NO347305B1 - Apparat for tørrgranulering og fremgangsmåte for fremstilling av granuler fra et pulver - Google Patents

Description

Teknisk område

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter og apparatur for fremstilling av granuler og tabletter.

Oppfinnelsens bakgrunn

Tabletter er en av de mest brukte leveringsformene for de fleste medisinske preparater. Dette kan forklares av at denne doseringsformen gjør det mulig å oppnå en nøyaktig dosering av den aktive komponenten i den medisinske formuleringen. I tillegg er håndtering og emballering enklere, og holdbarheten og stabiliteten til disse preparatene er vanligvis bedre enn i andre formuleringer.

De samme argumentene kan også forklare hvorfor tabletter ofte brukes som et middel for andre anvendelser slik som mat, inkludert sukkerholdige produkter, aromaer eller søtstoffer, detergenter, fargestoffer eller fytosanitærprodukter.

En mengde granulatmasse i fast form, som er nødvendig for fremstilling av tabletter, kan fremstilles ved bruk av to hovedprosesser - våtgranulering eller tørrgranulering. Tabletter kan også fremstilles ved bruk av direkte kompresjon. Direkte kompresjon angår selve prosessen for tablettdannelse og ikke fremstilling av utgangsmaterialet.

Ved våtgranulering brukes vanligvis et vått bindemiddel til blanding og granulering. Deretter siktes, tørkes og eventuelt males de våte granulatene før de komprimeres til tabletter. Våtgranulering er bredt anvendt i farmasøytisk industri selv om den har vist seg å være en vanskelig fremgangsmåte, i hovedsak fordi væsken som er nødvendig i fremstilling av granulet og tabletten, ofte har en negativ effekt på egenskapene til den aktive farmasøytiske ingrediensen (API) og/eller sluttproduktet, slik som en tablett.

Tørrgranulering er vanligvis beskrevet som en fremgangsmåte for kontrollert knusing av allerede komprimerte pulvere som komprimeres enten ved plugging eller føring av materialet mellom to valseruller som roterer i motsatt retning i forhold til hverandre. Nærmere bestemt blandes vanligvis pulverkomponenter som kan inneholde veldig fine partikler, før de komprimeres for å gi harde plugger som deretter males og siktes før tilsetning av andre ingredienser og endelig kompresjon for å danne tabletter. Ettersom i hovedsak ingen væske brukes i tørrgranuleringsprosessen, unngås ulempene relatert til våtgranulering. Selv om tørrgranulering i mange tilfeller kan se ut til å være den beste måten å fremstille produkter slik som tabletter som inneholder API-er, brukes det relativt lite på grunn av utfordringene ved fremstilling av de ønskede granultypene så vel som ved håndtering av det granulerte materialet i fremstillingsprosessen. Kjente metoder for tørrgranulering, så vel som kjente utfordringer som er relatert til disse, er beskrevet i tekniske artikler, slik som artikkelen ”Roll compaction / dry granulation: pharmaceutical applications” av Peter Kleinebudde, publisert i European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58 (2004), sider 317-326.

Direkte kompresjon er vanligvis ansett å være den enkleste og mest økonomiske fremgangsmåten for fremstilling av tabletter. Den kan imidlertid bare brukes på materialer som ikke trenger å granuleres før tablettering. Direkte kompresjon krever kun to hovedtrinn: dvs. blanding av alle ingrediensene og kompresjon av denne blandingen. Direkte kompresjon kan imidlertid bare anvendes med relativt få stoffer fordi ingrediensene i tablettene ofte trenger å bearbeides ved en granuleringsteknikk for å gjøre de komprimerbare og/eller forbedre deres homogenitet og flyteevne.

En komponent av en tablett er vanligvis beskrevet som enten et hjelpestoff eller en aktiv ingrediens. Aktive ingredienser er vanligvis de som setter i gang en farmasøytisk, kjemisk eller næringseffekt og de er til stede i tabletten kun i en mengde som er nødvendig for å gi den ønskede effekten. Hjellpestoffer er inerte ingredienser som inkluderes for å bidra til fremstilling av doseringsformene eller påvirke frigivningsegenskapene til de aktive ingrediensene eller for andre formål som er underordnet formålene til de aktive ingrediensene.

Hjelpestoffer kan kjennetegnes i forhold til deres funksjon i formuleringen, for eksempel som smøremidler, glidemidler, fyllstoff (eller fortynningsmidler), nedbrytningsmidler, bindemidler, smaksstoffer, søtstoffer og fargestoffer.

Smøremidler er tenkt å forbedre uttrykning av den komprimerte tabletten fra støpeformen i tablettfremstillingsutstyret og forhindre klebing i hullene.

Glidemidler er tilsatt for å forbedre pulverstrømning. De brukes vanligvis til å bidra til at komponentblandingen fyller støpeformen jevnt og enhetlig før kompresjon.

Fyllstoff er inerte ingredienser som noen ganger brukes til å tilføre mengde for å redusere konsentrasjonen av den aktive ingrediensen i den endelige formuleringen. Bindemidler kan i noen tilfeller også fungere som fyllstoff.

Nedbrytningsmidler kan settes til formuleringene for å bidra til at tablettene nedbrytes når de plasseres i et væskemiljø og for å frigi den aktive ingrediensen. Nedbrytningsegenskapene er vanligvis basert på evnen som et nedbrytningsmiddel har til å svelle ved tilstedeværelse av en væske, slik som vann eller mavesyre. Denne svellingen forstyrrer kontinuiteten til tablettstrukturen og tillater dermed forskjellige komponenter å gå over i løsningen eller suspensjonen.

Bindemidler brukes til å holde strukturen til tabletten sammen. De har evnen til å binde sammen de andre ingrediensene etter at tilstrekkelige kompresjonskrefter er blitt tilført, og de bidrar til integriteten til tablettene.

Det kan være en tidkrevende oppgave å finne de riktige hjelpestoffene for spesifikke API-er og bestemme den riktige fremstillingsprosessen for kombinasjonen av hjelpestoffer og API-er, og dette kan vesentlig forlenge designprosessen for et farmasøytisk produkt, slik som en tablett, med så mye som flere år.

Både de våte og tørre granuleringsmetodene ifølge tidligere teknikk kan gi faste broer mellom partikler inne i granulene, og dette kan være uønskelig ettersom de kan føre til utilstrekkelige tablettegenskaper. De faste broene kan være forårsaket av delsmelting, av herdingsbindemidler eller av krystallisering av oppløste stoffer. Delsmelting kan for eksempel forekomme når en høy kompresjonskraft brukes i tørrgranuleringsmetodene. Når trykket i kompresjonsprosessen oppnås, kan krystallisering av partikler forekomme og binde partiklene sammen. Innføring av herdingsbindemidler er vanlig i farmasøytiske våtgranuleringer når et bindemiddel inkluderes i granuleringsløsemiddelet. Løsemiddelet danner væskebroer, og bindemiddelet vil herde eller krystallisere når det tørker for å danne faste broer mellom partiklene. Eksempler på bindemidler som kan fungere på denne måten er polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater (for eksempel karboksymetylcellulose) og pregelatinert stivelse. Stoffer, for eksempel laktose, som kan oppløses under en våtgranuleringsprosess, kan deretter krystallisere når de tørker og fungere som et herdingsbindemiddel.

Elektrostatiske krefter kan også være viktige i dannelse av pulverkohesjon og den innledende dannelsen av agglomerater, for eksempel under blanding. Generelt bidrar de ikke vesentlig til den endelige styrken til granulet. Van der Waals-krefter kan imidlertid være omtrent fire ganger større enn elektrostatiske krefter og kan bidra vesentlig til granulstyrken, for eksempel de som fremstilles ved tørrgranulering. Størrelsen på disse kreftene øker etter hvert som avstanden mellom partikkeloverflatene reduseres.

I tillegg til å finne en praktisk fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk produkt er validering av fremstillingsprosessen viktig. Validering betyr at fremgangsmåten må kunne være pålitelig i fremstilling av et konsekvent godtakbart og forutsigbart resultat hver gang prosessen brukes.

Våtgranuleringsmetodene er ofte krevende å håndtere med i forhold til dette.

Våtgranuleringsprosessen er ofte følsom for små endringer i fremstillingsbetingelsene. For eksempel kan variasjoner i fuktinnholdet på stivelsen i fremstillingsprosessen etter tørking gi en tablett som er for hygroskopisk eller som har redusert holdbarhet. Når et farmasøytisk produkt utvikles i laboratoriet, kan laboratoriebetingelsene reguleres relativt enkelt. Betingelsene som er tilgjengelige ved masseproduksjon, er vanligvis vanskelig å regulere nøyaktig, og dette gjør validering av fremstillingsprosessen vanskelig og tidkrevende. Det samme kan sies om fremgangsmåter for direkte kompresjon hvor kvaliteten på det endelige produktet er avhengig av de fysiske egenskapene til API-en og hjelpestoffene. En liten endring i disse egenskapene kan for eksempel føre til segregering og problemer med flyteevnen.

På grunn av problemstillinger forbundet med fremstilling og prosessvalidering ved fremgangsmåter for våtgranulering og for direkte kompresjon, er det ønskelig, spesielt i farmasøytisk industri, å bruke tørrgranuleringsteknikker når det er mulig. Tørrgranuleringsteknikker som er kjente i teknikken, gir imidlertid gjelden granuler som kan brukes ved fremstilling av tabletter. Motstridene prosessdesignparametre fører ofte til kompromisser hvor noen kvaliteter i det resulterende granulet kan være gode, men andre ønskelige kvaliteter mangler eller er fraværende. For eksempel kan strømningsegenskapene til granulene være utilstrekkelige, den manglende homogeniteten til granulene kan føre til segregering i fremstillingsprosessen eller kapsling i tablettene, eller noen av granulene kan ha for høy hardhet, og alle kan gjøre tabletteringsprosessen svært vanskelig, sakte og noen ganger umulig. Videre kan massegranulene være vanskelige å komprimere til tabletter. Alternativt eller i tillegg kan nedbrytningsegenskapene til de resulterende tablettene være mindre enn optimal. Slike problemer relateres vanligvis til den manglende homogeniteten og granulstrukturen til granulatmassen som fremstilles i komprimatoren. For eksempel kan massen ha for høy prosent av fine partikler, eller noen granuler som er fremstilt i komprimatoren, kan ha være for høy tetthet for effektiv tablettdannelse.

Det er også velkjent i teknikken at massen som skal tabletteres, bør være homogen og ha gode strømningsegenskaper for å få enhetlige tabletter.

I tørrgranuleringsprosesser fra tidligere teknikk, slik som valsekomprimering, strømmer den resulterende massen vanligvis ikke homogent, for eksempel på grunn av tilstedeværelse av relativt store (1-3 mm) og tette granuler sammen med svært små (for eksempel 1-30 μm) partikler. Dette kan føre til segregering ettersom de store og vanligvis tette og/eller harde granulene fra tidligere teknikk strømmer i en annen retning i forhold til de fine partiklene når granulatmassen transporteres i fremstillingsprosessen, for eksempel ved tablettering. Som følge av denne segregeringen, er det ofte vanskelig å sørge for fremstilling av godtakbare tabletter. Av denne grunn finnes det i teknikken noen kjente anordninger hvor små partikler, og noen ganger også de største partiklene, separeres fra resten av granulene ved hjelp av en fraksjoneringsanordning slik som (et sett med) vibrerende skjermer. Denne prosessen er vanligvis komplisert og støyende og resultatet er en relativ homogen strømmende masse hvor granulene er harde og vanskelige å komprimere til tabletter. Videre blir prosessen for separasjon av små partikler fra granuler svært vanskelig hvis materialet er klebrig og skjermstørrelsen ikke er stor nok. Generelt må åpningene til skjermen i denne prosessen ha en minste dimensjon på minst 500 μm.

Et annet problem som forekommer i fremgangsmåtene for tørrgranulerings ifølge tidligere teknikk, er utfordringene ved fremstilling, i utviklingsfasen, av en pilotmasse som er representativ for produksjonsmassen. Dermed kan kompresjonskreftene og de andre kompresjonsparametrene som brukes i laboratorieskala, være svært forskjellige fra de som brukes i produksjonsskala. Som et resultat av dette, kan egenskapene for eksempel flyteevnen til produksjonsmassen, være svært forskjellige fra den som er blitt fremstilt i pilotanlegget. Én fremgangsmåte for siling som kan brukes i laboratorieskala er luftsiling. Én konvensjonell luftsil omfatter å føre pulver gjennom en maske med definert størrelse for å ekskludere partikler som ligger under den angitt størrelsen (de ønskede granulene holdes igjen over masken og de avviste partiklene strømmer under). Luft føres gjennom masken for å bære vekk de fine partiklene. Problemet med luftsiler i den tidligere teknikken er at deres kapasitet ikke er tilstrekkelig for industriell produksjon av granulatmassen. Videre ekskluderer luftsiler som er avhengig av maskestørrelse for separasjon av avvist materiale, ofte uønskede små granuler fra den godtakbare granulatmassen når fine partikler separeres ut av massen. Videre kan skjøre granuler brytes ned i silingsprosessen hvor mindre partikler suges gjennom åpningene i silen.

Patentsøknad nr. WO 99/11261 beskriver tørrgranulerte granuler som kun omfatter API. I fremgangsmåten som er beskrevet i søknaden, brukes en luftsil som i tidligere teknikk brukes for å separere fine partikler (partikler og granuler som er mindre enn 150 eller 125 μm) fra granuler omfattende opp til 100 % API. Silingen bruker en sil som har en maskestørrelse som er omtrent lik den maksimale størrelsen til de avviste partiklene, for eksempel 150 μm. Det ser ut til at granulene ifølge beskrivelsen er blitt dannet ved bruk av relativt høye kompresjonskrefter ettersom andelen av fine partikler (under 125 μm) etter kompresjon er på det meste rundt 26 % (se tabell 1). Fremgangsmåten resulterer, etter siling, i en flytende homogen granulatmasse som vil kunne forventes å omfatte generelt harde granuler og som vesentlig mangler granuler og partikler som er mindre enn 150 eller 125 μm.

US patentpublikasjon, US 4,161,516, beskriver en sammensetning for behandling av luftveissykdommer ved bruk av myke tabletter eller granuler for inhalasjon. Fremgangsmåten ifølge patentet er egnet for fremstilling av granuler som er myke nok til å brytes ned i en luftstrøm.

US patentpublikasjon, 6,752,939, beskriver en fremgangsmåte og et apparat til å bestemme hvorvidt et stoff er egnet for tørrgranulering ved valsekomprimering ved bruk av små prøvestørrelser.

UK patentpublikasjon, 1,558,153, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av organisk fargestoff fra findelte partikler ved å komprimere de findelte partiklene for å fremstille en sammenhengende masse med materiale, å pulverisere den sammenhengende materialmassen og å gjenvinne granulatmateriale i partikkelstørrelsesområdet på 100-1000 μm fra det pulveriserte materialet. De fineste partiklene fjernes av luftstrømmen.

Patentsøknaden WO 99/25343 A1 vedrører granuler av klavulanatinneholdende inerte eksipienter for farmasøytiske formuleringer, og beskriver fremgangsmåte for å fremstille de samme ved anvendelse av en sikteanordning fortrinnsvis ved anvendelse av et luftjetsystem.

Patentsøknaden DE4419153A1 beskriver et air jet sieving system for å bestemme partikkelstørrelsesdistribusjon.

Det er nå funnet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av granuler og tabletter. Fremgangsmåten er anvendelig for et bredt utvalg av faste pulverstoffer, for eksempel API-er og hjelpestoffer, så vel som ikke-farmasøytiske produkter, for eksempel de som brukes i kjemisk industri og næringsmiddelindustri.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av granuler fra et pulver, hvor en lav kompresjonskraft tilføres pulveret for å fremstille en komprimert masse omfattende en blanding av fine partikler og granuler og å separere de fine partiklene fra granulene ved medrivning av de fine partiklene i en gasstrøm som den komprimerte massen strømmer i, hvor strømningsretningen til gasstrømmen går vesentlig mot strømningsretningen til den komprimerte massen, hvor de fine partiklene separeres fra granulene ved hjelp av et apparat omfattende en fraksjoneringsanordning, hvor fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning hvor den komprimerte massen beveger seg i gasstrømmen langs aksen til anordningen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et apparat for tørrgranulering, hvor apparatet omfatter en kompresjonsanordning som er i stand til å produsere en lav kompresjonskraft for komprimering av et pulver for å produsere en komprimert masse omfattende en blanding av fine partikler og granuler og en fraksjoneringsanordning som er utformet til å separere fine partikler fra en komprimert masse ved medrivning av de fine partiklene i en gasstrøm som den komprimerte massen strømmer i, hvor strømningsretningen til gasstrømmen går i hovedsak mot strømningsretningen til den komprimerte massen, hvor fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning, slik som en sylinder eller kjegle, hvor den komprimerte massen i gasstrømmen beveger seg langs aksen til anordningen.

