JPS61152699A - ペプチド‐アルデヒド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なペゾチドーアルデヒド及びその製造方法
並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。 本発明によれば式■： （式中、Ｒ１は水素又はＣ４〜６アルキル基′ｆ！：表
わし、Ｒ２はＣ４〜６アルキル基を表わし、更１ｃＲ１
およびＲ２ＦｉＸｘｘアルファーアミノ酸のアミン基に
結合して、おり、 ＸｘｘはＤ−フェニルアラニン残基又は側鎖にＣ１〜４
アルキル基を有するＤ−α−アミノ＃１１に表わし、 ＰｒｏはＬ−プロリン残基な表わし、 ＹｙｙはＬ−１Ｄ−もしくはＤＬ　−アルギニン残基な
表わし、 さらに Ａは酸残基を表わす〕 で表わされる新規なペプチド−アルデヒド誘導体が提供
される。 先の定義において、語句「０１〜６アルキル」は、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル
、ｎ−、ａロピル、イソプロピル、ｎ−エチル、インブ
チル、ｎ−ヘキシル等を包含する。 式Ｉの化合物の好ましい代表例は、例１に記載される化
合物である。 本発明に係る化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体
である： Ｎ−メチル−〇−フェニルアラニンーＬ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート。 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート、Ｎ−エ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−デロリルーＬ−アル
ギニン−アルデヒドスルフェート、Ｎ−イソブチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−フルギニンー
アルデヒドスルフェート、Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロ
イシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドス
ルフェート、及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−アルギニン−アルデヒドスル
フェート。 （従来技術および発明が解決しようとする問題点）血液
凝固過程及び血餅の溶解の双方共、蛋白分解反応の結果
であることは知られている。血液凝固の過程において、
トロンビン−フィブリノダンの反応は重要な工程であり
、ここにおいて血漿中に溶解し九フィブリノｒンは不溶
性フィブリンポリマーに変換され、一方分解反応におい
てフィデリンＩリマーはプラスミンの蛋白分解作用によ
り可溶性フラグメントに分解される。治療において適用
できる良好な抗凝血薬は、血液凝固過程を抑制すること
が期待され、この間プラスミンーフィブリン反応（血餅
溶解）を促進せしめる。構造Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドの遊離トリ（
プチドアルデヒド塩（ハンガリー特許１６９，８７０及
びベルギー特許８９０，７０８　）は、この様な性質を
有する抗凝血薬である。これらの化合物はプラスミン−
フィブリン反応に影響を与えない。それらの存在におい
て、それらの濃度に応じ、フィブリンクロットは形成さ
れないか又はプラスミンにより容易に溶解する物のいず
れもでない。しかしながら、以下の内容も又公知である
。すなわち遊離アミノ末端基を有するトリペグチドーア
ルデヒドは、相当に不安定であり、それらの初期高酵素
抑制作用を急速に失い、わずかにＤ−２エニルアラニル
ーＬ−グロリルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート（ベルギー特許８９１，７０８に記載）は、著しい
安定性を有し、冷溶液（５℃）中長期間その初期活性を
保持する。 Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フルギニン
ーアルデヒドスルフェートを高温で試験した場合、以下
の内容が見い出された。すなわち水ゝ溶液中、８０〜１
００℃で、該スルフェートは１時間以内に、３７〜４０
℃では１０〜１４日以内に、酵素抑制作用を有しない、
事実上完全に安定な三環式化合物に変換した。この化合
物（１゜２ｓ４＊５ｐ６ｔ５ａ−へキサヒドロ−１−ベ
ンツルー２−オキンー８−　（４’−グアニジノ）−ブ
チル−ピロロ（１，２−ａｌイミダゾロ〔２，１−ｃ）
ピラジン〕の構造は、質量分析及びＮＭＲにｌ確認され
た。対応するアシルートリペデチトーアルデヒドは同様
の変換を受けないことが見い出されたけれども、それに
もかかわらずアシル誘導体、スなわちｔ−！チルオキシ
ヵルゲニルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フルギ二ンアルデヒドへミスルフェートはトロンピン
ーフィプリノグン及びグラスミンーフィプリン反応の両
方を抑制しくベルギー特許８９１，７０８及びＳ。 パジ、ス等、ｉｎ　Ｐｅｐｔｌｄａｓ、　５ｙｎｔｈｅ
＠ｉｓ　−８ｔｒｕｃｔｕｒ＊　−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（
Ｅｄａ、　：　Ｈ，Ｄ＠　Ｒｌｃｈ及びＥ、　　Ｇｒｏ
ｓｓ　　）　　Ｐｉ＠ｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｍ　　　Ｃｏ
、、　　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ。 １１１ｔｎｏｉｓ、　ＵＳＡ、　ｐ、　８１７　）、そ
れらは抗凝固治療に対し適当でない。 本発明の目的は、Ｄ−フェニルアラニ／’−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートの選択的
抗凝固力を有し、しかもより安定性でありかつただちに
不可逆電環化を起こさない、新規なペグチドーアルデヒ
ドを調製することをその目的とする。 〔問題点を解決するための手段おｔ〆梃桐−知和予期に
反し以下の内容が見い出された。すなわち末端アミノ基
がアルキル化されたトリペプチド−アルデヒド、すなわ
ちＮ−メチル−１Ｎ−エチル−もしくはＮ−イソブチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−アルギニ
ン−アルデヒドスルフェートは上記三環式化合物に不可
逆的に変換されることはない。安定性試験の間に、１０
ｒｎ９／Ｉｄ（ＰＨ＝６．０　）Ｏ濃度ヲ有すル０−７
−＝ｔｖアラニルーＬ−プロリル−Ｌ−アルギニン−ア
ルデヒドスルフェート並びに対応するＮ−アルキル誘導
体の水溶液を４０℃で５日間保存した。溶液中で進行す
る変換を、クロマトグラフィー法及び抗トロンビン活性
を測定することにより監視した。 酢酸エチル−ピリジン−酢！！−水（３０：２０：６：
１１）の展開溶液を用いた、シリカグレートにおけるＤ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−
アルデヒドスルフェートの薄層クロマトグラフィーは変
換プロセスを示した：トリペグチドーアルデヒドスポッ
ト（Ｒ，＝０．４０　）は徐々に減少し同時に三環式化
合物に対応するスポット（Ｒ，＝０．６）は増加し、−
万Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−イソブチル及びＮ、Ｎ
−ジメチル誘導体のクロマトグラフィーにおいては、こ
の様な変換は検出されず、わずかにもとのペプチドに対
応するスポットが検出できた各々（Ｒ，＝０．４３、　
　　□０．５０，０．６４及び０．３７）。 更に以下の内容も見い出された。すなわちＮ−アルキル
−トリペプチド−アルデヒドの多種の他の塩、友とえば
アセテートは同様に対応する三環式化合物に変換されな
かったが、一方り−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルー
Ｌ−アルギニン−アルデヒドアセテートはその様な変換
に特に高度に影響され易い。抗トロンビン活性を、次の
成分を含有する系で分析した： 塩化す）　ＩＪウム０．９４に溶解した０、５俤の牛の
フィブリノｌ’７０．２１１Ｌｌ。 ｄｆチド溶液を含有するトリス〔ヒドロキシメチルクー
アミノ−メタン塩ｉ塩−塩酸緩衝液（−＝７．２）０．
１ゴ、及び 米国標準ヒトトロンビン（ＮＩＨ，ペテスダ、メリーラ
ンド、ＵＳＡ）、１０単位／１１ｔｌ溶液０．１ゴ。 ペプチドフリーシステムの凝固時間は、「ゼンターーフ
ロスーコアギュロメーター」で測定し九場合１５秒であ
る。 トリ（グチドーアルデヒドスルフェートの初期活性を、
対照に比較されるシステムにおいて凝固時間の５倍の延
長を誘起するモル濃度として任意に設定した（Ｉ、。値
）。Ｉ！１日、第３日及び第５８目に分析した溶液中の
ペプチドの活性を、初期活性（０日）の憾として表わし
た。結果を第１表に示した。 観察期間中、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ
−アルギニン−アルデヒドスルフェートは、初期活性の
５０１以上を失い、一方Ｎ−メチル誘導体はその初期強
度を保持し、更ＫＮ−エチル及びＮ−インブチル誘導体
の活性もまたわずかに１５〜２０＃Ｉだけ減少した。適
用された実験条件下では、Ｌ−アルギニン−アルデヒド
末端部分の部分ラセミ化の傾向は最も可能性が１、活性
のわずかな減少はこの減少に寄与し得る。 以下金白 プラスミン−フィブリン反応に対するＮ−アル＊ルー１
Ｊペプチドーアルデヒドの作用もまた調べ更に次のシス
テムにおけるＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｆロリルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェートの
例について実証された： 塩化ナトリウムの０．９１溶液中の０．５％牛フィブリ
ノｌ’　ｙ　０．２　ｍｌ。 ペプチドを含有する、トリス（ヒドロキシメチルクーア
ミノ−メタン塩酸塩−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）０．
