RU2760133C1 - Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний - Google Patents
Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760133C1 RU2760133C1 RU2021111474A RU2021111474A RU2760133C1 RU 2760133 C1 RU2760133 C1 RU 2760133C1 RU 2021111474 A RU2021111474 A RU 2021111474A RU 2021111474 A RU2021111474 A RU 2021111474A RU 2760133 C1 RU2760133 C1 RU 2760133C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arg
- hmgb1
- leu
- ala
- phe
- Prior art date
Links
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- -1 tert-Leu Chemical compound 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 3
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 2
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 2
- 102000018802 High Mobility Group Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710176246 High mobility group protein Proteins 0.000 description 2
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005622 Receptor for Advanced Glycation End Products Human genes 0.000 description 2
- 108010045108 Receptor for Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 102000053637 human HMGB1 Human genes 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710197851 B1 protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100339418 Bos taurus HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000699664 Mus caroli Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N [(2s)-5-[[amino(azaniumyl)methylidene]amino]-1-methoxy-1-oxopentan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019879 cocoa butter substitute Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I): H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Z, где Z представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтическим композициям на его основе для применения в лечении HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к амидам гептапептида для использования в медицине, в частности для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, зависимых от белка группы высокой подвижности бокс-1 (HMGB1).
Предпосылки изобретения
[0002] Белок группы высокой подвижности бокс-1 (HMGB1) представляет собой ядерный белок, также известный как амфотерин и HMG-1, который в норме обладает многочисленными биологическими активностями. При секреции из клеток во внеклеточное пространство HMGB1 может связываться с множеством рецепторов, включая рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) и толл-подобные рецепторы (TLR2, TLR4 и т. д.), опосредуя тем самым воспалительные и иммунные ответы.Kang et al. Mol. Aspects Med. 2014, 40: 1-116.Yang H et al. FrontImmunol. 2020, 11:484.Внеклеточный HMGB1 вовлечен в широкий спектр воспалительных и аутоиммунных заболеваний, как описано в Harris H E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012, 8:195‐202, и других ссылках, указанных ниже.HMGB1 был идентифицирован как медиатор летальности эндотоксина и мишень в лечении сепсиса.Wang H, etal. Science. 1999, 285(5425):248-51.HMGB1 был идентифицирован как патогенный фактор при многих воспалительных заболеваниях легких, таких как туберкулез легких, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), фиброз легких, астма, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), пневмония, тяжелое легочное воспаление и цитокиновый шторм, вызванный вирусом гриппа и COVID-19.Kudo D, et al. Clin Exp Immunol. 2013, 173(2):276-87.Ding J, et al. J Cell Mol Med. 2017, 21(6):1046-1057. Hou C, et al. Mol Med. 2011, 17:807‐815.Andersson U, et al. Mol Med. 2020, 26(1):42. Было показано, что HMGB1 вовлечен в воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, такие как воспаление носовых пазух, аллергический ринит, хронический риносинусит с назальными полипами или без них, а воздействие на HMGB1 оказалось полезным для смягчения симптомов воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Bellussi L M, et al. Int Arch Otorhinolaryngol. 2017, 21(4):390-398. HMGB1 был определен как патогенный фактор и мишень для лечения остеоартрита, дегенеративного заболевания суставов, от которого страдают более 250 миллионов человек во всем мире. Feng Y, et al. Cell Mol Med. 2018, 22(2):1283-1291. HMGB1 вовлечен в развитие диабетических осложнений, таких как диабетическая макроангиопатия, диабетическая ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическая микроангиопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая кардиомиопатия и диабетическая кардиомиопатия.BiscettiF, et al. Int J Mol Sci. 2019, 20(24):6258.Wu H, et al. Mediators Inflamm. 2016, 2016:3896147.Hafez YM, et al. Diabetes Metab Syndr. 2018, 12(6):1065-1070.HMGB1 был идентифицирован как патогенный фактор и мишень в лечении ревматоидного артрита, аутоиммунного заболевания, встречающегося у 1-2% населения.Kokkola R, et al. Arthritis Rheum. 2002, 46(10):2598-603.Taniguchi N, et al. Arthritis Rheum. 2003, 48(4):971-81.Andersson U, Erlandsson-Harris H. J Intern Med. 2004, 255(3):344-50.Pullerits R, et al. Arthritis Rheum. 2003, 48(6):1693-700.Kokkola R, et al. Arthritis Rheum. 2003, 48(7):2052-8. Sundberg E, et al. Arthritis Res Ther. 2008, 10(2):R33.HMGB1 усугубляет пародонтит, инфекционное заболевание, вызывающее воспаление десен и других тканей пародонта и поражающее более 60% населения во всем мире.Shaddox LM, Walker CB.Clin Cosmet Investig Dent. 2010; 2:79-91. Sun Y, et al. Dose Response. 2020, 18(3):1559325820952660.Yamashiro K, et al. Front Immunol. 2020, 11:1461.HMGB1 участвует в воспалении слизистой оболочки кишечника, а также в возникновении и прогрессировании желудочно-кишечных заболеваний. Sappington PL, et al. Gastroenterology. 2002, 123(3):790-802.Dai S, et al. J Biol Chem 2010, 285(7):4995-5002. Vitali R, et al. PLo S One 2013, 8(6):e66527. HMGB1 участвует в аутоиммунных заболеваниях, таких как васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), болезнь Бехчета, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена и миозит, тем самым представляя собой мишень для их лечения.Harris H E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012, 8:195‐202.Magna M, Pisetsky DS. Mol Med. 2014, 20(1):138-46.Zhu B, et al. Medicine (Baltimore). 2018, 97(29):e11531. HMGB1 участвует в заболеваниях глаз, таких как увеит, возрастная дегенерация желтого пятна, глаукома и кератит.Liu Yetal. J Ophthalmol. 2018, 2018:5195290. Таким образом, существует большая потребность в безопасных и эффективных средствах, блокирующих активность внеклеточного HMGB1 или защищающих от высвобождения HMGB1 во внеклеточную среду для лечения или профилактики HMGB1-зависимых воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
[0003]В доклинических исследованиях было продемонстрировано несколько фармакологических подходов, нацеленных на внеклеточный HMGB1, включая использование моноклональных антител к HMGB1, ресвератрола, агониста α2-адренорецепторов дексмедетомидина, растворимого тромбомодулина рецептора тромбина, глицирризиновой кислоты и гаптоглобинового белка острой фазы. Однако в настоящее время нет коммерчески доступного эффективного средства против HMGB1 для лечения HMGB1-зависимых воспалительных и аутоиммунных расстройств.Yang H et al. FrontImmunol. 2020, 11:484.
