PT81250B - Processo para a preparacao de manitol granular directamente compressivel - Google Patents

Processo para a preparacao de manitol granular directamente compressivel Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
0 invento tem por objecto um processo para a preparação de manitol granular directamente compressível.
0 manitol, pelo seu sabor e pela sua fraca higoscopicida de constitui um excipiente farmacêutico ideal desde que se o torne directamente compressível; ora ele não apresenta esta propriedade naturalmente, particularmente por ser obtido por cristalização em água; 6, aliás, muito friável naturalmente e sofre, em consequência, de esboroamento na altura dos transportes; um tal esboroamento dá origem a finas partículas que têm um efeito nefasto na aptidão ao escoamento e sobre a cornpressibilidade.
Como resultado, as propriedades do manitol granular directamente compressível que se encontra no comércio não são satisfatórias.
Neste caso, a friabilidade e a compressibilidade encontram-se muito afastadas das dos excipientes farmacêuticos que se tomam habitualmente como referência, a saber, a lactose, que pode ser directamente compressível, mas que apresenta precisamente os defeitos dos quais o manitol ê exemplo a saber:
uma higroscopicidade demasiado elevada, poder redutor,
uma cariogenecidade demasiado elevada.
Tentou-se já remediar estes inconvenientes incorporando um ligante ao manitol.
Cra, a presença de um ligante não ê muito desejada pelo utilizador.
Existia, por consequência, a necessidade de um manitol granular muito pouco friável, donde facilmente transportável, e directamente compressível, não apresentando ligante e igualando, entenda-se ultrapassando, a lactose granular sem ligante de gra nulação.
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Ref.: NB-10125787
-3Foi esta necessidade que a requerente se esforçou por satisfazer.
Teve o mérito de verificar que era possível preparar um manitol granular directamente compressível sem ligante, com uma friabilidade substancialmente menor que a de todos os manitois directamente compressíveis conhecidos, incluindo aqueles que continham um ligante.
Este manitol directamente compressível e sem ligante ê um produto industrial novo e constitui o objecto principal do in vento.
De acordo com um aspecto do invento, o manitol granular acima referido, directamente compressível e isento de ligante, caracteriza-se pelo facto de apresentar uma friabilidade inferi, or a 65$ num teste A.
Este manitol, apresenta simultaneamente a esta baixa friabilidade, uma compressibilidade superior a 49,0 N, de prefe rência 78,4 N, num teste B.
Apresenta ainda um índice de escoamento excelente, supe. rior a 65 num teste C.
A friabilidade traduz a resistência à trituração dos grânulos de manitol.
E representada pela proporção de grânulos que apés trituração não ê retida por uma peneira de uma dada largura de malha, quer dizer que sofreu uma diminuição das dimensões das pa_r tículas tal que estas possam passar pelas malhas da dita peneira.
Para avaliar a friabilidade, pode-se recorrer a um teste A.
Este consiste em submeter os grânulos a testar a uma trituraçãc^fectuada num aparelho denominado friabilímetro; no teste A utiliza-se o friabilímetro da marca "ERWEKA TAP" fabricado pela Sociétê ERWEKA (6056 Heusenstamm R.F.A.), rodando a uma velocidade de rotação uniforme de 25 rotaçães/minuto e no qual se introduzem 5 esferas de aço, idênticas, com um diâmetro
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-4de 17 mm e um peso de 18,87 g.
Introduz-se na câmara de trituração do friabilímetro uma quantidade de 15 g de grânulos correspondendo à fracção gra nulomêtrica de 400 a 500 yWn; põe-se o aparelho em rotação durante 15 minutos.
No final da experiência, determina-se a proporção pond^ ral representada pelo resíduo retido por uma peneira com uma largura de malha de 351 microns.
0 valor da friabilidade corresponde à percentagem de pó não retido pela peneira definida precedentemente.
A friabilidade ê tanto menor quanto menor for a percentagem de pó não retida pela atrás referida peneira.
Para medir a compressibilidade pode recorrer-se ao teste B, que consiste emfabricar com a ajuda de uma prensa rotati va de alto rendimento, comprimidos, e em medir a resistência à ruptura.
A prensa utilizada é uma prensa do tipo P 1000 fabricada pela Sociétê WILHELM FETTE (2053 Schuiarzenbeck R.F.A.); está equipada com indicadores de medida das forças de compressão e de ejecção.
Os comprimidos preparados são redondos, bicôncavos, com 20 mm de diâmetro e 5 mm de espessura; a sua forma e as suas dimensões são como representadas na figura 1, que é um corte dia metral dum comprimido preparado a partir de um pó do produto a testar.
