JPS58126811A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPS58126811A JPS58126811A JP57175255A JP17525582A JPS58126811A JP S58126811 A JPS58126811 A JP S58126811A JP 57175255 A JP57175255 A JP 57175255A JP 17525582 A JP17525582 A JP 17525582A JP S58126811 A JPS58126811 A JP S58126811A
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- endorphin
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- leucine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は腫瘍細胞の生長を抑制し、斯かる生長に抵抗す
る天然免疫系を刺激促進する薬剤に関する。更に詳細に
は１本発明はロイシン−エンケファリン及びメチオニン
−エンケファリンからなる抗腫瘍剤に関する。
る天然免疫系を刺激促進する薬剤に関する。更に詳細に
は１本発明はロイシン−エンケファリン及びメチオニン
−エンケファリンからなる抗腫瘍剤に関する。
特定の内生の、高反応性且つ信じ難い根強力なペプチド
類（例えばインターフェロン、エンドルフィン（ｅｎｄ
ｏｒｐｈｉｎ）及びエンケファリン（ｅｎｋｅ ｐｈａ
ｋｉｎ））のアミノ酸連鎖が発見１分離及び見金分析
されてより、生化学研究に於ける関心と活動が再び活発
化してきている。過去１０年間、インターフェロンの商
業的合成に一番だらんとする産業界の競争は、ウオール
街の日常的話題のみならず、内外漢及び気まぐれな傍蜆
者にも周知のことである。「近代医学の奇跡」なる句が
真に期待できるものとして一層適切になったのは。
類（例えばインターフェロン、エンドルフィン（ｅｎｄ
ｏｒｐｈｉｎ）及びエンケファリン（ｅｎｋｅ ｐｈａ
ｋｉｎ））のアミノ酸連鎖が発見１分離及び見金分析
されてより、生化学研究に於ける関心と活動が再び活発
化してきている。過去１０年間、インターフェロンの商
業的合成に一番だらんとする産業界の競争は、ウオール
街の日常的話題のみならず、内外漢及び気まぐれな傍蜆
者にも周知のことである。「近代医学の奇跡」なる句が
真に期待できるものとして一層適切になったのは。
歴史上これまでのいかなる時代にもなかったことであろ
う。
う。
云わゆる「錠と鍵」理論に一致して１モルボリン様物質
の特定受容体が脳内に存在することが確立され、対応す
る内生の特定リガンドが配置され。
の特定受容体が脳内に存在することが確立され、対応す
る内生の特定リガンドが配置され。
２個のペンタペプチドすなわちメチオニン−エンケファ
リン及びロイシン−エンケファリンであることが同定さ
れた。（ヒユーズ（Ｈｕａｈｓ）他。
リン及びロイシン−エンケファリンであることが同定さ
れた。（ヒユーズ（Ｈｕａｈｓ）他。
Ｎａｔｕｒｅ、２５８５７７−５７９（１９７５） ；
シマントフ（８ｉｒｎａｎｔｏｕ）他、 Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔｌ、Ａｃａｄ、８ｃｉ、、Ｕ、８．Ａ、。
シマントフ（８ｉｒｎａｎｔｏｕ）他、 Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔｌ、Ａｃａｄ、８ｃｉ、、Ｕ、８．Ａ、。
７３Ｌ２５１５−２５１９（１９７６）：コステルリッ
ッｒＫｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）、鎮静剤と内生オピオイド
（（Ｊｐｉｏｉｄ）ペプチド、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏ
ｒｔｈ ）ｌｏｌｌａｏｄ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｓ
ｅｓｓ（１９７６））。もう一つの更に大なるペプチド