１１ｎｌ。 緩衝液中に溶解した０、ＩＵプラスミン（ＫＡＢＩ　。 ストックホルム、スウェーデン）Ｑ、１ＩＩＬｌ、及び
ＵＳ標準ヒトトロンビン（ＮＩＨ，ベテスダ、メリーラ
ンド、ＵＳＡ　）　１０　Ｕ／ｄ溶液０．１ゴ。 イブチドフリーシステムにおいて得られたフイ！リンｒ
ルの溶解時間は１０分である。 Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−アルギニン
−アルデヒドスルフェート及び上記を一プチルオキシカ
ルデニルー〇−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−
アルイニンーアルデヒドへミスルフェートを、比較物質
として用いた。結果を第２表に掲げる。 結果は、Ｎ−アルキル−トリ（グチドーアルデヒドの特
性が、遊離末端アミノ基を有する各々の同族体の特性に
似ていることを示している。少量のペプチドの存在下で
、生じた凝固は、制御された時間内で溶解し、一方多量
の存在下では、相当にルーズなｒル構造のみが得られる
か又は凝固は全く発生しない。しかし、フィブリン凝固
のプラスミン溶解時間は、アシル−トリーペプチド−ア
ルデヒドへミスルフェートにより用量依存的に増加する
。 以下余白 上記実験は明らかに以下の内容を実証している。 すなわちＮ−末端アミノ基でアルキル化された新規なト
リペグチドーアルデヒドは、公知のＤ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ｆロリルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフ
ェートよりも著しくより安定である。本発明の化合物は
、グラスミンーフィプリン反応を防害せず、トロンビン
−ライブ９１２フ反応を抑制することによシ良好な選択
的抗凝血薬である。 式■の新規なＮ−アルキルートリペゾチドーアルデヒド
は、生体内でも著しい抗凝血作用を示す。 等侵食塩溶液に溶解したペプチドを、体重２〜３ゆの雄
の二、−シーラント系家兎に経口投与又は静脈投与した
。静脈内投与において、１時間あたシロＩＩＬｌの速度
で３時間０．５〜２．０ダ／ｋｌｌ／ｈを注入した。経
口投与において、２０〜３０１１９／ｋｇ用量のペプチ
ドを２ｄの容積で投与した。投与後血液サンプルを家兎
の耳の静脈から３０分以内に採取し、次いで全血液の凝
固時間を血栓弾性描写法で分析しくＨ，バーター：Ｚｅ
ｉｔ＠ｃｈｒｉｆｔ　ｆｕｒｋｌｉｎｉｓｃｈｅ　Ｍ＠
ｄｉｚｉｎ　１５３巻、４２３頁（１９５５゛年））、
同時にグラズマトロンピン時間も測定した（　Ｒ，Ｔ、
Ｓ、ジム：　Ｊ、　Ｌａｂ＊　Ｃ１１ｎ、　Ｍａｄ　：
　５０巻、４５頁（１９５７年））。治療効果を得るた
めに必要な最少用量（Ｍ、　Ｖｓｒｓｔｒａｅｔｅ　ａ
ｎｄ　Ｒ。 Ｖ＠ｒｗｉ１ｇｈｅｎ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ、第２版二〇、　Ｓ、アペリー、チャーチヒルリ
ビングストン、ニシンパーグーロンドン、１９８０．９
１９頁）を、第３表に示すが、Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−７’　ｏ　リルーＬ−フルギニンーアルデヒドスル
フェートを参考物質として用い念。結果は以下の内容を
示している。すなわちＮ−アル等ルートリペプチド−ア
ルデヒドの有効性は、参考物質のそれと類似か又は同一
である。 以下余白 第３表 雄のニー−シーラント系家兎におけるトリペプチドアル
デヒドの生体内抗凝血作用 Ｎ−メチル−〇−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−し
一アルギニンーアルデヒドスルフェー）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　２ＯＮ−
エチル−〇−フェニルアラニル−Ｌ−゛プロリルーＬ−
アルギニン−アルデヒドスルフェート　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．５　　　　　２ＯＮ−イソブ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニン−アルデヒド、スルフェート　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．５　　　　　　２ＯＮ、Ｎ−ジメ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−フル
ギニンーアルデヒドスルフェー）　　　　　　　　　　
　　　　　　２．０　　　　　３ＯＮ−メチル−Ｄ−ア
ロイソロイシル−Ｌ″″″プロリル−アルギニン−アル
デヒド スルフェート　　　　　　　　　　　　　　　１．０　
　　　３００−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−
アルギニン−アルデヒドスルフェート（対照）　　　　
　　　　　　　　　　０．５　　　　２０家兎における
静脈内注入を基礎にして、ヒトの静脈内注入の用量は、
１〜２１Ｖ／ｋｙ／ｈと換算した。 式ＩのＮ−アルキル−トリ（グチドーアルデヒドは、グ
アニジノ基において保護されたアルギニンラクタムなア
シル成分としてＮ−末端−ジヘテチド部分でアシル化す
ることにより得られ、得られた保護されたトリペプチド
ラクタムを、保護されたトリペプチドアルデヒドに還元
し、保護基を除去し次いでＮ−アルキル−トリ（デチド
ーアルデヒドを塩の形で単離する。 本発明の別の特徴によれば、式Ｉ〔式中Ｒ４゜Ｒ２，Ｘ
ｘｘ、Ｐｒｏ％Ｙｙｙ及びＡは先に定義した意味である
〕の新規トリペプチド−アルデヒドの調製方法が提供さ
れ、これはペプチド化学において公知の方法によシ、そ
のグアニジノ基において保護されたアルギニンラクタム
を、Ｎ−保護−Ｎ−モノアルキル−Ｘｘｘ　−Ｐｒｏ　
−ＯＨ又はＮ、Ｎ−ジアルキル−Ｘｘｘ　−Ｐｒｏ　−
ＯＨジペプチドと縮合させ、得られた保護トリペプチド
ラクタムを保護されたトリペプチドアルデヒドに還元し
、保護基を除去し次いで得られたＮ−アルキルもしくは
Ｎ、Ｎ−ジアルキルートリイデチドーアルデヒドを塩の
形で単離することを特徴とする。 出発Ｎ−モノアルキルもしくはＮ、Ｎ−ジアルキル−Ｘ
ｘｘ　−Ｐｒｏ　−ＯＨジペプチドもまた新規である。 更に本発明の特徴によれば、出発物質の新規なＮ−モノ
アルキルもしくはＮ、Ｎ−ジアルキル−Ｘｘｘ　−Ｐｒ
ｏ−ＯＨジペプチドの調製方法が提供され、これは、ペ
プチド化学におφて公知の方法により。 Ｎ−末端アミノ基疋おいて保護されたＸｘｘアミノ散を
、Ｌ−プロリンと縮合し次いで得られた保護ジペプチド
をアルキル化し、又は遊離アミノ末端基を有するＸｘｘ
　−Ｐｒｏ　−ＯＨジ（デチドをモノ−もしくはジアル
キル化しするか、又はそのアミノ基においてモノアルキ
ル化及び保護されたもしくはジアルキル化されたＸｘｘ
アミノ酸をペプチド・化学において公知の方法によりＬ
−プロリンと縮合することを特徴とする。 本発明方法の好ましい態様によれば、ｐ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリンのＮ−−’ｅンジルオキシカルデニ
ル誘導体は水素化す）　ＩＪウムの存在下でヨウ化メチ
ルによりメチル化され、得られたＮ−ベンジルオキシカ
ル−ニル−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンを混合無水物法によりＬ−アルギニンラクタムに縮合
し、得られた保護トリペプチドラクタムを水素化リチウ
ムアルミニラムチＮ　−ヘンジルオキシカルゲニルーＮ
−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＮ（
１）　−ヘンノルオキシカルボニル−Ｌ−フルギニンー
アルデヒドに還元する。保護基を、硫酸の存在下で水添
分解により除去し、得られたＮ−メチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−フルギニンーアルデヒド
スルフェートをｓａする。 本発明方法の更に好ましい態様によれば、Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−７’ロリンなホルムアルデヒドの存在下
で水添分解に委ねる。得られたＮ。 Ｎ−ジメチル−〇−フェニルアラニル−Ｌ−７７０す／
を、混合無水物法により　ＮＱ）−ペンジルオキシカル
デニルーＬ−アルギニンラクタムと縮合し、４られた保
護トリイグチドラクタムを水素化リチウムアルミニウム
によりＮ、Ｎ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ・
−プロリル−Ｌ−フルギニンーアルデヒドに還元し、保
護基を、硫酸の存在下で水添分解により除去し更に最終
的にＮ、Ｎ−ジメチル−〇−クエニルアラニルーＬ−フ
ロリル−Ｌ−アルギ二ンーアルデヒドスルフェートヲ単
離する。 本発明の別の特徴によれば、Ｄ−フェニルアラニンをア
セトアルデヒドの存在下で水添分解に委ね、得られたＮ
−エチル−Ｄ−フェニルアラニンに、ペンジルオキシカ
ルゲニル保護基を設けその２．４．５−トリクロロフェ
ニルエステルヲ得、次いでそれをＬ−プロリンと縮合さ
せる。得られｆｉ　Ｎ　−ヘンシルオキシカルがニル−
Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンと混
合無水物法によりｆ−ペンジルオキシヵルゲニルーＬ−
フルギニンラクタムと結合させる。得られ次保護トリペ
グチドラクタムを水素化リチウムアルミニウムによりＮ
−ペンジルオキシカルブニル−Ｎ−エチル−〇−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＮ（ｄ−ヘンノルオキシカ
ルゲニルーＬ−アルギニン−アルデヒドに還元し、保護
基を硫酸の存在下で水添分解により除去し次いで得られ
たＮ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリル−
Ｌ−フルギニンーアルデヒドスルフェートを単離する。 上記方法により得られたり、Ｌ、Ｌ配置を有する生成物
は必然的に、Ｄ、Ｌ、Ｄ配置を有するある程度の量の生
成物を含有するが、これはそれらの治療的適用に影響を
与えない。 式■のペグチド及びそれらの誘導体の酸付加塩にお−て