A pressão de compressão aplicada ê de 196,133 MPa e ao manitol em pó utilizado á adicionado um lubrificante, neste caso o estearato de magnésio numa quantidade tal de modo que a fojç ça de ejecção permaneça inferior a 500 netutons (N), condições observadas de bom funcionamento da aparelhagem.
A compressibilidade, expressa pelo valor da sua resistência â ruptura, em netuton, ê medida com a ajuda de um durómetro ERWEKA TB 24, equipado com um cavalete de suporte com prate leiras, tendo uma distância de 10,55 mm entre os apoios.
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Ref.: ΝΒ-10125787
-5Para medir o índice de escoamento pode recorrer-se a um teste C que fornece o que se chama o índice de CARR; o teste C está descrito na Chem. Eng. 72, NS. 1, 163-168 (1965) e Chem. Eng. 72, NS. 2, 69-73 (1965).
Para este fim pode utilizar-se o aparelho comercializado pela Sociêtê HOSQKAWA sob a marca "Potuder Tester".
Nos exemplos que serão descritos mais adiante fornecem-se, para os produtos granulares directamente compressíveis tes_ tados (manitol de acordo com o invento, manitol da arte anterior, lactose), também outras grandezas, a saber:
a repartição granulomêtrica e a granulometria média, o valor da superfície específica,
- o valor da porosidade.
A granulometria média, (tamanho médio correspondente a 50% da distribuição, em massa) representada pelo manitol de aco£ do com o invento, pode ser inferior a 650 ^/un, favorecendo assim a sua utilização na preparação de comprimidos farmacêuticos iKSaxbsc fracamente doseados em princípios actiuos. A friabilidade traduz a resistência dos grânulos de manitol à trituração.
2
A "superfície específica" é expressa em m por g de pro duto. E medida pelo método bem conhecido do BET (veja-se Techniques de 1*Ingênieur, 1968 vol. 5, pag. 3645, linhas l-ll).
A porosidade é expressa em cm /g. E medida pelo porosí. metro de mercúrio (veja-se op. cit. Techniques de 1'Ingênieur).
Para preparar o manitol granular directamente compress_í vel e isento de ligante de acordo com o invento, pode recorrer-se, sempre de acordo com o invento, a um processo caracterizado pelo facto de se introduzir simultaneamente e em contínuo num recipiente aberto, de eixo horizontal ou inclinado sobre a horizontal, colocado em rotação em torno do dito eixo a uma velocidade de 2 a 10 rotações/minuto, contendo uma massa de grânu los de manitol com uma temperatura de 145 a 1659C, mantida em movimento pela rotação do recipiente,
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-6-
- por um lado, manitol cristalizado com uma granulometria inferior a 5 mm, de preferência inferior a
1,5 mm, e com uma temperatura de 5 a 1502C, de prefe rência de 50 a 15Q2C,
por outro lado, manitol essencialmente no estado líquido, dividido ou não em gotículas com um conteúdo em matérias secas superior a 99$ e com uma temperatjj ra compreendida entre 164 e 1802C e, de preferência de 166,5 a 1802C, e mais vantajosamente ainda de 175 a 1802C,
sendo o manitol cristalizado e o manitol líquido trazidos à superfície da massa de grânulos em movimento segundo uma relação de 6 a 1,5 partes em peso de manitol líquido para 1 parte em peso de manitol cristalizado, sendo estes parâmetros selecciona dos dentro dos limites indicados de tal modo que não se produza fusão total na superfície da massa em movimento onde se reúnem o manitol essencialmente no estado líquido e o manitol cristali zado, sendo os grânulos de grande tamanho, que têm tendência a vir à superfície da massa em movimento por um fenómeno de segre gação, recolhidos por exemplo por transbordamento para o exteri or do recipiente rotativo.
De preferência, estes grânulos são submetidos a uma fase de maturação por manutenção a uma temperatura de 70 a 8Q2C durante 5 a 60 minutos.
Querendo-se, por consequência, fabricar o manitol granu lar, directamente compressível conforma o invento, procede-se como se segue ou de modo equivalente.
As matérias primas utilizadas no quadro do processo segundo o invento compreendem:
- manitol essencialmente no estado líquido mantido a uma temperatura de cerca de 164 a 18Q2C, de preferên cia de 166,5 a 1802C, e mais vantajosamente ainda de 175 a 1802C, e
- manitol cristalizado com uma granulometria inferior
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a 5 mm e, de preferência a 1,5 mm e com uma temperatura de cerca de 5 a 1502C, de preferência de 50 a 150SC.
