JPH06239887A - 新規ＩｇＥ産生抑制物質 - Google Patents

新規ＩｇＥ産生抑制物質

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JPH06239887A
JPH06239887A JP5026333A JP2633393A JPH06239887A JP H06239887 A JPH06239887 A JP H06239887A JP 5026333 A JP5026333 A JP 5026333A JP 2633393 A JP2633393 A JP 2633393A JP H06239887 A JPH06239887 A JP H06239887A
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JP
Japan
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peptide
resin
fmoc
fluorenylmethoxycarbonyl
solid
Prior art date
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Pending
Application number
JP5026333A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Sakai
正彦 坂井
Makoto Yoshimoto
真 吉本
Shigeo Tamaki
成夫 玉城
Kazunori Hanada
和紀 花田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals Inc, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Publication of JPH06239887A publication Critical patent/JPH06239887A/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】ＩｇＥ抗体の産生を特異的に抑制する作用を有
する化合物を提供する。 【構成】式Ｉ で示されるペプチドおよびその医薬的に許容されうる
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペプチド誘導体に関し、
更に詳しくはＩｇＥ産生抑制作用を有し抗アレルギー剤
として有用な新規ペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー疾患のうち気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などはＩ型アレルギ
ー反応として分類される。このＩ型アレルギー反応は、
その発症機序から一般に次の段階からなるものとされて
いる。
【０００３】すなわち、体内に抗原が侵入し、マクロフ
ァージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞などの相互作用により、Ｉ型ア
レルギー反応に深く関与する抗体であるＩｇＥ抗体が産
生され、このＩｇＥ抗体が組織の肥満細胞や血中の好塩
基球のもつレセプターに結合し、感作が成立する第１段
階、抗原が再び侵入してくると、これがレセプターに結
合しているＩｇＥ抗体と結合し、抗原抗体反応が引金と
なって脱顆粒が起き、ヒスタミン、ＳＲＳ―Ａなどの化
学伝達物質が細胞外に放出される第２段階、放出された
化学伝達物質は平滑筋の収縮、毛細管透過性の促進およ
び分泌促進の作用を有し、種々のアレルギー反応を惹起
する第３段階である。
【０００４】従来からアレルギー疾患の治療および予防
薬として各種の薬剤が開発され市販に至っている。しか
しながら、その多くは上記第２、３段階に作用する薬剤
であり、第１段階のＩｇＥ抗体の産生を特異的に抑制す
る作用を有する薬剤は市販に至っていない。
【０００５】一方、本発明化合物に構造が類似であっ
て、ＩｇＥ産生抑制作用を有する化合物は知られていな
い。
【０００６】
【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いＩｇＥ産生抑制作用を有する化合物を医薬として提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、トリプス
タチンの関連化合物を種々研究した結果、ＩｇＥ産生抑
制作用を有する化合物を見いだし本発明を完成した。
【０００８】本発明の化合物は、式Ｉ
【０００９】
【００１０】で示されるペプチドおよびその医薬的に許
容されうる塩。なお、本発明のペプチド（Ｉ）を示すア
ミノ酸残基の記号は、当該分野で慣用されているアミノ
酸三文字略記法に基づいて表したものである。
【００１１】本発明化合物の塩とは、薬理学的に許容さ
れる塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、
フマル酸塩、シュウ酸塩、パラトルエンスルホン酸塩な
どの酸付加塩あるいはカリウム、ナトリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、アンモニウム塩基付加塩などが挙げ
られる。
【００１２】本発明の化合物は、例えば固相法〔Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８
５巻，第２１８５頁（１９６３年）〕によって製造する