[0004] Известен модифицированный [D-Ala2]-динорфин (1-7), имеющий формулу H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-OH. Chavkin C et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78(10), 6543-7 1981.Это соединение было получено расщеплением исходного [D-Ala2]-динорфин(1-13)-NH2 трипсином. Однако, амид [D-Ala2]-динорфина (1-7), с формулой H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2неизвестен из данной опубликованной работы.
[0005] Патент США 4,707,468 раскрывает полипептид, определяемый приведенной ниже общей формулой, для использования в качестве анальгетика
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой водород, низший алкил или низший алкенил; A выбран из группы, состоящей из D-Met, D-Ala, D-Ser, D-Cys, D-Thr, Gly и Sar, при условии, что, когда A представляет собой D-Cys, он связан с L-Cys или D -Cys, расположенный в положении 5 через SS-связь, вызывает замыкание внутримолекулярного кольца; B представляет собой L-Phe или D-Phe, в которых бензольное кольцо может быть замещено, или его α-N-алкильное производное; C выбран из группы, состоящей из L-Leu, L-Ile, L-Nle, L-трет.-Leu, L-Met, L-Met (O), L-Ser, L-Cys, L-Val, D-Cys и их α-N-алкильные производные при условии, что, когда A представляет собой D-Cys, C представляет собой L-Cys или D-Cys, и C связан с A через указанную связь SS; D и E, каждый, выбран из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-Lys, D-Lys, L-homo-Arg, D-homo-Arg, L-Orn, D-Orn и α-N. их -алкильные производные; F представляет собой OR3,
где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 одинаковые или разные, и каждый представляет собой водород или низший алкил, G выбран из группы, состоящей из Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asp, Glu, Asn, Gln, Pro, Lys, Orn, Arg, His, Phe, Tyr, Trp, трет-Leu, 2-аминоизомасляная кислота, α-метил- Leu, β-аланин, γ-аминомасляная кислота и ее α-N-алкильные производные, J выбран из группы, состоящей из Gly, Sar, L-Ala, D-Ala, L-Phe, D-Phe, L-Asp. и D-Asp, и M выбран из группы, состоящей из D-Pro, D-ala и D-Glu, при условии, что по крайней мере один из A, B, C, D, E и F содержит D-аминокислоту или N-алкильное производное D-аминокислоты или L-аминокислоты, или фармакологически приемлемая соль указанного полипептида.
[0006] SU 1433415A3 раскрывает способ синтеза пептида для использования анальгетика, определенного общей формулой
где R1 = R2 - водород или один из R1 и R2 представляет собой водород, другой представляет собой C1-C4-алкил; A - GlyD-Cys, связанный с C, если C -Cys; B - Phe, (n-NO2) Phe; C - Leu, Met (O), Cys, связанный с A, если A - D-Cys; D - Arg, CH3Arg, Lys; E - Arg, CH3Arg; F - NH2, D-Leu-X, где X - OH, NH2, OC2H5, NHC2H5 или D-Leu-Arg-X, где X - NH2, NHC2H5, путем ступенчатого увеличения пептидной цепи, начиная с BOC-защищенного C -концевой аминокислотой с использованием карбодиимидного метода активации карбоксильных групп и метода смешанных ангидридов и удаления защищенных групп из полученного защищенного пептида.
[0007] Хотя патенты US 4,707,468 и SU 1433415A3 раскрывают пептид общей формулы для использования в качестве анальгетика
соединение формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 и его алкильные производные по C-концевой амидогруппе являются новыми, поскольку они не были явно упомянуты в US 4,707,468 и SU 1433415A3. Более того, чтобы получить конкретную аминокислотную последовательность соединения формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 и его алкильных производных, необходимо сделать выбор из нескольких списков заместителей, обозначенных цифрами от 1 до 8 в приведенной выше общей формуле, причем R1 = R2 = Hвыбирается из списка 1, A = D-Ala выбирается из списка 2, B = Phe выбирается из списка 4, C = Leuвыбирается из списка 5, D = Argвыбирается из списка 6, E = Argвыбирается из списка 7, и F = NH2выбирается из списка 8.