Fremgangsmåten vil vanligvis videre omfatte et trinn for å samle granulene. Som beskrevet nedenfor kan fremgangsmåten vanligvis kjøres som en kontinuerlig prosess.

Prosessen utføres hensiktsmessig vesentlig i fravær av væske.

Pulveret, for eksempel API-ene og/eller hjelpestoffene som kan brukes i farmasøytisk industri, og som brukes i granuleringsprosessen ifølge oppfinnelsen, omfatter vanligvis fine partikler. Videre kan pulveret vanligvis ha en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 100, 50 eller 20 μm. De fine partiklene i pulveret kan vanligvis ha en minste partikkelstørrelse på 2, 5 eller 10 μm og en maksimal partikkelstørrelse på 150, 100 eller 75 μm. Oppfinnerne tror at de oppfinneriske ideene til fremgangsmåten som er beskrevet her, kan brukes for å danne granuler også fra pulver som har en minste partikkelstørrelse som er mindre enn den typiske minste størrelsen nevnt ovenfor, for eksempel 0,001, 0,01 eller 1 μm.

Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen kan for eksempel måles ved bruk av et sett med siler. I tilfellet med svært fint pulver kan også mikroskop brukes for analyse av partikkelstørrelsene. Flyteevnen til slike pulvere er vanligvis ikke tilstrekkelig for tabletteringsformål. En typisk fremgangsmåte for bestemmelse av tilstrekkelig flyteevne i en masse, er beskrevet i den detaljerte beskrivelsen av figur 9.

Dermed er ”fine partikler” eller ”finstoff” individuelle partikler som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn 100, 50 eller 20 μm og som har en maksimal størrelse på 150, 100 eller 75 μm.

Når flere fine partikler (for eksempel 3, 5, 10 eller flere) agglomererer for å danne granuler med en maksimal størrelse på 150, 100 eller 75 μm, kalles de små granuler. Granuler som er større enn denne maksimale størrelsen kalles ”godtakbare granuler”. Granulene som er igjen etter at de fine partiklene og/eller små granulene er blitt medrevet av gasstrømmen, kalles ”godtatte granuler”.

Den lave kompresjonskraften kan for eksempel forsynes ved bruk av en valsekomprimator. Valsekomprimatoren kan være forbundet med en alternativ flakknusingsskjerm eller annen anordning, for eksempel en oscillerende eller roterende mølle, som er egnet for fremstilling av granuler fra komprimert materiale. Det alternative trinnet for bruk av en flakknusingsskjerm eller annen anordning vil, om nødvendig, klargjøre materiale for separasjon av fine partikler og/eller små granuler fra andre granuler.

Dermed er kompresjonskraften vanligvis tilført pulveret ved en fremgangsmåte som omfatter bruk av en valsekomprimator for å generere et bånd av komprimert pulver som brytes ned for å produsere granuler, for eksempel ved bruk av en flakknuser. Flakknuseren eller lignende anordning kan tillate den øvre størrelsen på granulene å reguleres for eksempel ved å føre dem gjennom en skjerm.

Størrelsen på åpningene til flakknusingsskjermen kan for eksempel være 0,5 mm, 1,0 mm eller 1,2 mm.

Den lave kompresjonskraften kan justeres til et minimum slik at minst 1, 5, 10 eller 15 % av pulverstoffet blir til godtakbare granuler under komprimerings- og/eller fraksjoneringstrinnene, mens resten av materialet forblir fine partikler og/eller små granuler.

Hvis kompresjonskraften som brukes er for lav, har oppfinnerne funnet at granulene som godtas av fremgangsmåten, kan være for skjøre for tablettering. Slike granuler kan også være for store, for eksempel større enn 3 mm. Det er mulig att skjøre granuler ikke strømmer godt nok eller er sterke lenge nok til å håndteres i en tabletteringsprosess.

Den maksimale kompresjonskraften kan justeres slik at 75 % eller mindre, 70 % eller mindre, 65 % eller mindre 50 % eller mindre eller 40 % eller mindre, av pulveret komprimeres til godtakbare granuler og resten blir igjen som fine partikler og/eller små granuler. Den maksimale lave kompresjonskraften er vanligvis opp til 500 %, 250 % eller 150 % av en minste lav kompresjonskraft.

For eksempel kan kompresjonskraften være tilstrekkelig lav slik at 75 % eller mindre, basert på vekten av pulveret, komprimeres til godtakbare granuler som har en partikkelstørrelse som er større enn 150 μm (og/eller en gjennomsnittlig størrelse på 100 μm eller mer) og de resterende er igjen som fine partikler og/eller små granuler.

De største og minste lave kompresjonskreftene vil selvfølgelig være avhengig av den spesifikke komprimatoren og pulveret som brukes. Dermed, kan for eksempel den minste kompresjonskraften justeres slik at det er den minste mulige kompresjonskraften, 15 kN, 20 kN eller 30 kN i en Hosokawa™ (Osaka, Japan) Bepex Pharmapaktor L200/50P valsekomprimator. Den maksimale lave kompresjonskraften kan også justeres slik at den er 80 kN eller mindre 70 kN eller mindre 60 kN eller mindre eller 45 kN eller mindre i en Hosokawa™ Bepex Pharmapaktor L200/50P valsekomprimator.

Vanligvis er en lav kompresjonskraft 60 kN eller mindre, for eksempel 45 kN eller mindre. En lav kompresjonskraft er vanligvis 16 kN eller mindre.

Den maksimale lave kompresjonskraften kan også justeres slik at i hovedsak ingen faste broer dannes i granulene til den resulterende massen, for eksempel som følge av varming av massen. Noen komprimatorer som er kjente i teknikken, sørger for en anordning for kjøling av det komprimerte materiale for å unngå problemer med varming som innføres ved bruk av høye kompresjonskrefter.

Denne forholdsregelen unødvendig i fremgangsmåten og systemet ifølge foreliggende oppfinnelse.

Kompresjonskraften kan justeres ved bruk av en fremgangsmåte som er egnet for komprimatoren som brukes, for eksempel ved regulering av tilførselshastigheten til komprimatoren.

Gasstrømmen kan forsynes ved hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved en sugevifte. Gasstrømmen, for eksempel luft, kan føres gjennom et fraksjoneringskammer. Gasstrømmen separerer minst noen fine partikler og/eller små granuler fra massen omfattende godtakbare granuler, små granuler og fine partikler. De separerte fine partiklene og/eller små granulene som er medrevet i gassrømmen, kan overføres fra fraksjoneringskammeret til en separasjonsanordning, for eksempel en syklon hvor bæregassen separeres fra de fine partiklene og/eller små granulene. De fine partiklene og/eller små granulene kan deretter returneres til systemet for umiddelbar ny bearbeiding (dvs. de resirkuleres for kompresjon) eller de kan plasseres i en beholder for ny bearbeiding senere.

Dermed kan fine partikler og/eller små granuler med fordel separeres fra de godtakbare granulene ved hjelp av et apparat omfattende en fraksjoneringsanordning. Det er ønskelig at fraksjoneringsanordningen omfatter et

fraksjoneringskammer.

I eksemplene diskuteres det i større detalj hvordan de maksimale godtakbare granulene som utgår fra fraksjoneringskammeret, vanligvis er større enn de maksimale granulene som kommer inn i fraksjoneringskammeret. Oppfinnerne tror at en prosess hvor små granuler og/eller fine partikler agglomererer med større granuler, finner sted under transport av materialet gjennom fraksjoneringskammeret.

Strømningsretningen til gasstrømmen går i hovedsak mot strømningsretningen til den komprimerte massen (for eksempel 150-180 ̊ mot)

Gassen kan for eksempel være luft (fortrinnsvis tørr luft).

Fraksjoneringsanordningen kan omfatte en anordning for å føre en gasstrøm inn i fraksjoneringsanordningen, en anordning for å sette den komprimerte massen i bevegelse og en anordning for å styre lede fine partikler og/eller små granuler som er medrevet i gasstrømmen, fra fraksjoneringsanordningen, for eksempel for ny bearbeiding. Den komprimerte massen kan settes i bevegelse ganske enkelt gjennom tyngdekraft eller ved bruk av en mekanisk anordning.

Fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning, slik som en sylinder (eller kjegle), hvor den komprimerte massen beveger seg i gasstrømmen langs aksen til anordningen. Bevegelse av den komprimerte massen kan utføres ved tyngdekraft eller ved en mekanisk anordning, eller ved trekk ved anordningen (for eksempel sylinderen). Rotasjonsanordningen kan omfatte minst én struktur for å føre den komprimerte massen inn i rotasjonsanordningen, slik som ved bruk av en spiralstruktur. Spiralstrukturen kan være dannet ved kanaler og ledeplater som styrer bevegelsen av den komprimerte massen. En komponent av tyngdekraft eller motstand kan sørges for ved å vippe aksen til rotasjonsanordningen.

Fraksjoneringsanordningen krever med fordel ikke at den komprimerte massen føres gjennom en sil (slik som en maskeskjerm). Siler har en tendens til å bryte lett komprimerte granuler, og, hvis de unngås, er det mulig å bevare lett komprimerte granuler, med deres gunstige egenskaper, for tablettering. I tillegg blir siler lett tette, og dette forstyrrer prosessen, spesielt når den kjøres kontinuerlig.

Åpningsstørrelsen til silen kan også variere under driftsperioden på grunn av tilfeldig blokkering.

Fraksjoneringsanordningen kan inneholde åpninger som fine partikler og/eller små granuler er medrevet gjennom. I én spesifikk utførelsesform av oppfinnelsen strømmer gasstrømmen inn i rotasjonsanordningen langs dens akse (motsatt av bevegelsen av den komprimerte massen) og utgår fra rotasjonsanordningen gjennom åpninger (perforeringer) i sideveggene til rotasjonsanordningen.

Som nevnt ovenfor, omfatter fraksjoneringsanordningen en rotasjonsanordning som beveger den komprimerte massen i fraksjoneringsanordningen.

Rotasjonsanordningen kan omfatte åpninger som gassen strømmer gjennom for å strømme inn og ut av delen som skaper bevegelse og som de fine partiklene og/eller de små granulene er medrevet gjennom. Åpningene som gassen strømmer ut av anordningen gjennom, kan være vesentlig større enn de fine partiklene som avvises, for eksempel minst 50 %, 100 % eller 150 % av den gjennomsnittlige diameteren til de godtatte granulene. I absolutte verdier kan åpningene for eksempel ha en minste dimensjon på ca 250 μm, 500 μm eller 750 μm eller mer. Dette bidrar til å hindre tilstopning av åpningene selv når relativt høye volumer av fine partikler av eventuelt klebrig materiale må separeres fra den komprimerte massen. På denne måten er det en vesentlig forskjell mellom delen som skaper bevegelse og en luftsil ifølge tidligere teknikk, hvor maskestørrelsen på silen må være omtrent den samme størrelsen som den største avviste partikkelen. I stede for å være avhengig av maskestørrelsen ved siling, utnytter fraksjoneringsanordningen evnen som gasstrømmen har til å medrive fine partikler fra den bevegelige komprimerte massen. Bestemmelsen av størrelsen på godtatte granuler oppnås ved å balansere deres tyngdekraft (sammen med andre krefter, for eksempel mekaniske og sentrifugale krefter) mot kraften til gasstrømmen.

Noen fine partikler og/eller små granuler kan agglomereres til andre granuler i fraksjoneringsanordningen og/eller i den pneumatiske transportanordningen ved hjelp av individuell eller kombinert påvirkning av for eksempel bæregasstrømmen, mekaniske krefter, tiltrekningskraft eller elektrostatiske krefter. Dermed kan prosessen produsere granuler som er større enn det som fremstilles ved flakknusingsskjermen til systemet. I noen utførelsesformer kan graden av agglomerering av den komprimerte massen i fraksjoneringsfasen være vesentlig.

Bevegelse av massen i gasstrømmen kan oppnås ved for eksempel å tilføre en mekanisk kraft, tyngdekraft, sentrifugal kraft eller en kombinasjon av disse. I noen utførelsesformer er det mulig at en mekanisk komponent for å skape bevegelse i fraksjoneringsanordningen ikke er nødvendig for å oppnå fordelene ifølge foreliggende oppfinnelse. I noen utførelsesformer faller de godtatte granulene i en gasstrøm for eksempel ved tyngdekraft, og partikler og granuler som ikke godtas, beveger seg i det minste delvis i motsatt retning av gasstrømmen.

Vanligvis er den gjennomsnittlige oppholdstiden for den komprimerte massen inne i fraksjoneringsanordningen minst 2 sekunder, eventuelt til og med minst 5 sekunder, selv om den ønskede fraksjoneringseffekten (inkludert eventuell agglomereringseffekt) kan også oppnås i en tidsperiode som er kortere enn det.

Det er viktig å merke seg at den avviste massefraksjonen også kan inneholde godtakbare granuler. Ved å tillate noe resirkulering av godtakbare granulerer kan apparatet i sin helhet gjøres mer effektiv og enklere å vedlikeholde ettersom tilstopning av fraksjoneringsanordningen lettere kan unngås. Disse avviste, men godtakbare, granulene kan transporteres til begynnelsen av granuleringsprosessen sammen med det andre avviste materialet for ny bearbeiding. Det foretrekkes at maksimalt 30, 45, 60 eller 75 prosent av godtakbare granuler resirkuleres med finstoffet. Oppfinnerne har ikke observert noen negativ effekt på granulatmassen som følge av resirkuleringen. Dette kan være på grunn av den lave kompresjonskraften.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen foreligger et apparat omfattende en kompresjonsanordning og en anordning som er utformet for å separere fine partikler og/eller små granuler fra en komprimert masse ved å medrive de fine partiklene og/eller små granulene i en gasstrøm, for eksempel luft.

Dermed kan apparatet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning (se for eksempel 401 i tegningene), med minst én utgangsåpning (se for eksempel (501) i tegningene) hvor gasstrømmen strømmer gjennom denne og ut av anordningen, og hvor åpningen er stor nok til å tillate at et granul med godtakbare egenskaper (for eksempel flyteevne, evne til tablettdannelse, størrelse, spesielt størrelse) å strømme ut av anordningen.

Apparatet kan videre omfatte en separasjonsanordning (for eksempel en syklon) for å separere gasstrømmen fra partiklene som er fjernet fra den komprimerte massen.

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen sørger for et apparat for tørrgranulering, og er kjennetegnet ved at apparatet omfatter en kompresjonsanordning som er i stand til å produsere en lav kompresjonskraft og en kompresjonsanordning som er utformet for å separere fine partikler og/eller små granuler fra en komprimert masse ved medrivning av de fine partiklene og/eller små granulene i en gasstrøm. Apparatet kan hensiktsmessig omfatte en valsekomprimator for å generere et bånd med komprimert pulver som deretter brytes for å fremstille granuler. Dette apparatet kan kjennetegnes ved at fraksjoneringsanordningen omfatter en anordning for å transportere den komprimerte massen. Anordningen for å transportere den komprimerte massen kan omfatte en anordning for å transportere den komprimerte massen ved tyngdekraft eller ved en mekanisk anordning. Et apparat ifølge oppfinnelsen kan for eksempel kjennetegnes ved at fraksjoneringsanordningen omfatter minst én struktur (se for eksempel 403 i tegningene) for å styre den komprimerte massen inne i fraksjoneringsanordningen.

Et apparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte en anordning for å forsyne gasstrømmen, hvor strømningsretningen til gasstrømmen er i hovedsak mot strømningsretningen til den komprimerte massen.

