PL200471B1 - Związki peptydowe, kompozycje je zawierające i ich zastosowania - Google Patents
Związki peptydowe, kompozycje je zawierające i ich zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL200471B1 PL200471B1 PL344415A PL34441599A PL200471B1 PL 200471 B1 PL200471 B1 PL 200471B1 PL 344415 A PL344415 A PL 344415A PL 34441599 A PL34441599 A PL 34441599A PL 200471 B1 PL200471 B1 PL 200471B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gly
- ile
- sar
- arg
- val
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 285
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 255
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 255
- -1 N-acetylamino, methoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 203
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003032 D-cystyl group Chemical group C([C@H](C(=O)*)N)SSC[C@H](C(=O)*)N 0.000 claims description 12
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 claims description 12
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims description 12
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 12
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003182 D-alloisoleucine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002237 D-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 claims description 5
- 125000003442 D-glutaminyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCC(=O)N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002437 D-histidyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC=1N=CNC1 0.000 claims description 4
- 125000002058 D-lysyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCCN 0.000 claims description 4
- 125000000197 D-threonyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@H](C)O 0.000 claims description 4
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 claims description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- MGOGKPMIZGEGOZ-UWTATZPHSA-N (2r)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims 2
- 125000000296 D-methionine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 101150090427 slbo gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 claims 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 claims 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 57
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1125
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 578
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 392
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 341
- 238000000034 method Methods 0.000 description 230
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 211
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 204
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 204
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 202
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 200
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 200
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 189
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 70
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 68
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 62
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 57
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 56
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 31
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 30
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 30
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 30
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 3
- HQLBYVWJOXITAM-NRFANRHFSA-N (2s)-6-acetamido-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HQLBYVWJOXITAM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)NCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACUIFAAXWDLLTR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ACUIFAAXWDLLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000000505 D-methionyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCSC 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJLLAWRMBZNPMO-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-beta-alanine Chemical compound CC(=O)NCCC(O)=O LJLLAWRMBZNPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002697 cystyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XUKUVROJKPSLLU-XMMPIXPASA-N (2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 XUKUVROJKPSLLU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- NBMSMZSRTIOFOK-GOSISDBHSA-N (2r)-5-(carbamoylamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCCNC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NBMSMZSRTIOFOK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JIZNFRPSBHXXMD-SCSAIBSYSA-N (4R)-1,4-diaminopentan-3-one Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)CCN JIZNFRPSBHXXMD-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYAFIFFKPSWZRM-HYXAFXHYSA-N (z)-2-amino-4-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)\C=C(/N)C(O)=O TYAFIFFKPSWZRM-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODANWMOQWMHGCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminobutan-2-one Chemical compound NCCC(=O)CN ODANWMOQWMHGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)N(C)CC(O)=O SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXFUMZONWWODJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanamine Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCN XDXFUMZONWWODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN=C(N)N IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanamine Chemical group NCCC1CC1 ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical group NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 3-aminopropanoyl-[(1s)-1-carboxy-2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]azanide;zinc Chemical compound [Zn].NCCC(=O)[N-][C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OXERKHYPNYNVSY-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=NC(N)=N1 OXERKHYPNYNVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLRMJRVEGRNBEL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CC)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O WLRMJRVEGRNBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N D-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- QSDSSSQWVNLFIG-UHFFFAOYSA-N Neosporin Natural products CC(O)CC1=C(OC)C(=O)C2=CC(O)=C3OCOC4=C(O)C=C5C6=C4C3=C2C1=C6C(CC(C)O)=C(OC)C5=O QSDSSSQWVNLFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 206010058141 Skin graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100029529 Thrombospondin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000135164 Timea Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000899 acute systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-ZCFIWIBFSA-N beta-(2-thienyl)-D-alanine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 108010046161 drug combination polymyxin B neomycin sulfate bacitracin zinc Proteins 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 1
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical group COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical group CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049337 neosporin Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940056457 promace Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006488 t-butyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060887 thrombospondin 2 Proteins 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Zwi azek o wzorze: A 0 -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -A 6 -A 7 -A 8 -A 9 -A 10 (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, solwat lub prolek, w którym: A 1 oznacza reszt e sarkozylow a, A 2 oznacza reszt e glicylow a, A 3 oznacza reszt e walilow a, A 7 oznacza reszt e izoleucylow a, A 8 oznacza reszt e arginylow a, A 9 oznacza reszt e prolilow a i A 0 , A 4 , A 5 , A 6 i A 10 maj a nast epuj ace znaczenia: A 0 jest wodorem lub grup a acylow a wybran a spo sród: (1) R-(CH 2 ) n -C(O)-; gdzie n jest liczb a ca lkowit a wybran a spo sród 0, 1, 2, 3 i 5 i R jest wybrany z grupy obejmuj acej metyl, N-acetyloamino, metoksyl, karboksyl, cykloheksyl, cykloheksyl zawieraj acy jedno wi azanie podwójne oraz podstawiony trzema grupami hydroksylowymi; oraz 5- lub 6-cz lonowy pier scie n aromatyczny lub niearomatyczny ewentualnie zawieraj acy jeden heteroatom wybrany spo- sród azotu i tlenu, gdzie pier scie n jest ewentualnie podstawiony grup a alkilow a; oraz (2) R 1 -CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 O) P -CH 2 -C(O)-; gdzie R 1 oznacza N-acetyloamino, i p wynosi 1; A 4 jest reszt a aminokwasow a o konfiguracji L lub D, wybran a spo sród: (1) allo-izoleucylu, (2) glicylu, ........................... PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych związków peptydowych posiadających aktywność użyteczną w leczeniu stanów chorobowych wynikających z lub ulegających zaostrzeniu na skutek rozwoju naczyń (angiogenezy), kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków.
Angiogeneza jest podstawowym procesem przy pomocy którego tworzą się nowe naczynia krwionośne i zasadniczym dla różnorodnych funkcji ciała (takich jak reprodukcja, rozwój i gojenie się ran). Chociaż proces ten nie jest całkowicie zrozumiały, uważa się, że angażuje on kompleksowe oddziaływanie cząsteczek, które zarówno stymuluje jak hamuje wzrost komórek śródbłonka, pierwotnych komórek włosowatych naczyń krwionośnych. W warunkach normalnych cząsteczki te utrzymują układ mikronaczyniowy w stanie spoczynkowym (tj. pewien lub brak wzrostu kapilarnego) przez długotrwałe okresy, które mogą obejmować tygodnie, lub w pewnych wypadkach, dekady. Jednakże, gdy jest to niezbędne (jak w przypadku gojenia ran), te same komórki mogą podlegać szybkiej proliferacji i obrotowi metabolicznemu w okresie 5 dni. (Folkman, J. I Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267: 10931-10934 (1987) oraz Folkman, J. I Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447 (1987)).
Chociaż rozwój naczyń jest wysoce regulowanym procesem w warunkach normalnych, wiele chorób (określanych jako „choroby angiogeniczne”) znajduje przyczynę w trwałej rozregulowanej angiogenezie. Inaczej mówiąc, rozregulowany rozwój naczyń może albo wywołać określoną chorobę bezpośrednio, albo zaostrzyć istniejący stan patologiczny. Na przykład, oczne nowo-unaczynienie jest uważane za najczęstszą przyczynę ślepoty. W pewnych istniejących stanach, takich jak zapalenie stawów, nowo utworzone kapilarne naczynia krwionośne (włośniczki) atakują stawy i niszczą chrząstki. W cukrzycy, nowe włośniczki utworzone w siatkówce atakują ciało szkliste, krwawią i wywołują ślepotę. Wzrost i przerzuty nowotworów litych są także zależne od tworzenia naczyń (Folkman, J., Cancer Research, 46: 467-473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82: 4-6 (1989)). Wykazano na przykład, że nowotwory, które rozrastają się powyżej 2 mm, muszą posiadać własne zasilanie w krew i uzyskują je indukując wzrost nowych włosowatych naczyń krwionośnych. Gdy te nowe naczynia krwionośne zostają osadzone w nowotworze, stanowią dla komórek nowotworowych środek do dostania się do cyrkulacji i przerzucają się do odległych miejsc, takich jak nerka, płuco lub kości (Weidner, N., i in., The New England Journal of Medicine, 324: 1-8(19991)).
Chociaż pewna liczba inhibitorów angiogenezy jest aktualnie w trakcie badań nad zastosowaniem w leczeniu chorób związanych z tworzeniem naczyń (Gasparini, G. and Harris, A.L., J. Glin. Oncol. 13(3): 765-782, (1995)), istnieją niekorzystne okoliczności związane z kilkoma z tych związków. Na przykład, suramina jest silnym inhibitorem rozwoju naczyń, ale wywołuje (w dawkach wymaganych do aktywności przeciwnowotworowej) ostrą, ogólnoustrojową toksyczność u ludzi. Inne związki, takie jak retinoidy, interferony oraz antyestrogeny są bezpieczne w stosowaniu u ludzi, ale mają tylko słaby efekt anty-angiogeniczny.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10 (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, solwat lub prolek, w którym:
A1 oznacza resztę sarkozylową, A2 oznacza resztę glicylową, A3 oznacza resztę walilową, A7 oznacza resztę izoleucylową, A8 oznacza resztę arginylową, Ag oznacza resztę prolilową i Ao, A4, A5, A6 i A10 mają następujące znaczenia:
Ao jest wodorem lub grupą acylową wybraną spośród:
(1) R-(CH2)n-C(O)-; gdzie n jest liczbą całkowitą wybraną spośród 0, 1,2, 3 i 5 i R jest wybrany z grupy obejmującej metyl, N-acetyloamino, metoksyl, karboksyl, cykloheksyl, cykloheksyl zawierający jedno wiązanie podwójne oraz podstawiony trzema grupami hydroksylowymi; oraz 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny lub niearomatyczny ewentualnie zawierający jeden heteroatom wybrany spośród azotu i tlenu, gdzie pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą alkilową;
oraz (2) R1-CH2CH2-(OCH2CH2O)P-CH2-C(O)-; gdzto r1 oznacza N-acety|oamino, i p wynosi 1;
A4 jest resztą aminokwasową o konfiguracji L lub D, wybraną spośród:
(1) allo-izoleucylu, (2) gHcyto, (3) izoleucylu,
PL 200 471 Β1 (5) dehydroleucylu, (6) D-alanylu, (7) D-3-(naft-1-ylo)alanylu, (8) D-3-(naft-2-ylo)alanylu, (9) D-(3-pyridylo)-alanylu, (10) D-2-aminobutyrylu, (11) D-allo-izoleucylu, (12) D-allo-treonylu, (13) D-asparaginylu, (14) D-aspartylu, (15) D-3-(3-benzotienylo)alanylu, (16) D-3-(4,4'-bifenylo)alanylu, (17) D-3-(4-chlorofenylo)alanylu, (18) D-3-(3-chlorofenylo)alanylu, (19) D-3-(3-trifluorometylofenylo)alanylu, (20) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (21) D-3-(3,4-difluorofenylo)alanylu, (22) D-cytrullilu, (23) D-cykloheksyloalanylu, (24) D-cykloheksyloglicylu, (25) D-cystylu, (26) D-cystylu(S-t-butylo), (27) D-glutaminylu, (28) D-glutamylu, (29) D-histydylu, (31) D-homofenyloalanylu, (32) D-homoserylu, (33) D-izoleucylu, (34) D-leucylu, (36) D-lizylu, (37) D-metionylu, (38) D-neopentyloglicylu, (39) D-norleucylu, (40) D-norwalilu, (41) D-ornitylu, (42) D-penicyloaminylu,.
(43) D-penicyloaminylu(acetamidometylo), (44) D-penicyloaminylu(S-benzylo), (45) D-fenyloalanylu, (46) D-3-(4-aminofenylo)alanylu, (47) D-3-(4-metylofenylo)alanylu, (48) D-3-(4-nitrofenylo)alanylu, (49) D-3-(3,4-dimetoksyfenylo)alanylu, (50) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, (52) D-serylu, (53) D-serylu(O-benzylo), (54) D-t-butyloglicylu, (55) D-tienyloalanylu, (56) D-treonilu, (57) D-treonilu(O-benzylo), (58) D-tryptylu, (59) D-tyrozylu(O-benzylo), (60) D-tyrozylu(O-etylo), (61) D-tyrozylu, i (62) D-walilu;
PL 200 471 Β1
A5 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:
(1) alanylu, (3) 3-(naft-1-ylo)alanylu, (4) 3-(naft-2-ylo)alanylu, (6) alliloglicylu, (7) glutaminylu, (8) glicylu, (10) homoserylu, (11) izoleucylu, (12) lizylu(N-epsilon-acetylo), (13) metionylu, (14) norwalilu, (15) oktyloglicylu, (17) 3-(4-hydrometylofenylo)alanylu, (18) prolilu, (19) serylu, (20) treonilu, (21) tryptylu, (22) tyrozylu, (26) D-treonilu, i (27) penicyloaminylu,
A6 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:
(1) alanylu, (5) 2-aminobutyrylu, (6) alliloglicylu, (7) arginylu, (8) asparaginylu, (9) aspartylu, (10) cytrullilu, (11) 3-(cykloheksylo)alanylu, (12) glutaminylu, (13) glutamylu, (14) glicylu, (19) izoleucylu, (20) leucylu, (21) lizylu(N-epsilon-acetylo), (22) lizylu(N-epsilon-izopropylo), (23) metionylu(sulfon), (24) metionylu(sulfotlenek), (25) metionylu, (26) norleucylu, (27) norwalilu, (28) oktyloglicylu, (30) 3-(4-karboksyamidofenylo)alanylu, (31) propargiloglicylu, (32) serylu, (35) tyrozylu, (36) walilu, (42) D-norwalilu, i (44) penicyloaminylu,
A10 jest wybrany spośród grupy obejmującej:
(1) hydroksyl, (2) azaglicyloamid, (3) D-alanyloamid, (6) sarkozyloamid, (7) seryloamid,
PL 200 471 B1 (8) D-seryloamid, (9) grupa przedstamioaa wzoaem
(10) grupa przedstawiana woarem -NH-R4; gSoid:
s jest liczbą całkowitą wybraną spaśeóS 0 i 1,
R2 jest wybrano spaśeóS waSarp, alkilu, i 6-cołaaawdga pierścienia cyklaalkilawega;
R3 jest wybrany spaśróS waSarp, hydroksylu, alkilu, alkaksy, i 6-cołanawega pierścienia oawierającega jeSen atam aoatp, paS warunkiem, że s nie jest równe oera gSy r3 aonacoa hySraksyl lub alkaksyl; i r4 jest wybrany spaśróS waSarp i hySraksy.
W jeSnej o realioacji wynalaoku A4 jest resotą aminakwasawą wybraną spaśróS:
(1) D-alanylu, (2) D-3-(naft-1-yla)alanylu, (3) D-3-(naft-2-yla)alanylu, (4) D-(3-pirySyla)-alanylu, (5) D-2-aminabutyrylu, (6) D-alla-ioaleucylu, (7) D-alla-treanilu, (8) D-asparaginylu, (9) D-aspartylu, (10) D-3-(4-chlarafenyla)alanylu, (11) D-3-(3-chlarafenyla)alanylu, (12) D-3-(3-trifluarametylafenyla)alanylu, (13) D-3-(3-cjanafenyla)alanylu, (14) D-3-(3,4-Sifluarafenyla)alanylu, (15) D-cyklaheksylaalanylu, (16) D-cyklaheksylaglicylu, (17) D-cystylu, (18) D-glutaminylu, (19) D-glutamylu, (20) D-histySylu, (22) D-hamafenylaalanylu, (23) D-hamaserylu, (24) D-ioaleucylu, (25) D-leucylu, (27) D-metianylu, (28) D-neapentylglicylu, (29) D-narleucylu, (31) D-penicylaaminylu, (32) D-penicylaaminyl(acetamiSametyla), (33) D-penicylaaminyl(S-benoyla), (34) D-fenylaalanylu, (35) D-3-(4-aminafenyla)alanylu, (36) D-3-(4-metylafenyla)alanylu, (37) D-3-(4-nitrafenyla)alanylu, (38) D-3-(3,4-Simetaksyfenyla)alanylu, (39) D-3-(3,4,5-trifluarafenyla)alanylu, (41) D-serylu, (42) D-seryl(O-benoyla), (43) D-t-butylaglicylu, (44) D-tienylaalanylu, (45) D-treanilu, (46) D-treanil(O-benoyla),
PL 200 471 B1 (47) D-tyrozylu(O-etylo), (48) D-tyrozylu, i (49) D-walilu.
W innej realizacji wynalazku A5 jest resztą wybraną spośród:
(1) gHcyto, (2) oktyloglicylu, (3) penicyloaminylu, (4) serylu, (5) treonilu, i (6) tyrozylu.
Korzystnie, A6 jest resztą wybraną spośród:
(1) glutaminylu, (2) leucylu, (3) norwalilu, i (4) serylu.
Korzystnie, gdy A4 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:
(1) D-allo-izoleucylu, (3) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (4) D-cystylu, (5) D-izoleucylu, (6) D-leucylu, (7) D-penicyloaminylu, (8) D-fenyloalanylu, (9) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, i (10) D-3-(4-aminofenylo)alanylu;
A5 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:
(1) oktyloglicylu, (2) gNcy^ (3) penicyloaminylu, (4) serylu, (5) treonilu, i (6) tyrozylu; oraz
A6 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:
(1) glutaminylu, (2) leucylu, (3) norwalilu, i (4) serylu.
wówczas korzystnie A4 jest resztą aminokwasową wybraną spośród: (1) D-allo-izoleucylu, (3) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (4) D-cystylu, (5) D-izoleucylu, (6) D-leucylu, (7) D-penicyloaminylu, (8) D-fenyloalanylu, (9) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, i (10) D-3-(4-aminofenylo)alanylu.
albo Ao jest resztą wybraną spośród:
(1) acetylu, (2) butyrylu, (5) N-acetylo-beta-alanylu, (6) (6-N-acetyloamino)kaproilu, (8) cykloheksyloacetylu, (9) furoilu, (10) gamma-aminobutyrylu, (11) 2-metoksyacetylu,
PL 200 471 B1 (12) metylonikotynylu, (13) nikotynylu, (15) fenyloacetylu, (16) propionylu, (17) szykimylu, (18) sukcynylu, i (19) tetrahydrofuroilu.
albo A10 jest resztą wybraną spośród:
(1) D-alanyloamidu, (2) azaglicyloamidu, (3) seryloamidu, (4) etyloamidu, (5) hydroksyloamidu, (6) izopropyloamidu, (7) propyloamidu, (8) 2-(cykloheksylo)etyloamidu, (9) 2-(1-pirolidyno)etyloamidu, (10) 1-(cykloheksylo)etyloamidu, (11) 2-(metoksy)etyloamidu, (12) 2-(hydroksy)etyloamidu.
Bardziej korzystne jest, gdy A0 jest resztą wybraną spośród:
(1) acetylu, (2) butyrylu, (5) N-acetylo-beta-alanylu, (6) (6-N-acetyloamino)kaproilu, (8) cykloheksyloacetylu, (9) furoilu, (10) gamma-aminobutyrylu, (11) 2-metoksyacetylu, (12) metylonikotynylu, (13) nikotynylu, (15) fenyloacetylu, (16) propionylu, (17) szykimylu, (18) sukcynylu, i (19) tetrahydrofuroilu.
a A10 jest resztą wybraną spośród:
(1) D-alanyloamidu, (2) azaglicyloamidu, (3) seryloamidu, (4) etyloamidu, (5) hydroksyloamidu, (6) izopropyloamidu, (7) propyloamidu, (8) 2-(cykloheksylo)etyloamidu, (9) 2-(1-pirolidyno)etyloamidu, (10) 1-(cykloheksylo)etyloamidu, (11) 2-(metoksy)etyloamidu, i (12) 2-(hydroksy)etyloamidu.
