NO166034B - Direkte sammenpressbar, granulaer mannitol og en fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en direkte sammenpressbar, granulær mannitol uten bindemiddel.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av denne mannitol.

Mannitol utgjør på grunn av sin duft og sin lave hygroskopisitet et foretrukket farmasøytisk drøyemiddel når man gjør den direkte sammenpressbar, ellers oppviser forbindelsen på naturlig måte denne egenskap, spesielt når den oppnås ved krystallisering fra vann, den er således av natur meget sprø og undergår som et resultat en nedbrytning under transport, en slik nedbrytning gjør at det dannes fine partikler som har en skadelig virkning på risleevnen og kompressibiliteten.

Det følger derav at de direkte sammenpressingsegenskaper for den granulære mannitol man finner i handelen ikke er tilfredsstillende.

I dette tilfelle er oppsmuldringen og sammenpressbarheten meget fjernt fra det farmasøytiske drøyemiddel som man vanligvis benytter som referanse, nemlig laktose som direkte kan presses sammen men som oppviser nøyaktig de samme feil som mannitol ikke har, nemlig:

- en for høy hygroskopisitet,

- reduksjonsevne,

- en for høy kariogenisitet.

Man har allerede søkt å bøte på disse mangler ved å inn-arbeide et bindemiddel i mannitolen.

Imidlertid er nærværet av et bindemiddel ikke særlig velsett hos brukeren.

Det foreligger således et behov for en granulær mannitol som ikke er for sprø, som således lett kan transporteres og som direkte er sammenpressbar, som ikke inneholder bindemiddel og som er minst like god som, eller bedre enn granulær låktose uten granulært bindemiddel.

Det er dette behov foreliggende søknad tar sikte på å oppfylle.

Således er det funnet at det er mulig å fremstille en granulær mannitol som direkte er sammenpressbar uten bindemiddel, med en adskillig mindre sprøhet enn den til de kjente direkte sammenpressbare mannitoler, blant de som inneholder et bindemiddel.

Denne mannitol som direkte er sammenpressbar uten bindemiddel er et industrielt produkt og utgjør hovedgjenstanden for oppfinnelsen.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en mannitol av den innledningsvisnevnte art og den karakteriseres ved at den granulometriske fraksjon mellom 400 og 500 pm oppviser en sprøhet under 65 it i en prøve A, en sammenpressbarhet over 49,0 N og fortrinnsvis 78,4 N i en test B og en risleindeks over 65 i en test C.

Sprøheten uttrykkes ved motstanden mot en knusing av mannitolgranulene.

Den illustreres ved den andel granulat som etter knusing ikke holdes tilbake på en sikt med gitt maskevidde, det vil si som er underkastet en dimensjonsreduksjon for partiklene slik at de kan passere gjennom duken med den gitte maskevidde.

For å bestemme sprøheten tyr man til en prøve A.

Denne består i å underkaste granulene som skal prøves i en knusing som gjennomføres i en innretning kalt sprøhetsmåler; i prøve A benytter man en måler av typen "ERWEKA TAP" som dreier seg med en jevn rotasjonshastighet på 25 omdr./min. og der man innfører 5 identiske stålkuler med en diameter på 17 mm og med en vekt på 18,87 g.

Man innfører i knusekammeret til måleren en mengde på 15 g granulat fra en granulometrisk fraksjon på 400 til 500 pm; man setter deretter apparatet i drift i 15 minutter.

Etter ferdig forsøk bestemmer man vektandelen som represen-teres av den rest som holdes tilbake på en siktduk med en dimensjon på 351 pm.

Sprøhetsverdien tilsvarer den prosentandel pulver som ikke holdes tilbake av den beskrevne duk.

For å måle sammenpressbarheten tyr man til prøve B som består i ved hjelp av en rotasjonspresse med høy ydelse å fremstille

tabletter og å måle disses bruddstyrke.

Pressen som benyttes er en av typen "P 1000" fra firmaet Wilhelm Fette, den er utstyrt med måleinnretninger for måling av kompressjonsstyrke og ejeksjonsstyrke.