[0008] Неожиданно мы обнаружили, что введение соединения формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 или его алкильных производных по С-концевой амидогруппе снижает патологически повышенные уровни внеклеточного HMGB1 у млекопитающих. Следовательно, эти соединения можно использовать для профилактики и лечения HMGB1-зависимых воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Этот эффект является совершенно неожиданным, поскольку обнаруженный нами анти-HMGB1 эффект никоим образом не связан с обезболиванием, указанным в US 4,707 468 и SU 1433415A3.
Краткое содержание изобретения
[0009] Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении HMGB1-зависимых воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
[0010] Первый аспект изобретения относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0011] Согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, содержащей эффективное количество соединения формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0012] Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования в качестве лекарственного средства.
[0013] Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 идентичны или различны и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, пародонтита, аллергического ринита, хронического риносинусита без носовых полипов, хронического риносинусита с носовыми полипами, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, астмы, острого респираторного синдрома взрослых, диабетической макроангиопатии, диабетической болезни коронарных артерий, диабетической болезни периферических артерий, диабетической цереброваскулярной болезни, диабетической микроангиопатии, диабетическая нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, язвы диабетической стопы, колита, воспалительного заболевания кишечника и заболевания глаз.
[0014] В предпочтительном варианте воплощения изобретения, соединение (I) выбрано из группы, состоящей из H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетата, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5ацетата, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9ацетата иH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2ацетата.
[0015] Вболее предпочтительном варианте воплощения изобретения, соединение(I) этоH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетат.
[0016] В предпочтительном варианте воплощения изобретения, фармацевтически приемлемая соль соединения (I) представляет собой ацетат.
Подробное описание изобретения
[0017] Все термины и определения, объясненные по всему тексту описания изобретения, относятся ко всем аспектам и вариантам осуществления изобретения, если не указано иное.
[0018] Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания.
[0019] Используемый здесь термин «HMGB1» относится к белку бокс-1 группы высокой подвижности (также известному как белок B1 группы высокой подвижности, амфотерин и HMG-1), а также к любым и всем его посттрансляционным модификациям, включая без ограничения ацетилированный HMGB1, фосфорилированный HMGB1, ADP-рибозилированный HMGB1, метилированный HMGB1, гликозилированный HMGB1, частично или полностью восстановленный HMGB1, частично или полностью окисленный HMGB1, полностью тиоловый HMGB1 и дисульфид HMGB1. HMGB1 включает HMGB1 любого вида, включая HMGB1 млекопитающих, таких как HMGB1 человека, HMGB1 грызунов, HMGB1 крупного рогатого скота, HMGB1 свиньи, и их аминокислотные последовательности, раскрытые в базах данных GenBank и UniProtKB/Swiss-Prot, например, UniProtKB/Swiss-Prot Регистрационный номер P09429 для человеческого HMGB1.
[0020] Используемый здесь термин «HMGB1-зависимое воспалительное или аутоиммунное заболевание» относится к воспалительному или аутоиммунному заболеванию, связанному с активностью HMGB1, сверхэкспрессией HMGB1, избыточной продукцией HMGB1 и/или увеличением внеклеточных уровней HMGB1.
[0021] Первый аспект изобретения относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0022]В предпочтительном варианте, соединение (I) выбрано из группы, состоящей из H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетат,H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5 ацетат,H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9ацетат иH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2 ацетат.
[0023] В более предпочтительном варианте соединение (I) представляет собой H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетат, название L-тирозил-D-аланил-L-глицил-L-фенилаланил-L-лейцил-L-аргинил-L-аргинин амид ацетат.
[0024] Термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным объектам и композициям, которые имеют достаточную чистоту и качество для использования в составе композиции по настоящему изобретению и которые при надлежащем введении млекопитающему, например человеку, не производят токсической, неблагоприятной, аллергической или другой нежелательной реакции.
[0025] Настоящее изобретение относится ко всем фармацевтически приемлемым солям соединения (I). Примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, хлоридом, бромидом, сульфатом, ацетатом, пируватом, малатом, фумаратом и цитратом.
[0026] Соединение (I) может быть получено твердофазным синтезом или любым другим методом пептидного синтеза, известным в данной области, как описано, например, в BentonL. Chemistryofpeptidesynthesis. Taylor&Francis, 2006.
[0027] В иллюстративных целях схемы реакций, изображенные ниже, предоставляют потенциальные пути синтеза соединения (I), а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакции см. в разделе «Примеры» ниже. Специалисты в данной области поймут, что другие пути синтеза, например, указанные в SU 1433415A3, могут быть использованы для синтеза соединений. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть легко заменены, чтобы обеспечить множество производных и/или условий реакции.
[0028] Общий процесс синтеза соединения (I) включает реакцию N-защищенного, например, с Cbz-группой, метилового эфира (II) с первичным или вторичным амином HNR1R2 в подходящем растворителе, например, метаноле; и последующее снятие защиты с соединения (III) гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия на угле или никеля Ренея.