W korzystnej realizacji związek jest wybrany spośród następujących:
(1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (2) piroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNCH3, (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-(1-pirolidyno), (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylopiperydyno,
PL 200 471 B1 (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHmetylocyklopropylo, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-(R)-cykloheksylo), (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2cykloheksylo, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2CH3, (13) NNkA^iiaaCSGl^y/al-tDDjNon^-Thhr-^^-l^^-e-Aj-F-PjNNCHHŚHH (14) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Leu-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (15) N-Ac-Sa--Gly-Vaalle-Thr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (16) N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (17) N-Ac-Sar-GG-VaaD-VaaThr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (18) N-Ac-Sar-GG-VaaD-Ala-Thr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (19) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Met-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (20) N-Ac-Sar-GG-VaaD-Nle-Thr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (21) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Phe-Thr-Nva-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (22) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Thr-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (23) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-4,4,-BifenylONla-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (24) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Cha-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (25) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Chg-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (26) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-4-CIPhe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (27) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-HcPe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (28) N-Ac-Sar-Gly-VaaDehydrΌleu-Thr-Nva-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (29) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-3-CH3Phe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (33) N-Ac-Sa--GG-VaaD-2-Tiennloola-Thr-Nva-lle-Arg-Prc>NNCH2CH3, (34) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-3-CHNhe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (35) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-DDva-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (36) N-Ao·Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Gln-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (37) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Cha-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (38) N-Ao·Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Gly-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (39) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Ala-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Val-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (41) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Abb-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Allilogly-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (43) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-OOylONly-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (44) N-Ao·Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Met-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (45) N-CykloNeksyloNaetylo-Sa--GG-VaaD-lle-Thr-Nva-lle-Arg-Prc)NNCH;CHc (46) N-(2-Me-Nikotynnlo)-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Nva-lle-AAJ-ProNHCH2CH3, (47) N-Sakcynnlo-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (48) N-Nikotynylo-Sa--Gly-VaaDDIe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (49) N-ProoιPΓιyly-Sa--Gly-VaaD-lle-Thr-Nva-lle-Arg-Prc)NNCH;CHc (50) N-(MeO)acetylo-Sar-Gly-VaaDDIe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (51) N-(Saykimylo)-Sa--GG-VaaD-lle-Thr-Nva-lle-Arg-Prc>NNCH2CH3, (52) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-VaaDDIe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (53) N-Butyrylo-Sa--GG-VaaD-lle-Thr-Nva-lle-AA|-ProNHCH2CH3, (54) N[2-TTCkartϊONylo]-Sar-Gly-VaaDDIe-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (55) N-[CH3C(O)NNCCHC2)O0CHC2)O-CH2-C(O)]-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr·-Nva-lle-Arg-PlΌNNCH2CH3 (56) N[6-N-acetyly-(CHC:C(O)])Sa--GG-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-Prc)NNCH-CHc (58) N-[4-N-Acetyloaminobutyrylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (59) H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (66) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (67) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (68) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (77) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (78) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (79) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
PL 200 471 B1 (80) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Tle-Arg-ProNHCH2CH3, (81) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (82) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-1Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (83) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylogly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (84) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (85) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (86) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (87) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
(88) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CC (89) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-trie)-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH2CH3, (90) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NO2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (91) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (92) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (93) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (94) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (108) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-Leu-Ala-Nva-lle-Arg-ProNNCH;CI-k (109) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-lle-Arg-ProNNCH3CHc (110) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-lle-Arg-ProNNCH3CHc (111) N-Aa·Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-lle-Arg-Prr>NNCH2CH3, (112) N-Aa·Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-lle-Arg-Prr>NNCH2CH3, (113) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (114) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Les(Aar-Nva-lle-Ara-PrθNNCH3CHc (115) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nvl-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (116) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-- Nvl-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH3, (117) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylyoly-Nva-lle-Ara-PrθNNCH3CHc (118) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (119) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (120) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-Sa--Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (121) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-Alli l o olg-NNa-He -Arg-Prr>NNCH2CH3, (122) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-lle-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (123) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (124) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-lle-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(125) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nlv-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (126) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Cιt-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (127) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Met(02)-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(128) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Ara-lle-Arg-PrθNNCH3CHc (129) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Hc-Thr-Ίyr-lle-Arg-ProNNCH2CHc (130) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Gly -lle-Arg-PlΌNNCH2CH3, (131) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Les(Aa)-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(132) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Prθoargιloolg-He -Arg-Prr>NNCH2CH3, (133) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Thi^ -lle-Arg-ProNNCH2CH3, (134) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-Thr-Gly-He-AaJ-l^Π)NVCHC2Hc (135) N-AA-Bala-Sar-Gly-VaaD-lle --rThN^-l^^-Arg-Prr>NNCH2CH3, (136) N-Feeylooaetylo-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-lle -Arg-Prr>NNCH2CH3, (137) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Nva-lle -Arg-Pro-Aaaalg ON2, (139) N-Ac-Sar-Gl y-Val -D-Il e-Thr-Nva-I l e-Arg-Pro-SerNH2, (140) N-Sukcyny l o-Sar-G ly-Va l-D-eeu-Thr-Nva-Il e-Arg-ProNHCH2CH3, (158) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCH22CHC2, (159) N-SsUcynyly-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(160) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gly -lle-Arg-ProNNCH2CHc (161) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gly -lle-Arg-ProNNCH22CHC2, (162) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-Thr-Aap-lle -Arg-ProNNCH2CH2, (163) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Aap-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(164) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Aan-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(165) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Met(0)-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(166) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-Thr-Aan-lle -Arg-ProNNCH2CH2,
PL 200 471 B1 (167) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (168) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (169) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (170) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (171) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (172) N-AASar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-lle-AAj-ProNHCC2CC3, (173) NNλc-Sa--Gly-VaaD-Hct-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCI-l·CH2.
(174) NNλc-Sa--Gly-VaaD-Hlc-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCI-l·CH2.
(175) NNλc-Sa--Gly-Val-D-NHeoentnlylg-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCtaCH2.
(176) ^aAc-Sa--Gly-VaaD-lle-Thr-Pre(4-CONNC-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(197) ^aSakcynnly-Sa--Gly-Val-D-allolle-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(198) ^aSakcynnly-Sa--Gly-Val-D-lle-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(199) N-Sakcyyyly-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Gly-He-e\Aj-F’ra-DD\A NNh (200) N-Sakcynylo-SaNGIy-VaaD-allo Ile -TT-GG-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (201^^^(1-^^-^-5^1-0-8110lle-Tli--GG -He-Arg-Pro-D-Ala NNh (202) 151^^(1-^^(^-5^1-0-3110 Ile -TT-GG -l^^-Aa)-F^roNNCHCCHC2, (203) N-Sakcynylo-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-GG-lle-Aa)-F^roNNCHCCHC2, (204) 151^^-^^1-0-8-0 ΙΙβ-ΤΊιΐ-^-^ -Arg-Pro-D-AA NNh (205) 151^^-^^1-0-8-0 lle-Th(·-NHa-lle-AaJ-ProNHCH22CH3)3, (206) N-Aa-Sar-GG-Val-D-lle-Thr-Gly -lle-AaJ-Pro-D-Ala NNh (207) N-Aa-Sar-GG-Val-D-lle-Thr-Gly -lle-Arg-ProNNCH22CH322, (208) 151^^-^^1-0-8-0 lle-Tli--GG -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (209) N-Aa-Sar-GG-Val-D-allo lle-Tli--GG-lle-AaJ-ProNHCH22CH3)3, (210) N-Aa-Sar-GG-Val-D-lle-Thr-NHa-lle-Aaι-Pro-Sart5lH2, (211) 151^^-^^1-0-3-0 ΙΑ-ΤΊ-·^-^--^^^--^, (212) N-Aa-Sar-GG-Val-D-lle-Thr-Gly -lle-AaJ-Pro-SaιNIH2, (213) 151^^-^^1-0-8110 lle-Tli--GG -lle-AaJ-Pro-SaιNIH2, (214) N-Aa-Sar-GG-Val-D-allo NNh (215) N-Aa-Sar-GG-Val-D-allo (216) N-Aa-Sar-GG-Val-D-allo (21ηN-Aa-SaNGG-VaaD-lle-Th(·<>m-Aa)-lle-AaJ-ProNHCC2CC3, (218) N-Aa-Sar-GG-Val-D-IA-Thr-Gly -lle-AaJ-Pro-Aaaglg NNh (219) 151^^-^^1-0-3-0 lle-TI^--NHa-Πe-Arg-Pro-AaaaG NNh (220) 151^^-^^1-0-3-0 -lle-AaJ-Pro-Aaaglg NNh (221) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-ΤΊ^r·-NHa-Ne-Arg-Pro-NNCH2CH2, (222) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-IA-Thr-Gly (223) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Tli--GG -lle-Arg-Pro-NNCH2CH2, (224) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-IA-Thr-Gly -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (225) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Tli--GG -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (226) N-(2-^ΉCkart^bnylo)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Tli--GG -lle-Arg-Pro-NNCH22CH322, (227) N-(6-AAAaa)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Th(·-NHa-lle-AaJ-ProNHCC2CC3, (228) N-(6-AAAaa)-Sar-Gly-VaaD-IA-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (229) 151-(6^^3)^-^^1-0-3-0 lle-Tli--GG --6^^15^^20^, (230) N-(6-AAAaa)-Sar-Gly-VaaD--e-Thr-GG-Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (231) 151-(6^^8)^-^^1-0-8110 lle-Tli--GG -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (232) 151-(6^^8)^-^^1-0-8110 lle-Tli--GG --6^^15^^2(0^)3, (233) N-(4-Aa-Gybb)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Th(·-NHa-lle-AaJ-ProNHCC2CC3, (234) N-(4-Aa-Gybb)-Sar-Gly-VaaD-Ne-Thr-GG--6^^015^^20^, (235) N-(4-Aa-Gybb)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Tli--GG --6^^015^^20^, (236) N-(4-Aa-Gybb)-Sar-Gly-VaaD-Ne-Thr-Gly --e-Arg-Pro-D-AA NNh (237) N-(4-Aa-Gybb)-Sar-Gly-VaaD-allo lle-Tli--GG -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (238) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-al l oIl e-Thr-Gl n-Il e-Arg-Pro-NHCH2(CH3)2, (239) N-(2-Furoi l o)-Sar-G ly-Va l-D-al l oIl e-Thr-Nva-Il e-Arg-ProNHCH2CH3, (240) N-(2-Furoil o)-Sar-G ly-Va l-D-Il e-Thr-Gl n-Il e-Arg-ProNHCH2CH3, (241) N-(2-Furoi l o)-Sar-G ly-Va l-D-a l l oIl e-Thr-G ln-I l e-Arg-ProNHCH2CH3, (242) N-(2-Furoi l o)-Sar-G ly-Va l-D-I l e-Thr-G l n-I l e-Arg-Pro-D-A l aNH2,
PL 200 471 B1 (243) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (244) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (245) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (246) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (247) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (248) N-(Szykimyly)-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2, (249) N--Szykιmyly)-SzNGIy-Val-D-allolle-Thr-Gln-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2.
(250) N--Szyηimyly)-SzNGIy-Val-D-alloΙΑ-ΤΙί-ΟΑ -Ne-Arg-PiONNCI-HCI-^, (251) N--2-Me-Nikotynylk)-Szr-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NNCI-l·CH2.
(252) N--2-Me-NikoGηolη)-Szr-Gly-VaaD-He-Th--Gly -lle-Arg-ProNNCH2CHc (253) N--2-Me-NikoGηolη)-SzNGIy-VaaD-allo ΙΑ-ΤΙί-ΟΑ -lle-Arg-Pro-NNCH2CHc (254) N--2-Me-NikoGnoly)-SzNGIy-Val-D-lle-Th--Gln -Ne-Arg-Pro-D-AA NNh (255) N--2-Me-NikoGnoly)-SzNGIy-Val-D-allo Ile -Thr·-Gly-lA-Arg-Pro-D-AA NNh (256) N--2-Me-NikoGηolη)-SzNGIy-VaaD-allo ΙΑ-ΤΙί-ΟΑ -lle-Arg-Pro-NNCH22CH323, (257) N-Aa-SzNGIy-Val-D-allo ΙΑ-ΤΙί-^--ΙΑ-Αγ9-Ργο-Ο-ΑΑ NNh (258) N-Aa-SzNGIy-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-ProNNCHCCHC3.
(259) N-Aa·Szr·-Gly-Val-D-allo lle-Thr-Leu-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (260) N-Aa-SzNGIy-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-Pro-D-AlaNNh (261) N-SzUkynyly -SzNGIy-VaaD-lle-TT-Leu-lie-Arg-Pro-D-AA NNh (262) Ν^-ογη-Ιη-SzNGIy-Val-D-lle-Thr-Leu-lle -Aaj--^roNNCHCC(HC2, (263) Ν^-ογη-Ιη-SzNGIy-Val-D-lle-Th--Leu-Ne -Arg-ProNNCH2CH2, (264) Ν^-ογη-Ιη^-^-5^1-0-8-0 lle-TheLeu-Ne-Arg-ProNNCH2CHc (265) N-SzUkynyly -SzNGIy-VaaD-alloIA -Thr-Leu-lle -Arg-Pro-D-AA NNh (266) N-SzUkynyly -SzNGIy-VaaD-lie-ηΐ^--ΙΑ -Arg-Pro-Araalg ANh (267) N-Aa-SzNGIy-Val-D-alloIle -Ara-ProNNcGly----pirolidyno), (268) N-Aa-SzNGIy-VaND-alloIle -η--Ννν-ΙΑ -Arg-ProNNCeGIk -1-cyklo Ne-syk), (269) N-Aa-SzNGIy-VaND-lie-Ite -Arg-ProNNcGIk ----pirolidyno), (270) N-Aa-Szr-Gly-Val-D-He-Th--Gly -Ne-Arg-ProNNCeGIk -1-cykloNh^j/kl (271) N-SzUcynolo-SzNGIy-Val-D-lle-Th--Gln-lle-Ara-ProNN(eGIo---cykloNeUsylo).
(272) N-Aa-SzNGIy-η/aaD-allolle-Th--Nνa-lle-Arg-ProNNCI-l·CI-l·OCH2.
(273) N-Aa-Szr-Gly-Val-D-He-Th--Gly -Ne-Arg-PiONNCaacahOCHc (274) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-Th--Szulle-Arg-ProNNCH3CHΌCH2.
(275) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-Th--Leu-lle-Ara-ProNNCH3CHΌCH2.
(276) N-SzUoyηolη-Szr·-Gly-VaaD-lie-Thr·-NνaNie-Aaj--^roNNCHC2HC2CHc (277) N-SzUoyηolη-Szr·-Gly-VaaD-lie-Thr·-Gly-He-Aaj--^roNNCHC2HC^CHc (278) 151^1-0/0010^^-5^1-0-8110 Ile -ΤΙί--ΟΑ -lle-Arg-ProNNCH2CH20CHc (279) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-SzuNνa-lle-Arg-ProNNCH3CHΌCH2.
(280) N-Aa-SzNGIy-VaaD-Leu-SzuNνa-lle-Arg-ProNNCH3CHΌCH2.
(281) N-Aa-SzNGIy-5/al-D-allo Ne-TheAIGglg-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (282) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-Th--Allyglg-lle-Ara-ProNNCHCCHC3.
(283) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-Th--Allyglg-lle-Arg-Pro-D-AlaNNh (284) N-Aa-Szr·-Gly-Val-D-alloΗθ-ΤΙί--ΑΙΙυ9Ι--ΙΑ-Αγ9-Ριό-Ο-ΑΑ NNh (285) N-SzUoynoly-SzNGIy-Val-D-lle-Th--Allyglg-lle-Arg-PlΌ-D-Ala NNh (286) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-SzuAllyglg-lle-Ara-Pro-ProNNCH3CH2.
(287) N-Aa-SzNGIy-η/aaD-Leu-SzuAllyglg-lle-Ara-Pro-ProNNCH3CH2.
(288) N-Aa-SzNGIy-η/aaD-lle-Th--Nνa-lle-Ara-Pro-SzrNN2.
(289) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-Th--NνaNle-Arg-ProNNCC.
(290) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-SzuNνa-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
(291) N-Aa·Szr·-Gly-Val-D-allo lle-Szr-Nνa-He -Arg-ProNNCH2CH2, (292) N-Aa-SzNGIy-η/aaD-Leu-HseuNνa-lle-Ara-ProNNCH2CH2.
(300) N-Aa·Szr·-Gly-5/al-D-allo ΙΙθ-ΤΙί--ΑΑ -He-Arg-ProNNCH2CH2, (301) N-Aa-SzNGG-Val-D-lle-Th--Ala-lle-Arg-ProNNCH22CH322, (302) N-Aa-Szr-Gly-Val-D-He-Th--AA-He-AaJ-Pro-D-AlaNNh (303) N-Aa-SzNGIy-5/al-D-allo Ηθ-ΤΙί--ΑΑ-ΙΑ-Αγ9-Ριό-Ο-ΑΑ NNh (304) N-SzUoyηoly-SzNGIy-Val-D-lle-Th--Ala-lle-Arg-Pro-D-Ala NNh (305) N-Aa-SzNGIy-VaaD-lle-SzuAla-lle-Arg-ProNNCH2CH2.
PL 200 471 B1 (306) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (307) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (308) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (309) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (310) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (311) N^^uUcjynylo-iSaaC-^G^y/al-IDDIe-Thhr/al-l^^-e-Aj-F-PJ-tDD-AiNNH (312) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-Val-He-AA|-ProNHCH2CH3, (313) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sar-Val-He-AAj-ProNHCH2CH3, (314) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-D-Nva-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (315) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lIe-Thr-D-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2(CH3)3, (316) N-Ac-Sar-GG-Val-D-lIe-Thr-D-Nva-lIe-AA|-Pro-D-AlaNH2, (317) N-Ac-SaιaGG-Val-D-allolle-Thr-D-Nva-lIe-Arg-Prc>-D-AlaNN2, (318) N-SuUcynylo-Sar-Gly-Val-D-lIe-Thr-D-Nva-lIe-AFg-Pro-D-AlaNH2, (319) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-D-Nva-lIe-Au-ProNHCH2CH3, (320) N-Ao-Sar-Gly-n/al-D-LLu-Sar-D-Nva-lIe-AA)-ProNNCC2CC3, (321) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-GG-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (322) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sar-Gln-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (323) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sa--Nva-lIe-AA|-Pro-D-AlaNH2, (324) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-Nva-lIe-AA|-Pro-D-AlaNH2, (325) N-SuUcynylo-Sar-GG-Val-D-LLU-Sar-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (326) N-SuUcynylo-Sar-GG-Val-D-lIe-Sar-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (327) N-SuUcynylo-Sar-GG-Val-D-LLu-Sa--GG-lIe-Arg-Prc>NNCH2CH3, (328) N-SuUcynylo-Sar-GG-Val-D-lIe-Sar-Gln-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (329) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-Sa--lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (330) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sar-Sar-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (331) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sa--Nva-lIe-AAj-ProNHCH2(CH3)3, (332) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2(CH3)3, (333) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-LLU-Sar-LLU-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (334) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Sar-LLU-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (335) N-Ac-Sar-GG-Val-D-allolle-Sa--Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (336) N-Ac-SaNGG-Val-D-allolle-Sa--GG-lIe-Arg-Prc>NNCH2CH3, (337) N-SuUcynylo-Sar-GG-Val-D-allolle-Sar-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3 (338) N-Ac-Sar-GG-Val-D-allolle-Sa--Nva-lIe-AA|-ProNHCH2(CH3)3, (339) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Sar-Nva-lIe-AA|-Pro-D-AlaNH2, (340) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-allolle-Sar-LLU-lIe-AA)-ProNHCH2CH3, (341) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Sar-Sar-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (342) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lIe-GG-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (343) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-GG-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (344) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-LLU-Gly-Gln-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (345) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Gly-Gln-lIe-AAJ-ProNHCH2CH3, (346) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-allolle-Gly-Gln-lIe-AA)-ProNHCH2CH3, (347) N-Ac-Sar-GG-Val-D-lIe-TTr-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (348) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (349) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LLU-Tyr-GG-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (350) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-lIe-Thr-Gln-lIe-AAj-ProNHCH2CH3, (351) N-Ac-Sar-GG-n/al-D-allolle-TTr-Gln-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (352) N-AASar-Gly-n/al-D-Sar-Thr-Nva-lIe-AA)-ProNNCC2CC3, (353) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (354) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (355) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (356) N-Ao-Sar-Gly-Val-D-AA|-Thr-Nva-lIe-AA|-ProNHCH2CH3, (357) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 , (358) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 , (359) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 , (360) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 , (361) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ,
PL 200 471 B1 (362) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (363) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (364) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (365) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (366) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (367) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCH;CI-k (368) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌHc (369) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-alloNhr-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌHc (370) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-alloNhr-Ser-Gln-lle-Arg-ProNNCHΌHc (371) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gly-lle-Arg-ProNNCHΌHc (372) N--6-Ac-Aca)-Ser-GG-Val-D-Lek-Ser-Gly -lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (373) N-(6-Ac-Aca)-Ser-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCHC3.
(374) N-(4-Ac-Gyaa)-Ser-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-lle-Arg-ProNNCHCCHC3.
(375) N-(4-Ac-Gyaa)-Ser-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCHC3.
(376) N-V2-Furoilo)-Ser·-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gly-lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (377) NV2-Furoilo)-Ser-Gly-Val-D-Leu-SeιeNva-lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (378) N-VSeyyimyly)-Ser·-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gly-lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (379) NVSeyyimyly)-Ser-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (382) N--2-Me-nikotynylη)-SeNGIy-Val-D-Lek-Ser-Gly -lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (383) NV2-Me-ninotynyly)-Ser-Gly-Val-D-Leu-SeιeNva-lle-Arg-PlΌNNCH2(CH3)2, (384) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle -Arg-Prr>NNctyly -1-1R)-ccyiooeksyly , (385) N-Ac-Ser-Gly-VaaD-Lek-Ser-Gln-lle-Arg-ProNNctklo---1R)-cykloNeksylo, (386) N-Ac-Ser-Gly-VaaDlle-TheSer-lle-Arg-ProNNctklo---1R)-cykloNeksylo, (387) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Lek-TheNva-lle-Arg-ProNNctklo---1R)-cykloNeksylo, (388) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Lek-Ser-Ser-lle-Arg-PlΌNNctylo---1R)-cykloNeksyl, (389) N-Ac-Ser-Gly-VaaDlle-TheNva-lle-Arg-ProNNctylo---1S)-cckloNeksyl.
(390) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Pek-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌHc (391) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Pek-Gly-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌHc (392) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Pek-TheGln-lle-Arg-ProNNCH2CH3, (393) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Pek-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCHC2.
(394) N-Sekcynnly-Ser-Gly-Val-D-Pek-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌHc (395) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Pek-Ser-Nva-lle -Arg-Pro-D-Ala NN2, (396) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-Ser-Gln-He-Arg-ProNNCH2CHc (397) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-Gly-Gln-lle-Arg-ProNNCH2CHc (398) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-Ser-Ser-lle-Arg-ProNNCH2CHc (399) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-TheSer-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(400) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-TheLek-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(401) N-Ac-SeNGIy-Val-D-Pek-Ser-Lek-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(402) N-Sekoynyly-SeιaGly-Val-D-Pek-SeιeSeιe|le-Arg-ProNNCH2CH2, (403) N-Sukcyn-ly-SeNGIy-Val-D-Pek-Ser-Lek-lle --^rJ--5π)NVCHC2Hc (404) N-Sekoynyly-Ser-Gly-Val-D-Pek-TheGly -lle-ArJ--^r)NNCHC2(HC2, (405) N-Ac-SeNGIy-Val-D-C-s-TheNva-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(406) N-Ac-SeNGIy-Val-D-C-s-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(407) N-Ac-SeNGIy-Val-D-C-s-Gly-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(408) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-C-s-Thr-Gly -lle-Arg-ProNNCH2CHc (409) N-Ac-SeNGIy-Val-D-C-s-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCHH2.
(410) N-Sekcynnly-SeNGIy-Val-D-C-s-Ser-Nva-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(411) N-Ac-SeNGIy-Val-D-C-s-Ser-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNNh (412) N-Ao-Ser·-Gly-Val-D-C-s-Ser-Gly -lle-Arg-ProNNCH2CHc (413) N-Ao·Ser·-Gly-Val-D-C-s-Gly-Gly -lle-Arg-PlΌNNCH2CHc (414) N-Ac-SeNGG-Val-D-C-s-Ser-Ser-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(415) N-Ac-SeNGG-Val-D-C-s-TheSer-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(416) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-C-s-The-Lek-He -Arg-ProNNCH2CHc (417) N-Ac-SeNGG-Val-D-C-s-Ser-Lek-lle-Arg-ProNNCHΌH2.