Et apparat ifølge oppfinnelsen utstyres med en fraksjoneringsanordning som omfatter en rotasjonsanordning (for eksempel en sylinder eller en kjegle, spesielt en sylinder) hvor den komprimerte massen beveger seg i gasstrømmen langs aksen til anordningen. Bevegelse av den komprimerte massen langs aksen til rotasjonsanordningen kan fremmes ved bruk av en spiral struktur som styrer bevegelsen av den komprimerte massen. Fraksjoneringsanordningen, for eksempel rotasjonsanordningen, kan inneholde åpninger som de fine partiklene og/eller små granulene medrives gjennom. Når det er ønskelig å fremstille granuler med en gjennomsnittlig størrelse x, kan åpningene ha en minste dimensjon på 0,5x, 1,0x eller til og med 1,5x. I absolutte verdier kan åpningene for eksempel ha en minste dimensjon på 250 μm, 500 μm eller 750 μm.

Det beskrives en fraksjoneringsanordning som er utformet for å separere fine partikler og/eller små granuler fra en komprimert masse ved medrivning av de fine partiklene i en gasstrøm som omfatter en rotasjonsanordning, slik som en sylinder eller en kjegle, hvor den komprimerte massen beveger seg langs aksen til denne i gasstrømmen og hvor rotasjonsanordningen inneholder åpninger som de fine partiklene og/eller små granulene er medrevet gjennom.

I én utførelsesform omfatter anordningen et fraksjoneringskammer som har en sylinder (eller kjegle) med en åpen ende, montert inne i kammeret. Den åpenendede sylinderen (eller kjeglen) kan være roterbart båret på valseruller.

Bæregass forsynes til innsiden av den åpen-endede sylinderen (eller kjeglen). Hylsen til sylinderen (eller kjeglen) kan være perforert med åpninger som fine partikler og/eller små granuler er medrevet gjennom i bæregassen. Som beskrevet tidligere, kan de medrevne fine partiklene og/eller små granulene fanges for resirkulering.

I fremgangsmåten og apparatet ifølge oppfinnelsen kan pneumatisk transport brukes. Gassen som brukes til å medrive de fine partiklene i den komprimerte massen, er med fordel i fluid kommunikasjon med bæregassen som brukes til å transportere materialer ved kontinuerlig drift.

Dermed er pulveret for komprimering med fordel transportert fra er reservoar til anordningen for å tilføre en kompresjonskraft ved en anordning omfattende bruk av en pneumatisk transportanordning.

Den pneumatiske transportanordningen kan bruke en anordning, for eksempel en syklon, til å separere bæregass fra fine partikler. Anordningen kan for eksempel kunne drives kontinuerlig ved en jevn strømningshastighet, på den måten at bæregasstrømmen som brukes i fraksjoneringsprosessen ikke forstyrres av trykkendringer, for eksempel ved trykksjokk, slik som kan være nødvendig for å holde forskjellige typer filtre åpne.

I denne forbindelse betyr ”kontinuerlig drift” evnen til å operere uten vedlikehold eller andre avbrudd i minst én time, åtte timer eller 24 timer.

En tørrgranulatmasse som inneholder granuler som kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten til oppfinnelsen.

Det kan også tilveiebringes en granulatmasse, hvor granulene kan ha en gjennomsnittlig granulstørrelse på mer enn 50, 100, 200 eller 500 μm, en maksimal granulstørrelse på 3, 2 eller 1 mm og god flyteevne. Massen kan alternativt eller i tillegg ha minst 1, 2, 3 eller 4 av de følgende egenskapene: i hovedsak fravær av faste broer mellom partiklene i et granul, god homogenitet, porøs struktur i granulene, en vesentlig andel av små granuler og/eller fine partikler i massen (vanligvis forbundet med andre granuler), god komprimerbarhet og evne til tablettdannelse. Granulene har fortrinnsvis en gjennomsnittlig granulstørrelse på mer enn 100 μm og en maksimal granulstørrelse på 3 mm.

Videre, uten å ville begrenses til en teori, mener oppfinnerne at produktet fra prosessen ifølge oppfinnelsen er påvirket av triboelektriske effekter som er forårsaket av at pulveret beveger seg gjennom systemet. Det er foreslått i tidligere teknikk at små partikler kan ha en tendens til å utvikle en negativ ladning, mens større partikler utvikler en positiv ladning (eller i det minste en mindre negativ ladning) (se for eksempel artikkelen “Generation of bipolar electric fields during industrial handling of powders” av Ion. I. Inculet et al, Chemical Engineering Science 61 (2006), sider 2249-2253), for eksempel når de transporteres av en gasstrøm eller på annen måte beveger seg i en gasstrøm. Dermed tilveiebringes en tørrgranulatmasse, kjennetegnet ved at den inneholder granuler som har en gjennomsnittlig størrelse mellom 50 μm og 3 mm (for eksempel mellom 100 μm og 3 mm), omfattende (a) en komprimert kjerne som inneholder fine partikler av materiale som er forbundet med Van der Waals-krefter, og (b) et belegningslag som inneholder fine partikler og/eller små granuler av materialet som er forbundet med den komprimerte kjernen med elektrostatiske krefter. Det beskrives også en tørrgranulert granulatmasse, kjennetegnet ved at den inneholder granuler som har en gjennomsnittlig størrelse mellom 50 μm og 3 mm (for eksempel mellom 100 μm og 3 mm), som omfatter (a) en komprimert kjerne som inneholder fine partikler av materiale som er forbundet ved Van der Waals-krefter, og (b) et porøst belegningslag som inneholder fine partikler og/eller små granuler av materialet. I én utførelsesform inneholder belegningslaget (b) i hovedsak, for eksempel 70, 80 eller 90 %, fine partikler i forhold til små granuler. I en annen utførelsesform inneholder belegningslaget (b) i hovedsak, for eksempel 70, 80 eller 90 %, små granuler i forhold til fine partikler.

Den komprimerte kjernen er fortrinnsvis i hovedsak fri for faste broer.

En slik tørr granulatmasse kan også kjennetegnes ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til materialet er 1-100 μm, den gjennomsnittlige størrelsen på den komprimerte kjernen er 50-3000 μm og forholdet mellom den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til de fine partiklene og/eller små granulene av materiale til belegningslaget og den gjennomsnittlige størrelsen til den komprimerte kjernen er minst 1:10, for eksempel minst 1:30.

De mest ønskede egenskapene til granulatmassen er vanligvis god flyteevne, god evne til tablettdannelse, god homogenitet, porøs struktur i granulene, en vesentlig andel av små granuler i massen og vesentlig fravær av fine partikler i massen.

For å analysere partikkelstørrelsen til en granulatmasse kan en stabel av for eksempel fire siler brukes, hvor størrelsen på åpningene i silene for eksempel er 850 μm, 500 μm, 250 μm og 106 μm.

Den gjennomsnittlige granulstørrelsen til materialet som godtas av fraksjoneringsanordningen, kan beregnes som den geometriske middelverdien til diameteråpningene i to tilgrensende siler i stabelen.

di = (du x do)<0.5>

hvor

di = diameteren til den i. silen i stabelen

du = diameteråpningen som partiklene vil strømme gjennom (sil før i.)

do = diameteråpning som partiklene ikke passerer gjennom (i. sil).

Siden det ikke er praktisk å telle hver partikkel enkeltvis og beregne et gjennomsnitt, kan den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen beregnes basert på vekt. Dette kan for eksempel gjøres med den følgende formelen:

dgw = log<–1 >[∑ (Wi log di)/ ∑ Wi]

Standardavviket kan beregnes som følger:

Sgw = log<–1 >[∑Wi (log di – log dgw) <2 >/ ∑Wi]<0.5>

En mer detaljert beskrivelse av den typiske metoden for størrelsesanalyse som er vist her, er å finne i artikkelen av Scott Baker og Tim Herrman: ”Evaluating Particle Size”, Kansas State University, mai 2002.

Det er viktig å huske at når partikkelstørrelsen til granulatmassen analyseres av metoden ovenfor, kan minst noen av belegningspartiklene / de små granulene løsne fra den komprimerte kjernen.

Strømningsegenskaper, for eksempel flyteevne, kan bestemmes ved bruk av en kjegle med en åpen ende som har en rund åpning i den smalere enden av kjeglen, for eksempel et filter eller en trakt. Ett sett med slike kjegler og relatert testmetode er beskrevet i større detalj i forbindelse med figur 9.

Et vesentlig fravær av faste broer i granulstrukturen kan for eksempel bety at i gjennomsnitt færre enn 30 % eller 10 % av partiklene i granulet holdes sammen av faste broer. Tilstedeværelse av faste broer i granulstrukturen kan analyseres for eksempel ved bruk av en skanning elektronmikroskop. Med en slik anordning kan det være mulig å identifisere individuelle fine partikler i granulatstrukturen så vel som synlige faste broer slik som krystalliserte strukturer mellom partiklene til granulet.

God homogenitet kan, i denne forbindelse, for eksempel bety en granulatmasse som består av granuler som har et standardavvik fra den gjennomsnittlige granulstørrelsen på mindre enn 2,5, mindre enn 2,25 eller mindre enn 2,0.

Oppfinnerne tror at de homogene egenskapene til granulatmassen kan minst delvis oppnås ved den porøse strukturen til granulene. Som følge av de homogene egenskapene til massen, kan massen transporteres til fremstillingsprosessen uten vesentlig segregering av materiale. I tillegg kan god homogenitet i granulatmassen bidra til en god evne til tablettdannelse i massen, for eksempel som demonstrert ved at den er mindre utsatt for kapsling.

Strukturen til de godtatte granulene, og spesielt et belegningslag, kan være generelt porøst, dvs. tette granuler kan i hovedsak være fraværende i granulatmassen. Kjernen til granulet forventes å være porøs som følge av bruk av lav kompresjonskraft. Når granulet har en porøs struktur, kan det for eksempel alternativt eller i tillegg bety at overflaten til granulet omfatter porer og/eller løst koblede små granuler og/eller fine partikler med en størrelse på ca minst 1, 2 eller 5 μm og mindre enn 150, 100 eller 50 μm. Se figurene 2d, 2e og 2f for eksempler på bilder på granuler som har en porøs struktur.

Et vesentlig fravær av tette granuler betyr at mindre enn 20 eller 10 % av den resulterende massevekten er tette granuler. Tette granuler er for eksempel granuler som har en overflate som ser ut til å være en komprimert ikke-porøs overflate (se for eksempel figur 2c).

Granulatmassen kan også omfatte en vesentlig andel av små granuler og/eller fine partikler, som eventuelt danner et belegningslag på større granuler som er løst koblet, for eksempel via elektrostatisk krefter. En vesentlig andel små granuler og/eller fine partikler kan utgjøre mer enn 2 %, 5 % eller 10 % av den totale vekten av granulatmassen. Tilstedeværelse av små, fortrinnsvis porøse granuler og/eller fine partikler kan bidra positivt for eksempel til flyteevnen og komprimerbarheten til granulatmassen. Dette kan for eksempel føre til forbedret strekkfasthet og/eller raskere nedbrytningstid for en tablett som komprimeres fra granulatmassen. I motsetning til det som er beskrevet i tidligere teknikk, for eksempel i WO99/11261, er det overraskende funnet at en vesentlig andel av små granuler og/eller fine partikler i granulatmassen ikke ser ut til å medføre noen vesentlige ringvirkninger på flyteevnen til granulatmassen.

Oppfinnerne har også, i noen tilfeller, funnet at hvis granulene som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen brukes, og en del av utgangsmaterialet som består av fine partikler, er tilsatt igjen (for eksempel opp til 15 % fine partikler tilsettes igjen til en granulatmasse som allerede har for eksempel 20 % fine partikler og/eller små granuler, for eksempel massen i ”flyteevne eksempel 3”), medfører det ingen vesentlige ringvirkninger på homogeniteten, flyteevnen og evnen til tablettdannelse for granulatmassen. Det tilsatte finstoffet tas eventuelt inn i den porøse overflaten til granulene som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Oppfinnerne tror dermed at det i noen utførelsesformer kan være mulig å bruke granuler fra noen utførelsesformer som ”bærergranuler” som kan absorbere, for eksempel inn i porene til granulene, opp til 10 %, 20 %, 30 % eller mer av fine partikler og/eller små granuler omfattende det samme eller forskjellig materiale som bærergranuler. Flyteevnen til en slik blanding kan være utmerket, svært god eller god.

Granulatmassen antas å ha god komprimerbarhet ettersom minst overflaten av granulene er porøs. Komprimerbarheten til granulatmassen kan være god, dvs. den kan ha et Hausner-forhold på mer enn 1,15, 1,20 eller 1,25. Den lave kompresjonskraften i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan justeres slik at komprimerbarheten, som angitt av Hausner-forholdet, holder seg ved et egnet nivå.

Hausner-forholdet kan også beregnes ved bruk av formelen ptap/pbulk, hvor ptap representerer romdensiteten til granulatet etter lett banking og pbulk representerer løs romdensitet i granulatmassen. Romdensitetene kan måles ved å helle 50 mg masse i en glassylinder (for eksempel en FORTUA, modell 250:2 ml) som har en indre diameter på 3,8 mm. Etter at massen er blitt helt i sylinderen, avleses volumet til massen fra måleskalaen på glassylinderen og løs romdensitet beregnes. For å måle romdensiteten etter lett banking blir sylinderen banket lett 100 ganger mot en bordplate ved bruk av en kraft som kan sammenlignes med et fall fra en høyde på 5 cm. Volumet til massen etter lett banking observeres fra måleskalaen på glassylinderen og romdensiteten etter lett banking beregnes.

I motsetning til det som beskrives i tidligere teknikk, for eksempel i WO99/11261, er det overraskende funnet at komprimerbarheten til granulatmassen ikke vanligvis har noen negativ innflytelse på flyteevnen til granulatmassen. For eksempel har en granulatmasse et Hausner-forhold på mer enn 1,25, vanligvis svært gode eller utmerkede strømningsegenskaper.

Porøse velstrømmende granuler er generelt ønskelig i farmasøytisk industri ettersom det er mulig å fremstille forbedrede tabletter fra porøse granuler. Slike tabletter kan for eksempel nedbrytes vesentlig raskere enn tabletter som er fremstilt fra tette granuler. Videre har tabletter som komprimeres fra porøse granuler ofte høyere strekkfasthet enn tabletter som komprimeres fra tettere granuler. Høy strekkfasthet er ofte ønskelig for tabletter fordi slike tabletter er lettere å emballere og transportere enn skjøre tabletter.

Det kan fremstilles tabletter av granulatmassen slik at det er mulig, ved bruk av standard teknikker for tablettdannelse, for eksempel ved bruk av tabletteringskrefter som er bredt anvendt i tabletteringsmaskiner, å danne tabletter som har en strekkfasthet på minst 5 N, 10 N eller 15 N. Strekkfasthet kan for eksempel måles ved bruk av en måleanordning av typen MECMESIN<TM >(Mecmesin Limited i West Sussex i UK) og modell BFG200N.

Granulatmassen kan omfatte minst én API og/eller minst ett hjelpestoff som kan brukes i farmasøytiske produkter. I én utførelsesform omfatter granulatmassen (for eksempel består av) minst én (for eksempel én) API. I en annen utførelsesform kan granulatmassen omfatte minst én (for eksempel én) API og minst ett (for eksempel ett) hjelpestoff.

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter å produsere granuler i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å tilveiebringe en tørrgranulert granulatmasse, eventuelt blande den tørrgranulerte granulatmassen med ett eller flere ytterligere hjelpestoffer, og komprimere materialet for å fremstille en tablett. Det ene eller de flere ytterligere hjelpestoffene omfatter vanligvis et smøremiddel som for eksempel magnesiumstearat.

Det beskrives også her tilveiebringelse av en tablett omfattende tørrgranulerte granuler. Tabletten er kjennetegnet ved at den kan ha et vesentlig fravær av faste borer som binder partikler inne i granulene og danner tabletten. Alternativt og videre kan tabletten ha minst to eller tre av de følende egenskapene: høy strekkfasthet, høy medikamentandel, lav mengde smøremiddel, rask nedbrytningstid og lav følsomhet overfor lagringstid.

