CN1005148B - 无粘合剂可直接压缩颗粒状甘露糖醇 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种可直接压缩并不带有粘合剂的颗粒状甘露糖醇的生产方法。在试验中其脆性底于６５％，同时，连续地向平放或倾斜的敞口容器里加入：结晶粒度小于５ｍｍ，基本上为液态的甘露糖醇，温度优选１６６．５－１８０℃之间，以使基本上是液态的甘露糖醇和结晶糖醇会合的运动物料的表面不发生完全熔化，颗粒大的由于有分离现象而产生升到运动物料表面的趋势，通过溢流到旋转容器外来收集大颗粒。

Description

无粘合剂可直接压缩颗粒状甘露糖醇

本发明涉及到制造无粘合剂可直接压缩颗粒状甘露糖醇的工艺方法。

当甘露糖醇可直接压缩时，由于它的味道和低吸水性，它优选为药物赋形剂。

目前，它不具有这些特性，特别当它是由水中结晶得到时。此外，它是非常易碎的，因此，在装运期间相当容易破碎，这种破碎产生的细颗粒对它的流动性和可压缩性有不利的影响。

由此可见，商业中可直接压缩颗粒状甘露糖醇的这种性质是不令人满意的。

在这种情况下，脆性和可压缩性距那些标准药物赋形剂（能直接可压缩的乳糖）的要求太远。但甘露糖醇不具有乳糖的确实存在的缺点，即：

-太大的吸水性，

-降低药效，

-太大的生龋性。

已经试图在甘露糖醇中掺入粘合剂来消除这些缺点。

目前，使用者对粘合剂的存在不太赞赏。

因此本发明的目的在于提供一种生产方法，用以生产一种脆性小从而易于输送并可直接压缩也不包含粘合剂，甚至远远超过无造粒粘合剂的颗粒状乳糖的甘露糖醇。

对于这个要求本申请公司已努力满足了。

现在，制备具有这些优点的无粘合剂的可直接压缩颗粒状甘露糖醇是可能的。这种甘露糖醇的脆性大大低于所有已知的可直接压缩甘露糖醇，也包括那些含有粘合剂的甘露糖醇。

这种可直接压缩的不带粘合剂的甘露糖醇是一种新产品，并构成本发明的主要特征。

按照本发明的一方面，表明在实验A中的前述的可直接压缩的无粘合剂的甘露糖醇的特征是脆性低于65%。

在实验B中，这种甘露糖醇的和低脆性同时表明的特性是可压缩性超过49.0牛顿（N），最好超过78.4牛顿（N）。

此外，在实验C中，它具有极好的、超过65的流动系数。

脆性是表明甘露糖醇颗粒的抗压能力的。

脆性可用压碎后没有被给定筛目尺寸的筛子挡住的颗粒的比例表明。因为颗粒通过了所说的筛子，那就是说颗粒的粒度已降低了。

可用实验A测定脆性。

实验用的颗粒在脆性测量器设备中压碎，在实验A中，商标为“ERWEKA TAP”的脆性测量器是由ERWEKA公司制造的（6056Heusenstamn R.F.A），该机在25转/分的均速下旋转。其内已放入5个同样的直径17毫米、重量18.87克的钢球。