(418) Ν^υογηγΑ-Ser-Gly-Val-D-C-s-Ser-Ser-lle -ArJ-ProNVCH2CHc (419) N-Sekoynyly-SeNGG-Val-D-C-s-Ser-Lek-lle-Arg-ProNNCH2CH2,
PL 200 471 B1 (431) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (432) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (433) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (434) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (435) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (436) NN\o^i5aa(3G^y-al-[^D-e^F’en-^Lu-l-e^e^A)-F’P)NNCHH2HH (437) NNλo-Sa--Gly-Val-D-lle-Pen-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCHC2.
(438) NNλo-Sa--Gly-Val-D-lle-Pen-Nva-lle-Arg-Pro-D-AloNNc (440) N-SaUcynnlo-Sa--Gly-Val-D-lle-Pen-Gln-lle-Arg-PrΰNNCHΌHc (441) N-SaUcynnly-Sa--Gly-Val-D-lle-Pen-Gln-lle-Arg-ProNNCH2(CH3)2, (442) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-IA-Thr-Pen-IA -A^-ProNHCH2CHc (443) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-allo IA-Thr-Pen-IA-A^-ProNHCH2CHc (444) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-LLn-Thr-Pen-IA-A^-Pe(NHCH2CHc (445) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-IA-Thr-Pen-IA-Arg-Pro-D-AA NH2, (446) N-SaUcynylo-Sar-Gln-Val-D-lle-Thr-Pen-lle-A^-ProNHCH2CHc (447) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-IA-Thr-Pen-IA -Ao(-F/e(NNCHC2(HC2, (448) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-LLn-Sar-Pen-IA-A^-ProNHCH2CHc (449) N-Ao-Sar-Gln-Val-D-LLn-Gln-Pen-IA-A^-Pe(NHCH2CHc (450) N-SLjUcynnly-Sar-GG-Val-D-LLn-SaιePen-lle -Arg-ProNNCH2CH3, (451) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-Thr-Gln-lle-Aro-PrΰNNCHΌH2.
(452) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-NHa-lle-Aro-PrΰNNCH2CH2.
(453) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-Gly-NHa-lle-Aro-PrΰNNCH2CH2.
(454) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-LLu-lle-Aro-PrΰNNCH2CH2.
(455) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-NHa-lle-Arg-Prΰ-D-AONN2.
(456) N-SaUcynnly-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-Thr-Gln-lle-Arg-PrΰNNCH2CH2.
(457) N-SaUeynnly-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-Gln-lle-Arg-PrΰNNCH2CH2.
(458) N-SaUcynnly-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-Thr-Gln-lle-Arg-PrΰNNCHCCH222.
(459) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-Gln-lle-Aro-PrΰNNCH2CH2.
(460) N-Ao-SaNGIy-Val-D-Pee(3.3.5-tπF)-San-San-lle-Aro-PrΰNNCH2CH2.
(461) N-Ao-Sar-AA-Val-D-allolA-Thr-NHa-IA-A^-ProNHCH2CHc (462) N-Ao-Sar-AA-Val-D-LLn-Thr-NHa-IA-Ao(-ProNHCH2CHc (463) N-Ao-Sar-AA-Val-D-IA-Thr-Gln -lle-Arg-Pιe(NNCH2CHc (464) N-Ao-Sar-AA-Val-D-LLn-Sar-NHa-IA-Ao(-Pe(NHCH2CHc (465) N-Ao-Sar-AA-Val-D-LLn-Sar-Gln-lle-A^-ProNHCH2CHc (466) N-SaUcynylo-Sar-AA-Val-D-lle-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (467) N-SaUcynyly-SaNAIo-Val-D-lle-Thr-Gln-NHa-lle-Arg-PlΌNNCH2CH2, (468) N-SaUcynylo-Sar-AA-Val-D-IA-Thr-Gln-NHa-IA-Aoι-ProNHCH22CH323, (469) N-SaUcynnly-SaNAO-Val-D-lle-Thr-Gln-NHa-lle-Aro-Prΰ-D-AONN2.
(470) NH3-Ao·BaA)-SaNGIy-Val-D-allolA-Thr-NHa-lle-Ao(-ProNHCH2CHc (471) NH3-Ao-BaA)-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-lle-Ao(-ProNHCH2CHc (472) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-allolA-Thr-Gln-IA-A^-ProNHCH2CHc (473) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-IA -Thr-GIn -lle-Arg-Pro-D-AA NNh (474) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-allo lA-TT-GA -He-Arg-Pro-D-AA NNh (475) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-allo lA-TT-GA -lle-Arg-PlΌNNCH22CH322, (476) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-LLn-Sar·-NHa-lle-A^-ProNHCH2CHc (47ηN--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-LLn-Thr-NHa-IA-A^-ProNHCH2CHc (478) N--3-Ao-Bala)-SaNGG-Val-D-Pen-Thr-NHa-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (479) N--3-Ao-BaA)-Sar-Gln-Val-D-lle-Sar-NHa-IA-A^-ProNHCH2CHc (484) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Trr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (485) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Trr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (486) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (487) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Trr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (488) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pre(3,4,5-triF)-Trr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (489) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Trr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (490) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
PL 200 471 B1 (491) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (492) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (493) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, i (494) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (495) N-Ac-Sar-Gly-Val-allo-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (496) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (497) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (498) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3-Dipheylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (499) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (500) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (501) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (502) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2, (503) H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (508) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OH, i (510) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNH((R)-1-cykloheksyloetyl), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru, solwatu lub proleku.
Bardziej korzystnie związek według jest wybrany spośród następujących:
(1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (2) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-(1-pirolidyno), (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-(R)-cykloheksylo), (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Tienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (16) N[2-THF-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (17) N[6-N-acetylo-(CH2)5C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (19) N-[4-N-Acetyloaminobutyrylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyi-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (34) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-1Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (38) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allilogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (44) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (45) N-Fenyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (46) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2, (47) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2,
PL 200 471 B1 (48) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (49) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (50) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (51) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (52) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (53) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (54) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (55) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (58) N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (59) N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (60) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (62) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (63) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i (64) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
Korzystnie związek jest wybrany z grupy obejmującej
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
Korzystnie związkiem jest
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, albo
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, albo
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, albo
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser^-Ser^-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą wymienione wyżej związki o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek, wybrany z grupy obejmującej
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja korzystnie zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja korzystnie zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja korzystnie zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek obejmuje ponadto kompozycję do leczenia chorób wybranych spośród raka, zapalenia stawów, łuszczycy, rozwoju naczyń oka związanego z infekcją lub interwencją chirurgiczną, zwyrodnienia plamki i retinopatii cukrzycowej zawierająca peptydowy związek opisany powyżej o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Korzystnie, kompozycja taka zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek, wybrany z grupy obejmującej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 200 471 B1
Korzystnie, kompozycja taka zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, kompozycja taka zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, kompozycja taka zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, kompozycja taka zawiera związek
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości opisanego związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia pacjenta w potrzebie terapii przeciw rozwojowi naczyń, przy czym korzystnie pacjentem jest zwierzę nie będące istotą ludzką, albo pacjentem jest człowiek.
Definicja pojęć
Termin alkil tu stosowany, dotyczy jednowartościowej grupy pochodzącej od prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodoru nasyconego, przez usunięcie atomu wodoru. Przykłady grup alkilo obejmują, ale nie ograniczają się do, metylo, etylo, propylo, izopropyle, butylo, sec-butylo, /zo-butylo, tert-butylo, pentylo, heksylo, itd. Korzystnymi grupami alkilowymi dla obecnego wynalazku są grupy C1-C6 alkilowe posiadające od 1 do 6 atomów węgla. Grupy alkilowe o jednym do trzech atomów węgla (C1-C3 alkilo) są bardziej korzystne dla obecnego wynalazku.
Termin nikotynylo tu stosowany, dotyczy grupy acylowej pochodzącej od kwasu nikotynowego, tj. kwasu pirydyno-3-karboksylowego. Termin 2-Me-nikotynylo lub 2-metylonikotynylo dotyczy grupy nikotynylowej podstawionej przez grupę metylową na atomie węgla sąsiadującym z atomem azotu.
Termin szykimylo tu stosowany, dotyczy reszty acylowej pochodzącej od kwasu szykimylowego lub kwasu [3R-(3a,4a.5p)-3,4,5-trihydroksy]-1-cyklohekseno-1-karboksylowego. Grupa dihydroszykimylo oznacza całkowicie nasycony analog kwasu szykimylowego.
Termin sukcynylo tu stosowany, dotyczy reszty acylowej pochodzącej od kwasu bursztynowego lub kwasu (1,4-dioksobutylo)-1-karboksylowego.
Termin N-acetyloamino tu stosowany, dotyczy grupy aminowej (-NH2) podstawionej na atomie azotu grupą acetylową (CH3C(O)-).
Termin karbonylo tu stosowany, dotyczy grupy -C(O)-.
Termin karboksy lub karboksylo tu stosowany, dotyczy grupy -C(O)OH.
Termin alkoksy tu stosowany, dotyczy grupy alkilo, jak określono powyżej, przyłączonej do macierzystej grupy cząsteczki wiązaniem eterowym. Przykładowe grupy alkoksy obejmują, ale nie ograniczają się do, metoksy, etoksy, izopropoksy, itd.
Termin pierścień aromatyczny tu stosowany, dotyczy nienasyconego węglowodoru cyklicznego związanego z układem wiązań Π-elektronowych. Jeden do dwóch atomów węgla pierścienia węglowodoru może być podstawiony przez heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu, lub siarki. Przykładowe 5- lub 6-członowe pierścienie aromatyczne obejmują, ale nie ograniczają się do, benzylu, pirydylu, furylu, tetrahydrofurylu, tienylu, i pirrolilu. Pierścień aromatyczny, włączając pierścienie podstawione przez heteroatom, może być ewentualnie podstawiony na jednym lub więcej atomów węgla podstawnikami wybranymi spośród alkilo, alkoksy, karboksy, i chlorowca, Na przykład, tolil, bromobenzyl, t-butylobenzyl, nikotynyl, 2-metylonikotynyl, kwas 2-pirośluzowy, itd.
Termin pierścień niearomatyczny tu stosowany, dotyczy pierścienia nasyconego lub nienasyconego węglowodoru cyklicznego, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród azotu, tlenu, lub siarki. Przykładowe pierścienie niearomatyczne to cykloheksyl, tetrahydropiranyl, pirolidinyl, i piperydynyl.
Termin grupa zabezpieczająca azot tu stosowany, dotyczy łatwo usuwalnej grupy, która jest znana w dziedzinie zabezpieczania grupy aminowej przed niepożądanymi reakcjami w czasie procedur syntetycznych, i selektywnie usuwalnej. Zastosowanie grupy zabezpieczającej atomy azotu jest dobrze znane w dziedzinie zabezpieczania grup przed niepożądanymi reakcjami w czasie syntetycznej procedury i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, porównaj, na przykład, T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, end edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających atomy azotu obejmują, ale nie ograniczają się do, grup acylowych włączając
PL 200 471 B1 acetylo, trifluoroacetylo, acyloizotiocjano, aminokaproilo, benzoilo itd., i grup acyloksy, włączając t-butylooksykarbonylo (Boc) i karbobenzyloksy (Cbz), 9-fluorenylometoksykarbonylo (Fmoc), itd.
Stosowane tu terminy Leu, Sar, Gln, Gly, Val, Ile, Thr, Nva, Arg, Asn, pyroGlu, Ser, Ala, Homoala, Cha, Pro, Phe, Trp, 1-Nal, 2-Nal, Azagly i Nie oznaczają leucynę, sarkozynę (N-metyloglicynę), glutaminę, glicynę, walinę, izoleucynę, treoninę, norwalinę, argininę, asparaginę, kwas piroglutaminowy, serynę, alaninę, homoalaninę, cykloheksyloalaninę, prolinę, fenyloalaninę, tryptofan, 1-naftyloalaninę, 2-naftyloalaninę, azaglicynę, i norleucynę, odpowiednio, w ich formach L-, D- lub DL. Jeśli nie wskazano inaczej prefiksem D, np. D-Ala lub D-Ile (także D-Ile), stereochemia węgla a reszt aminokwasowych i aminoacylowych w peptydach opisanych w tym wyszczególnieniu i dołączonych zastrzeżeniach jest naturalna lub w konfiguracji L. Oznaczenia Cahn-Ingold-Prelog R i S stosuje się do określenia stereochemii centrów chiralnych w niektórych podstawnikach acylowych na końcu N peptydów według wynalazku. Oznaczenie R,S ma oznaczać racemiczną mieszaninę dwóch form enancjomerycznych. Ta nomenklatura jest zgodna z R.S. Cahn, i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engi, 5, 385-415 (1966).
W znacznej części, nazwy naturalnie występujących i nienaturalnie występujących reszt aminoacylowych stosowane tutaj są zgodne z konwencjami nazewnictwa zalecanymi przez IUPAC Komisję Nazewnictwa w Chemii Organicznej i IUPAC-IUB Komisję Nazewnictwa Biochemicznego jak rozpoczęto w Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14 (2), (1975). W zakresie w jakim nazwy i skróty aminokwasów i reszt aminoacylowych stosowane w tym opisie i załączonych zastrzeżeniach różnią się od tych zaleceń, będą one objaśniane czytelnikowi. Niektóre skróty przydatne w opisie wynalazku zdefiniowano poniżej w następującej Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Skrót | Definicja |
| Abu | kwas 2-aminobutanowy |
| 6-Ac-Aca | 6-NAc-kaproilo, 6-N-Ac-(CH2), C(O)-, lub kwas 6-N-acetyloaminokapronowy |
| Aib | kwas 2-aminoizobutanowy |
| Ala(3-guanidyno) | alanina(3-guanidyno) |
| Ala(3-pirolidynyloamidyno) | alanina[3-pirolidynylo(2-N-amidyno)] |
| Ala[4-Pip(N-amidyno)] | alanina[4-piperydynylo(N-amidyno)] |
| Allilogly | 2-(allilo)glicyna |
| AM | aminometylo |
| Aminopirymidynobutanoilo | kwas 2-amino-4-[(2-amino)pirymidynylo]butanowy |
| Azagly | azaglicyna |
| 3-Ac-Bala | 3-N-acetylo-beta-alanina |
| Bala | beta-alanina |
| Cha | 3-(cykloheksylo)alanina |
| Cha(4-NIsp) | 3-(cykloheksylo)alanina(4-N'-izopropylo) |
| Cit | cytrullina |
| 2ClTrt | 2-chloro-trityl |
| Cys(tBu) | cysteina(S-t-butylo) |
| D-2-Tienyloala | D-3-(2-tienylo)alanina |
| D-3,3-Difenyloala | D-3,3-(difenylo)alanina |
| D-3,4-diClPhe | D-3-(3,4-dichlorofenylo)alanina |
| D-3,4-diFPhe | D-3-(3,4-difluorofenylo)alanina |
| D-3-Benzotienyloala | D-3-(3-benzotiefenylo)alanina |
| D-3-CFaPhe | D-3-(3-trifluorometylofnylo)alanina |
| D-3-ClPhe | D-3-(3-chlorofenylo)alanina |
PL 200 471 B1 cd. tabeli 1
| D-3-CNPhe | D-3-(3-cjanofenylo)alanina |
| D-3-Pal | D-(3-pirydylo)alanina |
| D-4,4-Bifenyloala | D-3-(4,4-bifenylo)alanina |
| D-4-ClPhe | D-3-(4-chlorofenylo)alanina |
| D-Cha | D-3-(cykloheksylo)alanina |
| D-Chg | D-cykloheksyloglicyna |
| Dehydroleu | dehydroleucyna |
| D-Hphe | D-homofenyloalanina |
| D-Ile | D-izoleucyna |
| D-alloIle | D-allo-izoleucyna |
| D-Lys(Nic) | D-lysine(N-epsilon-nikotynylo) |
| D-Leu | D-leucyna |
| D-pentaFPhe | D-3-(pentafluorofenylo)alanina |
| D-Val | D-walina |
| 4-Ac-Gaba | kwas 4-N-acetylo-gamma-aminobutanowy lub kwas 4-N-acetylo-4-aminobutanowy |
| Gaba | kwas gamma-aminobutanowy lub kwas 4-aminobutanowy |
| Gly[4-Pip(N-amidyno)] | glicyna[4-piperydynylo(N-amidyno)] |
| Harg | homoarginina |
| Hle | homoleucyna |
| Hser | homoseryna |
| Hyp | 4-hydroksyprolina |
| Isp | izopropyle |
| Lys(Ac) | lizyna(N-epsilon-acetylo) |
| Lys(Isp) | lizyna(N-epsilon-izopropylo) |
| Lys(Nic) | lizyna(N-epsilon-nikotynylo) |
| Met(O) | sulfotlenek metioniny |
| Met(O2) | sulfon metioniny |
| MeOAc lub (MeO)acetylo | metoksyacetyl |
| 1Nal | 3-(naft-1-ylo)alanina |
| 2Nal | 3-(naft-2-ylo)alanina |
| N-Ac-Sar | N-acetylosarkozyna |
| Neopentylgly | neopentyloglicyna |
| NEtGly | N-etyloglicyna |
| Norarg | norarginina |
| Octylgly | 2-(oktylo)glicyna |
| Orn(Ac) | ornityna(N-delta-acetylo) |
| Orn(2-imidazo) | ornityna[N-delta-(2-imidazolinylo)] |
| Orn(Isp) | ornityna(N-delta-izopropylo) |
PL 200 471 B1 cd. tabeli 1
| Orn(Nic) | ornityna(N-delta-nikotynylo) |
| O-TBDMS | O-t-butylodimetylosilyl |
| Pen | penicyloamina lub (β,β-dimetylocysteina |
| Pen(Acm) | penicyloamina(acetamidometylo) |
| D-Phe (3,4,5-triF) | D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanina |
| D-Phe(3,4-diMeO) | D-3-(3,4-dimetoksyfenylo)alanina |
| Phe(4-CH2OH) | 3-(4-hydroksymetylofenylo)alanina |
| Phe(4-CONH2) | 3-(4-karboksyamidofenylo)alanina |
| Phe(4-guanidyno) | 3-(4-guanidynofenylo)alanina |
| D-Phe(4-Me) | D-3-(4-metylofenylo)alanina |
| D-Phe(4-NH2) | D-3-(4-aminofenylo)alanina |
| Phe(4-NIsp) | 3-(4-amino-N-izopropylofenylo)alanina |
| Phe(4-CH2NHIsp) | [(4-amino(N-izopropylo)metylo)fenylo]alanina |
| D-Phe(4-NO2) | D-3-(4-nitrofenylo)alanina |
| Propargilogly | propargiloglicyna |
| Pip | kwas pipekolinowy lub homoprolina |
| pyBrop | bromo-tris-pirolidynofosfoniowy heksafluorofosforan |
| Ser(Bzl) | seryna(O-benzylo) |
| tButylogly | t-butyloglicyna |
| Thr(Bzl) | treonina(O-benzylo) |
| Tic | kwas 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy |
| Trt | trityl |
| Tyr(Bzl) | tyrozyna(O-benzylo) |
| Tyr (Et) | tyrozyna(O-etylo) |
| THF | tetrahydrofurylo lub tetrahydrofurano |
| 2-THFkarbonylo | (tetrahydro-2-furylo)karbonylo |
Niewystępujące w powyższej Tabeli nazwy i skróty mogą być ponadto wyjaśnione w Calbiochem-Novabiochem Corp. 1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook lub Chem-Impex International, Inc. Tools for Peptyd & Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogue.
Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól tu stosowany, dotyczy soli, które są, w zakresie rozsądnych ocen medycznych, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itd., i są zgodne z rozsądnym współczynnikiem zysk/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Na przykład, S. M. Berge, i in. Opisuje dokładnie farmaceutycznie dopuszczalne sole w J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Sole mogą być otrzymywane in situ w czasie końcowej izolacji i oczyszczania związków obecnego wynalazku, lub odrębnie przez poddanie reakcji wolnej grupy zasadowej z odpowiednim kwasem organicznym. Reprezentatywne sole kwasowe obejmują octan, adypinian, alginian, askorbinian, aspartan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamferosulfonian, cytrynian, cyklopentano-propionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptonian, heksanolan, bromowodorek, chlorowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, laktobionian, laktan, laurynian, siarczan laurylu, jabłczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, palmotynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikran, piwalinonian, propionian, stearynian, sukcynian, siarczan, winian,
PL 200 471 B1 tiocyjanian, toluenosulfonian, undekanonian, sole Walerianowe, itd. Reprezentatywne sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych obejmują sód, lit, potas, wapń, magnez, itd., jak również nietoksyczne amoniowe, czwartorzędowe amoniowe, i aminowe kationy, włączając, ale nie ograniczając do amoniowych, tetrametyloamoniowych, tetraetyloamoniowych, metyloaminowych, dimetyloaminowych, trimetyloaminowych, trietyloaminowych, etyloaminowych, itd.
Stosowany tutaj termin farmaceutycznie dopuszczalny ester dotyczy estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje te, które odpadają bez trudu w ludzkim ciele pozostawiając związek macierzysty lub jego sól. Odpowiednie grupy estrowe obejmują, na przykład, te pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, szczególnie kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiolowych, w których każda grupa alkilowa lub alkenylowa, korzystnie, ma nie więcej niż 6 atomów węgla. Przykłady poszczególnych estrów obejmują mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylosukcyniany.
Termin farmaceutycznie dopuszczalny solwat przedstawia agregat, który zawiera jedną lub więcej cząsteczek substancji rozpuszczonej, takiej jak związek o wzorze (I), z jedną lub więcej cząsteczkami rozpuszczalnika.
Termin farmaceutycznie dopuszczalne proleki tu stosowany, dotyczy tych proleków związków obecnego wynalazku, które są, w granicach rozsądnych ocen medycznych, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt bez zbytniej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej, itd., zgodnie z rozsądnym współczynnikien zysk/ryzyko, i skuteczne w zamierzonym zastosowaniu, jak również formy jonów obojnaczych, gdzie to możliwe, związków obecnego wynalazku. Termin prolek dotyczy związków, które są szybko transformowane in vivo dając związek macierzysty o powyższym wzorze, na przykład przez hydrolizę we krwi. Dokładną dyskusję podano w T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 z A.C.S. Symposium Series, i w Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, z których obydwa włączono tu jako odniesienia.