Lav følsomhet overfor lagringstid kan for eksempel bety av vektøkningen til tabletten i forhold til en ny tablett er mindre enn 2,0 %, 1,5 % eller 1,0 % etter at tabletten har vært lagret i fire måneder ved en temperatur på 40 ̊C og ved en relativ fuktighet på 75 %.

Høy medikamentandel betyr for eksempel at tabletten kan inneholde minst 40 %, 60 % eller 80 % API i forhold til den totale vekten av tabletten.

Rask nedbrytningstid kan være under 600, 120 eller 30 sekunder når en tablett legges i vann som er omtrent ved kroppstemperatur (dvs.37 ̊C).

Det kan sees av eksemplene at tabletter som har høy strekkfasthet kan allikevel ha rask nedbrytning i vann.

Høy strekkfasthet for tabletten kan være mer enn 100 N, 60 N, 30 N eller 15 N, for eksempel som målt av en anordning av typen™ BFG200N.

En liten mengde smøremiddel kan være mindre enn 1,0 %, 0,5 %, 0,3 % eller 0,2 % av vekten av tabletten. Det er kjent i teknikken at smøremiddelmateriale, slik som magnesiumstearat, ofte har en negativ effekt på strekkfasthet, nedbrytningstid og/eller oppløsningstid for tabletten. Når et smøremiddel blandes med granuler ifølge tidligere teknikk, kan smøremiddelmaterialet ha en tendens til å danne en film rundt de (tette) granulene. (Se for eksempel artikkelen “A coherent matrix model for the consolidation and compaction of an excipient with magnesium stearate” av K.A. Rietma et. al., International Journal of Pharmaceutics, 97 (1993), sider 195-203.) Hvis en liten mengde smøremiddel brukes med granulene, kan det dermed bidra positivt til strekkfastheten og nedbrytningstiden til tabletten.

Oppfinnerne tror at den eventuelle myke og porøse overflaten til granulet kan hindre dannelse av slike filmer fordi granulene kan ha en større og mer ujevn overflate som er tilgjengelig for smøremiddelet å bli forbundet med. Dermed kan egenskapene til den resulterende tabletten forbedres ytterligere.

Smøremiddelet kan fordeles i hovedsak på de porøse overflatene til granulene til tabletten. Smøremiddelet kan for eksempel være plassert i hovedsak på overflaten og i porene til overflaten av granulene som danner tabletten, mens det er ingen eller lite smøremiddel inne i kjernen til granulet. Smøremiddelet kan for eksempel fordeles slik at mer enn 90, 80 eller 70 % av smøremiddelet er plassert i et tverrsnittsområde (avskåret overflate) som er under 10, 20 eller 30 prosent av det totale tverrsnittsområdet til en tablett. Plasseringen av smøremiddelpartiklene på et tverrsnittsområde i en tablett kan observeres for eksempel ved bruk av et system som omfatter et skanning-elektronmikroskop og ytterligere utstyr som kan spesielt identifisere partiklene som omfatter smøremiddelmateriale.

Tabletten kan med fordel ha en vesentlig lav prosentandel hydrogenbindingsvæske, for eksempel vann.

En tablett har i hovedsak en lav prosentandel væske og/eller hydrogenbindinger, smøremiddel er ujevnt fordelt over tabletten og tabletten har videre minst to av de følgende egenskapene: rask nedbrytningstid, høy strekkfasthet, høy medikamentandel og lav mengde smøremiddel.

Tabletten kan omfatte hjelpestoff som omfatter tørrgranulert stivelse. Den kan for eksempel omfatte hjelpestoff som omfatter opp til 60 % tørrgranulert stivelse.

En granulatmasse eller tablett kan vanligvis omfatte minst 1, 5 eller 10 % (vektprosent) og minst 100, 95, 90, 80 eller 70 % av minst en aktiv farmasøytisk ingrediens. I noen utførelsesformer inneholder pulveret en mengde aktiv farmasøytisk ingrediens på minst 60 %, for eksempel minst 80 %. Granulatmassen eller tabletten kan videre omfatte minst 5, 10, 20 eller 30 % (vektprosent) og minst 99, 95 eller 90 % av minst ett hjelpestoff, for eksempel en langkjedet polymer, for eksempel stivelse eller cellulose.

For å regulere nedbrytnings- og oppløsningstiden til en tablett kan opp opptil 90, 70 eller 50 % (vektprosent) av for eksempel metolose eller hypromellose (hydroksypropylmetylcellulose) settes til formuleringen. Oppløsningstiden til en slik tablett kan være minst 1, 4, 8 eller 12 timer i fordøyelsessystemet.

Oppløsningsprofilen til formuleringen omfattende for eksempel hypromellose kan være slik at det etter ca 2 timer frigis ca 12 % til ca 60 % API-er, etter ca 4 timer frigis det ca 25 % til ca 80 % API-er, etter ca 8 timer frigis det ca 50 % til ca 100 % API-er og etter ca 12 timer frigis det mer enn ca 75 % av API-er.

For å oppnå en rask nedbrytningstid for en tablett som omfatter minst 5, 20 eller 30 % (vektprosent) av minst én aktiv farmasøytisk ingrediens, kan tabletten videre omfatte minst 1, 3 eller 5 % og maksimalt 7, 10 eller 20 % (vektprosent) nedbrytningsmiddel. I noen utførelsesformer kan prosentandelen av nedbrytningsmiddel i en tablett også være høyere enn 20 %. Nedbrytningsmiddelet kan for eksempel være en stivelse eller karboksymetylcellulose (CMC, for eksempel Nymcel<TM>) eller en kombinasjon av disse. Granulatmassen eller tabletten kan også omfatte minst 1, 5 eller 10 % og maksimalt 60, 80 eller 94 vektprosent fyllstoff (fortynningsmiddel), for eksempel mikrokrystallinsk cellulose. API-en, nedbrytningsmiddelet og fyllstoffet kan granuleres sammen eller hver for seg ved bruk av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

For å forbedre smaken til for eksempel en tablett som nedbrytes raskt (oralt nedbrytende tablett), kan opptil 50, 70 eller 90 % søtstoff, for eksempel xylitol, inkluderes i tabletten. Søtstoffet kan granuleres hvis det er nødvendig, ved bruk av en utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Videre kan søtstoffet granuleres for seg eller sammen med minst én annen komponent (API eller hjelpestoff) i formuleringen. Det er observert at i alle fall med noen API-er, kan bruk av et søtstoff (xylitol) som er granulert for seg i en tablett, gi en raskere frigivelsestid sammenlignet med en tablett hvor søtstoffet granuleres sammen med andre komponenter.

Tabletten kan ha et uniformt innhold. For eksempel kan standard avviket til vekten til tabletten være mindre enn 3,0 %, 2,0 % eller 1,0 % av den gjennomsnittlige vekten til tabletten.

Fremgangsmåtene for granulering og apparatet ifølge oppfinnelsen kan brukes for mange formål i farmasøytisk, kjemisk og matindustrier. Fremgangsmåten og apparatet bruker lav kompresjonskrefter og gasstrøm til å danne granuler med ønskede egenskaper. Kompresjonskraften kan justeres slik at innføring av faste broer kan vesentlig unngås i kompresjonstrinnet. Fremgangsmåten og apparatet er utformet for å behandle produktgranulene for varsomt å unngå å bryte dem, å separere fine partikler og/eller små granuler fra de godtakbare granulene, og eventuelt å resirkulere det avviste materialet for ny bearbeiding i systemet.

Apparatet og fremgangsmåten kan enkelt gjøres justerbar, regulerbar og mer eller mindre tilpasset kontinuerlig drift.

Størrelsesfordelingen og/eller flyteevnen til granulene som er fremstilt i apparatet, kan analyseres i sanntid og størrelsesfordelingen til granulene kan justeres basert på analysen. Flakknusningsskjermen (se figurer 1a og 1 b nedenfor) kan for eksempel være slik at størrelsen på åpningene i maskene som brukes for flakknusing, kan varieres ved bruk av noen justeringsanordninger. En annen justerbar parameter er vanligvis gasstrømningshastigheten i fraksjoneringsanordningen.

Fremgangsmåten kan være økonomisk forsvarlig siden den tillater ny bearbeiding av avvist materiale i hovedsak uten noe svinn, og kan tilpasses til å gi rask behandling av store mengder materiale. Apparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan utformes for å være stabilt og forutsigbart og dermed lett å regulere.

Det er mulig å unngå problemer forbundet med segregering som følge av for eksempel homogeniteten og/eller flytevnen til de resulterende granulene.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i anvendelser i både liten og stor skala. Dermed, når et produkt, for eksempel granuler eller en tablett inneholdende API, er blitt utviklet under laboratoriebetingelser, kan tiden som er nødvendig for å sette opp en validert produksjonsprosess i stor skala, være kort.

Siden fremgangsmåten og apparatet ifølge foreliggende system kan granulere forskjellige pulvere, inkludert de som omfatter 100 % API-er, er det mulig å produsere granulatmasse fra separate stoffer i separate granuleringsprosesser og blande de resulterende granulene sammen etter deres individuelle granuleringer. Granulering av API og hjelpestoffer hver for seg før blanding kan være fordelaktig for eksempel når råmaterialer har forskjellige partikkelstørrelser.

Forskjellige typer sluttprodukter, inkludert tabletter, orale suspensjoner og kapsler, kan fremstilles fra granulatmassen.

Det er funnet at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes til fremstilling av granuler med et stort utvalg av pulverstoffer som brukes i farmasøytisk industri.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed være anvendelig ved fremstilling av granuler og tabletter fra materiale som omfatter API-er fra én eller flere klasser API-er, hvor klassene inkluderer for eksempel antipyretika, bedøvelsesmidler, antiflogistiske midler, hypnosedativer, antihypnose midler, syrehemmende midler, fordøyelsesmidler, hjertestyrkende midler, antiarytmsike midler, antihypertensiva, vasodilatorer, vanndrivende midler, midler mot magesår, antiflatulensmidler, terapeutiske midler for osteoporose, hostedempende midler, slimløsende midler, antiastmatiske midler, soppdrepende midler, urinlatingsmidler, oppkvikkende midler, vitaminer og andre oralt administrerte midler. API-er kan brukes hver for seg eller to eller flere kan brukes i kombinasjon.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes i fremstilling av granuler og tabletter fra materiale omfattende spesifikke API-er, for eksempel paracetamol, acebutolol, metformin, fluoksetin, aspirin, aspirinaluminium, acetaminofen, etenzamid, sazapirin, salicylamid, laktylfenetidin, isotipendyl, difenylpyralin, difenhydramin, difeterol, triprolidin, tripelenamin, tonzylamin, fenetazin, metdilazin, difenhydraminsalicylat, karbinoksamindifenyldisulfonat, alimemazintartrat, difenhydramintannat, difenylpyralinteoklat, mebhydrolinnapadisylat, prometazinmetylendisalicylat, karbinoksaminemaleat, klorfenylamin-dl-maleat, klorfenylamin-d-maleat, difeterolfosfat, alloklamid, kloperastin, pentoksyverin (karbetapentan), tipepidin, dekstrometorfanhydrobromid, dekstrometorfanfenolftalinat, tipepidinhibenzat, kloperastinfendizoat, kodeinfosfat, dihydrokodeinfosfat, noskapin, dl-metylefedrinsakkarinsalt, kaliumguaiakolsulfonat, guaifenesin, koffein, vannfritt koffein, vitamin B1 og derivater derav, vitamin B2 og derivater derav, vitamin C og derivater derav, hesperidin og derivater derav og salter derav, vitamin B6 og derivater derav og, nikotinamid, kalsiumpantotenat, aminoacetat, magnesiumsilikat, syntetisk aluminiumsilikat, syntetisk hydrotalcitt, magnesiumoksid, aluminiumglycinat, medutfellingsprodukt av aluminiumhydroksid/hydrogenkarbonat, medutfellingsprodukt av aluminiumhydroksid/kalsiumkarbonat/magnesiumkarbonat, medutfellingsprodukt av magnesiumhydroksid/kaliumaluminiumsulfat, magnesiumkarbonat, magnesiumaluminometasilikat, ranitidin, cimetidin, famotidin, naproksen, diklofenac, piroksikam, azulen, indometasin, ketoprofen, ibuprofen, difenidol, prometazin, meklizin, dimenhydrinat, fenetazintannat, difenhydraminfumarat, skopolaminhydrobromid, oksyfensyklimin, disyklomin, metiksen, atropinmetylbromid, anisotropinmetylbromid, skopolaminmetylbromid, metylbenactyziumbromid, belladonnaekstrakt, isopropamidjodid, papaverin, aminobenzosyre, cesiumoksalat, aminofyllin, diprofyllin, teofyllin, isosorbiddinitrat, efedrin, cefaleksin, ampicillin, sukralfat, allylisopropylacetylurea, bromovalerylurea, og, når hensiktsmessig, (andre) farmasøytisk godtakbare syre- eller baseaddisjonssalter derav (for eksempel de saltene som er i vanlig bruk) eller andre slike farmasøytisk aktive ingredienser som beskrevet i European Pharmacopoeia, 3. utg. og én, to eller flere av dem i kombinasjon.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendelig i fremstilling av granuler og tabletter fra materiale omfattende faste API-er som kan være lite løselige i vann, slik som for eksempel antipyretiske bedøvelsesmidler slik som benzosyre, kinin, kalsiumglukonat, dimerkaprol, sulfamin, teobromin, riboflavin, mefenesin, fenobarbital, tioacetason, quercetin, rutin, salicylsyre, pyrabital, irgapyrin, digitoksin, griseofulvin, fenacetin, medikamenter for nervesystemet, beroligende midler, muskelavslappende midler, midler for lavt blodtrykk, antihistaminer, antibiotika, slik som acetylspiramysin, erytromysin, kitasamysin, kloramfenikol, nystatin, kolistinsulfat, steroidhormoner slik som metyltestosteron, progesteron, estradiolbenzoat, etinylestradiol, deoksykortikosteronacetat, kortisonacetat, hydrokortison, prednisolon, ikkesteroide ”eggeplomme” (yolk) -hormoner slik som dienestrol, dietylstilbestrol, klortrianisin, andre fettløselige vitaminer og, hvor hensiktsmessig (andre) farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav (for eksempel de saltene som er i vanlig bruk) og andre slike farmasøytisk aktive ingredienser som beskrevet i European Pharmacopoeia, 3. utg. og én, to eller flere av dem i kombinasjon.

Den aktive farmasøytiske ingrediensen kan for eksempel være valgt fra acebutolol HCl, fluoksetine HCl, paracetamol, natriumvalproat, ketoprofen og metformin HCl.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendelig for fremstilling av granuler og tabletter fra materiale omfattende hjelpestoffer eller andre ingredienser som brukes for eksempel i farmasøytisk industri, slik som for eksempel L-asparaginsyre, hveteglutenpulver, akasiapulver, algininsyre, alginat, alfa-stivelse, etylcellulose, kasein, fruktose, tørrgjær, tørket aluminiumhydroksidgel, agar, xylitol, sitronsyre, glyserin, natriumglukonat, L-glutamin, leire, krysskarmellose natrium, Nymcel™, natriumkarboksymetylcellulose, krysspovidon, kalsiumsilikat, kanelpulver, krystallinsk cellulose - karmellose natrium, syntetisk aluminiumsilikat, hvetestivelse, risstivelse, kaliumacetat, celluloseacetatftalat, dihydroksyaluminiumaminoacetat, 2,6-dibutyl-4-metylfenol, dimetylpolysiloksan, tartarsyre, kaliumhydrogentartrat, magnesiumhydroksid, kalsiumstearat, magnesiumstearat, renset lakk, renset sukrose, D-sorbitol, skummetmelkpulver, talkum, hydroksypropylcellulose med lav grad av substitusjon, dekstrin, tragacantpulver, kalsiumlaktat, laktose, sukrose, potetstivelse, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, glukose, delvis pregelatinert stivelse, pullulan, cellulosepulver, pektin, polyvinylpyrrolidon, maltitol, maltose, D-mannitol, vannfri laktose, vannfritt kalsiumhydrogenfosfat, vannfri kalsiumfosfat, magnesiumaluminometasilikat, metylcellulose, aluminiummonostearat, glyserylmonostearat, sorbitanmonostearat, medisinsk kull, granulær maisstivelse, dl-malinsyre og eventuelt andre slike som er klassifisert som hjelpestoffer i Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. utgave, og ett, to eller flere av disse i kombinasjon.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes ved fremstilling av granuler og tabletter fra materialer omfattende nedbrytningsmidler slik som for eksempel karboksymetylcellulose, Nymcel™, natirumkarboksymetylcellulose, krysskarmellose natrium, cellulose slik som hydroksypropylcellulose med lav grad av substitusjon, stivelse slik som natriumkarboksymetylstivelse, hydroksypropylstivelse, risstivelse, hvetestivelse, potetstivelse, maisstivelse, delvis gelatinert stivelse og andre som er klassifisert som nedbrytningsmidler i Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. utgave, og ett, to eller flere av disse i kombinasjon.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved fremstilling av granuler og tabletter fra materiale omfattende bindemidler slik som for eksempel syntetiske polymerer slik som krysspovidon, sakkarider slik som sukrose, glukose, laktose og fruktose, sukkeralkoholer slik som mannitol, xylitol, maltitol, erytritol, sorbitol, vannløselige polysakkarider slik som cellulose slik som krystallinsk cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosepulver, hydroksypropylcellulose og metylcellulose, stivelser, syntetiske polymerer slik som polyvinylpyrrolidon, uorganiske forbindelser slik som kalsiumkarbonat og andre som er klassifisert som bindemidler i Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. utgave, og ett, to eller flere av disse i kombinasjon.