Tablettene som fremstilles er runde, bikonkave med 20 mm diameter og 5 mm tykkelse, form og dimensjoner fremgår av figur 1 som er et diametersnitt av en komprimert tablett fremstilt ut fra et pulver som skal prøves.

Kompressjonstrykket som legges på er 196.133 MPa og mannitol-pulveret som benyttes tilsettes et smøremiddel, her mag-nesiumsstearat, i en mengde slik at ejeksjonsstyrken forblir under 500 newton (N), betingelser som sikrer at apparatet virker tilfredsstillende.

Sammenpressbarheten, uttrykt ved verdien for bruddstyrken, i newton, måles ved hjelp av et durometer "ERWEKA TB 24", utstyrt med en bærer for tablettene med en avstand til anslag på 10,55 mm.

For å måle rislelndeksen tyr man til en prøve C som gir det som kalles CAER-indeksen, denne prøve C er beskrevet i "Chem. Eng." 72, N' 1, 163-168 (1965) og "Chem. Eng." 72, N°2, 69-73 (1965 ).

Man kan til dette benytte et kommersielt tilgjengelig apparat fra firmaet Hosokawa med betegnelsen "Powder Tester".

I de eksempler som beskrives nedenfor tilveiebringer man for de direkte komprimerbare granulaere produkter som prøves (mannitol ifølge oppfinnelsen, mannitol ifølge kjent teknikk, laktose) likeledes andre størrelser, nemlig:

- granulometrisk fordeling og midlere granulometri,

- verdien for spesifikk overflate,

- porøsitetsverdien.

Den midlere granulometri (midlere størrelse som tilsvarer 505É av massefordelingen) som oppvises av mannitolen ifølge oppfinnelsen kan være under 650 pm, noe som favoriserer dens anvendlese ved fremstilling av farmasøytiske pressede produkter med en lett dosering av aktive forbindelser.

Sprøheten gir seg utslag i en motstandsevne mot knusing av mannitolgranulatet.

Den "spesifikke overflate" uttrykkes i m^/g produkt. Den måles ved den velkjente BET (se "Techniques de 1'Ingenieur", 1968, vol. 5, p.3645, linje 1-11).

Porøsiteten uttrykkes i cm^/g, den måles ved kvikksølvporøsi-metri (se den ovenfor sistnevnte referanse).

Som nevnt ovenfor angår oppfinnelsen også en framgangsmåte for fremstilling av den direkte sammenpressbare granulære mannitol uten bindemiddel og med en sprøhet under 65 % i en prøve A, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man samtidig og kontinuerlig til en åpen beholder med horisontal eller skrådd akse, bragt 1 rotasjon rundt aksen i en hastighet av 2 til 10 omdreininger pr. minutt, og inneholdende en granulatmasse av mannitol med temperatur av 145 til 165°C, holdt i bevegelse på grunn av beholderens rotasjon, tilfører

på den ene side krystallinsk mannitol med temperatur av 5

til 150'C, fortrinnsvis 50 til 150°C, og

på den annen side mannitol i det vesentlige i smeltet tilstand, eventuelt forstøvet til dråper og med et tørrstof f innhold over 99 H> og med en temperatur mellom 164

og 180°C og aller helst 175 til 180°C,

hvorved krystallinsk mannitol og flytende mannitol bringes mot overflaten av granitolmassen i bevegelse i et forhold på 6 til 1,5 vektdeler flytende mannitol pr 1 vektdel krystallinsk mannitol, idet parametrene velges innen de angitte grenser slik at det ikke gis noen totalsmelting på overflaten av massen i bevegelse der i det vesentlige flytende mannitol og krystallinsk mannitol møtes, hvorved granulat med stor partikkelstørrelse som har en tendens til å bevege seg mot overflaten av massen i bevegelse på grunn av segregerings-fenomenet gjenvinnes ved overløp met det ytre av den roterende beholder.

Fortrinnsvis underkastes dette granulat en modningsfase ved å holde det ved en temperatur på 70 til 80° C i 5 til 60 minutter.

Det oppnås således en fremgangsmåte for fremstilling av granulær mannitol, direkte komprimerbar, i henhold til oppfinnelsen, som man kan benytte som sådan eller på ekvivalent måte.