Termin receptor tu stosowany, dotyczy grupy chemicznej lub cząsteczki na powierzchni komórki lub we wnętrzu komórki, która ma powinowactwo do specyficznej grupy chemicznej, cząsteczki, lub wirusa. Izolacja receptorów związanych z antyangiogeniczną aktywnością peptydu obecnego wynalazku może dostarczyć użytecznych narzędzi diagnostycznych.
W jednej realizacji, obecny wynalazek dotyczy związków o budowie A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10 0) gdzie Ao, A1, A2, A3, A7, Ae, A9 i A10 są jak zdefiniowano powyżej. N-koniec nonapeptydu przedstawionego przez A1-A9 może być zmodyfikowany na grupie aminoacylowej przedstawionj przez Ao. A10 przedstawia grupę odpowiednią do modyfikacji C-końca związku.
W obecnej realizacji, A4 jest resztą aminokwasową posiadającą konfigurację D wybraną spośród D-allo-izoleucylu, D-alliloglicylu, D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, D-cystylu, D-izoleucylu, D-leucylu, D-penicyloaminylu, D-fenyloalanylu, D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu i D-3-(4-aminofenylo)alanylu; A5 jest resztą aminokwasową wybraną spośród oktyloglicylu, glicylu, penicyloaminylu, serylu, treonilu, i tyrozylu; i A6 jest resztą aminokwasową wybraną spośród glutaminylu, leucylu, norwalilu, i serylu.
W innej realizacji wynalazku, związki mają budowę (I), jak określono powyżej gdzie A1 oznacza resztę sarkozylu, A2 glicylu, A3 walilu, A7 izoleucylu, Ae arginylu, i A9 prolilu. Związki obecnej realizacji mogą być przedstawione wzorem
Ao-Sar-Gly-Val-A4-A5-A6-Ile-Arg-Pro-A1o (II) gdzie Ao jest wodorem lub grupą acylową modyfikującą N-koniec. Odpowiednie grupy dla Ao mogą być przedstawione wzorem R-(CH2)n-C(O)-; gdzie n jest liczbą całkowitą od 0 do 8 i R jest wybrany spośród hydroksyle; metylo; N-acetyloamino; metoksylo; karboksylo; cykloheksylo ewentualnie zawierający jedno lub dwa wiązania podwójne i ewentualnie podstawiony jedną do trzech grup hydroksylowych; i 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny lub pierścień niearomatyczny ewentualnie zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród azotu, tlenu, i siarki, gdzie pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą wybraną spośród alkilo, alkoksy, i chlorowca; lub R1-CH2CH2-(OCH2CH2O)p-CH2-C(O)-; gdzie R1 jest wybrany spośród wodoru, alkilo, i N-acetyloamino, i p jest liczbą całkowitą od 1 do 8.
A4 jest resztą aminokwasową w konfiguracji L lub D wybraną spośród allo-izoleucylu, dehydroleucylu, glicylu, izoleucylu, prolilu, D-alanylu, D-3-(naft-1-ylo)alanylu, D-3-(naft-2-ylo)alanylu, D-(322
PL 200 471 B1
-pirydylo)alanylu, D-2-aminobutyrylu, D-allo-izoleucylu, D-allo-treonilu, D-alliloglicylu, D-asparaginylu, D-aspartylu, D-benzotienylu, D-3-(4,4-bifenylo)alanylu, D-chlorofenyloalanylu, D-3-(3-trifluorometylofenylo)alanylu, D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, D-3-(3,4-difluorofenylo)alanylu, D-cytrullilu, D-cykloheksyloalanylu, D-cykloheksyloglicylu, D-cystylu, D-cystylu(5-t-butylo), D-glutaminylu, D-glutamylu, D-histydylu, D-homoizoleucylu, D-homofenyloalanylu, D-homoserylu, D-izoleucylu, D-leucylu, D-lizylu(N-epsilonnikotynylo), D-lizylu, D-metionylu, D-neopentyloglicylu, D-norleucylu, D-norwalilu, D-ornitylu, D-penicyloaminylu, D-penicyloaminylu(acetamidometylo), D-penicyloaminylu(5-benzylo), D-fenyloalanylu, D-3-(4-aminofenylo)alanylu, D-3-(4-metylofenylo)alanylu, D-3-(4-nitro-fenylo)alanylu, D-3-(3,4-dimetoksyfenylo)alanylu, D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, D-prolilu, D-serylu, D-serylu(O-benzylo), D-t-butyloglicylu, D-tienyloalanylu, D-treonilu, D-treonilu(O-benzylo), D-tryptylu, D-tyrozylu(O-benzylo), D-tyrozylu(O-etylo), D-tyrozylu, i D-walilu.
A5 jest resztą aminokwasową w konfiguracji L lub D wybraną spośród alanylu, (3-pirydylo)-alanylu, 3-(naft-1-ylo)alanylu, 3-(naft-2-ylo)alanylu, allo-treonilu, alliloglicylu, glutaminylu, glicylu, histydylu, homoserylu, izoleucylu, lizylu(N-epsilon-acetylo), metionylu, norwalilu, oktyloglicylu, ornitylu, 3-(4-hydroksymetylofenylo)alanylu, prolilu, serylu, treonilu, tryptylu, tyrozylu, D-allo-treonilu, D-homoserylu, D-serylu, D-treonilu, penicyloaminylu, i cystylu.
A6 jest resztą aminokwasową w konfiguracji L lub D wybraną spośród alanylu, 3-(naft-1-ylo-alanylu, 3-(naft-2-ylo)alanylu, (3-pirydylo)alanylu, 2-aminobutyrylu, alliloglicylu, arginylu, asparaginylu, aspartylu, cytrullilu, cykloheksyloalanylu, glutaminylu, glutamylu, glicylu, histydylu, homoalanylu, homoleucylu, homoserylu, izoleucylu, leucylu, lizylu(N-epsilon-acetylo), lizylu(N-epsilon-izopropylo), metionylu(sulfon), metionylu (sulfotlenek), metionylu, norleucylu, norwalilu, oktyloglicylu, fenyloalanylu, 3-(4-karboksyamidofenylo)alanylu, propargiloglicylu, serylu, treonilu, tryptylu, tyrozylu, walilu, D-3-(naft-1-ylo)alanylu, D-3-(naft-2-ylo)alanylu, D-glutaminylu, D-homoserylu, D-leucylu, D-norwalilu, D-serylu, penicyloaminylu i cystylu.
A10 jest grupą hydroksylową lub amidem aminokwasu wybranym spośród grupy obejmującej azaglicyloamid, D-alanyloamid, D-alanyloetyloamid, glicyloamid, glicyloetyloamid, sarkozyloamid, seryloamid, D-seryloamid lub A10 jest grupą przedstawioną wzorem
R 2
-NH-(CH2)s-CHR3 lub grupą przedstawioną wzorem -NH-R4 gdzie s jest liczbą całkowitą wybraną spośród 0 do 8; R jest wybrany spośród wodoru, alkilu, i 5- do 6-członowego pierścienia cykloalkilowego; R jest wybrany spośród wodoru, hydroksylu, alkilu, fenylu, alkoksy, i 5- do 6-członowego pierścienia ewentualnie zawierającego od jednego do dwóch heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu, i siarki, pod warunkiem, że s nie jest równe zero gdy R3 jest hydroksylem lub alkoksy; i r4 jest wybrany z wodoru i hydroksy.
Korzystne grupy A0 do modyfikacji N-końca związków w zakresie wynalazku są wybrane spośród acetylu, butyrylu, kaproilu, (4-N-acetyloamino)butyrylu, N-acetylo-beta-alanylu, (6-N-acetyloamino)kaproilu, chloronikotynylu, cykloheksyloacetylu, furoilu, gamma-aminobutyrylu, 2-metoksyacetylu, metylonikotynylu, nikotynylu, (8-N-acetyloamino)-3,6-diokso-oktanoilu, fenyloacetylu, propionylu, szykimylu, sukcynylu, i tetrahydrofuroilu.
Korzystne grupy A10 do modyfikacji C-końca w wynalazku są wybrane spośród grupy obejmującej D-alanyloamid, azaglicyloamid, seryloamid, etyloamid, hydroksyloamid, izopropyloamid, propyloamid, 2-(cykloheksyl)etyloamid, 2-(1-pirolidyno)etyloamid, 1-(cykloheksylo)etyloamid, 2-(metoksy)etyloamid, 2-(hydroksy)etyloamid, 2-(2-pirydyno)etyloamid, (2-pirydyno)metylooamid, 2-(3-pirydyno)etyloamid, 2-(2-(1-metylo)pirolidyno)etyloamid, 2-(N-morfolino)etyloamid, i cyklopropylometyloamid.
Jest dobrze znane w dziedzinie, że modyfikacje i zmiany w strukturze polipeptydu można dokonywać bez zasadniczej zmiany biologicznej funkcji tego peptydu. Na przykład, pewne aminokwasy mogą być podstawione innymi aminokwasami w danym polipeptydzie bez żadnej znaczącej utraty funkcjonalności. Przy dokonywaniu takich zmian, podstawienia podobnych reszt aminokwasowych można dokonywać na podstawie względnego podobieństwa podstawników łańcuchów bocznych, na przykład ich rozmiaru, ładunku, hydrofobowości, hydrofilowości, itd.
W opisie wynalazku, stosuje się pewne skróty przez wzgląd na wygodę poruszania się po opisie, włączając przykłady, dla odniesienia się do reagentów i związków użytecznych do otrzymania związków wynalazku. Tak stosowane, następujące skróty mają następujące znaczenia: DMF dla diPL 200 471 B1 metyloformamidu; DMA dla dimetylooacetamidu; DIEA dla diizopropyloetyloaminy; HATU dla heksafluorofosforanu O-(7-aza-benzotriazolo-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego; NMP dla N-metylopirolidonu; i TFA dla kwasu trifluorooctowego.
Określanie aktywności biologicznej
Przygotowanie osadu mikrolitrów mieszaniny zawierającej końcowe stężenie 1, 5, lub 10 mM peptydów według wynalazku, 100 ng bFGF (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA), i 6% Hydron (Sigma, St. Louis, MO) odpipetowano na koniec sterylnego teflonowego pręcika. Po suszeniu przez 1-2 godziny, osady przechowywano w 4°C.
Wszczepienie osadów
Niewielkie (około 2 mm), promieniowe nacięcie w odległości 1 mm od środka rogówki wykonano u uśpionych szczurów Sprague Dawley. Zakrzywioną szpatułką w tęczówce zrobiono wewnątrzzrębową kieszeń w odległości 1 mm od obwódki - kolistych naczyń krwionośnych, które otaczają rogówkę. Implantowano pojedynczy osad. Po zabiegu zastosowano maść z antybiotykiem (neosporyną) na operowane oko aby zapobiec infekcji i zmniejszyć stan zapalny.
Analiza danych
W siódmym dniu po implantacji, mierzono nowounaczynienie stosując lampę szczelinową biomikroskopową (Nikon NS-1), połączoną z systemem analizy obrazu (Leica Qwin). Odpowiedź wyliczano metodą detekcji kolorymetrycznej obszaru nowych naczyń krwionośnych, i obliczając powierzchnię nowych naczyń krwionośnych w pm2. Związki obecnego wynalazku hamują nowounaczynienie rogówki szczura jak pokazano w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Wpływ związków wynalazku na nowounaczynienie rogówki szczura
| Peptyd | Liczba rogówek/dawka | % inhibicji |
| Przykład 1 | 6/10 pM | 92,6 |
| Przykład 1 | 5/5 pM | 74,8 |
| Przykład 1 | 4/6 pM | 71,5 |
| Nietraktowany | 5/- | - |
Związki według wynalazku, włączając te wymienione w przykładach, posiadają aktywność przeciw rozwojowi naczyń (anty-angiogeniczną). Jako inhibitory angiogenezy, takie związki są użyteczne w leczeniu zarówno pierwotnych, jak i metastatycznych guzów litych, włączając raka piersi, okrężnicy, odbytu, płuca, części ustnej gardła, niższej części gardła, przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, pęcherzyka żółciowego i przewodu żółciowego, jelita cienkiego, przewodu moczowego (włączając nerkę, pęcherz i nabłonek dróg moczowych), układu rozrodczego u kobiet (włączając szyjkę, macicę, i jajniki jak również nabłoniak kosmówkowy złośliwy i ciążową chorobę trofoblastyczną), męski układ genitalny (włączając prostatę, pęcherzyki nasienne, jądra i nowotwory komórek zarodkowych), gruczoły hormonalne (włączając tarczycę, nadnercza, i gruczoły przysadkowe), i skórę, jak również naczyniaki, czerniaki, mięsaki (włączając te powstające z kości i tkanek miękkich jak również mięsak Kaposiego) i guzy mózgu, nerwów, oczu, i opon (włączając gwiaździaki, glejaki, glajaki, glejaki siatkówki, nerwiaki, nerwiaki niedojrzałe, nerwiaki osłonkowe, i oponiaki). Takie związki mogą także być użyteczne w leczeniu guzów litych powstających z hematopoetycznych złośliwości takich jak leukemie (tj. zieleniaki, plazmoblasty i blaszki i guzy grzybiczne fungoidów i skórnych związanych z leukocytami T chłoniaków/białaczek) jak również w leczeniu chłoniaków (zarówno Hodgkinsa i nie-Hodgkinsa). Ponadto, związki te mogą być użyteczne w zapobieganiu przerzutom z nowotworów opisanych powyżej albo gdy stosowane pojedynczo, lub w połączeniu z radioterapią i/lub innymi środkami chemoterapeutycznymi.
Dalsze zastosowania obejmują leczenie i profilaktykę chorób autoimmunologicznych takich jak reumatoidalne, immunologiczne i degeneracyjne zapalenie stawów; różne choroby oczu takie jak retinopatia cukrzycowa, retinopatia wcześniacza, odrzucenie przeszczepu skórnego, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, nowonaczyniowa jaskra, rubeoza, nowounaczynienie siatkówki wynikające z degeneracji plamkowej, niedotlenienie, rozwój naczyń w oku związany z infekcją lub interwencją chirurgiczną, i inne nienaturalne stany nowounaczynienia oka; choroby skórne takie jak łuszczyca; choroby naczyń krwionośnych takie jak naczyniaki krwionośne, i namnażanie włośniczek wewnątrz
PL 200 471 B1 płytek miażdżycowych; syndrom Oslera-Webbera; kardiomiopatyczne tworzenie naczyń; nowounaczynienie płytek; telangiektazja; stawów hemofilików; naczyniakowłókniaki; i granulacja ran.
Inne zastosowania obejmują leczenie chorób charakteryzujących się nadmierną lub abnormalną stymulacją komórek śródbłonka, włączając ale nie ograniczając się do zrostu jelit, choroby Crohna, miażdżycy tętnic, twardziny skóry, i przerostu blizn, tj. bliznowca. Innym zastosowaniem jest jako środek kontroli narodzin, przez hamowanie owulacji i ustalenie łożyska. Związki obecnego wynalazku są także przydatne w leczeniu chorób, w których rozwój naczyń jest konsekwencją patologiczną, takich jak choroba od zadrapania przez kota (Rochele minalia quintosa) i owrzodzenia (Helicobacter pylori). Związki obecnego wynalazku są także użyteczne w ograniczaniu krwawienia przez podawanie przed operacją, szczególnie w leczeniu wycinanych guzów.
Związki obecnego wynalazku mogą być stosowane w połączeniu z innymi kompozycjami i procedurami do leczenia chorób. Na przykład, guz może być leczony konwencjonalnie chirurgicznie, napromienianiem lub chemoterapią w połączeniu z peptydem obecnego wynalazku i następnie peptyd obecnego wynalazku może być później podawany pacjentowi do przedłużenia uśpienia mikroprzerzutów i stabilizowania i hamowania wzrostu pozostałego pierwotnego guza. Ponadto, związki obecnego wynalazku mogą występować w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, i ewentualnie matrycami do przedłużonego uwalniania, takimi jak ulegające biodegradacji pollmery, tworząc terapeutyczne kompozycje.
Matryca do przedłużonego uwalniania, stosowana tutaj jest matrycą zrobioną z materiałów, zwykle polimerów, które ulegają degradacji przez hydrolizę enzymatyczną lub kwasowo-zasadową lub przez rozpuszczanie. Po wprowadzeniu do ciała, matryca jest poddana działaniu enzymów i płynów ciała. Matryca do przedłużonego uwalniania pożądanie jest wybrana z biologicznie zgodnych materiałów takich jak liposomy, polilaktydy (kwas polimlekowy), poliglikolidy (polimer kwasu glikolidowego), polilaktydo ko-glikolido (kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolidowego) polibezwodniki, poli(orto)estry, polipeptydy, kwas hialuronowy, kolagen, siarczan chondroityny, kwasy karboksylowe, kwasy tłuszczowe, fosfolipidy, poliwęglowodany, kwasy nukleinowe, poliaminokwasy, aminokwasy takie jak fenyloalanina, tyrozyna, izoleucyna, polinukleotydy, poliwinylo propylen, poliwinylo pirolidon i silikon. Korzystną ulegającą biodegradacji matrycą jest matryca z jednego spośród polilaktydu, poliglikolidu, lub polilaktydo ko-glikolidu (kopolimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego).
Gdy stosowane w powyższych lub innych terapiach, terapeutycznie skuteczne ilości jednego ze związków obecnego wynalazku mogą być stosowane w czystej postaci lub, gdy takie formy istnieją, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przez terapeutycznie skuteczną ilość związku wynalazku jest rozumiana wystarczająca ilość związku do leczenia choroby angiogenicznej, (na przykład, do ograniczenia wzrostu guza lub spowolnienia lub zablokowania przerzutu nowotworu) z rozsądnym współczynnikiem zysk/ryzyko odpowiednim do danej terapii medycznej. Zrozumiałym jest, jednakże, że całkowite dzienne użycie związków i kompozycji obecnego wynalazku zostanie określone przez lekarza prowadzącego w granicach rozsądnych ocen medycznych.
Specyficzny terapeutycznie skuteczny poziom dozowania dla dowolnego poszczególnego pacjenta będzie zależał, od rozmaitych czynników obejmujących leczone zaburzenie i stan zaawansowania zaburzenia; aktywność specyficznego stosowanego związku; specyficzną stosowaną kompozycję; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i sposób odżywiania pacjenta; czas podawania, sposób podawania, i szybkość wydalania specyficznego stosowanego związku; czas trwania leczenia; leki użyte w kombinacji lub równocześnie stosowane ze specyficznym stosowanym związkiem; i podobne czynniki dobrze znane w sztuce leczniczej. Na przykład, dobrze znane jest w dziedzinie rozpoczęcie dawką związku na poziomie niższym niż wymagany do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, i stopniowe zwiększanie dawki aż do uzyskania pożądanego efektu.
Związki obecnego wynalazku mogą być stosowane w formie soli pochodzącej od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Te sole obejmują, ale nie ograniczają się do następujących: octan, adypinian, alginian, cytrynian, aspartan, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanolan, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksy-etanosulfonian (izotionian), laktan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikran, piwalonian, propionian, sukcynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, wodorowęglan, p-toluenesulfonian i undekanonian. W ten sposób otrzymuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
PL 200 471 B1
Przykłady kwasów, które mogą być stosowane do utworzenia soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów obejmują takie nieorganiczne kwasy jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i takie kwasy organiczne jak kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Inne sole obejmują sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas, wapń lub magnez lub z zasadami organicznymi. Korzystne sole związków wynalazku obejmują fosforan, tris i octany.
Alternatywnie, związek obecnego wynalazku może być podawany jako farmaceutyczne kompozycje zawierające interesujący związek w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik dotyczy nietoksycznego stałego, pół-stałego lub płynnego wypełniacza, zaróbki, materiału obudowującego lub formuły pomocniczej dowolnego typu. Kompozycje mogą być podawane pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (w postaci proszków, maści, kropli lub przezskórnych plastrów), odbytniczo, lub policzkowo. Termin pozajelitowy tu stosowany, dotyczy sposobów podawania, które obejmują dożylne, domięśniowe, śródotrzewnowe, domostkowe, podskórne i dostawowe wstrzyknięcia i infuzje.
Farmaceutyczne kompozycje do pozajelitowych wstrzyknięć obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, jak również sterylne proszki, do odtworzenia w sterylne nadające się do wstrzykiwania roztwory lub dyspersje tuż przed podaniem. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników, solwentów lub zaróbek obejmują wodę, etanol, poliole (takie jak glicerol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, itd.), karboksymetylocelulozę i odpowiednie ich mieszaniny, oleje roślinne (takie jak olej z oliwek), i nadające się do wstrzykiwania organiczne estry takie jak oleinian etylu. Odpowiednia ciekłość może być utrzymywana, na przykład, przez zastosowanie materiałów powlekających takich jak lecytyna, przez utrzymanie wymaganej wielkości cząsteczki w przypadku dyspersji, i przez zastosowanie surfaktantów.
Te kompozycje mogą także zawierać środki wspomagające takie jak konserwanty, środki zwilżające, emulgatory, i środki dyspergujące. Zabezpieczenie przed działaniem mikroorganizmów można zapewnić przez wprowadzenie różnych przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych środków, na przykład, parabenu, chlorobutanolu, kwasu sorbowego fenolu, itd. Może być także wskazane włączenie środków izotonicznych takich jak cukry, chlorek sodu, itd. Przedłużoną absorpcję nadających się do wstrzykiwania farmaceutycznych form można uzyskać włączając środki, które opóźniają absorpcję, takie jak monostearynian glinu i żelatyna.
Nadające się do wstrzykiwania formy depotu wytwarza się formując matryce mikroenkapsularne leku z ulegających biodegradacji polimerów takich jak polilaktydopoliglikolidy, poli(ortoestry), poli(bezwodniki), i (poli)glikole, takie jak PEG. W zależności od stosunku leku do polimeru i natury poszczególnego stosowanego polimeru, może być kontrolowana szybkość uwalniania leku. Depotowymi, nadającymi się do wstrzykiwania formułami są także otrzymywane przez zamknięcie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są zgodne z tkankami ciała.
Nadające się do wstrzykiwania formuły mogą być sterylizowane, na przykład, przez filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, lub przez wprowadzenie środków sterylizujących w postaci sterylnych kompozycji stałych, które mogą być rozpuszczone lub rozproszone w sterylnej wodzie lub innym sterylnym nadającym się do wstrzykiwania środku, tuż przed podaniem.