[0029] Процесс синтеза N-защищенного, например, с помощью Cbz-группы, метилового эфира гептапептида (II) включает следующие стадии: защита гексапептида (IV) на N-конце бензилоксикарбонильной группой (Cbz-); и взаимодействие полученного соединения (V) с метиловым эфиром L-аргинина в присутствии дегидратирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида (DCC).
[0030]Согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, содержащей эффективное количество соединения формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0031] При практическом применении изобретения, фармацевтическая композиция может вводиться любым обычным путем, известным в данной области, например, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, внутрисуставно, трансдермально, ректально, местно, интраназально, путем ингаляции, а также перорально в различных дозированных формах, включая, помимо прочего, инъекции, настои, лосьоны, мази, гели, кремы, суспензии, эмульсии, суппозитории, капли, пластыри, аэрозоли или спреи.
[0032] Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к веществу, которое не является терапевтическим агентом, и включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты. агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их комбинации, как известно специалистам в данной области (см., например,Remington'sPharmaceuticalSciences, 18 th Ed. MackPrintingCompany, 1990, pp. 1289- 1329). Неисключительные примеры вспомогательных веществ, подходящих для использования в жидких лекарственных формах, включают очищенную воду, воду для инъекций, буферные системы для поддержания pH 3,0-8,5, регуляторы тоничности растворов, антимикробные консерванты, поверхностно-активные вещества, такие как неионные и амфифильные поверхностно-активные вещества, стабилизаторы и эмульгаторы. Неисключительные примеры наполнителей, подходящих для использования в твердых лекарственных формах, включают крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие и разрыхлители, а также основы для суппозиториев, такие как масло какао, натуральные и синтетические триглицериды, полиэтилен. полимеры гликоля, глицериновый желатин и заменители масла какао, такие как Витепсол.
[0033] При практическом применении изобретения композиции могут содержать соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,001 до 99,999%.
[0034]При практическом применении настоящего изобретения, композицию можно получить способами, хорошо известными из уровня техники. Такие процедуры включают, но не ограничиваются, смешиванием соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли с другими ингредиентами композиции обычным способом. Руководство по приготовлению композиций можно найти, например, в"Remington: The science and practice of pharmacy" 20 th ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 and "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", edited by Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.
[0035]Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования в качестве лекарственного средства.
[0036]Используемый здесь термин «лекарственное средство» относится к продукту для использования при лечении, предупреждении или облегчении хронического или острого заболевания, расстройства или состояния.
[0037] При практическом применении изобретения, лекарственное средство может быть лиофилизированным порошком соединения (I) или его фармацевтической солью или фармацевтической композицией, содержащей соединение (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0038] Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 идентичны или различны и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, пародонтита, аллергического ринита, хронического риносинусита без носовых полипов, хронического риносинусита с носовыми полипами, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, астмы, острого респираторного синдрома взрослых, диабетической макроангиопатии, диабетической болезни коронарных артерий, диабетической болезни периферических артерий, диабетической цереброваскулярной болезни, диабетической микроангиопатии, диабетическая нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, язвы диабетической стопы, колита, воспалительного заболевания кишечника и заболевания глаз.
[0039] Используемый здесь термин «лечение» относится к ингибированию или предотвращению прогрессирования заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких их симптомов. Термин «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. Лица, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже страдает этим расстройством, а также тех, кто склонен к заболеванию или диагностирован с расстройством, или тех, у которых расстройство необходимо предотвратить.
[0040] Далее, изобретение обеспечивает способ леченияHMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I):
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
[0041] Используемый здесь термин «субъект» относится к млекопитающему. Неисключительные примеры таких млекопитающих включают приматов (например, человека), коров, овец, коз, свиней, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительном варианте, субъектом является человек.
[0042] В данном контексте, субъект «нуждается» в лечении, если такой субъект получит медицинскую, физиологическую пользу или улучшение качества жизни от такого лечения.
[0043] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта или облегчать симптомы, облегчать состояния, замедлять или задерживать прогрессирование заболевания или предотвращать заболевание. В одном варианте осуществления изобретения, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении субъекту эффективно для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния или расстройства или заболевания (i), опосредованного HMGB1, или (ii) связанного с количеством HMGB1, или (iii) характеризующегося активностью HMGB1; или (2) снижения активности и/или количества HMGB1.
[0044]При практическом применении изобретения эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли зависит от субъекта, возраста, пола, веса тела, патологического состояния и его тяжести, пути введения и оценки субъекта, выписывающего рецепт. Определение количества на основе таких факторов находится в компетенции среднего специалиста в данной области, при этом суточная доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет, например, от 0,001 до 1 мг на кг тела. веса в день, в частности от 0,01 до 0,5 мг на кг веса тела в день, более конкретно от 0,01 до 0,2 мг на кг веса тела в день, более конкретно от 0,02 до 0,2 мг на кг веса тела в день, но не ограничивается этими дозами.
[0045] При практическом применении изобретения, эффективное количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводится от одного до трех раз в день, но не ограничивается этим режимом.
[0046] При практическом применении изобретения соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль может использоваться для лечения HMGB1-зависимых заболеваний в комбинации с другими активными соединениями, например, с пептидом, определяемым общей формулой патента США 4,707,468.
