JPS61152699A - ペプチド‐アルデヒド誘導体 - Google Patents
ペプチド‐アルデヒド誘導体Info
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- JPS61152699A JPS61152699A JP60285851A JP28585185A JPS61152699A JP S61152699 A JPS61152699 A JP S61152699A JP 60285851 A JP60285851 A JP 60285851A JP 28585185 A JP28585185 A JP 28585185A JP S61152699 A JPS61152699 A JP S61152699A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なペゾチドーアルデヒド及びその製造方法
並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。 本発明によれば式■: (式中、R1は水素又はC4〜6アルキル基′f!:表
わし、R2はC4〜6アルキル基を表わし、更1cR1
およびR2FiXxxアルファーアミノ酸のアミン基に
結合して、おり、 XxxはD−フェニルアラニン残基又は側鎖にC1〜4
アルキル基を有するD−α−アミノ#11に表わし、 ProはL−プロリン残基な表わし、 YyyはL−1D−もしくはDL −アルギニン残基な
表わし、 さらに Aは酸残基を表わす〕 で表わされる新規なペプチド−アルデヒド誘導体が提供
される。 先の定義において、語句「01〜6アルキル」は、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル
、n−、aロピル、イソプロピル、n−エチル、インブ
チル、n−ヘキシル等を包含する。 式Iの化合物の好ましい代表例は、例1に記載される化
合物である。 本発明に係る化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体
である: N−メチル−〇−フェニルアラニンーL−プロリル−L
−アルギニン−アルデヒドスルフェート。 N、N−ジメチル−D−フェニルアラニル−L−プロリ
ル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェート、N−エ
チル−D−フェニルアラニル−L−デロリルーL−アル
ギニン−アルデヒドスルフェート、N−イソブチル−D
−フェニルアラニル−L−fロリルーL−フルギニンー
アルデヒドスルフェート、N−メチル−D−アロイソロ
イシル−L−プロリル−L−アルギニン−アルデヒドス
ルフェート、及びN−n−ヘキシル−D−フェニルアラ
ニル−L−fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスル
フェート。 (従来技術および発明が解決しようとする問題点)血液
凝固過程及び血餅の溶解の双方共、蛋白分解反応の結果
であることは知られている。血液凝固の過程において、
トロンビン−フィブリノダンの反応は重要な工程であり
、ここにおいて血漿中に溶解し九フィブリノrンは不溶
性フィブリンポリマーに変換され、一方分解反応におい
てフィデリンIリマーはプラスミンの蛋白分解作用によ
り可溶性フラグメントに分解される。治療において適用
できる良好な抗凝血薬は、血液凝固過程を抑制すること
が期待され、この間プラスミンーフィブリン反応(血餅
溶解)を促進せしめる。構造D−フェニルアラニル−L
−プロリル−L−アルギニン−アルデヒドの遊離トリ(
プチドアルデヒド塩(ハンガリー特許169,870及
びベルギー特許890,708 )は、この様な性質を
有する抗凝血薬である。これらの化合物はプラスミン−
フィブリン反応に影響を与えない。それらの存在におい
て、それらの濃度に応じ、フィブリンクロットは形成さ
れないか又はプラスミンにより容易に溶解する物のいず
れもでない。しかしながら、以下の内容も又公知である
。すなわち遊離アミノ末端基を有するトリペグチドーア
ルデヒドは、相当に不安定であり、それらの初期高酵素
抑制作用を急速に失い、わずかにD−2エニルアラニル
ーL−グロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート(ベルギー特許891,708に記載)は、著しい
安定性を有し、冷溶液(5℃)中長期間その初期活性を
保持する。 D−フェニルアラニル−L−プロリル−L−フルギニン
ーアルデヒドスルフェートを高温で試験した場合、以下
の内容が見い出された。すなわち水ゝ溶液中、80〜1
00℃で、該スルフェートは1時間以内に、37〜40
℃では10〜14日以内に、酵素抑制作用を有しない、
事実上完全に安定な三環式化合物に変換した。この化合
物(1゜2s4*5p6t5a−へキサヒドロ−1−ベ
ンツルー2−オキンー8− (4’−グアニジノ)−ブ
チル−ピロロ(1,2−alイミダゾロ〔2,1−c)
ピラジン〕の構造は、質量分析及びNMRにl確認され
た。対応するアシルートリペデチトーアルデヒドは同様
の変換を受けないことが見い出されたけれども、それに
もかかわらずアシル誘導体、スなわちt−!チルオキシ
ヵルゲニルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−L
−フルギ二ンアルデヒドへミスルフェートはトロンピン
ーフィプリノグン及びグラスミンーフィプリン反応の両
方を抑制しくベルギー特許891,708及びS。 パジ、ス等、in Peptldas、 5ynthe
@is −8tructur* −Function(
Eda、 : H,D@ Rlch及びE、 Gro
ss ) Pi@rce Chemm Co
、、 Rockford。 111tnois、 USA、 p、 817 )、そ
れらは抗凝固治療に対し適当でない。 本発明の目的は、D−フェニルアラニ/’−L−プロリ
ル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートの選択的
抗凝固力を有し、しかもより安定性でありかつただちに
不可逆電環化を起こさない、新規なペグチドーアルデヒ
ドを調製することをその目的とする。 〔問題点を解決するための手段おt〆梃桐−知和予期に
反し以下の内容が見い出された。すなわち末端アミノ基
がアルキル化されたトリペプチド−アルデヒド、すなわ
ちN−メチル−1N−エチル−もしくはN−イソブチル
−D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−アルギニ
ン−アルデヒドスルフェートは上記三環式化合物に不可
逆的に変換されることはない。安定性試験の間に、10
rn9/Id(PH=6.0 )O濃度ヲ有すル0−7
−=tvアラニルーL−プロリル−L−アルギニン−ア
ルデヒドスルフェート並びに対応するN−アルキル誘導
体の水溶液を40℃で5日間保存した。溶液中で進行す
る変換を、クロマトグラフィー法及び抗トロンビン活性
を測定することにより監視した。 酢酸エチル−ピリジン−酢!!−水(30:20:6:
11)の展開溶液を用いた、シリカグレートにおけるD
−フェニルアラニル−L−プロリル−L−アルギニン−
アルデヒドスルフェートの薄層クロマトグラフィーは変
換プロセスを示した:トリペグチドーアルデヒドスポッ
ト(R,=0.40 )は徐々に減少し同時に三環式化
合物に対応するスポット(R,=0.6)は増加し、−
万N−メチル、N−エチル、N−イソブチル及びN、N
−ジメチル誘導体のクロマトグラフィーにおいては、こ
の様な変換は検出されず、わずかにもとのペプチドに対
応するスポットが検出できた各々(R,=0.43、
□0.50,0.64及び0.37)。 更に以下の内容も見い出された。すなわちN−アルキル
−トリペプチド−アルデヒドの多種の他の塩、友とえば
アセテートは同様に対応する三環式化合物に変換されな
かったが、一方り−フェニルアラニル−L−fロリルー
L−アルギニン−アルデヒドアセテートはその様な変換
に特に高度に影響され易い。抗トロンビン活性を、次の
成分を含有する系で分析した: 塩化す) IJウム0.94に溶解した0、5俤の牛の
フィブリノl’70.211Ll。 dfチド溶液を含有するトリス〔ヒドロキシメチルクー
アミノ−メタン塩i塩−塩酸緩衝液(−=7.2)0.
1ゴ、及び 米国標準ヒトトロンビン(NIH,ペテスダ、メリーラ
ンド、USA)、10単位/11tl溶液0.1ゴ。 ペプチドフリーシステムの凝固時間は、「ゼンターーフ
ロスーコアギュロメーター」で測定し九場合15秒であ
る。 トリ(グチドーアルデヒドスルフェートの初期活性を、
対照に比較されるシステムにおいて凝固時間の5倍の延
長を誘起するモル濃度として任意に設定した(I、。値
)。I!1日、第3日及び第58目に分析した溶液中の
ペプチドの活性を、初期活性(0日)の憾として表わし
た。結果を第1表に示した。 観察期間中、D−フェニルアラニル−L−ゾロリルーL
−アルギニン−アルデヒドスルフェートは、初期活性の
501以上を失い、一方N−メチル誘導体はその初期強
度を保持し、更KN−エチル及びN−インブチル誘導体
の活性もまたわずかに15〜20#Iだけ減少した。適
用された実験条件下では、L−アルギニン−アルデヒド
末端部分の部分ラセミ化の傾向は最も可能性が1、活性
のわずかな減少はこの減少に寄与し得る。 以下金白 プラスミン−フィブリン反応に対するN−アル*ルー1
Jペプチドーアルデヒドの作用もまた調べ更に次のシス
テムにおけるN−メチル−D−フェニルアラニル−L−
fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェートの
例について実証された: 塩化ナトリウムの0.91溶液中の0.5%牛フィブリ
ノl’ y 0.2 ml。 ペプチドを含有する、トリス(ヒドロキシメチルクーア
ミノ−メタン塩酸塩−塩酸緩衝液(pH=7.2)0.
11nl。 緩衝液中に溶解した0、IUプラスミン(KABI 。 ストックホルム、スウェーデン)Q、1IILl、及び
US標準ヒトトロンビン(NIH,ベテスダ、メリーラ
ンド、USA ) 10 U/d溶液0.1ゴ。 イブチドフリーシステムにおいて得られたフイ!リンr
ルの溶解時間は10分である。 D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−アルギニン
−アルデヒドスルフェート及び上記を一プチルオキシカ
ルデニルー〇−フェニルアラニル−L−fロリルーL−
アルイニンーアルデヒドへミスルフェートを、比較物質
として用いた。結果を第2表に掲げる。 結果は、N−アルキル−トリ(グチドーアルデヒドの特
性が、遊離末端アミノ基を有する各々の同族体の特性に
似ていることを示している。少量のペプチドの存在下で
、生じた凝固は、制御された時間内で溶解し、一方多量
の存在下では、相当にルーズなrル構造のみが得られる
か又は凝固は全く発生しない。しかし、フィブリン凝固
のプラスミン溶解時間は、アシル−トリーペプチド−ア
ルデヒドへミスルフェートにより用量依存的に増加する
。 以下余白 上記実験は明らかに以下の内容を実証している。 すなわちN−末端アミノ基でアルキル化された新規なト
リペグチドーアルデヒドは、公知のD−フェニルアラニ
ル−L−fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフ
ェートよりも著しくより安定である。本発明の化合物は
、グラスミンーフィプリン反応を防害せず、トロンビン
−ライブ912フ反応を抑制することによシ良好な選択
的抗凝血薬である。 式■の新規なN−アルキルートリペゾチドーアルデヒド
は、生体内でも著しい抗凝血作用を示す。 等侵食塩溶液に溶解したペプチドを、体重2〜3ゆの雄
の二、−シーラント系家兎に経口投与又は静脈投与した
。静脈内投与において、1時間あたシロIILlの速度
で3時間0.5〜2.0ダ/kll/hを注入した。経
口投与において、20〜30119/kg用量のペプチ
ドを2dの容積で投与した。投与後血液サンプルを家兎
の耳の静脈から30分以内に採取し、次いで全血液の凝
固時間を血栓弾性描写法で分析しくH,バーター:Ze
it@chrift furklinische M@
dizin 153巻、423頁(1955゛年))、
同時にグラズマトロンピン時間も測定した( R,T、
S、ジム: J、 Lab* C11n、 Mad :
50巻、45頁(1957年))。治療効果を得るた
めに必要な最少用量(M、 Vsrstraete a
nd R。 V@rwi1ghen in Drug Treatm
ent、第2版二〇、 S、アペリー、チャーチヒルリ
ビングストン、ニシンパーグーロンドン、1980.9
19頁)を、第3表に示すが、D−フェニルアラニル−
L−7’ o リルーL−フルギニンーアルデヒドスル
フェートを参考物質として用い念。結果は以下の内容を
示している。すなわちN−アル等ルートリペプチド−ア
ルデヒドの有効性は、参考物質のそれと類似か又は同一
である。 以下余白 第3表 雄のニー−シーラント系家兎におけるトリペプチドアル
デヒドの生体内抗凝血作用 N−メチル−〇−フェニルアラニル−L−プロリル−し
一アルギニンーアルデヒドスルフェー)
0.5 2ON−
エチル−〇−フェニルアラニル−L−゛プロリルーL−
アルギニン−アルデヒドスルフェート
0.5 2ON−イソブ
チル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−L−アル
ギニン−アルデヒド、スルフェート
0.5 2ON、N−ジメ
チル−D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−フル
ギニンーアルデヒドスルフェー)
2.0 3ON−メチル−D−ア
ロイソロイシル−L″″″プロリル−アルギニン−アル
デヒド スルフェート 1.0
300−フェニルアラニル−L−fロリルーL−
アルギニン−アルデヒドスルフェート(対照)
0.5 20家兎における
静脈内注入を基礎にして、ヒトの静脈内注入の用量は、
1〜21V/ky/hと換算した。 式IのN−アルキル−トリ(グチドーアルデヒドは、グ
アニジノ基において保護されたアルギニンラクタムなア
シル成分としてN−末端−ジヘテチド部分でアシル化す
ることにより得られ、得られた保護されたトリペプチド
ラクタムを、保護されたトリペプチドアルデヒドに還元
し、保護基を除去し次いでN−アルキル−トリ(デチド
ーアルデヒドを塩の形で単離する。 本発明の別の特徴によれば、式I〔式中R4゜R2,X
xx、Pro%Yyy及びAは先に定義した意味である
〕の新規トリペプチド−アルデヒドの調製方法が提供さ
れ、これはペプチド化学において公知の方法によシ、そ
のグアニジノ基において保護されたアルギニンラクタム
を、N−保護−N−モノアルキル−Xxx −Pro
−OH又はN、N−ジアルキル−Xxx −Pro −
OHジペプチドと縮合させ、得られた保護トリペプチド
ラクタムを保護されたトリペプチドアルデヒドに還元し
、保護基を除去し次いで得られたN−アルキルもしくは
N、N−ジアルキルートリイデチドーアルデヒドを塩の
形で単離することを特徴とする。 出発N−モノアルキルもしくはN、N−ジアルキル−X
xx −Pro −OHジペプチドもまた新規である。 更に本発明の特徴によれば、出発物質の新規なN−モノ
アルキルもしくはN、N−ジアルキル−Xxx −Pr
o−OHジペプチドの調製方法が提供され、これは、ペ
プチド化学におφて公知の方法により。 N−末端アミノ基疋おいて保護されたXxxアミノ散を
、L−プロリンと縮合し次いで得られた保護ジペプチド
をアルキル化し、又は遊離アミノ末端基を有するXxx
−Pro −OHジ(デチドをモノ−もしくはジアル
キル化しするか、又はそのアミノ基においてモノアルキ
ル化及び保護されたもしくはジアルキル化されたXxx
アミノ酸をペプチド・化学において公知の方法によりL
−プロリンと縮合することを特徴とする。 本発明方法の好ましい態様によれば、p−フェニルアラ
ニル−L−プロリンのN−−’eンジルオキシカルデニ
ル誘導体は水素化す) IJウムの存在下でヨウ化メチ
ルによりメチル化され、得られたN−ベンジルオキシカ
ル−ニル−N−メチル−フェニルアラニル−L−プロリ
ンを混合無水物法によりL−アルギニンラクタムに縮合
し、得られた保護トリペプチドラクタムを水素化リチウ
ムアルミニラムチN −ヘンジルオキシカルゲニルーN
−メチル−D−フェニルアラニル−L−fロリルーN(
1) −ヘンノルオキシカルボニル−L−フルギニンー
アルデヒドに還元する。保護基を、硫酸の存在下で水添
分解により除去し、得られたN−メチル−D−フェニル
アラニル−L−fロリルーL−フルギニンーアルデヒド
スルフェートをsaする。 本発明方法の更に好ましい態様によれば、D−フェニル
アラニル−L−7’ロリンなホルムアルデヒドの存在下
で水添分解に委ねる。得られたN。 N−ジメチル−〇−フェニルアラニル−L−770す/
を、混合無水物法により NQ)−ペンジルオキシカル
デニルーL−アルギニンラクタムと縮合し、4られた保
護トリイグチドラクタムを水素化リチウムアルミニウム
によりN、N−ジメチル−D−フェニルアラニル−L・
−プロリル−L−フルギニンーアルデヒドに還元し、保
護基を、硫酸の存在下で水添分解により除去し更に最終
的にN、N−ジメチル−〇−クエニルアラニルーL−フ
ロリル−L−アルギ二ンーアルデヒドスルフェートヲ単
離する。 本発明の別の特徴によれば、D−フェニルアラニンをア
セトアルデヒドの存在下で水添分解に委ね、得られたN
−エチル−D−フェニルアラニンに、ペンジルオキシカ
ルゲニル保護基を設けその2.4.5−トリクロロフェ
ニルエステルヲ得、次いでそれをL−プロリンと縮合さ
せる。得られfi N −ヘンシルオキシカルがニル−
N−エチル−D−フェニルアラニル−L−プロリンと混
合無水物法によりf−ペンジルオキシヵルゲニルーL−
フルギニンラクタムと結合させる。得られ次保護トリペ
グチドラクタムを水素化リチウムアルミニウムによりN
−ペンジルオキシカルブニル−N−エチル−〇−フェニ
ルアラニル−L−fロリルーN(d−ヘンノルオキシカ
ルゲニルーL−アルギニン−アルデヒドに還元し、保護
基を硫酸の存在下で水添分解により除去し次いで得られ
たN−エチル−D−フェニルアラニル−し−プロリル−