Miejscowe podawanie obejmuje podawanie na skórę lub błonę śluzową, włączając powierzchnie płuca i oka. Kompozycje do podawania miejscowego, włączając te do inhalacji, można otrzymać jako suchy proszek, który może być sprasowany lub niesprasowany. W niesprasowanych kompozycjach proszkowych, składnik czynny w końcowo podzielonej formie może być stosowany w domieszce z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem większych rozmiarów obejmującym cząsteczki o wielkości, a przykład, do 100 mikrometrów średnicy. Odpowiednie obojętne nośniki obejmują cukry takie jak laktoza. Pożądane jest, aby przynajmniej 95% wagowo cząsteczek składnika czynnego miało efektywny rozmiar cząsteczki w zakresie od 0,01 do 10 mikrometrów.
Alternatywnie, kompozycja może być sprasowana i zawierać sprężony gaz, taki jak azot lub płynny propelent gazu. Płynny nośnik propelentu i faktycznie cała kompozycja jest korzystnie taka, że składnik czynny nie rozpuszcza się w nich w żadnym znaczącym stopniu. Sprasowana kompozycja może także zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak płynny lub stały niejonowy środek powierzchniowo czynny lub może być stałym anionowym środkiem powierzchniowo czynnym. Korzystne jest stosowanie stałego anionowego środka powierzchniowo czynnego w postaci soli sodowej.
PL 200 471 B1
Następną formą podawania miejscowego jest do oka. Związek wynalazku jest dostarczany w farmaceutycznie dopuszczalnym ocznym nośniku, takim że związek jest utrzymywany w kontakcie z powierzchnią oka przez wystarczający okres czasu aby umożliwić związkowi penetrację rogówkowego i wewnętrznych regionów oka, jak na przykład przedniej komory, tylnej komory, ciała szklistego, cieczy wodnistej, cieczy szklistej, rogówki, tęczówki/rzęs, soczewki, naczyniówki/siatkówki i twardówki. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oczne mogą, na przykład, być maścią, olejem roślinnym lub materiałem otorbiającym. Alternatywnie, związki obecnego wynalazku mogą być wstrzykiwane bezpośrednio do ciała szklistego i cieczy wodnistej.
Kompozycje do podawania odbytniczego lub pochwowego to korzystnie czopki, które mogą być otrzymane przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturze pokojowej, ale płynne w temperaturze ciała i dlatego topią się w odbycie lub jamie pochwowej i uwalniają związek aktywny.
Związki obecnego wynalazku mogą także być podawane w postaci liposomów. Jak jest znane w dziedzinie, liposomy generalnie pochodzą od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy są tworzone przez mono- lub wielopłytkowe uwodnione płynne kryształy rozproszone w wodnym medium. Dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metabolizowany lipid zdolny do tworzenia liposomów może być zastosowany. Obecne kompozycje w postaci liposomów mogą zawierać, oprócz związku obecnego wynalazku, stabilizatory, konserwanty, rozczynniki, itd. Korzystnymi lipidami są fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny), zarówno naturalne jak i syntetyczne. Sposoby otrzymywania liposomów są znane w dziedzinie. Zobacz, na przykład, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 i nast.
Podczas gdy związki obecnego wynalazku mogą być podawane jako jedyny środek czynny farmaceutycznie, mogą także być stosowane w połączeniu z jednym lub więcej środków, które są konwencjonalnie podawane pacjentom do leczenia chorób angiogenicznych. Na przykład, związki obecnego wynalazku są skuteczne w krótkim okresie czyniąc nowotwory bardziej wrażliwymi na tradycyjne cytotoksyczne terapie takie jak chemiczne i naświetlanie. Związki obecnego wynalazku także podnoszą efektywność istniejących cytotoksycznych pomocniczych terapii przeciwrakowych. Związki obecnego wynalazku mogą także występować w połączeniu z innymi antyangiogenicznymi środkami dla wzmocnienia ich skuteczności, lub w połączeniu z innymi antyangiogenicznymi środkami i podawany innymi cytotoksycznymi środkami. W szczególności, gdy stosowane w leczeniu guzów litych, związki obecnego wynalazku mogą być podawane z IL-12, retinoidami, interferonami, angiostatynami, endostatynami, talidomidami, trombospondyną-1, trombospondyną-2, kaptoprylem, angioinhibinami, TNP-470, polisiarczanem pentosanu, czynnikiem płytkowym 4, LM-609, SU-5416, CM-101, Tecogalanem, plazminogenem-K-5, wazostatyną, witaksyną, wasculostatyną, skwalaminą, marimastatem lub innymi inhibitorami MMP, środkami anty-nowotworowymi takimi jak interferon alfa, COMP (cyklofosfoamid, winkrystyna, metotreksat i prednizon), etopozyd, mBACOD (metortreksat, bleomycyna, doksorubicyna, cyklofosfoamid, winkrystyna i dexametazon),PRO-MACE/MOPP (prednizon, metotreksat (ratunek od leukowiny), doksorubicyna, cyklofosfoamid, cisplatyna, taksol, etopozyd/mechloroetamina, winkrystyna, prednizon i procarbazyna), winkrystyna, winblastyna, itd. jak również z naświetlaniem.
Całkowita dawka dzienna kompozycji wynalazku do podawania człowiekowi lub innemu ssakowi w pojedynczej lub podzielonych dawkach może być w ilościach, na przykład, od 0,0001 do 300 mg/kg wagi ciała dziennie i częściej 1 to 300 mg/kg wagi ciała.
Zrozumiałym jest, że środki, które mogą być połączone ze związkiem obecnego wynalazku do hamowania, leczenia lub profilaktyki chorób angiogenicznych nie ograniczają się do tych wymienionych powyżej, ale obejmują w zasadzie dowolne środki użyteczne do leczenia lub profilaktyki chorób angiogenicznych.
Peptydy według wynalazku mogą być stosowane do rozwoju kolumn powinowactwa do izolacji receptorów związanych z aktywnością antyangiogeniczną peptydu według wynalazku, tj. receptora TSP-1, w, na przykład, hodowanych komórkach śródbłonka. Powszechnie znane jest w dziedzinie, że po izolacji i oczyszczaniu receptora prowadzi się sekwencjonowanie aminokwasowe dla identyfikacji i izolacji polinukleotydów, które kodują receptor. Rekombinacyjna ekspresja tego receptora umożliwia wyprodukowanie większych ilości receptora, tj. wyprodukowanie wystarczającej ilości do zastosowania w wysoce wydajnych oznaczeniach przesiewowych w celu identyfikacji innych inhibitorów tworzenia naczyń.
PL 200 471 B1
Peptydy obecnego wynalazku mogą być chemicznie połączone z izotopami, enzymami, białkowymi nośnikami, środkami cytotoksycznymi, fluorescencyjnymi cząsteczkami, chemiluminescencyjnymi, bioluminescencyjnymi i innymi związkami dla różnych zastosowań. Na przykład, peptyd może być oznaczony dla ułatwienia zbadania jego zdolności do wiązania surowic odpornościowych lub do wykrywania typów komórek, które posiadają stosowny receptor. Technika sprzęgania jest generalnie wybierana w oparciu o grupy funkcyjne dostępne na aminokwasach peptydu włączając, ale nie ograniczając się do amino, sulfhydro, karboksylo, amido, fenolo, i imidazolo. Różne reagenty stosowane do przeprowadzenia takich sprzęgań obejmują m.in., glutaroaldehyd, diazodyzowaną benzydynę, karbodiimid, i p-benzochinon.
Wydajność reakcji sprzęgania jest określona przy zastosowaniu różnych technik odpowiednich do specyficznej reakcji. Na przykład, oznaczenia peptydu izotopami I125 można przeprowadzić stosując chloraminę T i Nal^ o wysoce specyficznej aktywności. Reakcja jest zakończona przy pomocy pirosiarczynu sodu i mieszaninę odsala się na jednorazowych kolumnach. Oznaczony peptyd jest wymywany z kolumny i zbierane są frakcje. Podwielokrotności z każdej frakcji są pobierane i radioaktywność zmierzona na liczniku gamma. W ten sposób, otrzymuje się oznaczony peptyd, który jest wolny od nieprzereagowanego Nal .
Peptydy obecnego wynalazku mogą także być stosowane jako antygeny w celu wytworzenia poliklonalnych lub monoklonalnych przeciwciał. Takie przeciwciała można stosować w metodach diagnostycznych i zestawach do wykrywania lub oznaczania peptydu wynalazku, lub peptydów z nimi spokrewnionych, w płynach ustrojowych lub tkance. Wyniki tych testów mogą być przydatne w diagnozie lub określeniu prognostycznego powiązania takich peptydów.
Zastosowanie peptydów obecnego wynalazku do wytworzenia monoklonalnych przeciwciał u zwierząt takich jak myszy, królik lub owca, wykorzystuje techniki znane w dziedzinie. Jeśli to pożądane, przeciwciała mogą następnie być użyte do otrzymania anty-idiotypowych przeciwciał, które z kolei mogą być humanizowane, co jest znane w dziedzinie, aby zapobiec odpowiedzi immunologicznej. Humanizowane przeciwciała można stosować do hamowania angiogenezy lub tworzenia zestawów do detekcji receptorów, jak opisano.
Do produkcji poliklonalnych surowic odpornościowych u królików, owiec, kóz lub innych zwierząt, peptydy wynalazku sprzęga się, na przykład przez reszty lizyny, z oczyszczoną albuminą surowicy wołu stosując aldehyd glutarowy. Wydajność tej reakcji może być określona przez zmierzenie inkorporacji oznaczonego peptydu. Nieprzereagowany aldehyd glutarowy i peptyd można rozdzielić dializą i sprzężony przechować do dalszego użycia.
Próbki surowicy z generowania poliklonalnych surowic odpornościowych lub próbki pożywki z produkcji monoklonalnych surowic odpornościowych można analizować na oznaczenie miana przeciwciał i w szczególności, do określenia wysokiego miana surowic odpornościowych Następnie, najwyższe miano surowic odpornościowych można badać ustalając następujące: a) optymalne rozcieńczenie surowicy odpornościowej dla najwyższego specyficznego wiązania antygenu i najniższego niespecyficznego wiązania, b) zdolność wiązania rosnących ilości peptydu na standardowej krzywej przesunięcia, c) potencjalną reaktywność krzyżową z immunologicznie pokrewnymi peptydami i białkami (włączając plazminogen, TSP-1, i TSP-1 pokrewnych gatunków), i d) zdolność wykrywania peptydu wynalazku w ekstraktach plazmy, moczu, tkankach, i pożywkach hodowlanych.
Miano można ustalić kilkoma sposobami znanymi w dziedzinie, takimi jak analiza plamek kropli na membranie (dot blot) i analiza gęstości, a także przez strącanie oznaczonych radiologicznie kompleksów peptyd-przeciwciało stosując białko A, drugorzędowe surowice odpornościowe, zimny etanol lub węgiel drzewny/dekstran a następnie pomiar aktywności licznikiem gamma. Jeśli pożądane, najwyższe miano surowic odpornościowych można uzyskać oczyszczając na kolumnach powinowactwa. Na przykład, peptydy wynalazku można związać do handlowo dostępnej żywicy i użyć do utworzenia kolumny powinowactwa. Próbki surowicy odpornościowej można następnie przepuścić przez kolumnę aby przeciwciała do peptydów wynalazku związały się (przez peptyd) do kolumny. Te związane przeciwciała następnie wymywa się, zbiera i ocenia określając miano i specyficzność.
Zestawy do pomiarów związków wynalazku mają także być częścią obecnego wynalazku. Surowice odpornościowe, które posiadają najwyższe miano i specyficzność i mogą wykryć peptydy wynalazku w ekstraktach plazmy, moczu, tkanek, i w pożywkach hodowlanych mogą być stosowane w przygotowaniu zestawów analitycznych do szybkiego, rzetelnego, czułego, i specyficznego pomiaru i umiejscowienia peptydów według wynalazku. Te zestawy analityczne mogą stosować (nie ograniczając się do) następujące techniki: analizy konkurencyjne i nie-konkurencyjne, analiza
PL 200 471 B1 radioimmunologiczna (RIA), analizy bioluminescencyjne i chemiluminescencyjne, analizy fluorometryczne, analizy warstwowe, analizy inimunoradiometryczne, dot bloty, analizy enzymatyczne włączając ELISA, płytki mikrotitracyjne, pałeczki pokryte przeciwciałami lub prętowe wskaźniki do szybkiej kontroli moczu lub krwi, oraz immunocytochemię. Do każdego zestawu zakres, czułość, dokładność, niezawodność, specyficzność i powtarzalność analizy określa się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Powyżej opisane zestawy analityczne zawierają instrukcje, surowicę odpornościową, jeden lub więcej peptyd wynalazku, i ewentualnie oznaczone izotopami peptydy wynalazku i/lub reagenty do strącania związanych kompleksów peptyd/przeciwciało. Taki zestaw może być przydatny do oznaczenia peptydu wynalazku w płynach biologicznych i ekstraktach tkankowych zwierząt i ludzi z i bez nowotworów, co jest znane w dziedzinie.
Inny zestaw może być stosowany wizualizacji lub lokalizacji peptydu wynalazku w tkankach i komórkach. Techniki immunohistochemiczne i zestawy, które, na przykład, wykorzystują takie techniki są dobrze znane przeciętnemu specjaliście w dziedzinie. Taki zestaw dostarcza surowic odpornościowych do peptydu wynalazku, i ewentualnie blokuje surowicę i drugorzędową surowicę odpornościową połączoną z cząsteczką fluorescencyjną taką jak izotiocyjanian fluoresceiny, lub z innym reagentem stosowanym do wizualizacji pierwotnej surowicy odpornościowej. Stosując tą metodologię, nowotwory badane na tkance pobranej z żywego organizmu można badać pod kątem miejsc produkcji peptydu lub miejsc receptora peptydu. Alternatywnie, zestaw może być zaopatrzony w oznaczone izotopami kwasy nukleinowe do stosowania w hybrydyzacji in situ do sondowania informacyjnego RNA (mRNA) kodującego związek wynalazku.
Synteza peptydów
Polipeptydy obecnego wynalazku można zsyntetyzować dowolnymi technikami znanymi znawcom dziedziny. Do syntezy peptydów na fazie stałej, można znaleźć zestawienia różnych technik w J.M. Stewart i J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 i J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973. Klasyczne rozwiązania syntezy zobacz w G. Schroder i K. Łupke, The Peptydy, vol. 1, Acacemic Press (New York), 1965.
Reagenty, żywice, aminokwasy, i pochodne aminokwasowe są handlowo dostępne i mogą być zakupione z Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, U.S.A.) lub Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA, U.S.A.) jeśli tu nie podano inaczej.
Ogólnie, metody te obejmują kolejne dodawanie jednego lub więcej aminokwasów lub odpowiednio zabezpieczonych aminokwasów do rosnącego łańcucha peptydowego. Normalnie, albo grupa aminowa albo karboksylowa pierwszego aminokwasu jest zabezpieczona odpowiednimi grupami zabezpieczającymi. Zabezpieczony lub derywatyzowany aminokwas może następnie być albo przyłączony do obojętnego stałego nośnika lub stosowany w roztworze przez dodanie następnego aminokwasu w kolejności posiadającego komplementarną (aminową lub karboksylowA) grupę odpowiednio zabezpieczoną, w warunkach odpowiednich do wachlarzowatego ukształtowania wiązania amidowego. Grupa zabezpieczająca jest następnie usuwana z tej nowo dodanej reszty aminokwasowej i następny aminokwas (odpowiednio zabezpieczony) jest następnie dodawany, i tak dalej. Gdy wszystkie pożądane aminokwasy zostały przyłączone we właściwej sekwencji, dowolne pozostające grupy zabezpieczające (i dowolny nośnik stały) zostają usunięte kolejno lub konkurencyjnie, uwalniając końcowy polipeptyd. Prosta modyfikacja tej generalnej procedury, umożliwia dodanie więcej niż jednego aminokwasu w danym czasie do rosnącego łańcucha, na przykład, poprzez sprzęganie (w warunkach, w których nie racemizują centra chiralne) zabezpieczonego tripeptydu z właściwie zabezpieczonym dipeptydem, po odblokowaniu utworzą pentapeptyd.
Szczególnie korzystny sposób otrzymywania związków obecnego wynalazku angażuje syntezę peptydu na fazie stałej.
W tym szczególnie korzystnym sposobie grupa funkcyjna alfa-aminowa jest zabezpieczona grupą wrażliwą na kwas lub zasadę. Takie grupy zabezpieczające powinny mieć właściwości stabilności w warunkach tworzenia wiązania peptydowego, a zarazem łatwej usuwalności bez zniszczenia rosnącego łańcucha peptydowego lub racemizacji jakiegokolwiek centrum chiralności tam obecnego. Odpowiednie grupy zabezpieczające to 9-fluorenylometyloksykarbonylo (Fmoc), t-butyloksykarbonylo (Boc), benzyloksykarbonylo (Cbz), bifenyloizopropyloksykarbonylo, t-amyloksykarbonylo, izoborny-oksykarbonylo, (a,a)-dimetylo-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonylo, o-nitrofenylosulfenylo, 2PL 200 471 B1
-cjano-t-butyloksykarbonylo, itd. Grupa zabezpieczająca 9-fluorenylometyloksykarbonylo (Fmoc) jest preferowana.
Szczególnie korzystne łańcuchy boczne grupy zabezpieczającej to, dla łańcuchów bocznych grupy aminowej jak w lizynie i argininie: 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonylo (pmc), nitro, p-toluenosulfonylo, 4-metoksybenzenosulfonylo, Cbz, Boc, i adamantyloksykarbonylo; dla tyrozyny: benzylo, o-bromobenzyloksykarbonylo, 2,6-dichlorobenzylo, izopropylo, t-butylo(t-Bu), cykloheksylo, cyklopenylo i acetylo (Ac); dla seryny: t-butylo, benzylo i tetrahydropiranylo; dla histydyny: tritylo, benzylo, Cbz, p-toluenosulfonyl i 2,4-dinitrofenylo; dla tryptofanu: formylo i Boc.
W metodzie syntezy peptydu na fazie stałej, C-końcowy aminokwas jest przyłączony do odpowiedniego stałego nośnika lub żywicy. Odpowiednie stałe nośniki przydatne w powyższej syntezie to takie materiały, które są obojętne dla reagentów i warunków reakcji w etapowych reakcjach kondensacja-odblokowanie, jak również nierozpuszczalne w stosowanym środowisku. Korzystny stały nośnik dla syntezy C-końcowych karboksy peptydów to 4-hydroksymetylo-fenoksymetylo-kopoli(styren-1% diwinylobenzen). Korzystny stały nośnik dla C-końcowych amido-peptydów to żywica 4-(2,4-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminometylo)fenoksy-acetamidoetylo dostępna w Applled Biosystems.
C-końcowy aminokwas jest związany do żywicy przy pomocy N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), N,N-diizopropylokarbodiimidu (DIC) lub O-benzotriazol-1-ylo-N,N,N,N-tetrametylouronioheksafluorofosforanu (HBTU), z lub bez 4-dimetyloaminopirydyno (DMAP), 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT), benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetyloamino)fosfonioheksafluorofosforanu (BOP) lub chlorku bis(2-okso-3-oksazolidinylo)fosfiny (BOPC1), pośredniczące w sprzęganiu przez od około 1 do około 24 godzin w temperaturze pomiędzy 10° i 50°C w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub DMF. Gdy stałym nośnikiem jest żywica 4-(2,4-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminometylo)fenoksyacetamidoetylowa, grupa Fmoc jest odcinana drugorzędową aminą, korzystnie piperydyną, przed sprzęganiem z C-końcowym aminokwasem jak opisano powyżej. Korzystną metodą sprzęgania z odbezpieczoną żywicą 4-(2,4-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminometylo)fenoksyacetamidoetylową jest O-benzotriazol-1-yl-N,N,N,N-tetrametylouronioheksafluorofosforan (HBTU, 1 równoważnik) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT, 1 równoważnik) w DMF.
Sprzęganie kolejnych zabezpieczonych aminokwasów może być prowadzone w automatycznym syntetyzerze polipeptydów, co jest dobrze znane w dziedzinie. W korzystnej realizacji, grupy α-aminowe w aminokwasach rosnącego łańcucha peptydowego są zabezpieczone Fmoc. Usunięcie grupy zabezpieczającej Fmoc z N-końcowej strony rosnącego peptydu osiąga się traktując drugorzędową aminą, korzystnie piperydyną. Każdy zabezpieczony aminokwas następnie wprowadza się w około 3-krotnym molowym nadmiarze i sprzęganie jest korzystnie prowadzone w DMF. Środkiem sprzęgającym jest normalnie O-benzotriazol-1-ylo-N,N,N,N-tetrametylouronioheksafluorofosforan (HBTU, 1 równoważnik) i 1-hydroksy-benzotriazol (HOBT, 1 równoważnik).
Na końcu syntezy na fazie stałej, polipeptyd usuwa się z żywicy i odbezpiecza, albo po kolei albo jedną operacją. Usunięcie polipeptydu i odblokowanie można osiągnąć pojedynczą operacją traktując żywicę ze związanym polipeptydem reagentem odcinającym, na przykład tianizolem, wodą, etanoditiolem i kwasem trifluorooctowym.
W przypadkach, gdzie C-koniec polipeptydu jest alkiloamidem, żywicę odcina się aminolizą z alkiloaminą. Alternatywnie, peptyd można usunąć przez transesteryfikację, np. metanolem, a następnie aminolizą lub bezpośrednią transamidacją. Zabezpieczony peptyd można oczyścić w tym momencie lub przejść do następnego etapu bezpośrednio. Usunięcie grup zabezpieczających łańcuchów bocznych dokonuje się stosując cocktail odcinający opisany powyżej.
Całkowicie odbezpieczony peptyd oczyszczono kolejnymi etapami chromatograficznymi wykorzystując dowolny lub wszystkie z następujących typów: jonowymienną na żywicy słabo zasadowej w formie octanowej; chromatografia adsorpcji hydrofobowej na niederywatyzowanym polistyreniediwinylobenzenie (na przykład, AMBERLITE® XAD); chromatografia adsorpcyjna na żelu krzemionkowym; chromatografia jonowymienna na karboksymetylocelulozie; chromatografia podziałowa, tj. na SEPHADEX® G-25, LH-20 lub rozkładu przeciwprądowego; wysoko wydajna chromatografia cieczowa (HPLC), szczególnie HPLC faz odwróconych na złożach kolumnowych oktylo- lub oktadecylosilylo-krzemionkowych fazy związanej.