のエンドルフィンも１モルホリン受容体に結合すること
が知見された。（リ−（Ｌｉ ）他。
ッｒＫｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）、鎮静剤と内生オピオイド
（（Ｊｐｉｏｉｄ）ペプチド、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏ
ｒｔｈ ）ｌｏｌｌａｏｄ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｓ
ｅｓｓ（１９７６））。もう一つの更に大なるペプチド
のエンドルフィンも１モルホリン受容体に結合すること
が知見された。（リ−（Ｌｉ ）他。
Ｎａｔｕｒｅ ２６０ ６２２−２４（１９７６）：コ
ックス（（’ｏｘ’）他、 Ｐｒｏｃ、Ｎａ１ｌ、Ａｃ
ａｄ、８ｃｉ、、Ｕ、８．Ａ。
ックス（（’ｏｘ’）他、 Ｐｒｏｃ、Ｎａ１ｌ、Ａｃ
ａｄ、８ｃｉ、、Ｕ、８．Ａ。
７３ １８２１−２５（１９７６）；セーガル（８ｅｇ
ａｌ） 他。
ａｌ） 他。
５ｃｉｅｎｃｅ １９８４１１−４１３（１９７７））
。次に各種動物モデルに於ける鎮痛作用に関する詳細な
研究が脳神経ルートの投与により行なわれた。しカルな
がら、このペプチドを静脈内（又は筋肉内又は腹膜内）
ルートにて投与すると鎮痛作用を示さぬように見えた。
。次に各種動物モデルに於ける鎮痛作用に関する詳細な
研究が脳神経ルートの投与により行なわれた。しカルな
がら、このペプチドを静脈内（又は筋肉内又は腹膜内）
ルートにて投与すると鎮痛作用を示さぬように見えた。
この投与ルートの相違による（脳対末梢）鎮痛作用の二
分裂は、血液脳関門並びに血漿内での高速代謝として説
明された。
分裂は、血液脳関門並びに血漿内での高速代謝として説
明された。
しかしながら、グルトニコフ（Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ）
他は、系統的投与により顕著な作用が得られることを発
見した。（（：ｉｆｅ ８ｃｉ、１９ １２８３−１２
８８（１９７６） ） 、 スナｂチ彼ハエンヶファリ
ンーエンドルフィンがトランキライザー及び抗抑うつ剤
として著しい作用を有することを示した。プロトニコフ
が証明した最も重装なことは、エンケファリンがドーパ
ミンの中枢神経系統への効力を非常に高める作用を有す
ることである。
他は、系統的投与により顕著な作用が得られることを発
見した。（（：ｉｆｅ ８ｃｉ、１９ １２８３−１２
８８（１９７６） ） 、 スナｂチ彼ハエンヶファリ
ンーエンドルフィンがトランキライザー及び抗抑うつ剤
として著しい作用を有することを示した。プロトニコフ
が証明した最も重装なことは、エンケファリンがドーパ
ミンの中枢神経系統への効力を非常に高める作用を有す
ることである。
１９７９年、ワイブラｙ ｒＷｙｂｒａｎ） 他ハ、
正’ｉｉｉなヒト血液のＴす７７球がメチオニン−エン
ケファリン受容体様の表面構造を有することを報告して
おり、Ｒ近の諸発見は％Ｔ−細胞リンパ球がエフケファ
リン及びエンドルフィン受容体部位で覆れているという
観点を更に支持している。
正’ｉｉｉなヒト血液のＴす７７球がメチオニン−エン
ケファリン受容体様の表面構造を有することを報告して
おり、Ｒ近の諸発見は％Ｔ−細胞リンパ球がエフケファ
リン及びエンドルフィン受容体部位で覆れているという
観点を更に支持している。
同年のｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅ＋ｎｙ
ｏｆ ５ｃｉｅｎｃｅｓの免疫に於げる細抱下諸因子に
関するシンポジウムに於て、動物及びヒトの胸腺分泌液
は、Ｔ−細胞リンパ球及び関連細胞の諸活動を調節する
分泌性ペプチド（サイモシンその他）なることが開示さ
れた。これらの胸腺ペプチドは動物及びヒトに於て、抗
腫瘍効果を有することが知見された。更に胸腺ペプチド
は、老化過程を調節することも見出された。結局、胸腺
ペプチドはリンパ球粒子の「自己−免疫応答」を調節す
るものであると思われろ。
ｏｆ ５ｃｉｅｎｃｅｓの免疫に於げる細抱下諸因子に
関するシンポジウムに於て、動物及びヒトの胸腺分泌液
は、Ｔ−細胞リンパ球及び関連細胞の諸活動を調節する