在脆性破碎室装入粒度分布为400-500μm的15克颗粒物质。设备旋转15分钟。

在实验结束时，测定留在筛目大小为351μm的筛子上的残余物的重量比。

脆性值相当于没有留在前述规定的筛子上粉状物的比率。

未留在上述筛子上的粉末物质的百分数很小时，则脆性更小的。

可用实验B测定可压缩性，这个实验借助高产率旋转压床制造药片然后测量它们的破裂强度。

使用的压床是P1000型压床，由WILHELM FETTE公司制造（2053Schwarzenbeck R.F.A）;为了测量压力和喷射力它装有测量器。

制成的药片是圆的，双面凹的，直径20mm，厚度5mm，它们的形状和尺寸画在图1中。图1是用实验的粉状产品制备的药片径向剖面图。

使用的压缩压力是196.133Mpa，使用的粉状甘露糖醇用一定量的润滑剂（可以是硬酯酸镁）补充，该量使喷射力保持小于500牛顿（N），在设备正常操作条件下观测。

可压缩性由破裂强度值表示（用牛顿），借助ERWEKA TB24硬度测定计测量。硬度测定计装有药片支承板，两个支承板之间的距离为10.55毫米。

可用实验C测定流动系数。在这个实验中提供了CARR系数。实验C在Chem.Eng.72，No1，163-168（1965）和Chem.Eng.72，No269-73（1965）中描述了。

在这方面可能使用的设备由HOSOKAWA公司制造，商标为“Powder Tester”。

在下面将描述的例子中也提供了被实验的可直接压缩颗粒状产品（符合本发明的甘露糖醇，现有技术的甘露糖醇、乳糖）的其它数值。

-粒度分布和粒度平均值，

-比表面值，

-孔隙率值，

本发明的甘露糖醇的平均粒度（总量中有50%的粒度分布符合平均值）可以小于650μm，因此它有利本应用在用小剂量有效成份配制的药片中。脆性表明甘露糖醇的破裂强度。

“比表面”用米²/每克产品表示。它是用已知的BET方法（布鲁瑙厄-埃梅特-泰勒法，见Technigues de l′ Ingenieur（工程师技术）1968，5卷，3645页，1-11行）测量的。

孔隙率用厘米³/克表示。它是用水银孔率计测定（参见所证书刊Techiques de l′Ingenieur）的。

为了制备可直接压缩和无粘合剂的本发明的颗粒状甘露糖醇，可进一步按本发明的方法，其特征是原料同时和连续放入敞开口的容器内。容器具有水平轴，或倾斜于水平方向，以每分2-10转的速度围绕上述的轴旋转。含有温度为145-165℃的一定量的甘露糖醇颗粒由于容器的旋转保持在运动状态。

-一方面，晶状甘露糖醇的粒度小于5mm，最好小于1.5mm，温度为5-150℃，最好50-150℃。

-另一方面，基本呈液态状的甘露糖醇细分成或不分成干物质含量超过99%的小滴，温度在164℃和180℃之间，最好从166.5-180℃，更有利的是从175-180℃。

带到运动颗粒表面的晶状甘露糖醇和液态甘露糖醇的比例为每份晶态甘露糖醇有6-1.5份液态甘露糖醇（重量比）。这些参数限制在指出的范围内选择的，因此在运动物质的表面不会发生全部熔化。在那儿基本上呈液态状的甘露糖醇和晶状甘露糖醇会聚。通过分离作用，收集倾向于上升到运动物质表面的大粒度颗粒，例如通过溢出旋转容器外侧来收集。

最好这些颗粒保持在70°-80℃5到60分钟，进行熟化。

因此制造符合本发明的可直接压缩的颗粒状甘露糖醇的建议如下，或用等同的方法代替。

符合本发明范围所使用的原料包括：

-温度为164°-180℃的基本成液态的甘露糖醇，温度最好为166.5-180℃，更有利的温度是175-180℃。

-粒度小于5mm，最好小于1.5毫米的晶状甘露糖醇，温度为5-150℃，最好为50-150℃。

这两种成份，即液态甘露辐醇和晶状甘露糖醇连续地以1份重量的晶状甘露糖醇和6-1.5份重量的液态甘露糖醇的比例放进敞开的具有水平轴或倾斜于水平方向以每分2-10转速度围绕所说的轴旋转的容器内。所含大量甘露糖醇颗粒由于容器的旋转保持在运动状态，并用合适的方法使温度保持在145-165℃。液态甘露糖醇和晶状甘露糖醇的混合物在运动物质表面形成。这种运动使人想起了上糖槽内糖果的运动，由于这种运动，形成的颗粒越来越大。较大粒度的颗粒具有到达运动物质表面的倾向。