Następujące przykłady posłużą do dalszej ilustracji otrzymywania nowych związków według wynalazku.
PL 200 471 B1
Otrzymywanie reagenta odcinającego
Reagent odcinający (2 mL) otrzymuje się mieszając, w następującym porządku, tioanizol (100 μ1_), wodę (50 pL), etanoditiol (50 pL) i kwas trifluorooctowy (1,8 mL). Świeżo otrzymaną mieszaninę chłodzi się od -5°C do -10°C i stosuje jak opisano poniżej.
Procedura odcinania i odblokowania
Mieszaninę polipeptydu związanego z żywicą i odcinającego reagenta miesza się w 0°C przez 10-15 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez dalsze 1,75 godziny. Ilość czasu zwiększa się o 0,5 godziny dla każdej dodatkowej argininy aż do całkowitych trzech godzin. Ilość stosowanego reagenta odcinającego określa się stosując następującą regułę:
| Masa żywicy (m9) | Ilość reagenta odcinającego (PL) |
| 0-10 | 100 |
| 10-25 | 200 |
| 25-50 | 400 |
| 50-100 | 700 |
| 100-200 | 1200 |
Żywicę następnie odsącza się i płucze czystym kwasem trifluorooctowym. Przesącz następnie dodaje się w 0,5 mL porcjach do probówki wirowniczej zawierającej około 8 mL zimnego eteru dietylowego. Zawiesinę następnie wiruje się i supernatant dekantuje. Osad zawiesza ponownie w około 8 mL eteru, dodaje następne 0,5 mL przesączu, i proces powtarza aż cały peptyd zostanie strącony. Wytrącony osad jest następnie myty eterem, suszony i liofilizowany.
Jeśli peptyd nie strąca się po dodaniu do eteru, mieszaninę wytrząsa się z wodnym 30% kwasem octowym. Fazę organiczną następnie ekstrahuje się dwa razy wodnym 30% kwasem octowym i połączone wodne ekstrakty liofilizuje się.
P r z y k ł a d 1
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
W miejscu dla kolumny do syntezy peptydów w syntetyzerze Perkin Elmer/Applied Biosynthesis SYNERGY® umieszcza się kolumnę do syntezy peptydu Pro(2-ClTrt) (25 μΜ aminokwasu; Nova Biochem). Aminokwasy dodaje się kolejno, zgodnie z następującym cyklem syntetycznym:
(1) Solwatowanie żywicy stosując DMF przez około 5 minut;
(2) Mycie DMF przez około 5 minut;
(3) Aktywowanie doprowadzanego aminokwasu zabezpieczonego Fmoc (75 pM) stosując 0,2 M roztwór HBTU (75 pM) i HOBT (75 pM) w DMSO-NMP (N-metylopirolidon);
(4) Sprzęganie stosując roztwór w DMF aktywowanego aminokwasu zabezpieczonego Fmoc otrzymanego powyżej w etapie 3 przez około 30 minut;
(5) Mycie DMF przez 5 minut; oraz (6) Dla peptydów zakończonych acetylem na końcu N, podstawienie kwasu octowego (87 pM) aminokwasem zabezpieczonym Fmoc i użycie po 87 pM HBTU i HOBT.
(7) Dla peptydów zakończonych etyloamidem na C-końcu, dodanie DMF do żywicy, a następnie ByProp (1,1 ekwiwalentów) i etyloaminy (20 ekwiwalentów) w THF.
Aminokwasy przyłączano do żywicy w następującym porządku stosując wskazane warunki.
| # Aminokwas | Sprzęganie |
| 1. Fmoc-Arg(Pmc) | 30 minut |
| 2. Fmoc-Ile | 30 minut |
| 3. Fmoc-Nva | 30 minut |
| 4. Fmoc-Thr(t-Bu) | 30 minut |
| 5. Fmoc-D-Ile | 30 minut |
| 6. Fmoc-Val | 30 minut |
| 7. Fmoc-Gly | 30 minut |
| 8. Fmoc-Sar | 30 minut |
PL 200 471 B1
Po zakończeniu syntezy, żywicę umyto THF przez około 5 minut do usunięcia DMF i obkurczenia żywicy. Żywicę następnie osuszono gazem przepuszczając argon przez około 10 minut i azot przez dalsze 10 minut dla uzyskania peptydu związanego z żywicą (85 mg). Odcinanie i odblokowanie dokonuje się stosując procedurę opisaną powyżej (40 mg peptydu związanego z suchą żywicą, 700 pL reagenta odcinającego, czas odcinania 2,5 godziny) uzyskując surowy peptyd (14 mg). Oczyszczanie metodą HPLC stosując kolumnę 7pm Symmetry Prep C18 (7,8 x 300 mm) z mieszaninami rozpuszczalników zmieniających się gradientowo od 5% do 100% acetonitryl-woda w czasie 50 minut, a następnie liofilizacja dostarczyły pożądanego peptydu.
Czyste frakcje liofilizowano uzyskując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 26,5 min (10% do 40% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA, w ciągu 30 min); MS (ESI) m/e 994 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2 piroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
| # Aminokwas | Sprzęganie |
| 1. Fmoc-Arg (Pmc) | 30 minut |
| 2. Fmoc-Ile | 30 minut |
| 3. Fmoc-Nva | 30 minut |
| 4. Fmoc-Thr(t-Bu) | 30 minut |
| 5. Fmoc-D-Ile | 30 minut |
| 6. Fmoc-Val | 30 minut |
| 7. Fmoc-Gly | 30 minut |
| 8. PiroGlu(Boc) | 30 minut |
Pożądany peptyd otrzymano stosując warunki opisane dla Przykładu 1. Aminokwasy sprzęgnięto z żywicą w następującym porządku stosując wskazane warunki.
Czyste frakcje liofilizowano otrzymując piroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 23,5 min (gradient od 10% do 40% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% Ti^A w czasA 30 min.) MS (ESI) m/e 994 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając metyloaminę (2,0 M roztwór w THF) w miejsce etyloaminy. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,224 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.): MS (ESI) m/e 930 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,09 Sar; 1,03 Gly; 0,98 Val; 0,98 Ile; 0,54 Thr; 1,72 Nva; 1,01 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 4
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając izopropyloaminę w miejsce etyloaminy. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHIzopropylo w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,648 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 mm.); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,10 Sar; 0,99 Gly; 0,96 Val; 1,88 Ile; 0,56 Thr; 1,67 Nva; 0,96 Arg; 1,09 Pro.
P r z y k ł a d 5
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro>NHetylo-(1-pirOlidyno)
PL 200 471 B1
Otrzymywanie żywicy
Żywice 4-(4-formylo-3-metoksyfenoksy)butyrylo AM (0,5 g, 0,54 mmol/g podstawienia) umieszczono w naczyniu reakcyjnym do syntezy na fazie stałej zawierającym (9:1) DMA/kwas octowy (4 mL). Mieszaninę wytrząsano przez 5 min. Żywicę odsączono i proces powtórzono trzy razy. Do spęczniałej żywicy dodano 10-15 ziaren aktywowanych sit molekularnych 4A i (9:1) DMA/kwas octowy (4mL) i 10 molowych ekwiwalentów 1-(2-aminoetylo)pirolidyny. Zawiesinę wytrząsano przez 1 h w temp. pokojowej i dodano do niej 10 molowych ekwiwalentów triacetoksyborowodorku sodu. Zawiesinę wytrząsano przez 2 h w temp. pokojowej. Żywicę odsączono i umyto trzy razy DMA, trzy razy metanolem, trzy razy dichlorometanem, trzy razy eterem dietylowym i suszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem w temp. pokojowej przez noc. Suchą żywicę spęczniono w DMA (4 mL) i wytrząsano przez 5 min. Proces powtórzono dwa razy.
Sprzęganie Fmoc-Pro
Do spęczniałej żywicy w naczyniu reakcyjnym dodano kolejno następujące odczynniki: DMA (4 mL), jeden ekwiwalent DIEA, roztwór DMA zawierający 3,0 ekwiwalenty Fmoc-Pro, 3,0 ekwiwalenty HATU, i 3,0 ekwiwalenty DIEA. Zawiesinę wytrząsano przez noc. Żywicę odsączono i umyto trzy razy DMA, trzy razy metanolem, trzy razy dichlorometanem, trzy razy eterem dietylowym i osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem w temp. pokojowej przez noc. Niewielką porcję żywicy użyto do określenia przyłączenia Fmoc-Pro. Resztę żywicy wytrząsano z DMA (4 mL) trzy razy przez 5 min i następnie przez 1 h w temp. pokojowej z roztworem (8:1:1) DMA/pirydyna/bezwodnik octowy (5 mL). Żywicę odsączono i przemyto trzy razy DMA, trzy razy metanolem, trzy razy dichlorometanem, i trzy razy eterem dietylowym. Żywicę osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem w temp. pokojowej przez noc i następnie zastosowano w kolejnym etapie syntezy peptydu na fazie stałej.
Synteza powyższego peptydu
W syntezie powyższego peptydu stosowane aminokwasy, warunki sprzęgania i protokół syntetyczny były identyczne do tych opisanych w Przykładzie 1. Po zakończeniu syntezy peptyd i grupy zabezpieczające odcinano w temp. pokojowej stosując (95:5) TFA/anizol (3 mL) przez 3 h. Żywicę odfiltrowano i przemyto trzy razy metanolem. Połączone filtraty zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem i do reszty dodano eter dietylowy. Stały strąt odsączono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo(1-pirolidyno) w postaci soli bis-trifluorooctowej: Rt = 4,40 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 1063 (M+H)+; AnaNza amGokwasowa: 0,95 Sar; 1,0 Gly; 0,86 Val; 1,63 He; 0,56 Thr; 1,38 Nva; 0,88 Arg; 1,07 Pro.
P r z y k ł a d 6
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo(1-piperydyno)
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 zastosowano podstawiając 1-(2-amino-etylo)piperydynę w miejsce 1-(2-aminoetylo)pirolidyny w etapie redukcyjnego alkilowania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-(1-piperydyno) w postaci soli bistrifluorooctowej: Rt = 4,437 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 1077 (M+H)+; AnaNza amGokwasowa: 1,11 Sar; 1,04 Gly; 0,99 Val; 1,77 He; 0,61 Thr; 1,61 Nva; 0,97 Arg; 1,10 Pro.
P r z y k ł a d 7
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHmetylocyklopropylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając (aminoetylo)cyklopropan w miejsce 1-(2-aminoetylo-pirolidyny). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHmetylocyklopropylo w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =3,815 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH,Ac w czasG 10 min.); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)+ AnaNza amGokwasowa: 1,01 Sar; 0,96 Gly; 0,96 Val; 1,66 He; 0,53 Thr; 1,65 Nva; 1,08 Arg; 1,09 Pro.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 8
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 zastosowano podstawiając (R)-1-cykloksyloetyloaminę w miejsce 1-(2-aminoetylo-pirolidyny). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =5,196 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 1,19 Sar; 0,99 Gly; 0,62 Val; 1,47 He; 0,48 Thr; 1,57 Nva; 1,01 Arg; 0,83 Pro.
P r z y k ł a d 9
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(2-hydroksyetylo)
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 zastosowano podstawiając O-TBDMS-etanoloaminę w miejsce 1-(2-aminoetylopirolidyny). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(2-hydroksyetylo) w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,04 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH,Ac w czasfo 10 mm.): MS (ESI) m/e 1010 (M+H)+ AnaNza ammokwasowa: 1,04 Sar; 1,01 Gly; 0,98 Val; 1,59 He; 0,44 Thr; 1,45 Nva; 0,99 Arg; 1,06 Pro.
P r z y k ł a d 10
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając żywicę amidową Fmoc-Pro-Sieber żywicą H-Pro-2-CITrt. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL), surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleArg-ProNH2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,063 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 966 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 0,87 Sar; 0,98 Gly: 0,94 Val; 1,73 He; 0,47 Thr; 1,35 Nva; 1,02 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 11
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 zastosowano podstawiając 2-metoksy-etyloaminę w miejsce 1-(2-aminoetylopirolidyny). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,40 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 1,02 Sar; 1,06 Gly; 0,97 Val; 1,54 He; 0,47 Thr; 1,81 Nva; 0,97 Arg; 1,25 Pro.
P r z y k ł a d 12
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 zastosowano podstawiając cykloheksyloetyloaminę w miejsce 1-(2-aminoetylopirolidyny). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-cykloheksylo w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,97 min (gradient od 20% do 95% acetonrtryfo w wotóe zawforającej 0,01 M NHtAc w czasfo 10 mm.): MS (ESI) m/e 1076 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 0,87 Sar; 1,00 Gly; 0,88 Val; 1,34 He; 0,44 Thr; 1,61 Nva; 1,07 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 13
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając propyloaminę w miejsce etyloaminy. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA.
PL 200 471 B1
Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,68 min (gradient od 20% do 95% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 M NH4Ac w czasie 10 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 0,94 Sar; 1,09 Gly; 0,96 Val; 1,58 He; 0,51 Thr; 1,78 Nva; 0,96 Arg; 1,23 Pro.
P r z y k ł a d 14
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 22,5 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 994 (M+H)+ AnaNza aminokwasowa: 0,95 Sar; 0,96 Gly; 0,97 Val; 0,99 He; 0,54 Thr; 1,66 Nva; 1,14 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 15
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,54 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 994 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,00 Sar; 0,93 Gly; 0,96 Val; 1,02 Leu; 0,58 Thr; 1,50 Nva; 0,99 He; 1,14 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 16
N-Ac-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ile w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,28 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 994 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 0,95 Sar; 0,94 Gly; 0,89 Val; 1,70 He; 0,52 Thr; 1,67 Nva; 0,99 He; 1,27 Arg; 1,06 Pro.
P r z y k ł a d 17
N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,47 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 938 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,10 Sar; 1,94 Gly; 1,03 Val; 0,98 He; 0,54 Thr; 1,61 Nva; 1,28 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 18
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Val w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,13 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 980 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,07 Sar; 1,0 Gly; 2,01 Val; 0,99 He; 0,62 Thr; 1,54 Nva; 1,49 Arg: 1,11 Pro.
P r z y k ł a d 19
N-Ac-Sar-Gly-Val-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-allolle w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =4,174 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (ESI) m/e 994 (M+H)+: AnaNza amGokwasowa: 1,02 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 1,29 He; 0,45 Thr; 1,52 Nva; 1,54 Arg; 1,07 Pro.
P r z y k ł a d 20
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Ala w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,826 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 min.); MS (APCI) m/e 952 (M)+ i 908 (M-44)+.
P r z y k ł a d 21
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Lys(Boc) w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,544 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 min.); MS (APCI) m/e 1009 (M)+ i 965 (M-44)+.
P r z y k ł a d 22
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Met w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,141 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (APCI) m/e 1012 (M)+.
P r z y k ł a d 23
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Nle w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,383 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (APCI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 24
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,476 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (APCI) m/e 1028 (M)+.
P r z y k ł a d 25
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Trp(Boc) w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,430 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.): MS (APCI) m/e 1024 (M)+.
P r z y k ł a d 26
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Tyr(2-ClTrt) w miejsce Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,964 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.): MS (APCI) m/e 1045 (M)+.
P r z y k ł a d 27
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-Bifenyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-4,4'-Bifenyloala w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-Bifenyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,005 min (gradient od 10% do 30% acetonrtr^u w wodzte zawterającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (APCI) m/e 1104 (M)+.
P r z y k ł a d 28
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Cha w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,005 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.); MS (APCI) m/e 1034 (M)+.
P r z y k ł a d 29
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Chg w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,377 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.); MS (APCI) m/e 977 (M)+.
P r z y k ł a d 30
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-4-ClPhe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,674 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.); MS (APCI) m/e 1018 (M)+.
P r z y k ł a d 31
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Hphe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol
PL 200 471 B1 (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,597 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 mm.): MS (APCI) m/e 1042 (M)+ i 998 (M-44)+.
P r z y k ł a d 32
N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Dehydroleu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,1707 min (gradient od 10% do 30% acetonitry|u w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 mm.): MS (APCI) m/e 992 (M)+ i 949 (M-4-4)+.
P r z y k ł a d 33
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3-CFaPhe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CFsPhe-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,825 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 min.); MS (APCI) m/e 1097 (M)+ i 1053 (M-44)+.
P r z y k ł a d 34
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-pentaFPhe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHC2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,810 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 mk); MS (APCI) m/e 1118 (M)+ i 1075 (M-44)+.
P r z y k ł a d 35
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3,4-diClPhe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,911 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 mG.); MS (APCI) m/e 1100 (M+3)+.
P r z y k ł a d 36
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3-ClPhe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,689 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasto 30 mG.); MS (APCI) m/e 1062 (M)+.
P r z y k ł a d 37
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Tienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-2-Tienyloala w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej
PL 200 471 B1
0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Tienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,388 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mk); MS (APCO m/e 1034 (M)+.
P r z y k ł a d 38
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3-CN-Phe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,361 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (APCI) m/e 1009 (M)+.
P r z y k ł a d 39
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3'-Difenyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3,3'-Difenyloala w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3'-Difenyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,778 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryu w wodzie zawGrającej 0,01% TFA w czastó 30 mG.); MS (APCI) m/e 1104 (M) +.
P r z y k ł a d 40
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Benzotienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3-Benzotienyloala w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Benzotienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,797 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (APCI) m/e 1084 (M)+.
P r z y k ł a d 41
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-3,4-diF-Phe w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,608 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mk); MS (APCI) m/e 1064 (M)+.
P r z y k ł a d 42
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-DNva w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,75 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (ESI) m/e 994 (M+H)+; AnaNza amGokwasowa: 1,08 Sar; 0,96 Gly; 0,95 Val; 1,74 He; 0,50 Thr; 1,69 Nva; 1,26 Arg; 1,09 Pro.
P r z y k ł a d 43
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,047 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.) MS (ESI) m/e 1023 (M+H)+; AnaHza ammokwasowa: 1,15 Sar; 0,96 Gly; 0,63 Val; 1,7 He; 0,46 Thr; 0,65 Glu; 1,45 Arg; 1,04 Pro.
P r z y k ł a d 44
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Cha w miejscu FmocNva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,503 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1048 (M+H)+ AnaHza ammokwasowa: 1,18 Sar; 0,94 Gly; 0,59 Val; 1,65 He; 0,45 Thr; 0,37 Cha; 1,45 Arg; 1,06 Pro.
P r z y k ł a d 45
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,11 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 952 (M+H)-.
P r z y k ł a d 46
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ala w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,16 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 966(M+H)-.
P r z y k ł a d 47
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Val w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,36 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 994 (M+H)-.
P r z y k ł a d 48
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Abu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,23 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 980 (M+H)+.
P r z y k ł a d 49
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Allilogly w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,40 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.): MS (ESI) m/e 992 (M+H)+.
P r z y k ł a d 50
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Oktylogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Oktylogly w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Oktylogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,30 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 min.): MS (ESI) m/e 1064 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Met w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,48 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1027 (M+H)+.
P r z y k ł a d 52
N-Cykloheksyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas cykloheksylooctowy w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Cykloheksyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,11 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryA w wodzA zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 1,15 Sar; 0,97 Gly; 0,95 Val; 1,79 He; 0,54 Thr; 1,66 Nva; 1,28 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 53
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas 2-Me-nikotynowy w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-ThrNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,11 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1071 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 1,19 Sar; 1,01 Gly; 0,99 Val; 1,79 He; 0,57 Thr; 1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.
P r z y k ł a d 54
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-IA-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano ale acylując żywicę peptydową (po sprzęganiu Fmoc-Sar i odblokowaniu) mieszaniną (1:1) bezwodnik bursztynowy/pirydyna (2 mL) przez noc. Po umyciu żywicy i odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,72 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1052 (M+H)+; AnaNza amrokwasowa: 1,16 Sar; 1,05 Gly; 0,95 Val; 1,85 He; 0,57 Thr; 1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.
P r z y k ł a d 55
N-Nikotynylo-Sar-Gly-Val-D-IA-Thr-Nva-IA-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas nikotynowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie
PL 200 471 B1 chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Nikotynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,6 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1057 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,03 Sar; 0,89 Gly; 0,81 Val; 1,48 He; 0,40 Thr; 1,46 Nva; 1,07 Arg; 1,04 Pro.
P r z y k ł a d 56
N-Propionylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas propionowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Propionylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,7 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)+; AnaHza ammokwasowa: 0,93 Sar; 0,97 Gly; 0,88 Val; 1,60 He; 0,44 Thr; 1,58 Nva; 1,17 Arg; 1,10 Pro.
P r z y k ł a d 57
N-MeOacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas metoksyoctowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-MeOacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,45 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,12 Sar; 1,06 Gly: 0,94 Val; 1,62 He; 0,48 Thr; 1,91 Nva; 1,40 Arg; 1,27 Pro.
P r z y k ł a d 58
N-Szykimylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas szykimowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Szykimylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,0 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1108 (M+H)+; AnaHza ammokwasowa: 1,22 Sar; 1,06 Gly; 0,94 Val; 1,80 He; 0,55 Thr; 1,70 Nva; 1,28 Arg; 1,26 Pro.
P r z y k ł a d 59
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas 2-pirośluzowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,0 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1046 (M+H)+; AnaHza ammokwasowa: 1,02 Sar; 1,00 Gly; 0,99 Val; 1,66 He; 0,45 Thr; 1,75 Nva; 1,45 Arg; 1,21 Pro.
P r z y k ł a d 60
N-Butyrylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas butanowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu
PL 200 471 B1 w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Butyrylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,03 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryG w wodzm zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1022 (M+H)+; Analiza aminokwasowa: 1,13 Sar; 0,99 Gly; 1,01 Val; 1,93 He; 0,67 Thr; 1,61 Nva; 1,45 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 61
N-(Tetrahydro-2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas tetrahydro-2-pirośluzowy w miejscu kwasu octowego podczas ostatniego sprzęgania. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 a mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(tetrahydro-2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,91 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,12 Sar; 0,97 Gly; 0,88 Val; 1,41 He; 0,42 Thr; 1,60 Nva; 1,43 Arg; 1,03 Pro.
