JPH02223537A - 直接打錠のためのイブプロフエンの単離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は貯蔵性と錠剤を直接作製するために製剤特性を
改善させた、容易に自由流動性となるイブプロフェン粉
末の単離方法に関する。言及したイブプロフェン（２−
（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸）は例え
ば鎮痛、挑発熱、または抗リューマチの種々な用途を有
する。

従来技術によれば、種々の反応経路により薬学的に単離
されたものは乾燥および調剤前に種々の溶媒から再結晶
されていた。外観が針状の結晶は再結晶法で常に得られ
、この方法は、特許明細書Ｇ　Ｂ　９７１．７［）０号
、Ｅ　Ｐ　−Ａ　１７０，１４７号またはルーマニア出
願節７９，３４５号に記載のように多くの溶媒から実施
することができる。この方法で例えば水／メタノール、
ｎ−へキサンまたはｎ−へブタン（第１図参照）から単
離した乾燥した針状結晶は取り扱い性、貯蔵性、および
薬学的調剤形態の製剤の点において多くの重大な欠点を
有する。

再結晶後の乾燥時に、この結晶は静電的に帯電し、その
ため取り扱いが困難となる。更に流動性か悪く、少量ず
つ移動し、貯蔵特性が劣り、結晶が容易に壊れ、そのた
め粉塵となり、生成物が塊を作る。これらの理由により
、針状イブプロフェンには対応する添加剤（補助材）と
ともに工程上の問題が存在した。例えば比較的大量の（
活性化合物を基準にして約５０％）添加剤を錠剤作製の
ために使用せねばならずそのために高用量の活性化合物
の場合錠形が大きくなり、これは逆に飲み込み易さに悪
影響を与え、患者の従順性に悪影響を及はす。

今様、予想外にも、溶媒から再結晶した（針状の）生成
物の代わりに、調剤用として溶融物を使用すれば、これ
らのすべての欠点を克服できることが見出された。この
溶融物はロールミルまたはベルト式冷却装置または他の
適切な接触冷却装置上の特定の条件下で固化され、そし
てこの操作の間に形成されたフレーク、シェルまたは同
様の構造をしたものは特定の摩砕条件下で粉砕される。

円形の固体粒子は流動性、貯蔵性および製剤性が優れ、
静電的帯電をせず、取り扱いが容易であり、直接錠剤作
製をするのに適しているが、第２図に示したようにそれ
がここで得られたのである。

これは例外的に予想外なことである。なぜなら約７４．
８℃で固化するイブプロフェン溶融物は冷却により油状
粘稠となり、過冷却する傾向にあり、結晶状態には非常
に遅い速度でしか変換できないからである。

すなわち本発明はイブプロフェン溶融物を接触冷却装置
上で固化し、次にその固体を粉砕することからなるイブ
プロフェン粒子を単離するための方法に関する。

溶融物の固化は種々の手段例えばロールミル（第３図参
照）またはベルト式冷却装置（例えばＫｒ１ｓｔａｌｌ
ｉｓａｔｉｏｎ　ａｕｓ　５ｃｌｕｎｅｌｚｅｎ（溶融
物からの結晶化）　　；　Ｇ、　Ｍａｔｚ；　ＣＩＴ５
２（１９８０）　７．５７０−５７５゜Ａｎｗｅｎｄｕ
ｎｇ　ｕｎｄ　Ｂａｕｆｏｒｍｅｎ　ｄｅｒ　Ｋｔｊｈ
ｌｗａｌｚｅ　　（冷却ロールの用法と設計）、　Ｍ、
　Ｐｒｅｇｅｒ；　Ａｕｆｂｅｒ、　ｔｅｃｈ。

９（１９７０）、　５５’１．−５５８を参照）上で実
施することができる。

溶融物を固化するために種材料を使用すると適当である
。これは例えば、接触冷却装置上で最初に固化した溶融
物層を引き上げることにより実施することができる。こ
の溶融物層厚は０．１〜１．Ｏｍｍ、好ましくは０．５
ｍｍを越えてはならない。種材料はさらに、ロールミル
上に導入されるかまたは溶融物中に粒状で組み入れても
よい。種材料を溶融物中に組み入れる場合、その量は溶
融物を基準に１０〜５０重量％が好ましいが特に３５重
量パーセントまでを選ぶべきである。医薬製剤に慣用的
に用いられている補助剤およびイブプロフェン粒子また
はこれらの物質の混合物が種材料として特に好ましい。

