JPS61115097A - ポリペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なポリペ
プチドに関する。更に詳しく述べれば１次の一般式 ％式％］ 〔式中ＲおよびＲ２は同一または相異なる水素原子、低
級アルキル、低級アルケニル基を意味する。ＡはＤ−ア
ミノ酸、ＧＪｙまたは８ａｒを意味する。但し、Ｄ−ア
ξ）酸がＤ　−Ｏｙａの場合は５位のＬ−Ｃｙｇまたは
Ｄ−ＣｙｓとＳ−Ｓ結合により分子内閉環する；Ｂは、
Ｌ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ　、若しくはベンゼン環が置
換されているＬ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｉまたはこれらのα
−Ｎ−アルキル誘導体を意味する。；Ｃは、Ｌ−アミノ
酸若しくはＤ−０７１！またはこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。：ＤおよびＥは、Ｌ−若しくはＤ
−塩基性アミノ酸またはそれらのα−Ｎ−アルキル誘導
体を意味する。；ｒは、式−ＯＲ，（弐たは相異なるＨ
または低級アルキル基を意味する）で示される基１式−
〇−ＯＲ（式中ＧはＬ若しくはＤ−アミノ酸またはＧａ
ｙ　、またはこれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を意味し
　Ｈ６はＨまし　Ｈ７、Ｈ８は同一または相異なる■ま
たは低級アルキル基を意味する）で示される基、式−〇
−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＲ’　　または式−Ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−
ＯＲ９（式中Ｇは上記と同様の意味を有し　Ｒ９はＨま
たは低級（式中Ｇは上記と同様の意味を有し、　Ｒ、Ｒ
は同一または相異なるＨまたは低級アルキル基を意味す
る）で示される基を意味する。但し１、　　上記の構造
式で表わされているポリペプチドの個々の構成アミノ酸
のすべてが一般式 ｗＨ２−ａｍ−ａｏＯＨ（式中Ｒは、アミノ酸の構造式
から式　−０Ｈ−ＣｏｏＨで表わされる基を除いた基Ｉ
Ｌ２ を示す）で表わされるＬ−アミノ酸である場合は除く。

〕 で表わされるポリペプチドまたはその薬理的に許容でき
る塩およびその製造方法；ならびにそれを含有する医薬
に関する。

本明細書においては、ペプチドを構成するアミノ酸は一
般にＤ一体、Ｌ一体が存在するが。

特に９体と指示しないかぎシはＬ一体である。

また本明細書においては、ペプチド化学の分野で通常用
いられている略号を用いるが、念のため列記すれば次の
とおシである。

Ｔｙｒ　：チロシン Ｇａｙ　ニゲリシン Ｂａｒ　：ザルコシン Ｏｙｓ　：システイ／ Ｐｈｅ　：フェニルアラニン Ａｒｇ：アルギニン Ｌｅｕ　：ロイシン 工Ｉ／ｅ　：インロイシン Ｎ７ｅ　：ノルロイシン Ｍｅｔ：メチオニン Ｍｅｔ（０）　：メチオニンスルホキシドＳＪｒ：セリ
ン ＶａＡ　：バリン ｈｏｍｏ−Ａｒｇ：ホモ７　／Ｉ／　４　＝　ｙＯｒｎ
　：オルニチン゛ ＧＪｕ　：グルタミン酸 Ｔｒｐ　ａ　）リプドアアン Ａｓｐ　：アスパラギン酸 ＡＪａ　：アラニン Ｐｒｏ　ニブロリン Ｇｉｎ　：グルタミン Ｐｈｅ（ｐ−０７）　：パラークロルフェニルアラニン Ｐｈｅ（ｐ−ＢＴ）：ハラ−ブロモフェニルアラニンＰ
ｈｅ（ｐ−Ｎｏ□）：パラーニトロフェニルアラニン Ｐｈｅ（ｐ−Ｉ）　：パラーヨードフェニルアラニンＰ
ｈｅ（ｐ−ｙ）：ハラーフルオロフェニルアラニン Ｐｈｅ（ｐ−ＣＨ２）　：パラーメチルフェニルアラニ
ン Ｐｈｅ（ｐ−ＯＲ，Ｏ）　：パラーメトキシフェニルア
ラニン ：ｐｈｅ（ｐ−０’５）　”パラ−トリフルオロメチル
フェニルアラニン Ｂｏｏ　：第３ブトキシカルボニル ２　：ペンジルオキシカルボニル ０１Ｐ２Ｂｔ＃：２，６−ジクロルベンジルＯｉｌ、Ｂ
ｓＪ　：　４−メチルベンジルＴＯｓ　：　ハラトルエ
ンスルホニル ｋＡ　：ペンジル 従来の技術 モルフインの鎮痛作用メカニズムの研究から、生体内に
は痛覚をはじめ種々の生体感覚や精神作用を調節するい
わゆる内因性モルヒネ様物質が存在することが推定され
、この一連の研究からオピオイドペプチドとして、エン
ケファリン、二ンドルフィンが単離され、構造が確認さ
れた。

その後、この分野での研究が精力的になされ、β−Ｎｅ
ｏｅｎａｏｒｐｈｉｎ　、β−Ｏａｓｏｍｏｒｐｈｉｎ
　、Ｋｙｏｔｏｒｐｈｉｎ。

ＤｅｒｍＯｒｐｈｉｎ　、　Ｄ７ｎＯｒｐｈｉｎ　など
次々と新しいオピオイドペプチドが発見されてきた。

これらのうち、ダイノルフィン（ｎｙｎｏｒｐｈｉｎ）
は１本発明者の一部の者が発見した下記の構造式を有す
るオピオイドペプチドである。

Ｈ−Ｔｙｒ−ＧＡ７−ＧＪｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ａｒｇ−工７ｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｇｎ−ＧＡｎ−ＯＲこのダ
イノルフィンは、Ｋ−レセプターに特異的な天然由来の
オピオイドペプチドであるため、耐性、依存性等の副作
用のない鎮痛薬としての可能性が期待されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ダイノルフィンは血中で不安定なため、
そのままでは静注で鎮痛作用を示さないという欠点があ
る。

またダイノルフィンは比較的長鎖のペプチドであるため
、更に短鎖のペプチドで活性の高いペプチドが求められ
ている。

発明の開示 そこで、本発明者等は、ダイノルフィンより短い鎖のペ
プチドで、しかも静注、皮下性でも鎮痛作用を示す誘導
体について長年鋭意検討を重ねてきたが、断＜アミノ酸
７〜９個から成る次の構造式（１）を有する新規ペプチ
ドが所期の目的を達することを見い出した０ 次の一般式 ％式％（） Ｃ式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異なる水素原子、
低級アルキル、低級アルケニル基を意味する。Ａ＃−ｔ
Ｄ〜アミノ酸、　ＧａｙまたはＢａｒを意味する。但し
１．Ｄ−アミノ酸がＤ−Ｏｙｓの場合は５位のＬ−Ｏｙ
ｓまたはＤ−ＣｙａとＳ−８結合によシ分子内閉環する
；Ｂは、Ｌ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、若しくはベン
ゼン環が置換されているＬ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅま
たはこれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を意味する。　；
Ｃは１Ｌ−アミノ酸若しくはＤ−Ｏｙｓ、またはこれら
のα−Ｎ−アルキル誘導体を意味する。；ＤおよびＥは
、Ｌ−若しくはＤ−塩基性アミノ酸またはそれらのα−
Ｎ−アルキル誘導体を意味する。；ｙは、式−〇Ｒ５（
式中Ｒ３はＨまたは低級アルキル基を意味する）で示さ
れ異なるＨまたは低級アルキル基を意味する）で示され
る基、式−〇−ＯＲ’　（式中ＧＩＩｉＬ若しくはＤ−
アミノ酸またはＧＭ、またはこれらのα−Ｎ−アルキル
誘導体を意味し　Ｒ６はＨｔたけ低Ｒ７、Ｒ８は同一ま
たは相異なるＢまたは低級アルキル基を意味する）で示
される基、式　−〇−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＲ’または式　−
Ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＲ’　（式中Ｇは上記と同様の意味
を有し、ＲはＴｌｔたけ低級アルキル基を意味する）で
示される基、または式（式中Ｇは上記と同様の意味を有
し、Ｒ、Ｒは同一または相異なるＨ″！ｌたは低級アル
キル基を意味する）で示される基を意味する０但し。

上記の構造式で表わされているポリペプチドの個々の構
成アミノ酸のすべてが一般式 ＮＨ２−ＯＨ−Ｃｏｏｎ　　（式中Ｒは、アミノ酸の構
造式から式−０１１−０００Ｈで表わされる基を除いた
基をＲ２ 示す）で表わされるＬ−アミノ酸である場合は除く。〕 で表わされるポリペプチドまたはその薬理的に許容でき
る塩である。

本発明において、薬理的に許容できる塩とは。

塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨワ化水素酸などの無ｉ酸、
およびマレイン酸、フマール酸、コノ−り酸、酢酸、マ
ロン酸、クエン酸、安息香嵩などの有機酸を挙げること
ができる０ したがって、本発明の目的は、医薬、鎮痛剤として有用
な新規ペプチドを提供するにある。

更に本発明の目的は、医薬として有用な新規ペプチドを
製造する方法を提供するにある。

更に本発明の目的は、新規な鎮痛剤を提供するにある。

上記のＲ、Ｒの定義にみられる低級アルキルとは、炭素
数１〜６の直鎖、分枝状、環状若しくは環状を含むアル
キル、例えばメチル、エチル％ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルグロビル、
　　ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル％　ｎ−
ペンチル、１−エチルグロビル、イソアミル、ｎ−ヘキ
シル基などのアルキル基を意味する。またＲ１．Ｒ２の
定義にみられる低級アルケニル基とは、上記のアルキル
基の炭素鎖のいずれかＶＣ２重結合を有するものを意味
する。更に、アミノ酸の定義における「α−Ｎ−アルキ
ル誘導体」の「アルキル」は上記の低級アルキルと同様
の意味を有する。