P r z y k ł a d 62
N-[CH3C(O)NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano ze sprzęganiem z kwasem Fmoc-8-amino-3,6-diokso-oktanowym po sprzęganiu Fmoc-Sar, po usunięciu końcowego Fmoc żywicę peptydową sprzęgnięto z kwasem octowym jak opisano powyżej. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N4CH3C-(O)NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,32 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1139 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,04 Sar; 1,01 Gly; 0,91 Val; 1,67 He; 0,53 Thr; 1,77 Nva; 1,39 Arg; 1,02 Pro.
P r z y k ł a d 63
N-[6-N'-Acetylo-(CH2)5C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano ze sprzęganiem z kwasem Fmoc-6-amino-heksanowym po sprzęganiu Fmoc-Sar, po usunięciu końcowego Fmoc żywicę peptydową sprzęgnięto z kwasem octowym jak opisano powyżej. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-[6-N'-Acetylo-(CH2)5C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,60 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1107 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,13 Sar; 0,96 Gly; 0,89 Val; 1,42 He; 0,43 Thr; 1,68 Nva; 1,44 Arg; 1,04 Pro.
P r z y k ł a d 64
N-Heksanoilo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas heksanowy w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Heksanoilo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,95 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)+; AnaNza amrokwasowa: F1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,95 He; 0,56 Thr; 1,31 Nva; 1,52 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 65
N-[4-N'-Acetylo-butyrylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano ze sprzęganiem z kwasem Fmoc-4-amino-butanowym po sprzęganiu Fmoc-Sar, po usunięciu końcowego Fmoc żywicę peptydową sprzęgnięto z kwasem octowym jak opisano powyżej. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 a mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu
PL 200 471 B1 w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-[4-N-Acetylo-butyrylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,09 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1079 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,03 Gaba; 1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,00 Val; 1,90 He; 0,54 Thr;
1.30 Nva; 1,54 Arg; 1,06 Pro.
P r z y k ł a d 66
H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano ale omijając sprzęganie kwasu octowego na końcu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli bistrifluorooctanowej: Rt = 3,65 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 952 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,00 Sar; 1,00 Gly; 0,99 Val; 1,67 He; 0,50 Thr; 1,76 Nva; 1,47 Arg; 1,22 Pro.
P r z y k ł a d 67
N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ue-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli bistrifluorooctanowej: Rt = 2,45 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.): MS (ESI) m/e 1009 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 1,05 Sar; 0,98 Gly; 0,96 Asp; 1,7 He; 0,48 Thr; 1,54 Nva; 1,32 Arg; 1,07 Pro.
P r z y k ł a d 68
N-[CH3C(O)NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-8-amino-3,6-diokso-oktanowy kwas w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-[CH3C(O)NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,12 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1068 (M+H)+; AnaNza ammokwasowa: 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,97 He; 0,57 Thr;
1.31 Nva; 1,54 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 69
N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Pro w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCI2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,30 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)+; AnaNza aminokwasowa: 0,92 Gly; 0,99 Val; 1,80 He; 0,50 Thr; 1,32 Nva; 1,53 Arg; 2,09 Pro.
P r z y k ł a d 70
N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,08 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 980 (M+H)+; AnaHza ammokwasowa: 1,89 Gly; 1,02 Val; 1,91 He; 0,52 Thr; 1,35 Nva; 1,57 Arg; 1,09 Pro.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 71
N-Ac-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ala w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,00 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 994 (M+H); AnaNza ammokwasowa: 1,01 AA; 0,93 Gly; 1,01 Val; 1,92 He; 0,56 Thr; 1,30 Nva: 1,51 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 72
N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-NEtGly w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,24 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)'; AnaNza amAokwasowa: 0,95 Gly; 1,04 Val; 1,99 He; 0,59 Thr; 1,34 Nva; 1,50 Arg; 1,01 Pro.
P r z y k ł a d 73
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,348 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)'; AnaNza amAokwasowa: 0,88 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 1,03 He; 0,55 Thr; 1,12 Leu: 1,53 Arg; 1,07 Pro.
P r z y k ł a d 74
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,963 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 982 (M+H)+ AnaNza amAokwasowa: 0,91 Sar; 0,97 Gly; 1,00 Val; 1,03 He; 0,56 Thr; 0,23 Ser; 1,52 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 75
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę amidową Fmoc-D-Ala-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,117 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1037 (M+H)+ AnaHza amAokwasowa: 0,85 Sar; 0,94 Gly; 0,92 Val; 1,83 He; 0,54 Thr; 1,18 Nva; 1,01 Arg; 1,04 Pro; 1,01 Ala.
P r z y k ł a d 76
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-D-Pro-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie
PL 200 471 B1 chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Pro-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,20 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 994 (M+H)+.
P r z y k ł a d 77
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Abu-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 a mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,35 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 982 (M+H)+.
P r z y k ł a d 78
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PheNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Phe-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Phe-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,73 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1044 (M+H)+.
P r z y k ł a d 79
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Tic-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,68 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1056 (M+H)+.
P r z y k ł a d 80
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Hyp-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,95 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1010 (M+H)+.
P r z y k ł a d 81
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ue-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3.
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Aib-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt= 4,25 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 982 (M+H)+.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 82
N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano żywicę etyloamidową podstawiając Fmoc-D-Ala-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,95 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 968 (M+H)+.
P r z y k ł a d 83
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 10 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Pip-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,30 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)+.
P r z y k ł a d 84
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Tyr(Et) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 6,01 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (APCI) m/e 1072 (M)+.
P r z y k ł a d 85
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Cys(tBu) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,96 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (APCI) m/e 1040 (M)+.
P r z y k ł a d 86
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Cys(Acm) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,12 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (APCI) m/e 1044 (M)+.
P r z y k ł a d 87
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Tyr(Bzl) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 6,74 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01 % TFA w czaste 30 min.) MS (APCI) m/e 1135 (M+H)+.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 88
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Ser(Bzl) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,95 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mk); MS (APCI) m/e 1058 (M)+.
P r z y k ł a d 89
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-1Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-1Nal w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-1Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 6,30 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (APCI) m/e 1081 (M+3)+.
P r z y k ł a d 90
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylogly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-tButylogly w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylogly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,46 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (APCI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 91
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Orn(Boc) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 1,69 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 min.); MS (APCI) m/e 995 (M)+.
P r z y k ł a d 92
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Thr(Bzl) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 6,10 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mk); MS (APCI) m/e W72 (M)+.
P r z y k ł a d 93
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-2Nal w miejscu FmocD-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w po-staci soli trifluorooctanowej: Rt = 6,33 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 mG.); MS (APCI) m/e 1078 (M)-.
P r z y k ł a d 94
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe(4-Me) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,654 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1042 (M)+.
P r z y k ł a d 95
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe(3,4-diMeO) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,006 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryG w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1088 (M)+.
P r z y k ł a d 96
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe(3,4,5-triF) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,848 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryG w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1082 (M)+.
P r z y k ł a d 97
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe(4-NO2) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =3,483 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1073 (M)+.
P r z y k ł a d 98
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Pen(Trt) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,928 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1012 (M)+.
P r z y k ł a d 99
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Pen(Acm) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =2,415 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1083 (M)+.
P r z y k ł a d 100
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Pen(Bzl) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1)
PL 200 471 B1
TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,124 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1102 (M)+.
P r z y k ł a d 101
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Abu w miejscu FmocD-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,533 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 966 (M)+.
P r z y k ł a d 102
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Phe(4-Boc-NH2) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,545 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1043 (M)+.
P r z y k ł a d 103
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Ala w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,675 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 952 (M)+.
P r z y k ł a d 104
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,46 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1009 (M)+.
P r z y k ł a d 105
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Met w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,219 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1012 (M)+.
P r z y k ł a d 106
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Phe w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje
PL 200 471 B1 liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,579 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1028 (M)+.
P r z y k ł a d 107
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Pro w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,704 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 978 (M)+.
P r z y k ł a d 108
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,510 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 968 (M)+.
P r z y k ł a d 109
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Trp(Boc) w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,625 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 1067 (M)+.
P r z y k ł a d 110
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Tyr(tBu) w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,017 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 1044 (M)+.
P r z y k ł a d 111
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Nva w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,139 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 980 (M)+.
P r z y k ł a d 112
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Asp(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-ArgPL 200 471 B1
-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,082 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.); MS (ESI) m/e 996 (M)+.
P r z y k ł a d 113
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,623 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 938 (M)+.
P r z y k ł a d 114
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Lys(Ac) w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,599 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawmerającej 0,01% TFA w czasm 30 min.); MS (ESI) m/e 1051 (M)+.
P r z y k ł a d 115
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,403 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 116
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-2Nal w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,198 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1078 (M)+.
P r z y k ł a d 117
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-1Nal-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-1Nal w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-1Nal-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,217 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w rcasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1078 (M)+.
P r z y k ł a d 118
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allilogly-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Allilogly w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allilogly-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,993 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawmerającej 0,01% TFA w czasm 30 im.); MS (ESI) m/e 978 (M)+.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 119
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Cit w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,408 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1038 (M)+.
P r z y k ł a d 120
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Ala w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,481 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 964 (M)+.
P r z y k ł a d 121
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Pro w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,621 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 990 (M)+.
P r z y k ł a d 122
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Trp(Boc) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =4,378 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 min.); MS (ESI) m/e 1079 (M)+.
P r z y k ł a d 123
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Tyr(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,606 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 min.); MS (ESI) m/e 1056 (M)+.
P r z y k ł a d 124
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Nva w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,870 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 2 (M)+.
P r z y k ł a d 125
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,397 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 950 (M)+.
P r z y k ł a d 126
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Lys(Ac) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt= 3,365 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1063 (M)+.
P r z y k ł a d 127
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-2Nal w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,992 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1090 (M)+.
P r z y k ł a d 128
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-1Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-1Nal w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-1Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5,032 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1090 (M)+.
P r z y k ł a d 129
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Oktylogly w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylogly-Nva-lle-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 5.90 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 1062 (M)+.
P r z y k ł a d 130
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln (Trt) w miejscu Fmoc-Thr (tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,323 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1021 (M)+.
P r z y k ł a d 131
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Met w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1)
PL 200 471 B1
TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,901 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e W24 (M)+.
P r z y k ł a d 132
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,414 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzA zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 980 (M)+.
P r z y k ł a d 133
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allilogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Allilogly w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allilogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,801 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 990 (M)+.
P r z y k ł a d 134
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Ile w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 4,028 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1006 (M)+.
P r z y k ł a d 135
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Thr(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,437 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 136
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ile w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ue-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,54 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M)+; AnaNza amAokwasowa: 1,07 Sar; 0,94 Gly; 0,91 Val; 3,02 He; 0,47 Thr; 1,24 Arg; 1,04 Pro.
P r z y k ł a d 137
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IA-Thr-NA-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-NIe w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników
PL 200 471 B1 zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,80 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.) MS (ESI) m/e 1006 (M)+.
P r z y k ł a d 138
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Cit w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,83 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1052 (M)+; AnaHza kwasowa: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 1,00 Val; 2,13 He; 0,65 Thr; 1,11 Cit; 1,49 Arg; 1,10 Pro.
P r z y k ł a d 139
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O2)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Met(O2) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O2)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,701 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.) MS (ESI) m/e 1058 (M)+; AnaHza kwasowa: 1,36 Sar; 0,94 Gly; 0,62 Val; 2,06 He; 0,13 Thr; 0,66 Met(O2); 1,50 Arg; 0,68 Pro.
P r z y k ł a d 140
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Arg(Pmc) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 inL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 0,54 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1049 (M)+; AnaHza kwasowa: 0,92 Sar; 0,74 Gly; 0,86 Val; 2,00 He; 0,49 Thr; 2,67 Arg; 1,00 Pro.
P r z y k ł a d 141
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Tyr(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,048 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1058 (M)+; AnaHza kwasowa: 0,88 Sar; 0,99 Gly; 0,97 Val; 1,97 He; 0,52 Thr; 0,92 Tyr; 1,58 Arg; 1,08 Pro.
P r z y k ł a d 142
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Glu(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,348 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1024 (M)+; AnaHza kwasowa: 1,05 Sar; 1,024 Gly; 0,94 Val; 2,67 He; 0,47 Thr; 0,94 Glu; 2,20 Arg; 1,09 Pro.
P r z y k ł a d 143
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Lys(Ac) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,744 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 mm.): MS (ESI) m/e 1065 (M+); AnaNza kwasowa: 1,03 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 2,04 He; 0,66 Thr; 1,05 Lys; 1,41 Arg; 1,02 Pro.
P r z y k ł a d 144
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Propargilogly w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,003 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 990 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 0,93 Val; 2,10 He; 0,54 Thr; 1,71 Arg; 0,97 Pro.
P r z y k ł a d 145
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Gm(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHC2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,704 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1023 (M)+; AnaHza kwasowa: 0,93 Sar; 0,94 Gly; 0,94 Val; 2,10 He; 0,51 Thr; 0,87 g|u; 1,45 Arg; 1,03 Pro.
P r z y k ł a d 146
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,685 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 1023 (M)+; AnaNza kwasowa: 0,98 Sar; 0,74 Gly; 0,95 Val; 1,04 He; 0,49 Thr; 1,04 Leu; 0,94 Glu; 1,63 Arg; 0,97 Pro.
P r z y k ł a d 147
N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 65 zastosowano podstawiając Fmoc-beta-alaninę w miejscu kwasu Fmoc-4-amino-butanowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,92 min (gradient od 10% do 30% acetonrtr^u w wordzte zawterającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 1065 (M)+; Analiza kwasowa: 0,99 Sar; 0,99 Gly; 1,00 Val; 1,86 lle; 0,49 Thr; 1,07 Nva; 1,51 Arg; 1,02 Pro.
P r z y k ł a d 148
N-Fenyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 60 zastosowano podstawiając kwas fenylooctowy w miejscu kwasu butanowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Fenyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IlePL 200 471 B1
-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,83 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawterającej 0,01% TFA w czasG 30 im.); MS (ESI) m/e 1070 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,04 Sar; 0,979 Gly; 1,01 Val; 1,90 He; 0,59 Thr; 1,09 Nva; 1,53 Arg; 1,03 Pro.
P r z y k ł a d 149
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-Azagly-NH2
Do roztworu N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr(tBu)-Nva-Ile-Arg(Pmc)-Pro-OH (0,1288 g) w DMF dodano chlorowodorek semikarbazydu (0,222 g) a następnie DIEA (0,346 ml) i PyBrop (0,0513 g). Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 36 h. Rozpuszczalnik usunięto pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem i resztę potraktowano eterem dietylowym. Osad odsączono i następnie traktowano (9:1) TFA/anizol (3 mL) w temp. pokojowej przez 4 h. Rozpuszczalnik ponownie usunięto pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano eterem dietylowym. Osad odsączono uzyskując surowy produkt w postaci stałej. Ten oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-Azagly-NH2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,67 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasG 30 im.); MS (ESI) m/e 1024 (M)+; AnaNza kwasowa: 0,99 Sar; 0,98 Gly; 1,00 Val; 2,13 He; 0,56 Thr; 1,09 Nva; 0,92 Arg; 1,02 Pro.
P r z y k ł a d 150
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 76 zastosowano podstawiając żywicę etyloamidową Fmoc-Sar-Sieber w miejscu żywicy etyloamidowej Fmoc-D-Pro-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,93 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 968 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,96 Sar; 0,96 Gly; 0,98 Val; 2,07 He; 0,55 Thr; 1,05 Nva; 1,49 Arg.
P r z y k ł a d 151
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 zastosowano podstawiając żywicę amidową Fmoc-Ser(tBu)-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-D-Ala-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,65 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1053 (M)+; AnaNza kwasowa: 0,99 Sar; 0,95 Gly; 1,00 Val; 1,96 He; 0,57 Thr; 1,12 Nva; 1,03 Arg; 1,03 Pro; 0,27 Ser.
P r z y k ł a d 152
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 54 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NH-CH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,85 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01 % TFA w czasG 30 mG.); MS (ESI) m/e 1052 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,01 Sar; 0,93 Gly; 0,95 Val; 1,16 Leu; 1,10 He; 0,51 Thr; 1,04 Nva; 1,67 Arg; 0,96 Pro.
P r z y k ł a d 153
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ala w miejscu Fmoc-Gly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,056 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej
PL 200 471 B1
0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1008 (M)+; Analiza kwasowa: 1,32 Sar; 0,96 Ala; 0,94 Val; 2,10 He; 0,52 Thr; 0,98 Nva; 1,65 Arg; 1,01 Pro.
P r z y k ł a d 154
N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Gly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,628 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 1050 (M)+.
P r z y k ł a d 155
N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Gly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,955 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1024(M)+.
P r z y k ł a d 156
N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Phe w miejscu Fmoc-Gly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,83 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1084 (M)+.
P r z y k ł a d 157
N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Glu(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Gly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,08 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 1065 (M)+.
P r z y k ł a d 158
N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Pro w miejscu Fmoc-Gly i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,343 min (gradient od 10% do 30% acetonrtry^ w wotóe zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 1034 (M)+.
P r z y k ł a d 159
N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-Gly i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,112 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1051 (M)+.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 160
N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Asp(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Gly i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Asp-ValD-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,9113 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1052 (M)+.
P r z y k ł a d 161
N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHC^CH
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-Sar i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,06 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryA w wordzA zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1037 (M)+.
P r z y k ł a d 162
N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Sar i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,10 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryA w wodzA zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 im.); MS (ESI) m/e 1051 (M)+.
P r z y k ł a d 163
N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Sar i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,15 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryA w wodzA zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1010 (M)+.
P r z y k ł a d 164
N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Cit w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt 2,97 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasA 30 im.); MS (ESI) m/e 1080 (M)+.
P r z y k ł a d 165
N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Glu(tBu)-OH w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,69 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1052 (M)+.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 166
N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas Fmoc-gamma-aminobutanowy w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,17 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryG w wotóe zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1008 (M)+.
P r z y k ł a d 167
N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-beta-alaninę w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,14 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 168
N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Sar. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt =3,00 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1051 (M)+.
P r z y k ł a d 169
N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gly w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,46 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 952 (M)+.
P r z y k ł a d 170
N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Glu(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 1,74 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1024 (M)+.
P r z y k ł a d 171
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,80 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1037 (M)+; AnaNza kwasowa: 0,98 Sar; 0,94 Gly; 0,97 Val; 2,23 He; 0,51 Thr; 0,90 Glu; 1,16 Arg; 1,03 Pro.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 172
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH2)3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,90 min (gradient od 10% do 30% acetonrtr^u w wodzte zawierającej 0,01 % TFA w czasm 30 min.); MS (ESI) m/e 1037 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,05 Sar; 0,97 Gly; 0,99 Val; 1,30 Leu 1,11 He; 0,52 Thr; 0,89 Glu; 1,20 Arg; 1,04 Pro.
P r z y k ł a d 173
H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 172 zastosowano ale omijając ostatnie sprzęganie z kwasem octowym. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,55 min (gradient od 10% do 30% acetonitry|u w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.); MS (ESI) m/e 981 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,02 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,05 Leu; 1,02 He; 0,55 Thr; 0,84 Gln; 1,31 Arg; 1,03 Pro.
P r z y k ł a d 174
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 54 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,02 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 im.); MS (ESI) m/e 1081 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,00 Sar; 0,94 Gly; 1,00 Val; 2,00 He; 0,52 Thr; 0,87 Gln; 1,37 Arg; 1,05 Pro.
P r z y k ł a d 175
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 174 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,284 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 im.); MS (ESI) m/e 1081 (M)+.
P r z y k ł a d 176
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 zastosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Gln (Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po sprzęganiu z Fmoc-Sar i zabezpieczeniu, żywicę traktowano bezwodnikiem bursztynowym w pirydynie jak opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,56 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1095 (M)+; AnaNza kwasowa: 0,95 Sar; 0,94 G|y; 1,02 Va|; 1,02 Leu; 1,05 He; 0,56 Thr; 0,86 Gln; 1,00 Arg; 1,07 Pro.
P r z y k ł a d 177
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 146 zastosowano podstawiając Fmoc-Asp(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując
PL 200 471 B1 mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2C3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,53 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wotóe zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mA.); MS (ESI) m/e 1010 (M)+; AnaNza kwasowa: 1,00 Sar; 0,95 Gly; 1,01 Val; 1,02 Leu; 1,00 He; 0,56 Thr; 0,99 Asp; 1,43 Arg; 1,03 Pro.
P r z y k ł a d 178
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 142 zastosowano podstawiając Fmoc-Asp(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-Glu(OtBu)-OH. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,455 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 1010 (M)+.
P r z y k ł a d 179
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 43 zastosowano podstawiając Fmoc-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,68 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 min.); MS (ESI) m/e 1009 (M)+.
P r z y k ł a d 180
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 139 zastosowano podstawiając Fmoc-Met(O) w miejscu Fmoc-Met(O2). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,713 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 1042 (M)+.
P r z y k ł a d 181
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 146 zastosowano podstawiając Fmoc-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,752 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawArającej 0,01% TFA w czasA 30 mk); MS (ESI) m/e 1009 (M)+.
P r z y k ł a d 182
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano, ale osobno zastępując Fmoc-D-Ile w reakcjach syntezy następującymi aminokwasami: Fmoc-D-Thr(tBu), Fmoc-D-Ser(tBu), Fmoc-D-Hser(tBu), Fmoc-D-Gln(Trt), Fmoc-D-Asn(Trt), Fmoc-D-Cit, Fmoc-D-Hcit, Fmoc-D-Hle, Fmoc-D-Neopentylogly. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując trifluorooctanowe sole następujących peptydów:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
PL 200 471 B1
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 183
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH2)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 43 stosowano podstawiając Fmoc-Phe[4-CONH(Trt)] w miejscu Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH2)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 184
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-His(Boc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 185
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Lys(N-epsilon-Isp,N-epsilon-Boc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 186
Procedurę opisaną w Przykładzie 185 stosowano ale osobno podstawiając w każdej reakcji syntezy Fmoc-Lys(N-epsilon-nikotynylo), Fmoc-Orn(N-delta-nikotynylo), Fmoc-Orn-(N-delta-Isp,N-epsilon-Boc), Fmoc-Phe(4-N-Isp,4-N-Boc), Fmoc-Cha-(4-N-Isp,4-N-Boc) zamiast Fmoc-Lys(N-epsilon-Isp,N-epsilon-Boc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowe produkty oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Nic)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-NIsp)-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 187
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Harg(Pmc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 188
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Norarg(N,N-bis-Boc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH2CH3.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 189
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Cit w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 190
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Lys(Boc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 191
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe(4-CH2OH)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Phe[4-CH2O(Trt)] w miejscu Fmoc-Thr(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe(4-CH2OH)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 192
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidyno)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Phe(4-bis-Boc-guanidyno) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidyno)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,423 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1042 (M+H)+.
