JP3753612B2 - 抗血管新生作用を有するペプチド医薬 - Google Patents
抗血管新生作用を有するペプチド医薬 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、血管新生により発生、または悪化する状態を治療するために有用な活性を有する新規化合物、これらの化合物を含む薬剤組成物、前記化合物を用いる治療法および血管新生を阻害する方法に関する。
【0002】
発明の背景
血管新生は、新たな血管が形成される基本的過程であり、多様で正常な生体機能(生殖、発達および傷の修復など)にとって不可欠である。その過程は、完全には理解されてはいないが、毛細血管の内皮細胞および1次細胞の成長を刺激および阻害する分子の複雑な相互作用を含むと考えられている。正常な状態のもとでは、これらの分子は、数週間の間、またはある場合には何十年もの長期間に亘って静止状態(すなわち、毛管の増殖のない状態)で微小血管系を維持するようである。しかしながら必要な際には(傷の修復中など)、これら同じ細胞が、迅速な増殖および5日以内での代謝回転を遂げることができる。(Folkman,J.およびShing,Y.,The Journal of Biological Chemistry、267(16):10931〜10934頁、およびFolkman,J.およびKlagsbrun,M.,Science、235:442〜447頁(1987年))。
【0003】
血管新生は、正常な状態下では極めて制御されているが、多くの疾患(「血管新生疾患」と見なされる)は、持続性の非制御的血管新生により促進される。言いかえれば、非制御的血管新生は、特有の疾患を直接引き起こすか、または存在する病態を悪化させる可能性がある。例えば、眼血管新生は、最も一般的な失明の原因として関連付けられた。関節炎のようなある存続する状態においては、新たに形成された毛細血管が、関節に侵入し軟骨を破壊する。糖尿病において、網膜に形成された新たな毛管は、硝子体に侵入し、出血し、失明の原因となる。固形癌の成長および転移もまた、血管新生依存性である(Folkman,J.,Cancer Research,46:467〜473頁(1986年)、Folkman,J.,Jounal of the National Cancer Institute,82:4〜6頁(1989年))。例えば、2mmよりも大きく成長している癌は、それ自体の血液供給を獲得しなければならず、新たな毛細血管の増殖を誘導することによりそれを行なうことが示された。これらの新生血管が、一旦癌の中に埋め込まれると、それらは、癌細胞が循環系に入り、肝臓、肺または骨などの離れた部位に転移する手段を供する(Weidner,N.ら、The New England Journal of Medicine、324(1):1〜8頁(1991年))。
【0004】
数種の血管新生阻害剤が、血管新生疾患の治療における使用のために現在開発中であるが(Gasparini、G.およびHarris,A.L.,J Clin Oncol13(3):765〜782頁、(1995年))、これら数種の化合物に関連して不利な点がある。例えば、スラミン(suramin)は、強力な血管新生阻害剤であるが、ヒトにおいて(抗癌活性に到達するのに必要な用量で)全身性の重篤な毒性を生じる。レチノイド、インターフェロンおよび抗エストロゲンなどの他の化合物は、ヒトへの使用は安全であるが、弱い抗血管新生効果を有するにすぎない。
【0005】
発明の概要
一態様において、本発明は、
A0−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10 (I) (配列番号1)
の式の化合物または薬剤として許容できるその塩、エステル、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、式中:
A0は、水素または
(1)R−(CH2)n−C(O)−(nは0から8の整数であり、Rは水酸基;メチル基;N−アセチルアミノ基;メトキシル基;カルボキシル基;1つまたは2つの2重結合を任意に含み、1個から3個の水酸基で任意に置換されたシクロヘキシル基;窒素、酸素、硫黄から選択された1個または2個のヘテロ原子を任意に含み、環が、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択された部分で任意に置換された、5員または6員の芳香族環または非芳香族環から選択される)および、
(2)R1−CH2CH2−(OCH2CH2O)p−CH2−C(O)−(R1は、水素、アルキルおよびN−アセチルアミノから選択され、およびpが、1から8の整数から選択される)から選択されたアシル基であり、
A1は、
(1)アラニル、
(2)アスパラギニル、
(3)シトルリル、
(4)グルタミニル、
(5)グルタミル、
(6)N−エチルグリシル、
(7)メチオニル、
(8)N−メチルアラニル、
(9)プロリル、
(10)ピロ−グルタミル、
(11)サルコシル、
(12)セリル、
(13)スレオニル、
(14)−HN−(CH2)q−C(O)(qは1から8である)、および
(15)−HN−CH2CH2−(OCH2CH2O)r−CH2−C(O)−(rは1から8のもの)から選択されたアミノアシル残基であり、
A2は、
(1)アラニル、
(2)アスパラギニル、
(3)アスパルチル、
(4)グルタミニル、
(5)グルタミル、
(6)ロイシル、
(7)メチオニル、
(8)フェニルアラニル、
(9)プロリル、
(10)セリル、
(11)−HN−(CH2)q−C(O)(qは1から8である)、および
(12)−HN−CH2CH2−(OCH2CH2O)r−CH2−C(O)−(rは1から8である)から選択されたアミノアシル残基であり、
A3は、
(1)アラニル、
(2)アスパラギニル、
(3)シトルリル、
(4)シクロヘキシルアラニル、
(5)シクロヘキシルグリシル、
(6)グルタミニル、
(7)グルタミル、
(8)グリシル、
(9)イソロイシル、
(10)ロイシル、
(11)メチオニル、
(12)ノルバリル、
(13)フェニルアラニル、
(14)セリル、
(15)t−ブチルグリシル、
(16)スレオニル、
(17)バリル、
(18)ペニシラミニル、および
(19)シスチルから選択されたアミノアシル残基であり、
A4は、
(1)アロ−イソロイシル、
(2)グリシル、
(3)イソロイシル、
(4)プロリル、
(5)デヒドロロイシル、
(6)D−アラニル、
(7)D−3−(ナフト−1−イル)アラニル、
(8)D−3−(ナフト−2−イル)アラニル、
(9)D−(3−ピリジル)−アラニル、
(10)D−2−アミノブチリル、
(11)D−アロ−イソロイシル、
(12)D−アロ−スレオニル、
(13)D−アリルグリシル、
(14)D−アスパラギニル、
(15)D−アスパルチル、
(16)D−ベンゾチエニルアラニル、
(17)D−3−(4,4’−ビフェニル)アラニル、
(18)D−クロロフェニルアラニル、
(19)D−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アラニル、
(20)D−3−(3−シアノフェニル)アラニル、
(21)D−3−(3,4−ジフロロフェニル)アラニル、
(22)D−シトルリル、
(23)D−シクロヘキシルアラニル、
(24)D−シクロヘキシルグリシル、
(25)D−シスチル、
(26)D−シスチル(S−t−ブチル)、
(27)D−グルタミニル、
(28)D−グルタミル、
(29)D−ヒスチジル、
(30)D−ホモイソロイシル、
(31)D−ホモフェニルアラニル、
(32)D−ホモセリル、
(33)D−イソロイシル、
(34)D−ロイシル、
(35)D−リジル(N−エプシロン−ニコチニル)、
(36)D−リジル、
(37)D−メチオニル、
(38)D−ネオペンチルグリシル、
(39)D−ノルロイシル、
(40)D−ノルバリル、
(41)D−オルニチル、
(42)D−ペニシラミニル、
(43)D−ペニシラミニル(アセトアミドメチル)、
(44)D−ペニシラミニル(S−ベンジル)、
(45)D−フェニルアラニル、
(46)D−3−(4−アミノフェニル)アラニル、
(47)D−3−(4−メチルフェニル)アラニル、
(48)D−3−(4−ニトロフェニル)アラニル、
(49)D−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アラニル、
(50)D−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アラニル、
(51)D−プロリル、
(52)D−セリル、
(53)D−セリル(O−ベンジル)、
(54)D−t−ブチルグリシル、
(55)D−チエニルアラニル、
(56)D−スレオニル、
(57)D−スレオニル(O−ベンジル)、
(58)D−トリプチル、
(59)D−チロシル(O−ベンジル)、
(60)D−チロシル(O−エチル)、
(61)D−チロシル、および
(62)D−バリルから選択されたLまたはDの立体配置のアミノアシル残基であり、
A5は、
(1)アラニル、
(2)(3−ピリジル)アラニル、
(3)3−(ナフト−1−イル)アラニル、
(4)3−(ナフト−2−イル)アラニル、
(5)アロ−スレオニル、
(6)アリルグリシル、
(7)グルタミニル、
(8)グリシル、
(9)ヒスチジル、
(10)ホモセリル、
(11)イソロイシル、
(12)リジル(N−エプシロン−アセチル)、
(13)メチオニル、
(14)ノルバリル、
(15)オクチルグリシル、
(16)オルニチル、
(17)3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)アラニル、
(18)プロリル、
(19)セリル、
(20)スレオニル、
(21)トリプチル、
(22)チロシル、
(23)D−アロスレオニル、
(24)D−ホモセリル、
(25)D−セリル、
(26)D−スレオニル、
(27)ペニシラミニル、および
(28)シスチルから選択されたLまたはDの立体配置のアミノアシル残基であり、
A6は、
(1)アラニル、
(2)3−(ナフト−1−イル)アラニル、
(3)3−(ナフト−2−イル)アラニル、
(4)(3−ピリジル)アラニル、
(5)2−アミノブチリル、
(6)アリルグリシル、
(7)アルギニル、
(8)アスパラギニル、
(9)アスパルチル、
(10)シトルリル、
(11)シクロヘキシルアラニル、
(12)グルタミニル、
(13)グルタミル、
(14)グリシル、
(15)ヒスチジル、
(16)ホモアラニル、
(17)ホモロイシル、
(18)ホモセリル、
(19)イソロイシル、
(20)ロイシル、
(21)リジル(N−エプシロン−アセチル)、
(22)リジル(N−エプシロン−イソプロピル)、
(23)メチオニル(スルホン)、
(24)メチオニル(スルホキシド)、
(25)メチオニル、
(26)ノルロイシル、
(27)ノルバリル、
(28)オクチルグリシル、
(29)フェニルアラニル、
(30)3−(4−カルボキシアミドフェニル)アラニル、
(31)プロパルギルグリシル、
(32)セリル、
(33)スレオニル、
(34)トリプチル、
(35)チロシル、
(36)バリル、
(37)D−3−(ナフト−1−イル)アラニル、
(38)D−3−(ナフト−2−イル)アラニル、
(39)D−グルタミニル、
(40)D−ホモセリル
(41)D−ロイシル、
(42)D−ノルバリル、
(43)D−セリル、
(44)ペニシラミニル、および
(45)シスチルから選択されたLまたはDの立体配置のアミノアシル残基であり、
A7は、
(1)アラニル、
(2)アリルグリシル、
(3)アスパルチル、
(4)シトルリル、
(5)シクロヘキシルグリシル、
(6)グルタミル、
(7)グリシル、
(8)ホモセリル、
(9)イソロイシル、
(10)アロ−イソロイシル、
(11)ロイシル、
(12)リシル(N−エプシロン−アセチル)、
(13)メチオニル、
(14)3−(ナフト−1−イル)アラニル、
(15)3−(ナフト−2−イル)アラニル、
(16)ノルバリル、
(17)フェニルアラニル、
(18)プロリル、
(19)セリル、
(20)t−ブチルグリシル、
(21)トリプチル、
(22)チロシル、
(23)バリル、
(24)D−アロ−イソロイシル、
(25)D−イソロイシル、
(26)ペニシラミニル、および、
(27)シスチルから選択されたLまたはDの立体配置のアミノアシル残基であり、
A8は、
(1)2−アミノ−4−[(2−アミノ)−ピリミジニル]ブタノイル、
(2)アラニル(3−グアニジノ)、
(3)アラニル[3−ピロリジニル(2−N−アミジノ)]、
(4)アラニル[4−ピペリジニル(N−アミジノ)]、
(5)アルギニル、
(6)アルギニル(NGNG’ジエチル)、
(7)シトルリル、
(8)3−(シクロヘキシル)アラニル(4−N’−イソプロピル)、
(9)グリシル[4−ピペリジニル(N−アミジノ)]、
(10)ヒスチジル、
(11)ホモアルギニル、
(12)リジル、
(13)リジル(N−エプシロン−イソプロピル)
(14)リジル(N−エプシロン−ニコチニル)、
(15)ノルアルギニル、
(16)オルニチル(N−デルタ−イソプロピル)、
(17)オルニチル(N−デルタ−ニコチニル)、
(18)オルニチル[(N−デルタ−(2−イミダゾリニル)]、
(19)[(4−アミノ(N−イソプロピル)メチル)フェニル]アラニル、
(20)3−(4−グアニジノフェニル)アラニル、および
(21)3−(4−アミノ−N−イソプロピルフェニル)アラニルから選択されたアミノアシル残基であり、
A9は、
(1)2−アミノ−ブチリル、
(2)2−アミノ−イソブチリル、
(3)ホモプロリル、
(4)ヒドロキシプロリル、
(5)イソロイシル、
(6)ロイシル、
(7)フェニルアラニル、
(8)プロリル、
(9)セリル、
(10)t−ブチルグリシル、
(11)1,2,3,4−テロラヒドロイソキノリン−3−カルボニル、
(12)スレオニル、
(13)バリル、
(14)D−アラニル、および
(15)D−プロリルから選択されたLまたはDの立体配置のアミノアシル残基であり、
A10は、水酸基または
(1)アザグリシルアミド、
(2)D−アラニルアミド、
(3)D−アラニルエチルアミド、
(4)グリシルアミド、
(5)グリシルエチルアミド、
(6)サルコシルアミド、
(7)セリルアミド、
(8)D−セリルアミド、
(9)
【0006】
【化2】
で表される基、および
(10)式−NH−R4で表される基から選択されたアミノ酸アミドであり、
式中:
sは0から8から選択された整数であり、
R2は水素、アルキルおよび5員環から6員環のシクロアルキル環から選択され、
R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フェニル、アルコキシ、およびR3が水酸基またはアルコキシである場合、sがゼロでない条件で酸素、窒素および硫黄から選択された1個から2個のヘテロ原子を任意に含む5員環から6員環のヘテロ環から選択され、
R4は水素およびヒドロキシから選択される。
【0007】
他の態様において、本発明は、組み合わせて上記に定義されたペプチドを薬剤として許容できる担体と含む、抗血管新生療法の必要な患者の治療用の組成物を提供する。
【0008】
本発明の他の態様は、上記に定義されたペプチドの治療的に有効な量を必要に応じて患者に投与することを含む、抗血管新生療法の必要な患者を治療する方法を提供する。
【0009】
本発明のさらに他の態様は、上記に定義されたペプチドを薬剤として許容できる担体と組み合わせて含む、癌、関節炎、乾癖、感染症または外科的介入に関連する眼の血管新生、黄斑変性症および糖尿病性網膜症から選択された疾病の治療用組成物を提供する。
【0010】
さらに他の態様において、本発明は、ペプチドレセプター複合体を形成するために、上記に定義されたペプチドをレセプターに結合させること、ペプチドレセプター複合体を単離すること、およびレセプターを精製することを含む、内皮細胞からレセプターを単離する方法を提供する。
【0011】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、水素原子の除去により直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される1価の基を言う。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第2級ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、へキシルなどが挙げられる。本発明の好ましいアルキル基は、1個から6個の炭素原子を有するC1〜C6アルキル基である。1個から3個の炭素原子(C1〜C3アルキル)のアルキル基が、本発明においてより好ましい。
【0012】
本明細書で使用する用語「ニコチニル」とは、ニコチン酸、すなわちピリジン−3−カルボン酸から誘導されるアシル基を言う。用語「2−Me−ニコチニル」または「2−メチルニコチニル」とは、窒素原子に隣接する炭素のメチル基で置換されたニコチニル部分を言う。
【0013】
本明細書で使用する用語「シキミル」とは、シキミ酸または[3R−(3α,4α,5β)−3,4,5−トリヒドロキシ]−1−シクロへキセン−1−カルボン酸から誘導されるアシル残基を言う。「ジヒドロシキミル」基とは、シキミ酸の完全飽和類縁体を表す。
【0014】
本明細書で使用する用語「サクシニル」とは、コハク酸または(1,4−ジオキソブチル)−1−カルボン酸から誘導されたアシル残基を言う。
【0015】
本明細書で使用する用語「N−アセチルアミノ」とは、アセチル(CH3C(O)−)基で窒素原子に置換したアミノ部分(−NH2)を言う。
【0016】
本明細書で使用する用語「カルボニル」とは、基−C(O)−を言う。
【0017】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、基−C(O)OHを言う。
【0018】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」とは、エーテル結合を介して親分子部分に結合する上記に定義されたアルキル基を言う。アルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【0019】
本明細書で使用する用語「芳香環」とは、π電子結合系に関与する不飽和環状炭化水素を言う。炭化水素1個から2個の炭化水素環は、窒素、酸素または硫黄から選択されるへテロ原子で置換され得る。例示の5員環または6員環の芳香環は、限定されないが、ベンジル、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。へテロ原子で置換された環を含む芳香環は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびハロゲン、例えばトリル、ブロモベンジル、t−ブチルベンジル、ニコチニル、2−メチルニコチニル、2−フロイン酸などから選択される置換基で1個または複数の炭素上に任意に置換できる。
【0020】
本明細書で使用する用語「非芳香環」とは、窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子で任意に置換できる飽和または不飽和環状炭化水素環を言う。例示の非芳香環は、シクロへキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルである。
【0021】
本明細書で使用する用語「N保護基」とは、合成工程中望ましくない反応に対してアミノ基を保護し、選択的に除去できる当業界に知られている容易に除去できる基を言う。N保護基の利用は、合成工程中望ましくない反応に対する基の保護のため当業界においてよく知られており、多くのこのような保護基は、参照として例えば、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wutsの有機合成における保護基、第2版、John Wiley&Sons、ニューヨーク(1991年)が知られている。N保護基の例は、限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、べンゾイルなどのアシル基、t−ブチロキシカルボニル(Boc)およびカルボベンジルオキシ(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などを含むアシロキシ基が挙げられる。
【0022】
本明細書で使用する用語「Leu」、「Sar」、「Gln」、「Gly」、「Val」、「Ile」、「Thr」、「Nva」、「Arg」、「Asn」、「pyroGlu」、「Ser」、「Ala」、「Homoala」、「Cha」、「Pro」、「Phe」、「Trp」、「1−Nal」、「2−Nal」、「Azagly」および「Nle」とは、それぞれL体、D体またはDL体で、ロイシン、サルコシン(N−メチルグリシン)、グルタミン、グリシン、バリン、イソロイシン、スレオニン、ノルバリン、アルギニン、アスパラギン、ピログルタミン酸、セリン、アラニン、ホモアラニン、シクロヘキシルアラニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニン、アザグリシン、およびノルロイシンを言う。接頭語の「D」、例えばD−AlaまたはD−Ile(またはD−Ile)で特に示されていなければ、本明細書および付随する請求の範囲に記載されるペプチドのアミノ酸およびアミノアシル残基のα炭素の立体配置は、天然配置すなわち「L」配置である。カーンインゴールドプレローグの「R」および「S」表示は、本発明のペプチドのN末端におけるアシル置換基の或るキラル中心の立体化学を特定するのに使用される。表示「R、S」は、2つの鏡像異性体のラセミ混合物であることを意味する。この命名法は、R.S.CahnらのAngew.Chem.Int.Ed.Engl.、5、385〜415頁(1966年)の記載に従う。
【0023】
大部分については、ここで用いられる天然および非天然アミノアシル残基の命名は、有機化学命名法に関するIUPAC委員会および「αアミノ酸の命名法(勧告、1974年)」Biochemistry、14(2)、(1975年)に設定された生化学命名法に関するIUPAC−IUB委員会により提案された命名協定に従う。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるアミノ酸およびアミノアシル残基の命名および略語が、これらの提案と異なる場合、それらは、読者に明示される。本発明を記述するのに有用な幾つかの略語を、下記の表1に定義する。
【0024】
【表1】
【0025】
上記の表に見出せない場合、命名および略語は、カルビオケム−ノバビオケム社(Calbiochem−Novabiochem Corp.)の1999年のカタログおよびペプチド合成の手引き、またはケムインペックスインターナショナル社(Chem−Impex International、Inc.)の1998〜1999年のカタログのペプチドおよび固相合成のための手段を参照することにより、さらに明確になると思われる。
【0026】
本明細書で使用する用語「薬剤として許容できる塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ−反応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合う塩を言う。薬剤として許容できる塩は、当業界によく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,1977年、66:1〜19頁に薬剤として許容できる塩を詳細に記述している。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にin situで、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と個別に反応させることにより調製できる。代表的な付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過流酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリン酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられ、制限されないが、同じくテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの非毒性アンモニウム、4級アンモニウム塩およびアミンカチオンが挙げられる。
【0027】
本明細書で使用する用語「薬剤として許容できるエステル」とは、生体内で加水分解するエステルを言い、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。好適なエステル基は、例えば、薬剤として許容できる脂肪族カルボン酸、特に各アルキル基またはアルケニル部分が、有利なものとして6炭素原子数より少ないアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、アルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【0028】
「薬剤として許容できる溶媒和物」とは、1つまたは複数の溶媒分子をもち、式(I)の化合物のような1つまたは複数の溶質分子を含む集合体を表す。
【0029】
本明細書で使用する用語「薬剤として許容できるプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ−反応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合い、可能である本発明の化合物の両性イオン体と同じく、意図された用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを言う。用語「プロドラッグ」とは、生体内で迅速に変換されて、例えば、血液中の加水分解により上記の式の親化合物を産生する化合物を言う。T.HiguchiおよびV.Stella「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ(pro−drugs as novel delivery systems)」、A.C.S.シンポジウムシリーズ14巻、およびEdward B.Rocheら「ドラッグデザインにおける生体可逆性の担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」1987年アメリカ薬学会およびパーガモンプレスで徹底的に論じられている。
【0030】
本明細書で使用する用語「レセプター」とは、特異的化学基、分子またはウィルスに親和性を有する細胞表面上、または細胞内の化学基または分子を言う。本発明のペプチドの抗血管新生活性に関与するレセプターの単離は、有用な診断ツールを提供できる。
【0031】
一態様において、本発明は、構造式
A0−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10 (I)
の化合物に関するものであり、式中A0、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9およびA10は、上に定義されている。A1〜A9で表される非ペプチドのN−末端は、A0で表されるアミノアシル基で修飾されていてもよい。A10は、この化合物のC−末端を修飾するのに好適な基を表す。
【0032】
この態様において、A4は、D−アロ−イソロイシル、D−アリルグリシル、 D−3−(3−シアノフェニル)アラニル、D−シスチル、D−イソロイシル、D−ロイシル、D−ペニシラミニル、D−フェニルアラニル、D−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アラニル、およびD−3−(4−アミノフェニル)アラニルから選択されたD配置を有するアミノアシル残基であり、A5はオクチルグリシル、グリシル、ペニシラミニル、セリル、スレオニル、およびチロシルから選択されたアミノアシル残基であり;A6は、グルタミニル、ロイシル、ノルバリル、およびセリルから選択されたアミノアシル残基である。
【0033】
本発明の他の態様において、化合物は、上に定義される構造式(I)を有し、式中A1はサルコシル、A2はグリシル、A3はバリル、A7はイソロイシル、A8はアルギニル、A9はプロリルである。この本実施形態の化合物は、構造式 A0−Sar−Gly−Val−A4−A5−A6−Ile−Arg−Pro−A10 (II) (配列番号2)
で表され、式中A0は、水素またはN−末端を修飾するアシル基である。A0に好適な基は、式R−(CH2)n−C(O)−で表すことができ、式中nは0から8の整数であり、Rは水酸基;メチル基;N−アセチルアミノ基;メトキシル基;カルボキシル基;1つまたは2つの2重結合を任意に含み、および1個から3個の水酸基で任意に置換されたシクロヘキシル基;および窒素、酸素、硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を任意に含み、環が、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択される部分で任意に置換された、5員環または6員環の芳香族または非芳香族環;またはR1−CH2CH2−(OCH2CH2O)p−CH2−C(O)(R1は、水素、アルキルおよびN−アセチルアミノから選択され、pは、1から8の整数である)から選択される。
【0034】
A4は、アロ−イソロイシル、デヒドロロイシル、グリシル、イソロイシル、プロリル、D−アラニル、D−3−(ナフト−1−イル)アラニル、D−3−(ナフト−2−イル)アラニル、D−(3−ピリジル)−アラニル、D−2−アミノブチリル、D−アロ−イソロイシル、D−アロ−スレオニル、D−アリルグリシル、D−アスパラギニル、D−アスパルチル、D−ベンゾチエニルアラニル、D−3−(4,4’−ビフェニル)アラニル、D−クロロフェニルアラニル、D−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アラニル、D−3−(3−シアノフェニル)アラニル、D−3−(3,4−ジフロロフェニル)アラニル、D−シトルリル、D−シクロヘキシルアラニル、D−シクロヘキシルグリシル、D−シスチル、D−シスチル(S−t−ブチル)、D−グルタミニル、D−グルタミル、D−ヒスチジル、D−ホモイソロイシル、D−ホモフェニルアラニル、D−ホモセリル、D−イソロイシル、D−ロイシル、D−リジル(N−エプシロン−ニコチニル)、D−リジル、D−メチオニル、D−ネオペンチルグリシル、D−ノルロイシル、D−ノルバリル、D−オルニチル、D−ペニシラミニル、D−ペニシラミニル(アセトアミドメチル)、D−ペニシラミニル(S−ベンジル)、D−フェニルアラニル、D−3−(4−アミノフェニル)アラニル、D−3−(4−メチルフェニル)アラニル、D−3−(4−ニトロ−フェニル)アラニル、D−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アラニル、D−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アラニル、D−プロリル、D−セリル、D−セリル(O−ベンジル)、D−t−ブチルグリシル、D−チエニルアラニル、D−スレオニル、D−スレオニル(O−ベンジル)、D−トリプチル、D−チロシル(O−ベンジル)、D−チロシル(O−エチル)、D−チロシル、およびD−バリルから選択されたLまたはD配置のアミノアシル残基である。
【0035】
A5は、アラニル、(3−ピリジル)−アラニル、3−(ナフト−1−イル)アラニル、3−(ナフト−2−イル)アラニル、アロ−スレオニル、アリルグリシル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホモセリル、イソロイシル、リジル(N−エプシロン−アセチル)、メチオニル、ノルバリル、オクチルグリシル、オルニチル、3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)アラニル、プロリル、セリル、スレオニル、トリプチル、チロシル、D−アロ−スレオニル、D−ホモセリル、D−セリル、D−スレオニル、ペニシラミニル、およびシスチルから選択されたLまたはD配置のアミノアシル残基である。
【0036】
A6は、アラニル、3−(ナフト−1−イル)アラニル、3−(ナフト−2−イル)アラニル、(3−ピリジル)アラニル、2−アミノブチリル、アリルグリシル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、シクロヘキシルアラニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、ヒスチジル、ホモアラニル、ホモロイシル、ホモセリル、イソロイシル、ロイシル、リジル(N−エプシロン−アセチル)、リジル(N−エプシロン−イソプロピル)、メチオニル(スルホン)、メチオニル(スルホキシド)、メチオニル、ノルロイシル、ノルバリル、オクチルグリシル、フェニルアラニル、3−(4−カルボキシアミドフェニル)アラニル、プロパルギルグリシル、セリル、スレオニル、トリプチル、チロシル、バリル、D−3−(ナフト−1−イル)アラニル、D−3−(ナフト−2−イル)アラニル、D−グルタミニル、D−ホモセリル、D−ロイシル、D−ノルバリル、D−セリル、ペニシラミニル、およびシスチルから選択されたLまたはD配置のアミノアシル残基である。
【0037】
A10は、水酸基、またはアザグリシルアミド、D−アラニルアミド、D−アラニルエチルアミド、グリシルアミド、グリシルエチルアミド、サルコシルアミド、セリルアミド、D−セリルアミドから選択されたアミノ酸アミドであり、またはA10は、式
【0038】
【化3】
で表される基、または式−NH−R4で表される基であり、式中、sは0から8から選択された整数であり;R2は水素、アルキルおよび5員環から6員環のシクロアルキル環から選択され;R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フェニル、アルコキシ、およびR3が水酸基またはアルコキシである場合、sがゼロでない条件で酸素、窒素および硫黄から選択された1個から2個のヘテロ原子を任意に含む5員環から6員環のヘテロ環から選択され;R4は水素およびヒドロキシから選択される。
【0039】
本発明の好ましい化合物は、上記に定義されるような構造式(II)を有し、式中A4は、D−アラニル、D−3−(ナフト−1−イル)アラニル、D−3−(ナフト−2−イル)アラニル、D−(3−ピリジル)−アラニル、D−2−アミノブチリル、D−アロ−イソロイシル、D−アロ−スレオニル、D−アリルグリシル、D−アスパラギニル、D−アスパルチル、D−クロロ−フェニルアラニル、D−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アラニル、D−3−(3−シアノフェニル)アラニル、D−3−(3,4−ジフロロフェニル)アラニル、D−シクロヘキシルアラニル、D−シクロヘキシルグリシル、D−シスチル、D−グルタミニル、D−グルタミル、D−ヒスチジル、D−ホモイソロイシル、D−ホモフェニルアラニル、D−ホモセリル、D−イソロイシル、D−ロイシル、D−リジル(N−エプシロン−ニコチニル)、D−メチオニル、D−ネオペンチルグリシル、D−ノルロイシル、D−ノルバリル、D−ペニシラミニル、D−ペニシラミニル(アセトアミドメチル)、D−ペニシラミニル(S−ベンジル)、D−フェニルアラニル、D−3−(4−アミノフェニル)アラニル、D−3−(4−メチルフェニル)アラニル、D−3−(4−ニトロフェニル)アラニル、D−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アラニル、D−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アラニル、D−プロリル、D−セリル、D−セリル(O−ベンジル)、D−t−ブチルグリシル、D−チエニルアラニル、D−スレオニル、D−スレオニル(O−ベンジル)、D−チロシル(O−ベンジル)、D−チロシル、D−バリル、およびD−シスチルから選択されたD配置のアミノアシル残基である。
【0040】
本発明の他の好ましい化合物は、式(II)で表される構造を有し、式中A5は、グリシル、オクチルグリシル、ペニシラミニル、セリル、スレオニルおよびチロシルから選択される。
【0041】
本発明の他の好ましい化合物は、式(II)で表される構造を有し、式中A6は、グルタミニル、ロイシル、ノルバリルおよびセリルから選択される。
【0042】
A4で表される位置に置換するためのより好ましいアミノ酸残基は、D−アロ−イソロイシル、D−アリルグリシル、D−3−(3−シアノフェニル)アラニル、D−シスチル、D−イソロイシル、D−ロイシル、D−ペニシラミニル、D−フェニルアラニル、D−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アラニルおよびD−3−(4−アミノフェニル)アラニルから選択されたD配置のアミノ酸である。
【0043】
本発明の範囲内の化合物のN−末端を修飾するための好ましいA0基は、アセチル、ブチリル、カプロイル、(4−N−アセチルアミノ)ブチリル、N−アセチル−ベータ−アラニル、(6−N−アセチルアミノ)カプロイル、クロロニコチニル、シクロヘキシルアセチル、フロイル、ガンマ−アミノブチリル、2−メトキシアセチル、メチルニコチニル、ニコチニル、(8−N−アセチルアミノ)−3,6−ジオキソーオクタノイル、フェニルアセチル、プロピオニル、シキミル、サクシニル、およびテトラヒドロフロイルから選択される。
【0044】