本発明化合物（Ｚ）の構造上特徴とするところは。

定義に示した如く、すべての構成アミノ酸のいずれもが
一般式Ｈ２Ｎ−０Ｈ−０００Ｈ（式中”ｔＬ　７ミノ酸
の構造式から式−〇Ｈ−０００Ｈで表わされるＨ２ 基を除いた基を示す）で表わされるＬ−アミノ酸である
場合は除かれ、構成アミノ酸のいずれか１つ以上がα−
Ｎ−アルキルアミノ酸若しくはＤ−アミノ酸であるポリ
ペプチドであるということである。

本発明化合物は、このように構成アミノ酸のいずれか１
つ以上をα−Ｎ−アルキルアミノ酸若しくはＤ−アミノ
酸としたことによシ、構成アミノ酸のすべてがＬ−アミ
ノ酸であるグイノルフィン若しくはその関連誘導体が血
中で不安定なためそのままでは静注で鎮痛作用を示さな
いという大きな欠点を解決したもので、本発明化合物は
、生体内で極めて安定であり、鎮痛剤として実用に供し
りる価値の高い化合物である。

本発明化合物（１）において、Ａの定義中にみられるＤ
−アミノ酸とは、いかなるアミノ酸でもよいが、好まし
い例を挙げれば、Ｄ−Ｍｅｔ％Ｄ−ＡＡａ。

Ｄ−８ｅｒ　、　　Ｄ−Ｏｙｓ、Ｄ−Ｔｈｒなどを挙げ
ることができる。

Ｂの定義中に与られる「ベンゼン環が置換されているＬ
−Ｐｈｅ、Ｄ−ＰｈｅＪ［おいて、ベンゼン環の置換基
としては、好ましいものとしてニトロ基、クロル、ブロ
ム、ヨード、フッ素などのハロゲン基、トリフルオロメ
チル基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基など
を挙げることができる。

Ｃの定義中にみられるＬ−アミノ酸とは、いかなるアミ
ノ酸でもよいが、好ましい例を挙げれば、Ｌ−Ｌｅｕ　
、　ＩＩ−ＩＪｅ　、　Ｌ−ＩＪｅ　％Ｌ−ｔａｒｔ−
Ｌｅｕ。

Ｌ−Ｍｅｔ　、　Ｌ−Ｍｅｔ（０）、Ｘｒ−ＢｏｒＳＬ
−Ｃｙａ　％Ｌ−ＶａＪなどを挙げることができる。

Ｄおよび瓦の定義にみられるＬ−若しくはＤ−塩基性ア
ミノ酸として好ましい例を挙げれば。

Ｌ−若しくはＤ−ムｒｇ、Ｌ−若しくはＤ−Ｌｙｅ、Ｌ
−若しくはＤ−ｈｏｍｏ−Ａｒｇ％Ｌ−若しくはＤ−Ｏ
ｒｎなどを挙げることができるが、Ｆｌについては、こ
れら塩基性アミノ酸のα−Ｎ−アルキル誘導体が好まし
い例として挙げることができる。

Ｇの定義中にみられるＬ若しくはＤ−アミノ酸とは、い
かなるアミノ酸でもよいが好ましい例を挙げれば１次の
略号で示されるＬ−若しくはＤ−アミノ酸である。

ＧＪｙ　　、ＡＪａ　　、　　ｖａＪ　　、　　ＩＩｅ
ｕ　　、　　エノｅ　　、　　Ｓｅｒ　　、Ｔｈｒ。

ｅｙｅ　、　Ｍｅｔ　、　Ａｓｐ、　ＧＡｕ　ｅムａｎ
　、　ＧＪｎ　、　Ｐｒｏ　。

１１７！Ｉ　、　Ｏｒｎ　、　Ａｒｇ　、　Ｈｌｓ　、
　Ｆｈｅ　、　Ｔｙｒ　、　Ｔｒｐ　。

次に、本発明に含まれる代表的化合物を具体的に掲げる
が、目的とするとζろは本発明の理解を助けるた、めで
あって、本発明がこれらのみに限定されることがないこ
とはいうまでもない。

ｏ　０Ｈ５Ｔ７ｒ　−Ｇ、６７−Ｇ４７−　Ｆｈｅ　−
Ｌｅｕ−ムｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２ｏ　Ｔ）ｒｒ−Ｄ−Ｍ
ｅｔ−ＧＪｌ−Ｐｈｅ（ｐ−＋Ｊ）−１１，＋ｅｕ−Ｏ
ｒｎ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−ＡＪａ−ＭＵＣＨ２Ｑ！Ｉ２０
Ｈ。

ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−Ｇ７Ｆ−ＧＡｙ−Ｐｈｅ−ＩＩｅｕ
−ムｒｇ−０１１，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ
ＯＨ２ＣＨ。

ｏ　　０Ｈ５Ｔ７　ｒ　−Ｄ　−ＡＪａ−ＧＪｌ　−Ｐ
ｈ’！ｊ　−Ｔ７ｒ　−Ａｒｇ　−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｄ　
−Ｌｅ　ｕ　−ＮＢ２ Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＮＨＣＢ２０Ｈ。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＪａ−ＧＪｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ム
ｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ｏ　ＣＨ，Ｔ７ｒ−
Ｇ７７−ＧＪｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ
−ＧＡｕ−Ａｒｇ−Ｂ２ ００Ｈ２＝（Ｈ−ＯＨ２Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｇ７７−
Ｐｈｅ（ｐ−ＯＦ、）４ａ７−Ａｒｇ−Ｏｒｎ−ＧＡ７
−００Ｈ２（Ｏｌｌ、、）２Ｃ！Ｈ。

ｏ　ＣＨ３（（Ｂ２）、ａｕ２Ｔｙｒ−ｅ７ｙ−Ｇｚｙ
−ｐｈｅ−Ｎｚｅ−Ａｒｇ−ｈｏｍｅＡｒｇ−８ａｒ−
００（（Ｈ，）　。

ｏ　ＣｊＴＩ　Ｔ７ｒ　−Ｇ７７−　Ｇｊ７−　Ｐｈ　
ｅ　−Ｍ＠　ｔ（Ｏ）−Ａｒ　ｇ　−ＯＨ５Ａｒｇ　−
Ｄ−Ｌｅ　ｕ　−ラ Ａｒ　ｇ−ＮＢ２ ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｇ、＃ｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｏｙ
ｓ−Ａｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＯＨ２０
Ｂ。

ＯＴ７　ｒ−８１Ｌ　ｒ　−ＧＪｌ７−　Ｐｈｅ　−Ｌ
　＠　ｕ　−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｄ　−Ｌｅ　ｕ　−
１１Ｈ２Ｃ）−ａｎ２Ｔｙｒ−Ｇｚｙ−Ｇｚｙ−ｐｈｅ
（ｐ−ａｎ、Ｏ）−４７ｅ−Ａｒｇ−ＯＯＨ５Ｔ７ｒ　
−Ｇ７７−　ＧＪｌ−Ｐｈｅ−Ｌａｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＯＨ２）、ＯＲ。

ｏ　ＯＨｓ　ＯＨ２Ｔ７ｒ　−Ｄ−ムｒｇ−Ｇ７７−Ｐ
ｈｅ（ｐ−Ｂｒ）−１ｔ＃ｅ−ＣＨ，Ａｒｇ−ＯＲ，ム
ｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２ ＠　ＯＨ３Ｔ７ｒ−ＧＪｌ−Ｇｊ７−Ｐｈｅ−ｔｅｒｔ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＲ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＯ
Ｈ２０Ｂ。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＧＪｌ−Ｐｈａ−ＧＡｕ−Ｄ
−ムｒｇ−ムｒｇ−ムａｎ−ＮＵ２ａ　　０ＨｓＴｙｒ
−ＧＪｌ−ＧＪｌ−Ｐｈｓ−０１１，Ｌｅｕ−ムｒｇ−
Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｂ２ ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−１３ｅｒ−Ｂ７）ｒ−Ｐｈｅ−１３ｅ
ｒ−Ａｒｇ−ＯＲ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮｉｉＯＨ２
０Ｈ。

ｏ　０１１．　＝　０ｎ−ＯＨ２Ｔ７ｒ−Ｄ−ムＢｐ−
ｅｚｙ−ｐｈｅ（ｐ−工）−ＡＪａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒ
ｇ−Ｔｒｐ−００Ｈ２ＣＨ。

ｏ　Ｑｇ、Ｔ７ｒ”’Ｇ７７−Ｇ７７−Ｐｂｅ−Ｌ６ｕ
−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒ　ｇ　−ＨＨｚ ｏ　（！Ｈ５Ｔ７ｒ　−Ｇ７７−　ＧＪｌ、７−　Ｄ　
−Ｆｈｅ　−Ｌｅｕ−ムｒｇ−ムｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｌ（、。

ｏｃａ２（ｃａ、、）１１ａＨ。

ａ　　ＧＨ，Ｔ７ｒ−ＧＪｙ−ＧツアーＰＭ−Ｉ６１ｕ
−Ａｌ”ｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ００Ｈ，Ｔ７ｒ
−ＧＪ７−Ｇ＃−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−ＣＩ［、Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２
ＣＭ。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｅ−Ｃ７ｙ−Ｐｈｅ−Ｃｙａ−Ａ
ｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−間ｃｕ２ｃｕ。

ｏ　Ｔｙｒ−：ｏ−Ｇｚｕ−Ｇ＃−Ｐｈｅ（ｐ−ａｚ）
−Ａａｐ−Ａｒｇ−ｃｕ、ｏｒｎ−ＣＨ，工＃−Ｄ−Ａ
ｒｇ−ＮＨＯＨ，，０Ｈ２０Ｈ。

ｏ　ＣＨ，ＣＨ２Ｔｙｒ−ＧＪ７−Ｃ７７−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒ　ｇ　−ＮＨ
２ ｏ　ＣＨ，Ｔｙｒ−Ｇ／７−ＧＪ７−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−ＡＪａ−Ｏｆ（ ＯＣＨ，Ｔ７ｒ−ＧＪ７−Ｇ／７−Ｐｈｅ（ｐ−Ｂｒ）
−ＮＡ８−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎ１８−Ａｒｇ−ＮＨ２ ＯＴ７ｒ−Ｄ−０１１−Ｃ７７−Ｐｈ８−Ｃ７１ｉ−Ａ
ｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌ７１ｉ１−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ，。

ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−Ｇ／ｆｆ−ＧＪ７−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−ＯＨＡｒｇ−００１１１２０Ｈ。

６０Ｈ，−ＣＨ＝ＯＨＴ７ｒ−Ｇ／７−ＧＪｙ−ＰＭ（
ｐ−ＮＯ２）−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ＮＥＯＨ。

ｏ　（Ｅ、Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＪａ−（）Ｊｙ−ｅｌｆ、Ｐ
″ｈｅ−Ｍｅｔ（ｏ）−Ａｒｇ−ａｌｌ、Ａｒｇ−工Ｊ
ｅ−ＮＨ２ ｏ　０１ｌｆ、Ｔ’ｙｒ−ＧＪｙ−Ｃ７７−ｃＨ，Ｐｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ ”ｒ７ｒ　−Ｄ−υａ　−Ｇ＃−Ｐｈｅ３−　ＯＨｓ　
Ｍ　ｅ　ｔ−Ａ　ｒｇ−Ａｒ　ｇ　−Ｌｅ　ｕ−Ａｒｇ
　−Ｎｉｌ［０Ｈ２０Ｈ。

ＣＨ２＝　０Ｈ−ＯＨ２ Ｄ−Ｇ、＃ｎ−Ａｒｇ−ＮＩＩＩ２ ００Ｈ，Ｔ７ｒ−Ｇｊ７−（）７７−Ｐｈ、６−ＩＡｕ
−Ａｒｇ−ＣＨＨ，ＡＩ−ｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＧＨ ｏ　ＯＨ，Ｔ７ｒ−Ｇｊｆｆ−ＧＪ７−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ
−Ｌｙｓ−ＯＨ，Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−ＮＨ２００Ｈ，Ｔ７
ｒ−Ｃ７７−ＧＪ７−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
−Ｄ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２ ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒ−ＧＪｙ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−ＡＳｎ−ＮＨ（：！Ｈ。

ｏ　ＯＨ，Ｔ７ｒ−ＧＪ７−ＧＪ７−Ｐｈｅ−′Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｇ７ｎ−Ｎ！！２ｏ　ＯＨ，
Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＪａ−Ｇ＃−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｄ−Ｉａｕ−ＮＨ２ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒ−
Ｃ７ｙ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｏｒｎ−Ａｒｇ−ＯＢ、
ＡＪａ−Ｄ　−Ａ　ｒ　ｇ−ＭＥ　２ ０７７ｒ−Ｄ−ＡＪａ−Ｃ７７−ＣＨ２Ｈ，ＰＭ（ｐ−
１１’）−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ）
ｉ２ ｏ　　（！Ｈ，Ｔｙｒ−Ｇ＃−ＧＡｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−ＯＨ３Ａｒｇ−ＣＨ，Ａｒｇ−Ｄ−ｂｙｓ−ＮＨ２ ｏ　Ｃｉｉ、Ｔｙｒ−（）、＃ｒ−Ｇ７ｙ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＥＣ！Ｈ２０Ｈ
。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｇ＃−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ□）
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
００Ｈ２（！Ｈ。

ｏ　　Ｔｙｒ−Ｄ−１３ｅｒ−Ｃ７ｙ−Ｐｈｅ−エノｅ
−ＡｒＢ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−＞ａＨＴｙｒ−Ｃ７７
−Ｇ／７−Ｐｈｅ４ａノーＬＴｅ−ＯＨ，Ｌｙａ−ＧＩ
／ｕ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２ ０ＣＨ，Ｔ７ｒ−Ｇ、＃ｙ−Ｇ＃−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２
）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ ｏ　ＣＨ，Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｃ７ｙ−Ｐｈｅ−ｔｅ
ｒｔ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−（Ｈ，Ｏｒｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ
−ＮＨ２ ｏ　Ｔ７１”−Ｄ−Ｔｒｐ−ＧＪｙ−Ｉ’ｌｌｅ　（ｐ
−Ｎ０２　）ＭＥ３　ｔ−ムｒｇ−０２Ｈ，Ａｒｇ−＾ ＡＪａ−ムｒｇ−ＮＩＩＯＲ。

ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−ＧＪｙ−Ｇ／７−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ
２）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｎ
ＨＯＨ２０Ｈ。

’　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｌｓ−ＧＡｙ−Ｉ’ｈｅ−Ｍｅｔ（
０）−Ｌｙ＋−Ａｒｇ−Ｄ−Ｈｌｓ−ムｒ　ｇ　−ＮＨ
２ ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌａｕ−Ｃ７）ｒ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−ムｒｇ−Ｄ−８ｅｒ−ＨＨ。

ｏ　０Ｅ５Ｔ７２”−Ｄ−ｏ７Ｂ−Ｃ７’芳ｈ９−ｏ７
Ｂ−Ａｒｇ−ムｒｇ−ＧＪｎ−ＮＨ２ａ　ＯＨ，Ｔｙｒ
−ＧＪ７−ＧＪ７−Ｐｈａ−シｚｕ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ａ
ｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＧＪ７−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｈ１ｓ−Ａｒｇ−Ｏ町０Ｈ２０Ｈ
。

ａ　ＯＨＴｙｒ−ＧＡ７−ＧＩＩｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＯＨ２ＧＨ。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−８ｅｒＧ７ｙ−Ｐｈｅ（ｐ−ＯｊｌＪ
）−Ｉ＋ｅｕ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｒｇ−
ＮＨ２ ｏＯＪｉ　Ｔ７ｒ　−ＧＡ７−　”−７’７−　Ｐｈ　
ｅ　−Ｌｅ　ｕ　−Ａｒ　ｇ　−ＯＨ３Ａｒ　ｇ−Ｄ　
−Ｌｆｊ　ｕ　−ＮＨ２ ｏ　ＣＨ５Ｔ７ｒ　−Ｄ　−Ｍ　ｅ　ｔ　−ＧＡ７−　
Ｐｈｅ　−Ｐｒ　Ｏ−ムｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒ７−Ｏ
Ｒ，、ＯＨ。

ＯＣ！Ｈ，０Ｈ２Ｔ７ｒ−ＧＡ−ＧＡ−Ｐｈｅ（Ｐ−Ｆ
）−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−ｈｏｍｏＡｒｇ−ＧＡ：）ｒ−Ｎ
ＨＯＨ。

ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−Ｇｊｆｆ−ＧＪｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−００に２０１１ｔ。

ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−ＶａＪ−ＧＪｙ−Ｐｈｅ（１）−Ｎｏ
２）−ＧＡｎ−ムｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａ７−ＮＨ２ ｏ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｙｓ−ＧＪｙ−Ｐｈｅ−Ｏｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ｃ！Ｈ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｎ
Ｈ２ ｏＯＨ５Ｔ７ｒ　−ＧＡ７−　Ｇ−７’７−　Ｐｈｅ３
−　Ｌｅ　ｕ　−Ａｒ　ｇ　−Ａｒｇ　−ＮＨ（！Ｈ２
０Ｈ（ＯＨ，）ＯＲ２０町ｏ　ＯＨＴｙｒ−ＧＪｙ−Ｇ
Ｊｙ−Ｐｈｅ−Ｌｓｕ−Ｌｙｓ−ＧＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ，。

ｏ　Ｔｙｒ−０７７−Ｇ＃’−ｒｈｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−ＯＨ，Ｌｙｅ−Ｔｙｒ−Ｎｕ２ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−Ｇ
Ｈ７−Ｇｊｆｆ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−ＣＭ、Ａｒ
ｇ４ａ７−ＮＨ２ｏ　ＯＨ，Ｔｙｒ−ＧＡ７−ＧＡ７−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
ｏ　　０Ｈ２＝　ＯＨ−ＯＯＨ−０Ｈ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ｇ
Ａｎ−ＧＡ７−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｒ　ＯＨ５Ｔ７
ｒ　−ＧＡ７−ＧＡ７−ｈａ−Ｌｆｊ　ｕ−ｈ　ＯｍＯ
ムｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−］、Ｉｅｕ−ＮＨ２ Ｃ町 Ａｒｇ−０町Ｖ’ａＪ−皿。

ＯＴ７ｒ−Ｄ−ＡＪａ−ＧＪｙ−０１１，ＰＭ−Ｍｅｔ
（０）−Ａｒｇ−ムｒｇ−Ｄ−５ｐ−ＯＲ 本発明のペプチドは任意の好都合な方法で合成すること
ができる。保護ペプチドの合成は通常の液相法、固相法
のいずれの方法によっても可能である。一般にアミノ酸
の側鎖官能基は保護されている方が好ましく、最終工程
で全保護基の除去が行なわれる。アミノ酸の側鎖官能基
の保護基としては今までに報告されているすべての保護
基を利用することができるが、代表的なものを例示する
とトシル（Ｔｏｅ）基、ニトロ（Ｎｏ２）基、ベンジ／
Ｉ／　（Ｂｌ！１７）基、第３ブチル（Ｂｕｔ）基、ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、第３ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏａ）基などがある０アミノ酸のα−アミノ保
護基としては、今までに報告されているすべての保護基
を利用することができるが、側鎖官能基の保護基に影響
を与えず、α−７ミノ保護基だけを選択的に除去できる
ように組み合わせることが望ましい０例えば、α−アミ
ン保護基として第３ブトキシカルボニル基を用いた場合
は側鎖官能基の保護基にはベンジル基やベンジルオキシ
カルボニル基などが都合がよく、α−アミノ保護基とし
てベンジルオキシカルボニル基を用いた場合には側鎖官
能基の保護基には第３ブチル基や第３ブトキシカルボニ
ル基などの組合せが好都合である。

Ｎ末端のＴｙｒのアミノ基がジアルキル化されている時
はこのアミ７基を保護しないで用りることができる。保
護ペプチドの合成経路としては、合成中のラセミ化を抑
えるため、全アミノ酸をＱ末端から１個ずつつないでい
くステップワイズ法かＧＪｙの位置で７ラグメント縮合
を行なう方法が好ましいが、フラグメント縮合を任意の
位置で行なうことも可能である。

本発明のペプチドは、面相法、液相法のいずれの場合で
もまず次の一般式で示される反応を繰り返すことにより
得られた保護ペプチドを脱保護、精製することにより合
成される。そこで、液相法の場合を例にして各工程を次
に説明する。