L−フルギニンーアルデヒドスルフェートを単離する。 上記方法により得られたり、L、L配置を有する生成物
は必然的に、D、L、D配置を有するある程度の量の生
成物を含有するが、これはそれらの治療的適用に影響を
与えない。 式■のペグチド及びそれらの誘導体の酸付加塩にお−て
、治療目的に対しては受血者に対し薬理的及び医薬的に
好ましく許容できるけれども、先に説明したごとく活性
は塩基
並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。 本発明によれば式■: (式中、R1は水素又はC4〜6アルキル基′f!:表
わし、R2はC4〜6アルキル基を表わし、更1cR1
およびR2FiXxxアルファーアミノ酸のアミン基に
結合して、おり、 XxxはD−フェニルアラニン残基又は側鎖にC1〜4
アルキル基を有するD−α−アミノ#11に表わし、 ProはL−プロリン残基な表わし、 YyyはL−1D−もしくはDL −アルギニン残基な
表わし、 さらに Aは酸残基を表わす〕 で表わされる新規なペプチド−アルデヒド誘導体が提供
される。 先の定義において、語句「01〜6アルキル」は、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル
、n−、aロピル、イソプロピル、n−エチル、インブ
チル、n−ヘキシル等を包含する。 式Iの化合物の好ましい代表例は、例1に記載される化
合物である。 本発明に係る化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体
である: N−メチル−〇−フェニルアラニンーL−プロリル−L
−アルギニン−アルデヒドスルフェート。 N、N−ジメチル−D−フェニルアラニル−L−プロリ
ル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェート、N−エ
チル−D−フェニルアラニル−L−デロリルーL−アル
ギニン−アルデヒドスルフェート、N−イソブチル−D
−フェニルアラニル−L−fロリルーL−フルギニンー
アルデヒドスルフェート、N−メチル−D−アロイソロ
イシル−L−プロリル−L−アルギニン−アルデヒドス
ルフェート、及びN−n−ヘキシル−D−フェニルアラ
ニル−L−fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスル
フェート。 (従来技術および発明が解決しようとする問題点)血液
凝固過程及び血餅の溶解の双方共、蛋白分解反応の結果
であることは知られている。血液凝固の過程において、
トロンビン−フィブリノダンの反応は重要な工程であり
、ここにおいて血漿中に溶解し九フィブリノrンは不溶
性フィブリンポリマーに変換され、一方分解反応におい
てフィデリンIリマーはプラスミンの蛋白分解作用によ
り可溶性フラグメントに分解される。治療において適用
できる良好な抗凝血薬は、血液凝固過程を抑制すること
が期待され、この間プラスミンーフィブリン反応(血餅
溶解)を促進せしめる。構造D−フェニルアラニル−L
−プロリル−L−アルギニン−アルデヒドの遊離トリ(
プチドアルデヒド塩(ハンガリー特許169,870及
びベルギー特許890,708 )は、この様な性質を
有する抗凝血薬である。これらの化合物はプラスミン−
フィブリン反応に影響を与えない。それらの存在におい
て、それらの濃度に応じ、フィブリンクロットは形成さ
れないか又はプラスミンにより容易に溶解する物のいず
れもでない。しかしながら、以下の内容も又公知である
。すなわち遊離アミノ末端基を有するトリペグチドーア
ルデヒドは、相当に不安定であり、それらの初期高酵素
抑制作用を急速に失い、わずかにD−2エニルアラニル
ーL−グロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート(ベルギー特許891,708に記載)は、著しい
安定性を有し、冷溶液(5℃)中長期間その初期活性を
保持する。 D−フェニルアラニル−L−プロリル−L−フルギニン
ーアルデヒドスルフェートを高温で試験した場合、以下
の内容が見い出された。すなわち水ゝ溶液中、80〜1
00℃で、該スルフェートは1時間以内に、37〜40
℃では10〜14日以内に、酵素抑制作用を有しない、
事実上完全に安定な三環式化合物に変換した。この化合
物(1゜2s4*5p6t5a−へキサヒドロ−1−ベ
ンツルー2−オキンー8− (4’−グアニジノ)−ブ
チル−ピロロ(1,2−alイミダゾロ〔2,1−c)
ピラジン〕の構造は、質量分析及びNMRにl確認され
た。対応するアシルートリペデチトーアルデヒドは同様
の変換を受けないことが見い出されたけれども、それに
もかかわらずアシル誘導体、スなわちt−!チルオキシ
ヵルゲニルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−L
−フルギ二ンアルデヒドへミスルフェートはトロンピン
ーフィプリノグン及びグラスミンーフィプリン反応の両
方を抑制しくベルギー特許891,708及びS。 パジ、ス等、in Peptldas、 5ynthe
@is −8tructur* −Function(
Eda、 : H,D@ Rlch及びE、 Gro
ss ) Pi@rce Chemm Co
、、 Rockford。 111tnois、 USA、 p、 817 )、そ
れらは抗凝固治療に対し適当でない。 本発明の目的は、D−フェニルアラニ/’−L−プロリ
ル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートの選択的
抗凝固力を有し、しかもより安定性でありかつただちに
不可逆電環化を起こさない、新規なペグチドーアルデヒ
ドを調製することをその目的とする。 〔問題点を解決するための手段おt〆梃桐−知和予期に
反し以下の内容が見い出された。すなわち末端アミノ基
がアルキル化されたトリペプチド−アルデヒド、すなわ
ちN−メチル−1N−エチル−もしくはN−イソブチル
−D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−アルギニ
ン−アルデヒドスルフェートは上記三環式化合物に不可
逆的に変換されることはない。安定性試験の間に、10
rn9/Id(PH=6.0 )O濃度ヲ有すル0−7
−=tvアラニルーL−プロリル−L−アルギニン−ア
ルデヒドスルフェート並びに対応するN−アルキル誘導
体の水溶液を40℃で5日間保存した。溶液中で進行す
る変換を、クロマトグラフィー法及び抗トロンビン活性
を測定することにより監視した。 酢酸エチル−ピリジン−酢!!−水(30:20:6:
11)の展開溶液を用いた、シリカグレートにおけるD
−フェニルアラニル−L−プロリル−L−アルギニン−
アルデヒドスルフェートの薄層クロマトグラフィーは変
換プロセスを示した:トリペグチドーアルデヒドスポッ
ト(R,=0.40 )は徐々に減少し同時に三環式化
合物に対応するスポット(R,=0.6)は増加し、−
万N−メチル、N−エチル、N−イソブチル及びN、N
−ジメチル誘導体のクロマトグラフィーにおいては、こ
の様な変換は検出されず、わずかにもとのペプチドに対
応するスポットが検出できた各々(R,=0.43、
□0.50,0.64及び0.37)。 更に以下の内容も見い出された。すなわちN−アルキル
−トリペプチド−アルデヒドの多種の他の塩、友とえば
アセテートは同様に対応する三環式化合物に変換されな
かったが、一方り−フェニルアラニル−L−fロリルー
L−アルギニン−アルデヒドアセテートはその様な変換
に特に高度に影響され易い。抗トロンビン活性を、次の
成分を含有する系で分析した: 塩化す) IJウム0.94に溶解した0、5俤の牛の
フィブリノl’70.211Ll。 dfチド溶液を含有するトリス〔ヒドロキシメチルクー
アミノ−メタン塩i塩−塩酸緩衝液(−=7.2)0.
1ゴ、及び 米国標準ヒトトロンビン(NIH,ペテスダ、メリーラ
ンド、USA)、10単位/11tl溶液0.1ゴ。 ペプチドフリーシステムの凝固時間は、「ゼンターーフ
ロスーコアギュロメーター」で測定し九場合15秒であ
る。 トリ(グチドーアルデヒドスルフェートの初期活性を、
対照に比較されるシステムにおいて凝固時間の5倍の延
長を誘起するモル濃度として任意に設定した(I、。値
)。I!1日、第3日及び第58目に分析した溶液中の
ペプチドの活性を、初期活性(0日)の憾として表わし
た。結果を第1表に示した。 観察期間中、D−フェニルアラニル−L−ゾロリルーL
−アルギニン−アルデヒドスルフェートは、初期活性の
501以上を失い、一方N−メチル誘導体はその初期強
度を保持し、更KN−エチル及びN−インブチル誘導体
の活性もまたわずかに15〜20#Iだけ減少した。適
用された実験条件下では、L−アルギニン−アルデヒド
末端部分の部分ラセミ化の傾向は最も可能性が1、活性
のわずかな減少はこの減少に寄与し得る。 以下金白 プラスミン−フィブリン反応に対するN−アル*ルー1
Jペプチドーアルデヒドの作用もまた調べ更に次のシス
テムにおけるN−メチル−D−フェニルアラニル−L−
fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェートの
例について実証された: 塩化ナトリウムの0.91溶液中の0.5%牛フィブリ
ノl’ y 0.2 ml。 ペプチドを含有する、トリス(ヒドロキシメチルクーア
ミノ−メタン塩酸塩−塩酸緩衝液(pH=7.2)0.
11nl。 緩衝液中に溶解した0、IUプラスミン(KABI 。 ストックホルム、スウェーデン)Q、1IILl、及び
US標準ヒトトロンビン(NIH,ベテスダ、メリーラ
ンド、USA ) 10 U/d溶液0.1ゴ。 イブチドフリーシステムにおいて得られたフイ!リンr
ルの溶解時間は10分である。 D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−アルギニン
−アルデヒドスルフェート及び上記を一プチルオキシカ
ルデニルー〇−フェニルアラニル−L−fロリルーL−
アルイニンーアルデヒドへミスルフェートを、比較物質
として用いた。結果を第2表に掲げる。 結果は、N−アルキル−トリ(グチドーアルデヒドの特
性が、遊離末端アミノ基を有する各々の同族体の特性に
似ていることを示している。少量のペプチドの存在下で
、生じた凝固は、制御された時間内で溶解し、一方多量
の存在下では、相当にルーズなrル構造のみが得られる
か又は凝固は全く発生しない。しかし、フィブリン凝固
のプラスミン溶解時間は、アシル−トリーペプチド−ア
ルデヒドへミスルフェートにより用量依存的に増加する
。 以下余白 上記実験は明らかに以下の内容を実証している。 すなわちN−末端アミノ基でアルキル化された新規なト
リペグチドーアルデヒドは、公知のD−フェニルアラニ
ル−L−fロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフ
ェートよりも著しくより安定である。本発明の化合物は
、グラスミンーフィプリン反応を防害せず、トロンビン
−ライブ912フ反応を抑制することによシ良好な選択
的抗凝血薬である。 式■の新規なN−アルキルートリペゾチドーアルデヒド
は、生体内でも著しい抗凝血作用を示す。 等侵食塩溶液に溶解したペプチドを、体重2〜3ゆの雄
の二、−シーラント系家兎に経口投与又は静脈投与した
。静脈内投与において、1時間あたシロIILlの速度
で3時間0.5〜2.0ダ/kll/hを注入した。経
口投与において、20〜30119/kg用量のペプチ
ドを2dの容積で投与した。投与後血液サンプルを家兎
の耳の静脈から30分以内に採取し、次いで全血液の凝
固時間を血栓弾性描写法で分析しくH,バーター:Ze
it@chrift furklinische M@
dizin 153巻、423頁(1955゛年))、
同時にグラズマトロンピン時間も測定した( R,T、
S、ジム: J、 Lab* C11n、 Mad :
50巻、45頁(1957年))。治療効果を得るた
めに必要な最少用量(M、 Vsrstraete a
nd R。 V@rwi1ghen in Drug Treatm
ent、第2版二〇、 S、アペリー、チャーチヒルリ
ビングストン、ニシンパーグーロンドン、1980.9
19頁)を、第3表に示すが、D−フェニルアラニル−
L−7’ o リルーL−フルギニンーアルデヒドスル
フェートを参考物質として用い念。結果は以下の内容を
示している。すなわちN−アル等ルートリペプチド−ア
ルデヒドの有効性は、参考物質のそれと類似か又は同一
である。 以下余白 第3表 雄のニー−シーラント系家兎におけるトリペプチドアル
デヒドの生体内抗凝血作用 N−メチル−〇−フェニルアラニル−L−プロリル−し
一アルギニンーアルデヒドスルフェー)
0.5 2ON−
エチル−〇−フェニルアラニル−L−゛プロリルーL−
アルギニン−アルデヒドスルフェート
0.5 2ON−イソブ
チル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−L−アル
ギニン−アルデヒド、スルフェート
0.5 2ON、N−ジメ
チル−D−フェニルアラニル−L−fロリルーL−フル
ギニンーアルデヒドスルフェー)
2.0 3ON−メチル−D−ア
ロイソロイシル−L″″″プロリル−アルギニン−アル
デヒド スルフェート 1.0
300−フェニルアラニル−L−fロリルーL−
アルギニン−アルデヒドスルフェート(対照)
0.5 20家兎における
静脈内注入を基礎にして、ヒトの静脈内注入の用量は、
1〜21V/ky/hと換算した。 式IのN−アルキル−トリ(グチドーアルデヒドは、グ
アニジノ基において保護されたアルギニンラクタムなア
シル成分としてN−末端−ジヘテチド部分でアシル化す
ることにより得られ、得られた保護されたトリペプチド
ラクタムを、保護されたトリペプチドアルデヒドに還元
し、保護基を除去し次いでN−アルキル−トリ(デチド
ーアルデヒドを塩の形で単離する。 本発明の別の特徴によれば、式I〔式中R4゜R2,X
xx、Pro%Yyy及びAは先に定義した意味である
〕の新規トリペプチド−アルデヒドの調製方法が提供さ
れ、これはペプチド化学において公知の方法によシ、そ
のグアニジノ基において保護されたアルギニンラクタム
を、N−保護−N−モノアルキル−Xxx −Pro
−OH又はN、N−ジアルキル−Xxx −Pro −
OHジペプチドと縮合させ、得られた保護トリペプチド
ラクタムを保護されたトリペプチドアルデヒドに還元し
、保護基を除去し次いで得られたN−アルキルもしくは
N、N−ジアルキルートリイデチドーアルデヒドを塩の
形で単離することを特徴とする。 出発N−モノアルキルもしくはN、N−ジアルキル−X
xx −Pro −OHジペプチドもまた新規である。 更に本発明の特徴によれば、出発物質の新規なN−モノ
アルキルもしくはN、N−ジアルキル−Xxx −Pr
o−OHジペプチドの調製方法が提供され、これは、ペ
プチド化学におφて公知の方法により。 N−末端アミノ基疋おいて保護されたXxxアミノ散を
、L−プロリンと縮合し次いで得られた保護ジペプチド
をアルキル化し、又は遊離アミノ末端基を有するXxx
−Pro −OHジ(デチドをモノ−もしくはジアル
キル化しするか、又はそのアミノ基においてモノアルキ
ル化及び保護されたもしくはジアルキル化されたXxx
アミノ酸をペプチド・化学において公知の方法によりL
−プロリンと縮合することを特徴とする。 本発明方法の好ましい態様によれば、p−フェニルアラ
ニル−L−プロリンのN−−’eンジルオキシカルデニ
ル誘導体は水素化す) IJウムの存在下でヨウ化メチ
ルによりメチル化され、得られたN−ベンジルオキシカ
ル−ニル−N−メチル−フェニルアラニル−L−プロリ
ンを混合無水物法によりL−アルギニンラクタムに縮合
し、得られた保護トリペプチドラクタムを水素化リチウ
ムアルミニラムチN −ヘンジルオキシカルゲニルーN
−メチル−D−フェニルアラニル−L−fロリルーN(
1) −ヘンノルオキシカルボニル−L−フルギニンー
アルデヒドに還元する。保護基を、硫酸の存在下で水添
分解により除去し、得られたN−メチル−D−フェニル
アラニル−L−fロリルーL−フルギニンーアルデヒド
スルフェートをsaする。 本発明方法の更に好ましい態様によれば、D−フェニル
アラニル−L−7’ロリンなホルムアルデヒドの存在下
で水添分解に委ねる。得られたN。 N−ジメチル−〇−フェニルアラニル−L−770す/
を、混合無水物法により NQ)−ペンジルオキシカル
デニルーL−アルギニンラクタムと縮合し、4られた保
護トリイグチドラクタムを水素化リチウムアルミニウム
によりN、N−ジメチル−D−フェニルアラニル−L・
−プロリル−L−フルギニンーアルデヒドに還元し、保
護基を、硫酸の存在下で水添分解により除去し更に最終
的にN、N−ジメチル−〇−クエニルアラニルーL−フ
ロリル−L−アルギ二ンーアルデヒドスルフェートヲ単
離する。 本発明の別の特徴によれば、D−フェニルアラニンをア
セトアルデヒドの存在下で水添分解に委ね、得られたN
−エチル−D−フェニルアラニンに、ペンジルオキシカ
ルゲニル保護基を設けその2.4.5−トリクロロフェ
ニルエステルヲ得、次いでそれをL−プロリンと縮合さ
せる。得られfi N −ヘンシルオキシカルがニル−
N−エチル−D−フェニルアラニル−L−プロリンと混
合無水物法によりf−ペンジルオキシヵルゲニルーL−
フルギニンラクタムと結合させる。得られ次保護トリペ
グチドラクタムを水素化リチウムアルミニウムによりN
−ペンジルオキシカルブニル−N−エチル−〇−フェニ
ルアラニル−L−fロリルーN(d−ヘンノルオキシカ
ルゲニルーL−アルギニン−アルデヒドに還元し、保護
基を硫酸の存在下で水添分解により除去し次いで得られ
たN−エチル−D−フェニルアラニル−し−プロリル−
L−フルギニンーアルデヒドスルフェートを単離する。 上記方法により得られたり、L、L配置を有する生成物
は必然的に、D、L、D配置を有するある程度の量の生
成物を含有するが、これはそれらの治療的適用に影響を
与えない。 式■のペグチド及びそれらの誘導体の酸付加塩にお−て
、治療目的に対しては受血者に対し薬理的及び医薬的に
好ましく許容できるけれども、先に説明したごとく活性
は塩基
【存し、更に酸は余り重要でない。これらの適当
な酸の例には、(a)鉱rR:塩酸、臭酸、リン酸、メ
タリン酸、硝酸及び硫酸、(b)有機酸:酒石酸、酢酸
、クエン酸、リンが酸、酪酸、フマール酸、安息香酸、