本発明のC−末端を修飾するための好ましいA10基は、D−アラニルアミド、アザグリシルアミド、セリルアミド、エチルアミド、ヒドロキシアミド、イソプロピルアミド、プロピルアミド、2−(シクロヘキシル)エチルアミド、2−(1−ピロリジン)エチルアミド、1−(シクロヘキシル)エチルアミド、2−(メトキシ)エチルアミド、2−(ヒドロキシ)エチルアミド、2−(2−ピリジン)エチルアミド、(2−ピリジン)メチルアミド、2−(3−ピリジン)エチルアミド、2−(2−(1−メチル)ピロリジン)エチルアミド、2−(N−モルホリノ)エチルアミドおよびシクロプロピルメチルアミドから選択される。
【0045】
本発明の範囲内に入ると考えられる化合物は、制限されないが、以下のものが挙げられる。
【0046】
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
pyroGlu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2−(1−pyrrolidine)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethylpiperidine、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHmethylcyclopropyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−(R)−cyclohexyl)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、 (配列番号3)
N−Ac−Sar−Gly−Val−Gly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、 (配列番号4)
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Val−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Met−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Nle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4,4’−Biphenylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cha−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Chg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hphe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−Dehydroleu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、 (配列番号6)
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CF3Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−pentaFPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−diClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2−Thienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CNPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−DNva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cha−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Abu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Octylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Cyclohexylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Nicotinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Propionyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(MeO)acetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Butyryl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N[2−THFcarbonyl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[6−N−Acetyl−(CH2)5C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Hexanoyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[4−N−Acetylaminobutyryl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
H−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Asn−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Pro−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Gly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Ala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−NEtGly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−AbuNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Phe−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Tic−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Hyp−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Aib−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−Ala−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pip−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Et)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys(tBu)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−1Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−tButylgly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Orn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−Me)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4−diMeO)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−(4−NO2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3,N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen(Acm)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−At−Sar−Gly−Val−D−Abu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NH2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ala−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Met−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Phe−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Tyr−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Nva−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Asp−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Gly−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Lys(Ac)−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Leu−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−2Nal−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−1Nal−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Allylgly−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Cit−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ala−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pro−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Trp−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Nva−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Lys(Ac)−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3,N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−2Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−1Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Octylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Met−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Allylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ile−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−D−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ile−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nle−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cit−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Arg−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Tyr−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Glu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Lys(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Propargylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Bala−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Phenylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−Azagly−NH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Sar−NHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SerNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Leu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Phe−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Glu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Pro−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Asn−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Asp−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Asn−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Ser−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Cit−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Glu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Gaba−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Bala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Gly−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Glu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
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N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Gln−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cit−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hcit−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Neopentylgly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Phe(4−CONH2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3,N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−His−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys(Isp)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys(Nic)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(Nic)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(Isp)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−NIsp)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Cha(4−NIsp)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Harg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Norarg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Cit−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys−ProNHCH2CH3、
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N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Aminopyrimidinylbutanoyl−ProNHCH2CH3、
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N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala[4−Pip(N−amidino)]−ProNHCH2CH3、
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N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala(3−pyrrolidinylamidino)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(2−imidazo)−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Orn(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−cyclohexyl)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−l−cyclohexyl)、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−cyclohexyl)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Allygly−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Allygly−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHOH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Hser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Gln−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Nva−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Ile−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Phe−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Leu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Ser−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Thr−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Gln−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Arg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−Pal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−GIu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asp−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−His−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−D−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−DIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−DIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(S)−cyclohexyl、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−DIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Cys−DIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−GIn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Gln−IlelArg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−OH。
【0047】
本発明の実施に好ましい化合物は、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2−(1−pyrrolidine)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−(R)−cyclohexyl)、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Val−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Nle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cha−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−diClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2−Thienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CNPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cha−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N[2−THFcarbonyl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N[6−N−acetyl−(CH2)5C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Hexanoyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[4−N−Acetylaminobutyryl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Pro−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−NEtGly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Lys(Ac)−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Leu−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−1Nal−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Allylgly−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ala−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Trp−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−2Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−1Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Octylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Al1ylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−D−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Tyr−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Glu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Propargylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Bala−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Phenylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SerNH2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(4−Ac−Gaba)−Saf−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NH2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である。
【0048】
そのペプチドの生物学的機能を本質的に変えることなく、ポリペプチドの構造の修飾および変更が、実施できることは、当業界でよく知られている。例えば、あるアミノ酸は、あらゆる価値のある機能を失うことなく、与えられたポリペプチド中で他のアミノ酸に置換することができる。このような変更を実施する際、アミノ酸残基のような置換基は、側鎖置換基、例えばそれらのサイズ、電荷、疎水性、親水性などの相対的類似性に基づき作成され得る。
【0049】
本発明の記載中で、ある略語は、本発明の化合物を調製するのに有用な試薬および化合物を称するために、実施例を含めて本明細書を通して便宜上用いられる。その使用の際には、次の略語は、以下のものを意味する。DMFはジメチルホルムアミド、DMAはジメチルアセトアミド、DIEAはジイソプロピルエチルアミン、HATUはO−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロロホスフェート、NMPはN−メチルピロリドン、TFAはトリフルオロ酢酸である。
【0050】
生物学的活性の測定
ペレットの調製
本発明のペプチドの最終濃度1、5、または10mM、100ngのbFGF(マサチューセッツ州ベドフォード、コラボレイティブバイオメディカルプロダクツ社)および6%ハイドロン(ミズーリ州セントルイス、シグマ社)を含有する混合物の10μLを、無菌のテフロン杆状体の先端に分注する。乾燥1〜2時間後、ペレットを4℃にて保存した。
【0051】
ペレットの移植
麻酔にかけたスプラーグドーリー(Sprague Dawley)ラットにおいて、角膜の中心から1mmの小さな(約2mm)放射状の切開を施した。湾曲の虹彩スパーテルで、基質内のポケットを、角膜を囲む角膜輪部の環状血管から1mmの間隔に作製した。1個のペレットを埋め込んだ。抗生物質の軟膏(ネオスポリン)を、術後感染を防いで炎症を減少させるために手術眼に塗布した。
【0052】
データ解析
移植後7日目において、血管新生は、イメージ分析システム(ライカクイン)に接続されてスリットランプのバイオミクロスコピー(ニコンNS−1)により測定された。この応答は、新生血管の面積を比色定量し、新生血管の表面積をμm2で計算することにより求められた。本発明の化合物は、表2に示すようにラット角膜血管新生を阻害する。
【0053】
【表2】
【0054】
実施例で特定されたものに限定されないが、本発明の化合物は、抗血管新生活性を有する。血管新生阻害剤として、このような化合物は、乳、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿管(腎臓、膀胱および尿路上皮を含む)、女性生殖管、(子宮頚、子宮および卵巣と同じく絨毛上皮腫および胎嚢絨毛性疾患を含む)、男性生殖管(前立腺、精嚢、睾丸および精細胞癌を含む)、内分泌腺(甲状腺、副腎および脳下垂体腺)、および血管腫、黒色腫、肉腫(カポシ肉腫と同じく骨および軟組織から生じるものを含む)、と同じく皮膚、および脳、神経、眼および髄膜(星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュヴァン鞘腫および髄膜腫)の癌など、原発および転移固形癌双方の治療に有用である。このような化合物はまた、リンパ腫(ホジキンスおよび非ホジキンスリンパ種の双方)の治療と同じく白血病(すなわち、緑色腫、プラスマ細胞腫および血小板および菌状息肉腫および皮膚T細胞リンパ腫/白血病)などの造血悪性腫瘍から生じる固形癌に有用であると思われる。さらにこれらの化合物は、単独または放射線療法および/または他の化学療法剤と組み合わせて使用した場合、上記した癌からの転移の防止に有用であると思われる。
【0055】
さらなる利用としては、リウマチ様疾患、免疫性および変性関節炎などの自己免疫疾患;糖尿病性網膜症、未熟網膜症、角膜移植後拒絶反応、後水晶体線維形成症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性症による網膜血管新生、低酸素症、感染症または手術介入に関連の眼内血管新生、および他の眼の異常血管新生状態;乾癬などの皮膚疾患;血管腫などの血管疾患およびアテローム斑内の毛管増殖;オスラー−ウェーバー症候群;心筋血管新生;プラーク血管新生;毛細血管拡張症;血友病関節症;血管線維腫;および創傷顆粒形成の治療および予防が挙げられる。他の利用としては、限定されないが、腸管癒着症、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症および肥厚性瘢痕、すなわちケロイドなどの内皮細胞の過度または異常刺激により特徴づけられる疾患の治療が挙げられる。他の利用としては、排卵誘発ホルモンおよび胎盤の定着を阻害することによる受胎調節剤である。本発明の化合物は、猫ひっかき病(Rochele minalia quintosa)および潰瘍(Helicobacter pylori)などの病的予後としての血管新生を有する病気の治療にも有用である。本発明の化合物は、特に切除可能な癌の治療のために、術前投与により出血を減少させるのにも有用である。
【0056】
本発明の化合物は、病気の治療のために他の組成物および手法と組み合わせて使用されてもよい。例えば、腫瘍は、手術、放射線または本発明のペプチドと組み合わせた化学療法で従来どおり治療してもよく、次いで本発明のペプチドは、微小転移巣の静止状態を延長させ、如何なる残存する原発癌の成長も固定させ阻害するために、引き続いて患者に投与されてもよい。さらに、治療用組成物を形成するために、本発明の化合物を、薬剤として許容できる賦形剤、および生分解性ポリマーなどの徐放性マトリクスと任意に組み合わせてもよい。
【0057】
ここで用いられる徐放性マトリクスは、酵素または酸・塩基加水分解または溶解により分解できる物質、通常はポリマーから作られるマトリクスである。体内に挿入されると、マトリクスは、酵素および体液により作用を受ける。徐放性マトリクスは、望ましくは、リポソーム、ポリアクチド(ポリアクチン酸)、ポリグリコライド(グリコール酸のポリマー)、ポリアクチドコグリコライド(乳酸とグリコール酸のコポリマー)のポリ無水物、ポリ(オルソ)エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、などのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性物質から選択される。好ましい生分解性マトリクスは、ポリアクチド、ポリグリコライド、またはポリアクチドコグリコライド(乳酸およびグリコール酸のコポリマー)のいずれか1つのマトリクスである。
【0058】
上記または他の治療に使用される際、本発明の化合物の中での1化合物の治療上有効な量は、純粋な形、またはそのような形が薬剤として許容できる塩において存在する形で使用してもよい。本発明の化合物の「治療上有効な量」とは、任意の医学的治療に適用できる妥当な利益/リスク比で、血管新生疾患を治療するための(例えば、癌の増殖を制限するために、または癌の転移を遅らせるかまたは阻止するために)化合物の十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当する医師により決定されることが理解されよう。個々の患者に関する治療上の具体的な有効用量は、治療される疾患および疾患の重篤度など種々の因子に依存する。すなわち、具体的に使用される化合物の活性;具体的に使用される組成物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事;投与時間、投与方法、および具体的に使用される化合物の排泄速度;治療期間;具体的に使用される化合物と併用、または同時使用される薬剤;医療業界でよく知られている因子などである。例えば、望ましい治療効果を達成するために、必要とされる用量よりも低用量で化合物の投与を開始したり、所望の効果を達成するまで徐々に用量を増やすことは、当業界でよく行なわれる。
【0059】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で用いることができる。これらの塩は、限定されないが、以下のものが挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩(イソチオネート)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。水溶性または脂溶性または分散性生成物が、それにより得られる。
【0060】
薬剤として許容できる酸付加塩を形成するのに用いてもよい酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸および酢酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などが挙げられる。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩または有機塩基を有する塩が挙げられる。本発明の化合物の好ましい塩としては、リン酸塩、トリスおよび酢酸塩が挙げられる。
【0061】
他に、本発明の化合物は、1つまたは複数の薬剤として許容できる賦形剤と組み合わせて当の化合物を含む薬剤組成物として投与されてもよい。薬剤として許容できる担体または賦形剤は、非毒性固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を言う。この組成物は、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏、滴剤または経皮パッチにより)、直腸に、頬側に投与でき得る。本明細書で使用する用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与法を言う。
【0062】
非経口注射用の薬剤組成物は、薬剤として許容できる無菌水剤または非水溶剤、分散剤、懸濁剤または乳剤を備えるとともに、使用直前に無菌注射液または分散液に再構成するための無菌散剤を備える。好適な水性および非水担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロ−スおよびその好適な混合物、植物油(オリーブ油など)およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤により、分散剤の場合必要な粒径の保持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【0063】