、治療目的に対しては受血者に対し薬理的及び医薬的に
好ましく許容できるけれども、先に説明したごとく活性
は塩基

【存し、更に酸は余り重要でない。これらの適当
な酸の例には、（ａ）鉱ｒＲ：塩酸、臭酸、リン酸、メ
タリン酸、硝酸及び硫酸、（ｂ）有機酸：酒石酸、酢酸
、クエン酸、リンが酸、酪酸、フマール酸、安息香酸、
ダリコール駿、グルコン酸、グロン酸、琥珀醗及びアリ
ールスルホン酸、た、！：、ｔばｐ−）ルエンスルホン
酸が含まれる。あまり許容できない塩（たとえばフッ化
水素識及び過塩素ＩＩ）と共に製薬的Ｋかつ薬理学的に
許容できる酸付加塩は単離においてかつ塩基の精製にお
いて有用製があシ、もちろん許容できな一塩もまた当業
者に周知な方法により許容でできる塩の製造に対して価
値がある。複数の遊離アミノ基を有するこれらのイプチ
ド及び誘導体が、七ノーもしくは／　＋３酸付加塩の形
態で、又は複数の酸の混合塩として得られる。 本発明の別の特徴によれば、有効成分として少なくとも
一種の式■の化合物並びに一種以上の医薬担体、希釈剤
及び／又は添加剤を含有する医薬組成物が提供される。 医薬組成物は医薬産業において通常適用される方法でＲ
４製することができる。 本発明を以下の実施例を用いて非制限的に説明する。 実施例中のＲ２値は次の展開システムにおけるシリカダ
ル薄層クロマトグラフィー（キーゼルデルＧ１　リーナ
ル、！ダイスト）により測定される：１、　エチルアセ
タート−ピリジン−酢酸−ホー９６０：２０：６：１１ ２、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー４８０：
２０：６：１１ ３、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー２４０：
２０：６：１１ ４、エチルアセタート−キリシン−酢酸−ホー１２０：
２０：６：１１ ５、エチルアセタート−ピリノン−酢酸−ホー６０：２
０：６：１１ ６、エチルアセタート−ピリジン−酢酸−ホー３０：２
０：６：１１ 〔実施例〕 例１ Ｎ−／チルー〇−クエニルアラニルーＬ−プロリル−Ｌ
−アルイニンーアルデヒドスル７エート工程１：Ｎ−ペ
ンジルオキシカルダニルーＮ−メチル−〇−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ″′−ペンシルオキシカルＩ
ニルーＬ−アルギニンラクタム ４２．９５１　（０，１１ｍｍｏＡｅ　）のＮ−ｔ−プ
チルオキシカルゲニルーＮ４−ペンノルオキシカルゲニ
ルーＬ−アルギニンラクタムを、１１０ｄの無水クロロ
ホルムに懸濁させ、次いで一定測度で攪拌しながら酢酸
エチルに溶解した塩酸溶液（０，１１〜０．１５１７１
１１１）　２７５ｍを添加する。３時間攪拌後、反応混
合物を４００１１ｔｊのジエチルエーテルで希釈し、沈
殿した結晶をろ過し、ジエチルエーテル１００１ｎｌで
二回洗浄し次いでアセトン５（ＩＬ／で二回洗浄し、次
いで生成物を五塩化リン及び水駿化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。約１時間乾燥後、結晶を
１００１１１７のジメチルホルムアミドに溶解し、−１
５℃に冷却し次いで゛　この温度でかつ攪拌しながらま
ず２０１４、更に１０〜１５ゴのトリエチルアミンを加
え気体相中の検出可能な過剰塩基を確保する。得られた
懸濁液を次の混合無水物に添加する。 ５０．９１　（０，１ｍｏｔｅ　）のＮ−（ンジＪｙオ
ｄＰ’／ｌＪルデニルーＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩を、
２０　ＱＲｌのジエチルエーテル及び１２０１ｄのＮ硫
酸に溶解する。ノエチルエーテル相を３０ｄの水で各々
三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を４０
℃の水浴から２５〜３０ミリバールの圧力で蒸発させる
。１１．２　ｒａｔ　（０，１ｍｏｔｅ　）のＮ−メチ
ル−モルホリンと共に残留物を７０ｔ／のジメチルホル
ムアミドに溶解し、−１５℃に冷却し、次いでこの温度
で１３．２　ａｔ　（０，１ｍｏｌｅ　）のイソブチル
オキシカル？ニルクロリドを添加する。完全に添加終了
後、５分間攪拌を継続し、次いでツメチルホルムアミド
の上記懸濁液を得られた混合無水物に添加する。反応混
合物ｆｐ！ニー１５℃で１時間攪拌し、次いで０℃で更
に１時間攪拌し、しかる後２００ａｔ／のベンゼンで希
釈し更に沈殿した塩を口過スる。１５０ＩｒＬｌの水を
、ベンゼン−ジメチルホルムアミドろ液に添加し次いで
相を分離する。 水性ジメチルホルムアミドろ液を各々５０ａ／のベンゼ
ンで三回抽出する。−緒にしたベンゼン抽出液を３０ゴ
の水で三回洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し次
いで４０℃の水浴から２０〜２５ミリバールの圧力で蒸
発させる。油状残留物を８＝２のベンゼン−テトラヒド
ロフラン６０ｊＥ／の混合物Ｉ／ＣＭ％し、次いでベン
ゼン−テトラヒドロフラン混合溶剤中７５０１１のキー
ゼルｒルー６０かう調゛製したカラムを用いてクロマト
グラフィー処理に委ねた。酢酸エチル−ピリジン−酢酸
−水が４８０：２０：６：１１の展開溶剤中でシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーによプ分画を監視すると、生
成物のＲ２値は０．７０〜０．７６である。純粋に生成
物を含有する分画な集め、次いで４０℃の温度の水浴で
２０〜２５ミリバールの圧力で濃縮し１００ｄとする。 こめ残留物を５００ｄの石油エーテルと混合し、得られ
た懸濁液をろ過し、１００ｄの石油エーテルで二回洗浄
し次いで 〔α〕。＝＋１３．５’″（ｃ＝１．テトラヒドロフラ
ン）Ｒ：＝ｏ、７ｏ〜０．７６ Ｃ，、Ｈ４２０，Ｎ６（６８２，７５）　Ｋ対する元素
分析：理論値：Ｃ６５，０８Ｈ６，２０Ｎ１２．３１幅
実験値：Ｃ６５，４Ｈ６，４Ｎ１２．１　　　チェ程２
：Ｎ−ベンジルオキシカル♂ニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ（″−ペンジルオキ
シカルゲニルーＬ−アルギニン−アルデヒド ３４．１５１　（０，０５ｍｏｔｅ　）のＮ−ペンジル
オキシカルノニル−Ｎ−メチル−〇−フェニルアラニル
−Ｌ−ゾロリルーＮ“−ベンジルオキシカル♂ニルーＬ
−アルギニンラクタム（例１．工程１）を、１５０ゴの
テトラヒドロ７ランに溶解し、溶液を一２０℃に冷却し
次いで低速攪拌しながら、０．０３７５　ｍｏｔ・の水
素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフランに溶解
）を添加する。還元の過程を、酢酸エチル−ピリジン−
酢酸−水２４０：２０：６：１１の展開溶剤中薄層クロ
マトグラフィーによりモニターする（ラクタム及びアル
デヒドのＲ，値は各々約０．８及び０．５〕。もし必要
なら、更に水素化リチウムアルミラムを添加し、次いで
反応混合物１ｋｌＮ硫酸で声＝２に冷却かつ攪拌しなが
ら酸性化する。溶液を、不透明になるまで水（約３００
ｍ１）で希釈し、次いでＮ−ヘキサン１００ｄで二回抽
出する。しかる抜水性テトラヒドロフラン相を、２５０
ｍの塩化メチレンで二回抽出する。−緒にした塩化メチ
レン相を水５０Ｍで三回洗浄し５幅炭酸水素す）　ＩＪ
ウム溶液５０ゴで三回洗浄し次いで再び５０ｍ７の水で
三回洗浄し、最後に溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
最大４０℃の水浴で２０〜２５ミリバールの圧力下で５
０〜６０ｍに濃縮する。次いで１００ｄのベンゼンを残
留物に添加し、同様に濃縮をくり返す。 濃縮物を１００−のシクロヘキサンで希釈する。 得られた沈殿物をろ過し、３０−のシクロヘキサンで三
回洗浄し更にＡ？クラフィンシェービング上真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率２７　ＩＩ（７０係）、これ
は分析結果によれば１　ｎｏｔｅのシクロヘキサンを含
有する。 Ｒ：＝ｏ、ｓ２〜０．６２ 〔α〕３°＝＋１６．８°（ｃ＝１．テトラヒドロフラ
ン〕Ｃ３，Ｈ４４０７Ｎ６・Ｃ６Ｈ１２（７６８，９３
）に対する元素分析：理論値：Ｃ６７，１６Ｎ７．３４
　　Ｎ１０．９３　　チ実験値：　Ｃ６６，６Ｎ７．２
　　　ＮＩ　Ｏ，４多工程３：Ｎ−メチルー〇−フェニ
ルアラニル−Ｌ−クロリルーＬ−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート ２３．１１　（０，０３ｍｏＬ＠）のＮ−ペンジルオキ
シカルダニルーＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル−Ｎ０−ペンジルオキシカルゴニル−Ｌ−ア
ルギニン−アルデヒド（例１．工程２）を、１５０ｄの
エタノールに溶解し、５０Ｍの脱イオン水及び４８ゴの
ＩＮ硫酸を添加し次いで混合物を、１０１　Ｐｄ／Ｃ触
媒３．９の存在下水添分解に委ねる。水添分解の過程を
、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水３０：２０：６：１
１の展開溶剤中薄層クロマトグラフィーにより監視する
（出発物質、中間体及び最終生成物のＲ，値は約０．９
．０．７及び０．４である〕。反応完結後、触媒をろ過
し次いで脱イオン水３０ｍで三回洗浄する。ろ液及び洗
液を一緒にし次いで回転蒸発器で約１００−に濃縮する
。水性残留物を脱イオン水で約２００４に希釈し次いで
その−を調節する。もし−が６．０〜６．５の範囲にな
い場合、０．ＩＮ硫酸で又はＯＨ−サイクルのイオン交
換樹脂（たとえばＡＧ１×８）を用いて調節し次いで溶
液を凍結乾燥する。 収率１２．４．１７５％） Ｒ：＝ｏ、ａ９〜０．４７ 〔６発０＝−１３１°（ｅ＝１．水〕 Ｃ２，■３□０５Ｎ６・７／８（Ｈ２ＳＯ４）・２．５
　（Ｎ２０）　（５４７，３７）に対する元素分析： 理論値：　Ｃ４６，０７Ｎ７．１３　Ｎ１５．３５　　
Ｓ５．１２チ実験値：Ｃ４６，４Ｎ７．２　　Ｎ１５．
０５　　Ｓ５．０　　幅出発物質は次の方法により得る
ことができる：工程Ａ：ペンジルオキシカル？ニル−Ｄ
−フェニルアラニン２１４　ｅ　５−　）　ＩＪジクロ
ロェニルエステル ６０．０１　（０，２ｍｏｔ・）のペンジルオキシカル
ゲニルー〇−フェニルアラニン（Ｈ，ヤゾマ及ヒＫ。 り＆　：　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８７
