DK174195B1 - Direkte komprimerbar, granulatformig mannitol uden bindemiddel og fremgangsmåde til dens fremstilling - Google Patents

Description

i DK 174195 B1

Opfindelsen angår en direkte komprimerbar, granulat-formig mannitol uden bindemiddel

Den angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af direkte komprimerbar, garnulatformig mannitol uden bmde-5 middel med en skørhed på under 65% ved afprøvningen A som angivet i beskrivelsen

Manmtolen udgør ud fra sin duft og sin ringe vandsugende evne en fortrinlig farmaceutisk constituens, så snart som man gør den direkte komprimerbar; den har lmid-10 lertid ikke naturligt denne egenskab/ især fordi den fås ved krystallisation i vand; den er for øvrigt af naturen særdeles skør og undergår følgelig en betydelig hensmuldren ved transporter; ved en sådan hensmuldren dannes fine partikler, som har en skadelig virkning på flydeevnen og 15 på komprimerbarheden.

Heraf følger, at egenskaberne for den direkte komprimerbare, granulatformige mannitol, som man finder den i handelen, ikke er tilfredsstillende.

I dette tilfælde ligger skørheden og komprimerbar-20 heden særdeles langt fra skørheden og komprimerbarheden hos den farmaceutiske constituens, som man sædvanligvis tager som reference, såsom lactosen, som kan være direkte komprimerbar, men som har nøjagtig de mangler, som manni-tolen er foruden, såsom: 25 - en for stor vandsugende evne, - en reduktionsevne, - en for stor tilbøjelighed til dannelse af caries.

Man har allerede forsøgt at afhjælpe disse ulemper ved at inkorporere et bindemiddel l manmtolen.

30 Imidlertid er tilstedeværelsen af et bindemiddel ikke særlig højt vurderet af brugerne.

Det er ligeledes blevet foreslået, jfr US patentskrift nr 3 341 415, at forbedre mannitols fysiske egenskaber ved kombination med visse sukkerarter, f eks lactose 35 eller sucrose, især i form af faste opløsninger med de sidstnævnte stoffer, men der er herved alligevel tale om de oven- 2 DK 174195 B1 nævnte ulemper

Der eksisterer følgelig et behov for en særdeles lidet skør granulatformig mannitol, som følgelig let kan transporteres, og som er direkte komprimerbar, ikke mde-5 holder bindemiddel og glittemiddel og er virkelig overlegen i forhold til den granulatformige lactose uden granulermgs-bindemiddel

Formålet med denne opfindelse er at tilfredsstille dette behov.

10 Det har nu vist sig, at det er muligt at fremstille en direkte komprimerbar, granulatformig mannitol uden bindemiddel, med en skørhed, der er væsentlig mindre end skørheden hos alle de kendte direkte komprimerbare manni-toler, inklusive de mannitoler, der indeholder et bmde-15 middel.

Denne mannitol, der er direkte komprimerbar og uden omdemiddel, er et nyt industrielt produkt, og opfindelsen er primært rettet på denne.

Opfindelsen angår den ovennævnte direkte kompnmer-20 bare, granulatformige mannitol uden bindemiddel, og den er ejendommelig ved, at den fraktion, der har en kornstørrelse fra 400 til 500 μχη, har en skørhed på under 65% ved afprøvningen A som angivet i beskrivelsen, at mannitolen har en komprimerbarhed på over 49,0 N, fortrinsvis over 78,4 N, ved 25 afprøvningen B som angivet i beskrivelsen, og at mannitolen har et flydeindeks på over 65 ved afprøvningen C som angivet i beskrivelsen

Skørheden udtrykker bestandigheden mod en knusning af mannitolgranulatet.

30 Den belyses ved den del af granulatet, som efter knusningen ikke holdes tilbage af en sigte med given maskevidde, det vil sige, har undergået en partikelstørrelsesformindskelse således, at disse kan passere gennem maskerne i den nævnte sigte.