これらの組成物は、また保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の働きの防止は、種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの含有により確実にされると思われる。また、糖、食塩などの等張剤を含ませることが望ましいと思われる。注射薬剤の吸収遅延化は、モノステリアン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる試剤の含有によりもたらすことができる。
【0064】
注射可能デポー製剤は、ポリアクチド−ポリグリコライド、ポリ(オルソエステル)、ポリ(無水物)、およびPEGなどの(ポリ)グリコールなどの生分解性ポリマーに薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作成される。薬物のポリマーに対する比率および使用される具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御できる。注射可能デポー製剤はまた、体内組織に適合できるリポソ−ムまたはマイクロエマルジョン中に薬物をエントラップすることにより調製できる。
【0065】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用直前に無菌水または他の注射可能な無菌媒体に溶解または分散できる無菌の固体組成物の形態で無菌化剤を組み入れることにより無菌化できる。
【0066】
局所投与は、皮膚または肺および眼の表面を含む粘膜への投与を含む。吸入を含む局所投与用の組成物は、加圧されたまたは非加圧下のドライ粉末として調製できる。非加圧の粉末組成において、細分された形態の活性成分は、例えば直径100マイクロメートルまでのサイズを有する粒子を備える大きなサイズの薬剤として許容できる不活性担体と混合して用いられ得る。好適な不活性担体は、乳糖などの糖を含む。望ましくは、少なくとも95重量%の活性成分の粒子は、0.01から10マイクロメートルの範囲内で効果的な粒径を有する。
【0067】
他に、組成物は、加圧されてもよく、窒素または液化高圧ガスなどの圧縮ガスを含んでもよい。液化高圧媒体および全組成物は、活性成分がその中で、任意に相当程度まで解けないようにすることが好ましい。加圧組成物はまた、液体または固体の非イオン界面活性剤などの界面活性剤を含んでもよく、または固体のアニオン界面活性剤であってもよい。固体のアニオン界面活性剤はナトリウム塩の形で用いることが好ましい。
【0068】
局所投与のさらなる形態は、眼に対するものである。本発明の化合物は、化合物が角膜および眼内領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩/毛様体、水晶体、脈絡膜/網膜および強膜を浸透するのに十分な時間、眼球表面への接触が保持されるように、薬剤として許容できる眼科用媒体に投入される。薬剤として許容できる眼科用媒体は、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化材であってもよい。他に、本発明の化合物は、直接、硝子体液および房水に注入されてもよい。
【0069】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、室温で固体だが体温で液体であって、それ故直腸または膣内で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤または担体に、本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐薬である。
【0070】
本発明の化合物は、リポソ−ム類の形態で投与されてもよい。当業界で知られているように、リポソーム類は、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム類は、水性媒体に分散される単膜または多層膜の水和液晶により形成される。リポソ−ム類を形成できる任意の非毒性の薬剤として許容でき、代謝可能な脂質が利用され得る。リポソーム形での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質類は、天然および合成品双方のリン脂質、およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソーム類を形成する方法は、当業界に知られている。例えば、Prescott編「細胞生物学における方法(Methods in Cell Biollogy)」、XIV巻、アカデミックプレス、ニューヨーク州ニューヨーク、(1976年)、33頁などを参照。
【0071】
本発明の化合物は、単独で活性な薬剤として投与できるが、それらはまた、血管新生疾患の治療のため、患者に従来から投与されている1つまたは複数の薬剤と併用して用いることができる。例えば、本発明の化合物は、化学物質および放射線などの伝統的な細胞毒療法に対して腫瘍をより感受性にさせるために、短期間で効果的である。本発明の化合物はまた、現行の細胞毒抗癌補助療法の効果を高める。本発明の化合物はまた、その有効性を高めるために、他の抗血管新生剤と併用することができ、或いは他の細胞毒剤と共に他の抗血管新生剤と併用して投与することもできる。特に、固形癌の治療に使用される場合は、本発明の化合物は、放射線とともにIL−12、レチノイド、インターフェロン、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、スロンボスポンジン−1、スロンボスポンジン−2、カプトプリル、アンジオインヒビンズ、TNP−470、ペントサンポリサルフェート、プレートレットファクター4、LM−609,SU−5416,CM−101、テコガラン、プラスミノゲン−K−5、バソスタチン、ビタキシン、バスクロスタチン、スクワラミン、マリマスタット、または他のMMP阻害剤、他の拡新生剤、たとえばアルファインターフェロン、COMP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトレキサートおよびプレドニゾン)、エトポシド、mBACOD(メトルトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン)、PRO−MACE/MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート(w/ロイコビンレスキュー)、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール、エトポシド/メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどともに投与されてもよい。
【0072】
本発明の化合物のヒトおよび他の哺乳動物宿主に対する単回投与または分割投与における1日の投与総量は、例えば、1日に0.0001から300mg/kg体重であり、より一般的には、1から300mg/kg体重である。
【0073】
血管新生疾患の阻害、治療、または予防のため、本発明の化合物と併用し得る薬剤は、上に挙げたものに限定されず、基本的には、血管新生疾患の治療または予防に有用な任意の薬剤を含むことは理解されるであろう。
【0074】
本発明のペプチドは、本発明のペプチドの抗血管新生活性に関連するレセプター、例えば、培養された内皮細胞内の例えばTSP−1レセプターの分離用アフィニティーカラムの開発用に使用することができる。当業界に知られているように、レセプターの単離と精製に続いて、アミノ酸の鎖形成が行なわれ、レセプターをコード化するポリヌクレオチドの同定と単離が行なわれる。このレセプターの組替え表現によって、より多量のレセプター生産、例えば、他の血管新生阻害剤を同定するための高スループット(throughput)スクリーニング検定における使用のための十分な量の生産が可能になるであろう。
【0075】
本発明のペプチドは、種々の適用のために、同位体元素、酵素、担体蛋白質、細胞毒剤、蛍光分子、化学的発光剤、生物学的発光剤および他の化合物と化学的にカップリングしてもよい。例えば、ペプチドは、抗血清との結合能力の検査を助けるため、また関連するレセプターを保有する細胞のタイプを検出するため、ラベル化してもよい。カップリング法は、一般にペプチドのアミノ酸上に利用し得る官能基に基づいて選択され、限定されないが、アミノ、スルフヒドラル、カルボキシル、アミド、フェノールおよびイミダゾールが挙げられる。その他のうち、そのようなカップリングを実施するために用いられる種々の試薬には、グルタルアルデヒド、ジアゾ化ベンチジン、カルボジイミドおよびp−ベンゾキノンが挙げられる。
【0076】
カップリング反応の効率は、具体的な反応にとって適切な種々の方法を用いて決定される。例えば、ペプチドのI125による放射性ラベル化は、高特異活性をもつクロラミンTおよびNaI125を用いて達成される。この反応は、亜硫酸水素ナトリウムによって終了し、混合物は使い捨てカラム上で脱塩される。ラベル化ペプチドは、カラムから溶出されて、フラクションが採集される。各フラクションからアリコートが除去され、ガンマカウンターで放射能が測定される。このようにして、未反応のNaI125を含まないラベル化ペプチドを得ることができる。
【0077】
本発明のペプチドはまた、ポリクローナル、またはモノクローナル抗体を産生する抗原として使用することもできる。このような抗体は、体液または組織内における本発明のペプチド、またはそれに関連するペプチドの検出または定量のために、診断的方法やキットにおいて用いることができる。これらの検査の結果により、このようなペプチドに関連する診断または予後の決定に用いることができよう。
【0078】
マウス、ウサギまたはヒツジのような動物にモノクロナール抗体を産生するための本発明のペプチドの使用は、当業界によく知られた方法に従う。望まれる場合は、この抗体はその後、抗イディオタイプ抗体を作るために使用され、これは次に免疫反応を防ぐため、当業界で知られるようにヒト化される。ヒト化された抗体は、血管新生を阻害するため、またはここで述べられるようなレセプターを検出するキットを作るために使用することができる。
【0079】
ウサギ、ヒツジ、ヤギまたはその他の動物におけるポリクロナ−ル抗血清の生産のため、本発明のペプチドは、例えばリジン残基を介し、グルタルアルデヒドを用いて精製した子牛血清アルブミンとカップリングされる。この反応の効率は、放射性ラベル化したペプチドの組み込みを測定することにより決定される。未反応のグルタルアルデヒドとペプチドは、透析によって分離することができ、抱合体は、引き続き使用するために貯蔵される。
【0080】
ポリクロナール抗血清の産生からの媒体サンプルまたはモノクロナール抗血清の産生からの媒体サンプルは、抗体タイターの同定および、特に、高タイター抗血清の同定のために分析することができる。続いて、最も高度のタイター抗血清は、以下のことを確証するために検査することができる。すなわちa)抗原の特異的結合を最高にし、非特異的結合を最小にするための最適抗血清希釈、b)標準置換曲線におけるペプチド増加量に対する結合能、c)免疫学的に関連するペプチドおよび蛋白質(プラスミノーゲン、TSP−1および関連種のTSP−1を含む)との交差反応の可能性、およびd)血漿、尿、組織との抽出物における、また細胞培地における本発明ペプチドの検出能力。
【0081】
タイターは、ドットブロットや密度分析によって、また蛋白質A、二次的抗血清、冷エタノールまたは活性炭−デキストランを用いた放射性ラベル化されたペプチド−抗体複合体の沈殿とそれに続くガンマカウンターでの活性測定によるなどの当業界で知られている幾つかの方法によって確証することができる。望まれる場合は、最も高度のタイター抗血清をアフィニティーカラムで精製することができる。例えば、本発明のペプチドは、市販のレジンとカップリングさせて、アフィニティーカラムの作成に用いることができる。抗血清サンプルは、次に本発明のペプチドに対する抗体をカラムに結合させる(ペプチドによって)ために、カラムを通過させることができる。これらの結合体は、引き続き溶出され、採集され、タイターと特異性の決定のために評価される。
【0082】
本発明の化合物の測定用キットもまた、本発明の一部と見なされる。最高のタイターおよび特異性を有し、血漿、尿、組織の抽出物内および細胞培地内の本発明ペプチドを検出することのできる抗血清が、迅速で信頼性があり、感度のよい特異的測定用のアッセイキットの確証のため、および本発明のペプチドの位置決定のために使用することができる。これらのアッセイキットは、以下の方法(しかし、限定はされない)を使うことができる。すなわち、競合的および非競合的アッセイ、放射能免疫アッセイ(RIA)、バイオルミネセンスおよびケミルミネセンスアッセイ、蛍光分析、サンドイッチアッセイ、免疫放射分析アッセイ、ドットブロット、ELISA、ミクロタイタープレート、尿または血液の迅速なモニタリングのためストリップまたはディップスティックで被覆した抗体を含む酵素結合アッセイおよび免疫細胞化学である。各キットに関して、そのアッセイの範囲、感度、予測、信頼性、特異性および再現性は、当業界によく知られる手段により確立される。
【0083】
上記のアッセイキットは、説明書、抗血清、本発明の1つまたは複数のペプチド、およびある場合には本発明の放射性ラベル化したペプチドおよび/またはペプチド/抗体結合体の沈殿用試薬を供するであろう。このようなキットは、当業界でよく知られているような腫瘍を有するおよび有しない動物およびヒトの生体液、および組成抽出物における本発明ペプチドの測定に有用であろう。
【0084】
他のキットを、組織および細胞内の本発明のペプチドの視覚化または場所の探索に使用してもよい。例えば、このような方法を用いた免疫組織化学的方法およびキットは、当業界の通常の専門家によく知られている。このようなキットは、本発明のペプチドに対する抗血清を、およびある場合には、遮断血清および第1次抗血清を視覚化するために使用されるフルオレセインイソチオシアネート、または幾つかの他の試薬のような蛍光分子に連結した第2次抗血清を供する。この方法論を用いて、生検された腫瘍をペプチド産生の個所、またはペプチドレセプターの個所に関して検査することができる。他に、キットは、本発明の化合物をコード化するメッセンジャーRNAを探索するためin situのハイブリッド形成において使用するための放射性ラベル化した核酸を供することができる。
【0085】
ペプチドの合成
本発明のポリペプチドは、当業界で知られる任意の方法で合成することができる。固相ペプチド合成に関しては、多くの方法の概要が、J.M.StewartおよびJ.D.Young「固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)」、W.H.フリーマン社(サンフランシスコ)、1963年、およびJ.Meienhofer「ホルモン様蛋白質およびペプチド(Hormonal Proteins and Peptides)」、2巻、46頁、アカデミックプレス社(ニューヨーク)、1973年に見出される。古典的な溶液合成法は、G.SchroderおよびK.Lupke「ペプチド(The Peptides)」、1巻、アカデミックプレス社(ニューヨーク)、1965年を参照。
【0086】
試薬、樹脂、アミノ酸、アミノ酸誘導体は市販されており、他は注記しない限り、ケムインペックスインターナショナル社(米国イリノイ州ウッドデール)またはカルバイオケムノババイオケム社(米国カリフォルニア州サンデエゴ)から購入できる。
【0087】
一般に、これらの方法は、1つまたは複数のアミノ酸または好適に保護されたアミノ酸を延長しつつあるペプチド鎖に連続付加することを含む。通常、最初のアミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のうちいずれかが、好適な保護基で保護される。保護された、または誘導化されたアミノ酸は次に、不活性な固形支持体に付着できるか、またはアミド結合を形成するのに好適な条件下で、好適に保護された相補的(アミノまたはカルボキシル)基を有する鎖の中に次のアミノ酸を付加することにより溶液内で使用することができる。その後、保護基が、この新たに付加されたアミノ酸残基から除かれて、その後次のアミノ酸(好適に保護された)が付加されるというように続く。所望の全てのアミノ酸が適当な鎖に連結された後、任意の残りの保護基(および任意の固形支持体)が順次に、または同時に除去され、最終のポリペプチドが得られる。この一般的な方法の簡単な修飾によって、一度に1つまたは複数のアミノ酸を延長しつつある鎖に付加することが可能であり、例えば、保護されたトリペプチドを適切に保護された次ペプチドにカップリングして(キラル中心をラセミ化しない条件下で)、脱保護の後に、ペンタペプチドを形成することができる。
【0088】
本発明の化合物を調製する特に好ましい方法として固相ペプチド合成が挙げられる。
【0089】
この特に好ましい方法においては、アルファ−アミノ官能基が酸性または塩基性の基によって保護される。このような保護基は、ペプチド連結形成の条件に安定であるが、一方延長しつつあるペプチド鎖の破壊、またはそこに含まれる任意のキラル中心のラセミ化なしに容易に除去される性質を有する必要がある。好適な保護基は、9−フロレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc),t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、t−アミロキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、(α,α)―ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、2−シアノ−t−ブチルオキシカルボニルなどである。9−フロレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)の保護基が好ましい。
【0090】
特に好ましい側鎖保護基は、リジンやアルギニンにおけるような側鎖アミノ基に関しては:2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル(pmc)、ニトロ、p−トルエンスルホニル、4−メトキシベンゼンスルホニル、Cbz,Boc、およびアダマンチルオキシカルボニル;チロシンに関しては:ベンジル、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、2,6−ジクロロベンジル、イソプロピル、t−ブチル、(t−Bu)、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびアセチル(Ac);セリンに関しては:t−ブチル、ベンジルおよびテトラヒドロピラニル;ヒスチジンに関しては:トリチル、ベンジル、Cbz,p−トルエンスルホニルおよび2,4−ジニトロフェニル;トリプトファンに関しては:ホルミルおよびBocである。
【0091】
固相ペプチド合成法においては、C−末端のアミノ基が好適な固形支持体または樹脂に付着される。上記の合成に有用で好適な固形支持体は、試薬および段階的な濃縮−脱保護反応の反応条件には不活性であると同時に、使用される媒体中に不溶である物質である。C−末端のカルボキシペプチドの合成のための好ましい固形支持体は、4−ヒドロキシメチルーフェノキシメチル−コポリ(スチレン−1%ジビニルベンゼン)である。C−末端アミドペプチドのための好ましい固形支持体は、アプライドバイオシステム社から入手できる4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)フェノキシ−アセトアミドエチル樹脂である。
【0092】
C−末端アミノ酸は、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフロロホスフェート(BOP)またはビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(BOPCl)の存在下または不在下で、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)またはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロロホスフェート(HBTU)により、ジクロロメタンまたはDMFのような溶媒中で、10℃から50℃の間の温度で、約1時間から約24時間のカップリングを介して樹脂にカップリングされる。固形支持体が、4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミドエチル樹脂の場合、上述のようなC−末端アミノ酸とのカップリングの前に、Fmoc基は、第2級アミン、好ましくはピペリジンで開裂される。脱保護した4−(2’,4’−ジメトキシフェニルFmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミドエチル樹脂へのカップリングにとっての好ましい方法は、DMF中のO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロロホスフェート(HBTU、1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,1当量)である。
【0093】
保護されたアミノ酸の連続的カップリングは、当業界でよく知られる自動ポリペプチドシンセサイザー内で行なうことができる。好ましい実施例では、延長しつつあるペプチド鎖のアミノ酸内のα−アミノ官能基は、Fmocで保護される。延長しつつあるペプチドのN−末端側からのFmoc保護基の除去は、第2級アミン、好ましくはピペリジンで処理することにより達成される。次に各々の保護されたアミノ酸が約3倍モル過剰に導入され、カップリングは、好ましくは、DMF中で遂行される。カップリング剤は、通常O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロロホスフェート(HBTU、1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,1当量)である。
【0094】
固相合成の最後に、連続的、または一度の操作のいずれかでポリペプチドが樹脂から除去され、脱保護される。ポリペプチドの除去および脱保護は、樹脂結合したポリペプチドを開裂剤、例えばチアニゾール、水、エタンヂチオール、トリフルオロ酢酸で処理することにより、一度の操作で達成することができる。
【0095】
ポリペプチドのC−末端がアルキルアミドの場合、樹脂は、アルキルアミンとのアミノリシスによって開裂する。他に、ペプチドは、例えば、メタノールでのエステル交換反応によって除去した後、アミノリシスまたは直接アミド交換反応により除去できる。保護されたペプチドは、この時点で精製されるか、または直接次のステップに投入される。側鎖保護基の除去は、上記の反応混液を用いて達成される。
【0096】
十分に脱保護されたペプチドは、以下のいずれか、または全ての形を用いて一連のクロマトグラフィーの段階により精製される。すなわち:アセテート形の弱塩基性樹脂上での交換;非誘導化ポリスチレンジビニルベンゼン上での疎水性吸着クロマトグラフィー(例えば、アンバーライト(AMBERLITE(R))XAD);シリカゲル吸着クロマトグラフィー;カルボキシメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィー;例えば、セファデックス(SEPHADEX(R))G−25、LH−20または向流分配などの分配クロマトグラフィー;高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、特にオクチルまたはオクタデシルシリル−シリカ結合の位相カラムパッキングにおける逆相HPLC。
【0097】
以下の例は、本発明の新規化合物の調製をさらに説明するのに役立つであろう。
【0098】
開裂剤の調製
開裂剤(2mL)は、以下の順序での混合により調製される。チアニゾール(100μL)、水(50μL)、エタンジチオール(50μL)、トリフルオロ酢酸(1.8mL)。調製したばかりの混合物を−5℃から−10℃に冷却し、下記のように使用する。
【0099】
開裂および脱保護法
樹脂結合のポリペプチドおよび開裂剤の混合物を0℃にて10〜15分間攪拌し、次いで、常温でさらに1.75時間攪拌する。付加したアルギニン各々において、0.5時間の時間量を増やし、全部で3時間までとする。使用される開裂剤の量は、以下の式を用いて決定される:
【0100】
【表3】
【0101】
次に、樹脂を濾去し、純粋のトリフルオロ酢酸で洗浄する。次いで濾液を、約8mLの冷ジエチルエーテルを含む遠心管に0.5mLづつ加える。この懸濁液を遠心分離し、上層液をデカントで除く。このペレットを約8mLのエーテルに再度懸濁し、他の濾液をさらに0.5mL加え、全てのペプチドが沈殿するまでこの工程は繰返される。沈殿した濾過物は、次いでエーテルで洗浄し、乾燥し、凍結乾燥する。
【0102】
ペプチドが、エーテルに加えても沈殿しない場合、混合物を30%酢酸水で振る。次いで、有機相を30%酢酸水で2回抽出し、合わせた水抽出物を凍結乾燥する。
【0103】
実施例1
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
パーキンエルマー/アプライドバイオシンセシス(Perkin Elmer/Applied Biosynthesis)SYNERGY(R)ペプチドシンセサイザーのペプチド合成カラム位置に、Pro(2−ClTrt)ペプチド合成カラム(25μMアミノ酸;ノババイオケム)を置く。以下の合成サイクルに従ってアミノ酸を連続して添加する。
【0104】
(1)DMFを用いて、樹脂を約5分間溶媒和;
(2)DMFで約5分間洗浄;
(3)HBTU(75μM)の0.2M溶液およびDMSO−NMP(N−メチルピロリドン)中のHOBT(75μM)を用いて入ってくるFmoc保護されたアミノ酸(75μM)を活性化;
(4)DMF溶液を用いて上述のステップ3で調製されたFmoc保護された活性化アミノ酸を30分間カップリング;
(5)DMFで5分間洗浄;
(6)N−末端をアセチルで塞いだペプチドに関しては、Fmoc保護のアミノ酸を各87μMのHBTUおよびHOBTを用いて酢酸(87μM)で置換し、
(7)C末端をエチルアミドで塞いだペプチドに関しては、樹脂にDMFを加え、その後THF中のByProp(1.1当量)およびエチルアミン(20当量)を加える。
【0105】
アミノ酸は、示された条件を用いて、以下の順序で樹脂にカップリングさせた。
【0106】
【表4】
【0107】
合成の最後に、DMFを除去し、樹脂を縮小するため、約5分間THFで樹脂を洗浄した。次に樹脂をアルゴンで約10分間、窒素でさらに10分間ガス乾燥し、樹脂結合ペプチド(85mg)を供した。上述した手順(乾燥樹脂結合ペプチド40mg、開裂剤700μL、開裂時間2.5時間)を用いて開裂および脱保護を達成して組成ペプチド(14mg)を得た。7μmの対称調製用C18カラム(7.8×300mm)を用い、5%から100%の勾配変化のアセトニトリル−水の混合溶媒で50分間以上、HPLCにより精製し、その後、凍結乾燥して所望のペプチドを供した。
【0108】
精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=26.5分(0.01%のTFAを含有する10%〜40%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+。
【0109】
実施例2
pyroGlu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
【0110】
【表5】
【0111】
実施例1で述べた条件を用いて、所望のペプチドを調製した。示された条件を用いて、以下の順序で、アミノ酸を樹脂とカップリングした。
【0112】
精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩としてpyroGlu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=23.5分(0.01%のTFAを含有する10%〜40%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+。
【0113】
実施例3
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH3
エチルアミンに替えてメチルアミン(THF中2.0M溶液)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH3を得た:Rt=3.224分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e930(M+H)+;アミノ酸分析:1.09Sar;1.03Gly;0.98Val;0.98Ile;0.54Thr;1.72Nva;1.01Arg;1.08Pro。
【0114】
実施例4
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
エチルアミンに替えてイソプロピルアミンとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHIsopropylを得た:Rt=3.648分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)+;アミノ酸分析:1.10Sar;0.99Gly;0.96Val;1.88Ile;0.56Thr;1.67Nva;0.96Arg;1.09Pro。
【0115】
実施例5
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)
樹脂の調製
(9:1)DMA/酢酸(4mL)を含む固相合成反応容器に4−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)ブチリルAM樹脂(0.5g、0.54mmol/g置換)を入れた。この混合物を5分間浸透した。樹脂を取り出し、この手順を3回繰返した。膨張させた樹脂に、活性化した4Aモレキュラーシーブを10〜15粒、(9:1)DMA/酢酸(4mL)および10モル当量の1−(2−アミノエチル)ピロリジンを加えた。スラリーを室温で1時間振とうし、これに10モル当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。このスラリーを室温で2時間振とうした。樹脂を取り出し、DMAで3回、メタノ−ルで3回、ジクロロメタンで3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一晩真空乾燥した。乾燥樹脂をDMA(4mL)中で膨張させ、5分間振とうした。この手順を2回繰返した。
【0116】
Fmoc−Proのカップリング
反応容器中の膨張した樹脂に引き続き以下の試薬を加えた:DMA(4mL)、1当量のDIEA,3.0当量のFmoc−Proを含むDMA溶液、3.0当量のHATU,3.0当量のDIEA。スラリーを一晩振とうした。樹脂を取り出し、DMAで3回、メタノ−ルで3回、ジクロロメタンで3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一晩真空乾燥した。樹脂の小部分をFmoc−Pro負荷の確認に使用した。残りの樹脂は、DMA(4mL)で5分間、3回振とうし、その後(8:1:1)のDMA/ピリジン/無水酢酸溶液(5mL)とともに室温で1時間振とうした。樹脂を取り出し、DMAで3回、メタノ−ルで3回、ジクロロメタンで3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。樹脂を室温で一晩真空乾燥し、引き続き固相ペプチド合成に使用した。
【0117】
上記ペプチドの合成
上記ペプチドの合成において、使用したアミノ酸、カップリング条件、合成プロトコルは、実施例1に述べたものと同じであった。合成の最後に、ペプチドと保護基は(95:5)TFA/アニソール(3mL)を用いて室温で3時間、開裂した。樹脂は濾過し、メタノールで3回洗浄した。合わせた濾液を真空下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体の沈殿物を濾過した。粗製物を0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、ビストリフルオロ酢酸塩としてN−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)を得た:Rt=4.40分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1063(M+H)+;アミノ酸分析:0.95Sar;1.0Gly;0.86Val;1.63Ile;0.56Thr;1.38Nva;0.88Arg;1.07Pro。
【0118】
実施例6
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−piperidine)
還元的アルキル化段階において1−(2−アミノエチル)ピロリジンに替えて1−(2−アミノエチル)ピペリジンとする以外は、実施例5で述べた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し保護基を除去後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、ビストリフルオロ酢酸塩としてN−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−piperidine)を得た:Rt=4.437分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1077(M+H)+;アミノ酸分析:1.11Sar;1.04Gly;0.99Val;1.77Ile;0.61Thr;1.61Nva;0.97Arg;1.10Pro。
【0119】
実施例7
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHmethylcyclopropyl
1−(2−アミノエチルピロリジン)に替えて、(アミノエチル)シクロプロパンとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフロロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHmethylcyclopropylを得た:Rt=3.815分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1020(M+H)+;アミノ酸分析:1.01Sar;0.96Gly;0.96Val;1.66Ile;0.53Thr;1.65Nva;1.08Arg;1.09Pro。
【0120】
実施例8
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
1−(2−アミノエチルピロリジン)に替えて、(R)−1−シクロヘキシルエチルアミンとする以外は、実施例5に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylを得た:Rt=5.196分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1076(M+H)+;アミノ酸分析:1.19Sar;0.99Gly;0.62Val;1.47Ile;0.48Thr;1.57Nva;1.01Arg;0.83Pro。
【0121】
実施例9
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(2−hydroxyethyl)
1−(2−アミノエチルピロリジン)に替えて、O−TBDMS−エタノールアミンとする以外は、実施例5に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(2−hydroxyethyl)を得た:Rt=4.04分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1010(M+H)+;アミノ酸分析:1.04Sar;1.01Gly;0.98Val;1.59Ile;0.44Thr;1.45Nva;0.99Arg;1.06Pro。
【0122】
実施例10
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH2
H−Pro−2−ClTrt樹脂に替えて、Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH2を得た:Rt=4.063分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e966(M+H)+;アミノ酸分析:0.87Sar;0.98Gly;0.94Val;1.73Ile;0.47Thr;1.35Nva;1.02Arg;1.05Pro。
【0123】
実施例11
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3
1−(2−アミノエチルピロリジン)に替えて、2−メトキシエチルアミンとする以外は、実施例5に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3を得た:Rt=3.40分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1024(M+H)+;アミノ酸分析:1.02Sar;1.06Gly;0.97Val;1.54Ile;0.47Thr;1.81Nva;0.97Arg;1.25Pro。