２２　Ｙ２　　ＸＩ　ＹＩ Ｘ２７２　　ＸＩ　ｙｌ （上記構造式において　２１　、Ｘ　２はＨまたはアル
キル基を　ｙ　１　、　Ｙ　２はアミノ酸側鎖を、　　
Ｒ’、Ｒ“は保護基またはペプチド残基をそれぞれ意味
する）（１）　　ペプチド結合の形成反応 ペプチド結合の形成方法としては今までに報告されてい
るすべての縮合方法を利用することができる。通常は、
一般式 Ｒ“−Ｎ　−０ＨＣＯＯＨで示される酸コンポーネント
のカルボキシル基を常法により、例えばアジド法、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（Ｄａａ）法、混合酸無水
物法、活性エステル法などによシ活性化して、一般式 ＨＮ　−（ＨＣＯＲ’　　で示されるアミンコンポーネ
ントと反応させる方法がとられる。この際の反応条件（
例えば反応溶媒や反応温度等）はカルボキシル基の活性
化法によって異なる。次に代表的な縮合法の１つである
混合酸無水物法の操作を１つの例として示す。まず一般
式％式％ ン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒忙溶解し、約−２
０℃に冷却後等モルのＮ−メチルモルホリンとクロル炭
酸エチルを順次加えるＯＣＩ　Ｙｌ ５分後に一般式ＨＮ　−０ＨＯＯＲ’　　で示されるア
ミンコンポーネントヲ等モル加、ｔ、−１５〜０℃で２
〜５時間攪拌し、常法に従い処理するＸＹ　　　　ＸＹ と一般式Ｒ“−Ｎ　−０ＨＯＯＮ　−ＣＨＯＯＲ’で示
される保護ペプチドが得られる。

（２）　　α−アミノ保護基の除去 この反応は接触還元法、酸を使用する方法。

塩基を用いる方法、ヒドラジンを用いる方法等の通常の
方法を適用して行なわれる。これらの方法のうち、好ま
しい方法はα−アミン保護基の種類によって選択される
。代表的なものとしては、ベンジルオキシカルボニル基
の接触還元による除去、第３ブトキシカルボニル基のト
リフルオロ酢酸による除去等があげられる。次にトリフ
ルオロ酢酸による第３ブトキシカルボニル基の除去法の
例を示すＯＸ２　ｙ２　　ＸＩ　Ｍｌ 一般式Ｂｏｏ−Ｎ　−０ＨＯＯＮ　−０ＨＣＯＲ’で示
されるα−Ｎ−プトキシカルポニルペブチド１ｔＫ氷冷
下アニソール０．２５−とトリフルオロ酢酸５ｍｊを加
えて６０分間攪拌後エーテルを加えＸ２　Ｙ２　　ＸＩ
　ｙｌ て処理すると一般式Ｈ’ｌ　−０ＨＯＯＮ　−０ＨＯＯ
Ｒ’　　で示されるペプチドのトリフルオロ酢酸塩が得
られる。これを溶媒にとかして、トリエチルアミン等の
アミンで中和すると次の反応に使用することができる。

（３）　　全保護基の除去 上記の縮合、α−アミノ保護基の除去をくり返して、ペ
プチドの鎖長を延ばした後全保諌基を除去すると目的と
するペプチドの組成物が得られる。保護基の脱離は、接
触還元法。

液体アンモニア−アルカリ金属を用いる方法、酸を使用
する方法、塩基を用いる方法、ヒドラジンを用いる方法
等の通常の方法を適用して行なわれる。これらの方法の
うち、好ましい方法は保役基の種類によって選択される
０通常よく使われる方法の１つの例としてフッ化水素（
ＨＦ）による脱離反応操作を次に示す０ 保護ペプチド１ｔをアニソール０．５−存在下、密閉系
のＨＦ反応装置内で一１５〜０℃にて約５０−のＨＦに
とかし、６０分攪拌後ＥＬＦを反応系よシ留去する。残
渣をエーテルで洗浄後水に溶解し、アンノく一うイトエ
ＲＡ　−９３（酢酸型）で処理し凍結乾燥を行なうと保
護基が除去されたベグチド粗成物が得られる０ （４）　　ペプチド組成物の精製 ペプチド組成物の和製は、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルｐ過１分配クロマトグラフィー、向流分配、高
速液体クロマトグラフィー等１通常の方法で行なわれる
。次に精製法の１つの例として高速液体クロマトグラフ
ィーによる精製法を示す。Ｎｕｃｌｅｏａｉｌ　５　ｃ
　１８を担体とした２０φＸ２５０ｉｘのカラムに、ペ
プチド組成物１００町をチャージし、　　０．０５％Ｈ
（Ｊ（Ｈ２Ｏ−０Ｒ，ＯＮ　）で溶出する。ＵＶ２ｆＯ
ｎｍで検出しながら、目的物ピーク部分を集め、凍結乾
燥すると、目的とする高純度のペプチドが得られる。

分子内にＣｙｓ　ｉたはＤ−Ｏｙｇを２個含む化合物の
場合は、ペプチド組成物をまず通常の酸化方法１例えば
空気酸化や過酸化水素による酸化等の方法で酸化してか
らｎ農すると高純度の閉環体が得られる。

次に、本発明化合物の医薬としての効果を詳細に説明す
るために、動物実験の結果を示す。

実験例１ 鎮痛実験 雄性ｄｄＹ系マツマ９ス重２０〜２７ｔ）を用い、１群
８匹前後とし、生理食塩水に溶解した試験化合物を静注
あるいは皮下注し、経時的に鎮痛作用をｔａｉｌ　ｐｉ
ｎＣｈ法により測定した０ｔａｉｌ　ｐｉｎｃｈ法（注
１）とはマウスの尾根部を動脈クレンメ（３００を定圧
）ではさんだ時に誘発されるかみつき反応（ｂｉｔｉｎ
ｇ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　）を指標として反応潜時を測定
した０この検定法においては、あらかじめ潜時が３秒以
内の動物のみを選び、薬物投与後に潜時が６秒以上延び
た動物を鎮痛陽性と判定した。

ＥＤ、値（５０％鎮痛作用量）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ
−ＷｉｌＯＯＸＯｎの方法（注２）により算出した。結
果を表１および表２に示す。表１は静注１表２は皮下注
における結果を示す。

表１および表２において、試験化合物の欄に記載されて
いる数字は、本明細書で後記するそれぞれの実施例にお
いて製造される最終化合物を示す。

表　　　　　１ 表　　　　２ （注１）次の文献記載の方法にしたがった。

Ｔａｋａｇｉ、　Ｈ，、ｅｔ　ａｌ　：　Ｊａｐ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｖｏｌ、　１６．２８７−２９４（１９６６）（公）次
の文献記載の方法にしたがった。

Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　　Ｊ、Ｔ、ａｎｄ　　Ｆ、Ｗｉ
、１ｃｏｘｏｎ　　：ａＴ。

ＰｈａｒｍａｃＯｌ、　ｌｘｐ、Ｔｈｅｒ、　Ｔｏｌ、
９６．９９−実験例２ オピオイド活性 岡らノウサギ輸稍管（ＲＶＤ）法［：　Ｔ、　Ｏｋａ、
　Ｋ。

Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｍ、５ｕｄａ、Ｔ、Ｍａｔｇｕｍｉｙ
ａ、Ｔ、工ｎａｚａ、Ｍ、（７ｅｋｉ：Ｅｕｒｏｐ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ＶｏＬ　７５，２５５　（１９
８０））　　を用いて、本発明化合物のオピオイド活性
を調べた。

成熟した雄ワサギを耳静脈より空気を注入して致死させ
、直ちに開腹し、左右輸精管を摘出した０リンゲル液中
で管内につまっている精液を押し出し、前立腺側端より
２．５−ずつ、左右各２本切り取った。これら摘出輸精
管の両端に糸をつけて、内容量６１Ｌｌの恒温ガラスセ
ルに入れ懸垂した。白金電極を装置して電気刺激装置を
用いてｂ　　Ｏ，ＩＨｚ、　　１ｍｓ、　９０　ｖｏｌ
ｔの条件で電気刺激した。電気刺激による収縮はトラン
スデユーサ−を介して記録した。

電気刺激による収縮に対する抑制を指標にオピオイド活
性を測定した。

得られた結果を表３に、５０％抑制濃度（工ｅ５０）と
して示す。

表　　　　　３ 本発明化合物は表３に示されるよう罠、ダイノルフィン
に比べて、極めて強力な活性を有している。

なお、本発明化合物は、モルモット回腸縦走筋あるいは
マワス輸精管の電気刺激による収縮に対しても強い抑制
活性を示す。

以上の薬理実験結果から１本発明によって得られるペプ
チド化合物は、ダイノルフィンと同質のオピオイド活性
を有し、その効力は極めて強力であり、且つ静注、皮下
注で著しい鎮痛作用を有することが明らかとなった。

ダイノルフィンおよびその関連誘導体が血中で不安定な
ため、静注で鎮痛作用をほとんど示さないのに対し、本
発明化合物が静注や皮下注など全身投与によって強力な
鎮痛効果を示すことは、極めて価値の高いものである。

また５本発明で得られるペプチド化合物のマクス皮下注
での毒性（最小致死量）と有効量の関係について、実施
例１および実施例２の化合物について述べれば以下の表
４の如くである。

表４　　マウス皮下注での有効量と最小致死量本発明に
よって得られたペプチド化合物は。

著しい鎮痛効果を有し、あらゆる医薬としての治療分野
に有用である。

本発明化合物を鎮痛剤として使用する場合は、経口投与
若しくは非経口投与により投与されるが、通常は静脈内
、皮下、筋肉円など注射剤、生薬若しくは舌下錠など非
経口投与により投与される。投与量は、症状の程度；患
者の年令、性別１体重、感受性差；投与方法；投与の時
期・間隔、医薬製剤の性質・調剤・種類；有効成分の種
類などによって異なシ、特に限定されないが５通常酸人
１日あたシ約０．１〜１．ＤｏＯｙ、好ましくは約１〜
３００町である。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で注射剤、生薬、舌下錠１錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調調
剤剤緩衝剤、？＠満化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張
化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋
肉内注射剤とする。その際必要により常法にょシ凍結乾
燥物とすることも可能である。

懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース
、ボリンルベー）８０．ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボ中ジメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどをあげることができる。

溶解補助剤としては１例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ホリソルベート８０１ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ？ｔｉｌ　脂肪酸エチルエステルなどをあげ
ることができる。

また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばバラオキシ安息香酸メチ／ｌ／　、　ハラオキシ
安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール
、クロロクレゾールなどをあげることができる。

次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことはいうまでもない。

実施例１ Ｂｏａ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈ，、Ｏ２５ｔをＴＨＦ　
２００　ｄ　Ｉｃ溶解し、−２０℃に冷却後Ｎ−メチル
モルホリン１１１１Ｌｅとクロル炭酸エチル９．５６−
を加える。５分後、７０％エチルアミン水溶液１２．９
Ｆを加えて、約−５℃で２時間攪拌する。

濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨａＨＯＯ３水、
水で順次洗浄し、濃縮乾固するとＥＯｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−
ＮＩｉＯ，、Ｈ，２４，５ｔが得られる。

融点：　１ａｓ　−１０６℃ ＴＬＣ：Ｒｆ値　０．７７　（酢酸エチル）旋光度：　
（α〕ｐ＝＋ｚｏ、ｏ０（ｃ　＝　１．　）ｔ　ｐ　）
−ル） 元素分析値＠　０１ｓＨｕＮ２０ｓとして０　　　　　
　　　　ＨＮ 理論値（％）　　６０．４４　１ｏ、１ａ　　１０．８
４実測値（％）　　６０．４２　１０．５５　１０．８
６２）」鐸張己」息凹駐２≦−」児ｈ５１夏■（Ｐ、Ｑ
、ｕｉｔｔらの方法（Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃ！ｈｉｍ
ｉｃａＡｃｔａ、３ｚ、３ｚ７（１９６ｓ）：）　　に
従ってＨ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨから合成したＺ−Ｏ
Ｒ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ［（αｌｐ’＝−１５°（
””１＋ジメチルホルムアミド）〕１．４５ｆをテトラ
ヒドロフラン１５−に溶解する。−３０℃に冷却後Ｎ−
メチルモルホリン０．５５ｒｄとクロル炭酸エチル０．
２９　ｗｌを加える。５分後、ＯＦ、　Ｃ＋０ＯＨ−Ｈ
−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＥＣ２Ｈ，（ＢＯｃ　−Ｄ−Ｌｅｕ−
ＮＥＣ２Ｈ，をアニソール存在下ＯＦ、（！ＯＯＨで処
理して合成したもの）８１７Ｗとトリエチルアミン０．
８５＋ｄのテトラヒドロフラン（７罰）浴液を加えて約
−５℃で２時間攪拌する。

濃縮後、残渣を酢酸エチル忙溶解しｓ　　ＮａＨＣＯ５
水、水でＩｉＱ次洗浄し、疾縮乾固するとガラス状のＺ
−ＣＨｙ　Ａｒｇ（ＴＯＳ　）−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＯ２
Ｈ５１，５Ｂ　’が得られる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ値　Ｏ，６ａ　（メタノール：クロ
ロホルム、１ニア） 旋光度：〔α〕Ｄ＝Ｏま０．５°（Ｃ＝１．メタノール
） 元素分析値”　Ｃ３０ＨＫ１１Ｎ６０６Ｓ　　としてＯ
ＨＮ 理論値（％）　　５８．４２　７．１９　１ｓ、６ｓ実
測値（％）　　５８，２９　７．１９　１５．４０３）
シーが」♂ｐヱジμ実♂地ヒ辷ヒー斐％５の合成 Ｚ−（Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＥＣ２Ｈ
，をＰｄ−ｃの存在下接触還元して得たＯＲ，Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＥＣ２Ｈ，１，１ｆ　、　Ｅ
ｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−０Ｈ９８５ｔ９．　Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール５７２ｍ７１ヲシメチルホル
ムアミド４ｄに溶解する。水冷下ジシクロへキシルカル
ボジイミド５２０ｍ１を加え、冷蔵室で１日５次に室温
で１日攪拌する。

沈澱をＰ刺抜濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｍｅ　ＯＨ／　ｃｎｃＡ、　＝１７１５で
溶出）で絹製することによシ、ガラス状のＢｏａ−Ａｒ
ｇ（ＴＯｅ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−
ＮＨＯ２Ｈ。

１．２ｆが得られる。

ＴＬＯ：　Ｒｆ値０．６４　（メタノール：クロロホル
ム、１ニア） 旋光度：　（α％　＝＝　　２０−６°（０＝１．メタ
ノール） 元素分析値”　Ｃ１１０”６１１ＮＩＯｏ９Ｓ２・Ｈ２
ＯとしてＯＨＮ 理論値（％）　　５２．７２　７４０　１５．３７実測
値（％）　　５２．８２　７．２２　１５．０６Ｂｏａ
−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈ２ＯＬ６４５ｔをジメチルホルムア
ミド１２−に溶解し、−２０℃に冷却後Ｎ−メチルモル
ホリン０．７２６　ｊ１７とクロル炭酸エチル０．６３
１　ｗｔを加える。５分径０’Ｐ、ＯＯＯＨｊＨ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−Ｃ！Ｈ，Ａｒｇ（ＴＯｅ）−Ｄ−Ｌｅｕ
４ＨＯ２Ｈ，［ＢＯｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｃＨ，Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−ｐ−Ｌｅｕ−ｎｎａ２ａ、をアニソール
存在下ＯＦ、Ｃ０ＯＨで処理して合成したもの］　４．
９８６とＮ−メチルモルホリン０．７２６１Ｌｌのジメ
チルホルムアミド（１ｚ＋＋４）溶液を加えて約−５℃
で２時間攪拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し
、ＮａＨＯＯ，水、水で順次洗浄する。濃縮後メタノー
ル−エーテルで固化させるとＢｏｃ−ＩＬｅｕ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｎ
ＨＣ２Ｈ，５，２８３ｒが得られる。

融点：　１２０−１２５℃（ｄｅｃ） ＴＬＯ：Ｒｆ値０．６６　　（メタノール：クロロホル
ム、１ニア） 旋光度：〔α〕ゎ＝−２，５，８°　（０＝１．メタノ
ール） 元素分析値”　’Ｘ６Ｈ？５Ｎｌｌ　０１゜８２・ａｍ
、ｏＨとしてＯＨＮ 理論値（％）　　５４．５６　７．６７　１４．８４実
測値（％）　　ｓａ、ａｑ　　ｙ、ｂｓ　　１４．６２
Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨ１，４６５Ｆをジメチルホルムア
ミド１２ｄに溶解し、−５０℃に冷却後Ｎ−メチルモル
ホリン０．６０８　ｄとクロル炭酸エチル０．５２８ｍ
６を加える。５分後、ＯＦ　ｓ　Ｃ０ＯＨ・Ｈ−Ｐｈｅ
　−ｂｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｃａ、Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−ｐ−Ｌｅｕ−Ｎａｃ、、ａ、［Ｂｏｃ−ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ｃｕ、Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ｐ
−Ｌｅｕ−ａａｃ２ａ。

をアニソール存在下ＣＦ　、Ｃ！ＯＯＨで処理して合成
したもの］　４．６９１　ｔとＮ−メチルモルホリン０
．６０８−のジメチルホルムアミド（１ｚｓｕ）溶液を
加えて約−５℃で２時間攪拌する。濃縮後、残渣を酢酸
エチルに溶解し、　ＨａＨＣＯｓ水水で順次洗浄する。

濃縮後メタノール−エーテルで固化させるとＢｏｃ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＣ２Ｈ，５，０７２ｆが得られ
る。

融点：　１２７−１３２℃（ｄｅｃ） ’ｎ、ｃ：Ｒｆ値０．６６（メタノール：クロロホルム
、１ニア） 旋光度：〔α］ｐ＝　　２５．４°（ｃ＝１．メタノー
ル〕 元素分析値”　Ｃ５５Ｈ［１ｌｌＮｌ□０１□Ｓ２・Ｃ
！Ｈ，ＯＨとしてＣＨＮ 理論１旺（％）　　５６．７４　７．４８　１４．１８
ＯＨＮ 実測値（％）　　５６．６４　７．５５　１３．８６６
）」％ご巴ＪＵ９ｈμＶとシＬジ嗟空［究魚感Ｓ、　Ｔ
、　Ｃｈｅｕｎｇ　　らの方法（Ｃ！ａｎ、　、Ｔ、　
Ｃ！ｈｅｍ、、　５５゜９０６（１９７７）　］に従っ
て合成したＢｏｃ−Ｃ！Ｈ，Ｔｙｒ（ｃｉ！ｌ２Ｂｚｚ
）ｏＨ（［：α）ｐ　＝　−４９°（０＝　１．　ｃ、
、ａ、ｏＨ））９．０９１とＮ−ヒドロキシスフフンイ
ミド２．５３ｆをテトラヒドロ７２ン１５０ｄＫ溶解す
る。

水冷後、ジシクロへキシルカルボジイミド４．１２ｆを
加えて冷蔵室で一夜攪拌する。自沈を戸別後Ｈ−Ｇ！ｙ
−（ｌｙ−ＯＨ２，９１ｔとＮａＨＣＯｓ　１−８４８
’の水溶液！＋８１Ｅ／を加える。室温で２日攪拌後濃
縮し、希クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ル層を分取する。水洗、α細波、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨｌｏＨＯｌ、、　＝　１　／
　５０で溶出）で精製し、エーテル−ｎ−へキサンで固
化するとＢｏ　ｃ　−ＣＨｓ　Ｔｙｒ（Ｃ７，、ＢＺＡ
）−Ｇ＃−（）Ｊｙ−ＯＨ９，２５ｆが得られる。

