゾ２６を通して
分級装置６へ導びかれ、そしてこの分級装置の出口にお
いて所望の粒度を有する生成物がノξイゾ２７を通して
取出され、そして粒度の小さすぎる生成物は・ξイブ２
８を通して容器１ヘリサイクルされる。このノソイゾ２
８は例えばタービンよシなる前述の手段７を備えている
。

理解を容易にする為に挙げるならば、本発明者によって
その実験に用いられそして良好な結果を与えた装置にお
いて、第２図に示した型の直径３．６０ｍ及び深さ１．
２０　ｍを有して２５°〜４５°までの間でその傾斜を
調節することのできる第２図に示すような補形の容器１
を用いた。

この容器の回転数は通常約７　ｒｐｍである。この同じ
装置において長さ８．５０　ｍ、直径１．８０ｍ、傾斜
角度５°及び回転速度ＩＱｒｐｍの回転シリンダ４を用
いた。

以下に本発明に従う直接圧縮可能な粒状マンニトールを
本発明に従う方法及び装置の使用のもとに製造するいく
つかの実施例を挙げる。

例　　１ 記載した装置に、平均粒度１２０ミクロンの粉末化した
マンニトールを３７５　ｋｌｉｌ／ｈｒの供給速度で、
また溶融したマンニトールを８００　’Ｋｇ／ｈｒの供
給速度で１７５℃においてそれぞれ供給し、そして容器
１の傾斜角度を３０°に調節した。

この運動状態の粒子の堆積層内の温度は１６０〜１６５
℃であった。

熟成用シリンダ内での平均滞留時間は２５分間であった
。

溢流によって取出された粒子の平均粒径は５〜１５ｍｍ
であった。

このようにして得られた直接圧縮の可能な粒状マンニト
ールは下記の特性値を有していた：Ｏ粒度分布　　＞ｌ
１００Ｏｔｔ：　　０．５％＞　　５００μｍｒＬ：４
８　　％ ＞　　２５０μｍ：９９　　％ ○平均粒度　　：５２０ミクロン ○破壊強度（Ｎ）　：　９７．　Ｏ（ＥＲＷＢＫＡ装置
による）Ｏ易砕性　　　：４５％ ○流動指数　　：８５ ０比表面積　　：　＜　０．４　ｍ／　ｇ○空孔率（ｄ
／ｌ：＜１ 例　　２ 上記例１におけると同じ方法によるが、ただし容器１の
傾斜角度を３５°に変化させた。

溢流によって取出された粒状物の平均粒度は５〜１０龍
であり、そしてこれを直接粉砕にかけた。

得られた直接圧縮可能な粒状マンニトールは下記の特性
値を有していた。

○粒度分布　　＞１０００μｍ：　　３％＞　　５００
μｒｒＬニア３％ 〉　２５０μｍ：９９％ ○平均粒度　　：６２０ミクロン ○破壊強度（Ｎ）：　９１．２　（ＥＲＷＥＫＡ装置に
よる）Ｏ易砕性　　　：４５％ ○流動指数　　＝８５ ０比表面積　　：＜０．４ｍ／、！ｉ’Ｏ空孔率Ｃｄ／
Ｉ　）　：　＜　１ 下表に、試験生成物の粒度分布、圧縮性、易砕性及び流
動特性についての測定値を挙げる二〇　上記例１及び例
２のマンニトール ○　市販の直接圧縮可能なラクトース Ｏ−々インダを含まない直接圧縮可能な市販のマンニト
ール Ｏ−ζインダを含有する直接圧縮可能なマンニトール 直接圧縮可能　例１に従つ なラクトース　マンニトール 粒妾分布（重量％）＞１０００μｍ　　　Ｏ０，５＞５
００μｍ　　　　Ｏ４８ ＞２５０μ７７１　　　３　　　　９９平均粒妾（μｍ
）”　　　　　　　９０　　　５２０ステアリン酸マグ
ネノウム含量％　　１　　　　　０．５破壊強度（Ｎ）
　　　　　　　　　８５，３　　　９７．０易砕性（％
）４５ 流動指数（Ｃａｒｒ指数）　　　　８３　　　８５亭粒
変分布で５０％（重量 申率測定不能 例２に従う　　バインダを含ま　バインダ（ゼラマンニ
トール　ない市販の直接チン１．５９ｇ　）を圧縮可能
なマン含む直接圧縮 二トール　　　可能なマンニ トール ０．５　　　　　　　　０．８　　　　　　　　　１９
１．２　　　　　　　５９．８　　　　　　１３０．４
）に相当する平均粒妾 し発明の効果〕 上記表に挙げた結果からみて本発明に従う直接圧縮可能
なマンニトールの優秀性は明らかである。