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой водород, низший алкил или низший алкенил; A выбран из группы, состоящей из D-Met, D-Ala, D-Ser, D-Cys, D-Thr, Gly и Sar, при условии, что, когда A представляет собой D-Cys, он связан с L-Cys или D -Cys, расположенный в положении 5 через SS-связь, вызывает замыкание внутримолекулярного кольца; B представляет собой L-Phe или D-Phe, в которых бензольное кольцо может быть замещено, или его α-N-алкильное производное; C выбран из группы, состоящей из L-Leu, L-Ile, L-Nle, L-трет.-Leu, L-Met, L-Met (O), L-Ser, L-Cys, L-Val, D-Cys и их α-N-алкильные производные при условии, что, когда A представляет собой D-Cys, C представляет собой L-Cys или D-Cys, и C связан с A через указанную связь SS; D и E, каждый, выбран из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-Lys, D-Lys, L-homo-Arg, D-homo-Arg, L-Orn, D-Orn и α-N. их -алкильные производные; F представляет собой OR3,
где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 одинаковые или разные, и каждый представляет собой водород или низший алкил, G выбран из группы, состоящей из Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asp, Glu, Asn, Gln, Pro, Lys, Orn, Arg, His, Phe, Tyr, Trp, трет-Leu, 2-аминоизомасляная кислота, α-метил- Leu, β-аланин, γ-аминомасляная кислота и ее α-N-алкильные производные, J выбран из группы, состоящей из Gly, Sar, L-Ala, D-Ala, L-Phe, D-Phe, L-Asp. иD-Asp, и M выбран из группы, состоящей из D-Pro, D-alaиD-Glu, при условии, что по крайней мере один из A, B, C, D, E и F содержит D-аминокислоту или N-алкильное производное D-аминокислоты или L-аминокислоты, или фармакологически приемлемая соль указанного полипептида. Принимая во внимание результаты настоящего изобретения, ожидается, что любой пептид, определенный общей формулой патента США 4,707,468, обязательно будет обладать эффектом против HMGB1 и будет полезен при лечении заболеваний, зависимых от HMGB1.
[0047] Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть успешно использовано в комбинации по меньшей мере с одним другим активным фармацевтическим агентом для одновременного или последовательного введения, например, при лечении или профилактике ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, пародонтита, аллергический ринит, хронического риносинусита без носовых полипов, хронического риносинусита с носовыми полипами, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, астмы, острого респираторного синдрома у взрослых, диабетической макроангиопатии, диабетической ишемической болезни сердца, периферической артериальной болезни, диабетической цереброваскулярной болезни, диабетической микроангиопатии, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, язвы диабетической стопы, колита, воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний глаз. Такая фармацевтическая комбинация может быть в стандартной лекарственной форме, содержащей заранее определенное количество каждого из по меньшей мере двух активных компонентов. Альтернативно, фармацевтическая комбинация может содержать по меньшей мере два активных компонента по отдельности. Неисключительные примеры такого, по меньшей мере, одного другого активного фармацевтического агента включают гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, сульфасалазин, олсалазин, балсалазид, миноциклин, абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, анакинра, адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, цертолизумаб пегол, цертимумаб, этанерцепт, голимумаб, тофацитиниб, барицитиниб, целекоксиб,целекоксиб, ибупрофен, набуметон, напроксен натрия, напроксен, пироксикам, диклофенак, дифлунизал, индометацин, кетопрофен, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, кеторолак, меклофенамат, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, циклофосфамид, циклоспорин, азатиоприн, глицирризиновая кислота, гидроксихлорохин, триамцинолона ацетонид, оксиметазолин, фенилэфрин, альбутерол, левалбутерол, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон, монтелукаст, зафирлукаст, зилеутон, инсулин, обычный инсулин, инсулин аспарт, инсулин глулизин, инсулин лизпро, инсулин изофан, инсулин деглудек, инсулин глезаргирин, инсулин глютаргирин, метформин, бромокриптин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, альбиглутид, дулаглутид, экзенатид, лираглутид, семаглутид, натеглинид, репаглинид, переносчик натрия-глюкозы, ингибиторы натрий-глюкозы (SGLT) 2, сульфонилмочевины, росигалитазон, пиоглитазон, месаламин, токацитиниб, азатиоприн и меркаптопурин.
[0048] Следующие ниже примеры представлены для демонстрации изобретения. Примеры являются только иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
[0049] Этот пример иллюстрирует процесс получения соединения (I).
[0050] Бензилхлорформиат (2,55 г; 15,0 ммоль) добавляли порциями к 50 мл раствора коммерчески доступного диацетата H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (10,0 г; 11,8 ммоль; IV) в воде, доведенной до щелочного значения pH добавлением 15 мл 3 н. NaOH, и перемешивали в течение ночи. Затем смесь подкисляли уксусной кислотой, упаривали в вакууме досуха и сухой остаток экстрагировали этанолом. Выпаривание этанольного экстракта дает сухой твердый ацетат Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (V) (10,1 г; 11,0 ммоль). Его растворяли в диметилацетамиде и к раствору добавляли дигидрохлорид метилового эфира L-аргинина (3,1 г; 12,0 ммоль; Sigma-Aldrich 11030), дициклогексилкарбодиимид (2,5 г; 12,0 ммоль; DCC) и триэтиламин (1,2 г; 12,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 0 °C, а затем упаривали досуха в вакууме. В полученном веществе остаток кислоты заменяли на ацетат на анионной смоле AG1-X8 (четвертичный аммоний) по стандартной методике. Получили ацетат метилового эфира (II) N-защищенного гептапептида в виде белого твердого вещества, выход примерно 65% в расчете на исходный гексапептид (IV). Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-OCH3 ацетат (II): HRMS (ESI) m/z [M+H+] вычислено дляC50H71N13O11: 1030.5400, найдено 1030.5409.