融点ニア０−８０℃（ｄｅｃ　） Ｔｂｃ：Ｒｆ値０．７９　（メタノール：！！１１：酸
：りクロホルム、４：１：１２） 旋光度：〔α〕ｏ＝−４７°（ｃｍ１．メタノール） 元素分析’　”　Ｃ２６Ｈ５１’５０７”２’　／２Ｃ
２Ｈ５ｏＣ２Ｈ５として ＨＮ 理論呟（％）　　ｓｓ、ｓａ　　５．９９　６．９４実
測値（％）　　ｓｓ、ａｓ　　ｓ、ａ１６．８９Ｂｏａ
−Ｃ！Ｈ，Ｔ７ｒ（０７２１３７）−Ｇ７７−Ｇ＃−Ｏ
Ｈ６８２ｆｑとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１ｑ
ｓｍｙｔジメチルホルムアミド４−に溶解し、水冷下ジ
シクロへキシルカルボジイミド２７２　Ｗ９を加える。

２時間攪拌後ＯＦ、ＣＯＯＨ−Ｈ−ＰｈＣ００Ｈ−Ｈ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ、Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ｎ−ｒａｅ
ｕ−Ｎａｃ２ｇ、　［：　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｉｅｕ−Ａ
ｒｇ（ＴＯ８）−（Ｈ，Ａｒｇ（ＴＯ８）−Ｄ−Ｌｅｕ
−ＮＨＯ２Ｈ。

をアニソール存在下ＣＦ、０ＯＯＨで処理して合成した
もの〕１．１６７ｔとＮ−メチルモルホリン０、１３２
１１４のジメチルホルムアミド（８ｓｃ＃）溶液を加え
て冷蔵室で一夜攪拌する。沈澱をＰ側抜濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／　０ＨＣＡ
５＝１　／　２０で溶出）で精製し、メタノール−エー
テルで固化させると、ＢＯＣ−（：！Ｈ，Ｔ７ｒ（Ｃ！
７２Ｂｚｔ＃）−ＧＡ７−（）Ａｒ−Ｆｈｅ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｃａ、＊ｒｇ（Ｔｏｓ）−ｐ−Ｌｅ
ｕ−Ｎａｃ、、ａ、　１．３９１ｔが得られる。

融点：　１３０−１５５℃（、Ｌｅ） Ｔｂｃ：ｉｆ値０．６４　（メタノール：クロロホルム
、１ニア） 旋光度：〔α〕っ＝−３５，３°　（ｃｍ１．メタノー
ル） 元来分析値”　’７６Ｈ１０５Ｎ１５ｏ１５Ｓ２”２”
Ｈ５””Ｈ２Ｏとして ＯＨＮ 理論値（％）　　５５．９２　６．７７　１２．７０実
測値（％）　　５６．０６　６．４？　　１２．５２Ｂ
ｏａ−０）Ｉ、Ｔ７ｒ（０７２ＢｍＡ）　−Ｇ／７−Ｇ
Ｊ７−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＴＯ８）−（！Ｈ５
Ａｒｇ（ＴＯ８）−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＢＣ２Ｈ５２２０ｆ
！９をアニソール０．２ｄ存在下密閉系のフッ化水素（
ＨＦ）反応装置内で一５℃にてＨＦ１０ｄにとかし、１
時間攪拌後ＨＦを反応系よシ留去する０残渣をエーテル
で洗浄した後、水に溶解し、アンバーライトエｘＡ−９
３（酢酸型）で処理、凍結乾燥する。凍結乾燥した粗ベ
プ°チド１２０ツを＾速成体クロマトグラフィー〔Ｎｕ
ｃｌｅｏａｉｌ　５Ｇ１８　、２φＸ　２５　ｃｍ　、
　０．１９’ａＣ７（Ｈ２Ｏ−ＯＨ，Ｃ！Ｎ　、　８１
　：　１９　）で溶出〕でａ製し、凍結乾燥するとｃＨ
，’ｒｙｒ−Ｇｚｙ−Ｇｚｙ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−ＯＨ，Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨＣ２Ｈ，７０ｍｙが
得られる０Ｔｂｃｓｕｆ値０．７０　（ブタノール：酢
酸：ビリジン：水＝１５：５：５：８） 旋光度：〔α〕っ＝−２１，８°（ｃ　＝　ｏ、ａ　、
　ｏ、ｏｌＮ　−ｗａｎ　） 質料分析（ＦＡＢ）：　１０３６　（（Ｍ＋Ｈ）”）ア
ミノ酸分析： ０７７１．８７（２）　　Ｌｅｕ　１．９６（２）　　
Ｐｈｅ　１．００（１）Ａｒｇ　Ｏ，９５（１） （ＯＨ，Ｔ７ｒ　、　ＣＴ１．Ａｒｇのピークは計算し
ていない） 実施例２ Ｂｏａ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ２，４９３Ｆをジメ
チルホルムアミド１０ｄに溶解し、−２０℃に冷却後Ｎ
−メチルモルホリン１．１Ｗｉとクロル炭酸エチル０．
９６ｄを加える。５分後（：！Ｆ、（：！ＯＯＨ−Ｈ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ２ａ、ａｔａｆとＮ−メチルモ
ルホリン１．６５−のジメチルホルムアミド（２０ｍｕ
）溶液を加えて約−５℃で２時間攪拌する。濃縮後残渣
を＃酸エチルに溶解し、ＭａＨＣＯ，、水で順次洗浄す
る０濃縮後エーテルを加えて固化させるとＢｏｃ−Ｄ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ＮＨ２４，９６ｔが得られ
る０ 融点：　１１ｏ　−１２０℃（ｄｅ） ＴＬＯ：Ｒｆ値０．４９　（メタノール：クロロホルム
、１ニア） 旋光度：〔α〕ゎ＝＝＋１３．０’　（Ｃ＝＝　１　、
メタノール） 元素分析値：　ＣｎＨｑｏＮ６０６Ｂ・’７３Ｈ２０と
してＣＨＮ 理論値（％）　　５２，７３　７．５０　１５．３７実
測値（％）　　５２．７７　７．６０　１５．１４２）
３王す」立と上ととと鉦旺正す１並旦ｉ！ Ｚ−ＯＨ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ５，３５６ｔをテト
ラヒドロフラフ５　Ｄ！Ｌｌに溶解し、−２０′Ｃ［冷
却後Ｎ−メチルモルホリン０．７７！ｊとクロル炭酸エ
チル０．６７１１４を加える。５分径Ｃ！Ｆ、Ｃ！ＯＯ
Ｈ−Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ２（Ｂｏ
ｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ２をアニソー
ル存在下Ｃ！Ｆ、０ＯＯＨで処理して合成したもの）　
３．８８２　Ｆとトリエチルアミン１．１７ｓｔｊのテ
トラヒドロフラン（５０ｓｄ）溶液を加えて約−５℃で
２時間攪拌する。濃縮後メタノール−水で固化させると
ｚ−ｃ！Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−ＮＨ２６，１４ｔが得られる０ 融点：　１ｏｏ　−１１３℃（ｄｅ、）’ｎ＋ｃ：Ｒｆ
値０．４　ａ　（メタノール：クロロホルム、１ニア） 旋光度：〔α〕っ＝−３，，４°（ｃ＝１．メタノール
） 元素分析値：　Ｃ，１Ｈ，、Ｎ１ｏＯ，Ｎ１２−（３Ｈ
，ＯＨとしてＯＨＮ 理論値（％）　　５４．１８　６．７１　１５．０４実
測値（％）　　５４．１２　６．６２　１ａ、ａｓＺ−
ＯＨ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ＋）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓｉ）−ＮＨ，、をＰｄ−Ｃ存在下接触還元して得たｃ
Ｂ、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＴＯ８）
−ＮＨ２ａ、ｙｓａｔ　、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
Ｏ）ｔ２．９１８　ｆ％Ｎ−ヒドロキ７ペンゾトリアゾ
ール１．１ｆをジメチルホルムアミド１７１ＥｊＫ溶解
する。水冷下ジシクロへキシルカルボジイミドＬ５４５
　ｔを加え冷蔵案で１日、次に室温で１日攪拌する。沈
澱をＰ側径濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨｌｏＨ（Ｊ、　＝　１７１５で溶出
）で精製し、エーテルで固化させるとＢｏｃ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｎ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｅ）−ａｎ、、　４．９１７　ｔが得られる。

融点：　１３１−１１６℃（ｄｅｃ　）ＴＬａ：Ｒｆ値
０．４４　（メタノール：クロロホルム、　１ニア） 旋光度：〔α〕っ＝　−１６，７°　（ａ＝１．メタノ
ール） 元素分析値”　Ｃ５１Ｈ７８Ｎｌｌ１０１２Ｓ５・Ｎ２
０としてＣＨＮ 理論値（％）　　５１．３２　６．７６　１６．４３実
測値（％）　　ｓｌ、ｔｓ　　６．５４　１６．４８Ｂ
ｏａ−０７８（ＯＨ，ＢＺ７）−０Ｈ７４７ｔｖをジメ
チルホルムアミド４ａ／に溶解し、−２０℃に冷却後Ｎ
−メチルモルホリン０．２５４ｍ＃とクロル炭酸エチル
０．２２１　ｄを加える。５分後、ＯＦ、Ｃ！ＯＯＨ・
Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ，、（Ｂｏａ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｅ）−ｍｕ２をアニソール存在下０１Ｆ、Ｃ
０ＯＨで処理して合成したもの）　２．４９７　ｆとＮ
−メチルモルホリン０．２７７ｓｕのジメチルホルムア
ミド（６−）溶液を加えて約−５℃で２時間攪拌する。

濃縮後、酢酸エチルに溶解し％　ＮａＨＣＯ３＋水で順
次洗浄する。濃縮後、メタノール−エーテルで固化させ
るとＢｏｃ−Ｏｙｓ（ＯＨ，ＢｚＡ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−ａｎ、Ａｒｇ（ｒｏｓ）−ｐ−ＸＪｅｕ−Ａｒｇ（
Ｔｏｌｇ）−Ｎａ２ｚｓ４ａｆが得られる。