Estes dois constituintes, a saber, o manitol líquido e o manitol cristalizado, são introduzidos em contínuo nas propor, ções respectivas de cerca de 6 a 1,5 partes em peso para o primeiro e de cerca de 1 parte em pese para □ segundo, num recipiente aberto de eixo horizontal ou inclinado sobre a horizontal, posto em movimento em torno do dito eixo a uma velocidade de 2 a 10 rotações/minuto, e contendo uma massa de grânulos de manitol mantida em movimento pela rotação do recipiente e a uma te_m peratura de 145 a 1652C pelos meios apropriados, fazendo-se a mistura do manitol líquido e do manitol cristalizado à superfície da massa em movimento? este movimento parece-se com o de uma massa de drageias no interior de um recipiente de drageias, e ê graças a ele que se formam grânulos de tamanho cada vez maior, apresentando os grânulos de maior tamanho tendência para vir à superfície da massa em movimento*
0 manitol líquido, que é preparado por exemplo por fusão de manitol em pó numa instalação montada de tal maneira que todo o sobreaquecimento seja evitado, ó levado à superfície des. ta massa em movimento no estado de feixes, de placas, de fios, e de preferência no estado finamente dividido sob a forma de g£ tículas com o auxílio, por exemplo, de meios de pulverização.
0 conjunto dos parâmetros ê escolhido de tal forma que no interior do recipiente e ã superfície da massa em movimento, não se possa produzir uma fusão total dos grânulos constituintes da massa.
Estes grânulos recolhidos por transbordamento são constituídos por um aglomerado de manitol fundido e de pó cristalino de manitol; eles são, de preferência, submetidos a um trata mento de maturação durante cerca de 5 a 60 minutos a uma temperatura de cerca de 70 a 8Q2C.
Eles são de seguida moídos, por exemplo, com a ajuda de um moínho do tipo de martelos.
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ro
-8As partículas com granulometria inferior a cerca de 5 mm, e, de preferência, inferior a 1,5 mm, são geralmente recicladas e constituem uma parte da matéria prima cristalizada utilizada.
A instalação para a realização do processo que acaba de ser descrito, compreende essencialmente, como resulta do corte esquemático apresentado na figura 2, um recipiente rotativo, d_e signado no seu conjunto por 1, e cujo eixo XY apresenta eventualmente uma inclinação sobre a horizontal; este recipiente é colocado em série, como se mostra na figura 1 com, a montante,
- um dispositivo de alimentação 2 com manitol no estado essencialmente líquido,
- meios de dispersão do manitol liquido no interior do recipiente 1 e meios próprios para misturar ao manitol fundido, disperso, manitol cristalizado de granu lometria inferior a 5 mm e, a jusante do recipiente
1:
de preferência, um recinto rotativo 4 de "maturação”,
- uma instalação de moedura 5, uma instalação de peneiração 6,
- meios adequados para reciclar à saída da instalação
de peneiração e em direcção aos meios de mistura cooperantes com o recipiente 1, a parte do manitol
cristalizado moído de granulometria fina.
0 dispositivo 2 está ligado ao recipiente rotativo 1 por uma canalização 15 munida de uma bomba 16.
Os meios preferidos de dispersão do manitol líquida com preendem a bomba 16 que traz ao nível do recipiente 1 o manitol liquido e pulveriza-o com o auxílio de um tubo 17, por exemplo em forma de rampa, colocado perto do fundo la do recipiente. As gotículas do manitol líquido pulverizado são colocadas em presença de manitol cristalizado pulverulento conduzido por exemplo com o auxílio de um dispositivo 19 do tipo distribuidor vibrante.
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Ref.: NB-101257S7
-9A mistura efectua-se na superfície da massa M em movimento que enche parcialmente o recipiente da forma apresentada.
A rotação deste último ê assegurada por exemplo por um dispositivo de condução esquematicamente representado em 20.
0 recipiente 1 pode ser estabelecido sob a forma de um tanque ou tambor, como se mostra na figura 1.
Pode-se igualmente estabelece-lo de forma análoga a um recipiente de drageias, ou seja sob a forma de uma esfera da qual se retirou uma calote.
Quando o recipiente 1 tem uma forma análoga â representada na figura 2, é utilizado com um ângulo de inclinação geral, mente superior a 252 e, de preferência compreendido entre 25 e 452.