ことが出来る。
【００１３】固相法によるペプチド合成にはペプチド自
動合成機（例えば、ミリジェン社製９０５０型ペプチド
合成機）を用い、標準的運用プログラムに従って行なえ
ば良い。
【００１４】すなわち、ペプチド自動合成機にＣ―末端
アミドを形成させるための樹脂（例えば、５―（４’―
９―フルオレニルメトキシカルボニル―アミノメチル―
３’，５’―ジメトキシフェノキシ）吉草酸を結合させ
た４ーメチルベンズヒドリルアミンポリスチレン樹脂
ミリジェン社製）を入れ、適当な膨潤剤（ジメチルホル
ムアミドなど）を加えた後、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−ＯＰｆｐを導入し、順次Ｎ末端に向い合成する。
最後のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐの導入終了後、Ｎ末
端のＦｍｏｃ基をはずし、Ｎ末端のアミノ基のアセチル
化を行う。合成終了後、樹脂より取り出し、環状化反応
後、高速液体クロマトグラフィーなどにより精製し、目
的物を得る。
【００１５】本発明化合物の投与量は、症状によって異
なるが、通常成人に対する１日の投与量は静脈内投与の
場合、４０〜８０ｍｇ／ヒトが通常で、１日１回あるい
は１日２〜４回に分割して投与することが出来る。
【００１６】本発明化合物は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、乳
剤、座剤などに調製して医薬品として使用する。
【００１７】上記各製剤を調製するためには、慣用的な
製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安
定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使
用することが出来る。
【００１８】
【発明の効果】本発明の化合物は、ＩｇＥ産生抑制作用
を有するので、アレルギー疾患のうち気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの症状の改善治
療に有効である。
【００１９】試験例 以下、本発明医薬の有効成分である化合物のＩｇＥ産生
抑制作用を具体的に示す。
【００２０】試験例１ （試験材料） １）マウス ＢＡＬＢ／ｃ，６ー８週令（免疫時）、雌 ２）抗原 ＤＮＰ−ＫＬＨ ３）モノクローナル抗体 ラット抗マウスＩｇＥ抗体 ６ＨＤ５，ＨＭＫ
１２ ４）ポリクローナル抗体 ウサギ抗マウスＩｇＧ１抗体 ザイメット社 ５）その他 低細胞毒性ウサギ補体 セダレーン社 ＲＰＭＩ１６４０培地 ギブコ社 水酸化アルミニウム 和光薬品（株） ２，４ージニトロクロロベンゼン 和光薬品（株） ＫＬＨ シグマ社 （方法） １）マウス免疫法 抗原（ＤＮＰーＫＬＨ）１０μｇ／マウス、水酸化アル
ミニウム４ｍｇ／マウスを１匹あたり０．５ｍｌ腹腔内
に投与した。抗原とアジュバントは投与前に１〜２時間
攪拌した。 ２）抗原（ＤＮＰ−ＫＬＨ）作製法 ＫＬＨを２０ｍｇ／ｍｌ・ＰＢＳに調整し、１Ｍ炭酸ナ
トリウムを滴下して溶液のｐＨが１０付近になるように
調節した。この蛋白溶液に２，４ージニトロクロロベン
ゼンを蛋白量の半分量粉末の状態で加え、室温、４８時
間ローテーターで攪拌した。その後、ＰＢＳで透析（２
４〜４８時間）し、ＯＤ280nm，ＯＣ360nmを測定してＤ
ＮＰ基の導入数を計算した。 ３）細胞培養法 抗原（ＤＮＰ−ＫＬＨ）１０μｇ／マウス１次免疫した
マウスの脾臓を免疫後６週間経て摘出し、脾臓細胞を１
×１０6／ｗｅｌｌ、ＤＮＰ−ＫＬＨ１０ｎｇ／ｍｌと
共に培養した。培養スケールは２００μｌ／ｗｅｌｌと
した。本発明化合物１５．１ｍｇを１ｍｌのＰＢＳに溶
解後、更に５倍希釈系列を作成した。この溶液を各々２
０μｌずつ培養開始時に培地中に加えた。（化合物の終
濃度１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．０４ｍＭ、０．００８ｍ
Ｍ） ９日間培養後、培養上清中に産生された抗ＤＮＰ−Ｉｇ
Ｅ抗体量をＥＬＩＳＡ法にて測定した。
【００２１】抗体産生量は、化合物無添加時の値を１０
０％とした。抗体産生量抑制効果が抗体のクラス特異的
であるかを見るため、ＩｇＧ抗体産生量も同時に測定し
た。
【００２２】（結果） １）Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗原２次感作ＩｇＥ抗体
産生系 細胞培養法で述べた方法でマウス脾臓細胞を培養した結
果、培養９日間で５０〜１００ｎｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ−
ＩｇＥ抗体が検出された。この抗体産生は抗原を加えな
いと全く行われなかった。
【００２３】この系に本化合物を加えると、抗ＤＮＰ−
ＩｇＥ抗体産生量は濃度依存的に抑制された。
【００２４】結果を図１に示す。
【００２５】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。
【００２６】実施例１ ペプチドの合成は、ミリジュン社製９０５０型ペプチド
合成機を用い、固相法により行った。樹脂としては、Ｃ
端末アミドを形成させるため、５―（４’―９―フルオ
レニルメトキシカルボニル―アミノメチル―３’，５’
―ジメトキシフェノキシ）吉草酸を結合させた、４−メ
チルベンズヒドリルアミンポリスチレン樹脂（ミリジュ
ン社製）を用いた。合成機のカラムにこの樹脂０．８ｇ