融点：　１２６−１３２℃（ｄｅｃ　）ＴＩＪＣ：　ｘ
ｆ値ｏ、ｓｔ　（メタノール：クロロホルム、１ニア） 旋光度：〔α〕っ＝−２０，６°　（ｃ＝ｔ、メタノー
ル） 元素分析値：　ｃ、、ａｇｌＮｌ、ｏｌ、ｓ、−ａＨ，
ｏＨ−ａ２ｏ　　として ＣＨＮ 理論値（％）　　５２．８１　６．８２　１４．６６実
測値（％）　　５２．７８　６．４３　１４．２９ｓ）
　　ＢＯどμ児乏已狂５μＡと任妖啄搬ゴ！込正（Ｔｏ
ｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ＮＨ（Ｄ４！ｒ
＊ＢｏＣ−Ｐｂｅ−ＯＨ４６７ｆ１９をジメチルホルム
アミド４−に溶解し、−２０℃に冷却後Ｎ−メチルモル
ホリン０．１９４ｄとクロル炭酸エチルＧ、　１６８　
ｄを加える０５分後ＯＦ’、Ｃｏｏｌ＠Ｈ−Ｐｈｅ−０
７８（ＯＨ，Ｂｒ：〕）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＣＨ，Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ
２（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−０７８（ＯＨ，ＢＺＪ）−Ａｒｇ
（Ｔｏｅ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｇ）−Ｄ−Ｌａｕ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｍ）−ＮＨ２をアニソール存在下ＯＦ、０Ｏ
ＯＨで処理して合成したもの）　ｚ、２３４　ｔとＮ−
メチルモルホリン０．２１１ＷＩｉのジメチルホルムア
ミド（５ｄ）溶液を加えて約−５℃で２時間攪拌する０
濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ，水、水
で順次洗浄する。濃縮後、メタノール−エーテルで固化
させると、Ｂｏｃ−ｐｈｅ−ａｙｓ（ａＨ，Ｂｚ！、）
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−（Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−ＮＨ２２，１２６ｆが得ら
れる。

融点：　１２４−　ｔ３ｏ℃（ｄｅｃ）ＴＬＣＳ　ａｔ
値０．５６　（メｐ　７−　ル：りｃｔｏホルム、ｔニ
ア） 旋光度：〔α〕ｐ”　　１８．９°（ｃ＝１．メタノー
ル） 元素分析値”　Ｃ７１Ｈ１００’１６０１１８４”／２
”’３”として ＨＭ 理論値（％）　　５４．８３　６．８９　１３．９１実
測値（％）　　５４．６２　６．３４　１３．６４６）
と三と！框三」ｑとＧ７７−ヅ２１生虹４ＢＱＱ−Ｄ−
ＯＴＢＣＯＨ，ＢＭＪ）Ｏ２Ｎ２．２３３１をジメチル
ホルムアミド１５ＩＩＩＩＫ溶解し、−２０℃に冷却後
Ｎ−メチルモルホリンｔ、ｔｄとクロル炭酸エチル０．
９５６　Ｉｌｌを加える。５分径ＨＯＪ・Ｈ−ＧＪｙ−
００，、Ｈ，１，５９６ｆとＮ−メチルモルホリン１．
１ｓｔｔのジメチルホルムアミド（２０ｗｌ　）　溶液
を加えて約−５℃で２時間攪拌する。濃縮後残渣を酢酸
エチルに溶解し、ＮａＨＯＯｓ水、水で順次洗浄する。

濃縮後ｎ−へ牛サンを加えて固化させるとＢｏｏ−Ｄ−
０１１３−ＧＡｙ−００２Ｈ，３，６Ｆが得られる。

゛　融点：ａｏ−８２℃ ’ｔ’Ｌｏ　：　Ｒｔ値（１，７４（りｏｏホルム：酢
酸エチル、２：１） 旋光度：〔α）Ｄ＝　＋３０．２°（ａ＝１．メタノー
ル） 値 元素分析：Ｃ２ＯＨ３ＯＮ２０．Ｓとして八 〇　　　　　　　ＨＮ 理論値（％）　　５８．５１　７，５７　６．８２実測
値（％）　　５８．３５　７．２３　６．６９７）と三
竺ぢシＶシナ！凹μ囲廊竺紋ユ仁乏５５の合成 り０Ｃ−７７ｒ（（’＃２ＢＺＡ）−０Ｈ２，０６８ｆ
をテトラヒトロッジ７２０ｄに溶解し、−２０’Ｃに冷
却後Ｎ−メチルモルホリン０．５１７１Ｅ＃　トクロル
炭酸エチル０．４５ａＪを加える。５分板ＯＦ　、Ｃ０
ＯＨ・Ｈ−Ｄ−ｅｙｅ（ＯＨ，ＢｚＡ）−ＧＪｆｆ−Ｏ
ｃ、、Ｈ、（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃ７ｓ（ＯＨ，ＢｚＡ）−Ｇ
Ａｙ−ＱＣ２Ｈ，をアニソール存在下ＯＦ’、０ＯＯＨ
で処理して合成したもの］　１．９ａｔとトリエチルア
ミン１−のテトラヒドロフラン（ｚｏｍｒ）溶液を加え
て約−５℃で２時間攪拌する。濃縮飲水を加えて生じた
沈澱を戸取し、メタノールとクロロホルムの混液に溶解
する。濃縮後エーテルを加えて固化させるとＢｏａ−Ｔ
ＴｒＣｃ、／、加殿−Ｄ−０７Ｂ（ＣＨ，ＢＺＡ）−Ｇ
ＡＹ−００２Ｈ，２，６６１ｆが得られる０ 融点：１４９−１００℃ ＴＬＣ：　Ｒｆ値Ｏ，６３（クロロホルム：酢酸エチル
、２：１） 旋光度：〔α〕っ＝＋１７．０°（ｃ＝１．ジメチルホ
ルムアミド） 元素分析値：Ｃ％Ｈ，、Ｎ、Ｏ□ＳＣ！Ａ、、としてＯ
ＨＮ 理論値（％）　　５９，０１　５．９１　５．７３実測
値（％）　　５１３．９４　５．７５　５．６２８）恕
三竺亘胚２Ｊとと！五三」ｙとｙＬヨの合成 りｏｃ−Ｔ７ｒ（ＯＡ２ＢＺＡ）−Ｄ−Ｃ！ｙｓ（ＣＨ
，ＢＪ）−ＧＡ７−００２Ｈ。

２．５４５　ｙをテトラヒドロフラン３０１１ｅに溶解
し、Ｎ−ＮａＯＨ５，２ｄを加える。室温で１時間攪拌
後Ｎ−ＨＣ！７３．２　ｘｉを加えて濃縮し、水を加え
て固化させるとＢＯＣ−Ｔｙｒ　（０７２ＢＺＡ）−Ｄ
−ａｙｓ（ｃａ、Ｂｚ、ｘ）−Ｇｊｙ−ＯＨ１，８９９
Ｆが得られる。

融点：　１ｓｓ　−１３８℃（ｄｅｃ）ＴＩＪＣ：　Ｒ
ｆ値０．２５　（メタノール：クロロホルム、　１ニア
） 旋光度：〔α〕。＝＋３５゜８°（ｃ＝１．メタノール
） 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，Ｎ、０２ＳＯノ２としてＣＨ
Ｎ 理論値（％）５７゜９５　５，５８　５゜９６実測値（
％）　　５７．８１　５．３３　５．９２Ｂｏａ−Ｔ７
ｒ（ＣＨＪ２Ｂｚ＃）−Ｄ−（！７８（ＣＨ）Ｉ、Ｂｇ
Ｊ）−Ｇ＃、−０Ｈ９８３曙とＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール２２６ｆｆ！５＋をジメチルホルムアミド５
ｄに溶解し、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド３
１６ｍ１を加える。２時間攪拌後、ＣＨＦ、ＣＨＯＯＨ
”Ｈ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（ＯＨ，Ｂｚｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−ｃａ、Ａｒｇ（Ｔｏａ）−Ｄ−ｂｅｕ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−ＮＨ２（Ｂｏｏ−ＰＭ−０７８（ＯＨ，Ｂｇ
Ｊ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ＮＨ２をアニソール存在
下ＯＦ　、　Ｃ＋ＯＯＨで処理して合成したもの〕１．
ｑ＊ｔとＮ−メチルモルホリン０．１６７ｄのジメチル
ホルムアミド（１Ｇｍｐ）溶液を加えて冷蔵室で一夜攪
拌する。沈澱をＰ刷板シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｍｅｏａ７’Ｃ！ＨＯ７ｓ　”　１　／　２０で
溶出）で精製し、メタノール−エーテルで固化させると
ＢＯＣ−Ｔ７ｒ（０４融バーｐ−ａｙｓ（ａＨ，ＢｇＪ
）−Ｇｚｙ−ｐｈｅ−ａｙｓ（ａＨ，ＢｚＪ）−ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ａｒｇ’（Ｔｏｓｙ）−Ｄ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ（Ｔｏｅ）−ＮＨ２２，。

ｔが得られる。

融点：　１２３−１３０℃（ｄｅｃ　）ＴＬｃ　：　ｎ
ｔ値０．６３　（メタノール：クロロホルム、　１　ニ
ア） 旋光度：〔α〕。＝−１７，５°（ｃ＝１．ジメチルホ
ルムアミド） 元素分析値”　Ｃｌ０Ｇ”１２９”１９０１８Ｓ５”’
２・Ｃ２Ｈ，ＱＣ！、、Ｈ，・５／２０Ｈ，ＯＨとして ＥＭ 理論値（％）　　５６．６０　６．５２　１Ｌ８９ＯＨ
Ｎ 実測値（％）　　５６．５８　６．１８　１Ｌ７２Ｂｏ
ｃ−Ｔ７ｒ（ＣＨ７２Ｂｚ７）−Ｄ−Ｏｙｓ（ＣＨ，Ｂ
ｇＪ）−Ｃ７７−ＰＭ−Ｏｙｓ（ＣＨ，Ｂ７７）−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−ＣＨ，Ａｒｇ（ＴＯ８）−Ｄ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＮＨ５１５ｍｇをアニソール２　ｗ
ｅ存存在 下密閉系のフッ化水素（ＨＰ）反応装置内で一５℃にて
ＨＦ２０ｍｊに溶解し、２時間攪拌後ＨＦを反応系よシ
留去する。残漬をエーテルで洗浄後、水に溶解し、アン
パーライトエＲＡ−９５（酢酸型）で処理、凍結乾燥す
る。凍結乾燥品３２０町を水１．３Ｊに溶解し、アンモ
ニア水を加えてｐＨ８にする。攪拌しながら空気を２日
通じた後ｐＨ６にして凍結乾燥する。凍結乾燥した粗ペ
プチドを高速液体クロマトグラフィー（Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｌ　５０１８　、２φ×２５偏、０．０５％ＨＣＩ／
（Ｈ２ｏ−ａＨ，ａｍ、　ａｓ　：　１２　）で溶出〕
で精製し、凍結乾燥するとＴｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ−一一一
一一一一−１ Ｇｊｙ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−（Ｈ，Ａｒｇ−Ｄ−
Ｌｓｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２１４０キが得られる。