例如用装配一个装置熔化粉状甘露糖醇，这样可以避免过热。制备出的液态甘露糖醇以束状、片状、纤维状、最好如借助喷射方式成细分的滴状带到运动物质表面。

所有选择的参数是为了在容器内和运动的物质表面上构成的颗粒物不会全部熔化。

由溢出收集的颗粒是由聚结熔化的甘露糖醇和晶状甘露糖醇粉构成。它们最好在70-80℃左右熟化处理5-60分钟。

然后研磨，例如借助锤式破碎机研磨器。

粒度小于5毫米，最好小于1.5毫米的颗粒通常是循环使用并构成所使用的晶态原料的一部分。

刚描述过的，用在这个方法中的装置基本表明在图2的剖面示意图中。1表示旋转容器的整体。它的xy轴通常需要倾斜于水平面，这个容器串联安放，正如表面在图1中的。上部：

-用于供应基本为液态的甘露糖醇的装置2，

-在容器1内容分散液态甘露糖醇的装置和适于混合被分散的、熔化的甘露糖醇和粒度小于5mm的晶状甘露糖醇的装置。容器1的下方

-最好有旋转“熟化”容器4，

-研磨装置5，

-过筛装置6，

-设备7用来将过筛装置筛出来的那部分细颗粒甘露糖醇再循环并作为容器1的共混设备。

装置2由带有泵16的管子13与旋转容器1相联。

为了分散液体甘露糖醇，优选的设备有泵16，它把液体甘露糖醇打到容器1的高度，再经喷嘴17喷出。喷嘴可是斜的，安装在接近容器1a底部。甘露糖醇的液滴被喷到容器里已存在的粉末甘露糖醇晶体上，晶体是例如通过振荡分散型装置19加入的。

当液体充分充满容器如图所示时，在运动的M量物质表面上产生混合。

通过图中20表示的驱动装置，来保证容器的旋转。

容器1可以制造成槽形或鼓形，如图1所示。

也可以制造成跟上糖衣的槽一样形状的，就是说去掉了顶盖的球形。

当容器1跟图1所示的形状类似时，一般采用大于25°的斜度，最好选用25°-45°之间的斜度。

然后提供改变xy旋转轴与水平面角度的设备（未示出）。

容器1为上糖衣槽形状时，倾斜角度要小于25°，甚至为零度。

容器1的好处是备有刮刀21。

进到运动的物质表面M上的颗粒又从容器1，沿溢流部分流出（见箭头F₁），进入漏斗22。漏斗与管子23相联，溢流料经管子进到由24a和24b支撑的旋转贮罐4中，24a、24b都带有旋转机构。为了让生成的颗粒在罐里停留5～60分钟，就要选择贮罐的直径、旋转速度和倾斜角度。

结果，由甘露糖醇结晶形成的熟化颗粒从旋转罐4的出口进到漏斗25里，而后进到上面提到的研磨设备5中去。最好安装这个设备以便能改变所得到的产品粒度。在研磨设备的出口，由最好装有气动输送设备的管子26导出产品，所需粒度的颗粒产品由管27导出，另一方面，筛出来的小颗粒由管子28重新回到容器1里。管子28包括上面说到的设备7，例如用叶轮机。

正是因为能得到好结果，又根据应用厂家已经实验性的使用的设备，就更肯定了所表达的这种想法。

使用图1所示的那种槽形的容器1，直径为3.6m、深1.20m，斜度在25-45℃之间调节，一般使槽的旋转速度约为7rpm。在同一这样的设备中，用的贮罐4，长8.5m，直径1.8m，倾斜角度5°，转动速度为10rpm。