35 Til vurdering af skørheden kan man anvende afprøv ning A.

3 DK 174195 B1

Den består i at underkaste forsøgsgranulatet en knusnmg/ der sker i et apparat, kaldet skørhedsmeter; ved afprøvningen A anvender man et skørhedsmeter af mærket "ERWEKA TAP", fremstillet af firmaet ERWEKA (6056 Heusenstamm, 5 Den tyske Forbundsrepublik), der drejer med en jævn omdrejningshastighed på 25 o.p.m., og hvori man har indført 5 ens stålkugler med en diameter på 17 mm og en vægt på 18,87 g.

Man indfører en mængde på 15 g granulat fra en frak-10 tion med en kornstørrelse fra 400 til 500 μτη, i skørhedsme-terets knusningskammer, apparatet roterer i 15 minutter

Efter at afprøvningen er afsluttet, bestemmer man vægtandelen, repræsenteret ved den rest, der holdes tilbage på en sigte med en maskevidde på 351 pm.

15 Skørhedsværdien svarer til den procentdel pulver, som ikke holdes tilbage af den ovenfor definerede sigte.

Skørheden er så meget des ringere som den procentdel pulver, der ikke holdes tilbage af den ovennævnte sigte, er lille.

20 Til måling af komprimerbarheden kan man anvende afprøvning B, som består i at fremstille tabletter ved hjælp af en rotationspresse med høj ydelse, og at på disse måle brudstyrken.

Den anvendte presse er en presse af typen P 1000, 2^ fremstillet af firmaet WILHELM FETTE (205 3 Schwarzenbeck,

Den tyske Forbundsrepublik); den er udstyret med instrumenter til måling af kompressionskræfter og udstødningskræfter .

De fremstillede tabletter er runde og bikonkave 30 med en diameter på 20 mm og en tykkelse på 5 mm; deres form og deres dimensioner er vist på tegningen i fig. 1, som er et diametralsmt af en tablet, fremstillet ud fra et pulver af forsøgsproduktet.

Det anvendte kompressionstryk er 196,133 MPa, 35 og det anvendte mannitolpulver er tilsat et smøremiddel, i dette tilfælde magnesiumstearat, i en mængde, således DK 174195 B1 4 at udstødningskraften forbliver under 500 N, hvilket er de betindeIser, der skal overholdes, for at apparaturet skal fungere godt.

Komprimerbarheden, udtrykt ved brudstyrken i 5 N, måles ved h]ælp af en hårdhedsmåler ERWEKA TB 24, udstyret raed støtteunderlag for tabletter med en afstand mellem støttepunkterne på 10,55 mm.

Til måling af flydeindekset kan man anvende en afprøvning C, hvorved man i virkeligheden får det, som 10 kaldes Carr-indekset; C-afprøvningen er beskrevet i

Chem. Eng. 72, nr. 1, 163-168 (1965) og Chem. Eng. 72, nr 2, 69-73 (1965).

Man kan angående dette anvende et i handelen tilgængeligt apparat fra firmaet HOSOKAWA af mærket "Powder 15 _ ,

Tester".

I de eksempler, der beskrives nedenfor, fremkommer man ligeledes for de direkte komprimerbare, granulatformige forsøgsprodukter (mannitol ifølge opfindelsen, mannitol ifølge teknikkens stade, lactose) med andre størrelser, 20 såsom: - kornstørrelsesfordelingen og den gennemsnitlige kornstørrelse, - værdien for den specifikke overflade, - porøsitetsværdien.

25

Den gennemsnitlige kornstørrelse (gennemsnitlige størrelse svarende til 50% på massefordelingskurven) for mannitolen ifølge opfindelsen kan være mindre end 650 ^um, idet man således begunstiger dens anvendelse ved fremstillingen af farmaceutiske tabletter med svag dosering af 30 aktive stoffer. Skørheden udtrykker mannitolgranulatets bestandighed mod knusnmg.