このマンニトールの易砕性の値は非常に低く従ってそれ
はバインダを有するものも含めて現存する直接圧縮可能
なマンニトールと本質的に異なっている。従って本発明
に従う直接圧縮可能な粒状マンニトールの輸送に際して
は磨砕や有害な微細粒子の形成に関してほとんど問題を
生ずることがない。

このものの圧縮性はラクトースのそれよりも高い。

このものの流動指数はラクトースのそれ及び・Ｚイ／ダ
含有又はバインダ非含有の直接圧縮可能な市販のマンニ
トールのそれと等しいか又はそれよりも大きいが、これ
は採用される直接圧縮の為の賦型剤としての実用の為に
充分な値である。

これら全ての値は公知のバインダ含有又は非含有の直接
圧縮可能なマ／ニト−ルよりも小場な平均粒度について
得られたものであり、それによって本発明に係るマンニ
トールは活性をもって少量投与される医薬錠剤の製造に
使用することができる。

以上の記述より既に得られ且つ自明のように本発明はそ
の実施の形態及び以上に記述した特別な具体例にのみ限
定されるものではなく、全ての変形態様を包含するもの
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に従う直接圧縮の可能な粒状マンニトー
ルを用いて得た錠剤の断面形状を示し、第２図は本発明
に従う直接圧縮可能な粒状マンニトールの製造方法を実
施する装置の一例を図式図で示す。 １・・・回転する開放容器　２・・・供給装置４・・・
熟成シリンダ　　　５・・粉砕機６・・・分級装置　　
　　　７・・再循環装置％許出Ｂ人　　ロケット　フレ
ール　ノンエテ　アノニム代　　理　　人　　若　　林
　　　　　　忠手続補正書（方式） 昭和８１年２月　３日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）バインダを含まない直接圧縮可能な粒状マンニト
   ールにおいて、その４００ないし５００μｍの粒度フラ
   クシヨンが試験法Ａにおいて６５％より少ない易砕性を
   示すことを特徴とする、上記粒状マンニトール。
2. （２）試験法Ｂにおいて４９．０Ｎ（ニュートン）以上
   、好ましくは７８．４Ｎ以上の圧縮力を有する、特許請
   求の範囲第１項記載の粒状マンニトール。
3. （３）試験法Ｃにおいて６５よりも高い流動指数を有す
   る、特許請求の範囲第１または第２項記載の粒状マンニ
   トール。
4. （４）重量基準による粒度分布の５０％に相当する平均
   粒径が６５０μｍよりも小さくて、活性成分が少量投与
   される薬用錠剤の調製に用 いやすくなつている、特許請求の範囲第１ないし第３項
   のいずれか一つに従う粒状マンニトール。
5. （５）試験法Ａにおいて６５％よりも低い易砕性を有し
   、バインダを含まない直接圧縮可能な粒状マンニトール
   を製造するに当たり、水平方向軸又は水平に対して傾斜
   する方向軸を有し、且つこの軸の回りに２ないし１０ｒ
   ｐｍの速度で回転しており、且つ該回転軸の回わりの回
   転によつて運動し続けている１４５ないし１６５℃の温
   度の粒状のマンニトールを収容しているような開放容器
   の中に連続的及び同時的に、 平均粒径が５ｍｍよりも小さく、好ましくは１．５ｍｍ
   よりも小さくて５ないし１５０℃の温度、好ましくは５
   ０ないし１５０℃の温 度を有する結晶性マンニトールと、 乾燥物質含有量が９９％以上の、；１６４°と１８０℃
   との間、好ましくは１６６．５°と１８０℃との間、そ
   して更に有利には１７５°から１８０℃までの温度を有
   する；液滴状 となつている又はそうなつていない、本質 的に液状のマンニトールと を導入し、その導入の際、上記結晶性マンニトール及び
   上記液状マンニトールは結晶性マンニトールの重量１部
   について液状マンニトール６ないし１．５重量部の割合
   で上記運動状態にある粒状物の表面に導入され、これら
   の変数の選択は、運動しつつある粒状物の表面における
   本質的に液状のマンニトールと結晶性マンニトールとが
   出会う所で全体的融合が起こらないように選ばれ、 運動しつつある流動粒状物の表面に分離現 象により上昇しようとする傾向を有する大粒径の粒子が
   、好ましくは溢流によつてその回転容器の外部へ取り出
   されることを特徴とする、上記粒状マンニトールの製造
   方法。
6. （６）開放容器からその出口の所で取り出された粒状物
   を７０ないし８０℃の温度において、５ないし６０分間
   維持することによる熟成期間を経る、特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。