【0124】
実施例12
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2−cyclohexyl
1−(2−アミノエチルピロリジン)に替えて、シクロヘキシルエチルアミンとする以外は、実施例5に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2−cyclohexylを得た:Rt=4.97分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1076(M+H)+;アミノ酸分析:0.87Sar;1.00Gly;0.88Val;1.34Ile;0.44Thr;1.61Nva;1.07Arg;1.05Pro。
【0125】
実施例13
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2CH3
エチルアミンに替えて、プロピルアミンとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2CH3を得た:Rt=3.68分(0.01MNH4Acを含有する勾配20%〜95%のアセトニトリル水溶液、10分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)+;アミノ酸分析:0.94Sar;1.09Gly;0.96Val;1.58Ile;0.51Thr;1.78Nva;0.96Arg;1.23Pro。
【0126】
実施例14
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=22.5分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+;アミノ酸分析:0.95Sar;0.96Gly;0.97Val;0.99Ile;0.54Thr;1.66Nva;1.14Arg;1.08Pro。
【0127】
実施例15
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.54分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+;アミノ酸分析:1.00Sar;0.93Gly;0.96Val;1.02Leu;0.58Thr;1.50Nva;0.99Ile;1.14Arg;1.08Pro。
【0128】
実施例16
N−Ac−Sar−Gly−Val−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Ileとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.28分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+;アミノ酸分析:0.95Sar;0.94Gly;0.89Val;1.70Ile;0.52Thr;1.67Nva;0.99Ile;1.27Arg;1.06Pro。
【0129】
実施例17
N−Ac−Sar−Gly−Val−Gly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Glyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−Gly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.47分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e938(M+H)+;アミノ酸分析:1.10Sar;1.94Gly;1.03Val;0.98Ile;0.54Thr;1.61Nva;1.28Arg;1.05Pro。
【0130】
実施例18
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Val−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Valとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Val−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.13分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e980(M+H)−;アミノ酸分析:1.07Sar;1.0Gly;2.01Val;0.99Ile;0.62Thr;1.54Nva;1.49Arg;1.11Pro。
【0131】
実施例19
N−Ac−Sar−Gly−Val−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3 (配列番号5)
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−alloIleとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.174分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)−;アミノ酸分析:1.02Sar;0.99Gly;0.95Val;1.29Ile;0.45Thr;1.52Nva;1.54Arg;1.07Pro。
【0132】
実施例20
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Alaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.826分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e952(M)+および908(M−44)+。
【0133】
実施例21
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Lys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Lys(Boc)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Lys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.544分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1009(M)+および965(M−44)+。
【0134】
実施例22
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Met−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Metとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Met−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.141分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1012(M)+。
【0135】
実施例23
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Nle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Nleとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Nle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.383分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e994(M)+。
【0136】
実施例24
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Pheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.476分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1028(M)+。
【0137】
実施例25
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Trp−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Trp(Boc)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Trp−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.430分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1024(M)+。
【0138】
実施例26
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Tyr(2−ClTrt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.964分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1045(M)+。
【0139】
実施例27
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4,4’−Biphenylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−4,4’−Biphenylalaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4,4’−Biphenylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.005分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1104(M)+。
【0140】
実施例28
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cha−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Chaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cha−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.005分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1034(M)−。
【0141】
実施例29
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Chg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Chgとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Chg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.377分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e977(M)+。
【0142】
実施例30
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−4−ClPheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−4−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.674分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1018(M)+。
【0143】
実施例31
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hphe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH 2 CH 3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Hpheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hphe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.597分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1042(M)+および998(M−44)+。
【0144】
実施例32
N−Ac−Sar−Gly−Val−Dehydroleu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Dehydroleuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−Dehydroleu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.1707分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e992(M)+および949(M−44)+。
【0145】
実施例33
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CF3Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3−CF3Pheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CF3Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.825分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1097(M)+および1053(M−44)+。
【0146】
実施例34
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−pentaFPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−pentaFPheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−pentaFPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.810分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1118(M)+および1075(M−44)+。
【0147】
実施例35
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−diClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3,4−diClPheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.911分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1100(M+3)+。
【0148】
実施例36
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3−ClPheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−ClPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.689分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1062(M)+。
【0149】
実施例37
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2−Thienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−2−Thienylalaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2−Thienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.388分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1034(M)+。
【0150】
実施例38
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CNPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3−CNPheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−CNPhe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.361分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1009(M)+。
【0151】
実施例39
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,3−Diphenylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3,3’−Diphenylalaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,3−Diphenylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.778分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1104(M)+。
【0152】
実施例40
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−Benzothienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3−Benzothienylalaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−Benzothienylala−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.797分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1084(M)+。
【0153】
実施例41
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−diF−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−3,4−diF−Pheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3,4−diF−Phe−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.608分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1064(M)+。
【0154】
実施例42
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−DNva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−DNVaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−DNva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.75分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+;アミノ酸分析:1.08Sar;0.96Gly;0.95Val;1.74Ile;0.50Thr;1.69Nva;1.26Arg;1.09Pro。
【0155】
実施例43
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.047分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1023(M+H)+;アミノ酸分析:1.15Sar;0.96Gly;0.63Val;1.7Ile;0.46Thr;0.65Glu;1.45Arg;1.04Pro。
【0156】
実施例44
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cha−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Chaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cha−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.503分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1048(M+H)+;アミノ酸分析:1.18Sar;0.94Gly;0.59Val;1.65Ile;0.45Thr;0.37Cha;1.45Arg;1.06Pro。
【0157】
実施例45
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Glyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.11分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e952(M+H)−。
【0158】
実施例46
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Alaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.16分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e966(M+H)−。
【0159】
実施例47
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Valとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.36分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)−。
【0160】
実施例48
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Abu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Abuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Abu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.23分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e980(M+H)+。
【0161】
実施例49
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Allyglyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.40分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e992(M+H)+。
【0162】
実施例50
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Octylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Octylglyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Octylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.30分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1064(M+H)+。
【0163】
実施例51
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Metとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.48分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1027(M+H)+。
【0164】
実施例52
N−Cyclohexylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
酢酸に替えて、シクロヘキシル酢酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Cyclohexylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.11分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1076(M+H)+;アミノ酸分析:1.15Sar;0.97Gly;0.95Val;1.79Ile;0.54Thr;1.66Nva;1.28Arg;1.08Pro。
【0165】
実施例53
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
酢酸に替えて、2−Me−ニコチン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.11分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1071(M+H)+;アミノ酸分析:1.19Sar;1.01Gly;0.99Val;1.79Ile;0.57Thr;1.70Nva;1.59Arg;1.17Pro。
【0166】
実施例54
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
ペプチド樹脂(Fmoc−Sarのカップリングおよび脱保護後)を(1:1)のコハク酸無水物/ピリジン混合物(2mL)で一晩アシル化した以外は、実施例1に記載された手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Sucinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.72分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1052(M+H)+;アミノ酸分析:1.16Sar;1.05Gly;0.95Val;1.85Ile;0.57Thr;1.70Nva;1.59Arg;1.17Pro。
【0167】
実施例55
N−Nicotinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、ニコチン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Nicotynyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.6分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1057(M+H)+;アミノ酸分析:1.03Sar;0.89Gly;0.81Val;1.48Ile;0.40Thr;1.46Nva;1.07Arg;1.04Pro。
【0168】
実施例56
N−Propionyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、プロピオン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Propionyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.7分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)+;アミノ酸分析:0.93Sar;0.97Gly;0.88Val;1.60Ile;0.44Thr;1.58Nva;1.17Arg;1.10Pro。
【0169】
実施例57
N−MeOacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、メトキシ酢酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−MeOacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.45分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M+H)+;アミノ酸分析:1.12Sar;1.06Gly;0.94Val;1.62Ile;0.48Thr;1.914Nva;1.40Arg;1.27Pro。
【0170】
実施例58
N−Shikimyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、シキミ酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Shikimyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.0分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1108(M+H)+;アミノ酸分析:1.22Sar;1.06Gly;0.94Val;1.80Ile;0.55Thr;1.70Nva;1.28Arg;1.26Pro。
【0171】
実施例59
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、2−フランカルボン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.0分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1046(M+H)+;アミノ酸分析:1.02Sar;1.00Gly;0.99Val;1.66Ile;0.45Thr;1.75Nva;1.45Arg;1.21Pro。
【0172】
実施例60
N−Butyryl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、酪酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Butyryl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.03分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1022(M+H)+;アミノ酸分析:1.13Sar;0.99Gly;1.01Val;1.93Ile;0.67Thr;1.61Nva;1.45Arg;1.08Pro。
【0173】
実施例61
N−(Tetrahydro−2−furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終カップリングで酢酸に替えて、テトラヒドロ−2−フランカルボン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−(Tetrahydro−2−furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.91分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1050(M+H)+;アミノ酸分析:1.12Sar;0.97Gly;0.88Val;1.41Ile;0.42Thr;1.60Nva;1.43Arg;1.03Pro。
【0174】
実施例62
N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarカップリング後Fmoc−8−アミノ3,6−ジオキソ−オクタン酸でカップリングする以外は、実施例1に記載された手順が用いられ、末端Fmocの除去後、ペプチド樹脂は、上記の酢酸でカップリングした。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.32分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1139(M+H)+;アミノ酸分析:1.04Sar;1.01Gly;0.91Val;1.67Ile;0.53Thr;1.77Nva;1.39Arg;1.02Pro。
【0175】
実施例63
N−[6−N’−Acetyl−(CH2)5C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarカップリング後Fmoc−6−アミノヘキサン酸でカップリングする以外は、実施例1に記載された手順が用いられ、末端Fmocの除去後、ペプチド樹脂は、上記の酢酸でカップリングした。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−[6−N’−Acetyl−(CH2)5C(O)]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.60分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1107(M+H)+;アミノ酸分析:1.13Sar;0.96Gly;0.89Val;1.42Ile;0.43Thr;1.68Nva;1.44Arg;1.04Pro。
【0176】
実施例64
N−Hexanoyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
酢酸に替えて、ヘキサン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Hexanoyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.95分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1050(M+H)+;アミノ酸分析:1.07Sar;0.93Gly;1.02Val;1.95Ile;0.56Thr;1.31Nva;1.52Arg;1.05Pro。
【0177】
実施例65
N−[4−N’−Acetyl−butyryl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarカップリング後Fmoc−4−アミノ酪酸でカップリングする以外は、実施例1に記載された手順が用いられ、末端Fmocの除去後、ペプチド樹脂は、上記の酢酸でカップリングした。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−[4−N’−Acetyl−butyryl]−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.09分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1079(M+H)+;アミノ酸分析:1.03Gaba;1.07Sar;0.93Gly;1.00Val;1.90Ile;0.54Thr;1.30Nva;1.54Arg;1.06Pro。
【0178】
実施例66
H−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
最終での酢酸カップリングを省略する以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、H−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.65分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e952(M+H)+;アミノ酸分析:1.00Sar;1.00Gly;0.99Val;1.67Ile;0.50Thr;1.76Nva;1.47Arg;1.22Pro。
【0179】
実施例67
N−Ac−Sar−Gly−Asn−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Asn(Trt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Asn−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.45分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1009(M+H)+;アミノ酸分析:1.05Sar;0.98Gly;0.96Asp;1.71Ile;0.48Thr;1.54Nva;1.32Arg;1.07Pro。