[0051]Метиловый эфир (II) превращали в желаемые амиды путем взаимодействия метилового эфира (II) (1,0 г, 0,9 ммоль) с этиламином (90,2 мг, 2,0 ммоль), бутиламином (146,5 мг, 2,0 ммоль) или диметиламином (90,1 мг, 2,0 ммоль) в 25 мл метанола или раствором аммиака, приготовленного путем насыщения 25 мл метанола сухим газообразным аммиаком. Растворы перемешивали в течение двух дней для получения Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2, Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5, Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9 или Cbz-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2, соответственно. После удаления избытка аминов/аммиака и растворителя выпариванием в вакууме, желаемые продукты были получены в виде сухих твердых веществ. Продукты растворяли в метаноле (20 мл) с уксусной кислотой (0,2 г, 3,3 ммоль) и раствор держали подH2 в присутствии 10% палладия на угле при комнатной температуре до завершения реакции гидрирования. Смеси фильтровали и фильтраты упаривали в вакууме досуха. Сухие остатки очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, чтобы получить желаемые амиды в виде твердых веществ белого цвета с выходами 63-81% в расчете на исходный метиловый эфир (II).
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат, выход74%: 1HNMR (400 MHz, D2O), δ-scale: 0.80 (d, J= 4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 4Hz, 3H), 1.09 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.40-1.83 (m, 11H), 1. 87 (s, 9H), 2.89 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 3H),3.14 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 3H).HRMS (ESI) m/z [M+H+] вычислено для C41H64N14O8: 881.5032, найдено 881.5039.
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5ацетат, выход 81%: HRMS (ESI) m/z [M+H+] вычислено для C43H68N14O8: 909.5345, найдено909.5351.
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9ацетат, выход 63%: HRMS (ESI) m/z [M+H+] вычислено для C45H72N14O8: 937.5658, найдено 937.5651.
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2ацетат, выход 69%: HRMS (ESI) m/z [M+H+] вычислено для C43H68N14O8: 909.5345, найдено 909.5349.
Пример 2
[0052] Этот пример иллюстрирует эффективность соединений по изобретению в ингибировании секреции HMGB1.
[0053] Соединения по изобретению тестировали на мышиной модели острого повреждения легких, индуцированного интратрахеальным введением липополисахарида (LPS), как описано, например, в D'Alessio F R. Mouse Models of Acute LungInjury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350. Мышей-самцов C57Bl/6 случайным образом разделили на девять групп по 6 животных в каждой. Мышам интратрахеально вводили 1 мкг/мышь α-галактозилцерамида (α-GalCer, KRN7000, Sigma-Aldrich), а через 24 часа - LPS (E. coli; 1 мг/мышь) и 10 мкл/мышь полного адъюванта Фрейнда. Затем мыши получали путем ингаляции физиологический раствор (контроль, 50 мкл),10, 100, или 250 мкг/кгH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетата, 100мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5 ацетата,100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9 ацетата, 100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2 ацетата,10 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-OH ацетата (ChavkinCetal. 1981), или 250 мкг/кг [D-Ala2, D-Leu5]-энкефалина в 50 мкл физ. раствора. Через 48 часов, концентрации HMGB1 измеряли в бронхоальвеолярной жидкости (BALF) с помощью имеющегося в продаже набора ELISA для HMGB1 (SEA3999Mu, Cloud-Clone corp.). Результаты представлены в таблице 1 как среднее ± SEM (n = 6) уровней HMGB1 в BALF в % от контроля.
[0054] Таблица 1
Лечение, доза | HMGB1, % |
Контроль (физ. раствор) H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат, 10 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат, 100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат, 250мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5ацетат, 100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9ацетат, 100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2ацетат,100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-OHацетат, 10 мкг/кг D-Ala2-D-Leu5-энкефалин, 250 мкг/кг |
100.0 ± 9.5 60.3 ± 9.0* 31.8 ± 12.4* 34.2 ± 8.0* 35.2 ± 7.2* 40.1 ± 5.0* 42.3 ± 5.9 * 88.67 ± 10.5 92.3 ± 7.2 |
*Достоверно отличается о контроля (p<0.05;однофакторный анализ ANOVA, Тьюки пост-тест).
[0055] Таблица 1 показывает, что соединения по настоящему изобретению значительно снижают секрецию HMGB1 по сравнению с контролем, тем самым предотвращая позднюю фазу воспаления у мышей, индуцированных LPS,в то время как близкий по строению пептид [D-Ala2, D-Leu5]-энкефалин в дозе 250 мг/кг был неэффективным (p>0,05).Амид H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат (10 мкг/кг) был достоверно эффективнее, чем близкий по строению пептид H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-ОН ацетат в той же дозе (p>0,05). Снижение HMGB1 соединениями настоящего изобретения сопровождалось облегчением симптомов респираторного заболевания, таких как нарушение дыхания, снижение аппетита и угнетение двигательной активности по сравнению с контролем. Таким образом, соединения формулы (I) настоящего изобретения были эффективны в лечении HMGB1-зависимого воспаления легких.