ダリコール駿、グルコン酸、グロン酸、琥珀醗及びアリ
ールスルホン酸、た、!:、tばp−)ルエンスルホン
酸が含まれる。あまり許容できない塩(たとえばフッ化
水素識及び過塩素II)と共に製薬的Kかつ薬理学的に
許容できる酸付加塩は単離においてかつ塩基の精製にお
いて有用製があシ、もちろん許容できな一塩もまた当業
者に周知な方法により許容でできる塩の製造に対して価
値がある。複数の遊離アミノ基を有するこれらのイプチ
ド及び誘導体が、七ノーもしくは/ +3酸付加塩の形
態で、又は複数の酸の混合塩として得られる。 本発明の別の特徴によれば、有効成分として少なくとも
一種の式■の化合物並びに一種以上の医薬担体、希釈剤
及び/又は添加剤を含有する医薬組成物が提供される。 医薬組成物は医薬産業において通常適用される方法でR
4製することができる。 本発明を以下の実施例を用いて非制限的に説明する。 実施例中のR2値は次の展開システムにおけるシリカダ
ル薄層クロマトグラフィー(キーゼルデルG1 リーナ
ル、!ダイスト)により測定される:1、 エチルアセ
タート−ピリジン−酢酸−ホー960:20:6:11 2、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー480:
20:6:11 3、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー240:
20:6:11 4、エチルアセタート−キリシン−酢酸−ホー120:
20:6:11 5、エチルアセタート−ピリノン−酢酸−ホー60:2
0:6:11 6、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー30:2
0:6:11 〔実施例〕 例1 N−/チルー〇−クエニルアラニルーL−プロリル−L
−アルイニンーアルデヒドスル7エート工程1:N−ペ
ンジルオキシカルダニルーN−メチル−〇−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N″′−ペンシルオキシカルI
ニルーL−アルギニンラクタム 42.951 (0,11mmoAe )のN−t−プ
チルオキシカルゲニルーN4−ペンノルオキシカルゲニ
ルーL−アルギニンラクタムを、110dの無水クロロ
ホルムに懸濁させ、次いで一定測度で攪拌しながら酢酸
エチルに溶解した塩酸溶液(0,11〜0.15171
111) 275mを添加する。3時間攪拌後、反応混
合物を40011tjのジエチルエーテルで希釈し、沈
殿した結晶をろ過し、ジエチルエーテル1001nlで
二回洗浄し次いでアセトン5(IL/で二回洗浄し、次
いで生成物を五塩化リン及び水駿化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。約1時間乾燥後、結晶を
1001117のジメチルホルムアミドに溶解し、−1
5℃に冷却し次いで゛ この温度でかつ攪拌しながらま
ず2014、更に10〜15ゴのトリエチルアミンを加
え気体相中の検出可能な過剰塩基を確保する。得られた
懸濁液を次の混合無水物に添加する。 50.91 (0,1mote )のN−(ンジJyオ
dP’/lJルデニルーN−メチル−D−フェニルアラ
ニル−L−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩を、
20 QRlのジエチルエーテル及び1201dのN硫
酸に溶解する。ノエチルエーテル相を30dの水で各々
三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を40
℃の水浴から25〜30ミリバールの圧力で蒸発させる
。11.2 rat (0,1mote )のN−メチ
ル−モルホリンと共に残留物を70t/のジメチルホル
ムアミドに溶解し、−15℃に冷却し、次いでこの温度
で13.2 at (0,1mole )のイソブチル
オキシカル?ニルクロリドを添加する。完全に添加終了
後、5分間攪拌を継続し、次いでツメチルホルムアミド
の上記懸濁液を得られた混合無水物に添加する。反応混
合物fp!ニー15℃で1時間攪拌し、次いで0℃で更
に1時間攪拌し、しかる後200at/のベンゼンで希
釈し更に沈殿した塩を口過スる。150IrLlの水を
、ベンゼン−ジメチルホルムアミドろ液に添加し次いで
相を分離する。 水性ジメチルホルムアミドろ液を各々50a/のベンゼ
ンで三回抽出する。−緒にしたベンゼン抽出液を30ゴ
の水で三回洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し次
いで40℃の水浴から20〜25ミリバールの圧力で蒸
発させる。油状残留物を8=2のベンゼン−テトラヒド
ロフラン60jE/の混合物I/CM%し、次いでベン
ゼン−テトラヒドロフラン混合溶剤中75011のキー
ゼルrルー60かう調゛製したカラムを用いてクロマト
グラフィー処理に委ねた。酢酸エチル−ピリジン−酢酸
−水が480:20:6:11の展開溶剤中でシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーによプ分画を監視すると、生
成物のR2値は0.70〜0.76である。純粋に生成
物を含有する分画な集め、次いで40℃の温度の水浴で
20〜25ミリバールの圧力で濃縮し100dとする。 こめ残留物を500dの石油エーテルと混合し、得られ
た懸濁液をろ過し、100dの石油エーテルで二回洗浄
し次いで 〔α〕。=+13.5’″(c=1.テトラヒドロフラ
ン)R:=o、7o〜0.76 C,、H420,N6(682,75) K対する元素
分析:理論値:C65,08H6,20N12.31幅
実験値:C65,4H6,4N12.1 チェ程2
:N−ベンジルオキシカル♂ニル−N−メチル−D−フ
ェニルアラニル−L−プロリル−N(″−ペンジルオキ
シカルゲニルーL−アルギニン−アルデヒド 34.151 (0,05mote )のN−ペンジル
オキシカルノニル−N−メチル−〇−フェニルアラニル
−L−ゾロリルーN“−ベンジルオキシカル♂ニルーL
−アルギニンラクタム(例1.工程1)を、150ゴの
テトラヒドロ7ランに溶解し、溶液を一20℃に冷却し
次いで低速攪拌しながら、0.0375 mot・の水
素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフランに溶解
)を添加する。還元の過程を、酢酸エチル−ピリジン−
酢酸−水240:20:6:11の展開溶剤中薄層クロ
マトグラフィーによりモニターする(ラクタム及びアル
デヒドのR,値は各々約0.8及び0.5〕。もし必要
なら、更に水素化リチウムアルミラムを添加し、次いで
反応混合物1klN硫酸で声=2に冷却かつ攪拌しなが
ら酸性化する。溶液を、不透明になるまで水(約300
m1)で希釈し、次いでN−ヘキサン100dで二回抽
出する。しかる抜水性テトラヒドロフラン相を、250
mの塩化メチレンで二回抽出する。−緒にした塩化メチ
レン相を水50Mで三回洗浄し5幅炭酸水素す) IJ
ウム溶液50ゴで三回洗浄し次いで再び50m7の水で
三回洗浄し、最後に溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
最大40℃の水浴で20〜25ミリバールの圧力下で5
0〜60mに濃縮する。次いで100dのベンゼンを残
留物に添加し、同様に濃縮をくり返す。 濃縮物を100−のシクロヘキサンで希釈する。 得られた沈殿物をろ過し、30−のシクロヘキサンで三
回洗浄し更にA?クラフィンシェービング上真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率27 II(70係)、これ
は分析結果によれば1 noteのシクロヘキサンを含
有する。 R:=o、s2〜0.62 〔α〕3°=+16.8°(c=1.テトラヒドロフラ
ン〕C3,H4407N6・C6H12(768,93
)に対する元素分析:理論値:C67,16N7.34
N10.93 チ実験値: C66,6N7.2
NI O,4多工程3:N−メチルー〇−フェニ
ルアラニル−L−クロリルーL−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート 23.11 (0,03moL@)のN−ペンジルオキ
シカルダニルーN−メチル−D−フェニルアラニル−L
−プロリル−N0−ペンジルオキシカルゴニル−L−ア
ルギニン−アルデヒド(例1.工程2)を、150dの
エタノールに溶解し、50Mの脱イオン水及び48ゴの
IN硫酸を添加し次いで混合物を、101 Pd/C触
媒3.9の存在下水添分解に委ねる。水添分解の過程を
、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水30:20:6:1
1の展開溶剤中薄層クロマトグラフィーにより監視する
(出発物質、中間体及び最終生成物のR,値は約0.9
.0.7及び0.4である〕。反応完結後、触媒をろ過
し次いで脱イオン水30mで三回洗浄する。ろ液及び洗
液を一緒にし次いで回転蒸発器で約100−に濃縮する
。水性残留物を脱イオン水で約2004に希釈し次いで
その−を調節する。もし−が6.0〜6.5の範囲にな
い場合、0.IN硫酸で又はOH−サイクルのイオン交
換樹脂(たとえばAG1×8)を用いて調節し次いで溶
液を凍結乾燥する。 収率12.4.175%) R:=o、a9〜0.47 〔6発0=−131°(e=1.水〕 C2,■3□05N6・7/8(H2SO4)・2.5
(N20) (547,37)に対する元素分析: 理論値: C46,07N7.13 N15.35
S5.12チ実験値:C46,4N7.2 N15.
05 S5.0 幅出発物質は次の方法により得る
ことができる:工程A:ペンジルオキシカル?ニル−D
−フェニルアラニン214 e 5− ) IJジクロ
ロェニルエステル 60.01 (0,2mot・)のペンジルオキシカル
ゲニルー〇−フェニルアラニン(H,ヤゾマ及ヒK。 り& : J、 Am、 Chem、 Soc、 87
t 2039−2044(1965))及び39.4
11 (0,2mode )の2.4.5−トリクロロ
フェノールを200#I7のテトラヒドロフランに溶解
し、溶液を5〜10℃に冷却し、次いで攪拌しながら4
1.21 (0,2mota )のジシクロへキシルカ
ルゲノイミドを約30分間添加する。反応混合物を冷凍
することなく6時間攪拌する。沈殿シたジシクロへキシ
ルウレアをろ過し、501117+7)テトラヒドロフ
ランで三回洗浄し次いで一緒にしたテトラヒドロフラン
溶液を減圧下で蒸発させる。残留物を3001dの熱エ
タノールから再結晶し、ろ過し、5〜10℃の温度のエ
タノール59mjで三回洗浄し次いで結晶を真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率72175%)、融点139
〜141℃ 〔α冗’ =+ 37 @(c =1 eジメチルホル
ムアミド)C2,El、804NC1,(478,75
)に対する元素分析:理論値: C57,70N3.7
9 N2.92 C122,22%実験値:C57,
7N3.9 N3.OC122,2チェ程B:ペンジ
ルオキシカルIニル−D−フェニルアラニル−L−プロ
リン 71.81 (0,15mo4e )のペンジルオキシ
カルlニル−D−フェニルアラニン2,4.5−)リク
ロロフェニルエステル(例1.工程A)を攪拌しながら
かつ室温で180rnlの無水ピリジンに溶解し、次い
で17.3 fi (0,15note )のL−グロ
グ/及び21.0m7(0,15mot* )のトリエ
チルアミンを添加する。プロリンが溶解するまで攪拌を
継続し、次いで反応混合物1に4〜6時間放置する。 しかる後、40℃の温度を有する水浴で13〜20ミリ
’々−ルの圧力の下で濃縮し次いで残留物を250ゴの
水及び90FILlのジエチルエーテルに溶解する。水
相を、30ゴのジエチルエーテルで三日洗浄し、−緒に
した有機相を5嗟炭酸水素ナトリウム溶液30−で三日
洗浄し、次いで一緒にした水相を3N塩醗でpH2に酸
性化する。分離したオイルを120idの酢酸エチルで
二回抽出し、−緒にした酢酸エチル溶液を4Qmの水で
二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで引き続
き15〜20ミリバールの圧力下40℃の水浴で50〜
100m1に濃縮する。残留物を200ゴのエーテルか
ら結晶化する。結晶をろ過し、40IR1のエーテルで
三日洗浄する。 収率50.4185幅〕 融点132〜133℃ 〔α〕も’ =46.4″(c =2 mジメチルホル
ムアミド〕R:=0.5 C2□H2405N2(396,43)に対する元素分
析:理論値:C66,65H6,10N7.074実験
値:C66,4H6,25N7.2 係ェ程C:N−
ベンジルオキ7カルボニルーN−/チルー〇−フェニル
アラニル−L−fロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 39.61 (0,1mole )のペア)kオ#シカ
yvzニル−D−フェニルアラニル−L−プロリン(例
1、工程B)及び50 ml (0,8note )の
ヨウ化メチルを、3001dの無水テトラヒドロフラン
に溶解する。この溶液に、0℃に冷却した水素化ナトリ
ウム懸濁液13.21 (0,3note )を攪拌し
ながら8〜10部分に分けて添加し、次いで攪拌な2時
間継続する。引き続き5QQmの酢酸エチルを反応混合
物に添加し、生じた水酸化ナトリウムな分解し、次いで
非常に注意深く10−の水で過剰の水素化ナトリウムを
分解し、最後に溶液を15〜20ミリバールの圧力下4
0℃の水浴から蒸発させる。残留物を250dの水及び
100dのジエチルエーテル混合物中に溶解する。水相
ヲ100ゴのジエチルエーテルで洗浄し次いで一緒にし
たジエチルエーテル相を5憾の炭醗水素ナトリウム溶液
50m1で洗浄する。炭酸水素塩及び水相を一緒にし、
硫酸水素カリウムでpH2に酸性化し次いで酢酸エチル
150dで三日洗浄する。−緒にした酢酸エチル相を連
続的に水100m7.101ナトリウムチオスルフエー
ト溶液50−次いで水1001+1/で洗浄し、無水硫
酸す) IJウムで乾燥し次いで15〜20 ミリ’々
−ルの圧力の下最大40℃の温度の水浴で蒸発させる。 残留物を600WLtのベンゼンに溶解し、12IR1
(0,105mol@)のシクロヘキシルアミンを添加
し次いで溶液を室温で放置する。得られた結晶をろ過し
、zoom/のへ/センチ三日洗浄し次いでパラフィン
シービング上のエクシケータ−(・xsiccator
)で乾燥する。 収率38.2175係) ap=o、s 3−0.60 (及びシクロヘキシルア
ミン:Q、Ql−0,05) 融点:160〜163℃ 〔α)、 =+12.1’((!=1 、 #I/−
k)C23H2605N2・C6H1,N(509,8
3)に対する元素分析:理論値:C68,34H7,7
1N8.25係実験値:C68,5−H7,8N8.3
係りタム 工程D :N’−t−ブチルオキシカル−ニル−N −
ペンジルオキシカルゲニルーL−アルイニンヒドラート 65.81 (0,2moLs )のt−プチルオキシ
カルゲニルーL−アルギニンヒドロクロリドヒトラード
(D、ヤ−r シoら: J、 Am、 Cham、
So(!@ 94 e2855−2859(1972)
を、4N*酸化ナトリウム100#l/に溶解し、5〜
10℃に冷却し、次いで一定速度で攪拌しながら80r
tl (0,5mode )のペンジルオキシカルブニ
ルクロリド及び4N水酸化す) IJウム約150ゴを
反応混合物の−が常に12を越える様に確保しながら添
加する。しかる後反応混合物を更に3〜4時間攪拌し、
150−の水で希釈し次いでジエチルエーテルt00m
jで抽出する。系は三相に分離する。下相の二相をくす
返しジエチルエーテル10011Llで洗浄し1次いで
300〜400+dのメタノールを添加し均質な溶液を
得次いで−を必要ならば4N水酸化ナトリウムを用いて
12に調節する。溶液を6〜8時間保存した後、石油エ
ーテル−ジエチルエーテル1:1混合物100dで抽出
し、−を氷酢酸で6〜7に調節する(約501111を
要する)。次いで溶液を塩化メチレン140dで五目抽
出し、塩化メチレン相を一緒にし、60mの水で三回洗
浄し次いで25〜30ミリバールの圧力下40℃の水か
ら蒸発させる。300mのベンゼン及び600mの水を
残留物に添加し、これを20℃で2〜3時間攪拌し、次
いで10℃で1夜放置する。得られた結晶をろ過し、3
00−の水及び300rILtのベンゼンで洗浄し次い
で五酸化リン及び・母ラフインシービングの存在下デシ
ケータ−内で乾燥する。 収率601i’(70憾) 融点=122〜124℃ 〔“〕〕シ’=−20.7°c=1.ピリジン〕C19
H2806N4・f(20(426,46)に対する元
素分析理論値:C53,51N7.09 N13.1
4係実験値:C53,35)N7.2 N13.1
悌工程1 : N’−t−プチルオキシカルゲニル
ーNa1−ペンノルオキシカA/コニルーL−アルギニ
ンラクタム 59.71 (0,14moL* )のN’−t−ブチ
ルオキシカルざニル−N0−ベンジルオキシカル♂ニル
ーL−アルギニンヒトラード(例1.工程D)及び19
.61 (0,14moL* )のトリZチに7ミ7’
t、200dのテトラヒドロフランに溶解する。浴液1
に一10℃に冷却し、次いでこの温度でかつ攪拌しなが
ら18.5 tiil (0,14mote )のイソ
ブチルオキシカル?ニルクロリドを添加し、次いで10
分後19.6 ml (0,14mos@)のトリエチ
ルアミンな添加する。0℃で1時間攪拌を継続し、次い
で冷凍することなく1時間攪拌し更に混合物を1000
dの氷水に注ぐ。生じた結晶をろ過し、1ooyの氷水
で三回洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥し更に20〜
25ミリバールの圧力下最大40℃の温度の水で蒸発さ
せる。結晶残留物を701114の石油エーテルに懸濁
させ、ろ過し、30dの石油エーテルで三回洗浄し次い
で五酸化リンの存在下真空デフケータ−内で乾燥する。 収率44181幅〕 融点=164〜166℃ 〔α冗’ =−24” (c =1 sテトラヒドロフ
ラン)C,、H2605N4(390,43)に対する
元素分析:理論値: C58,44H6,71N14.