Eksempler på fluidiseringsmidler omfatter silisiumforbindelser slik som silisiumdioksidhydrat, lett kiselsyreanhydrid og andre som er klassifisert som fluidiseringsmidler i Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. utgave, og ett, to eller flere av disse i kombinasjon.

Det beskrives her en granulatmasse, kjennetegnet ved at massen kan tabletteres og har god flyteevne og at massen omfatter minst 10 % av minst ett av de følgende farmasøytiske ingrediensene:

- acebutolol HCl,

- fluoksetin HCl,

- paracetamol,

- natriumvalproat,

- ketoprofen og

- metformin HCl.

Det beskrives her en tablett, kjennetegnet ved at strekkfastheten til tabletten er minst 10N og tabletten fremstilles fra tørrgranulerte granuler som omfatter minst 10 % av minst ett av de følgende farmasøytiske ingrediensene:

- acebutolol HCl,

- fluoksetin HCl,

- paracetamol,

- natriumvalproat,

- ketoprofen og

- metformin HCl.

I Det beskrives en tablett som er dannet ved komprimering av en tørr granulatmasse omfattende 60 % eller mer (for eksempel 70 % eller 80 % eller mer) av en farmasøytisk aktiv ingrediens valgt fra paracetamol, metformin HCl, acebutolol HCl og natriumvalproat. Resten av sammensetningen til den tørre granulatmassen kan for eksempel omfatte ett eller flere nedbrytningsmidler valgt fra stivlese, cellulose og cellolosederivater. Det beskrives en tablett som er dannet ved komprimering av en tørr granulatmasse omfattende (i) granuler omfattende 80 % eller mer (for eksempel 90 % eller mer, for eksempel 100 %) aktiv farmasøytisk ingrediens valgt fra paracetamol, metformin HCl, acebutolol HCl og natriumvalproat og (ii) granuler omfattende ett eller flere nedbrytningsmidler valgt fra stivelse, cellulose og cellulosederivater. I begge tilfellene kan et smøremiddel eventuelt blandes med den tørre granulatmassen før komprimering til tabletter.

I noen utførelsesformer nedbrytes tablettene i vann som er omtrent ved kroppstemperatur, dvs. 37 ̊C, på mindre enn 60 sekunder. For tabletter som nedbrytes raskt, overstiger ikke API 95 % av tablettsammensetningen og sammensetningen inneholder minst 2 % nedbrytningsmiddel. Tablettene har fortrinnsvis en strekkfasthet på mer enn 40 N. I én utførelsesform kan tablettene omfatte xylitol i en mengde på 90 % eller mindre.

Kort beskrivelse av tegningene

Oppfinnelsen illustreres i det følgende, men er på ingen måte begrenset til de medfølgende tegningene, hvor

Figur 1a viser et apparat som ikke er omfattet av oppfinnelsen,

Figur 1b viser et eksempel på et apparat ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen,

Figur 2a viser bruk av en valsekomprimator ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen,

Figur 2b viser bruk av en valsekomprimator som gir både uønskede tette (ifølge tidligere teknikk) og ønskede porøse granuler,

Figur 2c viser et eksempel på et granul fremstilt ved en fremgangsmåte fra tidligere teknikk,

Figur 2d viser et eksempel på et granul,

Figur 2e viser et annet eksempel på granuler,

Figur 2f viser enda et eksempel på granuler,

Figur 2g viser et eksempel på dannelsen av granulatmasse,

Figur 2h viser diagrammer av partikkelstørrelsesfordelingen av materialer vist i figur 2g,

Figur 2i viser overflatebilder av granuler fremstilt ved bruk av forskjellige lave kompresjonskrefter ifølge utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse,

Figur 3 viser en typisk fraksjoneringsanordning,

Figur 4 viser en typisk fraksjoneringsanordning som inneholder en ytterligere rotasjonsanordning som kan brukes ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen,

Figur 5a og 5b viser to alternative typiske sylindriske komponenter som kan brukes i fraksjoneringsanordningen vist i figur 4,

Figur 5c viser en typisk perforert stålplate som kan brukes som en del av en rotasjonsanordning ifølge en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse,

Figur 6 viser en utforming med dobbelt filter for å gjøre kontinuerlig drift av systemet mulig i en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse,

Figur 7 viser en typisk utforming for overvåkning og justering av egenskapene til de godtatte granulene i sanntid,

Figur 8 viser en typisk utforming for blanding av granulatmassene fra stoffer som er komprimert hver for seg, og

Figur 9 viser en typisk anordning for bestemmelse av et pulver eller granulatmasse.

Detaljert beskrivelse av tegningene

Apparatet 100 (figurer 1a og 1b) i en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en kompresjonsanordning som fraksjonerer minst noen fine partikler og/eller små granuler vekk fra godtakbare granuler. To forskjellige alternativer for en fraksjoneringsanordning er vist i figurene 1a og 1b. Fraksjoneringsanordningen 112 i figur 1a er vist i større detalj i figur 3. Fraksjoneringsanordningen 112 i figur 1b er vist i større detalj i figur 4. Apparatet vist i figur 1a og 1b omfatter en beholder 101 for tilførsel av råmateriale som materialet som skal granuleres, føres inn i. Tilførselsbeholderen er koblet til en pneumatisk transportrørledning 102 som materiale føres til gjennom en tilførselsventil 103. Rørene til et pneumatiske transportsystem har en diameter på ca 47 mm og de kan for eksempel være av et egnet plastmateriale, for eksempel polyeten. Tilførselsventilene kan være en såkalt stjerneklappventil. Én slik ventil produseres av en italiensk produsent av farmasøytiske anordninger CO.RA<TM >(Lucca, Italia). Under drift kan lukkeelementet til ventilen dreies vekselvis 180 ̊ i begge retninger, og opphopning av pulvermaterialet i beholderen kan unngås. Annet utstyr som er tiltenkt for kontinuerlig ladning av pulverstoff, slik som kammermatere, kan også brukes.

Trykket til luften som strømmer inne i transportanordningen 102, kan justeres til å være lavere enn omgivelsene. Dette kan for eksempel oppnås ved bruk av ekstraksjonssugevifte 104. Sugeviften er av typen BUSHC<TM >(Maulburg, Tyskland) og modell Mink MM 1202 AV. Viften kan for eksempel kjøres ved 1860 rpm.

Tilskuddsbæregass kan forsynes gjennom en kobling 105. Materiale som tilføres fra tilførselsbeholderen transporteres gjennom transportanordningen 102 og inn i en separator 106, hvor fine avviste partikler og en ny tilførsel fra beholderen 101 separeres fra bæregassen. Viften kan være utstyrt med filtre (vist i figur 6) som er plassert ved siden av separasjonsanordningen. Anordningen kan kjøres kontinuerlig. Én slik anordning er en syklon. Etter separasjonstrinnet, faller det separerte pulveret inn i en mellombeholder 107.

Beholderen 107 kan monteres på ladningsceller 108 for å måle vekten av materialet. Mellombeholderen 107 er utstyrt med en ventil 109 som kan være av samme type som ventilen 103 for tilførselsbeholderen. Pulveret overføres fra mellombeholderen 107 til en kompresjonsanordning, for eksempel en valsekomprimator 110, for å fremstille et bånd med komprimert materiale som deretter føres til en flakknusingsskjerm 111 hvor granulene dannes ved å knuse båndet. I forbindelse med denne oppfinnelsen anses komprimering å være trinnet i prosessen som gir granuler som skal fraksjoneres, uavhengig av om en separat skjerm eller valseanordning 111 brukes eller ikke. Kompresjonskraften til komprimatoren 110 kan justeres for eksempel ved å endre tilførselshastigheten til pulverstoffet, rotasjonshastigheten til rullene til valsekomprimatoren, trykket som tilføres valserullene til kompresjonsanordningen, og/eller tykkelsen til det resulterende båndet. Kompresjonskraften som tilføres komprimatoren, kan justeres til et lavt nivå for å oppnå de ønskede egenskapene til den komprimerte massen, for eksempel porøsiteten til de resulterende granulene og/eller forholdet mellom fine partikler og/eller små granuler. Komprimatoren og flakknusingsskjermen er anordninger som er velkjente for fagpersoner innen teknikken. Etter at materialet har vært gjennom kompresjons- og flakknusningsanordningene, er det delvis i form av granuler, men deler av materialet vil fortsatt være i form av fine partikler og/eller små granuler. Den maksimale størrelsen på granulene så vel som den gjennomsnittlige granulstørrelsen kan for eksempel være påvirket av maskestørrelsen til flakknusingsskjermen. Det bør imidlertid bemerkes at granulstørrelsen kan øke som et resultat av agglomerering i fraksjonerings- og/eller transporttrinnene i prosessen.

I noen utførelsesformer (ikke vist i figuren), kan apparatet 100 omfatte mer enn én kompresjonsanordning, for eksempel en valsekomprimator, for eksempel for å forbedre kapasiteten og/eller de kontinuerlige behandlingsmulighetene til apparatet. Kompresjonsanordningene kan kreve periodiske pauser til vedlikehold, for eksempel for rensing. Apparatet 100 kan fortsette driften selv om én av kompresjonsanordningene er tatt ut til vedlikehold.

Produktet fra trinnene ovenfor som inneholder fine partikler og porøse granuler og som kan være statisk ladet (for eksempel ved triboelektrifisering), transporteres til et fraksjoneringskammer 112. Det kan være ett eller to for eksempel stjerneformete klappventiler mellom kompresjonsanordningen og fraksjoneringsanordningen. Fraksjoneringsanordningen deler granulatmassen i en godtakbar fraksjon og en avvist fraksjon basert på hvordan forskjellige massepartikler er påvirket av bæregasstrømmen som strømmer gjennom fraksjoneringsanordningen. Den avviste fraksjonen strømmer med den tilførte bæregasstrømmen til tilførselstransportanordningen 102, for ny bearbeiding, og den godtakbare fraksjonen føres inn i en produktbeholder 113. På denne måten blir produktgranuler behandlet forsiktig og et relativt stort volum av materialet som omfatter i hovedsak fine partikler og/eller små granuler, fjernes fra massen.

Driften av fraksjoneringskammeret 112 beskrives i større detalj med henvisning til figurene 3-6. Det er mange mulige alternative fraksjoneringsanordninger.

I utførelsesformene som vises i figur 1a og figur 1b, er ladningsceller 108 koblet til beholder 107. Slike sensorer og annen instrumentering kan også plasseres i andre beholdere og komponenter i systemet. All mulig instrumentering vises ikke i figurene. For eksempel kan den pneumatiske transportanordningen være utstyrt med minst én trykkdifferansesensor 114, og informasjonen fra denne kan brukes til å regulere driften av apparatet.

Foreliggende oppfinnelse kan også utføres som en satsvis prosess hvor den avviste fraksjonen ikke returneres til systemet med en gang ved bruk av transportanordningen 102, men føres inn i en beholder med avvist materiale. Et slikt system er ikke beskrevet i detalj, men dens utforming vil være innlysende for en fagperson i teknikken.

Apparatet kan automatiseres ved overføring av informasjon som mottas fra de forskjellige sensorene, for eksempel trykkdifferansesensorene 114, ladningscellene 108 og ventilene 103, så vel som informasjon angående rotasjonshastigheten og ladningene til motorene, til en styringsenhet og ved å anvende hensiktsmessig styrelogikk og styringskretser på en måte som er kjent for en fagperson i teknikken. Styring av kompresjonskraften til kompresjonsanordningen, for eksempel valsekomprimatoren, er spesielt nyttig, siden granulstruktur så vel som forholdet mellom fine partikler og/eller små granuler, er vesentlig påvirket av kompresjonskraften som brukes. Kompresjonskraften er avhengig av flere parametre, slik som rotasjonshastigheten på valserullene og tilførselshastigheten til pulverstoffet. For eksempel, jo høyere tilførselshastigheten til pulverstoffet for en gitt valserotasjonshastighet er, desto høyere vil kompresjonskraften være.

Materialet for transportanordning 102 kan for eksempel være PVC, for eksempel FDA PVC. Forskjellige komponenter i systemet kan være sammenkoblet med elektrisk ledninger for jording. Fortrinnsvis er hele systemet jordet.

I figur 2a komprimerer valsekomprimatoren 200 massen 203 som inneholder råmateriale og eventuelt partikler som er resirkulert fra fraksjoneringsanordningen, til et bånd 204, 205, 206 ved bruk av valseruller 201, 202 som tilfører en mekanisk kraft til massen som skal komprimeres. Avhengig av kompresjonskraften som tilføres massen og tykkelsen på båndet, varierer mengden som komprimeres til granuler 204, 205. Den resterende massen 206 kan bli igjen som små granuler og/eller fine partikler for eksempel i midten av båndet. Det er mulig at de små granulene og/eller fine partiklene ikke er i stand til å danne godtakbare granuler alene. Tilstedeværelse av en slik masse kan imidlertid ha en positiv effekt på dannelsen av godtakbare granuler i fraksjoneringen og/eller transporttrinnene i prosessen, for eksempel gjennom triboelektrifisering og elektrostatiske krefter.

Forholdet mellom fine partikler og/eller små granuler kan variere avhengig av materialet som tilføres, og komprimeringsparametre, slik som båndtykkelsen.

En hensiktsmessig måte å justere systemets driftsparametre på er å innstille kompresjonskraften til valsekomprimatoren til det minste som produserer mist noen granuler og innstille rotasjonshastigheten (se beskrivelsen angående figur 4) til fraksjoneringsanordningen til det maksimale som er tilgjengelig (for eksempel ca 100 rpm) i anordningen av typen ROTAB<TM >(Warren, MI, USA) og modell 400EC/200 og deretter justere strømningshastigheten til bæregassen slik at akseptable granuler med ønskede strømningsegenskaper begynner å strømme ut av systemet. For lav gasstrømning i fraksjoneringsanordningen fører til at andelen av fine partikler og/eller små granuler øker i massen av godtakbare granuler, mens bruk av en gasstrømning som er for høy, fører til at en stor andel av godtakbare granuler blir unødvendig bearbeidet på nytt. Oppsettet av den optimale gasstrømningen kan utføres manuelt eller automatisk, for eksempel ved bruk av sanntidsmålinger av strømningen av akseptable granuler og egenskapene til disse granulene. Én slik måleanordning er vist i figur 7.