　ｔ　２０３９−２０４４（１９６５））及び３９．４
１１　（０，２ｍｏｄｅ　）の２．４．５−トリクロロ
フェノールを２００＃Ｉ７のテトラヒドロフランに溶解
し、溶液を５〜１０℃に冷却し、次いで攪拌しながら４
１．２１　（０，２ｍｏｔａ　）のジシクロへキシルカ
ルゲノイミドを約３０分間添加する。反応混合物を冷凍
することなく６時間攪拌する。沈殿シたジシクロへキシ
ルウレアをろ過し、５０１１１７＋７）テトラヒドロフ
ランで三回洗浄し次いで一緒にしたテトラヒドロフラン
溶液を減圧下で蒸発させる。残留物を３００１ｄの熱エ
タノールから再結晶し、ろ過し、５〜１０℃の温度のエ
タノール５９ｍｊで三回洗浄し次いで結晶を真空デシケ
ータ−中で乾燥する。収率７２１７５％）、融点１３９
〜１４１℃ 〔α冗’　＝＋　３７　＠（ｃ　＝１　ｅジメチルホル
ムアミド）Ｃ２，Ｅｌ、８０４ＮＣ１，（４７８，７５
）に対する元素分析：理論値：　Ｃ５７，７０Ｎ３．７
９　Ｎ２．９２　　Ｃ１２２，２２％実験値：Ｃ５７，
７Ｎ３．９　　Ｎ３．ＯＣ１２２，２チェ程Ｂ：ペンジ
ルオキシカルＩニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リン ７１．８１　（０，１５ｍｏ４ｅ　）のペンジルオキシ
カルｌニル−Ｄ−フェニルアラニン２，４．５−）リク
ロロフェニルエステル（例１．工程Ａ）を攪拌しながら
かつ室温で１８０ｒｎｌの無水ピリジンに溶解し、次い
で１７．３　ｆｉ　（０，１５ｎｏｔｅ　）のＬ−グロ
グ／及び２１．０ｍ７（０，１５ｍｏｔ＊　）のトリエ
チルアミンを添加する。プロリンが溶解するまで攪拌を
継続し、次いで反応混合物１に４〜６時間放置する。 しかる後、４０℃の温度を有する水浴で１３〜２０ミリ
’々−ルの圧力の下で濃縮し次いで残留物を２５０ゴの
水及び９０ＦＩＬｌのジエチルエーテルに溶解する。水
相を、３０ゴのジエチルエーテルで三日洗浄し、−緒に
した有機相を５嗟炭酸水素ナトリウム溶液３０−で三日
洗浄し、次いで一緒にした水相を３Ｎ塩醗でｐＨ２に酸
性化する。分離したオイルを１２０ｉｄの酢酸エチルで
二回抽出し、−緒にした酢酸エチル溶液を４Ｑｍの水で
二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで引き続
き１５〜２０ミリバールの圧力下４０℃の水浴で５０〜
１００ｍ１に濃縮する。残留物を２００ゴのエーテルか
ら結晶化する。結晶をろ過し、４０ＩＲ１のエーテルで
三日洗浄する。 収率５０．４１８５幅〕 融点１３２〜１３３℃ 〔α〕も’　＝４６．４″（ｃ　＝２　ｍジメチルホル
ムアミド〕Ｒ：＝０．５ Ｃ２□Ｈ２４０５Ｎ２（３９６，４３）に対する元素分
析：理論値：Ｃ６６，６５Ｈ６，１０Ｎ７．０７４実験
値：Ｃ６６，４Ｈ６，２５Ｎ７．２　　係ェ程Ｃ：Ｎ−
ベンジルオキ７カルボニルーＮ−／チルー〇−フェニル
アラニル−Ｌ−ｆロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 ３９．６１　（０，１ｍｏｌｅ　）のペア）ｋオ＃シカ
ｙｖｚニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（例
１、工程Ｂ）及び５０　ｍｌ　（０，８ｎｏｔｅ　）の
ヨウ化メチルを、３００１ｄの無水テトラヒドロフラン
に溶解する。この溶液に、０℃に冷却した水素化ナトリ
ウム懸濁液１３．２１　（０，３ｎｏｔｅ　）を攪拌し
ながら８〜１０部分に分けて添加し、次いで攪拌な２時
間継続する。引き続き５ＱＱｍの酢酸エチルを反応混合
物に添加し、生じた水酸化ナトリウムな分解し、次いで
非常に注意深く１０−の水で過剰の水素化ナトリウムを
分解し、最後に溶液を１５〜２０ミリバールの圧力下４
０℃の水浴から蒸発させる。残留物を２５０ｄの水及び
１００ｄのジエチルエーテル混合物中に溶解する。水相
ヲ１００ゴのジエチルエーテルで洗浄し次いで一緒にし
たジエチルエーテル相を５憾の炭醗水素ナトリウム溶液
５０ｍ１で洗浄する。炭酸水素塩及び水相を一緒にし、
硫酸水素カリウムでｐＨ２に酸性化し次いで酢酸エチル
１５０ｄで三日洗浄する。−緒にした酢酸エチル相を連
続的に水１００ｍ７．１０１ナトリウムチオスルフエー
ト溶液５０−次いで水１００１＋１／で洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥し次いで１５〜２０　ミリ’々
−ルの圧力の下最大４０℃の温度の水浴で蒸発させる。 残留物を６００ＷＬｔのベンゼンに溶解し、１２ＩＲ１
（０，１０５ｍｏｌ＠）のシクロヘキシルアミンを添加
し次いで溶液を室温で放置する。得られた結晶をろ過し
、ｚｏｏｍ／のへ／センチ三日洗浄し次いでパラフィン
シービング上のエクシケータ−（・ｘｓｉｃｃａｔｏｒ
　）で乾燥する。 収率３８．２１７５係） ａｐ＝ｏ、ｓ　３−０．６０　（及びシクロヘキシルア
ミン：Ｑ、Ｑｌ−０，０５） 融点：１６０〜１６３℃ 〔α）、　　＝＋１２．１’（（！＝１　、　＃Ｉ／−
ｋ）Ｃ２３Ｈ２６０５Ｎ２・Ｃ６Ｈ１，Ｎ（５０９，８
３）に対する元素分析：理論値：Ｃ６８，３４Ｈ７，７
１Ｎ８．２５係実験値：Ｃ６８，５−Ｈ７，８Ｎ８．３
　　係りタム 工程Ｄ　：Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカル−ニル−Ｎ　−
ペンジルオキシカルゲニルーＬ−アルイニンヒドラート ６５．８１　（０，２ｍｏＬｓ　）のｔ−プチルオキシ
カルゲニルーＬ−アルギニンヒドロクロリドヒトラード
（Ｄ、ヤ−ｒ　シｏら：　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　
Ｓｏ（！＠　９４　ｅ２８５５−２８５９（１９７２）
を、４Ｎ＊酸化ナトリウム１００＃ｌ／に溶解し、５〜
１０℃に冷却し、次いで一定速度で攪拌しながら８０ｒ
ｔｌ　（０，５ｍｏｄｅ　）のペンジルオキシカルブニ
ルクロリド及び４Ｎ水酸化す）　ＩＪウム約１５０ゴを
反応混合物の−が常に１２を越える様に確保しながら添
加する。しかる後反応混合物を更に３〜４時間攪拌し、
１５０−の水で希釈し次いでジエチルエーテルｔ００ｍ
ｊで抽出する。系は三相に分離する。下相の二相をくす
返しジエチルエーテル１００１１Ｌｌで洗浄し１次いで
３００〜４００＋ｄのメタノールを添加し均質な溶液を
得次いで−を必要ならば４Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
１２に調節する。溶液を６〜８時間保存した後、石油エ
ーテル−ジエチルエーテル１：１混合物１００ｄで抽出
し、−を氷酢酸で６〜７に調節する（約５０１１１１を
要する）。次いで溶液を塩化メチレン１４０ｄで五目抽
出し、塩化メチレン相を一緒にし、６０ｍの水で三回洗
浄し次いで２５〜３０ミリバールの圧力下４０℃の水か
ら蒸発させる。３００ｍのベンゼン及び６００ｍの水を
残留物に添加し、これを２０℃で２〜３時間攪拌し、次
いで１０℃で１夜放置する。得られた結晶をろ過し、３
００−の水及び３００ｒＩＬｔのベンゼンで洗浄し次い
で五酸化リン及び・母ラフインシービングの存在下デシ
ケータ−内で乾燥する。 収率６０１ｉ’（７０憾） 融点＝１２２〜１２４℃ 〔“〕〕シ’＝−２０．７°ｃ＝１．ピリジン〕Ｃ１９
Ｈ２８０６Ｎ４・ｆ（２０（４２６，４６）に対する元
素分析理論値：Ｃ５３，５１Ｎ７．０９　　Ｎ１３．１
４係実験値：Ｃ５３，３５）Ｎ７．２　　　Ｎ１３．１
　　悌工程１　：　Ｎ’−ｔ−プチルオキシカルゲニル
ーＮａ１−ペンノルオキシカＡ／コニルーＬ−アルギニ
ンラクタム ５９．７１　（０，１４ｍｏＬ＊　）のＮ’−ｔ−ブチ
ルオキシカルざニル−Ｎ０−ベンジルオキシカル♂ニル
ーＬ−アルギニンヒトラード（例１．工程Ｄ）及び１９
．６１　（０，１４ｍｏＬ＊　）のトリＺチに７ミ７’
ｔ、２００ｄのテトラヒドロフランに溶解する。浴液１
に一１０℃に冷却し、次いでこの温度でかつ攪拌しなが
ら１８．５　ｔｉｉｌ　（０，１４ｍｏｔｅ　）のイソ
ブチルオキシカル？ニルクロリドを添加し、次いで１０
分後１９．６　ｍｌ　（０，１４ｍｏｓ＠）のトリエチ
ルアミンな添加する。０℃で１時間攪拌を継続し、次い
で冷凍することなく１時間攪拌し更に混合物を１０００
ｄの氷水に注ぐ。生じた結晶をろ過し、１ｏｏｙの氷水
で三回洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥し更に２０〜
２５ミリバールの圧力下最大４０℃の温度の水で蒸発さ
せる。結晶残留物を７０１１１４の石油エーテルに懸濁
させ、ろ過し、３０ｄの石油エーテルで三回洗浄し次い
で五酸化リンの存在下真空デフケータ−内で乾燥する。 収率４４１８１幅〕 融点＝１６４〜１６６℃ 〔α冗’　＝−２４”　（ｃ　＝１　ｓテトラヒドロフ
ラン）Ｃ，、Ｈ２６０５Ｎ４（３９０，４３）に対する
元素分析：理論値：　Ｃ５８，４４Ｈ６，７１Ｎ１４．
３５係実験値：Ｃ５８，７Ｈ６，８Ｎ１４．１　　幅側
２ フェート 工程１：Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル−Ｎ０−ベンジルオキシカル−ニルーＬ−ア
ルギニンラクタムヒドロクロリド ４．３１　（０，０１１ｍｏｔｍ　）のＮ’−ｔ−！チ
ルオキシカルゲニルー？−ペンジルオキシカルゴニルー
Ｌ−アルギニンラクタム（例１．工程Ｅ〕を、例１、工
程ＩＫ記載した手順に従い対応する量の溶剤及沙試剤を
用いて変換する。得られた懸濁液を次の混合無水物に添
加する。 ３、２６１　（０，０１ｍｏｄｅ　）のＮ、Ｎ−ジメチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−！ロリンヒトラード及
び２．２１ｊ　（０，０２ｍｏｄｅ　）のＮ−メチＡ／
　−モＡ／　ホリンを、５Ｑｊ１７のベンゼン及び５ｄ
のエタノール混合物に溶解する。混合物を４０〜５０ミ
リバールの圧力下最大４０℃の温度の水浴で１０〜１５
ｄＫ濃縮し、引き続き４回４０ｍのベンゼンを混合物か
ら留去し、最終的に蒸発乾固する。残留物ｆｔ１０１Ｒ
１のジメチルホルムアミドに溶解し、−１５’ＯＫ冷却
し、この温度で１．３２　ｄ　（０，０１ｍｏｌｅ　）
の塩化インプチルオキシカルゲニルを添加し５分後、ジ
メチルホルムアミドの上記懸濁液を添加する。反応混合
物を一１５℃で１時間攪拌し次いで更に１時間Ｏ℃で攪
拌し、次いで４０ＩＩＬｌの酢酸エチルを添加し、沈殿