Пример 3
[0056] Этот пример показывает, что соединение (I) полезно для лечения артрита, заболевания, зависимого от HMGB1.
[0057] Эффективность соединения по настоящему изобретению тестировали на модели ревматоидного артрита на мышах, как описано в Brand et al., Nat Protoc. 2007, 2(5):1269-75. Самцов мышей BALB/c случайным образом разделили на две группы по 5 животных в каждой. Артрит вызывали внутрикожной инъекцией в основание хвоста холодной эмульсии (0,05 мл), приготовленной путем эмульгирования раствора куриного коллагена II типа (CII) в уксусной кислоте с полным адъювантом Фрейнда (CFA). Через три недели этим мышам таким же образом вводили вторую инъекцию. После бустерной иммунизации мыши получали 50 мкл физиологического раствора внутрибрюшинно (контроль) или 100 мкг/кг H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетата в 50 мкл физиологического раствора внутрибрюшинно один раз в день в течение двух недель. Уровень HMGB1 в сыворотке определяли на 35 день с помощью имеющегося в продаже набора ELISA для HMGB1 (SEA3999Mu, Cloud-Clone corp.). Клиническую тяжесть артрита для каждой лапы определяли количественно по шкале от 0 до 4, как описано в Brand et al., Nat Protoc. 2007, 2(5):1269-75. Результаты представлены в таблице 2 как среднее значение ± SEM (n = 5) уровней HMGB1 в сыворотке в% от контроля и заболеваемость артритом.
[0058] Таблица2
Лечение | HMGB1 в сыворотке, % | заболеваемость, % |
Контроль H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат |
100.0 ± 23.3 21.5 ± 5.9* |
80 20 |
*Достоверно отличается от контроля (p<0.05; непарный двусторонний t-тест).
[0059] Таблица 2 показывает, что соединение (I) значительно снижает секрецию HMGB1 у мышей с артритом, индуцированным коллагеном II типа (p<0,05), и снижает частоту заболеваемости артритом по сравнению с контролем. Таким образом, соединение (I) полезно при лечении HMGB1-зависимого артрита.
Пример 4
[0060] Этот пример иллюстрирует водную фармацевтическую композицию для инъекций, содержащую соединение (I).
[0061] Водную фармацевтическую композицию готовят следующим образом. H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат растворяют в воде для инъекций в количестве, указанном в таблице 3, и раствор доводят до pH 3,0-8,5, используя фосфатный буфер, выход 100%.
[0062] Таблица 3
Ингредиент | Содержание, % |
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат Фосфатный буфер Вода для инъекций |
0.01-1.00 pH 3.0-8.5 до 100.00 |
[0063] Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм (Merck Millipore), чтобы приготовить стерильный раствор без консервантов, выход 99,9%. Раствором заполняют стерильные ампулы в потоке азота или любого другого бескислородного инертного газа и запаивают. Полученную водную фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме можно вводить нуждающемуся в этом субъекту в виде инъекций или внутривенных инфузий для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания.
Пример 5
[0064] Этот пример иллюстрирует водную фармацевтическую композицию для ингаляций, содержащую соединение (I).
[0065] Водную фармацевтическую композицию готовят следующим образом. H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат растворяют в воде для инъекций в количестве, указанном в таблице 4, с выходом 100%.
[0066] Таблица 4
Ингредиент | Содержание, % |
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат Вода для инъекций |
0,1-0,5 до 100,00 |
[0067] Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм (Merck Millipore), чтобы приготовить стерильный раствор без консервантов, выход 99,9%. Раствором заполняют стерильные ампулы в потоке азота или любого другого бескислородного инертного газа и запаивают. Полученную водную фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме можно вводить нуждающемуся в этом субъекту в виде ингаляций для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания легких.
Пример 6
[0068] Этот пример иллюстрирует твердую фармацевтическую композицию для ректального введения, содержащую соединение (I).
[0069] Твердая фармацевтическая композиция готовится следующим образом. Для приготовления суппозиторной массы смешивают 1788,9 г Witepsol W35 и 100 г какао-масла и нагревают до 45 °C при перемешивании до полного расплавления, затем расплав охлаждают до 40 °C. В отдельном контейнере 11,1 гH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетата растворяют в 100 г очищенной воды в пропорциях, указанных в таблице 6, до образования прозрачного раствора. Приготовленный водный раствор выливают в нагретый расплав Witepsol W35/масло какао и смесь гомогенизируют. По окончании гомогенизации массу переносят в отдельную емкость, выход 98,5%. Пустую ленту для суппозиториев помещают в держатель машины для наполнения, а температуру контейнера для наполнения суппозиторной массой устанавливают на 40 °C. После наполнения суппозитории оставляют охлаждаться в заполненном отсеком для хранения ленты. Выход стадии 99% (в пересчете на основное вещество). Замороженные суппозитории фиксируются на держателе ленты, запускается процесс запайки и разрезания ленты суппозиториев. Готовый продукт представляет собой суппозиторий массой 2 г с содержанием соединения (I) 10 мг. Состав суппозиториев представлен в таблице 5.