Figur 2b viser et eksempel på dannelse av uønskede tette granuler og/eller granuler som har faste broer 210, 211 når en høy kompresjonskraft brukes, som i tidligere teknikk. Jo tettere granulene i masse er, desto lavere kan kvaliteten på massen for tablettering være. Selv om strømningsegenskapene til masse som resulterer ved bruk av høye kompresjonskrefter fra tidligere teknikk (eller gjentatt komprimering med lavere krefter) kan være godtakbare selv uten fraksjonering, kan komprimerbarheten og/eller evnen til tablettdannelse til massen være betydelig lavere med noen materialer, eller noen andre av egenskapene til tabletten, slik som nedbrytningstid, kan være uønskelige. I tillegg kan vesentlig oppvarming av materialet i kompresjonstrinnet i granuleringsprosessen ifølge tidligere teknikk for eksempel føre til dannelse av faste broer gjennom krystallisering og/eller nedbrytning av komponenter av granuler eller uønskede egenskaper i granulatmassen. Videre reduserer bruk av høy kompresjonskraft vanligvis andelen av små granuler og/eller fine partikler 206 i den resulterende granulatmassen. Hvis prosentandelen av slike små granuler og/eller fine partikler i fraksjonerings- og/eller transporttrinnene i prosessen er for lav, kan det ha en negativ påvirkning på kvaliteten på de resulterende godtakbare granulene.

Figur 2c viser et bilde fra en skanning-elektronmikroskop (SEM) av et typisk tett maisstivelsesgranul som fremstilles ved bruk av en høy kompresjonskraft (for eksempel mer enn 80 kN ved bruk av Hosokawa Bepex Pharmapaktor L200/50P valsekomprimator) for maisstivelse (CERESTAR<TM >produktkode C*Gel 03401, batchr. SB4944) som er typisk for tørrgranuleringsmetodene ifølge tidligere teknikk.

Figur 2d viser et bilde på et typisk porøst stivelsesgranul av den samme stivelsen som produseres ved bruk av lav kompresjonskraft (i dette tilfellet 30-35 kN ved bruk av den samme valsekomprimatoren fra Hosokawa) og etterfølgende fraksjonering ved bruk av en gasstrøm ifølge en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse. For forskjellige materialer kan den ”lave kompresjonskraften” som gir porøse granuler og ”høye kompresjonskraften” som gir en uønsket mengde tette granuler og/eller granuler med faste broer, variere. Overflaten til granulen i figur 2c er observert å være mindre porøs (dvs. mer tett) enn granulet i figur 2d. Det er flere frie rom (dvs. porer) mellom de individuelle partiklene i det porøse granulet i figur 2d enn i det tette granulet i figur 2c. Det ser også ut til å være en større andel løst koblede partikler på overflaten av det porøse granulet i figur 2d enn i det tette granulet i figur 2d. Videre har granulet i figur 2c flere kanter enn granulet i figur 2d. Den runde fasongen til det porøse granulet kan bidra til de gode strømningsegenskapene til granulatmassen som inneholder slike granuler. Porene mellom partiklene på overflaten av de porøse granulene, som vist i figur 2d, kan forbedre komprimerbarheten til granulet.

Figur 2e viser en annen utførelsesform av granulene. Bilde 250 viser flere 100 % paracetamolgranuler 251 som er fremstilt av apparatet ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen. Kompresjonskraften på 60 kN ble brukt i granuleringsprosessen. Det ble funnet at paracetamol kunne granuleres ved bruk av høyere kompresjonskrefter enn de fleste andre materialer. Med mindre annet er angitt er fraksjoneringsanordningen som brukes i prosessen i dette og etterfølgende eksempler lignende det som beskrives i figurene 3 og 5c. En typisk størrelse på et granul 251 i dette eksempelet er mellom 500 og 1000 μm. Bilde 252 viser et forstørret bilde av overflaten av et slikt granul. Det kan sees av bilde 252 at den komprimerte overflaten 254 av granulet er stort sett dekket av små granuler 255 (for eksempel i området 5-50 μm). Slike enkeltstående små granuler 257 vises også i bilde 256. De små granulene 255 er relativt løst koblet til granulet 251 som danner en porøs overflate for granulet. Dermed, selv om kompresjonskraften som brukes var høyere enn med typiske materialer, kan overflaten av de resulterende granulene visuelt synes å være porøst. Oppfinnerne tenkte at små granuler og/eller fine partikler kan ha blitt koblet til de større granulene ved elektrostatiske krefter som for eksempel dannes ved triboelektrifisering under fraksjoneringstrinnet i prosessen. Oppfinnerne tenkte videre at den porøse overflaten som oppnås ved løst koblete små granuler på overflaten av de godtakbare granulene, kan ha et vesentlig positivt bidrag til strømnings- og tabletteringsegenskapene til granulatmassen.

Figur 2f viser enda en utførelsesform av granuler. Bilde 260 viser flere hjelpestoffgranuler 261 som omfatter 70 % mikrokrystallinsk cellulose og 30 % maisstivelse. En kompresjonskraft på 16 kN ble brukt i granuleringsprosessen. En typisk størrelse for et granul 261 i dette eksempel er mellom 500 og 1000 μm. Bilde 262 viser et forstørret bilde av overflaten til ett av disse granulene. Det kan sees av bilde 262 at den komprimerte overflaten til granulet er dekket av små granuler og/eller fine partikler 263 (for eksempel i området fra ca 5-100 μm). Slike individuelle små granuler 265 og individuelle fine partikler 266 er også vist i bilde 264. Små granuler 265 og fine partikler 266 er relativt løst koblet til granulet 261 som danner en porøs overflate for granulet. Andelen av små granuler (i dette eksempelet granuler mindre enn 106 μm) var omtrent 20 %. Flyteevnen til masse ble funnet å være utmerket.

Figur 2g viser dannelse av granuler fra råmateriale omfattende 50 % mikrokrystallinsk cellulose og 50 % maisstivelse. Bilde 270 viser et SEM-bilde av ubearbeidet råmateriale. Bilde 271 vier et SEM-bilde av komprimert, men ikke fraksjonert, granulatmasse. Kompresjonskraften på 25 kN ble brukt i dette forsøket. Bildet 272 viser et SEM-bildet av granulatmasse som godtas av fraksjoneringsanordningen i en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse.

Bildene 270 og 271 er forstørret i hovedsak like mye som i bilde 272, med en forstørrelse på 0,1x i forhold til bildene 270 og 271. Bildene 270 viser i hovedsak ingen granuler. I bilde 271 kan det sees hvor små granulene som fremstilles i kompresjonstrinnet, er. Granulene i den komprimerte massen 271 som er dannet i valsekomprimatoren og flakknuseren (110 og 111 i figurene 1a og 1b), er generelt mindre enn 500 μm, mens hovedandelen av granulene 272 som godtas av fraksjoneringsanordningen (se figur 4) er større enn 500 μm. Denne overraskende observasjonen får oppfinnerne til å tro at nye godtakbare granuler kan dannes og/eller granuler kan agglomereres ytterligere under fraksjoneringsfasen i fremgangsmåten ifølge en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse.

Figur 2h viser diagrammer av partikkelstørrelsesfordeling av materialer i bildene 271 og 272 i figur 2g. Ifølge produktsertifiseringsdataene for råmaterialet som brukes, er størrelsesfordelingen av partiklene til råmaterialet (ikke vist i figurene) slik at praktisk talt alle partiklene i massen er mindre enn 106 μm. Når massen komprimeres, øker andelen av granuler som har en godtakbar størrelse, litt, som vist i bilde 280, men hovedandelen (ca 73 %) av partiklene er fremdeles mindre enn 106 μm. Bilde 281 viser at andelen av granuler som er større enn 106 μm etter fraksjonering, øker vesentlig. Den godtakbare fraksjonen inneholder fortsatt ca 10 % små granuler og/eller fine partikler som er mindre enn 106 μm. På tross av den relativt store andelen små granuler og/eller fine partikler utviser massen utmerket flyteevne. Den totale andelen granuler som godtas fra den komprimerte massen i fraksjoneringstrinnet, var omtrent 10 %. Dermed var omtrent 90 % av massen avvist av fraksjoneringsanordningen.

Figur 2i viser SEM-bilder av overflater av granuler som ble fremstilt ved bruk av utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse. Forskjellige kompresjonskrefter er blitt brukt i granuleringsprosessen. Materialet som er vist, omfatter 50 % mikrokrystallinsk cellulose og 50 % maisstivelse. Bildene 290, 291, 292 viser granuler som er fremstilt ved bruk av en kompresjonskraft på henholdsvis 25 kN, 40 kN og 60 kN. Legg merke til hvordan overflateporøsiteten reduseres etter hvert som kompresjonskraften øker. Flere porer kan detekteres i granuler med bilder 290 og 291, mens det er store tette områder i granulet i bildet 292. Mangel på porer på overflaten av granulet kan føre til forverring av minst noen av egenskapene til granulatmassen, for eksempel flyteevnen til massen, massens evne til tablettdannelse og/eller nedbrytningstiden til den resulterende tabletten. Dermed er det foreslått at den optimale kompresjonskraften for fremstilling av granuler fra dette råmaterialet sannsynligvis er under 60 kN. Selv om SEM-bildene 290, 291 ikke viser vesentlige forskjeller i strukturen på overflaten til granulet, danner granulatmassen som fremstilles ved bruk av en kompresjonskraft på 25 kN, tabletter med høyere strekkfasthet og raskere nedbrytningstid enn massen som fremstilles ved en kompresjonskraft på 40 kN.

Figur 3 viser en typisk fraksjoneringsanordning for fjerning av fine partikler og/eller små granuler fra granulatmassen 303 fremstilt i komprimatoren. Anordningen har et kammer 300 som inneholder åpninger for forskjellige formål. Innføringsmateriale 301 fra komprimatoren og flakknuseren føres gjennom én eller flere åpninger 302. Tyngdekraft gjør at materialet 305 strømmer nedover mot åpningen 304, og den godtakbare granulatmassen 306 strømmer gjennom denne, ut av systemet og inn i en beholder. Fra den samme åpningen 304 strømmer en bæregass (luft) 307 inn i systemet. Gassen kan strømme inn i systemet også fra en annen åpning som er plassert slik at fjerningseffekten til bæregassen på de ønskede fine partiklene og/eller små granulene oppnås. Bæregassen strømmer inn i en retning som er forskjellig fra (motstrøms for) strømmen av de godtatte granulene. Godtatte granuler faller ut av fraksjoneringsanordningen gjennom rør 304 ved tyngdekraft. Mens granuler er i bevegelse i fraksjoneringsanordningen 300, kan de fine partiklene og/eller små granulene agglomerere med andre granuler, og dette fører til at granulene vokser enda mer. De fine partiklene og/eller små granulene 308 bæres vekk fra fraksjoneringsanordningen av bæregasstrømmen 309 gjennom åpningen 310. Det kan være flere åpninger for de godtatte granulene så vel som for de avviste fine partiklene og/eller små granulene.

Figur 4 viser et eksempel på en forbedret fraksjoneringsanordning. I figuren er komponenter og strukturer som finnes inne i anordningen tegnet med stiplede linjer. Anordningen 400 omfatter et fraksjoneringskammer og, montert inne i kammeret, en sylinder med en åpen ende (eller kjegleformet anordning, ikke vist) 401 som er båret på ruller 410 som kan roteres. Rotasjonshastigheten til sylinderen kan for eksempel justeres til det som er maksimalt tilgjengelig i en anordning av typen ROTAB<TM >(Warren, Wi, USA) og modell 400EC/200. Hylsen til sylinderen eller kjeglen kan være perforert. Der finnes ingen begrensninger med hensyn til antall og fasongen på de eventuelle åpningene og deres kanter, med unntak av at åpningene bør være utformet slik at gass (luft) sammen med de medrevne fine partiklene, kan forlate sylinderen gjennom dem. Åpningene kan for eksempel være runde, oval eller slisseformede. I én utførelsesform er åpningene runde og de er blitt skåret ut ved bruk av laserteknikk. I én utførelsesform er diameteren på de runde åpningene 1,5 mm. En drivmotor 402 er plassert inne i sylinderen for transport av fast materiale fra tilførselsenden 411 til utløpsenden 404 etter hvert som sylinderen roterer. I stedet for en spiral kan forskjellige typer finner eller andre strukturer være plassert inne i sylinderen for å oppnå bevegelse av det komprimerte materialet og dens interaksjon med gasstrømmen.

Helningsvinkelen til sylinderen kan justeres etter behov, for eksempel ved å endre stillingen til hele fraksjoneringsanordningen 400 i sin suspensjonsstruktur 413, 414.

Pulveret 405 som utgår fra kompresjonsanordningen, faller gjennom en ladet kobling 412 og inn i tilførselsenden 411 av sylinderen og transporteres av spiralen 403 mot et utløpsrør 404. Bæregassen 406 som strømmer gjennom utløpet 404, beveger seg i den motsatte retningen i forhold til de godtatte granulene 407.

Godtakbare granuler strømmer gjennom sylinderen 401 og faller gjennom utløpet 404 til en produktbeholder (ikke vist) ved tyngdekraft. Uønskede fine partikler og/eller små granuler som kan følge med de godtatte granulene til røret 404 transporteres vanligvis tilbake fra røret 404 til sylinderen 401 ved gasstrøm 406. I foreliggende anordning er utløpet 404 et rør som peker nedover, som har en lengde på 70 mm og en diameter på 40 mm. Den avviste fraksjonen av fine partikler og/eller små granuler 408, sammen med bæregasstrømmen, strømmer til transportanordningen for tilførselsstrømmen (se 102 i figur 1), gjennom koblingen 409 for ny bearbeiding. Granulene kan vokse i størrelse i fraksjoneringsanordningen 400 (eller 300 i figur 3). Denne agglomereringen kan for eksempel forårsakes av triboelektrifisering og elektorstatiske krefter.

Egenskapene til den godtatte fraksjonen kan for eksempel påvirkes av en endring i rotasjonshastigheten til sylinderen, helningsvinkelen til sylinderen, helningen til spiralen og størrelsen, antall og plasseringen og fasongen til åpningene i sylinderen, så vel som ved en variasjon i strømningshastigheten til bæregassen.

Figuren 5a og 5b viser to forskjellige utgaver av den sylinderformede anordningen som er plassert inne i fraksjoneringsanordningen (se 400 i figur 4). En sylinder 500 har åpninger 501 som i figur 5a er plassert gjennom hylsen til sylinderen, mens det i figur 5b er åpninger kun i én ende av sylinderen. Inngangsmaterialet 502 som inneholder både granuler og fine partikler, føres inn i rotasjonssylinderen fra én ende av sylinderen. Rotasjonsbevegelsen 503 til sylinderen 500 og spiralen (se 403 i figur 4) inne i sylinderen presser inngangsmaterialet mot den andre enden av sylinderen. Mens materialet er i bevegelse inne i sylinderen, separerer strømmen av bæregass de godtatte granulene fra de avviste fine partiklene og/eller små granulene 505 som transporteres ut av sylinderen gjennom åpningene 501 og bæregasstrømmen. De godtatte granulene 506 presses etter hvert ut av sylinderen av spiralstrukturen som ligger inne i sylinderen.

I den viste utførelsesformen er rotasjonsanordningen en sylinder med en diameter på 190 mm og en lengde på 516 mm som omfatter åpninger som hver har en diameter på 1,5 mm, hvor åpningene ligger i gjennomsnitt 6 mm fra hverandre. Luftstrømmen som strømmer inn i fraksjoneringsanordningen gjennom åpningen 404 (figur 4) føres videre ut av fraksjoneringskammeret for ny bearbeiding gjennom en åpning (409 i figur 4) med en diameter på 50 mm. Inne i sylinderen ligger en skrueformet ledestruktur som beveger seg fremover 80 mm per omdreining mot åpningen for godtatt materiale 506. Høyden på ledestrukturen er 25 mm. Figur 5c viser en tegning av en typisk perforert plate av rustfritt stål som kan brukes for å lage en egnet sylinder. Tykkelsen på platen er ca 0,8 mm.

ROTAB<TM>-anordningen som er beskrevet ovenfor, er blitt endret ved å endre sylinderen til en sylinder som er konstruert fra stålplaten i figur 5c og fraksjoneringskammeret er blitt endret til et kammer som har en form som ligner den som er vist i 400 i figur 4.

Selv om anordningene som er vist i figurene 5a og 5b er åpne i enden og er sylinderformede, og bevegelsen som dannes er en roterende bevegelse, kan andre transportanordninger med andre utforminger og som bruker andre typer bevegelser, også brukes for å transportere massen i fraksjoneringsluftstrømmen.