し次塩をろ過する。２０ゴの水をろ液に注ぎ次いで生じ
た相を分離する。水性ジメチルホルムアミド相を５ｄの
酢酸エチルで三回抽出する。−緒にした酢酸エチル溶液
を１５ｍの水で三回洗浄し、５％炭散散水素）　ＩＪウ
ム溶液１５ｍで洗浄し、次いで再び１５ＩＬｌの水で三
回洗浄し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に２
０〜２５ミリバールの圧力で４０℃の水浴で１０〜１５
ゴに濃縮する。次いで塩酸−酢酸エチルを気体相が酸性
である様に確保しながら残留溶液に添加し、次−で溶液
をエチルエーテル３０〜４０−で希釈する。得られた沈
殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し次いで真空デ
シケータ−内で硫酸及び水酸化カリウムの存在下で乾燥
する。 収率２．７．９（４５％） Ｒ二＝０．４３ 〔α）Ｄ　　　−５６，０’　（ｃ　＝１−りａｏホル
ム〕Ｃ５゜Ｈ５８０５Ｎ６・９１５　ＨＣｔ・２Ｈ２０
（６６６，１３）に対する元素分析： 理論値：　Ｃ５４，０９Ｈ６，９０Ｎ１２．６２　　Ｃ
２９，５８幅実験値：　Ｃ５４，ＯＨ７，ＯＮｌ　２．
６　　Ｃ１９，８チェ程２：Ｎ、Ｎ−ジメチルーＤ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ｆコリルーＮ０−ベンジルオキシ
カル−ニルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェート ２．４１１　（０，００４ｍｏｌｅ　）のＮ、Ｎ−ジメ
チル−〇−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ（″−
ペンノルオキシカルゲニルーＬ−アルイニンラクタム塩
酸塩（例２．工程１）を、１５ゴのテトラヒドロフラン
に溶解し、−２０℃に冷却し次いで定速で攪拌しながら
テトラヒドロフランに懸濁させた０、００３　ｍｏｌｅ
の水素化リチウムアルミニウムＭ濁液を添加する。還元
の過程を、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水６０：２０
：６：１１の転回系において薄層クロマトグラフィー法
により監視する（ラクタム及びアルデヒドのＲ，値は各
々０．３５及び０．２である）。所望により、更に水素
化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、ＩＮ
硫酸で冷却しかつ攪拌しながらＰＨ５に酸性化しく約３
０ｄ）、更に１５ｍのクロロホルムで三回抽出する。水
性テトラヒドロフラン相を２０１１１７）ｎ−ブタノー
ルで三回抽出する。−緒にしたブタノール抽出物を、ｎ
−ブタノールで飽和した水１０１１ｔｊで洗浄し、１５
〜２０ミリバールの圧力下最大４０℃の温度を有する水
浴で５〜１０ｄＫ：濃縮する。残留物を３０−のエーテ
ルで希釈し、得られた沈殿物をろ過し、１０ｄのジエチ
ルエーテルで三回洗浄し更ＩＣ１０ＰＩｔｌの石油エー
テルで洗浄し、更に２０ｍのクロロホルム及び５ｄのメ
タノール混合物に溶解する。不溶性残留物をろ過し次い
でろ液を上記の方法に従い蒸発させる。油状残留物１に
３０ｍのジエチルエーテルと混合し、得られた沈殿物を
ろ過し、２０１Ｒ１のジエチルエーテルで２回洗浄し更
に２０１１ｊの石油エーテルで洗浄し、次いで／４ラフ
インシェービング、硫酸及び水酸化カリウムの存在下真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率２．２５．９（８５幅） ａｇ＝ｏ、４ｓ〜０．５４ Ｃ５゜Ｈ５８０，Ｎ６・Ｈ２ＳＯ４（６６０，７３）に
対する元素分析：理論値：　Ｃ５４，５３）１６．１０
　Ｎ１２．７２　８４．８４係実験値：Ｃ５５，ＯＨ６
，５Ｎ１２．Ｉ　　ＳＡ、７　　係工程３：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルーＤ−フェニルアラニ＃　−Ｌ　−ｆ　０１Ｊル
ーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェート １．３２１１　（０，００２ｒｎｏＬ＊　）のＮ、Ｎ−
ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−ーー
ヘンジルオキシカルデニルーＬ−アルギニン−アルデヒ
ドスルフェート（例２．工程２）を５ｄを脱イオン水及
び１５ａＪのエタノール混合物に溶解し次−で１０１　
Ｐｂ／Ｃ触媒０．２Ｎの存在下で水素化する。触媒をろ
別し、１０ｄの脱イオン水で三回洗浄する。−緒にした
ろ液及び洗液を、１５〜２０ミリバールの圧力下最大４
０℃の水浴で５〜１０−に濃縮し、次いで溶液を脱イオ
ン水で２゜ｄに希釈する。所望ならば、−を０．ＩＮ硫
酸又はＯＨ−サイクルのイオン交換樹脂（たとえばＡＧ
１×８）のいずれかを用い６．０〜６．５に調節し、溶
液を凍結乾燥する。 収率０．８５ｇ（８０憾） Ｒ：＝ｏ、３ｓ〜０．３９ Ｃ２２Ｈ３４０，Ｎ６・Ｈ２ＳＯ４・３（Ｈ２０）　（
５６６，６７）に対する元素分析： 理論値：　Ｃ４６，６０Ｈ７，４７Ｎ１４．８２　Ｎ５
．６６悌実験値：Ｃ４５゜５　　Ｈ７，４Ｎ１４．３　
　Ｎ５．２　　憾きる： １１．９１　（０，０３ｍｏｔａ　）のペンジルオキシ
カルメニルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−７’ロリン（
例１．工程Ｂ）′１ｔ５０慢水性メタノール２００ゴに
溶解し、次いで９．７　ｄ　（約０．１２　ｍｏｌｅ　
）のホルムアルデヒド溶液及び６Ｉの１０１のＰｄ／Ｃ
触媒の存在下で水素化する。反応過程を、酢酸エチル−
ピリシン−酢酸−水３０：２０：６：１１の展開溶剤中
薄層クロマトグラフィーにより監視する（出発物質及び
目的物質のＲ２は各々０．９５及び０．４５である）。 反応終了後、触媒をろ過し、５０＋＋ｊの水性メタノー
ルで三回洗浄し更に一緒にしたろ液及び洗液を２０〜２
５ミリバールの圧力で４０１℃の水浴上で蒸発させる。 残留物を６０ｄの酢酸エチルに溶解し、０．５コの水を
添加し次いで溶液を５〜１０℃で一夜放置する。得られ
た結晶をろ過し、５〜１０℃の温度の酢酸エチル１５Ｍ
で三回洗浄し、・臂ラフインシェービング、硫酸及び水
酸化カリウム上の真空デシケータ−内で乾燥する。 収率６．５！１（６７係） 融点２２８〜２２９℃ 〔α〕二〇＝　１５９’（ｅ＝１　ｅ水）Ｃ１６Ｈ２□
０３Ｎ２・Ｈ２０（３０８，３７）に対する元素分析：
理論値：Ｃ６２，３１Ｈ７，８５Ｎ９．０８係実験値：
Ｃ６２，５Ｈ８，ＯＮ８．９５係例３ 工程１：Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−Ｎ−エチル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆコリルーＮ０−ペンノル
オキシカル♂ニルーＬ−アルギニンラクタム ２．１　／　（０，００５ｍａｔｅ　）のＮ−ベンジル
オキシカル−ニル−Ｎ−エチル−Ｄ−７エニルアラニに
−Ｌ−グロリン及び２．１５Ｍ（０，００５５ｍｏｌｅ
　）のＮ’−ｔ−ブチルオキシカルざニル−Ｎ　　＋ヘ
ンジルオキシカルゲニルーＬ−フルギニンラクタム（例
１．工程Ｅ）を相対的量の試剤及び溶剤を用いて、例１
．工ａｌＫ記載し次手順に従い各々変換し次いで縮合す
る。反応混合物の過程及びカラムクロマトグラフィー処
理中、生成物の内容を、ベンゼン−テトラヒドロフラン
８：２の展開システム中薄層クロマトグラフィーにより
監視する。純粋な主生成物を含有する分画（Ｒ。 ＝０，４〜０．５）を、−緒にし次いで１５〜２０ミリ
バールの圧力下４０℃の温度の水浴上で蒸発させる。残
留物をジイソデロビルエーテルテ処理し、ジイソフロビ
ルエーテルで洗浄し次いで硫酸及び・臂ラフインシェー
ビングの存在下真空７シケーター内で乾燥する。 収率１．９ｇ（５４４） ｎ：＝ｏ、７５〜０．８　ｓ 工程２：Ｎ−ペンシルオキシカルぎニル−Ｎ−エチル−
〇−フェニルアラニル−Ｌ　−ｆ　。 リルーＮ（′）−ベンジルオキシカルデニルーＬ−アル
ギニン−アルデヒド １．４１　（０，００２ｍｏＬｍ　）のＮ−ペンジルオ
キシカルブニル−Ｎ−エチル−〇−フェニルアラニル−
Ｌ−ｆロリルーＮ０−ペンノルオキシカル？ニルーＬ−
フルギニンラクタム（例３．工程１）を、相対的量の試
剤及び溶剤を用い、例１．工程２−Ｙｃ記載した手順に
従い変換する。 収率ｔ、１ｓＩｉ（７２ｍ）。これは分析によれば１ｎ
ｏｔｅの７クロヘキサンを含む。 ｇ：＝ｏ、ｓｓ〜０．６５ Ｃ３８Ｈ４４０７Ｎ６・Ｃ４Ｈ１２（７８２，９５）に
対する元素分析：理論値：Ｃ６７，４９Ｈ７，４７Ｎ１
０．７３１実験値：Ｃ６７，６Ｈ７，５Ｎ１０．５　４
工程３：Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−レゾロリ
ルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェート ０．７８ｇ（０゜００１　ｍｏＬｅ　）のＮ−ペンゾル
オキシカルブニル−Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル−Ｎ０−ベンジルオキシカルはニルーＬ
−アルギニンーアルデヒドＣ例３．工程２）を相対的量
の試剤及び溶剤を適用し、例１．工程３に記載し九手順
に従い変換する。 収率０．７５１７０幅〕 Ｒ委＝０．４〜０．５ Ｃ２２Ｈ，４０，Ｎ６−５／６（Ｈ２ＳＯ４）−３，５
（Ｈ２０Ｘ　５７５．２７　）に対する元素分析： 理論値：Ｃ４５，９３Ｈ７，４８Ｎ１４．６１　８４．
６４係実験値：　Ｃ４６，１Ｈ７，６Ｎｌ　４．２　　
Ｓ４．６　　慢出発物質Ｎ−ペンジルオキシカルゴニル
ーＮ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−７’ロリン
を次のごとく調製する； 工程Ａ　：　Ｎ−エチル−Ｄ−フエ・ニルアラニン８．
２８１　（０，０５ｍｏｔ＠）のＤ−フェニルアラニン
を、１００−の２０１水性エタノールに溶解し次いで５
．６５１ＬＩ　（０，１ｍｏｌｅ　）のアセドア／Ｉ７
７’？：Ｆ’及び２ｇの１０４　Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下
２日間水素化する。触媒をろ過し、６０ｒＲ１の２Ｎ塩
酸で洗浄し次いで一緒にした水性溶液の−を４Ｎ水酸化
ナトリウムで７に調節する。得られた沈殿物ｔろ過し、