Meios não representados estão então previstos para fazer variar a dita inclinação do eixo de rotação XY sobre o plano horizontal.
Quando o recipiente 1 apresenta uma forma de um recipiente de drageias, a inclinação pode ser inferior a 252 e pode mesmo tornar-se nula.
Vantajosamente, o recipiente 1 está equipado com uma lâ mina de raspagem 21.
Qs grânulos que são : trazidos à superfície da massa em movimento M são evacuados do recipiente 1, por exemplo segundo um sistema de demasiado-cheio (ver a seta F^) e encaminhados des. ta forma para uma calha de escoamento 22 que está ligada por uma canalização 25 à entrada do cilindro rotativo 4 vantajosamente suportada pela instalação. Este cilindro rotativo 4 está supo,r tado por dois patamares 24.a e 24b. possuindo meios próprios para o colocar em rotação. As dimensões deste cilindro, a sua velocidade de rotação e a sua inclinação são escolhidas de tal forma que a duração da permanência de-um dado grânulo no interior deste cilindro esteja compreendida, de preferência, entre 5 e 60 minutos.
A saída do cilindro rotativo 4, os grânulos maduros, e
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Ref.: NB-10125737
-10por consequência constituídos por manitol cristalizado, caem dentro de uma calha de escoamento 25 e são introduzidos na acima mencionada estação de moedura 5. Esta instalação está de preferência montada de tal forma que se pode fazer variar a granulometria do produto esmagado obtido.
A saída desta instalação de moedura, o produto moído é encaminhado por uma canalização 26, · equipada de preferência de meios de encaminhamento pneumáticos, atê à instalação de peneiração 6 à saída da qual se recolhe, por um lado, o produto apre sentando a granulometria desejada que ê evacuado por uma canali zação 27 e, por outro lado, o produto de granulometria mais pequena que ê reciclado por uma canalização 28 em direcção ao recipiente 1, compreendendo a dita canalização 28 meios 7 acima mencionados que são constituídos, por exemplo por uma turbina.
Sendo assim, para precisar, assinala-se que, numa insta lação dando bons resultados e que foi experimentado pela requerente, se utiliza um recipiente 1, em forma de tanque do tipo aqui representado na figura 2, com um diâmetro de 3,60 m e com uma profundidade de 1,20 m e cuja inclinação é regulável entre 25 e 452; confere-se em geral a este tanque uma velocidade de rotação de cerca de 7 rotaçães/minuto. Nesta mesma instalação, utiliza-se um cilindro 4 cujo comprimento é de 8,50 m, o diâmetro de 1,80 m, a inclinação de 52 e a velocidade de rotação de 10 r/min.
Para ilustrar o precedente, são dados de seguida exemplos de preparação de manitol granular directamente compressível de acordo com o invento pela aplicação do processo e da instalação de acordo com o invento.
EXEMPLO 1
Procede-se à alimentação da instalação descrita â razão de 375 kg/hora de manitol em pó de granulometria média de 120 microns e de 800 kg/hora de manitol fundido, a 1752C, e regula-se a inclinação do recipiente 1 para um valor de 302.
A temperatura no seio da massa de grânulos em movimento
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Ref.: NB-10125787
-11ê de 160 a 1652C.
0 tempo de permanência médio no recinto de "maturação" é de 25 minutos.
0 tamanho médio dos grânulos recuperados por transborda mento é de 5 a 15 mm.
0 manitol granular directamente compressivel assim obti do apresenta as seguintes características:
( > 1000 yxm : 0,5%
repartição granulométrica ( > 500 um : 48 %
( > 250 / ^um : 99 %
granulometria média 520 mieron
resistência à ruptura
(expressa em neiuton, aparelho "ERWEKA") : 97,0
friabilidade 45%
escoamento 85
superfície específica <0,4 m^/g
porosidade em cm^/g < i·
EXEMPLO 2
Procede-se como no exemplo 1 mas modificando os parâmetros seguintes: a inclinação do recipiente 1 passa para um valor de 352.
Os grânulos recuperados por transbordamento apresentam uma granulometria média de 5 a 10 mm e são directamente submetidos a moedura.
0 manitol granular directamente compressivel assim obti. do apresenta as seguintes características:
( > 1000 yum : 3%
- repartição granulométrica ( > 500 /m : 73%
( > 250 y&m : 99%
- granulometria média • • 620 ι
- resistência à ruptura
(expressa em neuiton» aparelho "ERWEKA") : 91,2
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- friabilidade
- escoamento
- superfície específica
- porosidade em cmVg
No quadro reuniram-se as características de granulometria, de compressibilidade, de friabilidade e de escoamento:
- os manitóis dos exemplos 1 e 2,
uma lactose directamente compressível, do comércio,
- manitol directamente compressível e sem ligante, do comércio,
manitol directamente compressível compreendendo um ligante.