【0180】
実施例68
N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えて、Fmoc−8−アミノ−3,6−ジオキソ−オクタン酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−[CH3C(O)NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−C(O)]−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.12分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1068(M+H)+;アミノ酸分析:0.93Gly;1.02Val;1.97Ile;0.57Thr;1.31Nva;1.54Arg;1.05Pro。
【0181】
実施例69
N−Ac−Pro−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えて、Fmoc−Proとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Pro−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.30分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1020(M+H)+;アミノ酸分析:0.92Gly;0.99Val;1.80Ile;0.50Thr;1.32Nva;1.53Arg;2.09Pro。
【0182】
実施例70
N−Ac−Gly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えて、Fmoc−Glyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Gly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.08分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e980(M+H)+;アミノ酸分析:1.89Gly;1.02Val;1.91Ile;0.52Thr;1.35Nva;1.57Arg;1.09Pro。
【0183】
実施例71
N−Ac−Ala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えて、Fmoc−Alaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Ala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.00分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)−;アミノ酸分析:1.01Ala;0.93Gly;1.01Val;1.92Ile;0.56Thr;1.30Nva;1.51Arg;1.05Pro。
【0184】
実施例72
N−Ac−NEtGly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えて、Fmoc−NEtGlyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−NEtGly−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.24分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)−;アミノ酸分析:0.95Gly;1.04Val;1.99Ile;0.59Thr;1.34Nva;1.50Arg;1.01Pro。
【0185】
実施例73
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.348分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)−;アミノ酸分析:0.88Sar;0.99Gly;0.95Val;1.03Ile;0.55Thr;1.12Leu;1.53Arg;1.07Pro。
【0186】
実施例74
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.963分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e982(M+H)+;アミノ酸分析:0.91Sar;0.97Gly;1.00Val;1.03Ile;0.56Thr;0.23Ser;1.52Arg;1.08Pro。
【0187】
実施例75
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−D−Ala−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2を得た:Rt=4.117分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1037(M+H)+;アミノ酸分析:0.85Sar;0.94Gly;0.92Val;1.83Ile;0.54Thr;1.18Nva;1.01Arg;1.04Pro;1.01Ala。
【0188】
実施例76
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−ProNHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−D−Pro−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.20分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M+H)+。
【0189】
実施例77
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−AbuNHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Abu−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−AbuNHCH2CH3を得た:Rt=4.35分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e982(M+H)+。
【0190】
実施例78
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−PheNHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Phe−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−PheNHCH2CH3を得た:Rt=4.73分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1044(M+H)+。
【0191】
実施例79
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Tic−NHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Tic−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Tic−NHCH2CH3を得た:Rt=4.68分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1056(M+H)+。
【0192】
実施例80
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Hyp−NHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Hyp−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Hyp−NHCH2CH3を得た:Rt=3.95分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1010(M+H)+。
【0193】
実施例81
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Aib−NHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Aib−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Aib−NHCH2CH3を得た:Rt=4.25分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e982(M+H)+。
【0194】
実施例82
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−Ala−NHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーエチルアミド樹脂に替えて、Fmoc−D−Ala−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−D−Ala−NHCH2CH3を得た:Rt=2.95分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e968(M+H)+。
【0195】
実施例83
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pip−NHCH2CH3
Fmoc−Pro−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Pip−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例10に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Ptp−NHCH2CH3を得た:Rt=3.30分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M+H)+。
【0196】
実施例84
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Et)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Tyr(Et)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Et)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=6.01分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1072(M)+。
【0197】
実施例85
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys(tBu)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Cys(tBu)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys(tBu)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.96分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1040(M)+。
【0198】
実施例86
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys(Acm)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Cys(Acm)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys(Acm)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.12分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1044(M)+。
【0199】
実施例87
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Tyr(Bzl)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Tyr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=6.74分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1135(M+H)+。
【0200】
実施例88
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Ser(Bzl)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.95分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1058(M)+。
【0201】
実施例89
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−1Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−1Nalとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−1Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=6.30分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1081(M+3)+。
【0202】
実施例90
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−tButylgly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−tButylglyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−tButylgly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.46分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e994(M)+。
【0203】
実施例91
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Orn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Orn(Boc)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Orn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=1.69分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e995(M)+。
【0204】
実施例92
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Thr(Bzl)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=6.10分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1072(M)+。
【0205】
実施例93
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−2Nalとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−2Nal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=6.33分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(APCI)m/e1078(M)+。
【0206】
実施例94
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−Me)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Phe(4−Me)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−Me)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.654分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1042(M)+。
【0207】
実施例95
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4−diMeO)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Phe(3,4−diMeO)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4−diMeO)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.006分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1088(M)+。
【0208】
実施例96
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Phe(3,4,5−triF)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.848分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1082(M)+。
【0209】
実施例97
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NO2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Phe(4−NO2)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NO2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.483分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1073(M)+。
【0210】
実施例98
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Pen(Trt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.928分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1012(M)+。
【0211】
実施例99
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen(Acm)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Pen(Acm)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen(Acm)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.415分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1083(M)+。
【0212】
実施例100
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Pen(Bzl)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen(Bzl)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.124分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1102(M)+。
【0213】
実施例101
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Abu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Abuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Abu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.533分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e966(M)+。
【0214】
実施例102
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NH2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Phe(4−Boc−NH2)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(4−NH2)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.545分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1043(M)+。
【0215】
実施例103
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ala−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Alaとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ala−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.675分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e952(M)+。
【0216】
実施例104
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Gln−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Gln−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.46分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1009(M)+。
【0217】
実施例105
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Met−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−Metとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Met−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.219分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1012(M)+。
【0218】
実施例106
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Phe−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Pheとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Phe−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.579分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1028(M)+。
【0219】
実施例107
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Pro−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Proとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Pro−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.704分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e978(M)+。
【0220】
実施例108
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ser−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ser−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.510分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e968(M)+。
【0221】
実施例109
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Trp−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−D−Trp(Boc)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Trp−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.625分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1067(M)+。
【0222】
実施例110
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Tyr−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Tyr(tBu)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Tyr−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.017分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1044(M)+。
【0223】
実施例111
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Nva−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Nvaとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Nva−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.139分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e980(M)+。
【0224】
実施例112
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Asp−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Asp(OtBu)−OHとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Asp−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.082分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e996(M)+。
【0225】
実施例113
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Gly−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Glyとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Gly−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.623分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e938(M)+。
【0226】
実施例114
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Lys(Ac)−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Lys(Ac)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Lys(Ac)−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.599分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1051(M)+。
【0227】
実施例115
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Leu−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Leu−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.403分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M)+。
【0228】
実施例116
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−2Nal−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−2Nalとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−2Nal−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.198分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1078(M)+。
【0229】
実施例117
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−1Nal−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−1Nalとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−1Nal−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.217分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1078(M)+。
【0230】
実施例118
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Allylgly−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Allylglyとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Allylgly−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.993分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e978(M)+。
【0231】
実施例119
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Cit−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えて、Fmoc−Citとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Cit−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.408分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1038(M)+。
【0232】
実施例120
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ala−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Alaとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ala−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.481分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e964(M)+。
【0233】
実施例121
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pro−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Proとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pro−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.621分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e990(M)+。
【0234】
実施例122
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Trp−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Trp(Boc)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Trp−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.378分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1079(M)+。
【0235】
実施例123
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−D−Tyr(tBu)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.606分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1056(M)+。
【0236】
実施例124
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Nva−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Nvaとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Nva−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.870分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e992(M)+。
【0237】
実施例125
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Glyとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.397分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e950(M)+。
【0238】
実施例126
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Lys(Ac)−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Lys(Ac)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Lys(Ac)−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.365分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1063(M)+。