分泌性ペプチド（サイモシンその他）なることが開示さ
れた。これらの胸腺ペプチドは動物及びヒトに於て、抗
腫瘍効果を有することが知見された。更に胸腺ペプチド
は、老化過程を調節することも見出された。結局、胸腺
ペプチドはリンパ球粒子の「自己−免疫応答」を調節す
るものであると思われろ。
上記観点により１本発明者は、ベーターエンドルフィン
〔６１−９１〕及びベーターエンドルフィン［’６１−
９１１を前駆体としてそれから誘導されろ対応ペプチド
を含む内生エンドルフィンにて、腫瘍の生長を生体内で
処理することからなる。腫瘍の生長を抑制し、腫瘍生長
に抵抗する天然免疫系を刺激する方法を発見した。本発
明の内生エンドルフィンがロイシノー工／ケファリン又
はメチオニン−エンケファリンであり、約ｏ、ｏｏｉ乃
至約６０ｍ〆に！？にて投与される。
〔６１−９１〕及びベーターエンドルフィン［’６１−
９１１を前駆体としてそれから誘導されろ対応ペプチド
を含む内生エンドルフィンにて、腫瘍の生長を生体内で
処理することからなる。腫瘍の生長を抑制し、腫瘍生長
に抵抗する天然免疫系を刺激する方法を発見した。本発
明の内生エンドルフィンがロイシノー工／ケファリン又
はメチオニン−エンケファリンであり、約ｏ、ｏｏｉ乃
至約６０ｍ〆に！？にて投与される。
本発明の一目的は、腫瘍細胞生長に対する免疫系の抵抗
を促進・刺激する天然産ペプチドからなる薬剤を提供す
ることである。ロイシン−エンケファリン及びメチオニ
ン−エンケファリンの抗腫瘍性を生体内で用いる方法を
提供することは１本発明の更なる目的である。斯かる一
目的の達成及びその他の目的の所在と達成については１
本明細書及び特許請求の範囲な見金に読解することによ
り明らかとなるであろう。
を促進・刺激する天然産ペプチドからなる薬剤を提供す
ることである。ロイシン−エンケファリン及びメチオニ
ン−エンケファリンの抗腫瘍性を生体内で用いる方法を
提供することは１本発明の更なる目的である。斯かる一
目的の達成及びその他の目的の所在と達成については１
本明細書及び特許請求の範囲な見金に読解することによ
り明らかとなるであろう。
１）′ｒ−細胞リンパ球は、エンケファリン及びエンド
ルフィン受容体部位で覆れている。２）動物及びヒトの
胸腺分泌腺は、Ｔ−細胞リンパ球及び関連細胞の諸活動
を調節するペプチド（サイモシンその他）を分泌する。
ルフィン受容体部位で覆れている。２）動物及びヒトの
胸腺分泌腺は、Ｔ−細胞リンパ球及び関連細胞の諸活動
を調節するペプチド（サイモシンその他）を分泌する。
なる二つの事実から出発し１本発明者は視床下部がホル
モン放出因子及びホルモン放出抑制因子を脳下垂体分泌
腺Ｃベーターエンドルフィンの貯蔵所）に分泌すると云
う作業仮設を提案する。従って、ベーターエンドルフィ
ンの放出及び放出抑制は、視床下部からの諸因子により
調節される。脳下垂体からベーターエンドルフィンが放
出されると、副腎と胸腺及び／又は′ｒ−細胞リンす球
と全免疫カスケード応答を刺ｆｔする。ベータ一二ンド
ルフィンはおそらく血流中で代謝され、多数の片（アル
ファー及びガンマ−エンドルフィン並びにエンケファリ
ン）トするであろう。これらの小片には、免疫系刺激作
用がある。
モン放出因子及びホルモン放出抑制因子を脳下垂体分泌
腺Ｃベーターエンドルフィンの貯蔵所）に分泌すると云
う作業仮設を提案する。従って、ベーターエンドルフィ
ンの放出及び放出抑制は、視床下部からの諸因子により
調節される。脳下垂体からベーターエンドルフィンが放
出されると、副腎と胸腺及び／又は′ｒ−細胞リンす球
と全免疫カスケード応答を刺ｆｔする。ベータ一二ンド
ルフィンはおそらく血流中で代謝され、多数の片（アル
ファー及びガンマ−エンドルフィン並びにエンケファリ
ン）トするであろう。これらの小片には、免疫系刺激作
用がある。
本仮説を検証しこのような小片の効力を確認するため、
腫瘍を接種し次にロイシン−エンケファリン及びメチオ
ニン−エンケファリンで処理した実験用マウスを使用し
、以下の一連の生体内実験を計画・実施した。ＢＤＦ１
雌マウス系ｗｓｔｒａｉｎ）の群（１６−２０グラム）
にＬ１２１０ （白血病）腫瘍細胞（ＩＸ１０’、ｌＸ
１０”、又はＩ Ｘ １０ ”、ｉの細胞）を接種し、