Den "specifikke overflade" udtrykkes i m pr. g af produktet. Den måles ved h^ælp af den velkendte BET-metode (jfr. Techniques de l'Ingénieur, 1968, vol. 5, s. 3645, linie 1-11) .

35 5 DK 174195 B1

Porøsiteten udtrykkes i cm^ pr. g. Den måles ved hjælp af kviksølv-porøsitetsmåling (jfr. den ovenfor citerede Techniques de 11Ingénieur).

Til fremstilling af den direkte komprimerbare, gra-5 nulatformige mannitol uden bindemiddel ifølge opfindelsen kan man, stadig ifølge opfindelsen, anvende en fremgangsmåde som angivet i krav 3, der er tilpasset den i FR offentliggø-relsessknft nr 2 451 357 beskrevne i forbindelse med fremstillingen af krystallinsk sorbitol og som er ejendommelig 10 ved, at man samtidigt og kontinuerligt i en åben beholder med en vandret akse eller en akse, der er skråtstillet i forhold til vandret, og som roterer om denne akse med en hastighed fra 2 til 10 o p m , og som indeholder en manni-tolgranulatmasse med en temperatur fra 145 til 165°C, der 15 holdes i bevægelse ved hjælp af beholderens rotation, - dels indfører en krystalliseret mannitol med en kornstørrelse på mindre end 5 mm, fortrinsvis mindre end 1,5 mm, og med en temperatur fra 5 til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, 20 - dels indfører en mannitol, der i det væsentlige er i flydende tilstand, opdelt eller ej i små dråber med et tørstofindhold på over 99%, og med en temperatur mellem 154 og 180°C, fortrinsvis fra 166,5 ril 180°C, og især fordelagtigt fra 175 til 180°C, 25 idet den krystalliserede mannitol og den flydende mannitol føres til overfladen af granulatmassen i bevægelse, idet man følger et forhold fra 6 til 1,5 vægtdele flydende mannitol pr. 1 vægtdel krystalliseret mannitol, idet disse parametre er valgt indenfor de angivne grænser således, at 30 der ikke skabes en total sammensmeltning ved overfladen af massen i bevægelse, hvor den mannitol, der er i det væsentlige flydende, forenes med den krystalliserede mannitol, og idet de store granalier, som har tendens til at stige op til overfladen af massen i bevægelse på grund af et 35 segregationsfænomen, opsamles f.eks. ved overløb ved rotationsbeholderens yderside.

6 DK 174195 B1

Disse granalier underkastes fortrinsvis en modningsfase ved at opretholde en temperatur fra 70 til 80°C i fra 5 til 60 minutter.

Har man følgelig til hensigt at fremstille den direk-5 te komprimerbare, granulatformige mannitol ifølge opfindelsen, bærer man sig ad som følger eller på lignende måde.

De først anvendte materialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter: - manmtolen, hovedsagelig i væskeform, holdt ved 10 en temperatur fra ca. 164 til ca. 180°C, især fra 166,5 til 180°C, og især fordelagtigt ved en temperatur fra 175 til 180°C, og - krystalliseret mannitol med en kornstørrelse på under 5 mm og især 1,5 mm og med en temperatur fra ca. 5 15 til ca. 150°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C.

Disse to bestanddele, såsom den flydende mannitol og den krystalliserede mannitol, indføres kontinuerligt i forhold på henholdsvis fra ca. 6 til ca. 1,5 vægtdele for den førstes vedkommende og ca. 1 vægtdel for den andens 20 vedkommende i en åben beholder med en vandret akse eller skråtstillet akse i forhold til vandret, som bevæges om denne akse med en hastighed fra 2 til 10 o.p.m., og som indeholder en mannitolgranulatmasse, der holdes i bevægelse ved hjælp af beholderens rotation og ved en tempe-25 ratur fra 145 til 165°C ved passende midler, idet blandingen af flydende mannitol og krystalliseret mannitol dannes ved overfladen af massen i bevægelse; denne bevægelse ligner bevægelsen for en dragéesmasse i det indre af en dragérkedel, og det er takket være dette, at der 30 dannes større og større granalier, idet de største grana-lier har en tendens til at komme op til overfladen af massen i bevægelse.