[0070] Таблица 5
Ингредиент | Содержание, % |
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2ацетат Очищенная вода Масло какао Witepsol W35 |
0.5 5.0 5.0 до 100 |
[0071] Полученные суппозитории можно вводить ректально нуждающемуся в этом субъекту для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания.
Claims (11)
1. Соединение формулы (I)
где Z это
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород или низшую алкильную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетат, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC2H5 ацетат, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHC4H9 ацетат и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-N(CH3)2 ацетат.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где указанное соединение представляет собой H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 ацетат.
4. Фармацевтическая композиция для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
5. Соединение по любому из пп.1-4 для использования в качестве лекарственного средства.
6. Соединение по любому из пп.1-5 для лечения HMGB1-зависимого воспалительного или аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, пародонтита, аллергического ринита, хронического риносинусита без носовых полипов, хронического риносинусита с носовыми полипами, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, астмы, острого респираторного синдрома взрослых, диабетической макроангиопатии, диабетической ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, диабетической цереброваскулярной болезни, диабетической микроангиопатии, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической кардиомиопатии, язвы диабетической стопы, колита, воспалительного заболевания кишечника и заболевания глаз.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой ацетат.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021111474A RU2760133C1 (ru) | 2021-04-22 | 2021-04-22 | Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний |
CN202280029903.5A CN117203218A (zh) | 2021-04-22 | 2022-04-14 | 用于治疗hmgb1依赖性疾病的七肽酰胺 |
US18/287,512 US20240199693A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-04-14 | Heptapeptide amides for use in the treatment of hmgb1-dependent diseases |
MX2023012431A MX2023012431A (es) | 2021-04-22 | 2022-04-14 | Amidas de heptapeptidos para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de hmgb1. |
PCT/RU2022/000112 WO2022225422A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-04-14 | Heptapeptide amides for use in the treatment of hmgb1-dependent diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021111474A RU2760133C1 (ru) | 2021-04-22 | 2021-04-22 | Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2760133C1 true RU2760133C1 (ru) | 2021-11-22 |
Family
ID=78719517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021111474A RU2760133C1 (ru) | 2021-04-22 | 2021-04-22 | Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240199693A1 (ru) |
CN (1) | CN117203218A (ru) |
MX (1) | MX2023012431A (ru) |
RU (1) | RU2760133C1 (ru) |
WO (1) | WO2022225422A1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4707468A (en) * | 1984-11-09 | 1987-11-17 | Eisai Co., Ltd. | Polypeptide |
-
2021
- 2021-04-22 RU RU2021111474A patent/RU2760133C1/ru active
-
2022
- 2022-04-14 MX MX2023012431A patent/MX2023012431A/es unknown
- 2022-04-14 WO PCT/RU2022/000112 patent/WO2022225422A1/en active Application Filing
- 2022-04-14 US US18/287,512 patent/US20240199693A1/en active Pending
- 2022-04-14 CN CN202280029903.5A patent/CN117203218A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4707468A (en) * | 1984-11-09 | 1987-11-17 | Eisai Co., Ltd. | Polypeptide |
SU1433415A3 (ru) * | 1984-11-09 | 1988-10-23 | Эйсай Ко.,Лтд (Фирма) | Способ получени пептидов |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chavkin, Charles; Goldstein, Avram. Specific receptor for the opioid peptide dynorphin: Structure-activity relationships. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1981, 78(10), 6543-6547. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240199693A1 (en) | 2024-06-20 |
CN117203218A (zh) | 2023-12-08 |
MX2023012431A (es) | 2023-11-01 |
WO2022225422A1 (en) | 2022-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6220180B2 (ja) | 合成ペプチドアミドおよびその二量体 | |
US9321810B2 (en) | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides | |
CA2667155C (en) | Synthetic peptide amides | |
TWI362392B (en) | Acylated glp-1 compounds | |
JP4018116B2 (ja) | 新規アミリン作動薬ペプチドおよびその使用 | |
WO2010070047A1 (en) | Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders | |
JPH02264795A (ja) | グリシン誘導体 | |
CN102498094A (zh) | 胍法辛的前药 | |
JP2007056026A (ja) | ジペプチド類 | |
JPH0411559B2 (ru) | ||
CA3096078A1 (en) | Compstatin analogs with increased solubility and improved pharmacokinetic properties | |
WO1997016425A1 (en) | Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins | |
PT100422A (pt) | Polipeptidos alfa-substituidos com actividade terapeutica e composicoes farmaceuticas que os contem | |
RU2760133C1 (ru) | Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний | |
US20070149457A1 (en) | Stable solid forms of enterostatin | |
JPH0359920B2 (ru) | ||
EP3272765A1 (en) | Peptide derivative for regulating thymic stromal lymphoid protein-mediated signaling and pharmaceutical composition for preventing and treating allergy and asthma diseases comprising same | |
WO2011037157A1 (ja) | 点眼剤 | |
WO2014075137A1 (en) | Peptides incorporating amino-substituted lactams for treatment of retinopathy | |
JPH06239887A (ja) | 新規IgE産生抑制物質 |