35係実験値:C58,7H6,8N14.1 幅側
2 フェート 工程1:N、N−ジメチル−〇−フェニルアラニル−L
−プロリル−N0−ベンジルオキシカル−ニルーL−ア
ルギニンラクタムヒドロクロリド 4.31 (0,011motm )のN’−t−!チ
ルオキシカルゲニルー?−ペンジルオキシカルゴニルー
L−アルギニンラクタム(例1.工程E〕を、例1、工
程IK記載した手順に従い対応する量の溶剤及沙試剤を
用いて変換する。得られた懸濁液を次の混合無水物に添
加する。 3、261 (0,01mode )のN、N−ジメチ
ル−D−フェニルアラニル−L−!ロリンヒトラード及
び2.21j (0,02mode )のN−メチA/
−モA/ ホリンを、5Qj17のベンゼン及び5d
のエタノール混合物に溶解する。混合物を40〜50ミ
リバールの圧力下最大40℃の温度の水浴で10〜15
dK濃縮し、引き続き4回40mのベンゼンを混合物か
ら留去し、最終的に蒸発乾固する。残留物ft101R
1のジメチルホルムアミドに溶解し、−15’OK冷却
し、この温度で1.32 d (0,01mole )
の塩化インプチルオキシカルゲニルを添加し5分後、ジ
メチルホルムアミドの上記懸濁液を添加する。反応混合
物を一15℃で1時間攪拌し次いで更に1時間O℃で攪
拌し、次いで40IILlの酢酸エチルを添加し、沈殿
し次塩をろ過する。20ゴの水をろ液に注ぎ次いで生じ
た相を分離する。水性ジメチルホルムアミド相を5dの
酢酸エチルで三回抽出する。−緒にした酢酸エチル溶液
を15mの水で三回洗浄し、5%炭散散水素) IJウ
ム溶液15mで洗浄し、次いで再び15ILlの水で三
回洗浄し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に2
0〜25ミリバールの圧力で40℃の水浴で10〜15
ゴに濃縮する。次いで塩酸−酢酸エチルを気体相が酸性
である様に確保しながら残留溶液に添加し、次−で溶液
をエチルエーテル30〜40−で希釈する。得られた沈
殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し次いで真空デ
シケータ−内で硫酸及び水酸化カリウムの存在下で乾燥
する。 収率2.7.9(45%) R二=0.43 〔α)D −56,0’ (c =1−りaoホル
ム〕C5゜H5805N6・915 HCt・2H20
(666,13)に対する元素分析: 理論値: C54,09H6,90N12.62 C
29,58幅実験値: C54,OH7,ONl 2.
6 C19,8チェ程2:N、N−ジメチルーD−フ
ェニルアラニル−L−fコリルーN0−ベンジルオキシ
カル−ニルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.411 (0,004mole )のN、N−ジメ
チル−〇−フェニルアラニル−L−プロリル−N(″−
ペンノルオキシカルゲニルーL−アルイニンラクタム塩
酸塩(例2.工程1)を、15ゴのテトラヒドロフラン
に溶解し、−20℃に冷却し次いで定速で攪拌しながら
テトラヒドロフランに懸濁させた0、003 mole
の水素化リチウムアルミニウムM濁液を添加する。還元
の過程を、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水60:20
:6:11の転回系において薄層クロマトグラフィー法
により監視する(ラクタム及びアルデヒドのR,値は各
々0.35及び0.2である)。所望により、更に水素
化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、IN
硫酸で冷却しかつ攪拌しながらPH5に酸性化しく約3
0d)、更に15mのクロロホルムで三回抽出する。水
性テトラヒドロフラン相を201117)n−ブタノー
ルで三回抽出する。−緒にしたブタノール抽出物を、n
−ブタノールで飽和した水1011tjで洗浄し、15
〜20ミリバールの圧力下最大40℃の温度を有する水
浴で5〜10dK:濃縮する。残留物を30−のエーテ
ルで希釈し、得られた沈殿物をろ過し、10dのジエチ
ルエーテルで三回洗浄し更IC10PItlの石油エー
テルで洗浄し、更に20mのクロロホルム及び5dのメ
タノール混合物に溶解する。不溶性残留物をろ過し次い
でろ液を上記の方法に従い蒸発させる。油状残留物1に
30mのジエチルエーテルと混合し、得られた沈殿物を
ろ過し、201R1のジエチルエーテルで2回洗浄し更
に2011jの石油エーテルで洗浄し、次いで/4ラフ
インシェービング、硫酸及び水酸化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率2.25.9(85幅) ag=o、4s〜0.54 C5゜H580,N6・H2SO4(660,73)に
対する元素分析:理論値: C54,53)16.10
N12.72 84.84係実験値:C55,OH6
,5N12.I SA、7 係工程3:N、N−ジ
メチルーD−フェニルアラニ# −L −f 01Jル
ーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.3211 (0,002rnoL* )のN、N−
ジメチル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−ーー
ヘンジルオキシカルデニルーL−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート(例2.工程2)を5dを脱イオン水及
び15aJのエタノール混合物に溶解し次−で101
Pb/C触媒0.2Nの存在下で水素化する。触媒をろ
別し、10dの脱イオン水で三回洗浄する。−緒にした
ろ液及び洗液を、15〜20ミリバールの圧力下最大4
0℃の水浴で5〜10−に濃縮し、次いで溶液を脱イオ
ン水で2゜dに希釈する。所望ならば、−を0.IN硫
酸又はOH−サイクルのイオン交換樹脂(たとえばAG
1×8)のいずれかを用い6.0〜6.5に調節し、溶
液を凍結乾燥する。 収率0.85g(80憾) R:=o、3s〜0.39 C22H340,N6・H2SO4・3(H20) (
566,67)に対する元素分析: 理論値: C46,60H7,47N14.82 N5
.66悌実験値:C45゜5 H7,4N14.3
N5.2 憾きる: 11.91 (0,03mota )のペンジルオキシ
カルメニルーD−フェニルアラニル−L−7’ロリン(
例1.工程B)′1t50慢水性メタノール200ゴに
溶解し、次いで9.7 d (約0.12 mole
)のホルムアルデヒド溶液及び6Iの101のPd/C
触媒の存在下で水素化する。反応過程を、酢酸エチル−
ピリシン−酢酸−水30:20:6:11の展開溶剤中
薄層クロマトグラフィーにより監視する(出発物質及び
目的物質のR2は各々0.95及び0.45である)。 反応終了後、触媒をろ過し、50++jの水性メタノー
ルで三回洗浄し更に一緒にしたろ液及び洗液を20〜2
5ミリバールの圧力で401℃の水浴上で蒸発させる。 残留物を60dの酢酸エチルに溶解し、0.5コの水を
添加し次いで溶液を5〜10℃で一夜放置する。得られ
た結晶をろ過し、5〜10℃の温度の酢酸エチル15M
で三回洗浄し、・臂ラフインシェービング、硫酸及び水
酸化カリウム上の真空デシケータ−内で乾燥する。 収率6.5!1(67係) 融点228〜229℃ 〔α〕二〇= 159’(e=1 e水)C16H2□
03N2・H20(308,37)に対する元素分析:
理論値:C62,31H7,85N9.08係実験値:
C62,5H8,ON8.95係例3 工程1:N−ベンジルオキシカルビニル−N−エチル−
D−フェニルアラニル−L−fコリルーN0−ペンノル
オキシカル♂ニルーL−アルギニンラクタム 2.1 / (0,005mate )のN−ベンジル
オキシカル−ニル−N−エチル−D−7エニルアラニに
−L−グロリン及び2.15M(0,0055mole
)のN’−t−ブチルオキシカルざニル−N +ヘ
ンジルオキシカルゲニルーL−フルギニンラクタム(例
1.工程E)を相対的量の試剤及び溶剤を用いて、例1
.工alK記載し次手順に従い各々変換し次いで縮合す
る。反応混合物の過程及びカラムクロマトグラフィー処
理中、生成物の内容を、ベンゼン−テトラヒドロフラン
8:2の展開システム中薄層クロマトグラフィーにより
監視する。純粋な主生成物を含有する分画(R。 =0,4〜0.5)を、−緒にし次いで15〜20ミリ
バールの圧力下40℃の温度の水浴上で蒸発させる。残
留物をジイソデロビルエーテルテ処理し、ジイソフロビ
ルエーテルで洗浄し次いで硫酸及び・臂ラフインシェー
ビングの存在下真空7シケーター内で乾燥する。 収率1.9g(544) n:=o、75〜0.8 s 工程2:N−ペンシルオキシカルぎニル−N−エチル−
〇−フェニルアラニル−L −f 。 リルーN(′)−ベンジルオキシカルデニルーL−アル
ギニン−アルデヒド 1.41 (0,002moLm )のN−ペンジルオ
キシカルブニル−N−エチル−〇−フェニルアラニル−
L−fロリルーN0−ペンノルオキシカル?ニルーL−
フルギニンラクタム(例3.工程1)を、相対的量の試
剤及び溶剤を用い、例1.工程2−Yc記載した手順に
従い変換する。 収率t、1sIi(72m)。これは分析によれば1n
oteの7クロヘキサンを含む。 g:=o、ss〜0.65 C38H4407N6・C4H12(782,95)に
対する元素分析:理論値:C67,49H7,47N1
0.731実験値:C67,6H7,5N10.5 4
工程3:N−エチル−D−フェニルアラニル−レゾロリ
ルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 0.78g(0゜001 moLe )のN−ペンゾル
オキシカルブニル−N−エチル−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−N0−ベンジルオキシカルはニルーL
−アルギニンーアルデヒドC例3.工程2)を相対的量
の試剤及び溶剤を適用し、例1.工程3に記載し九手順
に従い変換する。 収率0.75170幅〕 R委=0.4〜0.5 C22H,40,N6−5/6(H2SO4)−3,5
(H20X 575.27 )に対する元素分析: 理論値:C45,93H7,48N14.61 84.
64係実験値: C46,1H7,6Nl 4.2
S4.6 慢出発物質N−ペンジルオキシカルゴニル
ーN−エチル−D−フェニルアラニル−L−7’ロリン
を次のごとく調製する; 工程A : N−エチル−D−フエ・ニルアラニン8.
281 (0,05mot@)のD−フェニルアラニン
を、100−の201水性エタノールに溶解し次いで5
.651LI (0,1mole )のアセドア/I7
7’?:F’及び2gの104 Pd/C触媒の存在下
2日間水素化する。触媒をろ過し、60rR1の2N塩
酸で洗浄し次いで一緒にした水性溶液の−を4N水酸化
ナトリウムで7に調節する。得られた沈殿物tろ過し、
20dの水で五目洗浄し次いで無水塩化カルシウムの存
在下真空デシケータ−内で乾燥する。 収率4.85F(50係〕 〔α]、:’=−s3@(c=l e 0.IN水酸化
ナトリウム〕C1,H1502N (193,24)に
対する元素分析:理論値:C68,37H7,82N7
.25憾実験値:C68,5H7,65N7.2 %
]JB:N−ペンジルオキシカルデニルーN−エチル−
D−フェニルアラニン 2.911 (0,015moLe )のN−xチA/
−D −フェニルアラニン(例3.工程A)t’、22
.5m/の2N水酸化ナトリウムに溶解し、10dのジ
オキサンを添加し、混合物を5〜IO’cK冷却し、次
いで2.51117(約0.017mot@)(7)ヘ
ンー/ル、tキ’/カル?ニルクロリドを添加し更に反
応混合物を冷却しながら3時間攪拌する。引き続き49
mの水で希釈し次いでジエチルエーテル−石油エーテル
1:1混合物30dで希釈し、この時3相形が生じる。 下相の2相を再び3011tlのジエチルエーテルで抽
出し、次いで一緒にしたジエチルエーテル相を2014
の水で洗浄する。水性相を一緒にし次いでIN硫酸でp
H2に酸性化する。分離した生成物を30Mの酢酸エチ
ルで三回抽出する。酢酸エチル相を一緒にし、2011
7の水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に
15〜20ミリバールの圧力下最大40℃の水浴上で蒸
発させる。 収率2.7g(55チ)(オイル) R各=0.5〜0.6 工程C:N−,<ンジルオキシカル?ニルーN−エチル
−〇−フェニルアラニル−L−fロリン 2.61 (0,008mot@)のN−ベンジルオキ
シカルノニル−N−エチル−〇−フェニルアラニン(例
3.工程2)を、10−のテトラヒドロフランに溶解し
次いで0℃で、1.61 (0,008mota )の
2,4.5−)ジシクロフェノール及び1.65!i(
0,008mots)のジシクロへキフルカルゴゾイミ
ドを添加し、混合物を室温で4時間放置する。 残留物を40rILtのベンゼンに溶解し、20ゴの5
俤炭醗水素ナトリウムで三回洗浄し、20dの水で三回
洗浄し、次いで15〜20 ミ’)バールの圧力下約4
0℃の水浴上で蒸発させる。残留オイルを10−のピリ
ジンに溶解し、0.92.F(0,008moLe )
のL−プロリン及び1.12+l(0,008mote
)のトリエチルアミンを添加し次いで混合物を、プロ
リンが溶解するまで室温で攪拌する。次いで溶液を4〜
5時間放置し、引き続き15〜20ミリバールの圧力の
下約40℃の水浴上で蒸発させる。残留物を25ff1
7の水及び10tA’のジエチルエーテル混合物に溶解
する。水相をlQmのジエチルエーテルで三回洗浄し次
いで一緒にしたエーテル抽出物を1OIILlの5チ炭
醗水累ナトリウム溶液で洗浄する。水相を一緒にし次い
で3N塩酸でpH2に:酸性化する。分離し念生成物を
15ゴのベンゼンで三回抽出し、ベンゼン相を一緒にし
、5IrLlの水で五目洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し次いで15〜20 ミIJ /々−ルの圧力下約
40℃の温度の水浴で蒸発させる。 収率2.2.164幅〕(オイル) R:=0.5〜0.6 以下余白 例4 エート 工程1:N−ベンジルオキシカル?ニルーN−4ンプチ
ルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−NQI−ベ
ンジルオキシカルがニル−シーアルギニンラクタム 2.261/ ((1,005mots )のl’J
−ヘ7ジルオキシ力ルゲニルーN−4ンフチルーD−フ
ェニルアラニル−L−ゾロリン及び2.15 、P C
0,0055mole)のN” −t−ブチルオキシカ
ルg 二A/ −N” −ペンジルオキシ力ルゴニルー
L−アルギニンラクタム(例1、工程E)を相対的量の
試剤及び溶剤を適用し、例1、工程1に記載した手順に
従り各各変換して次いで縮合する。反応混合物の過程に
おいて更にカラムクロマトグラフィー処理において、分
画の生成物の内容物を、l!r1′酸エチル−ピリジン
−アセトン−水480:20:6:11の展開溶剤系に
おいて薄層クロマトグラフィーにより監視する。純粋生
成物を含有する分画(R,−0,75〜0.85)を集
め、15〜20ミリバールの圧力下約40℃の水浴で蒸
発させ、残留物を石油エーテルで処理し、ろ過し、石油
エーテルで洗浄し次いでツヤラフインシェービング上真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率2.7g(75%) R寥= 0.75〜0.85 〔α几0±−5,8°(””1.テトラヒドロフラン〕
C4oH480,H6,2/3(04H,O) (77
2,90)に対する元素分析: 理論値:C66,30H6,95N10.87俤実験値
:C65,(J H6,8N10.80%工82:
N−ベンジルオキシカルがニルーNlンフチルーD−フ
ェニルアラニル−L−デロリルーN0−ベンジルオキシ
カルがニルーL−アルプニンーアルデヒド 1.451 (0,002mote )のN−ベンジル
オキシカルがニル−N−イソブチル−D−フェニルアラ
ニル−L−デロリル−一一ペンジルオキシカルボニルー
L−アルギニンラクタム(例4.工程1)を、相対的量
の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した手順に従
い還元する。 収率1.Og(62憾) n:=o、24 〔α〕己0=+ 2−3 (e ” 1 mテトラヒド
ロフラン)C4゜H5゜O,H6,1/4(C6H12
) (747,89)に対する元素分析: 理論値:C66,64H7,14N11.24%実験値
:C66,3)17.I N11.2 チェ程3
:N−インブチルーD−フェニルアラニル−L−デaリ
ルーL−フルギニンーアルデヒドスルフェート 0.811 (0,001mota)のN−ペンジルオ
キシカルボニル−N−4ソ1チル−D−フェニルアラニ
ル−L−デロリル−一一ペンジルオキシカルぎ二J/−
L−アルギニンーアルデヒドl!+4.工程2)を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例1、工程3に記載した手
順に従い変換する。 収率0.45F(80チ) R妥=0.64 C24H3803N6.H2SO4,4(H20) (
628,74)に対する元素分析: 理論値:C45,84H7,69Ni3.36 S5
.1チ実験値:C45,8H7,2N13.4 84
.9%出発物fN−ペンジルオキシカルゴニル−N −
イソブチル−D−フェニルアラニル−L−f口yンは次
のごとく調製できる: 工程A二N−インブチルーD−フェニルアラニン8.2
51 (0,05mot@)のD−フェニルアラニンか
ら出発し、例3、工程4に記載した手順を用いる。ただ
しアセトアルデヒドの変わりに9.1m(0,1mol
e )のインブチルアルデヒドを用Ln、 8.7、F
(70俤)の生成物を得る。 〔α冗0=−29,9°(a=1.0.IN水酸化ナト
リウム中)C,3H1,02N、 ]/2(H20)
(230,30)に対する元素分析:理論値:C67,
79H8,75N6.08%実験値:C67,2I(8
,9N6.1596エ程B:N−ベンジルオキシカルボ
ニル−N−4ンプチルーD−フェニルアラニン 3.321 (0,0] 5mote )のN−イソブ
チル−D−フェニルアラニン(例4、工程A)を例3、
工8Bに記載した手順に従い変換する。 収率3.21!(60%)(オイル) R,= 0.6〜0.7 工程C:N−ベンジルオキシカルビニル−N−インフチ
ルーローフェニルアラニル−L−プロリン 2.851 (0,008note )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−イソブチル−D−フェニルアラ
ニン(例4.工程B)を、例3、工程Cに記載した手順
に従い変換する。 収車2.45F(67%)(オイル) R:=o、6s〜0.70 例5 ト 工程1:N−ベンジルオキシカルビニル−N−メf ル
ーD−アロインロイシルーL−プロリル−N″−ベンジ
ルオキシカルゴニルーL−アルギニンラクタム 4.31 (0,011mot@)のN”−t−ブチル
オキシカルボニル−No−ペンジルオ中シカルざニルー
L−アルギニンラクタム(例1.工程E)及び4.81
1 (0,01moム)のN−ペンジルオキシカルブニ
ル−N−メチル−D−アロイソロイシル−L−プロリン
シクロへキシル−アンモニウム塩ヲ、相対的量の試剤及
び溶剤を用い例1、工程1に記載した手順に従い変換す
る。カラムクロットゲラフィー処理中、R,=0.74
〜0.80を有する生成物を含有する分画を集め、蒸発
させ、得られた残留物を40mのジインプロピルエーテ
ルで処理し、沈殿物をろ過し、20wtのジインプロピ
ルエーテルで二側洗浄し次いで硫酸及びパラフィンシェ
ービング上真空デシケータ−内で乾燥する。 収率4.3N(66チ) Ri=o、74〜0.80 C,4H440,N6(648,74)に対する元素分
析:理論値:C62,94H6,84N12.96%実
験値:C63,I H6,9N12.7%]J12
:N−ペンジルオキシカルゲニルーN−メfルーD−7
0インロイシル−L−プロリル−NQI−ペンジルオキ
シカルデニルーL−アルギニン−アルデヒド 3.25 Ji’ (0,005note )のN−ペ
ンジルオキシカシメニル−N−メチル−D−アロインロ
イシル−L−10リルーN″′−ペンジルオキシ力ルデ
ニルーL−アルギニンラクタム(例5.工程1)を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した手
順に従込変換する。 収率 元素分析によれば1 moleのシクロヘキサン
ヲ含有する生成物2.5.P(66%)。 Rン=0.55 C34H4607N6.C6H12(734,91)に
対する元素分析:理論値:C65,37H7,95N1
1.43%実験値:C65,OH7,8N11.6
%工程3:N−メチルーD−70イソロイシル−L−プ
ロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.471 (0,002mole )のN −−Z
:/ジルオキシカルボニル−N−メチル−D−アロイン
ロイシル−L−プロリル−No−ベンジルオキシカルビ
ニル−L−アルギニン−アルデヒド(例5.工程2)を
、相対量の試剤及び溶剤を用込、例1、工程3に記載し
た手順に従い変換する。 収率0.85g(87%) R6= 0.4 C,8I(,403N6.H2SO4,4(H20)(
552,65)に対する元素分析: 理論値:C39,12H8,02N15.21 85.