Den flydende mannitol, som fremstilles eksempelvis ved at smelte pulverformig mannitol i et anlæg, indrettet 35 således, at al overhedning kan undgås, føres til overfladen af denne masse i bevægelse i form af bundter, lag, 7 DK 174195 B1 tråde og fortrinsvis findelt tilstand i form af små dråber ved hjælp af eksempelvis forstøvningsmidler.

Parametrene som helhed er valgt således, at der i det indre af beholderen og ved overfladen af massen i be-5 vægelse ikke kan skabes en total sammensmeltning af de granalier, der udgør massen.

Disse granalier, der opsamles ved overløb, består af et agglomerat af smeltet mannitol og af krystalliseret mannitolpulver; de underkastes fortrinsvis en modningsbe-10 handling i fra ca. 5 til ca. 60 minutter ved en temperatur fra ca. 70 til ca. 80°C.

De formales derefter eksempelvis ved hjælp af en formalingsmaskine af typen hammermølle.

De partikler, hvis kornstørrelse ligger under ca.

15 5 mm og fortrinsvis under 1,5 mm, recirkuleres sædvanlig vis og udgør en del af det først anvendte krystalliserede materiale.

Anlægget til gennemførelse af den fremgangsmåde, som er beskrevet, indbefatter i det væsentlige, som det frem-20 går af det skematiske snit, vist i fig. 2, en roterende beholder, angivet som helhed med 1, og hvori aksen XY eventuelt har en hældning i forhold til vandret; denne beholder er anbragt i serie, som vist i fig. 2, med fra oven: - en forsyningsanordning 2 for mannitol i en i det 25 væsentlige flydende tilstand, - midler til dispergermg af den flydende mannitol i det indre af beholder 1 og passende midler til at blande den smeltede dispergerede mannitol sammen med den krystalliserede mannitol med en kornstørrelse på mindre end 5 mm, 30 og nedenfor beholder 1* - fortrinsvis en roterende beholder 4 til "modning", - et formalingsudstyr 5, - et sigteudstyr 6, - passende midler 7 til, ved sigteudstyrets afgang 35 og i retning mod midlerne til blanding, der samvirker med beholderen 1, at recirkulere den krystalliserede, til fm 8 DK 174195 B1 kornstørrelse formalede mannitoldel.

Anordningen 2 er forbundet med den roterende beholder 1 via et rørsystem 13, forsynet med en pumpe 16.

De foretrukne midler til dispergenng af den fly-5 dende mannitol indbefatter pumpen 16, som forer den flydende og den pulveriserede mannitol i niveau med beholderen 1 ved hjælp af en dyse 17, eksempelvis i form af et skråplan, anbragt i nærheden af beholderens bund la. De små dråber fra den forstøvede flydende mannitol bringes i nær-10 værelse af den pulverformige krystalliserede mannitol, eksempelvis bragt frem ved hjælp af en anordning 19 af typen vibrationsfordeler.

Blandingen sker ved overfladen af massen M i bevægelse, hvilken delvis fylder beholderen som vist.

15

Rotationen af denne sidstnævnte sikres eksempelvis ved en fremtrækningsanordnmg, skematisk vist ved 20.

Beholderen 1 kan være fremstillet i form af et kar eller en cylinder, som vist i fig. 2.

Man kan ligeledes fremstille den i en facon, der 2 0 svarer til en dragérkedel', dvs. i form af en kugle, hvorfra man har fjernet en kuglekalot.

Når beholderen 1 har en form, der svarer til den, der er vist i fig. 2, anvender man den med en hældningsvinkel, der almindeligvis ligger over 25° og fortrinsvis 25 mellem 25 og 45°.

Det udstyr, som ikke er vist, er altså fastlagt til at variere den nævnte hældning af omdrejningsaksen XY i forhold til det vandrette plan.

Når beholderen 1 er en form for dragérkedel, kan 20 hældningen være mindre end 25° og endog blive 0.