生存数を観察した。腫瘍細胞のＬ１２１０株ｙｌ）ＢＡ
／２寄生マウス内に維持した。Ｉ）ＢＡ／２マウスの腹
水書体はＨＤＦ＋マウス接種用に用いた。
腫瘍を接種し次にロイシン−エンケファリン及びメチオ
ニン−エンケファリンで処理した実験用マウスを使用し
、以下の一連の生体内実験を計画・実施した。ＢＤＦ１
雌マウス系ｗｓｔｒａｉｎ）の群（１６−２０グラム）
にＬ１２１０ （白血病）腫瘍細胞（ＩＸ１０’、ｌＸ
１０”、又はＩ Ｘ １０ ”、ｉの細胞）を接種し、
生存数を観察した。腫瘍細胞のＬ１２１０株ｙｌ）ＢＡ
／２寄生マウス内に維持した。Ｉ）ＢＡ／２マウスの腹
水書体はＨＤＦ＋マウス接種用に用いた。
実施例 １
一群１０匹のマウスを用い、６種の別々の実験を行なっ
た。第１の実験では全マウスに１ｘｉｏ’個の細胞を接
種し、第２では１×１０ 個の細胞。
た。第１の実験では全マウスに１ｘｉｏ’個の細胞を接
種し、第２では１×１０ 個の細胞。
第６では１×１０２個の細胞を接種して行なった。
対照群には毎日皮下に食塩水を投与し、一方メチオニン
ーエンケファリン群及びロイシン−エンケファリン群に
は毎日１０ｍｙ／ｋｌ？ 皮下に投与した。
ーエンケファリン群及びロイシン−エンケファリン群に
は毎日１０ｍｙ／ｋｌ？ 皮下に投与した。
マウスの生存率を監視し、三実験の対応データを第１．
ＩＩ及び■表に夫々示す。
ＩＩ及び■表に夫々示す。
第１表
ｌＸ１０ Ｌ１２１０腫瘍細胞／ＨＤ）’＋ マ
ウスエンケファリンの効果 １２ １ ２ ０
１ｏ ｉｏ ｉ。
ウスエンケファリンの効果 １２ １ ２ ０
１ｏ ｉｏ ｉ。
※ エンケファリンの注射は２日目に開始。
第１表
１ｘ１０３ Ｌ１２１０腫瘍細胞／ＢＤＦＩマウスエン
ケフアリンの効果 １３ 死亡数 ０ 死亡！！２ 死亡数
２１４ ４ ’２”
４１５ ３ − ５
健 ０１６ １ ・
１ ・ ６１７ １
’Ｏ” Ｑｌ ０ １０
１゜第■表 ｌＸ１０２ Ｌ１２１０腫瘍細胞／ＨＤＦ＋マウスエン
ケフアリンの効果 １６ ２ｇ”’ １８ 死亡数 ０ 死亡数 １ 死亡数
１１９ １”” ※ エンケファリンの注射は２日目に開始。
ケフアリンの効果 １３ 死亡数 ０ 死亡！！２ 死亡数
２１４ ４ ’２”
４１５ ３ − ５
健 ０１６ １ ・
１ ・ ６１７ １
’Ｏ” Ｑｌ ０ １０
１゜第■表 ｌＸ１０２ Ｌ１２１０腫瘍細胞／ＨＤＦ＋マウスエン
ケフアリンの効果 １６ ２ｇ”’ １８ 死亡数 ０ 死亡数 １ 死亡数
１１９ １”” ※ エンケファリンの注射は２日目に開始。
※※ カイ自乗試験二対照−ロイシンーエンケファリン
間 Ｐ＜０−０２５ １Ｘ１０ の＾腫瘍細胞数では、対照、メチオニン−エ
ンケファリン又はロイシン−エンケファリン処理群間に
、生存時間の差は認められなかった。
間 Ｐ＜０−０２５ １Ｘ１０ の＾腫瘍細胞数では、対照、メチオニン−エ
ンケファリン又はロイシン−エンケファリン処理群間に
、生存時間の差は認められなかった。
（第１表）マウスに１×１０３個の腫瘍細胞を接種した
実験では、対照の生存時間は１６日、メチオニン−エン
ケファリン群のそれは１８日、ロイシン−エンケファリ
ン処理群のそれは１８日であった。しかしながら、ｌＸ
１０２個の腫瘍細胞に【行なづ胤第６の実験では、対照
並びにメチオニン−エンケファリン処理群の生存時間は
共に２ｏ日であり、一方ロイシンーエンヶファリン群の
生存時間は〉２０日でｂっだ。
実験では、対照の生存時間は１６日、メチオニン−エン
ケファリン群のそれは１８日、ロイシン−エンケファリ
ン処理群のそれは１８日であった。しかしながら、ｌＸ
１０２個の腫瘍細胞に【行なづ胤第６の実験では、対照
並びにメチオニン−エンケファリン処理群の生存時間は
共に２ｏ日であり、一方ロイシンーエンヶファリン群の
生存時間は〉２０日でｂっだ。
６実験から生き残った７匹のマウスに、第３６日までの
毎日ロイシン−エンケファリンの投薬（１０ｍ、、Ａｇ
ｉ −ｐ −）を継続した。そのあとの実験日には
ロイシン−エンケファリンの追加投薬を行なわなかった
。第６７日目、生き残った７匹のマウスに腫瘍細胞（Ｉ
Ｘ１０’ 個の細胞）の追加接種を再び試みた。斯か
る処理を受けた７匹のマウスのうちの一匹は第５２８に