２０ｄの水で五目洗浄し次いで無水塩化カルシウムの存
在下真空デシケータ−内で乾燥する。 収率４．８５Ｆ（５０係〕 〔α］、：’＝−ｓ３＠（ｃ＝ｌ　ｅ　０．ＩＮ水酸化
ナトリウム〕Ｃ１，Ｈ１５０２Ｎ　（１９３，２４）に
対する元素分析：理論値：Ｃ６８，３７Ｈ７，８２Ｎ７
．２５憾実験値：Ｃ６８，５Ｈ７，６５Ｎ７．２　　％
］ＪＢ：Ｎ−ペンジルオキシカルデニルーＮ−エチル−
Ｄ−フェニルアラニン ２．９１１　（０，０１５ｍｏＬｅ　）のＮ−ｘチＡ／
−Ｄ　−フェニルアラニン（例３．工程Ａ）ｔ’、２２
．５ｍ／の２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、１０ｄのジ
オキサンを添加し、混合物を５〜ＩＯ’ｃＫ冷却し、次
いで２．５１１１７（約０．０１７ｍｏｔ＠）（７）ヘ
ンー／ル、ｔキ’／カル？ニルクロリドを添加し更に反
応混合物を冷却しながら３時間攪拌する。引き続き４９
ｍの水で希釈し次いでジエチルエーテル−石油エーテル
１：１混合物３０ｄで希釈し、この時３相形が生じる。 下相の２相を再び３０１１ｔｌのジエチルエーテルで抽
出し、次いで一緒にしたジエチルエーテル相を２０１４
の水で洗浄する。水性相を一緒にし次いでＩＮ硫酸でｐ
Ｈ２に酸性化する。分離した生成物を３０Ｍの酢酸エチ
ルで三回抽出する。酢酸エチル相を一緒にし、２０１１
７の水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し更に
１５〜２０ミリバールの圧力下最大４０℃の水浴上で蒸
発させる。 収率２．７ｇ（５５チ）（オイル） Ｒ各＝０．５〜０．６ 工程Ｃ：Ｎ−，＜ンジルオキシカル？ニルーＮ−エチル
−〇−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリン ２．６１　（０，００８ｍｏｔ＠）のＮ−ベンジルオキ
シカルノニル−Ｎ−エチル−〇−フェニルアラニン（例
３．工程２）を、１０−のテトラヒドロフランに溶解し
次いで０℃で、１．６１　（０，００８ｍｏｔａ　）の
２，４．５−）ジシクロフェノール及び１．６５！ｉ（
０，００８ｍｏｔｓ）のジシクロへキフルカルゴゾイミ
ドを添加し、混合物を室温で４時間放置する。 残留物を４０ｒＩＬｔのベンゼンに溶解し、２０ゴの５
俤炭醗水素ナトリウムで三回洗浄し、２０ｄの水で三回
洗浄し、次いで１５〜２０　ミ’）バールの圧力下約４
０℃の水浴上で蒸発させる。残留オイルを１０−のピリ
ジンに溶解し、０．９２．Ｆ（０，００８ｍｏＬｅ　）
のＬ−プロリン及び１．１２＋ｌ（０，００８ｍｏｔｅ
　）のトリエチルアミンを添加し次いで混合物を、プロ
リンが溶解するまで室温で攪拌する。次いで溶液を４〜
５時間放置し、引き続き１５〜２０ミリバールの圧力の
下約４０℃の水浴上で蒸発させる。残留物を２５ｆｆ１
７の水及び１０ｔＡ’のジエチルエーテル混合物に溶解
する。水相をｌＱｍのジエチルエーテルで三回洗浄し次
いで一緒にしたエーテル抽出物を１ＯＩＩＬｌの５チ炭
醗水累ナトリウム溶液で洗浄する。水相を一緒にし次い
で３Ｎ塩酸でｐＨ２に：酸性化する。分離し念生成物を
１５ゴのベンゼンで三回抽出し、ベンゼン相を一緒にし
、５ＩｒＬｌの水で五目洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し次いで１５〜２０　ミＩＪ　／々−ルの圧力下約
４０℃の温度の水浴で蒸発させる。 収率２．２．１６４幅〕（オイル） Ｒ：＝０．５〜０．６ 以下余白 例４ エート 工程１：Ｎ−ベンジルオキシカル？ニルーＮ−４ンプチ
ルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−ＮＱＩ−ベ
ンジルオキシカルがニル−シーアルギニンラクタム ２．２６１／　（（１，００５ｍｏｔｓ　）のｌ’Ｊ　
−ヘ７ジルオキシ力ルゲニルーＮ−４ンフチルーＤ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ゾロリン及び２．１５　、Ｐ　Ｃ
０，００５５ｍｏｌｅ）のＮ”　−ｔ−ブチルオキシカ
ルｇ　二Ａ／　−Ｎ”　−ペンジルオキシ力ルゴニルー
Ｌ−アルギニンラクタム（例１、工程Ｅ）を相対的量の
試剤及び溶剤を適用し、例１、工程１に記載した手順に
従り各各変換して次いで縮合する。反応混合物の過程に
おいて更にカラムクロマトグラフィー処理において、分
画の生成物の内容物を、ｌ！ｒ１′酸エチル−ピリジン
−アセトン−水４８０：２０：６：１１の展開溶剤系に
おいて薄層クロマトグラフィーにより監視する。純粋生
成物を含有する分画（Ｒ，−０，７５〜０．８５）を集
め、１５〜２０ミリバールの圧力下約４０℃の水浴で蒸
発させ、残留物を石油エーテルで処理し、ろ過し、石油
エーテルで洗浄し次いでツヤラフインシェービング上真
空デシケータ−内で乾燥する。 収率２．７ｇ（７５％） Ｒ寥＝　０．７５〜０．８５ 〔α几０±−５，８°（””１．テトラヒドロフラン〕
Ｃ４ｏＨ４８０，Ｈ６，２／３（０４Ｈ，Ｏ）　（７７
２，９０）に対する元素分析： 理論値：Ｃ６６，３０Ｈ６，９５Ｎ１０．８７俤実験値
：Ｃ６５，（Ｊ　　　Ｈ６，８Ｎ１０．８０％工８２：
Ｎ−ベンジルオキシカルがニルーＮｌンフチルーＤ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−デロリルーＮ０−ベンジルオキシ
カルがニルーＬ−アルプニンーアルデヒド １．４５１　（０，００２ｍｏｔｅ　）のＮ−ベンジル
オキシカルがニル−Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−デロリル−一一ペンジルオキシカルボニルー
Ｌ−アルギニンラクタム（例４．工程１）を、相対的量
の試剤及び溶剤を用い例１、工程２に記載した手順に従
い還元する。 収率１．Ｏｇ（６２憾） ｎ：＝ｏ、２４ 〔α〕己０＝＋　２−３　（ｅ　”　１　ｍテトラヒド
ロフラン）Ｃ４゜Ｈ５゜Ｏ，Ｈ６，１／４（Ｃ６Ｈ１２
）　（７４７，８９）に対する元素分析： 理論値：Ｃ６６，６４Ｈ７，１４Ｎ１１．２４％実験値
：Ｃ６６，３）１７．Ｉ　　　Ｎ１１．２　　チェ程３
：Ｎ−インブチルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−デａリ
ルーＬ−フルギニンーアルデヒドスルフェート ０．８１１　（０，００１ｍｏｔａ）のＮ−ペンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−４ソ１チル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−デロリル−一一ペンジルオキシカルぎ二Ｊ／−
Ｌ−アルギニンーアルデヒドｌ！＋４．工程２）を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例１、工程３に記載した手
順に従い変換する。 収率０．４５Ｆ（８０チ） Ｒ妥＝０．６４ Ｃ２４Ｈ３８０３Ｎ６．Ｈ２ＳＯ４，４（Ｈ２０）　（
６２８，７４）に対する元素分析： 理論値：Ｃ４５，８４Ｈ７，６９Ｎｉ３．３６　　Ｓ５
．１チ実験値：Ｃ４５，８Ｈ７，２Ｎ１３．４　　８４
．９％出発物ｆＮ−ペンジルオキシカルゴニル−Ｎ　−
イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆ口ｙンは次
のごとく調製できる： 工程Ａ二Ｎ−インブチルーＤ−フェニルアラニン８．２
５１　（０，０５ｍｏｔ＠）のＤ−フェニルアラニンか
ら出発し、例３、工程４に記載した手順を用いる。ただ
しアセトアルデヒドの変わりに９．１ｍ（０，１ｍｏｌ
ｅ　）のインブチルアルデヒドを用Ｌｎ、　８．７、Ｆ
（７０俤）の生成物を得る。 〔α冗０＝−２９，９°（ａ＝１．０．ＩＮ水酸化ナト
リウム中）Ｃ，３Ｈ１，０２Ｎ、　］／２（Ｈ２０）　
（２３０，３０）に対する元素分析：理論値：Ｃ６７，
７９Ｈ８，７５Ｎ６．０８％実験値：Ｃ６７，２Ｉ（８
，９Ｎ６．１５９６エ程Ｂ：Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−４ンプチルーＤ−フェニルアラニン ３．３２１　（０，０］　５ｍｏｔｅ　）のＮ−イソブ
チル−Ｄ−フェニルアラニン（例４、工程Ａ）を例３、
工８Ｂに記載した手順に従い変換する。 収率３．２１！（６０％）（オイル） Ｒ，＝　０．６〜０．７ 工程Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−Ｎ−インフチ
ルーローフェニルアラニル−Ｌ−プロリン ２．８５１　（０，００８ｎｏｔｅ　）のＮ−ペンジル
オキシカルボニル−Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラ
ニン（例４．工程Ｂ）を、例３、工程Ｃに記載した手順
に従い変換する。 収車２．４５Ｆ（６７％）（オイル） Ｒ：＝ｏ、６ｓ〜０．７０ 例５ ト 工程１：Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−Ｎ−メｆ　ル
ーＤ−アロインロイシルーＬ−プロリル−Ｎ″−ベンジ
ルオキシカルゴニルーＬ−アルギニンラクタム ４．３１　（０，０１１ｍｏｔ＠）のＮ”−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｎｏ−ペンジルオ中シカルざニルー
Ｌ−アルギニンラクタム（例１．工程Ｅ）及び４．８１
１　（０，０１ｍｏム）のＮ−ペンジルオキシカルブニ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリン
シクロへキシル−アンモニウム塩ヲ、相対的量の試剤及
び溶剤を用い例１、工程１に記載した手順に従い変換す
る。カラムクロットゲラフィー処理中、Ｒ，＝０．７４
〜０．８０を有する生成物を含有する分画を集め、蒸発
させ、得られた残留物を４０ｍのジインプロピルエーテ
ルで処理し、沈殿物をろ過し、２０ｗｔのジインプロピ
ルエーテルで二側洗浄し次いで硫酸及びパラフィンシェ
ービング上真空デシケータ−内で乾燥する。 収率４．３Ｎ（６６チ） Ｒｉ＝ｏ、７４〜０．８０ Ｃ，４Ｈ４４０，Ｎ６（６４８，７４）に対する元素分
析：理論値：Ｃ６２，９４Ｈ６，８４Ｎ１２．９６％実
験値：Ｃ６３，Ｉ　　　Ｈ６，９Ｎ１２．７％］Ｊ１２
：Ｎ−ペンジルオキシカルゲニルーＮ−メｆルーＤ−７
０インロイシル−Ｌ−プロリル−ＮＱＩ−ペンジルオキ