Beholderen 1 er fordelagtigt udstyret med en skra-bekniv 21.

De granalier, som føres frem til overfladen af massen i bevægelse M, tømmes ud af beholderen 1 eksempelvis 25 ved at følge et system med overløb (se pilen F^) og ledes således til en tragt 22, som er forbundet via et rørsystem 9 DK 174195 B1 23 til tilledningen til rotationscylinderen 4, der fordelagtigt er til stede i anlægget. Denne rotationscylinder 4 understøttes af to lejer 24a og 24b, der indbefatter egnede midler til at bevirke, at den roterer. Dimensionerne af 5 denne cylinder, dens omdrejningshastighed og dens hældning er valgt således, at opholdstiden for en given granalie i det indre af denne cylinder kan være fortrinsvis mellem 5 og 60 minutter.

Fra afløbet fra rotationscylinderen 4 falder de mod-10 nede granalier, der følgelig udgøres af krystalliseret mannitol, ned i en tragt 25 og føres ind i det ovennævnte formalingsudstyr 5. Dette udstyr er fortrinsvis indrettet således, at man kan variere kornstørrelsen hos det tilvejebragte formalede produkt.

15 Ved afløbet fra dette formalingsanlæg ledes det formalede produkt via et rørsystem 26, fortrinsvis udstyret med pneumatiske fremføringsmidler, til sigteudstyret 6, og ved dettes afløb opsamler man dels det produkt, som har den ønskede kornstørrelse, og som tømmes ud via et rørsy-20 stem 27, og dels et produkt med for lille kornstørrelse, som recirkuleres via et rørsystem 28 i retning af beholderen 1, idet det nævnte rørsystem 28 indbefatter de ovennævnte midler 7, som eksempelvis udgøres af en turbine.

I et anlæg, som giver gode resultater, og som er 25 blevet undersøgt, anvender man beholderen 1 med form som et kar af den type, der er vist i fig. 2, med en diameter på 3,60 m og med en dhbde på 1,20 m, og hvori hældningen kan reguleres mellem 25 og 45°; man giver almindeligvis dette kar en omdrejningshastighed på ca. 7 o.p.m.. I det 30 samme anlæg anvender man en cylinder 4, hvis længde er 8,50 m, diameteren 1,80 m, hældningen er 5° og omdrejningshastigheden er 10 o.p.m..

For at belyse det forudgående gives der nedenfor eksempler på fremstilling af direkte komprimerbar, granulat-35 formig mannitol ifølge opfindelsen ved at anvende fremgangs- 10 DK 174195 B1 måden de ifølge opfindelsen og det beskrevne anlæg I eksemplerne er temperaturen af den til processen tilførte, krystallinske mannitol 65°C, og tørstofindholdet af den tilførte, væskeformige mannitol er 99,7% 5

Eksempel 1.

Man føder det beskrevne anlæg med 375 kg pr. time pulverformig mannitol med en gennemsnitlig kornstørrelse på 120 yum og med 800 kg pr. time smeltet mannitol ved 175°C, og 10 man indstiller hældningen af beholderen 1 til en værdi på 30°. Den temperatur, der hersker i centrum af granalie-massen i bevægelse, er fra 160 til 165°C.

Den gennemsnitlige opholdstid i modningsbeholderen er 25 minutter.

15 Den gennemsnitlige størrelse af de granalier, der op samles ved overløbet, er fra 5 til 15 mm.

Den således tilvejebragte direkte komprimerbare, granulatformige mannitol har de følgende egenskaber: A >1000 /um : 0,5% - Kornstørrelsesfordeling 7' ^ : (j > 250 /um : 99% - Gennemsnitlig kornstørrelse : 520 jom - Brudstyrke : 97,0 (Udtrykt i newton, apparat 25 "ERWEKA) - Skørhed : 45% - Flydeevne : 85 2 - Specifik overflade : ^ 0,4 m pr. g 3 - Porøsitet i cm pr. g : <^ 1.