使用される冷却面温度は０〜５０℃の間が好ましいが特
に１０〜３０°Ｃの範囲が好ましい。

イブプロフェンが冷却装置上に滞溜する時間は、冷却装
置の型、および種導入の方法に左右されるが約２５〜６
０秒の間とし得る。最初に固化した層を冷却ロールに付
す場合、滞溜時間は５〜１０秒の間が達成された。ここ
で生成したフレークは引き続く粉砕のために２００．ｇ
、　／ρ〜４００ｇ／ρの間のベルト密度（ｂｅｌｔ　
ｄｅｎｓｉｔｙ）を有した。固化溶融物の単位回収量（
ｓｐｅｃｉｆｊｃ　ｏｕｔｐｕｔ）はｌｏｋｇ／ｒｎ”
　ｈ　〜１２０ｋｇ／ゴｈである。

引き続く粉砕工程においては、ある大きさのイブプロフ
ェン粒子を得、できる丈粒径分布スペクトルを狭くする
ことが問題である。イブプロフェン粒子の平均粒径とし
ては２０〜２００ｔｌｒｒｌの間が好ましい。イブプロ
フェン粉砕には種々の機械を使用できる。２つのロール
が作動する粉砕機、すなわち所謂ロールミルはこの粉砕
工程にとって特に好ましい（第４図参照。例えばＧｒｕ
ｎｄｒｊｓｓ　ｄｅｒｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ　Ｔｅｃｈ
ｎｉｋ　（化学技術の基礎）　、　ＶｅｒｌａｇＣｈｅ
ｍｉｅ、　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｂｅｒｇｓｔｒａｓｓｅ
　１９６８．頁３３Ｊ参照）。粉砕の程度はそれら機械
の粉砕ニップ（二つのロール間間隔）、速度比およびロ
ール面を正確に設定することにより、特に正確に調整す
ることか可能である。

原理上所望とするイブプロフェン溶融物であれば、いか
なるものも、イブプロフェン粒子を製剤するための本発
明の方法に使用することが可能である。しかしながら本
法では、イブプロフェン溶融物が特に重要であり、これ
は例えば西独特許出願第Ｐ３８０２８１９号によって、
イブプロフェンの精留により得られる。少し触れた精留
イブプロフェンは冷却装置上で直接固化に付すことが可
能であり、高品質イブプロフェン粒子を経済的に製造で
き、溶媒を使用する工程に付随するすべての既知の欠点
例えば痢溶媒、瘉溶媒蒸気の発生等を回避することが可
能である。本発明の方法により製造されたイブプロフェ
ン粒子は既知の方法により、更に処理し、種々の投与形
態での医薬を得、しかも、この後工程は従来技術と比較
して単純であり、補助剤はより少ない量で実施すること
ができる。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、
これは、具体的には、 溶融物を固化してフレークにし、 引き続き粉砕処理し、最後に 一錠剤を直接作製する ことからなる。

実施例１　フレーク作製２ イブプロフェン溶融物はりサーバー６（第３図参照）か
らポンプ７により約８０℃〜９０℃で溶融物供給口３に
運ばれる。塗布ロール２と冷却ロール１との間に液溜ま
りが生じる。冷却ロールと同様に温度制御された、例え
ば１５℃、塗布ロールを調整することにより、層の厚み
を例えば１＋ｎｍに設定する。本実施例において、切削
刃４の後にはロール上に０．５ｍｍ厚の未削層が残るの
で、第−層は新鮮な溶融物を種まき（５ｅｅｄ　ｉｎｇ
）することにより得られることになる。滞溜時間が６秒
であり、説明した本法では、フレーク化した溶融物は表
面単位回収量（ｓｕｒｆａｃｅ　−５ｐｅｃｊｆ’ｉｃ
　ｏｕｔｐｕｔ）で１００ｋｇ／イが得られた。