De benyttede utgangsstoffer innenfor oppfinnelsens ramme er: - mannitol som i det vesentlige er i flytende tilstand holdt ved en temperatur rundt 164 til 18CTC, fortrinnsvis 166,5 til 180°C og aller helst mellom 175 og 180'C, og

- krystallisert mannitol med en granulometri under 5 mm og fortrinnsvis under 1,5 mm og med en temperatur rundt 5 til 150°C og fortrinnsvis 50 til 150°C.

De to bestanddeler, nemlig flytende mannitol og krystallisert mannitol innføres kontinuerlig i vektandeler på ca. 6 til 1,5 vektdeler av den førstnevnte og ca. 1 vektdelen av den andre, til en åpen beholder med horisontal akse eller en akse som er skrådd mot horisontalen og som dreier rundt aksen i en hastighet på 2 til 10 omdr./min. og inneholdende en granulær masse av mannitol som holdes i bevegelse på grunn av beholderens rotasjon og som har en temperatur på 145 til 165"C, ved hjelp av egnede midler, idet blandingen av flytende mannitol og krystallisert mannitol bringes mot overflaten av massen i bevegelse, denne bevegelse minner om den til en drageringsmasse i det indre av en fremstil-lingsanordning og det er takket være den at det dannes et granulat med større og større størrelse, idet granulatet med størst dimensjon har en tendens til å bevege seg mot overflaten av massen i bevegelse.

Den flytende mannitol fremstilles for eksempel ved smelting av mannitolpulver i en innretning på en slik måte at enhver overheting unngås, den bringes mot overflaten av massen i bevegelse som en strålebunt, som en fallfilm, fortrinnsvis i findelt tilstand i form av små dråper, for eksempel ved hjelp av forstøvningsanordninger.

Alle parametere velges slik at det i det indre av beholderen og på overflaten av massen i bevegelse ikke kan inntre en total smelting av granulater som utgjør massen.

Det granulat som gjenvinnes ved overløp består av et agglomerat av smeltet mannitol og krystallinsk mannitolpulver, og dette, underkastes fortrinnsvis en modnings-behandling i ca. 5 til 60 minutter ved en temperatur rundt 70 til 80<*>C.

Partiklene blir deretter knust, for eksempel ved hjelp av en hammerknuser.

Partikler med en granulometri under ca. 5 mm og fortrinnsvis under ca. 1,5 mm blir generelt resirkulert og utgjør en del av krystallisert utgangsprodukt.

Innretningen for å gjennomføre fremgangsmåten som nettopp er beskrevet omfatter i det vesentlige slik det vises i den generelle figur 2, en roterende beholder generelt kalt 1 og hvis akse XY eventuelt viser en skråstilling mot horisontal-linjen, beholderen er plassert i serie som vist i figur 1 med, oppstrøms: - en innretning for tilmatning 2 av mannitol i det vesentlige flytende tilstand; - midler for dispergering av flytende mannitol til det indre av beholderen 1 og midler egnet for blanding av dispergert smeltet mannitol med krystallinsk mannitol med en granulometri under 5 mm og, nedstrøms beholderen 1: - fortrinnsvis en roterende beholder 4 for "modning",

- en knuseinnretning 5,

- en sikteinnretning 6,

- midler 7 for resirkulering ved utløpet av sikte innretningen og mot blandeanordningene som sam arbeider med mottageren 1, en del av den krystal linske knuste mannitol med fingranulometri.

Innretningen 2 er forbundet med rotasjonsbeholderen 1 ved hjelp av en rørledning 13 utstyrt med en pumpe 16.

De foretrukne midler for dispergering av flytende mannitol omfatter pumpen 16 som bringer den flytende mannitol til nivået for beholderen 1 og forstøver denne ved hjelp av en dyse 17 1 form av en rekke munninger nær bunnen av beholderen. De forstøvede flytende mannitoldråper bringes mot den pulverformige krystalliserte mannitol, frembragt for eksem ved hjelp av en innretning 19 av typen vibrasjons-fordeler.

Blandingen skjer på overflaten av massen M i bevegelse som partielt fyller beholderen som vist.