30

Eksempel 2.

Man går frem som i eksempel 1, men idet man ændrer de følgende parametre: hældningen af beholderen 1 sættes til en værdi på 35°.

Den gennemsnitlige kornstørrelse af de granalier, der opsamles ved overløb, er fra 5 til 10 mm, og de under- DK 174195 B1 11 kastes direkte formaling.

Den således tilvejebragte direkte komprimerbare, granulatformige mannitol har de følgende egenskaber: >1000 jum : 3% 5 - Kornstørrelsesfordeling 4 > 500 yum : 73% (^> 250 /um : 99% - Gennemsnitlig kornstørrelse : 620 yum - Brudstyrke : 91,2 (Udtrykt i newton, apparat "ERWEKA") 10 - Skørhed : 45% * Flydeevne : 85 - Specifik overflade :<0,4 m2 pr. g - Porøsitet 1 cm pr. g : < 1 I tabellen har man samlet kornstørrelses-, kompri-15 merbarheds-, skørheds- og flydeevneegenskaberne: - for mannitolerne fra eksemplerne 1 og 2, - for en direkte komprimerbar, 1 handelen tilgængelig, lactose, - for en direkte komprimerbar, 1 handelen tilgængelig, 20 mannitol uden bindemiddel, - for en direkte komprimerbar mannitol med et bindemiddel.

25 30 35 DK 174195 B1 12___ ti cn CD ι-IM Μ Ω H fl) S' «

I-1 X I-! a 3 (D tt> <T> Hl 2 O

*< Sl C rt Dj MS ftrr^ i d P d IT ®3 (DM3 ro 3- in o ro ro g n ® tn ro ro rt i- g m ^(t < α·<5 o. ιιΐΒΐίδ

3 3 Η 3 tn Λ”,S H

<D —. X Η _ P <6 Χ“< M

C (D g ft C ®

—. Dj <#> 3 M 3 ^ M

0 ft '— H C .W

Dl p P O' U5 M i#’ CD

P i< l-h JR (0 w

P X 3 X I

1 ft CD 3 o ^ ^ P s w l-i . . w . .

3 P rt iQ 3 V V V

d O 3 U) M

fi> dP 3 <D ft to Ui O

is' — '-' tn -Qicnoo cn h ht o o o jk * i ill * ft

<D

X W 0)

CU < I

3 0) --------- p P 0) X 3 tr x d ir1 X d 00 03 U3 pi O H il (ΐ> ro w a ui m o ljoo n 3 1 (1 tt T3 ro rt

3 rt u; Μ X O

tu« η h rt tn mm 3 ro ro ro ro tn ui i-i o 1 < -----------------” ro 1-3 d >

Qi« CO b IC ui fOHSW

d ui m -o o to voji X t-h JD M

ro3 - o no 00 o liras ti 3 dj o ui - ro m 3 0) UI 3 <£) p ro tn ό ro rt 3 ro ro o

l« l-h MM

P O

< P M

3 d __________ ro ro

M

ft h ro p 3

ro 3 σι ?TMiD

I) it) 00.&.U3 to Ό -o CnOi3 rtin ui u M O o id uw ro M 3

X ' 3 iQ H

c to ui tj ro rt p ro o

< MM

ro 3 to 00

cd oa ui on u3vo 3 C SOiS

to M Ό O O NDUlOOPdOPIU

' ' d ro 3 p 3 00 00 H Dl 3 Ί3 (D 3 ro p x p Μ σ H rt rt h 3 ro o d ro m d l-i ro σ i ro

H

d 3 x d 2 ro ro o p dj M d 3 i-t 3 M ON T3 ro 3

CJ0-JCJ UI NO -J —.tTh ?CH

UI O O M O IOvIW Hl· H (t|t ' ' 3 3 ro o fc. ui d ro m <#> ro p 3 σ iq h a ro d p M i

Dl rt

H

3 ro 13 DK 174195 B1

O

Overlegenheden af den direkte komprimerbare mannitol ifølge den foreliggende opfindelse ses tydeligt ved undersøgelse af de samlede resultater i den foreliggende tabel.