80%実験値:C39,2H7,70N15.I
S5.7チ出発物ffN−ペンジルオキシカルゴニルー
N−メチル−D−アロインロイシル−L−プロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩を、次の方法に従い調製する
: 工程A:N−ペンジルオキシカルデニルーD−アロイソ
ロイシル−L−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 13.51 (0,05mole )のベンジルオキシ
カルボニル−D−70イソロイシン(M、ウィニッツ等
:J、Am、Chem、Soc、 98.2423−2
430 (1956) )及び9.9 Ji’ (0,
05mole )の2.4.5− トリクo。 フェノールを、50−の酢酸エチルに溶解し、10.2
1 (0,05mole )のジシクロへキシル力ルゲ
ジイミドを添加し次いで混合物を一夜放置する。 沈殿したジシクロへキシルウレアをろ過し、次いでろ液
を15〜20ミリバールの圧力下約40℃の水浴上で蒸
発させる。残留物を100dのN−ヘキサンに溶解し、
IN水酸化す) IJウムに2〇−及び20mの水で二
側抽出し、次いで抽出物を無水硫酸す) IJウムで乾
燥し更に上記方法に従い蒸発させる。残留物を50−の
ピリジンに溶解し、5.71 (0,05moム)のL
−プロリン及び7.〇−(0,05mole )のトリ
エチルアミンを添加し、混合物を、L−プロリンが溶解
するまで攪拌し、次いで一夜放置する。混合物を15〜
20ミリバールの圧力下約40℃の水浴上で蒸発させる
。残留物を50−の5%炭酸水素ナトリウム溶液及び5
0Mtのジエチルエーテルに溶解する。水性相を30−
のエーテルで三回洗浄し、次いで3N塩酸でpH3に酸
性化する。分離した生成物を30−の酢酸エチルで二側
抽出し、酢酸エチル抽出物を一緒にし、30ゴの水で三
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで上記の方
法に従い蒸発させる。残留物を100−のジイソプロピ
ルエーテルに溶解し、6、Om(0,052moム)の
シクロヘキシルアミンを添加し溶液を4〜5時間放置す
る。 得られた結晶をろ過し、30−のジインプロピルエーテ
ルで三回洗浄し次いで硫酸及び水酸化カリウム上真空デ
シケータ−内で乾燥する。 収率14.!M’(62%) 融点:138〜140℃ R:=o、3s〜0.40 〔α几’=−30.7°(c=1.メタノール)C,、
H2605N2.C6Hl3N(461,59)に対す
る元素分析:理論値:C65,05H8,52N9.1
0%実験値: C65,4H8,5N9.05%工8B
:N−ペンジルオキシカルデニルーN−/チルー〇−ア
ロインロイシルーL−プロリンシクロヘキシルアンモニ
ウム塩 9.2!Ml(0,02mote)のペンジルオキシ力
ルゴニルーD−アロインロイシル−L−7”ロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩(例5.工8A)を、50−
のジエチルエーテル及び50−の0.5N硫酸に溶解す
る。水相を20−のジエチルエーテルで抽出し次いで一
緒にしたエーテル相を30−の水で三回洗浄し、次いで
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し次論で20〜30
ミリバールの圧力下約40℃の温度で蒸発させる。蒸発
残留物、N−ベンジルオキシカルざニルーD−アロイソ
ロイシルーL−プロリンを、相当する量の試剤及び溶剤
を用い例11工程3に記載した手屓に従い変換する。 収率8.1.9(85チ) 融点:120〜123℃ a:=o、ss〜0.60 〔α発’=+43.8°(c=1.メタノール)C2o
H2805N2.C6Hl3N(475,61)に対す
る元素分析:理論値:C’65.65 H8,69N
8.83チ実験値:C65,6H8,7N8.75係例
6 フェート エ81:N−ベンジルオキシカルがニル−N−n−ヘキ
シル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−炉−ペン
ジルオキシカルブニル−L −フルプニンーアルデヒド 3.51 (0,01moム)のN−n−ヘキシル−]
)−]7エニルアラニルーL−プロリン工8A)t−1
10−のジオキサン及び14−の2N水酸化ナトリウム
混合物に溶解し、次いで2.1m(0,028mole
)のペンジルオキシカルボニルクロリドヲ5〜10℃
で添加し次いで混合物を4時間攪拌する。 引き続き反応混合物を30−の水で希釈し次いで201
R1の石油エーテルで二側抽出する。水相を、IN硫酸
でpH2〜3に酸性化し更に20−の酢酸エチルで二側
抽出する。−緒にした酢酸エチル相を10−の水で二側
洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し更に20〜2
5ミリバールの圧力で蒸発させる。 収率2.9g(60%)オイル、R,−0,48この生
成物及び2.581/ (0,0066mote )の
N”−t−フチルオキシ力ルゴニルーN0−ベンジルオ
キシカルボニル−L−アルギニンラクタム(例1、工程
E)を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程
IVc記載した手順に従い変換する。 カラムクロマトグラフィー処理後、純粋な主生成物を含
有する分画(R:=o、6g)を集め、次いで20〜2
5ミリバールで蒸発させる。 収率2.7.F(60%)(油状生成物)R,−0,6
8この生成物を、相当量の試剤及び溶剤を用い、例1、
工程2に記載した手順に従い変換する。 収率2.2Ii(80%) R:=o、5a C4□H540,H6(699,82)に対する元素分
析理論値:C66,82H7,21N11.13%実験
値: C66,5)17.4 N11.4 %以
下余白 工82 : N −n−ヘキシル−D−フェニルアラニ
ル−L−プロリル−L−フルギニンーアルデヒドスルフ
ェート 0.741 (0,001mota )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−n−ヘキシル−D−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N4−ペンジルオキシカルゲニ
ルーL−アルギニン−アルデヒド(例6 。 工程])を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、
工程3に記載した手順に従い変換する。 R雰=0.75 C26H4□O,H6,H2SO4,4(H20) (
656,79)に対する元素分析: 理論値:C47,54H7,98N12.80 S4
.88チ実験値: C47,6H8,I N12.7
84.8 %出発物質N−n−ヘキシルーD−フェ
ニルアラニル−L−プロリンを次の方法で調製する=7
.91 (0−02moム)のN−ペンジルオキシカル
ゴニルーD−フェニルアラニル−L−プロリン(例1、
工程B)及び4.9 ml (0,04mole )の
カプリルアルデヒドを、100−の80係エタノールに
溶解し、次いで溶液を、6Iの10チPd/C触媒の存
在下水素化に委ねる。反応終了後、触媒をろ過し次いで
ろ液を蒸発させる。結晶性残留物を20−の水に懸濁さ
せ、ろ過し次いで水で二面洗浄し、真空デシケータ−内
で五酸化リンの下で乾燥させる。 収率3.0N(60係) R: = 0.6 [α]、:’ ==−97,3°(e=1 、0.I
N水酸化ナトリウム〕C2oH3oO,N2(346,
45)に対する元素分析:理論値:C69,33)18
.73 N8.08チ実験値:C68,9H8,8N
8.0 %例7 上 工程1:N−ベンジルオキシカルがニル−N−メチル−
D−フェニルアラニル−L−プロリル−N(1)−ベン
ジルオキシカル?ニル−D−アルギニンラクタム 4.3 、li’ (0,011mole )のN”
−t−ブチルオキシカルボニル−No−ペンジルオキシ
カルゲニルーD−アルギニンラクタム及び5.09 、
? (0,01mole )のN−ペンジルオキシカル
ボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル−L−7’
ロリンシクロヘキシルアンモニウム塩(例1、工8C)
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例1、工程1に
記載した手順に従い相当する量の試剤及び溶剤を用い、
例1、工程1に記載した手順に従い変換し次いで縮合す
る。 収率4.51?(65%) 〔α冗’=+28.3°(e=1.テトラヒドロフラン
)R,=0.55−0.65(酢醗エチル)。 R,=0.7−0.8 (D、L、L型)C37H4□
O,N6(682,75)に対する元素分析理論値:C
65,08H6,20N12.31チ実験値: C65
,2H6,3N12.2%工程2:N−ペンジルオキシ
カルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル−L−
プロリル−N(73−ペンジルオキシ力ルゴニルーD−
アルギニン−アルデヒド 3.411 (0,005mote )のN−ベンジル
オキシカルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル
−L−7’ロ11ルーN(IJ−ベンジルオキシカルボ
ニル−D−アルギニンラクタム(%l 7 、工程1)
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記
載した千頑に従い還元する。 収車ケ、元素分析により1 moleのシクロヘキサン
を含有する生成物2.71(70%)である。 耐=0.57−0.Fi7 〔α発’=+45.5°(c=]、テトラヒドロフラン
〕C37H4407N6.C6H1□(768,93)
に対する元素分析:理論値:C67、]6 H7,3
4N10.93チ実験値: C66,8H7,1NI
O,8チェa3 :N−メf2−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−D−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート 2.311 (0,003mote )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−N0−ベンジルオキシカルビニル−D
−アルギニン−アルデヒド(例7、工程2)を、相当す
る量の試剤及び溶剤を用い、例1、工程3に記載した手
順に従い水添分解に委ねる。 収率1.24.9(75%) 吋=0.39−0.47 〔α几’=−75°(c=1.水) 出発物iN”−t−プチルオキシカルデニルーーーペン
ジルオキシ力ルゲニルーD−アルギニンラクタムは次の
方法で得られる: 出発物iとしてt−プチルオキシカルゲニルーD−アル
ギニンヒドロクロリドヒトラードを用いる以外は、例1
、工程りに記載した手順に従って得られた5、 971
(0,014mota)のN”−t−プチルオキシ力
ルゴニルーP−ペンジルオキシカルボニA/−D−アル
ギニンヒトラードを、相当する量の試剤及び溶剤を用い
例1.工程−Eにおいて用いた方法に従って変換する。 収率40jI(73チ) 融点:155〜156℃ 〔α]、・ +24 (c”1*テトラヒドロフラン)
例8 工81:N−ペンジルオキシカルゲニルーN−メルーD
−フェニルアラニル−L−プロリル−N”−ベンジルオ
キシカル?ニルーDL−アルギニンラクタム 4.31 (0,011moム)のN”−t−プチルオ
キシ力ルゲニルーN”−ベンジルオキシカルビニル−D
L−アルギニンラクタム及び5.09#(0,010m
ot・)のN−ベンジルオキシカル−ニル−N−メチル
−D−フェニルアラニル−L−プロリンシクロヘキシル
アンモニウム塩C例1 、工8C)t”、相当する愈の
試剤及び溶剤を用い、例1、工程lに記載した手順に従
い変換する。 収率4.0F(6(1) 〔α発’=+21°(c=lsテトラヒドロフラン)R
,=0.55−0.65 (D、L、D型)及びR,=
0.7−0.8 (D、L、L型)(エチルアセテート
)以1・゛系白 工Pj 2 : N −ヘンジルオキシカルボニル−N
−メチル−D−フェニルアラニル−L−7’ロリA/
−N”−ベンジルオキシカル?ニルーDL−アルギニン
−アルデヒド 3.4111 (0,005mots )のN−ベンジ
ルオキ’/fJkMニル−N−/チルーD−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N4−ペンジルオキシカルゲニ
ル−DL−アルギニンラクタム(例8、工程1)を、相
当する量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した
手順に従い変換する。 収Kn 1 motsのシクロヘキサンを含有する生成
物2.9F(75%) R3=0.52−0.67 〔α几’=+32.5°(c=1.テトラヒドロフラン
)工程3:N−メチル−D−フェニルアラニル−L−プ
ロリル−DL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.311 (0,003mota )のN −ペンJ
k 、t *シカルざニル−N−/チル−D−フェニ
ルアラニル−L−プロリル−No−ペンジルオキシカル
ゲニルーDL−アルギニン−アルデヒド[18,工82
)を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程3
に記載した手順に従い変換する。 収車1.15.@(70係) R’ =Q、39−0.47 ? 〔α几’=−109°(c=1.水) 例9 医薬組成物の調製 6時間及び12時間の静脈注入に適した2−アンプル調
製品を次のごとく調製する: N−/チルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−L
−アルギニン−アルデヒドスルフェート(420〜84
0&)及びヒトアルブミン(40〜80Mg)を、−緒
に凍結乾燥に委ねる。凍結乾燥のアンプルの内容物を、
使用に先立ち滅菌した、無菌の等侵食塩溶液(100〜
200mg)中に溶解する。 以下余白
な酸の例には、(a)鉱rR:塩酸、臭酸、リン酸、メ
タリン酸、硝酸及び硫酸、(b)有機酸:酒石酸、酢酸
、クエン酸、リンが酸、酪酸、フマール酸、安息香酸、
ダリコール駿、グルコン酸、グロン酸、琥珀醗及びアリ
ールスルホン酸、た、!:、tばp−)ルエンスルホン
酸が含まれる。あまり許容できない塩(たとえばフッ化
水素識及び過塩素II)と共に製薬的Kかつ薬理学的に
許容できる酸付加塩は単離においてかつ塩基の精製にお
いて有用製があシ、もちろん許容できな一塩もまた当業
者に周知な方法により許容でできる塩の製造に対して価
値がある。複数の遊離アミノ基を有するこれらのイプチ
ド及び誘導体が、七ノーもしくは/ +3酸付加塩の形
態で、又は複数の酸の混合塩として得られる。 本発明の別の特徴によれば、有効成分として少なくとも
一種の式■の化合物並びに一種以上の医薬担体、希釈剤
及び/又は添加剤を含有する医薬組成物が提供される。 医薬組成物は医薬産業において通常適用される方法でR
4製することができる。 本発明を以下の実施例を用いて非制限的に説明する。 実施例中のR2値は次の展開システムにおけるシリカダ
ル薄層クロマトグラフィー(キーゼルデルG1 リーナ
ル、!ダイスト)により測定される:1、 エチルアセ
タート−ピリジン−酢酸−ホー960:20:6:11 2、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー480:
20:6:11 3、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー240:
20:6:11 4、エチルアセタート−キリシン−酢酸−ホー120:
20:6:11 5、エチルアセタート−ピリノン−酢酸−ホー60:2
0:6:11 6、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー30:2
0:6:11 〔実施例〕 例1 N−/チルー〇−クエニルアラニルーL−プロリル−L
−アルイニンーアルデヒドスル7エート工程1:N−ペ
ンジルオキシカルダニルーN−メチル−〇−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N″′−ペンシルオキシカルI
ニルーL−アルギニンラクタム 42.951 (0,11mmoAe )のN−t−プ
チルオキシカルゲニルーN4−ペンノルオキシカルゲニ
ルーL−アルギニンラクタムを、110dの無水クロロ
ホルムに懸濁させ、次いで一定測度で攪拌しながら酢酸
エチルに溶解した塩酸溶液(0,11〜0.15171
111) 275mを添加する。3時間攪拌後、反応混
合物を40011tjのジエチルエーテルで希釈し、沈
殿した結晶をろ過し、ジエチルエーテル1001nlで
二回洗浄し次いでアセトン5(IL/で二回洗浄し、次
いで生成物を五塩化リン及び水駿化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。約1時間乾燥後、結晶を
1001117のジメチルホルムアミドに溶解し、−1
5℃に冷却し次いで゛ この温度でかつ攪拌しながらま
ず2014、更に10〜15ゴのトリエチルアミンを加
え気体相中の検出可能な過剰塩基を確保する。得られた
懸濁液を次の混合無水物に添加する。 50.91 (0,1mote )のN−(ンジJyオ
dP’/lJルデニルーN−メチル−D−フェニルアラ