Rotasjonen av beholderen oppnås for eksempel ved hjelp av en medføringsanordning som skjematisk er vist ved 20.

Beholderen 1 kan være tildannet i form av en skål eller lignende som vist i figur 1.

Man kan på samme måte tildanne en innretning analog med en drageringsapparatur, det vil si i form av en sfære der man har fjernet en kalott.

Når beholderen 1 har en form analog den som er vist i figur 1, benytter man en inklinasjonsvinkel generelt over 25° og fortrinnsvis mellom 25 og 45°.

Ikke viste midler er anordnet for å kunne variere inklina-sjonene til rotasjonsaksen XY i forhold til horisontalplanet.

Hvis beholderen 1 har form av en drageringsinnretning kan Inklinasjonen være under 25° og gå mot 0.

Fordelaktig er beholderen 1 utstyrt med en rakelkniv 21.

Granulatet som bringes mot overflaten av massen i bevegelse fjernes fra beholderen 1, for eksempel ved et overløpssystem (se pilen F^) og faller ned i en trakt 22 som via et rørsystem 23 er forbundet med innløpet til den roterende sylinder 4, fordelaktig båret av denne installasjon. Denne roterende sylinder 4 er båret av to støtteben 24a og 24b som omfatter midler egnet til å bringe sylinderen 4 i rotasjon. Sylinderens dimensjoner, rotasjonshastigheten og skråposisjon velges slik at oppholdstiden for et gitt granulat i det indre av sylinderen fortrinnsvis ligger mellom 5 og 60 minutter.

Ved utløpet av den roterende sylinder 4 faller det herdede granulat som nu består av krystallisert mannitol ned i en trakt 25 og tilføres til knuseren 5. Denne virker fortrinnsvis slik at man kan variere det oppnådde produkts granulometri .

Ved utløpet av dette hammerverk blir det knuste produkt ved hjelp av et rørsystem 26, fortrinnsvis ved hjelp av pneu-matiske transportmidler, bragt til en siktanordning 6 ved utløpet av hvilken man på den ene side gjenvinner produktet som oppviser den ønskede granulometri og som evakueres via et rørsystem 27 og, på den annen side, et produkt med en for lav granulometri som resirkuleres via et rørsystem 28 mot beholderen 21 idet dette system 28 omfatter midler 7 som nevnt ovenfor og som for eksempel består av en vifte.

Dette gitt og som en utførelsesform skal det opplyses at i en installasjon som gir gode resultater og som har vært uteksperimentert av foreliggende søkere, benytter man en beholder 1 i form av en skål av den type som er vist i figur 1 med en diameter på 3,6 m og en dybde på 1,2 m og der inklinasjonen kan reguleres mellom 25 og 45°, man gir generelt denne granuleringsskål en rotasjonshastighet på ca. 7 omdr./min. I denne installasjon benytter man videre en sylinder 4 hvis lengde er 8,5 m, hvis diameter er 1,8 m hvis skråvinkel er 5° og hvis rotasjonshastighet er 10 omdr./min.

For å illustrere det ovenfor angitte skal det nedenfor gis fremstillingseksempler for granulær mannitol som er direkte komprimerbar i henhold til oppfinnelsen ved å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte ved hjelp av oppfinnelsens anordning.

EKSEMPEL 1

Man mater den beskrevne installasjon med 375 kg/time pulverformig mannitol med en midlere granulometri på 120 pm samt 800 kg/time smeltet mannitol ved 175°C, og man regulerer skråvinkelen til beholderen 1 til en verdi på 30'.

Temperaturen i massen av granulat i bevegelse er 160 til 165°C.

Oppholdstiden i herdebeholderen er 25 minutter.

Den midlere partikkelstørrelse for gjenvunnet granulat er 5 til 15 mm.

Den granulære mannitol som direkte er komprimerbar og som oppvises på denne måte oppviser følgende karakteristika:

EKSEMPEL 2

Man arbeider som i eksempel 1 men modifiserer parametrene som følger: beholderens inklinasjon 1 bringes til en verdi av 35" .

Granulatet som gjenvinnes ved utløpet oppviser en midlere granulometri på 5 til 10 mm og underkastes i knusing direkte.