（０．２ミリモル）をいれ、ジメチルホルムアミド中に
て膨潤させた。
【００２７】次に、以下の方法により、Ｆｍｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−ＯＰｆｐ（Ｆｍｏｃ：９―フルオレニル
メトキシカルボニル、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ＯＰｆｐ：ペンターフルオロフェニルエステルを表
す。）を導入させた。 （１）２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド３５ｍ
ｌをカラムに流し、樹脂上のＦｍｏｃ基を外した。 （２）ジメチルホムルアミドを流し、洗浄した。 （３）Ｆｍｏｃ保護アミノ酸活性エステル０．８ミリモ
ルを２．６ｍｌジメチルホルムアミドに溶解させ、カラ
ムに注入した。 （４）カラム中を１時間循環させた。 （５）ジメチルホルムアミド４０ｍｌを流し、洗浄し
た。 Ｎ末端に向い、（１）〜（５）を繰り返し、以下の順序
でＦｍｏｃ基保護アミノ酸活性エステルを加えた。
【００２８】Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｄ・Ｐｈｅ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＰｆｐ Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐ
【００２９】（Ａｃｍ：アセトアミドメチル、ｔＢｕ：
ｔ−ブチル、Ｍｔｒ：Ｎ−ωーメトキシー２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホニルを表す。）最後のＦｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐの導入終了後、前述の（１）〜
（２）の操作によりＮ末端のＦｍｏｃ基を外した。
【００３０】次に、以下の方法により、Ｎ末端のアミノ
基のアセチル化反応を行った。 （１）０．５Ｍ無水酢酸、０．５Ｍピリジン／ジメチル
ホルムアミド６０ｍｌをカラムに流した。 （２）ジメチルホルムアミド６０ｍｌを流し、洗浄し
た。 以上の操作により、樹脂上に保護ペプチドを合成させ
た。この保護ペプチド樹脂は、ジクロロメタンにより洗
浄後、デシケータ中で乾燥させた。乾燥させた保護ペプ
チド樹脂にｍークレゾール０．６ｍｌ、エタンジチオー
ル１．８ｍｌ、チオアニソール３．６ｍｌ、トリフルオ
ロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で２時間処理し、脱保護を
行った。（ただし、この操作では、ＣｙｓのＡｃｍ基は
外れない。）反応終了後、濾過により樹脂を取り除い
た。濾液にエーテルを加え、ペプチドを沈澱させた。沈
澱をエーテルにて充分に洗浄した後、デシケータ中で乾
燥させた。
【００３１】これを次に示す条件で高速液体クロマトグ
ラフィーにかけ、精製を行った。
【００３２】カラム：ＯＤＳ １０×２５０ｍｍ 溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸中において、アセトニ
トリル１０％から５０％に至る直線濃度勾配 流速：４ｍｌ／分
【００３３】この結果、精製ペプチド（Ａｃｍ体）３４
７ｍｇを得た。収率７７％ 次に、ペプチドの環状化を行った。１６ｍｇ（１０マイ
クロモル）のペプチド（Ａｃｍ体）を８０％酢酸６０ｍ
ｌに溶解させた。この溶液に、２０×１０ー3Ｍヨウ素／
８０％酢酸２０ｍｌを滴下した。室温、遮光下にて３時
間反応後、１Ｍアスコルビン酸５００μｌを加えて反応
を停止させた。この反応により、ＣｙｓのＡｃｍ基が外
れると同時に分子内ＳＳ結合が形成された。これを前述
の条件にて高速液体クロマトグラフィーにかけ、精製を
行った。この操作を繰り返すことにより、１８０ｍｇの
ペプチド（Ａｃｍ体）より、１１０ｍｇの目的とするペ
プチドを得た。収率６１％
【００３４】得られたペプチドは、質量分析により、目
的のペプチドであることを確認した。
【００３５】結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩｇＥ及びＩｇＧ抗体産生に対する本化合物の
抑制作用を示す。
【図２】本化合物のＦＡＢ−質量スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 玉城 成夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 花田 和紀 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 で表されるペプチドおよびその医薬的に許容されうる
    塩。
JP5026333A 1993-02-16 1993-02-16 新規ＩｇＥ産生抑制物質 Pending JPH06239887A (ja)

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JP5026333A JPH06239887A (ja) 1993-02-16 1993-02-16 新規ＩｇＥ産生抑制物質

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JPH06239887A true JPH06239887A (ja) 1994-08-30

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