下面以本发明提供的方法制备可直接压缩颗粒状甘露糖醇的实例予以说明。

实施例1

使用所说的设备，以每小时375kg的速度加入平均粒度为120μm的甘露糖醇粉末175℃时每小时熔化甘露糖醇800kg，容器1的斜度为30℃。

运动颗粒物料温度为160-165℃。

熟化容器内平均持续时间是25分钟。

溢流回收的平均颗粒度为5-15mm。

所得到的可直接压缩颗粒状甘露糖醇有以下的特性：

粒度分布 ＞1000μm：0.5%

＞500μm：48%

＞250μm：99%

-平均粒度：520微米

-破碎强度（用牛顿表示，“ERWEKA”仪器测定）：97.0

-脆性：45%

-流动性：85

-比表面：＜0.4m²/g

-孔隙率（Cm³/g）：＜1。

实施例2

生产过程如例1，但要按下面的参数进行调整，容器1的倾斜度变成35°。

溢出回收的平均颗粒度为5-10mm，直接进行研磨。

这样得到的可直接压缩颗粒状甘露糖醇有以下特性：

-粒度分布＞1000μm3%

＞500μm73%

＞250μm99%

-平均粒度：620微米

-破碎强度（用牛顿表示，“ERWEKA”仪器测定）：91.2

-脆性：45%

-流动性：85

-比表面：＜0.4m²/g

-孔隙率（Cm³/g）：＜1。

表里列出了下列物料的粒度、可压缩性、脆性和流动等特性：

-例1、2的甘露糖醇，

-可直接压缩商品乳糖，

-无粘接剂的可直接压缩甘露糖醇商品，

-有粘接剂的可直接压缩甘露糖醇。

表

^＊平均粘度相当于按重量50%分布

^＊＊指定试验中不能测定

本发明的可直接压缩颗粒状甘露糖醇的优点从表里收集的试验结果看很明显。

可直接压缩颗粒状甘露糖醇的脆性很低，以至于和现有的甚至有粘合剂的可直接压缩甘露糖醇的脆性完全不同。所以按本发明生产的可直接压缩颗粒状甘露糖醇的装运，从破碎的观点和粉末产品产生的麻烦上看，提不出任何问题。

它的可压缩性比乳糖高。

流动指数等于或大于乳糖和带有或没有粘合剂的可直接压缩商品甘露糖醇。它完全可以作为进行直接压缩的赋型剂得到工业应用。

对于平均粒度低于已知的直接可压缩的没有或有粘合剂的甘露糖醇所得到的所有这些数值，都表明本发明的甘露糖醇可用来制造由小剂量活性组分配成的药片。

显然，由上述可知，本发明绝不仅限于详细说明的应用类型和实施方式，相反，本发明的范围包括所有可能的变动方案。

Claims (3)

1、无粘合剂可直接压缩颗粒状甘露糖醇的生产方法，在试验中其脆性低于65%，其特征在于，同时，连续地向平放或倾斜的敞口容器里（此容器以2-1）rpm的速度绕轴旋转，容器里有颗粒状甘露糖醇，其温度为145-165℃，并随旋转容器转动而运动）加入;

结晶粒度小于5mm，最好小于1.5mm，温度为5-150℃，最好在50-150℃之间的甘露糖醇，基本上为液态的甘露糖醇，分成或不分成干物质含量高于99%的小液滴，温度在164-180℃之间，优选在166.5-180℃之间，175-180℃之间更佳，甘露糖醇结晶和液体甘露糖醇以1∶6～1.5比率到达运动着的那些颗粒的表面，即1份重的晶体甘露糖醇对6-1.5份重的液态甘露糖醇，在指定范圈内选定这些参数，以使基本上是液态的甘露糖醇和结晶甘露糖醇会合的运动物料的表面不发生完全熔化，颗粒大的由于有分离现象而产生升到运动物料表面的趋势，通过溢流到旋转容器外来收集大颗粒。

2、按权项1所述的方法，其特征在于，将从容器1出口收集的颗粒维持在70-80℃下5-60分钟使之熟化。

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