ニル−L−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩を、
20 QRlのジエチルエーテル及び1201dのN硫
酸に溶解する。ノエチルエーテル相を30dの水で各々
三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を40
℃の水浴から25〜30ミリバールの圧力で蒸発させる
。11.2 rat (0,1mote )のN−メチ
ル−モルホリンと共に残留物を70t/のジメチルホル
ムアミドに溶解し、−15℃に冷却し、次いでこの温度
で13.2 at (0,1mole )のイソブチル
オキシカル?ニルクロリドを添加する。完全に添加終了
後、5分間攪拌を継続し、次いでツメチルホルムアミド
の上記懸濁液を得られた混合無水物に添加する。反応混
合物fp!ニー15℃で1時間攪拌し、次いで0℃で更
に1時間攪拌し、しかる後200at/のベンゼンで希
釈し更に沈殿した塩を口過スる。150IrLlの水を
、ベンゼン−ジメチルホルムアミドろ液に添加し次いで
相を分離する。 水性ジメチルホルムアミドろ液を各々50a/のベンゼ
ンで三回抽出する。−緒にしたベンゼン抽出液を30ゴ
の水で三回洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し次
いで40℃の水浴から20〜25ミリバールの圧力で蒸
発させる。油状残留物を8=2のベンゼン−テトラヒド
ロフラン60jE/の混合物I/CM%し、次いでベン
ゼン−テトラヒドロフラン混合溶剤中75011のキー
ゼルrルー60かう調゛製したカラムを用いてクロマト
グラフィー処理に委ねた。酢酸エチル−ピリジン−酢酸
−水が480:20:6:11の展開溶剤中でシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーによプ分画を監視すると、生
成物のR2値は0.70〜0.76である。純粋に生成
物を含有する分画な集め、次いで40℃の温度の水浴で
20〜25ミリバールの圧力で濃縮し100dとする。 こめ残留物を500dの石油エーテルと混合し、得られ
た懸濁液をろ過し、100dの石油エーテルで二回洗浄
し次いで 〔α〕。=+13.5’″(c=1.テトラヒドロフラ
ン)R:=o、7o〜0.76 C,、H420,N6(682,75) K対する元素
分析:理論値:C65,08H6,20N12.31幅
実験値:C65,4H6,4N12.1 チェ程2
:N−ベンジルオキシカル♂ニル−N−メチル−D−フ
ェニルアラニル−L−プロリル−N(″−ペンジルオキ
シカルゲニルーL−アルギニン−アルデヒド 34.151 (0,05mote )のN−ペンジル
オキシカルノニル−N−メチル−〇−フェニルアラニル
−L−ゾロリルーN“−ベンジルオキシカル♂ニルーL
−アルギニンラクタム(例1.工程1)を、150ゴの
テトラヒドロ7ランに溶解し、溶液を一20℃に冷却し
次いで低速攪拌しながら、0.0375 mot・の水
素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフランに溶解
)を添加する。還元の過程を、酢酸エチル−ピリジン−
酢酸−水240:20:6:11の展開溶剤中薄層クロ
マトグラフィーによりモニターする(ラクタム及びアル
デヒドのR,値は各々約0.8及び0.5〕。もし必要
なら、更に水素化リチウムアルミラムを添加し、次いで
反応混合物1klN硫酸で声=2に冷却かつ攪拌しなが
ら酸性化する。溶液を、不透明になるまで水(約300
m1)で希釈し、次いでN−ヘキサン100dで二回抽
出する。しかる抜水性テトラヒドロフラン相を、250
mの塩化メチレンで二回抽出する。−緒にした塩化メチ
レン相を水50Mで三回洗浄し5幅炭酸水素す) IJ
ウム溶液50ゴで三回洗浄し次いで再び50m7の水で
三回洗浄し、最後に溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
最大40℃の水浴で20〜25ミリバールの圧力下で5
0〜60mに濃縮する。次いで100dのベンゼンを残
留物に添加し、同様に濃縮をくり返す。 濃縮物を100−のシクロヘキサンで希釈する。 得られた沈殿物をろ過し、30−のシクロヘキサンで三
回洗浄し更にA?クラフィンシェービング上真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率27 II(70係)、これ
は分析結果によれば1 noteのシクロヘキサンを含
有する。 R:=o、s2〜0.62 〔α〕3°=+16.8°(c=1.テトラヒドロフラ
ン〕C3,H4407N6・C6H12(768,93
)に対する元素分析:理論値:C67,16N7.34
N10.93 チ実験値: C66,6N7.2
NI O,4多工程3:N−メチルー〇−フェニ
ルアラニル−L−クロリルーL−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート 23.11 (0,03moL@)のN−ペンジルオキ
シカルダニルーN−メチル−D−フェニルアラニル−L
−プロリル−N0−ペンジルオキシカルゴニル−L−ア
ルギニン−アルデヒド(例1.工程2)を、150dの
エタノールに溶解し、50Mの脱イオン水及び48ゴの
IN硫酸を添加し次いで混合物を、101 Pd/C触
媒3.9の存在下水添分解に委ねる。水添分解の過程を
、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水30:20:6:1
1の展開溶剤中薄層クロマトグラフィーにより監視する
(出発物質、中間体及び最終生成物のR,値は約0.9
.0.7及び0.4である〕。反応完結後、触媒をろ過
し次いで脱イオン水30mで三回洗浄する。ろ液及び洗
液を一緒にし次いで回転蒸発器で約100−に濃縮する
。水性残留物を脱イオン水で約2004に希釈し次いで
その−を調節する。もし−が6.0〜6.5の範囲にな
い場合、0.IN硫酸で又はOH−サイクルのイオン交
換樹脂(たとえばAG1×8)を用いて調節し次いで溶
液を凍結乾燥する。 収率12.4.175%) R:=o、a9〜0.47 〔6発0=−131°(e=1.水〕 C2,■3□05N6・7/8(H2SO4)・2.5
(N20) (547,37)に対する元素分析: 理論値: C46,07N7.13 N15.35
S5.12チ実験値:C46,4N7.2 N15.
05 S5.0 幅出発物質は次の方法により得る
ことができる:工程A:ペンジルオキシカル?ニル−D
−フェニルアラニン214 e 5− ) IJジクロ
ロェニルエステル 60.01 (0,2mot・)のペンジルオキシカル
ゲニルー〇−フェニルアラニン(H,ヤゾマ及ヒK。 り& : J、 Am、 Chem、 Soc、 87
t 2039−2044(1965))及び39.4
11 (0,2mode )の2.4.5−トリクロロ
フェノールを200#I7のテトラヒドロフランに溶解
し、溶液を5〜10℃に冷却し、次いで攪拌しながら4
1.21 (0,2mota )のジシクロへキシルカ
ルゲノイミドを約30分間添加する。反応混合物を冷凍
することなく6時間攪拌する。沈殿シたジシクロへキシ
ルウレアをろ過し、501117+7)テトラヒドロフ
ランで三回洗浄し次いで一緒にしたテトラヒドロフラン
溶液を減圧下で蒸発させる。残留物を3001dの熱エ
タノールから再結晶し、ろ過し、5〜10℃の温度のエ
タノール59mjで三回洗浄し次いで結晶を真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率72175%)、融点139
〜141℃ 〔α冗’ =+ 37 @(c =1 eジメチルホル
ムアミド)C2,El、804NC1,(478,75
)に対する元素分析:理論値: C57,70N3.7
9 N2.92 C122,22%実験値:C57,
7N3.9 N3.OC122,2チェ程B:ペンジ
ルオキシカルIニル−D−フェニルアラニル−L−プロ
リン 71.81 (0,15mo4e )のペンジルオキシ
カルlニル−D−フェニルアラニン2,4.5−)リク
ロロフェニルエステル(例1.工程A)を攪拌しながら
かつ室温で180rnlの無水ピリジンに溶解し、次い
で17.3 fi (0,15note )のL−グロ
グ/及び21.0m7(0,15mot* )のトリエ
チルアミンを添加する。プロリンが溶解するまで攪拌を
継続し、次いで反応混合物1に4〜6時間放置する。 しかる後、40℃の温度を有する水浴で13〜20ミリ
’々−ルの圧力の下で濃縮し次いで残留物を250ゴの
水及び90FILlのジエチルエーテルに溶解する。水
相を、30ゴのジエチルエーテルで三日洗浄し、−緒に
した有機相を5嗟炭酸水素ナトリウム溶液30−で三日
洗浄し、次いで一緒にした水相を3N塩醗でpH2に酸
性化する。分離したオイルを120idの酢酸エチルで
二回抽出し、−緒にした酢酸エチル溶液を4Qmの水で
二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで引き続
き15〜20ミリバールの圧力下40℃の水浴で50〜
100m1に濃縮する。残留物を200ゴのエーテルか
ら結晶化する。結晶をろ過し、40IR1のエーテルで
三日洗浄する。 収率50.4185幅〕 融点132〜133℃ 〔α〕も’ =46.4″(c =2 mジメチルホル
ムアミド〕R:=0.5 C2□H2405N2(396,43)に対する元素分
析:理論値:C66,65H6,10N7.074実験
値:C66,4H6,25N7.2 係ェ程C:N−
ベンジルオキ7カルボニルーN−/チルー〇−フェニル
アラニル−L−fロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 39.61 (0,1mole )のペア)kオ#シカ
yvzニル−D−フェニルアラニル−L−プロリン(例
1、工程B)及び50 ml (0,8note )の
ヨウ化メチルを、3001dの無水テトラヒドロフラン
に溶解する。この溶液に、0℃に冷却した水素化ナトリ
ウム懸濁液13.21 (0,3note )を攪拌し
ながら8〜10部分に分けて添加し、次いで攪拌な2時
間継続する。引き続き5QQmの酢酸エチルを反応混合
物に添加し、生じた水酸化ナトリウムな分解し、次いで
非常に注意深く10−の水で過剰の水素化ナトリウムを
分解し、最後に溶液を15〜20ミリバールの圧力下4
0℃の水浴から蒸発させる。残留物を250dの水及び
100dのジエチルエーテル混合物中に溶解する。水相
ヲ100ゴのジエチルエーテルで洗浄し次いで一緒にし
たジエチルエーテル相を5憾の炭醗水素ナトリウム溶液
50m1で洗浄する。炭酸水素塩及び水相を一緒にし、
硫酸水素カリウムでpH2に酸性化し次いで酢酸エチル
150dで三日洗浄する。−緒にした酢酸エチル相を連
続的に水100m7.101ナトリウムチオスルフエー
ト溶液50−次いで水1001+1/で洗浄し、無水硫
酸す) IJウムで乾燥し次いで15〜20 ミリ’々
−ルの圧力の下最大40℃の温度の水浴で蒸発させる。 残留物を600WLtのベンゼンに溶解し、12IR1
(0,105mol@)のシクロヘキシルアミンを添加
し次いで溶液を室温で放置する。得られた結晶をろ過し
、zoom/のへ/センチ三日洗浄し次いでパラフィン
シービング上のエクシケータ−(・xsiccator
)で乾燥する。 収率38.2175係) ap=o、s 3−0.60 (及びシクロヘキシルア
ミン:Q、Ql−0,05) 融点:160〜163℃ 〔α)、 =+12.1’((!=1 、 #I/−
k)C23H2605N2・C6H1,N(509,8
3)に対する元素分析:理論値:C68,34H7,7
1N8.25係実験値:C68,5−H7,8N8.3
係りタム 工程D :N’−t−ブチルオキシカル−ニル−N −
ペンジルオキシカルゲニルーL−アルイニンヒドラート 65.81 (0,2moLs )のt−プチルオキシ
カルゲニルーL−アルギニンヒドロクロリドヒトラード
(D、ヤ−r シoら: J、 Am、 Cham、
So(!@ 94 e2855−2859(1972)
を、4N*酸化ナトリウム100#l/に溶解し、5〜
10℃に冷却し、次いで一定速度で攪拌しながら80r
tl (0,5mode )のペンジルオキシカルブニ
ルクロリド及び4N水酸化す) IJウム約150ゴを
反応混合物の−が常に12を越える様に確保しながら添
加する。しかる後反応混合物を更に3〜4時間攪拌し、
150−の水で希釈し次いでジエチルエーテルt00m
jで抽出する。系は三相に分離する。下相の二相をくす
返しジエチルエーテル10011Llで洗浄し1次いで
300〜400+dのメタノールを添加し均質な溶液を
得次いで−を必要ならば4N水酸化ナトリウムを用いて
12に調節する。溶液を6〜8時間保存した後、石油エ
ーテル−ジエチルエーテル1:1混合物100dで抽出
し、−を氷酢酸で6〜7に調節する(約501111を
要する)。次いで溶液を塩化メチレン140dで五目抽
出し、塩化メチレン相を一緒にし、60mの水で三回洗
浄し次いで25〜30ミリバールの圧力下40℃の水か
ら蒸発させる。300mのベンゼン及び600mの水を
残留物に添加し、これを20℃で2〜3時間攪拌し、次
いで10℃で1夜放置する。得られた結晶をろ過し、3
00−の水及び300rILtのベンゼンで洗浄し次い
で五酸化リン及び・母ラフインシービングの存在下デシ
ケータ−内で乾燥する。 収率601i’(70憾) 融点=122〜124℃ 〔“〕〕シ’=−20.7°c=1.ピリジン〕C19
H2806N4・f(20(426,46)に対する元
素分析理論値:C53,51N7.09 N13.1
4係実験値:C53,35)N7.2 N13.1
悌工程1 : N’−t−プチルオキシカルゲニル
ーNa1−ペンノルオキシカA/コニルーL−アルギニ
ンラクタム 59.71 (0,14moL* )のN’−t−ブチ
ルオキシカルざニル−N0−ベンジルオキシカル♂ニル
ーL−アルギニンヒトラード(例1.工程D)及び19
.61 (0,14moL* )のトリZチに7ミ7’
t、200dのテトラヒドロフランに溶解する。浴液1
に一10℃に冷却し、次いでこの温度でかつ攪拌しなが
ら18.5 tiil (0,14mote )のイソ
ブチルオキシカル?ニルクロリドを添加し、次いで10
分後19.6 ml (0,14mos@)のトリエチ
ルアミンな添加する。0℃で1時間攪拌を継続し、次い
で冷凍することなく1時間攪拌し更に混合物を1000
dの氷水に注ぐ。生じた結晶をろ過し、1ooyの氷水
で三回洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥し更に20〜
25ミリバールの圧力下最大40℃の温度の水で蒸発さ
せる。結晶残留物を701114の石油エーテルに懸濁
させ、ろ過し、30dの石油エーテルで三回洗浄し次い
で五酸化リンの存在下真空デフケータ−内で乾燥する。 収率44181幅〕 融点=164〜166℃ 〔α冗’ =−24” (c =1 sテトラヒドロフ
ラン)C,、H2605N4(390,43)に対する
元素分析:理論値: C58,44H6,71N14.
35係実験値:C58,7H6,8N14.1 幅側
2 フェート 工程1:N、N−ジメチル−〇−フェニルアラニル−L
−プロリル−N0−ベンジルオキシカル−ニルーL−ア
ルギニンラクタムヒドロクロリド 4.31 (0,011motm )のN’−t−!チ
ルオキシカルゲニルー?−ペンジルオキシカルゴニルー
L−アルギニンラクタム(例1.工程E〕を、例1、工
程IK記載した手順に従い対応する量の溶剤及沙試剤を
用いて変換する。得られた懸濁液を次の混合無水物に添
加する。 3、261 (0,01mode )のN、N−ジメチ
ル−D−フェニルアラニル−L−!ロリンヒトラード及
び2.21j (0,02mode )のN−メチA/
−モA/ ホリンを、5Qj17のベンゼン及び5d
のエタノール混合物に溶解する。混合物を40〜50ミ
リバールの圧力下最大40℃の温度の水浴で10〜15
dK濃縮し、引き続き4回40mのベンゼンを混合物か
ら留去し、最終的に蒸発乾固する。残留物ft101R
1のジメチルホルムアミドに溶解し、−15’OK冷却
し、この温度で1.32 d (0,01mole )
の塩化インプチルオキシカルゲニルを添加し5分後、ジ
メチルホルムアミドの上記懸濁液を添加する。反応混合
物を一15℃で1時間攪拌し次いで更に1時間O℃で攪
拌し、次いで40IILlの酢酸エチルを添加し、沈殿
し次塩をろ過する。20ゴの水をろ液に注ぎ次いで生じ
た相を分離する。水性ジメチルホルムアミド相を5dの
酢酸エチルで三回抽出する。−緒にした酢酸エチル溶液
を15mの水で三回洗浄し、5%炭散散水素) IJウ
ム溶液15mで洗浄し、次いで再び15ILlの水で三
回洗浄し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に2
0〜25ミリバールの圧力で40℃の水浴で10〜15
ゴに濃縮する。次いで塩酸−酢酸エチルを気体相が酸性
である様に確保しながら残留溶液に添加し、次−で溶液
をエチルエーテル30〜40−で希釈する。得られた沈
殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し次いで真空デ
シケータ−内で硫酸及び水酸化カリウムの存在下で乾燥
する。 収率2.7.9(45%) R二=0.43 〔α)D −56,0’ (c =1−りaoホル
ム〕C5゜H5805N6・915 HCt・2H20
(666,13)に対する元素分析: 理論値: C54,09H6,90N12.62 C
29,58幅実験値: C54,OH7,ONl 2.