Anordningen kan eventuelt være utformet for å forbedre de kontinuerlige behandlingsegenskapene. Én slik utforming er vist i figur 6 som viser en utforming med dobbelt filter. Hovedandelen av fine partikler og/eller små granuler separeres fra bæregassen, for eksempel luft, i syklon 602 (se også 106 i figur 1a eller 1b), men noen fine partikler og/eller små granuler kan suges ut av syklonen med bæregassen. Det kan være nødvendig å filtrere ut disse partiklene før bæregassen utgår fra systemet. Filtrene 607a, 607b samler fine partikler og/eller små granuler inntil etter at filteret er renset. Ett filter 607a, 607b kan være aktivt mens det andre renses, for eksempel ved vibrasjon. Ventilene 605, 612 kan brukes til å føre gasstrømmen gjennom det aktive filteret og til å isolere filteret som renses, fra gasstrømmen. Pulveret som kommer fra rensing av filteret, faller under filteret og videre til et rør 609a, 609b hvor henholdsvis ventilen 608a, 608b åpnes. I den andre enden av røret kan det være en lavere ventil 610a, 610b som åpnes etter at den øvre ventilen 608a, 608b lukkes. Åpning av de lavere ventilene fører til at pulveret faller tilbake inn i sirkulasjonen for ny bearbeiding. Denne utformingen gjør det mulig å rense ett av filtrene mens apparatet er i drift og renseoperasjonen fører ikke til uønskede trykksjokk i bæregassen i apparatet.

Apparatet kan også eventuelt være utstyrt med sensorer som måler størrelsen på de godtatte granulene i sanntid. En slik anordning er vist i figur 7. Godtatte granuler utgår fra fraksjoneringsanordningen 700 gjennom rør 701.

Lysemitterende anordninger 702, så vel som lysfølsomme sensorer 703 er blitt installert i røret for å observere størrelsen på granulene som fremstilles ved flakknusingsskjermen 704. En annen justerbar parameter kan være gasstrømningshastigheten til systemet.

Figur 8 illustrerer en typisk valgfri utforming for granulering av pulveret separat og deretter sammenblanding av granulene. Egenskapene, for eksempel nedbrytningstiden, til sluttproduktet, for eksempel tabletten, kan påvirkes av granuleringskomponentene til formuleringen i flere granuleringsprosesser i motsetning til sammen i én prosess.

Hvert av granuleringssystemene 801, 802 produserer granuler fra forskjellige stoffer (eller fra det samme stoffet, men med forskjellige granuleringsparametre slik som kompresjonskraft eller størrelse på godtatte granuler). Hvert system har sin egen anordning 811, 812 for justering av granuleringsparametrene. De godtatte granulene fra hvert granuleringssystem føres gjennom en transportanordning 803, 804 til en anordning for blanding av granulene som har anordningen 806, 807 for å regulere mengden av hvert av granulene i den endelige blandingen. Blandingsanordningen kan også ha anordninger 808 til blanding av granuler for å blande granuler sammen før granulatmassen strømmer til beholderen med endelig produkt 810 eller direkte til en tabletteringsmaskin (ikke vist). Transportbåndet 803, 804 i figur 8 er et rør som fører til blandingsanordningen, men transportanordningen kan også føre granulene inn i en mellomliggende lagringsbeholder som massen kan transporteres fra, til blandingsanordningen.

Figur 9 viser en enkel anordning for måling av flyteevnen til pulver eller granulatmasse. Anordninger av forskjellige størrelser brukes for bestemmelse av forskjellige grader av flyteevne. Graden av flyteevne kan være tilstrekkelig, god, svært god, eller utmerket.

Anordningen for bestemmelse av tilstrekkelig flyteevne har en kjegle 900 med en jevn plastoverflate med en høyde 901 på 45 millimeter og en kjeglevinkel 902 på omtrent 59 grader og en rund åpning 903 med en diameter på 12 mm. Lengden på røret 904 er 23 mm. I en testprosedyre for flyteevne fylles kjeglen med et pulver eller en granulatmasse mens den runde åpningen 903 holdes lukket. Deretter åpnes åpningen, kjeglen bankes lett for å starte strømningen og strømningen av pulveret gjennom åpningen ved tyngdekraft observeres. Det er ikke tillatt med ytterligere risting eller annen bevegelse av kjeglen under prøven. Materialet består flyteevnetesten hvis kjeglen i hovedsak tømmes. Når ”i hovedsak” brukes her, betyr det at minst 85 %, 90 % eller 95 % av pulveret utgår fra kjeglen.

Anordningen for bestemmelse av god flyteevne ved bruk av testprosedyren som er beskrevet ovenfor, har en kjegle 900 med en jevn glassoverflate og med en høyde 901 på 50 mm og med en kjeglediameter 905 på 70 mm og en rund åpning 903 som har en diameter på 7 mm. Lengden på røret 904 er 70 mm.

Anordningen for bestemmelse av svært god flyteevne har en kjegle 900 med en jevn plastoverflate og med en høyde 901 på 35 mm og med en kjeglediameter 905 på 48 mm og en rund åpning 903 som har en diameter på 4 mm. Lengden på røret 904 er 50 mm.

Anordningen for bestemmelse av utmerket flyteevne har en kjegle 900 med en jevn plastoverflate og med en høyde 901 på 40 mm og med en kjeglediameter 905 på 55 mm og en rund åpning 903 som har en diameter på 3 mm. Lengden på røret 904 er 60 mm.

Ved bruk av utførelsesformen nevnt ovenfor, eller andre utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, er det mulig å fremstille granuler som har én eller flere ønskelige generelle egenskaper, for eksempel god flyteevne, god komprimerbarhet, god evne til tablettdannelse, rask nedbrytningstid for en tablett og høy medikamentandel. Det er funnet at disse egenskapene gjelder for mange API-er og hjelpestoffer. Dermed er det mulig å unngå noen tidkrevende og dyre deler av designprosessen ved medikamentformuleringen ifølge tidligere teknikk med mange API-er. For eksempel er det mulig å konstruere en anordning som er i stand til å fremstille flere kg eller titalls-kg granuler i timen. Prosessen er også relativ enkel og lett å regulere i forhold til for eksempel våtgranuleringsmetodene ifølge tidligere teknikk. I utførelsesformen som er vist, er det få parametre som må justeres.

Prosentverdiene (%) som er gitt her, er basert på vekt med mindre noe annet er angitt.

Gjennomsnittsverdier er geometriske middelverdier med mindre annet er angitt.

Eksemplene nedenfor beskriver egenskapene som kan oppnås i noen typiske granuler og tabletter ved bruk av utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempler

En rekke tester er blitt utført for å observere granulatmassens egenskaper og evne til tablettdannelse i forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen.

Fremgangsmåtene og apparatene som er beskrevet i dette dokumentet (for eksempel figur 1b og figur 4) ble brukt i alle testene. Gasstrømningshastigheten til apparatet ble justert slik at fraksjoneringseffekten av gasstrømmen ga en granulert masse som hadde god, svært god eller utmerket flyteevne.

Gasstrømningshastigheten i testene ble oppnådd ved bruk av sugeviften (BUSCH<TM >Mink MM 1202 AV) til systemet ved en standard hastighet på ca 1860 rpm. Hastigheten ble endret for noen materialer fra standardverdien for å oppnå den ønskede kvaliteten på granulatmassen. Kompresjonskraften for valsekomprimatoren ble justert for å produsere granuler med optimale tabletteringsegenskaper. Kraften som ble brukt ble registrert i kilonewton som angitt av valsekomprimatoren (HOSOKAWA Bepex Pharmapaktor L200/50P) brukt i disse prøvene. Diameteren til valserullene i komprimatoren er 20 mm og arbeidsbredden til valserullen var 50 mm. Tykkelsen på båndet som ble fremstilt av komprimatoren, var ca 4 mm. Rotasjonshastigheten til valserullen var mellom 10 og 12 rpm. Den nøyaktige rotasjonshastigheten justeres av valsekomprimatoren for å oppnå den ønskede kompresjonskraften. Den standard maskestørrelsen til flakknusingsskjerm var 1,00 mm. I noen forsøk ble maskestørrelsen til flakknusingsskjermen endret fra standardverdien.

Med mindre annet er angitt ble en rotasjonsanordning som vist i figur 4 og som kjøres ved ca 100 rpm brukt som fraksjoneringsanordningen i apparatene for testene. Den standard størrelsen på åpningen i sylinderen til rotasjonsanordningen var 1,5 mm.

I alle tabletteringstestene ble 0,25 % magnesiumstearat satt til granulatmassen som et smøremiddel før tablettering.

Det ble estimert at maisstivelsen i testene hadde en partikkelstørrelse mellom 5 og 30 mikrometer.

Strekkfastheten til tablettene ble målt ved bruk av en måleanordning av typen MECMESIN<TM >(Mecmesin limited, West Susse, UK) og modell BFG200N.

Partikkelstørrelsesfordelingen til granulatmassen ble målt ved bruk av en stabel med siler. I målingene ble en stabel med fire siler ristet i 5 minutter ved bruk av et elektromagnetisk silristeapparat (produsent: C.I.S.A Cedaceria Industrial, S.L, modell: RP 08) med en styrkeinnstilling på 6. Åpningsstørrelsene til silene som ble brukt, var 850 μm, 250 μm og 106 μm.

Tabletteringseksempel 1 -90 % acebutolol HCl

En pulvermasse på 5,0 kg med 90 % acebutolol HCl pulver (gjennomsnittlig partikkelstørrelse 27 mikrometer) og 10 % stivelse, ble blandet. En kompresjonskraft på 40 kN ble brukt til å komprimere masse til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 877 mikrometer og et standardavvik på 1421 etter fraksjonering. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,68 g/ml og massen hadde god flyteevne. Runde tabletter med en diameter på 10 mm og en vekt på 500 mg, ble fremstilt ved bruk av en tabletteringskraft på 6-8 kN. Den gjennomsnittlige strekkstyrken til tabletten var 80N (N=10). Nedbrytningstiden for tabletten ble observert å være ca 6,5 minutter i vann som er omtrent ved kroppstemperatur.

Tabletteringseksempel 2 – 20 % fluoksetin HCl

En pulvermasse med 20 % (2,24 kg) floksetin HCl (produsent: SIFAVITOR SpA, Casaletto Lodigiano. Italia. Batchnr.2800/01/06), 64 % (7,168 kg) av mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr.9004-34-6, batch 5S3682) og 16 % (1,792 kg) maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401 batch 01015757), ble blandet. En kompresjonskraft på 35 kN ble brukt for å komprimere masse til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 461 mikrometer og et standardavvik på 2,358 etter fraksjonering. Maskestørrelsen til flakknusingsskjermen ble satt til 1,25 mm. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,595 g/ml og massen hadde god flyteevne. Runde tabletter med en diameter på 6 mm og en gjennomsnittlig vekt på 112 mg (N=10, standard avvik = 11,17 %) ble fremstilt ved bruk av den maksimale tabletteringskraften som ikke ga kapsling.

Nedbrytningstiden for tabletten ble observert å være ca 10 sekunder i vann ved omtrent kroppstemperatur.

Tabletteringseksempel 3 – 60 % paracetamol

En pulvermasse på ca 4,0 kg med 60 % fint paracetamolpulver (produsent:

Mallinckrodt Inc. Raleigh (USA) – batch 7845906563, 59 % av partiklene er mindre enn 20 mikrometer, 96 % av partiklene er mindre enn 75 mikrometer), 20 % mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr.9004-34-6, batch 5S3682, 50 % av partiklene er mindre enn 71 mikrometer) og 20 % maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401 batch 01015757), ble blandet. En kompresjonskraft på 30 kN ble brukt for å komprimere masse til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 645 mikrometer og et standardavvik på 1,464 etter fraksjonering. Maskestørrelsen til flakknusingsskjermen ble satt til 1,00 mm. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,586 g/ml og massen hadde god flyteevne. Runde konveksformede tabletter med en diameter på 10 mm og en gjennomsnittlig vekt på 454 mg (N=10, standard avvik = 0,6 %) ble fremstilt ved bruk av den maksimale tabletteringskraften som ikke ga kapsling. Dette var et veldig godt resultat ettersom det hittil var ansett å være vanskelig, eller så godt som umulig, å fremstille tabletter med høyt innhold av paracetamol ved kompresjon av granulater fremstilt ved bruk av tørrgranuleringsmetoder. Den gjennomsnittlige strekkfastheten til tabletten var 49 N (N=10, standard avvik = 12,73 %).

Nedbrytningstiden for tabletten ble observert å være under ett minutt i vann ved omtrent kroppstemperatur.

Tabletteringseksempel 4 – 90 % natriumvalproat

En pulvermasse på 5,56 kg med 90 % natriumvalproat (produsent: Chemische Fabrik Berg), 5 % hypromellose (PHARMACOAT 606, batch 5115055) og 5 % maisstivelse (CERESTAR materialnr.03401 batch 01015757), ble blandet. En kompresjonskraft på 35 kN ble brukt for å komprimere masse til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 550 mikrometer og et standardavvik på 1,686.

Maskestørrelsen til flakknusingsskjermen ble satt til 1,25 mm. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,532 g/ml og massen hadde god flyteevne. Runde konveksformede tabletter med en diameter på 12 mm og en gjennomsnittlig vekt på 560 mg (N=10, standard avvik = 1,29 %) ble fremstilt ved bruk av den maksimale tabletteringskraften som ikke ga kapsling. Den gjennomsnittlige strekkfastheten var 84 N (N=10, standard avvik = 11,80 %). Nedbrytningstiden for tabletten ble observert å være 40 minutter i vann ved omtrent kroppstemperatur som en følge av egenskapene for sakte frigivelse som ble innført ved bruk av hypromellulose som et hjelpestoff.

Tabletteringseksempel 5 – 50 % ketoprofen

En pulvermasse på 8,0 kg med 50 % ketoprofen (produsent: Ketoprofen S.I.M.S. Societa italiana medicinali Sandici, batch 121,087, 79 % eller partikler mindre enn 60 mikrometer) og 50 % maisstivelse (CERESTAR materialnr.03401 batch SB4944), ble blandet. En kompresjonskraft på 40 kN ble brukt for å komprimere masse til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 900 mikrometer og et standardavvik på 1,418. Maskestørrelsen til flakknusingsskjermen ble satt til 1,00 mm. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,625 g/ml og massen hadde god flyteevne. Runde konveksformede tabletter med en diameter på 6 mm og en gjennomsnittlig vekt på 94 mg (N=10, standard avvik = 1,94 %) ble fremstilt ved bruk av den maksimale tabletteringskraften som ikke ga kapsling. Den gjennomsnittlige strekkfastheten var 39 N (N=10, standard avvik = 14,56 %). Nedbrytningstiden for tabletten ble observert å være omtrent 10 sekunder i vann ved omtrent kroppstemperatur.

Tabletteringseksempel 6 – 80 % metformin HCl

En pulvermasse på omtrent 4,0 kg med 100 % metformin HCl (produsent: SIMS trading (Firenze i Italia), batch 21,039) ble komprimert ved bruk av en kompresjonskraft på 35 kN for å fremstille granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 668 mikrometer og et standardavvik på 1,554. Maskestørrelsen til flakknusingsskjermen ble satt til 1,00 mm. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,694 g/ml og massen hadde god flyteevne. Granuler av hjelpestoff som inneholdt 70 % mikrokrystallinsk cellulose (EMOCEL CAS-nr. 9004-34-6, batch 5S3689) og 30 % maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401, batch 0105757), ble blandet for seg og granulert ved bruk av den samme kompresjonskraften. Deretter ble 80 % av metformingranulene blandet med 20 % av hjelpestoffgranulene og komprimert til tabletter. Runde konvekse tabletter med en diameter på 12 mm og som inneholdt 500 mg metformin, ble fremstilt ved bruk av den maksimale tabletteringskraften som ikke ga kapsling. Den gjennomsnittlige strekkfastheten til tabletten var 59 N (N=3). Nedbrytningstiden ble ikke målt.

I tillegg til tabletteringseksemplene ble komprimerbarheten og flyteevnen til granulatmassen testet ved å måle Hausner-forholdet til massen og observere flyteevnen til massen. Fremgangsmåter som brukes for beregning av Hausnerforholdet og for observasjon av flyteevnen til massen er blitt beskrevet tidligere i denne beskrivelsen.