死亡した。残りの６匹は６４日目も生存し、その時点で
腫瘍細胞の多量接種（ｌｘｌＱ’）を更に行なった。６
匹のマウスは７０日までに全て死亡した。この再接柚研
究の被験動物の生存数によって測定されるように、ロイ
シン−エンケファリンは免疫系を刺激するものと思われ
る。
毎日ロイシン−エンケファリンの投薬（１０ｍ、、Ａｇ
ｉ −ｐ −）を継続した。そのあとの実験日には
ロイシン−エンケファリンの追加投薬を行なわなかった
。第６７日目、生き残った７匹のマウスに腫瘍細胞（Ｉ
Ｘ１０’ 個の細胞）の追加接種を再び試みた。斯か
る処理を受けた７匹のマウスのうちの一匹は第５２８に
死亡した。残りの６匹は６４日目も生存し、その時点で
腫瘍細胞の多量接種（ｌｘｌＱ’）を更に行なった。６
匹のマウスは７０日までに全て死亡した。この再接柚研
究の被験動物の生存数によって測定されるように、ロイ
シン−エンケファリンは免疫系を刺激するものと思われ
る。
実施例 ■
対照群としてマウス２５匹を用い、マウス６０匹をメチ
オニン−エンケファリンで処理し、他の′５０匹をロイ
シン−エンケファリンで処理したこと以外は実施例１の
実験と同様にして、５実験からなる第２の実験を行なっ
た。各ケース共、マウスには１刈０４個の腫瘍細胞を接
種し、毎日ろ０ｍｇＡｔ１のエンケファリンを皮下投与
した。マウスの生存に関するデータを第■表に示す。
オニン−エンケファリンで処理し、他の′５０匹をロイ
シン−エンケファリンで処理したこと以外は実施例１の
実験と同様にして、５実験からなる第２の実験を行なっ
た。各ケース共、マウスには１刈０４個の腫瘍細胞を接
種し、毎日ろ０ｍｇＡｔ１のエンケファリンを皮下投与
した。マウスの生存に関するデータを第■表に示す。
第１ｖ表
１ｘ１０’ Ｌ１２１０腫瘍細胞／ＢＤＦ’ｌ マ
ウスエンケファリンの効果 ン 死亡数／試験数 １３ ７／２５ ５１５０ ５１５
０１４ １０／２５ ７／３０ ５
／６０１５ １６／２５ ８１５０
１２／３０１６ ２０／２５ １２／３０
１ムθ度１７ ２１／２５ １５１５０
２２／３０１８ ２１／２５ １８／３０
２２１５０１９ ２１／２５ １８
１５０ ２６１５０２０ ２２／２５
１９／３０ ２６／３０２１ ２２／２５
１９／３０ ２６／３０第■表に示す
ように、対照マウスは１４日までに約半分が死亡した。
ウスエンケファリンの効果 ン 死亡数／試験数 １３ ７／２５ ５１５０ ５１５
０１４ １０／２５ ７／３０ ５
／６０１５ １６／２５ ８１５０
１２／３０１６ ２０／２５ １２／３０
１ムθ度１７ ２１／２５ １５１５０
２２／３０１８ ２１／２５ １８／３０
２２１５０１９ ２１／２５ １８
１５０ ２６１５０２０ ２２／２５
１９／３０ ２６／３０２１ ２２／２５
１９／３０ ２６／３０第■表に示す
ように、対照マウスは１４日までに約半分が死亡した。
これとは異なり、メチオニン−エンケファリン処理マウ
スの半分が死亡したのは１７日目であった。実験を行な
った２１日まででは、処理マウス３０匹中１１０が生き
残った。
スの半分が死亡したのは１７日目であった。実験を行な
った２１日まででは、処理マウス３０匹中１１０が生き
残った。
ロイシン−エンケファリンで処理したマウスでも。
死期の遅れが観察された。死亡日の中央値は約１６日で
あった。斯くしてこの６実験（実施例ｎ）は。
あった。斯くしてこの６実験（実施例ｎ）は。
ロイシン−及びメチオニン−エンケファリン共に多量投
薬（３０ｒｎｇＡＫ９ ）がｌＸ１０’伽の細胞？接種
したマウスの生存時間延長に有効なることを示している
。メチオニン−エンケファリンの見掛は効力は大いに興
味あるところであり、２１日目でツウ３６０匹中１１匹
が生き残った。この生存状況に関する知見は、エンケフ
ァリン用の特足受谷体結合部位が’ｌ’ ＋）ンパ球上
に存在すると云うこれまでの観察とも関連し且つ一致し
ている。
薬（３０ｒｎｇＡＫ９ ）がｌＸ１０’伽の細胞？接種
したマウスの生存時間延長に有効なることを示している
。メチオニン−エンケファリンの見掛は効力は大いに興
味あるところであり、２１日目でツウ３６０匹中１１匹
が生き残った。この生存状況に関する知見は、エンケフ
ァリン用の特足受谷体結合部位が’ｌ’ ＋）ンパ球上