6 C19,8チェ程2:N、N−ジメチルーD−フ
ェニルアラニル−L−fコリルーN0−ベンジルオキシ
カル−ニルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.411 (0,004mole )のN、N−ジメ
チル−〇−フェニルアラニル−L−プロリル−N(″−
ペンノルオキシカルゲニルーL−アルイニンラクタム塩
酸塩(例2.工程1)を、15ゴのテトラヒドロフラン
に溶解し、−20℃に冷却し次いで定速で攪拌しながら
テトラヒドロフランに懸濁させた0、003 mole
の水素化リチウムアルミニウムM濁液を添加する。還元
の過程を、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水60:20
:6:11の転回系において薄層クロマトグラフィー法
により監視する(ラクタム及びアルデヒドのR,値は各
々0.35及び0.2である)。所望により、更に水素
化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、IN
硫酸で冷却しかつ攪拌しながらPH5に酸性化しく約3
0d)、更に15mのクロロホルムで三回抽出する。水
性テトラヒドロフラン相を201117)n−ブタノー
ルで三回抽出する。−緒にしたブタノール抽出物を、n
−ブタノールで飽和した水1011tjで洗浄し、15
〜20ミリバールの圧力下最大40℃の温度を有する水
浴で5〜10dK:濃縮する。残留物を30−のエーテ
ルで希釈し、得られた沈殿物をろ過し、10dのジエチ
ルエーテルで三回洗浄し更IC10PItlの石油エー
テルで洗浄し、更に20mのクロロホルム及び5dのメ
タノール混合物に溶解する。不溶性残留物をろ過し次い
でろ液を上記の方法に従い蒸発させる。油状残留物1に
30mのジエチルエーテルと混合し、得られた沈殿物を
ろ過し、201R1のジエチルエーテルで2回洗浄し更
に2011jの石油エーテルで洗浄し、次いで/4ラフ
インシェービング、硫酸及び水酸化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率2.25.9(85幅) ag=o、4s〜0.54 C5゜H580,N6・H2SO4(660,73)に
対する元素分析:理論値: C54,53)16.10
N12.72 84.84係実験値:C55,OH6
,5N12.I SA、7 係工程3:N、N−ジ
メチルーD−フェニルアラニ# −L −f 01Jル
ーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.3211 (0,002rnoL* )のN、N−
ジメチル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−ーー
ヘンジルオキシカルデニルーL−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート(例2.工程2)を5dを脱イオン水及
び15aJのエタノール混合物に溶解し次−で101
Pb/C触媒0.2Nの存在下で水素化する。触媒をろ
別し、10dの脱イオン水で三回洗浄する。−緒にした
ろ液及び洗液を、15〜20ミリバールの圧力下最大4
0℃の水浴で5〜10−に濃縮し、次いで溶液を脱イオ
ン水で2゜dに希釈する。所望ならば、−を0.IN硫
酸又はOH−サイクルのイオン交換樹脂(たとえばAG
1×8)のいずれかを用い6.0〜6.5に調節し、溶
液を凍結乾燥する。 収率0.85g(80憾) R:=o、3s〜0.39 C22H340,N6・H2SO4・3(H20) (
566,67)に対する元素分析: 理論値: C46,60H7,47N14.82 N5
.66悌実験値:C45゜5 H7,4N14.3
N5.2 憾きる: 11.91 (0,03mota )のペンジルオキシ
カルメニルーD−フェニルアラニル−L−7’ロリン(
例1.工程B)′1t50慢水性メタノール200ゴに
溶解し、次いで9.7 d (約0.12 mole
)のホルムアルデヒド溶液及び6Iの101のPd/C
触媒の存在下で水素化する。反応過程を、酢酸エチル−
ピリシン−酢酸−水30:20:6:11の展開溶剤中
薄層クロマトグラフィーにより監視する(出発物質及び
目的物質のR2は各々0.95及び0.45である)。 反応終了後、触媒をろ過し、50++jの水性メタノー
ルで三回洗浄し更に一緒にしたろ液及び洗液を20〜2
5ミリバールの圧力で401℃の水浴上で蒸発させる。 残留物を60dの酢酸エチルに溶解し、0.5コの水を
添加し次いで溶液を5〜10℃で一夜放置する。得られ
た結晶をろ過し、5〜10℃の温度の酢酸エチル15M
で三回洗浄し、・臂ラフインシェービング、硫酸及び水
酸化カリウム上の真空デシケータ−内で乾燥する。 収率6.5!1(67係) 融点228〜229℃ 〔α〕二〇= 159’(e=1 e水)C16H2□
03N2・H20(308,37)に対する元素分析:
理論値:C62,31H7,85N9.08係実験値:
C62,5H8,ON8.95係例3 工程1:N−ベンジルオキシカルビニル−N−エチル−
D−フェニルアラニル−L−fコリルーN0−ペンノル
オキシカル♂ニルーL−アルギニンラクタム 2.1 / (0,005mate )のN−ベンジル
オキシカル−ニル−N−エチル−D−7エニルアラニに
−L−グロリン及び2.15M(0,0055mole
)のN’−t−ブチルオキシカルざニル−N +ヘ
ンジルオキシカルゲニルーL−フルギニンラクタム(例
1.工程E)を相対的量の試剤及び溶剤を用いて、例1
.工alK記載し次手順に従い各々変換し次いで縮合す
る。反応混合物の過程及びカラムクロマトグラフィー処
理中、生成物の内容を、ベンゼン−テトラヒドロフラン
8:2の展開システム中薄層クロマトグラフィーにより
監視する。純粋な主生成物を含有する分画(R。 =0,4〜0.5)を、−緒にし次いで15〜20ミリ
バールの圧力下40℃の温度の水浴上で蒸発させる。残
留物をジイソデロビルエーテルテ処理し、ジイソフロビ
ルエーテルで洗浄し次いで硫酸及び・臂ラフインシェー
ビングの存在下真空7シケーター内で乾燥する。 収率1.9g(544) n:=o、75〜0.8 s 工程2:N−ペンシルオキシカルぎニル−N−エチル−
〇−フェニルアラニル−L −f 。 リルーN(′)−ベンジルオキシカルデニルーL−アル
ギニン−アルデヒド 1.41 (0,002moLm )のN−ペンジルオ
キシカルブニル−N−エチル−〇−フェニルアラニル−
L−fロリルーN0−ペンノルオキシカル?ニルーL−
フルギニンラクタム(例3.工程1)を、相対的量の試
剤及び溶剤を用い、例1.工程2−Yc記載した手順に
従い変換する。 収率t、1sIi(72m)。これは分析によれば1n
oteの7クロヘキサンを含む。 g:=o、ss〜0.65 C38H4407N6・C4H12(782,95)に
対する元素分析:理論値:C67,49H7,47N1
0.731実験値:C67,6H7,5N10.5 4
工程3:N−エチル−D−フェニルアラニル−レゾロリ
ルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 0.78g(0゜001 moLe )のN−ペンゾル
オキシカルブニル−N−エチル−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−N0−ベンジルオキシカルはニルーL
−アルギニンーアルデヒドC例3.工程2)を相対的量
の試剤及び溶剤を適用し、例1.工程3に記載し九手順
に従い変換する。 収率0.75170幅〕 R委=0.4〜0.5 C22H,40,N6−5/6(H2SO4)−3,5
(H20X 575.27 )に対する元素分析: 理論値:C45,93H7,48N14.61 84.
64係実験値: C46,1H7,6Nl 4.2
S4.6 慢出発物質N−ペンジルオキシカルゴニル
ーN−エチル−D−フェニルアラニル−L−7’ロリン
を次のごとく調製する; 工程A : N−エチル−D−フエ・ニルアラニン8.
281 (0,05mot@)のD−フェニルアラニン
を、100−の201水性エタノールに溶解し次いで5
.651LI (0,1mole )のアセドア/I7
7’?:F’及び2gの104 Pd/C触媒の存在下
2日間水素化する。触媒をろ過し、60rR1の2N塩
酸で洗浄し次いで一緒にした水性溶液の−を4N水酸化
ナトリウムで7に調節する。得られた沈殿物tろ過し、
20dの水で五目洗浄し次いで無水塩化カルシウムの存
在下真空デシケータ−内で乾燥する。 収率4.85F(50係〕 〔α]、:’=−s3@(c=l e 0.IN水酸化
ナトリウム〕C1,H1502N (193,24)に
対する元素分析:理論値:C68,37H7,82N7
.25憾実験値:C68,5H7,65N7.2 %
]JB:N−ペンジルオキシカルデニルーN−エチル−
D−フェニルアラニン 2.911 (0,015moLe )のN−xチA/
−D −フェニルアラニン(例3.工程A)t’、22
.5m/の2N水酸化ナトリウムに溶解し、10dのジ
オキサンを添加し、混合物を5〜IO’cK冷却し、次
いで2.51117(約0.017mot@)(7)ヘ
ンー/ル、tキ’/カル?ニルクロリドを添加し更に反
応混合物を冷却しながら3時間攪拌する。引き続き49
mの水で希釈し次いでジエチルエーテル−石油エーテル
1:1混合物30dで希釈し、この時3相形が生じる。 下相の2相を再び3011tlのジエチルエーテルで抽
出し、次いで一緒にしたジエチルエーテル相を2014
の水で洗浄する。水性相を一緒にし次いでIN硫酸でp
H2に酸性化する。分離した生成物を30Mの酢酸エチ
ルで三回抽出する。酢酸エチル相を一緒にし、2011
7の水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に
15〜20ミリバールの圧力下最大40℃の水浴上で蒸
発させる。 収率2.7g(55チ)(オイル) R各=0.5〜0.6 工程C:N−,<ンジルオキシカル?ニルーN−エチル
−〇−フェニルアラニル−L−fロリン 2.61 (0,008mot@)のN−ベンジルオキ
シカルノニル−N−エチル−〇−フェニルアラニン(例
3.工程2)を、10−のテトラヒドロフランに溶解し
次いで0℃で、1.61 (0,008mota )の
2,4.5−)ジシクロフェノール及び1.65!i(
0,008mots)のジシクロへキフルカルゴゾイミ
ドを添加し、混合物を室温で4時間放置する。 残留物を40rILtのベンゼンに溶解し、20ゴの5
俤炭醗水素ナトリウムで三回洗浄し、20dの水で三回
洗浄し、次いで15〜20 ミ’)バールの圧力下約4
0℃の水浴上で蒸発させる。残留オイルを10−のピリ
ジンに溶解し、0.92.F(0,008moLe )
のL−プロリン及び1.12+l(0,008mote
)のトリエチルアミンを添加し次いで混合物を、プロ
リンが溶解するまで室温で攪拌する。次いで溶液を4〜
5時間放置し、引き続き15〜20ミリバールの圧力の
下約40℃の水浴上で蒸発させる。残留物を25ff1
7の水及び10tA’のジエチルエーテル混合物に溶解
する。水相をlQmのジエチルエーテルで三回洗浄し次
いで一緒にしたエーテル抽出物を1OIILlの5チ炭
醗水累ナトリウム溶液で洗浄する。水相を一緒にし次い
で3N塩酸でpH2に:酸性化する。分離し念生成物を
15ゴのベンゼンで三回抽出し、ベンゼン相を一緒にし
、5IrLlの水で五目洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し次いで15〜20 ミIJ /々−ルの圧力下約
40℃の温度の水浴で蒸発させる。 収率2.2.164幅〕(オイル) R:=0.5〜0.6 以下余白 例4 エート 工程1:N−ベンジルオキシカル?ニルーN−4ンプチ
ルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−NQI−ベ
ンジルオキシカルがニル−シーアルギニンラクタム 2.261/ ((1,005mots )のl’J
−ヘ7ジルオキシ力ルゲニルーN−4ンフチルーD−フ
ェニルアラニル−L−ゾロリン及び2.15 、P C
0,0055mole)のN” −t−ブチルオキシカ
ルg 二A/ −N” −ペンジルオキシ力ルゴニルー
L−アルギニンラクタム(例1、工程E)を相対的量の
試剤及び溶剤を適用し、例1、工程1に記載した手順に
従り各各変換して次いで縮合する。反応混合物の過程に
おいて更にカラムクロマトグラフィー処理において、分
画の生成物の内容物を、l!r1′酸エチル−ピリジン
−アセトン−水480:20:6:11の展開溶剤系に
おいて薄層クロマトグラフィーにより監視する。純粋生
成物を含有する分画(R,−0,75〜0.85)を集
め、15〜20ミリバールの圧力下約40℃の水浴で蒸
発させ、残留物を石油エーテルで処理し、ろ過し、石油
エーテルで洗浄し次いでツヤラフインシェービング上真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率2.7g(75%) R寥= 0.75〜0.85 〔α几0±−5,8°(””1.テトラヒドロフラン〕
C4oH480,H6,2/3(04H,O) (77
2,90)に対する元素分析: 理論値:C66,30H6,95N10.87俤実験値
:C65,(J H6,8N10.80%工82:
N−ベンジルオキシカルがニルーNlンフチルーD−フ
ェニルアラニル−L−デロリルーN0−ベンジルオキシ
カルがニルーL−アルプニンーアルデヒド 1.451 (0,002mote )のN−ベンジル
オキシカルがニル−N−イソブチル−D−フェニルアラ
ニル−L−デロリル−一一ペンジルオキシカルボニルー
L−アルギニンラクタム(例4.工程1)を、相対的量
の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した手順に従
い還元する。 収率1.Og(62憾) n:=o、24 〔α〕己0=+ 2−3 (e ” 1 mテトラヒド
ロフラン)C4゜H5゜O,H6,1/4(C6H12
) (747,89)に対する元素分析: 理論値:C66,64H7,14N11.24%実験値
:C66,3)17.I N11.2 チェ程3
:N−インブチルーD−フェニルアラニル−L−デaリ
ルーL−フルギニンーアルデヒドスルフェート 0.811 (0,001mota)のN−ペンジルオ
キシカルボニル−N−4ソ1チル−D−フェニルアラニ
ル−L−デロリル−一一ペンジルオキシカルぎ二J/−
L−アルギニンーアルデヒドl!+4.工程2)を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例1、工程3に記載した手
順に従い変換する。 収率0.45F(80チ) R妥=0.64 C24H3803N6.H2SO4,4(H20) (
628,74)に対する元素分析: 理論値:C45,84H7,69Ni3.36 S5
.1チ実験値:C45,8H7,2N13.4 84
.9%出発物fN−ペンジルオキシカルゴニル−N −
イソブチル−D−フェニルアラニル−L−f口yンは次
のごとく調製できる: 工程A二N−インブチルーD−フェニルアラニン8.2
51 (0,05mot@)のD−フェニルアラニンか
ら出発し、例3、工程4に記載した手順を用いる。ただ
しアセトアルデヒドの変わりに9.1m(0,1mol
e )のインブチルアルデヒドを用Ln、 8.7、F
(70俤)の生成物を得る。 〔α冗0=−29,9°(a=1.0.IN水酸化ナト
リウム中)C,3H1,02N、 ]/2(H20)
(230,30)に対する元素分析:理論値:C67,
79H8,75N6.08%実験値:C67,2I(8
,9N6.1596エ程B:N−ベンジルオキシカルボ
ニル−N−4ンプチルーD−フェニルアラニン 3.321 (0,0] 5mote )のN−イソブ
チル−D−フェニルアラニン(例4、工程A)を例3、
工8Bに記載した手順に従い変換する。 収率3.21!(60%)(オイル) R,= 0.6〜0.7 工程C:N−ベンジルオキシカルビニル−N−インフチ
ルーローフェニルアラニル−L−プロリン 2.851 (0,008note )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−イソブチル−D−フェニルアラ
ニン(例4.工程B)を、例3、工程Cに記載した手順
に従い変換する。 収車2.45F(67%)(オイル) R:=o、6s〜0.70 例5 ト 工程1:N−ベンジルオキシカルビニル−N−メf ル
ーD−アロインロイシルーL−プロリル−N″−ベンジ
ルオキシカルゴニルーL−アルギニンラクタム 4.31 (0,011mot@)のN”−t−ブチル
オキシカルボニル−No−ペンジルオ中シカルざニルー
L−アルギニンラクタム(例1.工程E)及び4.81
1 (0,01moム)のN−ペンジルオキシカルブニ
ル−N−メチル−D−アロイソロイシル−L−プロリン
シクロへキシル−アンモニウム塩ヲ、相対的量の試剤及
び溶剤を用い例1、工程1に記載した手順に従い変換す
る。カラムクロットゲラフィー処理中、R,=0.74
〜0.80を有する生成物を含有する分画を集め、蒸発
させ、得られた残留物を40mのジインプロピルエーテ
ルで処理し、沈殿物をろ過し、20wtのジインプロピ
ルエーテルで二側洗浄し次いで硫酸及びパラフィンシェ
ービング上真空デシケータ−内で乾燥する。 収率4.3N(66チ) Ri=o、74〜0.80 C,4H440,N6(648,74)に対する元素分
析:理論値:C62,94H6,84N12.96%実
験値:C63,I H6,9N12.7%]J12
:N−ペンジルオキシカルゲニルーN−メfルーD−7
0インロイシル−L−プロリル−NQI−ペンジルオキ
シカルデニルーL−アルギニン−アルデヒド 3.25 Ji’ (0,005note )のN−ペ
ンジルオキシカシメニル−N−メチル−D−アロインロ
イシル−L−10リルーN″′−ペンジルオキシ力ルデ
ニルーL−アルギニンラクタム(例5.工程1)を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した手
順に従込変換する。 収率 元素分析によれば1 moleのシクロヘキサン
ヲ含有する生成物2.5.P(66%)。 Rン=0.55 C34H4607N6.C6H12(734,91)に
対する元素分析:理論値:C65,37H7,95N1
1.43%実験値:C65,OH7,8N11.6
%工程3:N−メチルーD−70イソロイシル−L−プ
ロリルーL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.471 (0,002mole )のN −−Z
:/ジルオキシカルボニル−N−メチル−D−アロイン
ロイシル−L−プロリル−No−ベンジルオキシカルビ
ニル−L−アルギニン−アルデヒド(例5.工程2)を
、相対量の試剤及び溶剤を用込、例1、工程3に記載し
た手順に従い変換する。 収率0.85g(87%) R6= 0.4 C,8I(,403N6.H2SO4,4(H20)(
552,65)に対する元素分析: 理論値:C39,12H8,02N15.21 85.