Flyteevne eksempel 1 – 100 % paracetamol

En pulvermasse på 4,0 kg med 100 % paracetamol (produsent: Mallinckrodt Inc., Raleigh (USA) - batch 6088906C107) ble komprimert ved bruk av en kompresjonskraft på 12 kN, og hvor flakknusingsskjermen hadde en maskestørrelse på 1,00 mm, til granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 708 mikrometer og et standardavvik på 1,349 etter fraksjonering.0,58 % av granulene til massen hadde diametre som var mindre enn 106 mikrometer. Romdensiteten til den resulterende massen var 0,610 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,758 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble beregnet å være 1,24. På tross av den relativt høye komprimerbarheten, som angitt ved Hausner-forholdet, ble flyteevnen til massen funnet å være utmerket.

Flyteevne eksempel 2 – 90 % metformin HCl

En pulvermasse med 90 % (4,0 kg) metformin (METFORMIN HYDROCHLORIDE USP, BATCH N.17003742, USV LIMITED, B.S.D. Marg. Govandi, Mumbai 400 088, INDIA), 8 % (356 g) mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-n.

9004-34-6 batch 5S3682) og 2 % (88 g) maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401, batch 01015757), ble blandet. Det ble brukt en kompresjonskraft på 30 kN, en flakknusingsskjerm med en maskestørrelse på 1,00 mm og en sugevifte med en hastighet på 2100 rpm i fremstilling av granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 477 mikrometer og et standardavvik på 2,030 etter fraksjonering. 11,0 % av granulene til massen hadde diametre som var mindre enn 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,581 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,714 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble beregnet å være 1,23. På tross av den relativt høye komprimerbarheten, som angitt ved Hausner-forholdet, ble flyteevnen til massen funnet å være veldig bra. Ved forsøk med metformin fant oppfinnerne overraskende ut at selv om fint pulver av 100 % metformin utviser betydelig agglomerering (danner store harde klumper) når det lagres ved romtemperatur og omgivelsesfuktighet, viser 100 % metformingranuler fremstilt ved et pulver som bruker en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, så godt som ingen agglomerering under lagring.

Flyteevne eksempel 3 – hjelpestoff

En pulvermasse på omtrent 3,0 kg med 70 % mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr.9004-34-6 batch 5S3689) og 30 % maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401, batch 01015757), ble blandet. Det ble brukt en kompresjonskraft på 16 kN og flakknusingsskjermen hadde en maskestørrelse på 1,00 mm i fremstilling av granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 318 mikrometer og et standardavvik på 2,159 etter fraksjonering.19,6 % av granulene til massen hadde diametre som var mindre enn 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,379 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,510 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble beregnet å være 1,35. På tross av den relativt høye komprimerbarheten, som angitt ved Hausnerforholdet, ble flyteevnen til massen funnet å være veldig bra.

Flyteevne eksempel 4 – 20 % ketoprofen

En pulvermasse på omtrent 4,0 kg med 20 % ketoprofen 70 % (S.I.M.S. Società italiana medicinali Scandicci, batch 121,087) og 80 % mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr.9004-34-6 batch 5S3689), ble blandet. Det ble brukt en kompresjonskraft på 24 kN og flakknusingsskjermen hadde en maskestørrelse på 0,71 mm i fremstilling av granuler. Når hastigheten på sugeviften var innstilt til 1980 rpm, var den gjennomsnittlige størrelsen til granulene 304 mikrometer med et standardavvik på 2,275 etter fraksjonering.23,0 % av massen hadde en partikkelstørrelse som var mindre enn 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,510 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,676 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble beregnet å være 1,325. Flyteevnen til massen ble funnet å være tilstrekkelig. Når hastigheten på sugeviften var innstilt til 2400 rpm, var den gjennomsnittlige størrelsen til granulene 357 mikrometer med et standardavvik på 2,121 etter fraksjonering.13,7 % av massen hadde en partikkelstørrelse som var mindre enn 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,521 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,714 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble beregnet å være 1,371. Flyteevnen til massen ble funnet å være utmerket.

Dette eksempelet viser at en variasjon i strømningshastigheten til gassen i systemet kan gi en granulatmasse med forskjellige strømningsegenskaper. Dette eksempelet viser også at Hausner-forholdet ikke nødvendigvis gir en indikasjon på flyteevnen til granulatmassen, som antydet i tidligere teknikk, for eksempel US patentnr. 6.752.939. For eksempel kan granulstørrelsesfordelingen til granulatmassen ha en større effekt på flyteevnen enn komprimerbarheten til granulatmassen. Dermed kan både god komprimerbarhet og flyteevne være til stede i den samme granulatmassen.

Kapasitetseksempel

Utførelsesformene som er beskrevet i denne beskrivelsen kan gi vesentlige mengder granulatmasse. I en kapasitetstest av én utførelsesform omfattende fraksjoneringsanordningen i figur 4, ble 5,98 kg paracetamol (7845 Paracetamol Fine Powder - Mallinckrodt Inc. – Raleigh (USA) - batch 7845906C563), 10,69 kg mikrokrystallinsk cellulose (CAS-nr.9004-34-6 - JRS PHARMA LP - Patterson (USA) - batch 5S3689), 37,10 kg maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401 batch 01015757), 12,19 kg laktose (LACTOSE MONOHYDRATE - DMV International Pharmatose 80M DP5500 batch 10209285906535704) og 34,04 kg cellulose ("Technocel" - CFF GmbH - Gehren Germany - Batch G13060620) blandet og granulert ved bruk av en kompresjonskraft på ca 40 kN og en sugeviftehastighet på 2160 RPM. Apparatet ble kjørt i to timer og 38 minutter og ga 94,66 kg granuler som hadde i det minste god flyteevne.

Fraksjoneringseksempel 1

En pulvermasse på ca 5,0 kg med 50 % mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr. 9004-34-6 batch 5S3689) og 50 % maisstivelse (CERESTAR materialnr.

03401, batch 01015757), ble blandet og granulert. Ny bearbeiding av den avviste fraksjonen ble forhindret i granuleringsprosessen. For å oppnå dette ble massen som skulle bearbeides, tilført den mellomliggende beholderen (107 i figur 1b) manuelt, og herfra ble den transportert til komprimatoren (110 i figur 1b) ved åpning av ventilen (109 i figur 1b) før start av prosessen. Prosessen ble deretter startet og massen på 5,0 kg ble granulert og fraksjonert. Under prosessen ble ventilen (109 i figur 1b) holdt lukket for å hindre ny bearbeiding av den avviste fraksjonen. En kompresjonskraft på 40 kN og en flakknusingsskjerm med en maskestørrelse på 1,00 mm ble brukt i fremstilling av granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 523 mikrometer (standard avvik 1,70) etter fraksjonering. Testforsøket ga 1630 g (32,6 %) godtakbare granuler. Et SEM-bilde av overflaten til et godtakbart granul er vist i bilde 291 i figur 2i. Resten av massen ble avvist av fraksjoneringsanordningen.4,0 % av granulene/partiklene til den godtatte massen hadde diametre på under 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,56 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,641 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble målt til 1,15.

Flyteevnen til den godtatte fraksjonen var funnet å være utmerket. På den andre siden ble flyteevnen til den avviste fraksjonen funnet å være utilstrekkelig.

Den avviste fraksjonen inneholdt 16,4 % granuler som var større enn 250 mikrometer, mens den godtatte fraksjonen inneholdt 92 % granuler som var større enn 250 mikrometer.

For å observere evnen til tablettdannelse av den godtatte fraksjonen av granulatmassen ble 0,5 % magnesiumstearat satt til massen og tabletter med en gjennomsnittlig vekt på 588 mg ble fremstilt. Den gjennomsnittlige strekkfastheten til tabletten (N=6) ble målt til 23,56 N med et standardavvik på 1,308.

Nedbrytningstiden til tabletten ble funnet å være ca 12 sekunder.

Fraksjoneringseksempel 2

En pulvermasse på omtrent 4,0 kg med 50 % mikrokrystallinsk cellulose (EMCOCEL CAS-nr.9004-34-6 batch 5S3689) og 50 % maisstivelse (CERESTAR materialnr. 03401, batch 01015757), ble blandet og granulert. I motsetning til eksemplene ovenfor ble en fraksjoneringsanordning i henholdt til utførelsesformene i figurer 1a og 3 i denne beskrivelsen brukt i fraksjoneringstrinnet i prosessen. Ny bearbeiding av den avviste fraksjonen ble forhindret i granuleringsprosessen. For å oppnå dette ble massen som skulle bearbeides, tilført den mellomliggende beholderen (107 i figur 1b) manuelt, og herfra ble den transportert til komprimatoren (110 i figur 1b) ved åpning av ventilen (109 i figur 1b) før start av prosessen. Prosessen ble deretter startet og massen på 4,0 kg ble granulert og fraksjonert. Under prosessen ble ventilen (109 i figur 1b) holdt lukket for å hindre ny bearbeiding av den avviste fraksjonen. En kompresjonskraft på 16 kN og en flakknusingsskjerm med en maskestørrelse på 1,00 mm ble brukt i fremstilling av granuler med en gjennomsnittlig størrelse på 437 mikrometer (standard avvik 2,42) etter fraksjonering. Testforsøket ga 670 (16,75 %) godtakbare granuler. Resten av massen ble avvist av fraksjoneringsanordningen.

20,9 % av granulene/partiklene til den godtatte massen hadde diametre på under 106 mikrometer. Den løse romdensiteten til den resulterende massen var 0,455 g/ml og romdensiteten etter lett banking var 0,568 g/ml. Hausner-forholdet til massen ble målt til 1,248. På tross av den høye komprimerbarheten til den godtatte massen, som angitt av Hausner-forholdet, ble flyteevnen funnet å være utmerket. På den andre siden ble flyteevnen til den avviste fraksjonen funnet å være utilstrekkelig.

Den avviste fraksjonen inneholdt 7,1 % granuler som var større enn 250 mikrometer, mens den godtatte fraksjonen inneholdt 68,4 % granuler som var større enn 250 mikrometer.

For å observere evnen til tablettdannelse av den godtatte fraksjonen av granulatmassen ble 0,5 % magnesiumstearat satt til massen og tabletter med en gjennomsnittlig vekt på 584 mg ble fremstilt. Den gjennomsnittlige strekkfastheten til tabletten ble målt til 63,34 N med et standardavvik på 6,78 (N=6). Det er verdt å merke seg at strekkfastheten til tabletten er betydelig høyere enn i fraksjoneringseksempel 1. Nedbrytningstiden til tabletten ble funnet å være ca 12 sekunder.

Claims (29)

PATENTKRAV

1. Fremgangsmåte for fremstilling av granuler fra et pulver,

k a r a k t e r i s e r t v e d at en lav kompresjonskraft tilføres pulveret for å fremstille en komprimert masse omfattende en blanding av fine partikler og granuler og separasjon av de fine partiklene fra granulene ved medrivning av de fine partiklene i en gasstrøm som den komprimerte massen strømmer i, hvor strømningsretningen til gasstrømmen går vesentlig mot strømningsretningen til den komprimerte massen, hvor de fine partiklene separeres fra granulene ved hjelp av et apparat omfattende en fraksjoneringsanordning, hvor fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning hvor den komprimerte massen beveger seg i gasstrømmen langs aksen til anordningen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kompresjonskraften er lav nok til at

75 vekt% eller mindre av pulveret kompakteres til aksepterbare granuler som har en partikkelstørrelse som er større enn 150 μm og resten er igjen som fine partikler og/eller små granuler.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, hvor kompresjonskraften er 45 kN eller mindre.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 3, hvor kompresjonskraften er 16 kN eller mer.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 4, hvor kompresjonskraften tilføres pulveret ved en prosess som omfatter en valsekomprimator for å fremstille et bånd med komprimert pulver som brytes for å fremstille granuler.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 5,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den komprimerte massen settes i bevegelse i gasstrømmen ved tyngdekraft og/eller med en mekanisk anordning.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor rotasjonsanordningen er en sylinder eller kjegle.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 7,

k a r a k t e r i s e r t v e d at pulveret omfatter et hjelpestoff som brukes i farmasøytiske produkter og/eller en aktiv farmasøytisk ingrediens.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor pulveret omfatter en aktiv farmasøytisk ingrediens som er valgt fra acebutolol HCl, fluoksetin HCl, paracetamol, natriumvalproat, ketoprofen og metformin HCl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, hvor pulveret inneholder en mengde aktivt farmasøytisk ingrediens på minst 60 vekt-%.

11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 10, hvor de medrevne fine partiklene og/eller små granulene resirkuleres for komprimering.

12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 11, hvor pulveret transporteres fra et reservoar til anordningen ved tilførsel av en kompresjonskraft ved bruk av en pneumatisk transportanordning.

13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 12 som videre omfatter trinnet å samle granuler.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, som kjøres i en kontinuerlig prosess

15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvor bevegelsen av den komprimerte massen langs aksen til rotasjonsanordningen styres av spiral struktur.

16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 15, hvor fraksjoneringsanordningen inneholder åpninger som de fine partiklene og/eller små granulene er medrevet gjennom.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, for fremstilling av granuler med midlere ønsket størrelse x, hvor åpningene har en minste dimensjon på 0,5x for eksempel på 250 μm.

18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av ett av kravene 1 til 17, hvor fraksjoneringsanordningen ikke krever at den komprimerte massen føres gjennom en sil.

19. Apparat for tørrgranulering, k a r a k t e r i s e r t v e d at apparatet omfatter en kompresjonsanordning som er i stand til å produsere en lav kompresjonskraft for komprimering av et pulver for å produsere en komprimert masse omfattende en blanding av fine partikler og granuler og en fraksjoneringsanordning som er utformet til å separere fine partikler fra en komprimert masse ved medrivning av de fine partiklene i en gasstrøm som den komprimerte massen strømmer i, hvor strømningsretningen til gasstrømmen går i hovedsak mot strømningsretningen til den komprimerte massen, hvor fraksjoneringsanordningen omfatter en rotasjonsanordning, slik som en sylinder eller kjegle, hvor den komprimerte massen i gasstrømmen beveger seg langs aksen til anordningen.

20. Apparat ifølge krav 19, hvor kompresjonsanordningen omfatter en valsekomprimator som genererer et bånd av komprimert pulver som brytes for å fremstille granuler.

21. Apparat ifølge krav 19 eller 20, k a r a k t e r i s e r t v e d at fraksjoneringsanordningen omfatter en anordning for å sette den komprimerte massen i bevegelse ved tyngdekraft eller ved en mekanisk anordning.

22. Apparat ifølge hvilket som helst av ett av kravene 19 til 21,

k a r a k t e r i s e r t v e d at fraksjoneringsanordningen omfatter minst én struktur for å føre den komprimerte massen inn i fraksjoneringsanordningen.

23. Apparat ifølge hvilket som helst av ett av kravene 19 til 22, hvor rotasjonsanordningen er en sylinder eller kjegle.

24. Apparat ifølge et hvilket som helst av kravene 19 til 23, hvor bevegelsen av den komprimerte massen langs aksen til rotasjonsanordningen styres av spiral struktur.

25. Apparat ifølge hvilket som helst av ett av kravene 19 til 24, hvor fraksjoneringsanordningen inneholder åpninger som de fine partiklene og/eller små granulene er medrevet gjennom.

26. Apparat ifølge krav 25, for fremstilling av granuler med midlere ønsket størrelse x, hvor åpningene har en minste dimensjon på 0,5x for eksempel på 250 μm.

27. Apparat ifølge hvilket som helst av ett av kravene 19 til 26 hvor fraksjoneringsanordningen ikke krever at den komprimerte massen føres gjennom en sil.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter å produsere granuler i henhold til fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18 for å tilveiebringe en tørrgranulert granulatmasse, eventuelt blande den tørrgranulerte granulatmassen med ett eller flere ytterligere hjelpestoffer, og komprimerer materialet for å fremstille en tablett.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, hvori tabletten inneholder en aktiv farmasøytisk ingrediens i en mengde som ikke overstiger 95 %, og hvor tablettsammensetningen inneholder minst 2 % nedbrytningsmiddel omfatter xylitol i en mengde på 90 % eller mindre.