に存在すると云うこれまでの観察とも関連し且つ一致し
ている。
実施例１の第６１！験でロイシン−エンケファリン処理
マウスの生存時間が制約に増大したこと及びこれらロイ
シン−エンケファリン処理マウスが。
マウスの生存時間が制約に増大したこと及びこれらロイ
シン−エンケファリン処理マウスが。
対照マウス及びメチオニン−エンケファリン処理マウス
の両者と比較して（１４−２０日の間に１０匹中２匹死
亡）鋭い相違を示すことは、実施例Ｉの第６実験の結果
を同例第１及び第２実験の結果と比較すると（第１−Ｉ
ｎ表）判る。これは、低接ＩＪ率（１×１０２個の細胞
）ではロイシン−エンケファリンとメチオニン−エンケ
ファリンの活性には顕著且つ鋭い隔りが存在すること並
びに斯かる効果は腫瘍細胞の再接種後にも持続すること
を示（７ている。これは最初の仮説とも一致しており。
の両者と比較して（１４−２０日の間に１０匹中２匹死
亡）鋭い相違を示すことは、実施例Ｉの第６実験の結果
を同例第１及び第２実験の結果と比較すると（第１−Ｉ
ｎ表）判る。これは、低接ＩＪ率（１×１０２個の細胞
）ではロイシン−エンケファリンとメチオニン−エンケ
ファリンの活性には顕著且つ鋭い隔りが存在すること並
びに斯かる効果は腫瘍細胞の再接種後にも持続すること
を示（７ている。これは最初の仮説とも一致しており。
ロイシン−エンケファリンが中枢神経系と免疫系との間
（１経内分必連絡の役割を果していることを暗示してい
る。
（１経内分必連絡の役割を果していることを暗示してい
る。
プラ０７り（Ｂｌａｌｏｃｋ） 他は、 Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔｌ。
Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、７７ １０．５９７２ｒ１９８０）
で、「白血球インターフェロン、 ＡＣＴＨ，及（ｊカ
ンマ−エンドルフィンは抗原としても構造的にも類似し
ているが、これは白血球インターフェロンが前駆体であ
るか、又は共通の前駆体からこれらのホルモンに誘導さ
れたことを意味する」と報告した。更にレイドウ（Ｌａ
ｉｄｏｗ）他は、ベーターエンドルフィンはもとよりメ
チオニン−エンケファリン及びロイことを観察した。（
Ｊ、Ｂ、Ｃ，２５５４，１１９０８（１９８０））。エ
ンケファリンの作用の抗腫瘍機構は、免疫系を経由し１
）Ｔｌンパ球表面受容体２） （ンターフエロン及び６
）フェニルアラニル−転移凡ＮＡシンセターゼの抑制に
より媒介される。更に重要なことは、同じ論理により、
メチオニン−エンケファリンに観察されたぎわだった保
護効果及び本発明のロイシン−エンケファリンの抗腫瘍
機能が、そ五らに対応する「前駆体」分子及び共通前駆
体から誘導される類似構造の分子九期待できるだろうと
結論されることである。更にこの命題を支持する証゛拠
は、「前駆体」分子か白血球（リンパ球）の受容体部位
に結合することを指摘する文献、バズＡ （Ｈａｚｕｍ
）他、５ｃｉｅｎｃｅ。
で、「白血球インターフェロン、 ＡＣＴＨ，及（ｊカ
ンマ−エンドルフィンは抗原としても構造的にも類似し
ているが、これは白血球インターフェロンが前駆体であ
るか、又は共通の前駆体からこれらのホルモンに誘導さ
れたことを意味する」と報告した。更にレイドウ（Ｌａ
ｉｄｏｗ）他は、ベーターエンドルフィンはもとよりメ
チオニン−エンケファリン及びロイことを観察した。（
Ｊ、Ｂ、Ｃ，２５５４，１１９０８（１９８０））。エ
ンケファリンの作用の抗腫瘍機構は、免疫系を経由し１
）Ｔｌンパ球表面受容体２） （ンターフエロン及び６
）フェニルアラニル−転移凡ＮＡシンセターゼの抑制に
より媒介される。更に重要なことは、同じ論理により、
メチオニン−エンケファリンに観察されたぎわだった保
護効果及び本発明のロイシン−エンケファリンの抗腫瘍
機能が、そ五らに対応する「前駆体」分子及び共通前駆
体から誘導される類似構造の分子九期待できるだろうと
結論されることである。更にこの命題を支持する証゛拠
は、「前駆体」分子か白血球（リンパ球）の受容体部位
に結合することを指摘する文献、バズＡ （Ｈａｚｕｍ
）他、５ｃｉｅｎｃｅ。
２０５．７．１１０３３−１０３５ｒ１９８０）事実土