5 Dens skørhed har en værdi, der er så lille, at den intet har til fælles med de eksisterende direkte komprimerbare mannitolers, selv med bindemiddel; transporten af den direkte komprimerbare, granulatformige mannitol ifølge opfindelsen rejser følgelig næppe noget problem, set ud fra 10 smuldringssynspunktet og dannelse af generende fine partikler.

Dens komprimerbarhed er overlegen lactosens komprimerbarhed.

Dens flydeindeks, lig med eller overlegen flydem-15 dekset for lactosen og den direkte komprimerbare, i handelen tilgængelige, mannitol med eller uden bindemiddel, er tilstrækkelig højt til, at en kommerciel udnyttelse som direkte komprimerbar constituens kan opretholdes.

Alle disse værdier fås for en gennemsnitlig korn-2o størrelse, som er mindre end den gennemsnitlige kornstørrelse for den kendte direkte komprimerbare mannitol med eller uden bindemiddel, og dette giver grundlag for at anvende mannitolen ifølge opfindelsen til fremstilling af farmaceutiske tabletter med svag dosering af aktive stoffer.

25 30 35

Claims (3)

1 Direkte komprimerbar, granulatformig mannitol uden bindemiddel, kendetegnet ved, at den fraktion, der har en kornstørrelse fra 400 til 500 μπι, har en 5 skørhed på under 65% ved afprøvningen A som angivet i beskrivelsen, at mannitolen har en komprimerbarhed på over 49,0 N, fortrinsvis over 78,4 N, ved afprøvningen B som angivet i beskrivelsen, og at mannitolen har et flydeindeks på over 65 ved afprøvningen C som angivet i beskrivelsen 10

2 Direkte komprimerbar, ganulatformig mannitol uden bindemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har en gennemsnitlig kornstørrelse (gennemsnitlig størrelse svarende til 50% på massefordelingskurven), der ligger under 650 /im, idet man således begunstiger dens anvendelse 15 til fremstillingen af farmaceutiske tabletter med svag dosering af aktive stoffer

3 Fremgangsmåde til fremstilling af direkte komprimerbar, granulatformig mannitol uden bindemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man samtidigt og 20 kontinuerligt i en åben beholder med en vandret akse eller en akse, der er skråtstillet i forhold til vandret, roterende omkring denne akse med en hastighed fra 2 til lOopm, der indeholder en granaliemasse af mannitol med en temperatur fra 145 til 165°C, som holdes i bevægelse ved beholderens 25 omdrejning, - dels indfører krystalliseret mannitol med en kornstdrrelse på under 5 mm, fortrinsvis under 1,5 mm, og med en temperatur fra 5 til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, - dels indfører mannitolen, i det væsentlige i væskeform, 30 opdelt eller ej i små dråber med et indhold af tørstoffer på over 99% og med en temperatur mellem 164 og 180°C, fortrinsvis fra 166,5 til 180°C, og især fordelagtigt mellem 175 og 180°C, idet den krystalliserede mannitol og den flydende mannitol 3 5 DK 174195 B1 føres til overfladen af granaliemassen i bevægelse, idet man anvender et forhold fra 6 til 1,5 vægtdele flydende mannitol pr. 1 vægtdel· krystalliseret mannitol, idet disse parametre er valgt inden for de angivne grænser således, 5 at der ikke sker en total sammensmeltning ved overfladen af massen i bevægelse, hvor den mannitol, der i det væsentlige er flydende, forener sig med den krystalliserede mannitol, idet de store granalier, som har tendens til at stige op til overfladen af massen i bevægelse på grund 10 af et segregationsfænomen, opsamles fortrinsvis ved overløb ved rotationsbeholderens yderside, og fortrinsvis derefter underkastes en modningsfase ved at opretholde en temperatur fra 70 til 80°C i fra 5 til 60 minutter 15 20 25 30