【0239】
実施例127
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−2Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−2Nalとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−2Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.992分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1090(M)+。
【0240】
実施例128
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−1Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−1Nalとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−1Nal−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.032分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1090(M)+。
【0241】
実施例129
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Octylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Octylglyとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Octylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=5.90分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1062(M)+。
【0242】
実施例130
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−D−Gln(Trt)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.323分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1021(M)+。
【0243】
実施例131
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Met−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Metとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Met−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.901分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+。
【0244】
実施例132
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.414分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e980(M)+。
【0245】
実施例133
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Allylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Allylglyとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Allylgly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.801分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e990(M)+。
【0246】
実施例134
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ile−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−Ileとする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ile−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=4.028分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1006(M)+。
【0247】
実施例135
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−D−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えて、Fmoc−D−Thr(tBu)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−D−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.437分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M)+。
【0248】
実施例136
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ile−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Ileとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ile−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.54分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M)+;アミノ酸分析:1.07Sar;0.94Gly;0.91Val;3.02Ile;0.47Thr;1.24Arg;1.04Pro。
【0249】
実施例137
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nle−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Nleとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nle−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.80分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1006(M)+。
【0250】
実施例138
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cit−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Citとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Cit−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.83分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1052(M)+;アミノ酸分析:1.05Sar;1.00Gly;1.00Val;2.13Ile;0.65Thr;1.11Cit;1.49Arg;1.10Pro。
【0251】
実施例139
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Met(O2)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.701分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1058(M)+;アミノ酸分析:1.36Sar;0.94Gly;0.62Val;2.06Ile;0.13Thr;0.66Met(O2);1.509Arg;0.68Pro。
【0252】
実施例140
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Arg−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Arg(Pmc)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Arg−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=0.54分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1049(M)+;アミノ酸分析:0.92Sar;0.74Gly;0.86Val;2.00Ile;0.49Thr;2.67Arg;1.00Pro。
【0253】
実施例141
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Tyr−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Tyr(tBu)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Tyr−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.048分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1058(M)+;アミノ酸分析:0.88Sar;0.99Gly;0.97Val;1.97Ile;0.52Thr;0.92Tyr;1.58Arg;1.08Pro。
【0254】
実施例142
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Glu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Glu(OtBu)−OHとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Glu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.348分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+;アミノ酸分析:1.05Sar;1.024Gly;0.94Val;2.67Ile;0.47Thr;0.94Glu;2.20Arg;1.09Pro。
【0255】
実施例143
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Lys(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Lys(Ac)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Lys(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.744分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1065(M)+;アミノ酸分析:1.03Sar;0.99Gly;0.95Val;2.04Ile;0.66Thr;1.05Lys;1.41Arg;1.02Pro。
【0256】
実施例144
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Propargylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Propargylglyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Propargylgly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.003分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e990(M)+;アミノ酸分析:1.05Sar;1.00Gly;0.93Val;2.10Ile;0.54Thr;1.71Arg;0.97Pro。
【0257】
実施例145
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIle、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.704分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1023(M)+;アミノ酸分析:0.93Sar;0.94Gly;0.94Val;2.10Ile;0.51Thr;0.87Glu;1.45Arg;1.03Pro。
【0258】
実施例146
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例15に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.685分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1023(M)+;アミノ酸分析:0.98Sar;0.74Gly;0.95Val;1.04Ile;0.49Thr;1.04Leu;0.94Glu;1.63Arg;0.97Pro。
【0259】
実施例147
N−Ac−Bala−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−4−アミノ酪酸に替えて、Fmoc−ベータ−アラニンとする以外は、実施例65に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Bala−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.92分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1065(M)+;アミノ酸分析:0.99Sar;0.99Gly;1.00Val;1.86Ile;0.49Thr;1.07Nva;1.51Arg;1.02Pro。
【0260】
実施例148
N−Phenylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
ブチル酸に替えて、フェニル酢酸とする以外は、実施例60に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Phenylacetyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.83分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1070(M)+;アミノ酸分析:1.04Sar;0.979Gly;1.01Val;1.90Ile;0.59Thr;1.09Nva;1.53Arg;1.03Pro。
【0261】
実施例149
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−Azagly−NH2
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr(tBu)−Nva−Ile−Arg(Pmc)−Pro−OH(0.1288g)のDMFの溶液に、セミカルバジド塩酸塩(0.222g)、次いでDIEA(0.346ml)およびPyBrop(0.0513g)を加えた。この溶液を室温で36時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。固体を濾過し、次いで(9:1)のTFA/アニソール(3mL)で室温4時間処理した。溶媒を再度留去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、固体の粗製物を得た。これを、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−Azagly−NH2を得た:Rt=2.67分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+;アミノ酸分析:0.99Sar;0.98Gly;1.00Val;2.13Ile;0.56Thr;1.09Nva;0.92Arg;1.02Pro。
【0262】
実施例150
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Sar−NHCH2CH3
Fmoc−D−Pro−シーバーエチルアミド樹脂に替えて、Fmoc−Sar−シーバーエチルアミド樹脂とする以外は、実施例76に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Sar−NHCH2CH3を得た:Rt=2.93分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e968(M)+;アミノ酸分析:1.96Sar;0.96Gly;0.98Val;2.07Ile;0.55Thr;1.05Nva;1.49Arg。
【0263】
実施例151
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SerNH2
Fmoc−D−Ala−シーバーアミド樹脂に替えて、Fmoc−Ser(tBu)−シーバーアミド樹脂とする以外は、実施例75に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SerNH2を得た:Rt=2.65分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1053(M)+;アミノ酸分析:0.99Sar;0.95Gly;1.00Val;1.96Ile;0.57Thr;1.12Nva;1.03Arg;1.03Pro;0.27Ser。
【0264】
実施例152
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−Leuとする以外は、実施例54に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.85分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1052(M)+;アミノ酸分析:1.01Sar;0.93Gly;0.95Val;1.16Leu;1.10Ile;0.51Thr;1.04Nva;1.67Arg;0.96Pro。
【0265】
実施例153
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えて、Fmoc−Alaとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.056分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M)+;アミノ酸分析:1.32Sar;0.96Ala;0.94Val;2.10Ile;0.52Thr;0.98Nva;1.65Arg;1.01Pro。
【0266】
実施例154
N−Ac−Sar−Leu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Leu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.628分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1050(M)+。
【0267】
実施例155
N−Ac−Sar−Ser−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Ser−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.955分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+。
【0268】
実施例156
N−Ac−Sar−Phe−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えて、Fmoc−Pheとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Phe−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.83分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1084(M)+。
【0269】
実施例157
N−Ac−Sar−Glu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えて、Fmoc−Glu(OtBu)−OHとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Glu−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.08分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1065(M)+。
【0270】
実施例158
N−Ac−Sar−Pro−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えてFmoc−ProおよびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Pro−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.343分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1034(M)+。
【0271】
実施例159
N−Ac−Sar−Asn−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えてFmoc−Asn(Trt)およびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Asn−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.112分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1051(M)+。
【0272】
実施例160
N−Ac−Sar−Asp−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glyに替えてFmoc−Asp(OtBu)−OHおよびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Asp−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.9113分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1052(M)+。
【0273】
実施例161
N−Ac−Asn−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Asn(Trt)およびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Asn−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.06分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1037(M)+。
【0274】
実施例162
N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Gln(Trt)およびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.10分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1051(M)+。
【0275】
実施例163
N−Ac−Ser−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Ser(tBu)およびFmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Ser−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.15分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1010(M)+。
【0276】
実施例164
N−Ac−Cit−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Citとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Cit−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.97分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1080(M)−。
【0277】
実施例165
N−Ac−Glu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Glu(tBu)−OHとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Glu−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.69分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1052(M)+。
【0278】
実施例166
N−Ac−Gaba−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−ガンマアミノ酪酸とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Gaba−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.17分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M)+。
【0279】
実施例167
N−Ac−Bala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−ベータ−アラニンとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Bala−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.14分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M)+。
【0280】
実施例168
N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Gln−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=3.00分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1051(M)+。
【0281】
実施例169
N−Ac−Sar−Gly−Gly−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えてFmoc−Glyとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Gly−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.46分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e952(M)+。
【0282】
実施例170
N−Ac−Sar−Gly−Glu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えてFmoc−Glu(OtBu)−OHとする以外は、実施例1に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Glu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=1.74分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+。
【0283】
実施例171
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例4に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2を得た:Rt=2.80分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1037(M)+;アミノ酸分析:0.98Sar;0.94Gly;0.97Val;2.23Ile;0.51Thr;0.90Glu;1.16Arg;1.03Pro。
【0284】
実施例172
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−LeuおよびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例4に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2を得た:Rt=2.90分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1037(M)+;アミノ酸分析:1.05Sar;0.97Gly;0.99Val;1.30Leu;1.11Ile;0.52Thr;0.89Glu;1.20Arg;1.04Pro。
【0285】
実施例173
H−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
酢酸で最後のカップリングを省略すること以外は、実施例172に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2を得た:Rt=2.55分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e981(M)+;アミノ酸分析:1.02Sar;0.93Gly;1.02Val;1.05Leu;1.02Ile;0.55Thr;0.84Gln;1.31Arg;1.03Pro。
【0286】
実施例174
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例54に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.02分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1081(M)+;アミノ酸分析:1.00Sar;0.94Gly;1.00Val;2.00Ile;0.52Thr;0.87Gln;1.37Arg;1.05Pro。
【0287】
実施例175
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例174に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.284分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1081(M)+。
【0288】
実施例176
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuと、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例4に述べられた手順を用いた。Fmoc−Sarとのカップリングおよび保護の後、樹脂は、実施例54に記載されているようなコハク酸無水物/ピリジンで処理した。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2を得た:Rt=2.56分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1095(M)+;アミノ酸分析:0.95Sar;0.94Gly;1.02Val;1.02Leu;1.05Ile;0.56Thr;0.86Gln;1.00Arg;1.07Pro。
【0289】
実施例177
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Gln(Trt)に替えてFmoc−Asp(OtBu)−OHとする以外は、実施例146に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.53分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1010(M)+;アミノ酸分析:1.00Sar;0.95Gly;1.01Val;1.02Leu;1.00Ile;0.56Thr;0.99Asp;1.43Arg;1.03Pro。
【0290】
実施例178
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Glu(OtBu)−OHに替えてFmoc−Asp(OtBu)−OHとする以外は、実施例142に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Asp−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.455分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1010(M)+。
【0291】
実施例179
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Asn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Gln(Trt)に替えてFmoc−Asn(Trt)とする以外は、実施例43に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Asn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.68分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1009(M)+。
【0292】
実施例180
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Met(O2)に替えてFmoc−Met(O)とする以外は、実施例139に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Met(O)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.713分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1042(M)+。
【0293】
実施例181
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Gln(Trt)に替えてFmoc−Asn(Trt)とする以外は、実施例146に述べられた手順を用いた。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩として、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Asn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を得た:Rt=2.752分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1009(M)+。
【0294】
実施例182
この合成においてFmoc−D−Ileに替えて、別個に以下のアミノ酸、すなわちFmoc−D−Thr(tBu)、Fmoc−D−Ser(tBu)、Fmoc−D−HSer(tBu)、Fmoc−D−Gln(Trt)、Fmoc−D−Asn(Trt)、Fmoc−D−Cit、Fmoc−D−Hcit、Fmoc−D−Hle、Fmoc−D−Neopentylglyとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Gln−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cit−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hcit−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Neopentylgly−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0295】