倉まれている。斯くて本発明の目的に関し、以下の密接
に関係したエンケファリン及びエンドルフィンは同等で
あると考えられる。
倉まれている。斯くて本発明の目的に関し、以下の密接
に関係したエンケファリン及びエンドルフィンは同等で
あると考えられる。
第７表
ペグチド構造
メチオニンーエンケファリｙ Ｔｙ
ｒ−（ｉｌｙ−Ｕｙ−Ｐｈｅ−！ｖｌｅｔｏイ’ｙｙ−
ｘｙ）ｒ７１１Ｉ７ Ｅ″ｙｒ−
Ｇｌｙ−Ｕ（ｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ［アルギニン６〕−ロ
イシン−エンケア７リン′１〜ｒ七ｌ ｙ−（ｊｌ ｙ
−Ｐｈｅ−レ：ｕ−Ａｒｇ）’Ｈ−８Ｐ（ダイノルフイ
７Ｃ１−８１） ’Ｉ’ｙｒ−（ｊｌｙ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−１ｅ ベーターエンドルフィン ［６
ｌ−９１１ｒルフアーエンドルフイン ガンマ−エンドルフィン 投与さるべきＭＷペプチドの有効瀘は１周囲の状況及び
所望の最終結果に応じて変化する。治療目的で使用可能
な投薬範囲は約０．００１乃至約′５０１ｎｇＡ９ で
あることが好ましい。治療及び投与の方法はロ、静脈内
、筋肉内、皮下、エアゾール。
ｒ−（ｉｌｙ−Ｕｙ−Ｐｈｅ−！ｖｌｅｔｏイ’ｙｙ−
ｘｙ）ｒ７１１Ｉ７ Ｅ″ｙｒ−
Ｇｌｙ−Ｕ（ｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ［アルギニン６〕−ロ
イシン−エンケア７リン′１〜ｒ七ｌ ｙ−（ｊｌ ｙ
−Ｐｈｅ−レ：ｕ−Ａｒｇ）’Ｈ−８Ｐ（ダイノルフイ
７Ｃ１−８１） ’Ｉ’ｙｒ−（ｊｌｙ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−１ｅ ベーターエンドルフィン ［６
ｌ−９１１ｒルフアーエンドルフイン ガンマ−エンドルフィン 投与さるべきＭＷペプチドの有効瀘は１周囲の状況及び
所望の最終結果に応じて変化する。治療目的で使用可能
な投薬範囲は約０．００１乃至約′５０１ｎｇＡ９ で
あることが好ましい。治療及び投与の方法はロ、静脈内
、筋肉内、皮下、エアゾール。
鼻、眼又は膣座薬及び類似物を含む既知ルートのいずれ
にても町であるが、これらに制限されるものではない。
にても町であるが、これらに制限されるものではない。
エンケファリン及びエンドルフィンは革独又は組合せて
使用可能であるが、全ゆる形態の腫瘍又は関連条件の治
療用のその他既知化学系治療剤と組合せることもできる
。
使用可能であるが、全ゆる形態の腫瘍又は関連条件の治
療用のその他既知化学系治療剤と組合せることもできる
。
ある程度特定した好適実施特機を例示・説明したが１本
発明は例示の目的で説明した実施態様に制限されるもの
ではな（、特許請求の範囲によってのみ限定される。
発明は例示の目的で説明した実施態様に制限されるもの
ではな（、特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 内生エンドルフィンからなる腫瘍生長阻止剤
。 ＋２１ 内生エンドルフイ／がベーターエンドルフィ
ン［’６１−９１１およびベーターエンドルフィン〔６
１−９１〕が前駆体であるペプチドからなる群から選択
される特許請求の範囲第１項記載の腫瘍生長用エンケフ
ァリン、アルファーネオ−エンドルフィン、ベーターネ
オ−エンドルフィン、ダイノルフィン、ＰＨ−８Ｐ （
ダイノルフィン［１−８１） およびベーターエンドル
フィンからなる群から選択される特許請求の範囲第１項
記載の腫瘍生長阻止剤。 ＋４１ 内生エンドルフィンがロイシン−エンケファ
リンである特許請求の範囲第１項記載の腫瘍生長阻止剤
。 （５） 内生エンドルフィンがメチオニン−エンケフ
ァリンである特許請求の範囲第１項記鎮の腫瘍生長阻止
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30828781A | 1981-10-05 | 1981-10-05 | |
| US308287 | 1981-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58126811A true JPS58126811A (ja) | 1983-07-28 |