80%実験値:C39,2H7,70N15.I
S5.7チ出発物ffN−ペンジルオキシカルゴニルー
N−メチル−D−アロインロイシル−L−プロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩を、次の方法に従い調製する
: 工程A:N−ペンジルオキシカルデニルーD−アロイソ
ロイシル−L−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 13.51 (0,05mole )のベンジルオキシ
カルボニル−D−70イソロイシン(M、ウィニッツ等
:J、Am、Chem、Soc、 98.2423−2
430 (1956) )及び9.9 Ji’ (0,
05mole )の2.4.5− トリクo。 フェノールを、50−の酢酸エチルに溶解し、10.2
1 (0,05mole )のジシクロへキシル力ルゲ
ジイミドを添加し次いで混合物を一夜放置する。 沈殿したジシクロへキシルウレアをろ過し、次いでろ液
を15〜20ミリバールの圧力下約40℃の水浴上で蒸
発させる。残留物を100dのN−ヘキサンに溶解し、
IN水酸化す) IJウムに2〇−及び20mの水で二
側抽出し、次いで抽出物を無水硫酸す) IJウムで乾
燥し更に上記方法に従い蒸発させる。残留物を50−の
ピリジンに溶解し、5.71 (0,05moム)のL
−プロリン及び7.〇−(0,05mole )のトリ
エチルアミンを添加し、混合物を、L−プロリンが溶解
するまで攪拌し、次いで一夜放置する。混合物を15〜
20ミリバールの圧力下約40℃の水浴上で蒸発させる
。残留物を50−の5%炭酸水素ナトリウム溶液及び5
0Mtのジエチルエーテルに溶解する。水性相を30−
のエーテルで三回洗浄し、次いで3N塩酸でpH3に酸
性化する。分離した生成物を30−の酢酸エチルで二側
抽出し、酢酸エチル抽出物を一緒にし、30ゴの水で三
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで上記の方
法に従い蒸発させる。残留物を100−のジイソプロピ
ルエーテルに溶解し、6、Om(0,052moム)の
シクロヘキシルアミンを添加し溶液を4〜5時間放置す
る。 得られた結晶をろ過し、30−のジインプロピルエーテ
ルで三回洗浄し次いで硫酸及び水酸化カリウム上真空デ
シケータ−内で乾燥する。 収率14.!M’(62%) 融点:138〜140℃ R:=o、3s〜0.40 〔α几’=−30.7°(c=1.メタノール)C,、
H2605N2.C6Hl3N(461,59)に対す
る元素分析:理論値:C65,05H8,52N9.1
0%実験値: C65,4H8,5N9.05%工8B
:N−ペンジルオキシカルデニルーN−/チルー〇−ア
ロインロイシルーL−プロリンシクロヘキシルアンモニ
ウム塩 9.2!Ml(0,02mote)のペンジルオキシ力
ルゴニルーD−アロインロイシル−L−7”ロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩(例5.工8A)を、50−
のジエチルエーテル及び50−の0.5N硫酸に溶解す
る。水相を20−のジエチルエーテルで抽出し次いで一
緒にしたエーテル相を30−の水で三回洗浄し、次いで
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し次論で20〜30
ミリバールの圧力下約40℃の温度で蒸発させる。蒸発
残留物、N−ベンジルオキシカルざニルーD−アロイソ
ロイシルーL−プロリンを、相当する量の試剤及び溶剤
を用い例11工程3に記載した手屓に従い変換する。 収率8.1.9(85チ) 融点:120〜123℃ a:=o、ss〜0.60 〔α発’=+43.8°(c=1.メタノール)C2o
H2805N2.C6Hl3N(475,61)に対す
る元素分析:理論値:C’65.65 H8,69N
8.83チ実験値:C65,6H8,7N8.75係例
6 フェート エ81:N−ベンジルオキシカルがニル−N−n−ヘキ
シル−D−フェニルアラニル−L−プロリル−炉−ペン
ジルオキシカルブニル−L −フルプニンーアルデヒド 3.51 (0,01moム)のN−n−ヘキシル−]
)−]7エニルアラニルーL−プロリン工8A)t−1
10−のジオキサン及び14−の2N水酸化ナトリウム
混合物に溶解し、次いで2.1m(0,028mole
)のペンジルオキシカルボニルクロリドヲ5〜10℃
で添加し次いで混合物を4時間攪拌する。 引き続き反応混合物を30−の水で希釈し次いで201
R1の石油エーテルで二側抽出する。水相を、IN硫酸
でpH2〜3に酸性化し更に20−の酢酸エチルで二側
抽出する。−緒にした酢酸エチル相を10−の水で二側
洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し更に20〜2
5ミリバールの圧力で蒸発させる。 収率2.9g(60%)オイル、R,−0,48この生
成物及び2.581/ (0,0066mote )の
N”−t−フチルオキシ力ルゴニルーN0−ベンジルオ
キシカルボニル−L−アルギニンラクタム(例1、工程
E)を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程
IVc記載した手順に従い変換する。 カラムクロマトグラフィー処理後、純粋な主生成物を含
有する分画(R:=o、6g)を集め、次いで20〜2
5ミリバールで蒸発させる。 収率2.7.F(60%)(油状生成物)R,−0,6
8この生成物を、相当量の試剤及び溶剤を用い、例1、
工程2に記載した手順に従い変換する。 収率2.2Ii(80%) R:=o、5a C4□H540,H6(699,82)に対する元素分
析理論値:C66,82H7,21N11.13%実験
値: C66,5)17.4 N11.4 %以
下余白 工82 : N −n−ヘキシル−D−フェニルアラニ
ル−L−プロリル−L−フルギニンーアルデヒドスルフ
ェート 0.741 (0,001mota )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−n−ヘキシル−D−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N4−ペンジルオキシカルゲニ
ルーL−アルギニン−アルデヒド(例6 。 工程])を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、
工程3に記載した手順に従い変換する。 R雰=0.75 C26H4□O,H6,H2SO4,4(H20) (
656,79)に対する元素分析: 理論値:C47,54H7,98N12.80 S4
.88チ実験値: C47,6H8,I N12.7
84.8 %出発物質N−n−ヘキシルーD−フェ
ニルアラニル−L−プロリンを次の方法で調製する=7
.91 (0−02moム)のN−ペンジルオキシカル
ゴニルーD−フェニルアラニル−L−プロリン(例1、
工程B)及び4.9 ml (0,04mole )の
カプリルアルデヒドを、100−の80係エタノールに
溶解し、次いで溶液を、6Iの10チPd/C触媒の存
在下水素化に委ねる。反応終了後、触媒をろ過し次いで
ろ液を蒸発させる。結晶性残留物を20−の水に懸濁さ
せ、ろ過し次いで水で二面洗浄し、真空デシケータ−内
で五酸化リンの下で乾燥させる。 収率3.0N(60係) R: = 0.6 [α]、:’ ==−97,3°(e=1 、0.I
N水酸化ナトリウム〕C2oH3oO,N2(346,
45)に対する元素分析:理論値:C69,33)18
.73 N8.08チ実験値:C68,9H8,8N
8.0 %例7 上 工程1:N−ベンジルオキシカルがニル−N−メチル−
D−フェニルアラニル−L−プロリル−N(1)−ベン
ジルオキシカル?ニル−D−アルギニンラクタム 4.3 、li’ (0,011mole )のN”
−t−ブチルオキシカルボニル−No−ペンジルオキシ
カルゲニルーD−アルギニンラクタム及び5.09 、
? (0,01mole )のN−ペンジルオキシカル
ボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル−L−7’
ロリンシクロヘキシルアンモニウム塩(例1、工8C)
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例1、工程1に
記載した手順に従い相当する量の試剤及び溶剤を用い、
例1、工程1に記載した手順に従い変換し次いで縮合す
る。 収率4.51?(65%) 〔α冗’=+28.3°(e=1.テトラヒドロフラン
)R,=0.55−0.65(酢醗エチル)。 R,=0.7−0.8 (D、L、L型)C37H4□
O,N6(682,75)に対する元素分析理論値:C
65,08H6,20N12.31チ実験値: C65
,2H6,3N12.2%工程2:N−ペンジルオキシ
カルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル−L−
プロリル−N(73−ペンジルオキシ力ルゴニルーD−
アルギニン−アルデヒド 3.411 (0,005mote )のN−ベンジル
オキシカルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル
−L−7’ロ11ルーN(IJ−ベンジルオキシカルボ
ニル−D−アルギニンラクタム(%l 7 、工程1)
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記
載した千頑に従い還元する。 収車ケ、元素分析により1 moleのシクロヘキサン
を含有する生成物2.71(70%)である。 耐=0.57−0.Fi7 〔α発’=+45.5°(c=]、テトラヒドロフラン
〕C37H4407N6.C6H1□(768,93)
に対する元素分析:理論値:C67、]6 H7,3
4N10.93チ実験値: C66,8H7,1NI
O,8チェa3 :N−メf2−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−D−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート 2.311 (0,003mote )のN−ペンジル
オキシカルボニル−N−メチル−D−フェニルアラニル
−L−プロリル−N0−ベンジルオキシカルビニル−D
−アルギニン−アルデヒド(例7、工程2)を、相当す
る量の試剤及び溶剤を用い、例1、工程3に記載した手
順に従い水添分解に委ねる。 収率1.24.9(75%) 吋=0.39−0.47 〔α几’=−75°(c=1.水) 出発物iN”−t−プチルオキシカルデニルーーーペン
ジルオキシ力ルゲニルーD−アルギニンラクタムは次の
方法で得られる: 出発物iとしてt−プチルオキシカルゲニルーD−アル
ギニンヒドロクロリドヒトラードを用いる以外は、例1
、工程りに記載した手順に従って得られた5、 971
(0,014mota)のN”−t−プチルオキシ力
ルゴニルーP−ペンジルオキシカルボニA/−D−アル
ギニンヒトラードを、相当する量の試剤及び溶剤を用い
例1.工程−Eにおいて用いた方法に従って変換する。 収率40jI(73チ) 融点:155〜156℃ 〔α]、・ +24 (c”1*テトラヒドロフラン)
例8 工81:N−ペンジルオキシカルゲニルーN−メルーD
−フェニルアラニル−L−プロリル−N”−ベンジルオ
キシカル?ニルーDL−アルギニンラクタム 4.31 (0,011moム)のN”−t−プチルオ
キシ力ルゲニルーN”−ベンジルオキシカルビニル−D
L−アルギニンラクタム及び5.09#(0,010m
ot・)のN−ベンジルオキシカル−ニル−N−メチル
−D−フェニルアラニル−L−プロリンシクロヘキシル
アンモニウム塩C例1 、工8C)t”、相当する愈の
試剤及び溶剤を用い、例1、工程lに記載した手順に従
い変換する。 収率4.0F(6(1) 〔α発’=+21°(c=lsテトラヒドロフラン)R
,=0.55−0.65 (D、L、D型)及びR,=
0.7−0.8 (D、L、L型)(エチルアセテート
)以1・゛系白 工Pj 2 : N −ヘンジルオキシカルボニル−N
−メチル−D−フェニルアラニル−L−7’ロリA/
−N”−ベンジルオキシカル?ニルーDL−アルギニン
−アルデヒド 3.4111 (0,005mots )のN−ベンジ
ルオキ’/fJkMニル−N−/チルーD−フェニルア
ラニル−L−プロリル−N4−ペンジルオキシカルゲニ
ル−DL−アルギニンラクタム(例8、工程1)を、相
当する量の試剤及び溶剤を用い例1、工程2に記載した
手順に従い変換する。 収Kn 1 motsのシクロヘキサンを含有する生成
物2.9F(75%) R3=0.52−0.67 〔α几’=+32.5°(c=1.テトラヒドロフラン
)工程3:N−メチル−D−フェニルアラニル−L−プ
ロリル−DL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.311 (0,003mota )のN −ペンJ
k 、t *シカルざニル−N−/チル−D−フェニ
ルアラニル−L−プロリル−No−ペンジルオキシカル
ゲニルーDL−アルギニン−アルデヒド[18,工82
)を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程3
に記載した手順に従い変換する。 収車1.15.@(70係) R’ =Q、39−0.47 ? 〔α几’=−109°(c=1.水) 例9 医薬組成物の調製 6時間及び12時間の静脈注入に適した2−アンプル調
製品を次のごとく調製する: N−/チルーD−フェニルアラニル−L−プロリル−L
−アルギニン−アルデヒドスルフェート(420〜84
0&)及びヒトアルブミン(40〜80Mg)を、−緒
に凍結乾燥に委ねる。凍結乾燥のアンプルの内容物を、
使用に先立ち滅菌した、無菌の等侵食塩溶液(100〜
200mg)中に溶解する。 以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素又はC_1_〜_6アルキル基を
表わし、R_2はC_1_〜_6アルキル基を表わし、
更にR_1およびR_2はXxxアルファ−アミノ酸の
アミノ基に結合しており、 XxxはD−フェニルアラニン残基又は側鎖にC_1_
〜_4アルキル基を有するD−α−アミノ酸を表わし、 ProはL−プロリン残基を表わし、 YyyはL−、D−もしくはDL−アルギニン残基を表
わし、 さらに Aは酸残基を表わす) を有するペプチド−アルデヒド誘導体。 2、R_1がハロゲンであり、R_2がメチル基である
、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、R_1及びR_2がメチル基である、特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 4、式 I のXxxがD−フェニルアラニン残基である
、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5、式 I のYyyがL−アルギニン残基である、特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 6、N−メチル−D−フェニルアラニル−L−プロリル
−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 7、N,N−ジメチル−D−フェニルアラニル−L−プ
ロリル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートであ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8、N−エチル−D−フェニルアラニル−L−プロリル
−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 9、N−イソブチル−D−フェニルアラニル−L−プロ
リル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートである
、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10、N−メチル−D−アロイソロイシル−L−プロリ
ル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11、N−n−ヘキシル−D−フェニルアラニル−L−
プロリル−L−アルギニン−アルデヒドスルフェートで
ある、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12、有効成分として少なくとも1種の 式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素又はC_1_〜_6アルキル基を
表わし、R_2はC_1_〜_6アルキル基を表わし、
更にR_1およびR_2はXxxにアルファ−アミノ酸
のアミノ基に結合しており、 XxxはD−フェニルアラニン残基又は側鎖にC_1_
〜_4アルキル基を有するD−α−アミノ酸を表わし、 ProはL−プロリン残基を表わし、 YyyはL−、D−もしくはDL−アルギニン残基を表
わし、 さらに Aは酸残基を表わす) で表わされるペプチド−アルデヒド化合物並びに1種又
はそれ以上の医薬担体を含んで成る抗凝固作用を有する
医薬組成物。 13、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素又はC_1_〜_6アルキル基を
表わし、R_2はC_1_〜_6アルキル基を表わし、
更にR_1およびR_2はXxxにアルファ−アミノ酸
のアミノ基に結合しており、 XxxはD−フェニルアラニン残基又は側鎖にC_1_
〜_4アルキル基を有するD−α−アミノ酸を表わし、 ProはL−プロリン残基を表わし、 YyyはL−、D−もしくはDL−アルギニン残基を表
わし、 さらに Aは酸残基を表わす) を有するペプチド−アルデヒド誘導体の製造方法であっ
て、グアニジノ基において保護されたアルギニンラクタ
ムと、N−保護−N−モノアルキル−Xxx−Pro−
OHもしくはN,N−ジアルキル−Xxx−Pro−O
H−ジペプチドと縮合させ、得られた保護トリペプチド
ラクタムを保護されたトリペプチド−アルデヒドに還元
し、保護基を除去し次いで得られたN−アルキルもしく
はN,N−ジアルキル−トリペプチド−アルデヒドを塩
の形で単離することを含んでなる、前記方法。 14、少なくとも1種の式 I の化合物を1種以上の医
薬担体、希釈剤および/又は添加剤と混合する、医薬組
成物の調製方法。
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