実施例183
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Phe(4−CONH2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Gln(Trt)に替えて、Fmoc−Phe[4−CONH(Trt)]とする以外は、実施例43に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Phe(4−CONH2)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する。
【0296】
実施例184
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−His−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−His(Boc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−His−ProNH−CH2CH3を生成する。
【0297】
実施例185
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys(Isp)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Lys(N−エプシロン−Isp、N−エプシロン−Boc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys(Isp)−ProNHCH2CH3を生成する。
【0298】
実施例186
各合成においてFmoc−Lys(N−エプシロン−Isp、N−エプシロン−Boc)の替わりに、Fmoc−Lys(N−エプシロン−ニコチニル)、Fmoc−Orn(N−デルタ−ニコチニル)、Fmoc−Orn−(N−デルタ−Isp、N−エプシロン−Boc)、Fmoc−Phe(4−N−Isp、4−N−Boc)、Fmoc−Cha(4−N−Isp、4−N−Boc)とする以外は、実施例185に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys(Nic)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(Nic)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(Isp)−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−NIsp)−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Cha(4−NIsp)−ProNHCH2CH3。
【0299】
実施例187
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Harg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Harg(Pmc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Harg−ProNHCH2CH3を生成する。
【0300】
実施例188
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Norarg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Norarg(N,N−bis−Boc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Norarg−ProNHCH2CH3を生成する。
【0301】
実施例189
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Norarg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Citとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Norarg−ProNHCH2CH3を生成する。
【0302】
実施例190
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Lys(Boc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Lys−ProNHCH2CH3を生成する。
【0303】
実施例191
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Phe(4−CH2OH)−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(Trt)に替えて、Fmoc−Phe[4−CH2O(Trt)]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Phe(4−CH2OH)−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する。
【0304】
実施例192
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−guanidino)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Phe(4−bis−Boc−guanidino)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−guanidino)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する:Rt=3.423分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1042(M+H)+。
【0305】
実施例193
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Aminopyrimidinylbutanoyl−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−2−amino−4−[(2−amino)−pyrimidinyl]酪酸とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Aminopyrimidinylbutanoyl−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する:Rt=3.303分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1016(M+H)+。
【0306】
実施例194
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−CH2NHIsp)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Phe(4−CH2NIsp−Boc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Phe(4−CH2NHIsp)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0307】
実施例195
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Gly[4−Pip(N−amidino)]−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Gly−4−piperidinyl[N−amidino(BOC)2]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Gly(4−Pip(N−amidino)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0308】
実施例196
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala[4−Pip(N−amidino)]−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Ala−[4−piperidinyl(N’,N”−bis−BOC−amidino)]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala[4−Pip(N−amidino)]−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0309】
実施例197
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala(3−guanidino)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Ala−[3−(bisBOC)guanidino]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala(3−guanidino)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0310】
実施例198
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala(3−pyrrolidinylamidino)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Ala[3−pyrroli−dinyl−(2−N,N’−bis−BOC−amidino)]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Ala−(3−pyrrolidinyl−amidino)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0311】
実施例199
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(2−imidazo)−ProNHCH2CH3
Fmoc−Arg(Pmc)に替えて、Fmoc−Orn[N−2−(1−Boc)imidazolinyl]とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Orn(2−imidazo)−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0312】
実施例200
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例54に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0313】
実施例201
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例54に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH−CH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0314】
実施例202
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とし、Fmoc−Sarとカップリングさせた後で、実施例54に記載のようにペプチド樹脂を無水コハク酸でアシル化する以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0315】
実施例203
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例201に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0316】
実施例204
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例202に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0317】
実施例205
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Leuに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例175に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0318】
実施例206
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−alloIleに替えて、Fmoc−D−Ileとする以外は、実施例205に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0319】
実施例207
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0320】
実施例208
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例4に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0321】
実施例209
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0322】
実施例210
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例4に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0323】
実施例211
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例209に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0324】
実施例212
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例210に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0325】
実施例213
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2
Fmoc−D−Ala−シーベラミド樹脂に替えて、Fmoc−Sarシーベラミド樹脂とする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0326】
実施例214
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例213に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−SarNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0327】
実施例215
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例213に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0328】
実施例216
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例215に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−SarNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0329】
実施例217
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例207に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0330】
実施例218
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例208に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNH−CH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0331】
実施例219
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例15に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0332】
実施例220
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Orn(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Orm(Ac)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Orn(Ac)−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0333】
実施例221
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例149に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0334】
実施例222
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例149に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0335】
実施例223
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例222に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0336】
実施例224
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
酢酸に替えて、テトラヒドロ−2−フランカルボン酸とする以外は、実施例61に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0337】
実施例225
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例61に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0338】
実施例226
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例225に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0339】
実施例227
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
酢酸に替えて、テトラヒドロ−2−フランカルボン酸とする以外は、実施例209に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0340】
実施例228
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例227に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0341】
実施例229
N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとし、Fmoc−NVaに替えてFmoc−Gln(Trt)とし、酢酸に替えてテトラヒドロ−2−フランカルボン酸とする以外は、実施例4に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−(2−THFcarbonyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0342】
実施例230
テトラヒドロ−2−フロイルに替えて、N−アセチル−6−アミノカプロン酸(6−Ac−Aca)とする以外は、実施例224、225、226、227、228および229に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、および
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0343】
実施例231
N−アセチルー6−アミノカプロン酸に替えて、N−アセチル−4−アミノ酪酸(4−Ac−Gaba)とする以外は、実施例224、225、226、227、228および229に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、および
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0344】
実施例232
テトラヒドロ−2−フランカルボン酸に替えて、2−フランカルボン酸とする以外は、実施例224、225、226、227、228および229に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、および
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0345】
実施例233
テトラヒドロ−2−フランカルボン酸に替えて、シキミ酸とする以外は、実施例224、225、226、227、228および229に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドのトリフルオロ酢酸塩を生成する:
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、および
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0346】
実施例234
テトラヒドロ−2−フランカルボン酸に替えて、2−メチル−ニコチン酸とする以外は、実施例224、225、226、227、228および229に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドを生成する:
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、および
N−(2−Me−Nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0347】
実施例235
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとし、Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Leuとする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0348】
実施例236
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例4に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0349】
実施例237
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例73に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0350】
実施例238
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0351】
実施例239
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
実施例54に記載されるようにFmoc−Sarとのカップリングおよび脱保護後、Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Leuとし、およびコハク酸無水物によるアシル化とする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0352】
実施例240
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
実施例54に記載されるようにFmoc−Sarとのカップリングおよび脱保護後、Fmoc−Gln(Trt)に替えてFmoc−Leuとし、およびコハク酸無水物によるアシル化以外は、実施例206に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0353】
実施例241
Fmoc−Gln(Trt)に替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例201、202および203に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドを生成する:
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2。
【0354】
実施例242
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2
実施例54に記載されるようにFmoc−Sarとのカップリングおよび脱保護後、Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Leuとし、およびコハク酸無水物によるアシル化以外は、実施例149に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−Pro−AzaglyNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0355】
実施例243
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例5に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0356】
実施例244
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−cyclohexyl)
Fmoc−D−Ileに替えて、Fmoc−D−allIleとする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNH−(ethyl−1−cyclohexyl)をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0357】
実施例245
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例5に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−(1−pyrrolidine)をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0358】
実施例246
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−l−cyclohexyl)
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−l−cyclohexyl)をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0359】
実施例247
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−cyclohexyl)
実施例54に記載されるようにFmoc−Sarとのカップリングおよび脱保護後、コハク酸無水物によるアシル化とする以外は、実施例246に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH(ethyl−1−cyclohexyl)をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0360】
実施例248
実施例14、43、74、73、54、174および132にそれぞれ記載されるような適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例11に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として以下のペプチドを生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH2OCH3。
【0361】
実施例249
実施例14、4、75、74、および132にそれぞれ記載されるような適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例49に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として以下のペプチドを生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Allygly−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Allygly−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Allygly−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3。
【0362】
実施例250
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−SerNH2
Fmoc−D−Ala−シーベルアミド樹脂に替えて、Fmoc−D−Ser(tBu)シーベルアミド樹脂とする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−SerNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0363】
実施例251
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHOH
セミカルバジド塩酸塩に替えて、ヒドロキシアミン塩酸塩とする以外は、実施例149に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHOHをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0364】
実施例252
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えて、Fmoc−D−Ileとする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0365】
実施例253
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えて、Fmoc−D−alloIleとする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0366】
実施例254
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Hser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ser(tBu)に替えて、Fmoc−Hser(tBu)とする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Hser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0367】
実施例255
N−Ac−Sar−Gly−Gln−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Gln−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=2.36分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1023(M)+。
【0368】
実施例256
N−Ac−Sar−Gly−Nva−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Nvaとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Nva−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=3.28分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e994(M)+。
【0369】
実施例257
N−Ac−Sar−Gly−Nva−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Ileとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Nva−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=3.55分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M)+。
【0370】
実施例258
N−Ac−Sar−Gly−Phe−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Pheとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Phe−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=3.77分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1042(M)+。
【0371】
実施例259
N−Ac−Sar−Gly−Leu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Leuとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Leu−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=3.56分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1008(M)+。
【0372】
実施例260
N−Ac−Sar−Gly−Ser−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えて、Fmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Ser−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=2.41分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e982(M)+。
【0373】
実施例261
N−Ac−Thr−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Sarに替えてFmoc−Thr(tBu)、およびFmoc−Ileに替えてFmoc−Leuとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Thr−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3を生成する:Rt=3.33分(0.01%TFAを含有する10%〜30%勾配のアセトニトリル水溶液、30分以上);MS(ESI)m/e1024(M)+。
【0374】
実施例262
実施例75、4、54および132にそれぞれ記載されるような適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例46に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として以下のペプチドを生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Ala−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ala−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0375】
実施例263
Fmoc−Alaに替えて、Fmoc−Valとする以外は、実施例262に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として以下のペプチドを生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Val−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Val−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0376】