| JPH0372044B2 JPH0372044B2 (ja) | 1991-11-15 |
Family
ID=23193353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57175255A Granted JPS58126811A (ja) | 1981-10-05 | 1982-10-05 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0076676B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58126811A (ja) |
| AU (1) | AU566663B2 (ja) |
| DE (1) | DE3274798D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61115097A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Eisai Co Ltd | ポリペプチド |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4232594A1 (de) * | 1992-09-24 | 1993-02-11 | Siegfried Knauf | Neues medikament "endorphine" zur bekaempfung von chronischen gelenkrheumatismus und migraene |
| WO2009033781A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| JP2010539057A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤としてのヒト膵臓ポリペプチドの使用 |
| EP2334337A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-06-22 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of opioid growth factor peptides |
| WO2010033240A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
-
1982
- 1982-10-04 DE DE8282305254T patent/DE3274798D1/de not_active Expired
- 1982-10-04 EP EP82305254A patent/EP0076676B1/en not_active Expired
- 1982-10-05 JP JP57175255A patent/JPS58126811A/ja active Granted
- 1982-10-05 AU AU89113/82A patent/AU566663B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61115097A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Eisai Co Ltd | ポリペプチド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0076676A2 (en) | 1983-04-13 |
| EP0076676B1 (en) | 1986-12-30 |
| EP0076676A3 (en) | 1984-09-26 |
| AU8911382A (en) | 1983-04-14 |
| JPH0372044B2 (ja) | 1991-11-15 |
| DE3274798D1 (en) | 1987-02-05 |
| AU566663B2 (en) | 1987-10-29 |
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