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Ref.: NB-10125787
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Ref.: NB-10125787
-14A superioridade do manitol direetamente compressível de acordo com o invento manifesta-se claramente ao exame dos re sultados reunidos no presente quadro.
A sua friabilidade apresenta um valor de tal maneira fraco, que não possui qualquer medida comum com a dos manitóis direetamente compressíveis existentes, mesmo com ligante; o transporte do manitol granular direetamente compressível de acordo com o invento não põe qualquer problema sob o ponto de vista de esboroamento e formação de finas partículas incómodas.
A sua compressibilidade ó superior à da lactose.
0 seu índice de escoamento, igual ou superior ao da laç tose e do manitol direetamente compressível do comércio com ou sem ligante, ê suficientemente elevado para uma exploração comercial, como excipiente de compressão directa, para ser considerada.
Todos estes valores são obtidos para uma granulometria média mais baixa que aquela do manitol direetamente compressível conhecido, com ou sem ligante, o que destina o manitol de acordo com o invento ao fabrico de comprimidos farmacêuticos fracamente doseados em princípios activos.
Como é evidente e resulta aliás do que já foi dito, o invento não se limita de modo nenhum àqueles seus modos de apli cação e de realização que foram mais partieularmente visados; ele abrange pelo contrário todas as variantes.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de manitol granular directamente compressível e isento de ligante caracterizado pelo facto da sua fracção granulométrica de 400 a 500 jjum apresentar uma friabilidade inferior a 65$ num teste utilizando friabilimetro «ERWEKA TAP".
  2. 2 - Processo de preparação de manitol granular directamente compressível e isento de ligante de acordo com a reivindi,
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    Ref.: NB-10125787
    -15cação 1, caracterizado pelo facto de apresentar uma compressibi lidade superior a 49,0 N de preferência 78,4 N num teste utilizando uma prensa WILHELM FETTE P 1000.
  3. 3 - Processo de preparação de manitol granular directamente compressível e isento de ligante de acordo com uma das reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de apresentar um índice de escoamento de Carr superior a 65.
  4. 4 - Processo de preparação de manitol granular directamente compressível e isento de ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de apresentar uma granulometria média (tamanho médio correspondente a 50$ da distribuição em massa) inferior a 650 jjm favorecendo a sua utilização na preparação de comprimidos farmacêuticos fracja mente doseados em princípios activos.
  5. 5 - Processo de preparação de manitol granular directamente compressível e isento de ligante, com uma friabilidade in ferior a 65$ num teste de friabilidade, caracterizado por se in troduzir simultaneamente e em contínuo um recipiente aberto, de eixo horizontal ou inclinado sobre a horizontal, accionado em rotação em torno do dito eixo a uma velocidade de 2 a 10 rotações/minuto, contendo uma massa de grânulos de manitol a uma temperatura de 145 a 165SC mantida em movimento pela rotação do recipiente,
    - por um lado o manitol cristalizado com uma granulome tria inferior a 5 mm, de preferência inferior a 1,5 mm e com uma temperatura de 5 a 150SC,
    por outro lado manitol essencialmente no estado liquido dividido ou não em gotículas com um conteúdo em metárias secas superior a 99$ e com uma temperatu ra compreendida entre 164 e 180SC e de preferência de 166,5 a 1802C e ainda mais vantajosamente de 175 a 1802C,
    sendo o manitol cristalizado e o manitol líquido levados à superfície da massa de grânulos em movimento segundo uma relação
    64 202
    Ref.: NB-10125787
    -16de 6 a 1,5 partes em peso de manitol líquido para 1 parte em peso de manitol cristalizado, sendo estes parâmetros selecciona dos dentro dos limites indicados de tal modo que não se produza fusão total na superfície de massa em movimento onde se reúnem o manitol essencialmente no estado líquido e o manitol cristali zado, sendo os grânulos de grande tamanho que têm tendência a vir à superfície da massa em movimento, por um fenómeno de segregação, recolhidos, de preferência por transbordamento, para o exterior, do recipiente rotativo.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo facto dos grânulos recolhidos à saída do recipiente 1 serem submetidos a uma fase de maturação mantendo-se a uma temperatura de 70 a B02C durante 5 a 60 minutos.
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