Den granulære manitor som direkte kan presses sammen oppviser følgende karakteristika:

I tabellen har man summert opp de forskjellige verdier for granulometri, sammenpressbarhet, sprøhet og risleevne for:

- de oppnådde mannitoler fra eksemplene 1 og 2,

- en kommersiell, direkte sammenpressbar laktose,

- en kommersiell direkte sammenpressbar mannitol uten bindemiddel, og - en direkte sammenpressbar mannitol med bindemiddel.

Overlegenheten til den direkte sammenpressbare mannitol Ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår klart av en under-søkelse av resultatene som er oppsummert i tabellen.

Sprøheten oppviser en så lav verdi at den ikke har noe felles mål med de foreliggende direkte sammenpressbare mannitoler, selv med bindemiddel: transporten av granulær mannitol som direkte er sammenpressbare og ifølge oppfinnelsen oppviser således ingen problemer ut fra knusing og dannelse av finfordelt generende partikkelformig materiale.

Sammenpressbarheten er overlegen den til laktose.

Risleindeksen, lik eller overlegen den til laktose eller direkte sammenpressbar mannitol av kommersiell type med eller uten bindemiddel, er tilstrekkelig høy til at en kommersiell eksploatering som drøyemiddel for direkte sammenpressing kan skje.

Alle verdiene oppnås for en midlere granulometri lavere den enn til kjent direkte sammenpressbar mannitol, med eller uten bindemiddel, noe som destinerer mannitolen Ifølge oppfinnelsen til fremstilling av farmasøytiske pressprodukter med lave doser av aktive stoffer.

Oppfinnelsen er ikke begrenset til de viste utførelsesformer, disse er kun illustrerende for oppfinnelsen.

Claims (4)

1. Direkte sammenpressbar granulær mannitol uten bindemiddel, karakterisert ved at den granulometriske fraksjon mellom 400 og 500 pm oppviser en sprøhet under 655é i en prøve A, en sammenpressbarhet over 49,0 N og fortrinnsvis 78,4 N i en test B og en risleindeks over 65 i en test C.

2. Direkte sammenpressbar granulær mannitol uten bindemiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at den oppviser en midlere granulometri (midlere størrelse til-svarende til 50% av massefordelingen) under 650 pm,

3. Fremgangsmåte for fremstilling av direkte sammenpressbar granulær mannitol uten bindemiddel med en sprøhet under 65# i en test A, karakterisert ved at man samtidig og kontinuerlig til en åpen beholder (1) med horisontal eller skrådd akse (x,y), bragt i rotasjon rundt aksen i en hastighet av 2 til 10 omdreininger pr. minutt, og inneholdende en granulatmasse (M) av mannitol med temperatur av 145 til 165°C, holdt i bevegelse på grunn av beholderens (1) rotasjon, tilfører på den ene side krystallinsk mannitol med en granulometri under 5 mm og fortrinnsvis 1,5 mm, ved en temperatur av 5 til 150°C, fortrinnsvis 50 til 150°C, og på den annen side mannitol i det vesentlige i smeltet tilstand, eventuelt forstøvet til dråper og med et tørrstoffinnhold over 99$ og med en temperatur mellom 164 og 180°C og fortrinnsvis 166,5 til 180°C og aller helst 175 til 180°C, hvorved krystallinsk mannitol og flytende mannitol bringes mot overflaten av granitolmassen i bevegelse i et forhold på 6 til 1,5 vektdeler flytende mannitol pr. 1 vektdel krystallinsk mannitol, idet parametrene velges innen de angitte grenser slik at det ikke gis noen total smelting på overflaten av massen (M) i bevegelse der i det vesentlige flytende mannitol og krystallinsk mannitol møtes, hvorved granulat med stor partikkelstørrelse som har en tendens til å bevege seg mot overflaten av massen i bevegelse på grunn av segre-geringsfenomenet gjenvinnes ved overløp mot det ytre av den roterende beholder.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det gjenvundne granulat ved utløpet av beholderen 1 underkastes en herdefase ved opphold i en temperatur av 70 til 80°C i 5 til 60 minutter.