実施例２　フレーク粉砕 実施例１により得られたイブプロフェンフレークを下記
条件および寸法のロールミル（第４図参照）により粉砕
した。

一ロール直径　　　　　　　　　　　　２５０　ｍｍ−
ロール幅　　　　　　　　　１［１［１＝＋＋＋ｍ−第
１粉砕ニップ（１ａｍあたり５つのリブ付ロールを使用
）　　　　　　　０．ｌｍｍ−第２粉砕ニツプ（平滑ロ
ール使用）　　ＯｔＬｍｒｎ−粉砕材料温度　　　　　
　　　　　　２５℃〜製造物製造量処理量　　　　　　
　　２５ｋｇ／ｈｒ直接錠剤作製に使用された粉砕材料
の粒度分布を第１表に示した。

第１表　粉砕イブプロフェンの粒度分布測定〉４００ ４００−３ΩＤ ＜４０ ０．４０ １．９０ ５．００ １９．２０ ２８．３０ １３．５Ｏ Ｌｏ、４０ ５．８０ ６．００ ９．５０ ０．４０ ２．３０ ７．３０ ２Ｂ、５０ ５４．８０ ６８．３０ ７ｇ、７０ ８４．５０ ９０．５０ １００．００ 実施例３　製剤例 ２００ｍｇのイブプロフェンの錠剤および被覆錠剤組　
成　　　　　　　　　　　　１錠当たりｌ）イブプロフ
ェン粉末 （実施例１および２より）２００■ ２）微結晶化セルロース　　　　　　４０．５ｍｇ３）
デンプングリコール酸ナトリウム２．０ｍｇ４）高分散
二酸化シリコン　　　　　１．５ｍｇ５）ステアリン酸
マグネシウム１．０ｍｇ製剤 １）〜５）の物質を適当なミキサー中で混合し、その混
合物を回転式打錠機上で圧力を加え錠剤とした。所望に
より、これらの錠剤を既知の方法により水性または有機
ラッカー皮膜溶液または懸濁液、例えば皮膜形成剤とし
てのセルロースエーテルで被覆してもよい。スクロース
ペースのシュガー被覆懸濁液も可能である。

この方法で作製した錠剤は以下の特長を有する。

硬度　　　　　７ＯＮ 摩耗試験　　　　　　０．５％ 破壊時間　　　　　　　１分 活性化合物の“ｉｎ　ｖｊｔｒｏ”での放出時間（溶解
速度） イブプロフェン錠剤２００ｍｇの“活性速度”はＵＳＰ
ＸＸＩで必要とされる下記の方法に従って測定した。

装置１（回転バスケット法）　、ｐＨ７，２、リン酸塩
緩衝液９００ｍ１．　Ｌ５０ｒｐｍ、試験時間３０分、
ＵＳＰＸＸＩによる限界値：Ｑ−５０％　結果１００％
（第５図参照）。

【図面の簡単な説明】

第１図は溶媒から再結晶したイブプロフェンの写真であ
る。 第２図は粉砕後のイブプロフェンの写真である。 第３図は冷却ロール上でイブプロフェンフレークを製造
する実施例を示す略図である。 第４図はイブプロフェンフレーク粉砕用ロールミルを示
す略図である。 第５図はｉｎ　ｖｉｔｒｏ” 時変化を示す図である。 の活性化合物の放出の経 図面の浄書（内容に変更なし） Ｆｉｇ、１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）イブプロフェン溶融物を接触冷却装置上で固化し、
   次にその固形物を粉砕することからなるイブプロフェン
   粒子の単離のための方法。 ２）イブプロフェン溶融物を固化する間に種材料を使用
   する請求項１に記載の方法。 ３）種材料として補助剤を使用する請求項２に記載の方
   法。 ４）イブプロフェン粒子を種材料として使用する請求項
   ２に記載の方法。 ５）イブプロフェン粉砕のためにロールミルを使用する
   請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６）イブプロフェン溶融物用のイブプロフェンを精留に
   より精製する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７）請求項１〜６のいずれかに記載の方法により得たイ
   ブプロフェン粒子。 ８）薬学的投与形態時に錠剤に製剤するために場合によ
   り補助剤および／または賦形剤を加える請求項７に記載
   のイブプロフェンの使用。 ９）イブプロフェン粒子を含有する請求項７に記載の薬
   学的投与形態。