シカルデニルーＬ−アルギニン−アルデヒド ３．２５　Ｊｉ’　（０，００５ｎｏｔｅ　）のＮ−ペ
ンジルオキシカシメニル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロインロ
イシル−Ｌ−１０リルーＮ″′−ペンジルオキシ力ルデ
ニルーＬ−アルギニンラクタム（例５．工程１）を、相
対的量の試剤及び溶剤を用い例１、工程２に記載した手
順に従込変換する。 収率　元素分析によれば１　ｍｏｌｅのシクロヘキサン
ヲ含有する生成物２．５．Ｐ（６６％）。 Ｒン＝０．５５ Ｃ３４Ｈ４６０７Ｎ６．Ｃ６Ｈ１２（７３４，９１）に
対する元素分析：理論値：Ｃ６５，３７Ｈ７，９５Ｎ１
１．４３％実験値：Ｃ６５，ＯＨ７，８Ｎ１１．６　　
％工程３：Ｎ−メチルーＤ−７０イソロイシル−Ｌ−プ
ロリルーＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェート １．４７１　（０，００２ｍｏｌｅ　）のＮ　−−Ｚ　
：／ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイン
ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｎｏ−ベンジルオキシカルビ
ニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド（例５．工程２）を
、相対量の試剤及び溶剤を用込、例１、工程３に記載し
た手順に従い変換する。 収率０．８５ｇ（８７％） Ｒ６＝　０．４ Ｃ，８Ｉ（，４０３Ｎ６．Ｈ２ＳＯ４，４（Ｈ２０）（
５５２，６５）に対する元素分析： 理論値：Ｃ３９，１２Ｈ８，０２Ｎ１５．２１　８５．
８０％実験値：Ｃ３９，２Ｈ７，７０Ｎ１５．Ｉ　　　
Ｓ５．７チ出発物ｆｆＮ−ペンジルオキシカルゴニルー
Ｎ−メチル−Ｄ−アロインロイシル−Ｌ−プロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩を、次の方法に従い調製する
： 工程Ａ：Ｎ−ペンジルオキシカルデニルーＤ−アロイソ
ロイシル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 １３．５１　（０，０５ｍｏｌｅ　）のベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−７０イソロイシン（Ｍ、ウィニッツ等
：Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９８．２４２３−２
４３０　（１９５６）　）及び９．９　Ｊｉ’　（０，
０５ｍｏｌｅ　）の２．４．５−　トリクｏ。 フェノールを、５０−の酢酸エチルに溶解し、１０．２
１　（０，０５ｍｏｌｅ　）のジシクロへキシル力ルゲ
ジイミドを添加し次いで混合物を一夜放置する。 沈殿したジシクロへキシルウレアをろ過し、次いでろ液
を１５〜２０ミリバールの圧力下約４０℃の水浴上で蒸
発させる。残留物を１００ｄのＮ−ヘキサンに溶解し、
ＩＮ水酸化す）　ＩＪウムに２〇−及び２０ｍの水で二
側抽出し、次いで抽出物を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥し更に上記方法に従い蒸発させる。残留物を５０−の
ピリジンに溶解し、５．７１　（０，０５ｍｏム）のＬ
−プロリン及び７．〇−（０，０５ｍｏｌｅ　）のトリ
エチルアミンを添加し、混合物を、Ｌ−プロリンが溶解
するまで攪拌し、次いで一夜放置する。混合物を１５〜
２０ミリバールの圧力下約４０℃の水浴上で蒸発させる
。残留物を５０−の５％炭酸水素ナトリウム溶液及び５
０Ｍｔのジエチルエーテルに溶解する。水性相を３０−
のエーテルで三回洗浄し、次いで３Ｎ塩酸でｐＨ３に酸
性化する。分離した生成物を３０−の酢酸エチルで二側
抽出し、酢酸エチル抽出物を一緒にし、３０ゴの水で三
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで上記の方
法に従い蒸発させる。残留物を１００−のジイソプロピ
ルエーテルに溶解し、６、Ｏｍ（０，０５２ｍｏム）の
シクロヘキシルアミンを添加し溶液を４〜５時間放置す
る。 得られた結晶をろ過し、３０−のジインプロピルエーテ
ルで三回洗浄し次いで硫酸及び水酸化カリウム上真空デ
シケータ−内で乾燥する。 収率１４．！Ｍ’（６２％） 融点：１３８〜１４０℃ Ｒ：＝ｏ、３ｓ〜０．４０ 〔α几’＝−３０．７°（ｃ＝１．メタノール）Ｃ，、
Ｈ２６０５Ｎ２．Ｃ６Ｈｌ３Ｎ（４６１，５９）に対す
る元素分析：理論値：Ｃ６５，０５Ｈ８，５２Ｎ９．１
０％実験値：　Ｃ６５，４Ｈ８，５Ｎ９．０５％工８Ｂ
：Ｎ−ペンジルオキシカルデニルーＮ−／チルー〇−ア
ロインロイシルーＬ−プロリンシクロヘキシルアンモニ
ウム塩 ９．２！Ｍｌ（０，０２ｍｏｔｅ）のペンジルオキシ力
ルゴニルーＤ−アロインロイシル−Ｌ−７”ロリンシク
ロヘキシルアンモニウム塩（例５．工８Ａ）を、５０−
のジエチルエーテル及び５０−の０．５Ｎ硫酸に溶解す
る。水相を２０−のジエチルエーテルで抽出し次いで一
緒にしたエーテル相を３０−の水で三回洗浄し、次いで
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し次論で２０〜３０
ミリバールの圧力下約４０℃の温度で蒸発させる。蒸発
残留物、Ｎ−ベンジルオキシカルざニルーＤ−アロイソ
ロイシルーＬ−プロリンを、相当する量の試剤及び溶剤
を用い例１１工程３に記載した手屓に従い変換する。 収率８．１．９（８５チ） 融点：１２０〜１２３℃ ａ：＝ｏ、ｓｓ〜０．６０ 〔α発’＝＋４３．８°（ｃ＝１．メタノール）Ｃ２ｏ
Ｈ２８０５Ｎ２．Ｃ６Ｈｌ３Ｎ（４７５，６１）に対す
る元素分析：理論値：Ｃ’６５．６５　　Ｈ８，６９Ｎ
８．８３チ実験値：Ｃ６５，６Ｈ８，７Ｎ８．７５係例
６ フェート エ８１：Ｎ−ベンジルオキシカルがニル−Ｎ−ｎ−ヘキ
シル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−炉−ペン
ジルオキシカルブニル−Ｌ　−フルプニンーアルデヒド ３．５１　（０，０１ｍｏム）のＮ−ｎ−ヘキシル−］
）−］７エニルアラニルーＬ−プロリン工８Ａ）ｔ−１
１０−のジオキサン及び１４−の２Ｎ水酸化ナトリウム
混合物に溶解し、次いで２．１ｍ（０，０２８ｍｏｌｅ
　）のペンジルオキシカルボニルクロリドヲ５〜１０℃
で添加し次いで混合物を４時間攪拌する。 引き続き反応混合物を３０−の水で希釈し次いで２０１
Ｒ１の石油エーテルで二側抽出する。水相を、ＩＮ硫酸
でｐＨ２〜３に酸性化し更に２０−の酢酸エチルで二側
抽出する。−緒にした酢酸エチル相を１０−の水で二側
洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し更に２０〜２
５ミリバールの圧力で蒸発させる。 収率２．９ｇ（６０％）オイル、Ｒ，−０，４８この生
成物及び２．５８１／　（０，００６６ｍｏｔｅ　）の
Ｎ”−ｔ−フチルオキシ力ルゴニルーＮ０−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム（例１、工程
Ｅ）を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程
ＩＶｃ記載した手順に従い変換する。 カラムクロマトグラフィー処理後、純粋な主生成物を含
有する分画（Ｒ：＝ｏ、６ｇ）を集め、次いで２０〜２
５ミリバールで蒸発させる。 収率２．７．Ｆ（６０％）（油状生成物）Ｒ，−０，６
８この生成物を、相当量の試剤及び溶剤を用い、例１、
工程２に記載した手順に従い変換する。 収率２．２Ｉｉ（８０％） Ｒ：＝ｏ、５ａ Ｃ４□Ｈ５４０，Ｈ６（６９９，８２）に対する元素分
析理論値：Ｃ６６，８２Ｈ７，２１Ｎ１１．１３％実験
値：　Ｃ６６，５）１７．４　　　Ｎ１１．４　　％以
下余白 工８２　：　Ｎ　−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フルギニンーアルデヒドスルフ
ェート ０．７４１　（０，００１ｍｏｔａ　）のＮ−ペンジル
オキシカルボニル−Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ４−ペンジルオキシカルゲニ
ルーＬ−アルギニン−アルデヒド（例６　。 工程］）を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、
工程３に記載した手順に従い変換する。 Ｒ雰＝０．７５ Ｃ２６Ｈ４□Ｏ，Ｈ６，Ｈ２ＳＯ４，４（Ｈ２０）　（
６５６，７９）に対する元素分析： 理論値：Ｃ４７，５４Ｈ７，９８Ｎ１２．８０　　Ｓ４
．８８チ実験値：　Ｃ４７，６Ｈ８，Ｉ　　Ｎ１２．７
　８４．８　　％出発物質Ｎ−ｎ−ヘキシルーＤ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリンを次の方法で調製する＝７
．９１　（０−０２ｍｏム）のＮ−ペンジルオキシカル
ゴニルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（例１、
工程Ｂ）及び４．９　ｍｌ　（０，０４ｍｏｌｅ　）の
カプリルアルデヒドを、１００−の８０係エタノールに
溶解し、次いで溶液を、６Ｉの１０チＰｄ／Ｃ触媒の存
在下水素化に委ねる。反応終了後、触媒をろ過し次いで
ろ液を蒸発させる。結晶性残留物を２０−の水に懸濁さ
せ、ろ過し次いで水で二面洗浄し、真空デシケータ−内
で五酸化リンの下で乾燥させる。 収率３．０Ｎ（６０係） Ｒ：　＝　０．６ ［α］、：’　＝＝−９７，３°（ｅ＝１　、０．Ｉ　
Ｎ水酸化ナトリウム〕Ｃ２ｏＨ３ｏＯ，Ｎ２（３４６，
４５）に対する元素分析：理論値：Ｃ６９，３３）１８
．７３　　Ｎ８．０８チ実験値：Ｃ６８，９Ｈ８，８Ｎ
８．０　　％例７ 上 工程１：Ｎ−ベンジルオキシカルがニル−Ｎ−メチル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ（１）−ベン
ジルオキシカル？ニル−Ｄ−アルギニンラクタム ４．３　、ｌｉ’　（０，０１１ｍｏｌｅ　）のＮ”　
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｏ−ペンジルオキシ
カルゲニルーＤ−アルギニンラクタム及び５．０９　、