ＴｌＩＣ：　ｘｔ値０．５６　（ブタノール：酢酸：ビ
リジン：水＝１ｓ　：　ｓ　：　ｓ　：　ａ　）旋光度
：　（αａＤ＝−２９°（０＝　０．４　、０．０ＩＮ
−ＨＣＪ） 質量分析（ＦＡＢ）　：　１１ａｓ　（（ｎ＋ａ〕勺ア
ミノ酸分析： ＧＪ７１．ｏｚ（１）０７ｓ　Ｃ８３（２）　Ｌｅｕ　
ｔ、ｏ４（１）Ｔｙｒ　ｏ、ａｏ（１）　Ｐｈｅ　ｔ、
ｏｏ（１）　Ａｒｇ　２．０６（２）（ＯＨ，Ａｒｇ　
　のピークは計算していない）実施例３〜２９ 実施例１，２と同様に通常の液相法で表１の化合物を合
成した。即ち、ダイノルフィンの１−５位（’ｒ７ｒ−
Ｇ７ｙ−Ｇ、＃ｙ　）の誘導体、４−７位（Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ　）の誘導体、４−８位（Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−工１ｅ　）の誘導体、４−
９位（Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｒ
ｇ　）の誘導体をまず各ペグチドのＣ末端から順にステ
ップワイズ法で合成し、次に１−３位の誘導体と４−７
．４−８゜４−９位の各誘導体をＤＯＯ−ＨＯＢｔ法ま
たは混合酸無水物法で縮合させた後、フッ化水素（ＨＦ
）で全保賎基を除去し、逆相系の担体を用いたグレパラ
テイヴ高速液体クロマトグラフィーで精製した。但し、
実施例２４の化合物は、ＨＦで全保護基を除去して空気
酸化後プレバラテイヴ高速液体クロマトグラフィーで精
製して合成した。各保護ペプチドの合成経路の概要を図
式１〜５に示す。

得うれた目的物質であるペプチドの旋光度〔αＩＤ　ｓ
　Ｔｒ、ｒＯａｔ値およびアミノ酸分析結果を表６に示
す０ 手続補正書動式） 昭和６０年３月６日 １、事件の表示 特願昭５９−２３６０７６ ２、発明の名称 ポリペプチド ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 （０２（）エーザイ株式会社 ４、代理人 東京都中央区日本橋横山町１の３中井ビル昭和６０年２
月２６日（発送日） ６、補正の対象 明細書全文 ７、補正の内容 ８、添付書類の目録 明　　細　　書　　　　　　　１　　通追伸　尚、タイ
プ印書により浄書した願書を提出する様指令がありまし
たが、先に提出した願書はワードプロセッサーにて正式
に作製したものであります。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なる水素原
   子、低級アルキル、低級アルケニル基を意味する。Ａは
   Ｄ−アミノ酸、ＧｌｙまたはＳａｒを意味する。但し、
   Ｄ−アミノ酸がＤ−Ｃｙｓの場合は５位のＬ−Ｃｙｓま
   たはＤ−ＣｙｓとＳ−Ｓ結合により分子内閉環する；Ｂ
   は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、若しくはベンゼン環が置
   換されているＬ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたはこれらのα
   −Ｎ−アルキル誘導体を意味する。；Ｃは、Ｌ−アミノ
   酸若しくはＤ−Ｃｙｓまたはこれらのα−Ｎ−アルキル
   誘導体を意味する。；ＤおよびＥは、Ｌ若しくはＤ−塩
   基性アミノ酸またはそれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を
   意味する。；Ｆは、式 −ＯＲ＾３（式中Ｒ＾３はＨまたは低級アルキル基を意
   味する）で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中 Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なるＨまたは低級アル
   キル基を意味する）で示される基、式−Ｇ−ＯＲ＾６（
   式中ＧはＬ若しくはＤ−アミノ酸またはＧｌｙ、または
   これらのα−Ｎ−アルキル誘導体を意味し、Ｒ＾６はＨ
   または低級アルキル基を意味する）で示される基、式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｇは上記と同様の意味を有し、Ｒ＾７、Ｒ＾８は
   同一または相異なるＨまたは低級アルキル基を意味する
   ）で示される基、式−Ｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＲ＾９または
   式−Ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＲ＾９（式中Ｇは上記と同様の
   意味を有し、Ｒ＾９はＨまたは低級アルキル基を意味す
   る）で示される基、または式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼または式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｇは上記と同様の意味を有し、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾
   １＾１は同一または相異なるＨまたは低級アルキル基を
   意味する）で示される基を意味する。但し、上記の構造
   式で表わされているポリペプチドの個々の構成アミノ酸
   のすべてが一般式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中Ｒは、アミノ酸の構造 式から式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされ
   る基を除いた 基を示す）で表わされるＬ−アミノ酸である場合は除く
   。〕 で表わされるポリペプチドまたはその薬理的に許容でき
   る塩。 ２　任意の方法で下記の構造を有するポリペプチド ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または相異なる水素原子
   、低級アルキル、低級アルケニル基を意味する。ＡはＤ
   −アミノ酸、ＧｌｙまたはＳａｒを意味する。但し、Ｄ
   −アミノ酸がＤ−Ｃｙｓの場合は５位のＬ−Ｃｙｓまた
   はＤ−ＣｙｓとＳ−Ｓ結合により分子内閉環する；Ｂは
   、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、若しくはベンゼン環が置換
   されているＬ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたはこれらのα−
   Ｎ−アルキル誘導体を意味する。；Ｃは、Ｌ−アミノ酸
   若しくはＤ−Ｃｙｓまたはこれらのα−Ｎ−アルキル誘
   導体を意味する。；ＤおよびＥは、Ｌ−若しくはＤ−塩
   基性アミノ酸またはそれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を
   意味する。；Ｆは式−ＯＲ＾３（式中Ｒ＾３はＨまたは
   低級アルキル基を意味する）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なるＨまたは低
   級アルキル基を意味する）で示される基、式−Ｇ−ＯＲ
   ＾６（式中ＧはＬ若しくはＤ−アミノ酸またはＧｌｙ、
   またはこれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を意味し、Ｒ＾
   ６はＨまたは低級アルキル基を意味する）で示される基
   、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは上記
   と同様の意味を有し、 Ｒ＾７、Ｒ＾８は同一または相異なるＨまたは低級アル
   キル基を意味する）で示される基、式−Ｇ−Ｌ−Ａｒｇ
   −ＯＲ＾９または式−Ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＲ＾９（式中
   Ｇは上記と同様の意味を有し、Ｒ＾９はＨまたは低級ア
   ルキル基を意味する）で示される基、または式▲数式、
   化学式、表等があります▼または式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中Ｇは上記と同様の意味を 有し、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１は同一または相異なるＨ
   または低級アルキル基を意味する）で示される基を意味
   する。但し、上記の構造式で表わされているポリペプチ
   ドの個々の構成アミノ酸のすべてが一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中Ｒは、 アミノ酸の構造式から式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼で表わ される基を除いた基を示す）で表わされるＬ−アミノ酸
   である場合は除く。〕 の保護体を製造し、次いでこれを脱保護し、上記の構造
   式で示されるポリペプチドを得、必要により常法によつ
   て薬理的に許容できる塩とすることを特徴とする上記構
   造を有するポリペプチドまたはその薬理的に許容できる
   塩の製造方法。 ３　次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なる水素原
   子、低級アルキル、低級アルケニル基を意味する。Ａは
   Ｄ−アミノ酸、ＧｌｙまたはＳａｒを意味する。但し、
   Ｄ−アミノ酸がＤ−Ｃｙｓの場合は５位のＬ−Ｃｙｓま
   たはＤ−ＣｙｓとＳ−Ｓ結合により分子内閉環する；Ｂ
   は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、若しくはベンゼン環が置
   換されているＬ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたはこれらのα
   −Ｎ−アルキル誘導体を意味する；Ｃは、Ｌ−アミノ酸
   若しくはＤ−Ｃｙｓまたはこれらのα−Ｎ−アルキル誘
   導体を意味する。；ＤおよびＥは、Ｌ−若しくはＤ−塩
   基性アミノ酸またはそれらのα−Ｎ−アルキル誘導体を
   意味する。；Ｆは、式−ＯＲ＾３（式中Ｒ＾３はＨまた
   は低級アルキル基を意味する）で示される基、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４、Ｒ＾５は同
   一または相異なるＨまたは低級アルキル基を意味する）
   で示される基、式−Ｇ−ＯＲ＾６（式中ＧはＬ若しくは
   Ｄ−アミノ酸またはＧｌｙ、またはこれらのα−Ｎ−ア
   ルキル誘導体を意味し、Ｒ＾６はＨまたは低級アルキル
   基を意味する）で示される基、式▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中Ｇは上記と同様の意味を 有し、Ｒ＾７、Ｒ＾８は同一または相異なるＨまたは低
   級アルキル基を意味する）で示される基、式−Ｇ−Ｌ−
   Ａｒｇ−ＯＲ＾９または式−Ｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＲ＾９
   （式中Ｇは上記と同様の意味を有し、Ｒ＾９はＨまたは
   低級アルキル基を意味する）で示される基、または式▲
   数式、化学式、表等があります▼または式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中Ｇは上記と同様の意味を 有し、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１は同一または相異なるＨ
   または低級アルキル基を意味する）で示される基を意味
   する。但し、上記の構造式で表わされているポリペプチ
   ドの個々の構成アミノ酸のすべてが一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中Ｒは、 アミノ酸の構造式から式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼で表わ される基を除いた基を示す）で表わされるＬ−アミノ酸
   である場合は除く。〕 で表わされるポリペプチドまたはその薬理的に許容でき
   る塩を有効成分とする鎮痛剤。