実施例264
Fmoc−Nvaに替えて、Fmoc−DNvaとする以外は、実施例263に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として以下のペプチドを生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Th−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−D−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−D−Nva−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−D−Nva−Ile−Arg−Pro−ProNHCH2CH3。
【0377】
実施例265
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えてFmoc−D−Ileとし、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例132 に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0378】
実施例266
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0379】
実施例267
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Ileとし、およびFmoc−The(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例75に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0380】
実施例268
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Ileとし、およびFmoc−The(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例267に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0381】
実施例269
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとし、およびFmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例54に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0382】
実施例270
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えてFmoc−D−Ileとする以外は、実施例269に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0383】
実施例271
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとし、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例270に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0384】
実施例272
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)する以外は、実施例270に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0385】
実施例273
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Der(tBu)とする以外は、実施例265に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0386】
実施例274
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例266に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0387】
実施例275
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Leuとし、およびFmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例13に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0388】
実施例276
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例13に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0389】
実施例277
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Leuとする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0390】
実施例278
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えてFmoc−D−Ileとする以外は、実施例277に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0391】
実施例279
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Leuに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例132に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0392】
実施例280
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例265に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0393】
実施例281
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例270に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0394】
実施例282
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例276に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0395】
実施例283
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例268に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0396】
実施例284
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとし、およびFmoc−Gln(Trt)に替えてFmoc−Leuとする以外は、実施例265に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0397】
実施例285
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例276に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0398】
実施例286
Fmoc−D−Leuに替えて、それぞれFmoc−D−IleおよびFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例125に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0399】
実施例287
Fmoc−D−Leuに替えて、それぞれ別個にFmoc−D−IleおよびFmoc−D−alloIleとし、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)する以外は、実施例125および286に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0400】
実施例288
Fmoc−D−Leuに替えて、それぞれ別個にFmoc−D−IleおよびFmoc−D−alloIleとする以外は、実施例123に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Tyr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0401】
実施例289
Fmoc−D−Leuに替えて、それぞれ別個にFmoc−D−IleおよびFmoc−D−alloIleとし、およびFmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例123および288に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Tyr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0402】
実施例290
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Ser(tBu)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0403】
実施例291
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Thr(tBu)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0404】
実施例292
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Gln−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Gln(Trt)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Gln−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0405】
実施例293
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Asn(Trt)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asn−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0406】
実施例294
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Arg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Arg(Pmc)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Arg−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0407】
実施例295
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−Pal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−3−Palとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−3−Pal−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0408】
実施例296
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−GIu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Glu(OtBu)OHとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−GIu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0409】
実施例297
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asp−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Asp(OtBu)OHとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Asp−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0410】
実施例298
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−His−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−His(Boc)OHとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−His−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0411】
実施例299
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−Hser(tBu)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Hser−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0412】
実施例300
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Ileに替えてFmoc−D−alloThr(tBu)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0413】
実施例301
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−D−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Ileに替えてFmoc−D−Ileとする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−D−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0414】
実施例302
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例290に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0415】
実施例303
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例291に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0416】
実施例304
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例300に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0417】
実施例305
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例290に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ser−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0418】
実施例306
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例291に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0419】
実施例307
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例300に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0420】
実施例308
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例304に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloThr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0421】
実施例309
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例303に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Thr−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0422】
実施例310
酢酸に替えてN−アセチル−6−アミノカプロン酸(6−Ac−Aca)とする以外は、実施例132および266に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(6−Ac−Aca)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0423】
実施例311
N−アセチル−6−アミノカプロン酸に替えてN−アセチル−ガンマ−アミノ酪酸(4−Ac−Gaba)とする以外は、実施例310に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(4−Ac−Gaba)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0424】
実施例312
N−アセチル−ガンマ−アミノ酪酸に替えて2−フランカルボン酸とする以外は、実施例311に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(2−Furoyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0425】
実施例313
2−フランカルボン酸に替えてシキミ酸とする以外は、実施例311に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0426】
実施例314
2−フランカルボン酸に替えてシキミ酸とする以外は、実施例311に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(Shikimyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0427】
実施例315
2−フランカルボン酸に替えて2−メチル−ニコチン酸とする以外は、実施例312に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−(2−Me−nicotinyl)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0428】
実施例316
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−DIleに替えてFmoc−DLeuとし、およびFmoc−Thr(tBu)に替えてFmoc−Ser(tBu)する以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0429】
実施例317
N−Ac−Sar−Gly−Val−DIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−DIle−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0430】
実施例318
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Leuとする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0431】
実施例319
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−DIleに替えてFmoc−D−Leuとする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0432】
実施例320
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Ser(tBu)とする以外は、実施例316に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0433】
実施例321
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexyl
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例316に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(R)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0434】
実施例322
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(S)−cyclohexyl
(R)−1−シクロキシルエチルアミンに替えて(S)−1−シクロキシルエチルアミンとする以外は、実施例8に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−DIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHethyl−1−(S)−cyclohexylをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0435】
実施例323
実施例132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例98に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0436】
実施例324
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−D−Pen(Trt)に替えてFmoc−D−Cys(Trt)とする以外は、実施例98に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0437】
実施例325
実施例132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例324に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Gly−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sart−Gly−Val−D−Cys−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Thr−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Cys−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0438】
実施例326
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えてFmoc−Pen(Trt)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0439】
実施例327
N−Ac−Sar−Gly−Cys−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Valに替えてFmoc−Cys(Trt)とする以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Cys−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0440】
実施例328
実施例14、15、132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例326に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHEH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−SarlGly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Pen−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0441】
実施例329
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Alaに替えてFmoc−Pen(Trt)とする以外は、実施例120に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0442】
実施例330
実施例14、15、132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例329に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Pen−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2。
【0443】
実施例331
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Pen(Trt)とする以外は、実施例11に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0444】
実施例332
実施例14、15、132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例331に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Gly−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Pen−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0445】
実施例333
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−Nvaに替えてFmoc−Gln(Trt)とする以外は、実施例96に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0446】
実施例334
実施例132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例333に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Gly−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Leu−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−GIn−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNH−CH2(CH3)2、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Ser−Ser−Ile−Arg−ProNHCH2CH3。
【0447】
実施例335
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3
Fmoc−DIleに替えてFmoc−DalloIleとする以外は、実施例153に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Ala−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0448】
実施例336
実施例132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例335に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2(CH3)2、および
N−Succinyl−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Gln−Nva−Ile−Arg−Pro−D−AlaNH2。
【0449】
実施例337
N−アセチル−4−アミノブチル酸に替えてN−アセチル−ベタラミン(3−Ac−Bala)とする以外は、実施例231に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0450】
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−DAlaNH2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−DAlaNH2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH(CH3)2、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−alloIle−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Ile−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−(3−Ac−Bala)−Sar−Ala−Val−D−Leu−Ser−Gln−Ilel−Arg−ProNHCH2CH3。
【0451】
実施例338
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH
エチルアミンとのカップリングを省く以外は、実施例1に記載された手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OHをトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【0452】
実施例339
実施例14、15、132、43、54および75に記載される適当に保護されたアミノ酸に替える以外は、実施例338に記載の手順を用いる。樹脂からペプチドを開裂し、(9:1)のTFA/アニソール(3mL)を用いて保護基を除去した後、粗製物を、0.01%TFAを含有する10%〜50%勾配で変化するアセトニトリル−水の混合溶媒を用いて、C18カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製フラクションを凍結乾燥して、以下のペプチドをトリフルオロ酢酸塩として生成する:
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Pen−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Phe(3,4,5−triF)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Leu−Ser−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Ala−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Ser−Gln−Ile−Arg−Pro−OH、
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−OH、および
N−Succinyl−Sar−Gly−Val−D−Leu−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−OH。
【0453】
血管新生活性に関するインビトロアッセイ
ヒトの微小血管内皮(HMVEC)の遊走アッセイは、S.S.Tolsma,O.V.Volpert,D.J.Good,W.F.Frazier,P.J.PoveriniおよびN.BouckのJ.Cell Biol.122、497〜511頁(1993年)の方法に従って実施された。
【0454】
HMVECの遊走アッセイは、ヒト微小血管内皮細胞−皮膚細胞(単独ドナー)およびヒト微小血管内皮細胞(新生児)を用いて実施された。BCEまたはHMVEC細胞は、0.1%子牛血清アルブミン(BSA)を含有するDME中で一晩飢餓させた。次いで細胞をトリプシンで集菌し、1mlにつき1.5x106の濃度で0.1%BSAとともにDME中に再度懸濁した。細胞を、48穴の改変ボイデンチェンバー(メリーランド州キャビンジョン、ヌクレオポア社)の底部に加えた。チェンバーを組み立てて転倒させ、0.1%ゼラチン中に一晩浸し、乾燥したポリカーボネートケモタキシス膜(5μmポアサイズ)に37℃2時間細胞を付着させた。次いでチェンバーを再度転倒し、賦活剤の15ng/mlbFGF/VRGFを含有する被験物(全量50μl)を上部チェンバーの穴に加えた。この装置を、37℃にて4時間培養した。膜を回収して、固定化、着色し(ディフクィック、フィッシャーサイエンティフィック)、および3高電力場につき上部チェンバーに遊走した細胞数を数えた。DME+0.1BSAに対するバックグラウンドの遊走を減算し、データは、10高電力場(400X)につき遊走した細胞数として、または複数実験の結果を合わせた場合、ポジティブコントロールと比較して、遊走のパーセント阻害として記述した。
【0455】
以下の表3に記述しているように、実施例1から339に記載した化合物は、10nMまたは20nMの濃度でテストした場合、上記アッセイにおいて約30%から約95%阻害でヒト内皮細胞の遊走を阻害した。
【0456】
【表6】
Claims (18)
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、および
N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3、
からなる群から選択される化合物または薬剤として許容できるその塩。 - 請求項1の化合物および薬剤として許容できる担体を含む薬剤組成物。
- 抗血管新生治療の必要な患者を治療する医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 薬剤として許容できる担体と組み合わせて請求項1に定義される化合物を含む、癌、関節炎、乾癬、感染症または手術介入に関連する眼の血管新生、黄斑変性症および糖尿病性網膜症から選択される疾病の治療用組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である請求項1に記載の化合物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である請求項1に記載の化合物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である請求項1に記載の化合物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩及び薬剤として許容できる担体を含む請求項2に記載の組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩及び薬剤として許容できる担体を含む請求項2に記載の組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩及び薬剤として許容できる担体を含む請求項2に記載の組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩を含む請求項4に記載の組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩を含む請求項4に記載の組成物。
- N−Ac−Sar−Gly−Val−D−Ile−Thr−Gln−Ile−Arg−ProNHCH2CH3である化合物、または薬剤として許容できるその塩を含む請求項4に記載の組成物。
- 患者がヒト以外の動物である請求項3に記載の使用。
- 患者がヒトである請求項3に記載の使用。
- 化合物が請求項5、6又は7のいずれか一項に記載の化合物である請求項3に記載の使用。
- 患者がヒト以外の動物である請求項16に記載の使用。
- 患者がヒトである請求項16に記載の使用。
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