？　（０，０１ｍｏｌｅ　）のＮ−ペンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−７’
ロリンシクロヘキシルアンモニウム塩（例１、工８Ｃ）
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例１、工程１に
記載した手順に従い相当する量の試剤及び溶剤を用い、
例１、工程１に記載した手順に従い変換し次いで縮合す
る。 収率４．５１？（６５％） 〔α冗’＝＋２８．３°（ｅ＝１．テトラヒドロフラン
）Ｒ，＝０．５５−０．６５（酢醗エチル）。 Ｒ，＝０．７−０．８　（Ｄ、Ｌ、Ｌ型）Ｃ３７Ｈ４□
Ｏ，Ｎ６（６８２，７５）に対する元素分析理論値：Ｃ
６５，０８Ｈ６，２０Ｎ１２．３１チ実験値：　Ｃ６５
，２Ｈ６，３Ｎ１２．２％工程２：Ｎ−ペンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｎ（７３−ペンジルオキシ力ルゴニルーＤ−
アルギニン−アルデヒド ３．４１１　（０，００５ｍｏｔｅ　）のＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−７’ロ１１ルーＮ（ＩＪ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−アルギニンラクタム（％ｌ　７　、工程１）
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い例１、工程２に記
載した千頑に従い還元する。 収車ケ、元素分析により１　ｍｏｌｅのシクロヘキサン
を含有する生成物２．７１（７０％）である。 耐＝０．５７−０．Ｆｉ７ 〔α発’＝＋４５．５°（ｃ＝］、テトラヒドロフラン
〕Ｃ３７Ｈ４４０７Ｎ６．Ｃ６Ｈ１□（７６８，９３）
に対する元素分析：理論値：Ｃ６７、］６　　Ｈ７，３
４Ｎ１０．９３チ実験値：　Ｃ６６，８Ｈ７，１ＮＩ　
Ｏ，８チェａ３　：Ｎ−メｆ２−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニン−アルデヒドスルフェ
ート ２．３１１　（０，００３ｍｏｔｅ　）のＮ−ペンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル−Ｎ０−ベンジルオキシカルビニル−Ｄ
−アルギニン−アルデヒド（例７、工程２）を、相当す
る量の試剤及び溶剤を用い、例１、工程３に記載した手
順に従い水添分解に委ねる。 収率１．２４．９（７５％） 吋＝０．３９−０．４７ 〔α几’＝−７５°（ｃ＝１．水） 出発物ｉＮ”−ｔ−プチルオキシカルデニルーーーペン
ジルオキシ力ルゲニルーＤ−アルギニンラクタムは次の
方法で得られる： 出発物ｉとしてｔ−プチルオキシカルゲニルーＤ−アル
ギニンヒドロクロリドヒトラードを用いる以外は、例１
、工程りに記載した手順に従って得られた５、　９７１
　（０，０１４ｍｏｔａ）のＮ”−ｔ−プチルオキシ力
ルゴニルーＰ−ペンジルオキシカルボニＡ／−Ｄ−アル
ギニンヒトラードを、相当する量の試剤及び溶剤を用い
例１．工程−Ｅにおいて用いた方法に従って変換する。 収率４０ｊＩ（７３チ） 融点：１５５〜１５６℃ 〔α］、・　＋２４　（ｃ”１＊テトラヒドロフラン）
例８ 工８１：Ｎ−ペンジルオキシカルゲニルーＮ−メルーＤ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ”−ベンジルオ
キシカル？ニルーＤＬ−アルギニンラクタム ４．３１　（０，０１１ｍｏム）のＮ”−ｔ−プチルオ
キシ力ルゲニルーＮ”−ベンジルオキシカルビニル−Ｄ
Ｌ−アルギニンラクタム及び５．０９＃（０，０１０ｍ
ｏｔ・）のＮ−ベンジルオキシカル−ニル−Ｎ−メチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンシクロヘキシル
アンモニウム塩Ｃ例１　、工８Ｃ）ｔ”、相当する愈の
試剤及び溶剤を用い、例１、工程ｌに記載した手順に従
い変換する。 収率４．０Ｆ（６（１） 〔α発’＝＋２１°（ｃ＝ｌｓテトラヒドロフラン）Ｒ
，＝０．５５−０．６５　（Ｄ、Ｌ、Ｄ型）及びＲ，＝
０．７−０．８　（Ｄ、Ｌ、Ｌ型）（エチルアセテート
）以１・゛系白 工Ｐｊ　２　：　Ｎ　−ヘンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−７’ロリＡ／　
−Ｎ”−ベンジルオキシカル？ニルーＤＬ−アルギニン
−アルデヒド ３．４１１１　（０，００５ｍｏｔｓ　）のＮ−ベンジ
ルオキ’／ｆＪｋＭニル−Ｎ−／チルーＤ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ４−ペンジルオキシカルゲニ
ル−ＤＬ−アルギニンラクタム（例８、工程１）を、相
当する量の試剤及び溶剤を用い例１、工程２に記載した
手順に従い変換する。 収Ｋｎ　１　ｍｏｔｓのシクロヘキサンを含有する生成
物２．９Ｆ（７５％） Ｒ３＝０．５２−０．６７ 〔α几’＝＋３２．５°（ｃ＝１．テトラヒドロフラン
）工程３：Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−ＤＬ−アルギニン−アルデヒドスルフェート ２．３１１　（０，００３ｍｏｔａ　）のＮ　−ペンＪ
　ｋ　、ｔ　＊シカルざニル−Ｎ−／チル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎｏ−ペンジルオキシカル
ゲニルーＤＬ−アルギニン−アルデヒド［１８，工８２
）を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例】、工程３
に記載した手順に従い変換する。 収車１．１５．＠（７０係） Ｒ’　＝Ｑ、３９−０．４７ ？ 〔α几’＝−１０９°（ｃ＝１．水） 例９ 医薬組成物の調製 ６時間及び１２時間の静脈注入に適した２−アンプル調
製品を次のごとく調製する： Ｎ−／チルーＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート（４２０〜８４
０＆）及びヒトアルブミン（４０〜８０Ｍｇ）を、−緒
に凍結乾燥に委ねる。凍結乾燥のアンプルの内容物を、
使用に先立ち滅菌した、無菌の等侵食塩溶液（１００〜
２００ｍｇ）中に溶解する。 以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を
   表わし、Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わし、
   更にＲ＿１およびＲ＿２はＸｘｘアルファ−アミノ酸の
   アミノ基に結合しており、 ＸｘｘはＤ−フェニルアラニン残基又は側鎖にＣ＿１＿
   〜＿４アルキル基を有するＤ−α−アミノ酸を表わし、 ＰｒｏはＬ−プロリン残基を表わし、 ＹｙｙはＬ−、Ｄ−もしくはＤＬ−アルギニン残基を表
   わし、 さらに Ａは酸残基を表わす） を有するペプチド−アルデヒド誘導体。 ２、Ｒ＿１がハロゲンであり、Ｒ＿２がメチル基である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２がメチル基である、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４、式 I のＸｘｘがＤ−フェニルアラニン残基である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、式 I のＹｙｙがＬ−アルギニン残基である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
   −Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
   ロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
   −Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリ
   ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、有効成分として少なくとも１種の 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を
   表わし、Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わし、
   更にＲ＿１およびＲ＿２はＸｘｘにアルファ−アミノ酸
   のアミノ基に結合しており、 ＸｘｘはＤ−フェニルアラニン残基又は側鎖にＣ＿１＿
   〜＿４アルキル基を有するＤ−α−アミノ酸を表わし、 ＰｒｏはＬ−プロリン残基を表わし、 ＹｙｙはＬ−、Ｄ−もしくはＤＬ−アルギニン残基を表
   わし、 さらに Ａは酸残基を表わす） で表わされるペプチド−アルデヒド化合物並びに１種又
   はそれ以上の医薬担体を含んで成る抗凝固作用を有する
   医薬組成物。 １３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を
   表わし、Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わし、
   更にＲ＿１およびＲ＿２はＸｘｘにアルファ−アミノ酸
   のアミノ基に結合しており、 ＸｘｘはＤ−フェニルアラニン残基又は側鎖にＣ＿１＿
   〜＿４アルキル基を有するＤ−α−アミノ酸を表わし、 ＰｒｏはＬ−プロリン残基を表わし、 ＹｙｙはＬ−、Ｄ−もしくはＤＬ−アルギニン残基を表
   わし、 さらに Ａは酸残基を表わす） を有するペプチド−アルデヒド誘導体の製造方法であっ
   て、グアニジノ基において保護されたアルギニンラクタ
   ムと、Ｎ−保護−Ｎ−モノアルキル−Ｘｘｘ−Ｐｒｏ−
   ＯＨもしくはＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｘｘｘ−Ｐｒｏ−Ｏ
   Ｈ−ジペプチドと縮合させ、得られた保護トリペプチド
   ラクタムを保護されたトリペプチド−アルデヒドに還元
   し、保護基を除去し次いで得られたＮ−アルキルもしく
   はＮ，Ｎ−ジアルキル−トリペプチド−アルデヒドを塩
   の形で単離することを含んでなる、前記方法。 １４、少なくとも１種の式 I の化合物を１種以上の医
   薬担体、希釈剤および／又は添加剤と混合する、医薬組
   成物の調製方法。