P r z y k ł a d 193
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Aminopirymidynylobutanoilo-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając kwas Fmoc-2-amino-4-[(2-amino)-pirymidynylo]butanowy w miejscu Fmoc-Arg(Proc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Aminopirymidynylobutanoilo-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,303 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1016 (M+H)+.
P r z y k ł a d 194
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-CH2NHIsp)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Phe(4-CH2NIsp-Boc) w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IlePhe(4-CH2NHIsp)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 195
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly[4-Pip(N-amidyno)]-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Gly-4-piperydynylo-[N-amidyno(BOC)2] w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup
PL 200 471 B1 zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly(4-Pip-amidyno)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 196
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-amidyno)]-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Ala-[4-piperydynylo-(N',N-bis-Boc-amidyno)] w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-amidyno)]-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 197
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidyno)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Ala[3-(bis-Boc)guanidyno] w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidyno)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 198
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-pirolidynyloamidyno)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Ala[3-pirolidinylo-(2-N,N'-bis-Boc-amidyno)] w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala-(3-pirolidynylo-amidyno)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 199
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Orn-[N-2-(1-Boc)imidazolinylo] w miejscu Fmoc-Arg(Pmc). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 200
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 54 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 201
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 54 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 202
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva oraz, po sprzęganiu z Fmoc-Sar, acylując żywicę peptydową bezwodnikiem bursztynowym jak
PL 200 471 B1 opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 203
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 201 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 204
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 202 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 205
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 175 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 206
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 205 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-alloIle. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 207
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu FmocD-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 208
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 209
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 210
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 211
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 209 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 212
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 210 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 213
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając żywicę amidową Fmoc-Sar-Seiber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-D-Ala-Seiber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 214
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 213 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 215
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 213 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 216
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 215 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 217
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 207 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 218
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 208 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 219
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 15 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 220
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Orn(Ac) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 221
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 149 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 222
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 149 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 223
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 222 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 224
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 61 stosowano podstawiając tetrahydro-2-pirośluzowy kwas w miejscu octowy kwas. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 225
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 61 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 226
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 225 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 227
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 209 stosowano podstawiając kwas tetrahydro-2-pirośluzowy w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 228
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 227 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 229
N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile, Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva i kwas tetrahydro-2-pirośluzowy w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-(2-THFkarbonylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 230
Procedury opisane w Przykładach 224, 225, 226, 227, 228 i 229 stosuje się podstawiając kwas N-acetylo-6-aminokapronowy (6-Ac-Aca) zamiast tetrahydro-2-furoilu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, and
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 231
Procedury opisane w Przykładach 224, 225, 226, 227, 228 i 229 stosuje się podstawiając kwas N-acetylo-4-aminobutanowy (4-Ac-Gaba) zamiast kwasu N-acetylo-6-aminokapronowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, i
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 232
Procedury opisane w Przykładach 224, 225, 226, 227, 228 i 229 stosuje się podstawiając kwas 2-pirośluzowy zamiast kwasu tetrahydro-2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, i
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 233
Procedury opisane w Przykładach 224, 225, 226, 227, 228 i 229 stosuje się podstawiając kwas szykimowy zamiast kwasu tetrahydro-2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, i
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 234
Procedury opisane w Przykładach 224, 225, 226, 227, 228, i 229 stosuje się podstawiając kwas 2-metylo-nikotynowy zamiast kwasu tetrahydro-2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na
PL 200 471 B1 kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy:
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CHa,
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-VaI-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, i
N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 235
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 236
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 4 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 237
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 73 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu FmocD-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 238
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 239
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva i acylując bezwodnikiem bursztynowym po sprzęganiu z Fmoc-Sar i odblokowaniu jak opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 240
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 206 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Gln(Trt) acylując bezwodnikiem bursztynowym po sprzęganiu z Fmoc-Sar i odblokowaniu jak opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując
PL 200 471 B1 mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-IleArg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 241
Procedury opisane w Przykładach 201, 202 i 203 stosuje się podstawiając Fmoc-Leu zamiast Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy:
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2.
P r z y k ł a d 242
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 149 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva acylując bezwodnikiem bursztynowym po sprzęganiu z Fmoc-Sar i odblokowaniu jak opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 243
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-(1-pirolidyno)
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-(1-pirolidyno) w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 244
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo)
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo) w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 245
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHetylo-(1-pirolidyno)
Procedurę opisaną w Przykładzie 5 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHetylo-(1-pirolidyno) w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 246
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo)
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo) w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 247
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo)
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 246 stosowano ale acylując żywicę peptydową bezwodnikiem bursztynowym po sprzęganiu z Fmoc-Sar i odblokowaniu jak opisano w Przykładzie 54. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-cykloheksylo) w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 248
Procedury opisane w Przykładach 11 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano odpowiednio w przykładach 14, 43, 74, 73, 54, 174 i 132. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3.
P r z y k ł a d 249
Procedury opisane w Przykładach 49 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano odpowiednio w przykładach 14, 4, 75, 54 i 132. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Ile-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3,
P r z y k ł a d 250
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-SerNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając żywicę amidową Fmoc-D-Ser(tBu)-Sieber w miejscu żywicy amidowej Fmoc-D-Ala-Sieber. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-SerNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 251
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH
Procedurę opisaną w Przykładzie 149 stosowano ale podstawiając chlorowodorek hydroksyloaminy w miejscu chlorowodorku semikarbazydu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 252
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 253
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 254
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-Hser(tBu) w miejscu Fmoc-Ser(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 255
N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-GIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,36 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 1023 (M)+.
P r z y k ł a d 256
N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Nva w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,28 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 994 (M)+.
P r z y k ł a d 257
N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ile w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,55 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czaste 30 min.) MS (ESI) m/e 1008 (M)+.
P r z y k ł a d 258
N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Phe w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli
PL 200 471 B1 trifluorooctanowej: Rt = 3,77 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasie 30 min.); MS (ESI) m/e 1042 (M)+.
P r z y k ł a d 259
N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,56 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1008 (M)+.
P r z y k ł a d 260
N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Ser (tBu) w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ue-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 2,41 min (gradient od 10% do 30% acetonitrylu w wodzte zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mk); MS (ESI) m/e 982 (M)+.
P r z y k ł a d 261
N-Ac-Thr-Gly-VaI-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 zastosowano podstawiając Fmoc-Thr(tBu) w miejscu Fmoc-Sar i Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej: Rt = 3,33 min (gradient od 10% do 30% acetonrtryG w wotóe zawierającej 0,01% TFA w czasm 30 mm.); MS (ESI) m/e 1024 (M)+.
P r z y k ł a d 262
Procedury opisane w Przykładzie 46 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 75, 4, 54, i 132. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 263
Procedury opisane w Przykładzie 262 stosowano podstawiając Fmoc-Val w miejscu Fmoc-Ala. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 264
Procedury opisane w Przykładzie 263 stosowano podstawiając Fmoc-DNva w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-D-Nva-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 265
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-Leu i Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 266
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 267
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 75 stosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 268
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 267 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-Leu i Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 269
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 54 stosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 270
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 269 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 271
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 270 stosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 272
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 270 stosowano podstawiając Fmoc-Gln (Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 273
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 265 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 274
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 266 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 275
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 13 stosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-D-Ile i Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 276
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 13 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 277
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 278
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 277 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 279
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 132 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 280
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 265 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 281
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 270 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 282
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2
Procedurę opisaną w Przykładzie 276 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 283
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
Procedurę opisaną w Przykładzie 268 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano do N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 284
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CHs
PL 200 471 B1
Procedurę opisaną w Przykładzie 265 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu FmocD-Ile i Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Gln(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 285
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 276 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloIle w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 286
Procedurę opisaną w Przykładzie 125 stosowano ale podstawiając osobno Fmoc-D-Ile i Fmoc-D-alloIle, odpowiednio, w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano do następujących peptydów w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 i
N-Ac-Sar--Gly-Val-D-alloIle-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 287
Procedurę opisaną w Przykładzie 125 i 286 stosowano ale podstawiając osobno Fmoc-D-Ile i Fmoc-D-alloIle, odpowiednio, w miejscu Fmoc-D-Leu i podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując trifluorooctanową sól:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 288
Procedurę opisaną w Przykładzie 123 stosowano ale podstawiając osobno Fmoc-D-Ile i Fmoc-D-alloIle, odpowiednio, w miejscu Fmoc-D-Leu. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując trifluorooctanową sól:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 289
Procedurę opisaną w Przykładzie 123 i 288 stosowano ale podstawiając osobno Fmoc-D-Ile i Fmoc-D-alloIle, odpowiednio, w miejscu Fmoc-D-Leu i podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując trifluorooctanową sól:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gm-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 290
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę
PL 200 471 B1 rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01%
TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 291
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Thr(tBu) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 292
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 293
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Asn(Trt) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 294
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Arg(Pmc) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3, mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 295
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-S-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-3-Pal w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 296
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 297
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH w miejscu
Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1)
TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując
PL 200 471 B1 mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-CH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 298
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-His(Boc)-OH w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 299
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Hser(tBu) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 300
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-alloThr(tBu) w miejscu Fmoc-D-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 301
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-D-Ile w miejscu Fmoc-Ile. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 302
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 290 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 303
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 291 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 304
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 300 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę
PL 200 471 B1 rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01%
TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 305
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 290 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-He-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 306
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 291 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 307
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-aIloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 300 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 308
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 304 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01 % TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 309
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 303 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 310
Procedury opisane w Przykładach 132 i 266 stosowano podstawiając kwas N-acetylo-6-aminokapronowy (6-Ac-Aca) w miejscu kwasu octowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 311
Procedury opisane w Przykładach 310 stosowano podstawiając kwas N-acetylo-gamma-aminobutanowy (4-Ac-Gaba) zamiast kwasu N-acetylo-6-aminokapronowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną
PL 200 471 B1 w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 312
Procedury opisane w Przykładzie 311 stosowano podstawiając kwas 2-pirośluzowy zamiast kwasu N-acetylo-gamma-aminobutanowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 313
Procedury opisane w Przykładzie 311 stosowano podstawiając kwas szykimowy zamiast kwasu 2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 314
Procedury opisane w Przykładzie 311 jest podstawiając kwas szykimowy zamiast kwasu 2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 315
Procedury opisane w Przykładzie 312 stosowano podstawiając kwas 2-metylo-nikotynowy zamiast kwasu 2-pirośluzowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, i
N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 316
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-DLeu w miejscu Fmoc-DIle i Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Thr(tBu). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 317
N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Yal-DIle-Thr-Ser-Ile-Ars-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 318
N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-Leu w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 319
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając Fmoc-D-Leu w miejscu Fmoc-DIle. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 320
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 316 stosowano podstawiając Fmoc-Ser(tBu) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 321
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 316 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(R)-cykloheksylo jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 322
N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(S)-cykloheksylo
Procedurę opisaną w Przykładzie 8 stosowano podstawiając (S)-1-cykloksyloetyloaminę w miejscu (R)-1-cykloksyloetyloaminy. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHetylo-1-(S)-cykloheksylo w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 323
Procedury opisane w Przykładzie 98 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 132, 43, 54, i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHs,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
PL 200 471 B1
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 324
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 98 stosowano podstawiając Fmoc-D-Cys(Trt) w miejscu Fmoc-D-Pen(Trt). Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 jako trifluorooctan.
P r z y k ł a d 325
Procedury opisane w Przykładzie 324 zastosowano podstawiając odpowiednio zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ue-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 326
N-Ac-Sar-Gly-Pen-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Pen(Trt) w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Pen-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 327
N-Ac-Sar-Gly-Cys-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano podstawiając Fmoc-Cys(Trt) w miejscu Fmoc-Val. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Cys-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 328
Procedury opisane w Przykładzie 326 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 14, 15, 132, 43, 54, i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
PL 200 471 B1
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 329
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 120 stosowano podstawiając Fmoc-Pen(Trt) w miejscu Fmoc-Ala. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 330
Procedury opisane w Przykładzie 329 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 14, 15, 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2.
P r z y k ł a d 331
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 11 stosowano podstawiając Fmoc-Pen(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 332
Procedury opisane w Przykładzie 331 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 14, 15, 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
PL 200 471 B1
P r z y k ł a d 333
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 96 stosowano podstawiając Fmoc-Gln(Trt) w miejscu Fmoc-Nva. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 334
Procedury opisane w Przykładzie 333 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w Przykładach 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH2(CH3)2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 335
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3
Procedurę opisaną w Przykładzie 153 stosowano podstawiając Fmoc-Dallolle w miejscu Fmoc-DIle. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających, surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 336
Procedury opisane w Przykładzie 335 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w przykładach 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Sukcynylo-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2 i
N-Sukcynylo-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2.
P r z y k ł a d 337
Procedurę opisaną w Przykładzie 231 zastosowano podstawiając N-acetylo-beta-alaninę(3-Ac-Bala) w miejscu kwasu N-acetylo-4-aminobutanowego. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,
PL 200 471 B1
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-DAlaNH2,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i
N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
P r z y k ł a d 338
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 stosowano omijając sprzęganie z etyloaminą. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH w postaci soli trifluorooctanowej.
P r z y k ł a d 339
Procedury opisane w Przykładzie 338 stosowano podstawiając odpowiednie zabezpieczone aminokwasy jak opisano w przykładach 14, 15, 132, 43, 54 i 75. Po odcięciu peptydu od żywicy i usunięciu grup zabezpieczających stosując (9:1) TFA/anizol (3 mL) surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej C-18 stosując mieszaninę rozpuszczalników zmienną w gradiencie od 10% do 50% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,01% TFA. Czyste frakcje liofilizowano otrzymując następujące peptydy w postaci soli trifluorooctanowej:
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH,
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, i
N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH.
Analiza in vitro aktywności tworzenia naczyń
Analizę migracji w ludzkich mikronaczyniach śródbłonka (HMVEC) przeprowadzono według procedury opisanej przez S. S. Tolsma, O.V. Volpeit, D.J. Good, W.F. Frazier, P. J. Polverini i N. Bouck, J. Cell Biol. 122, 497-511 (1993).
Analizę migracyjną HMVEC przeprowadzono stosując ludzkie mikronaczyniowe komórki śródbłonka-skórne (pojedynczy donor) i ludzkie mikronaczyniowe komórki śródbłonka (noworodka). Komórki BCE lub HMVEC głodzono przez noc w DME zawierającym 0,1% albuminę surowicy wołu (BSA). Komórki następnie zebrano z trypsyną i zawieszono ponownie w DME z 0,1% BSA do stężenia 1,5 X 106 komórek na ml. Komórki dodano na dno 48 studzienkowej zmodyfikowanej komory Boydena (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Komory złożono i odwrócono, i pozostawiono na 2 godziny w 37 °C aby umożliwić komórkom przymocowanie do chemotaksyjnych membran poliwęglanowych (rozmiar porów 5 pm), które zostały przez noc nasączone 0,1% żelatyną i wysuszone. Komory następnie odwrócono ponownie, i do studzienek górnej komory dodano substancji testujących (całkowitą objętość 50 pl), włączając aktywatory, 15 ng/ml bFGF/VEGF. Aparat inkubowano przez 4 godziny w 37°C.
Membrany wyciągnięto, utrwalono i wybarwiono (Diff Quick, Fisher Scientific) i obliczono liczbę komórek, które przemigrowały do wyższej komory w 3 polach wysokiej siły. Migrację tła do DME + 0,1 BSA odjęto i dane podano jako liczbę komórek, które przemigrowały na 10 pól wysokiej siły (400X) lub, gdy połączono wyniki różnych eksperymentów, jako procent hamowania migracji w porównaniu z kontrolą pozytywną.
PL 200 471 B1
Związki opisane w Przykładach 1 do 339 hamowały migrację ludzkich komórek śródbłonka w powyższym teście analitycznym od około 30% do około 95% inhibicji podczas testów w stężeniach od 10 nM lub 20 nM, jak podano poniżej w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Aktywność tworzenia naczyń in vitro
| Nr doświadczenia | % hamowania przy 20 nm | % hamowania przy 10 nm |
| 1 | 87,3 | 76,9 |
| 3 | 56,0 | - |
| 4 | 71,3 | - |
| 5 | - | 87,2 |
| 8 | - | 88,2 |
| 11 | 70,4 | - |
| 12 | 55,8 | - |
| 18 | - | 51,4 |
| 28 | - | 47,0 |
| 42 | 60,2 | - |
| 43 | - | 94,1 |
| 46 | 77,5 | - |
| 47 | 69.7 | - |
| 49 | 83,4 | - |
| 50 | 71,6 | - |
| 51 | 67,0 | - |
| 52 | 46,5 | - |
| 53 | 76,7 | - |
| 54 | 81,3 | - |
| 55 | 59,2 | - |
| 56 | 49,9 | - |
| 57 | 56,6 | - |
| 58 | 68,8 | - |
| 59 | 82,3 | - |
| 60 | 75,3 | - |
| 61 | - | 83,7 |
| 63 | - | 82,4 |
| 66 | 76,1 | - |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (35)
- Zastrzeżenia patentowe1. ZZiązek o wzorze:A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10 (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, solwat lub prolek, w którym:A1 oznacza resztę sarkozylową, A2 oznacza resztę glicylową, A3 oznacza resztę walilową, A7 oznacza resztę izoleucylową, A8 oznacza resztę arginylową, A9 oznacza resztę prolilową i Ao, A4, A5, A6 i A10 mają następujące znaczenia:PL 200 471 B1Ao jest wodorem lub grupą acylową wybraną spośród:(1) R-(CH2)n-C(O)-; gdzie n jest liczbą całkowitą wybraną spośród 0, 1, 2, 3 i 5 i R jest wybrany z grupy obejmującej metyl, N-acetyloamino, metoksyl, karboksyl, cykloheksyl, cykloheksyl zawierający jedno wiązanie podwójne oraz podstawiony trzema grupami hydroksylowymi; oraz 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny lub niearomatyczny ewentualnie zawierający jeden heteroatom wybrany spośród azotu i tlenu, gdzie pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą alkilową;oraz (2) R1-CH2CH2-(OCH2CH2O)p-CH2-C(O)-; gdzie Ri oznacza N-acetyloamino, i p wynosi 1;A4 jest resztą aminokwasową o konfiguracji L lub D, wybraną spośród:(1) allo-izoleucylu, (2) gHcyto, (3) izoleucylu, (5) dehydroleucylu, (6) D-alanylu, (7) D-3-(naft-1-ylo)alanylu, (8) D-3-(naft-2-ylo)alanylu, (9) D-(3-pyridylo)-alanylu, (10) D-2-aminobutyrylu, (11) D-allo-izoleucylu, (12) D-allo-treonylu, (13) D-asparaginylu, (14) D-aspartylu, (15) D-3-(3-benzotienylo)alanylu, (16) D-3-(4,4'-bifenylo)alanylu, (17) D-3-(4-chlorofenylo)alanylu, (18) D-3-(3-chlorofenylo)alanylu, (19) D-3-(3-trifluorometylofenylo)alanylu, (20) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (21) D-3-(3,4-difluorofenylo)alanylu, (22) D-cytrullilu, (23) D-cykloheksyloalanylu, (24) D-cykloheksyloglicylu, (25) D-cystylu, (26) D-cystylu(S-t-butylo), (27) D-glutaminylu, (28) D-glutamylu, (29) D-histydylu, (31) D-homofenyloalanylu, (32) D-homoserylu, (33) D-izoleucylu, (34) D-leucylu, (36) D-lizylu, (37) D-metionylu, (38) D-neopentyloglicylu, (39) D-norleucylu, (40) D-norwalilu, (41) D-ornitylu, (42) D-penicyloaminylu, (43) D-penicyloaminylu(acetamidometylo), (44) D-penicyloaminylu(S-benzylo), (45) D-fenyloalanylu, (46) D-3-(4-aminofenylo)alanylu, (47) D-3-(4-metylofenylo)alanylu, (48) D-3-(4-nitrofenylo)alanylu, (49) D-3-(3,4-dimetoksyfenylo)alanylu,PL 200 471 Β1 (50) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, (52) D-serylu, (53) D-serylu(O-benzylo), (54) D-t-butyloglicylu, (55) D-tienyloalanylu, (56) D-treonilu, (57) D-treonilu(O-benzylo), (58) D-tryptylu, (59) D-tyrozylu(O-benzylo), (60) D-tyrozylu(O-etylo), (61) D-tyrozylu, i (62) D-walilu;A5 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) alanylu, (3) 3-(naft-1-ylo)alanylu, (4) 3-(naft-2-ylo)alanylu, (6) alliloglicylu, (7) glutaminylu, (8) glicylu, (10) homoserylu, (11) izoleucylu, (12) lizylu(N-epsilon-acetylo), (13) metionylu, (14) norwalilu, (15) oktyloglicylu, (17) 3-(4-hydrometylofenylo)alanylu, (18) prolilu, (19) serylu, (20) treonilu, (21) tryptylu, (22) tyrozylu, (26) D-treonilu, i (27) penicyloaminylu,A6 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) alanylu, (5) 2-aminobutyrylu, (6) alliloglicylu, (7) arginylu, (8) asparaginylu, (9) aspartylu, (10) cytrullilu, (11) 3-(cykloheksylo)alanylu, (12) glutaminylu, (13) glutamylu, (14) glicylu, (19) izoleucylu, (20) leucylu, (21) lizylu(N-epsilon-acetylo), (22) lizylu(N-epsilon-izopropylo), (23) metionylu(sulfon), (24) metionylu(sulfotlenek), (25) metionylu, (26) norleucylu, (27) norwalilu, (28) oktyloglicylu, (30) 3-(4-karboksyamidofenylo)alanylu,PL 200 471 B1 (31) propargiloglicylu, (32) serylu, (35) tyrozylu, (36) walilu, (42) D-norwalilu, i (44) penicyloaminylu,A10 jest wybrany spośród grupy obejmującej:(1) hydroksyl, (2) azaglicyloamid, (3) D-alanyloamid, (6) sarkozyloamid, (7) seryloamid, (8) D-seryloamid, (9) grupa przedstawiona wzoremR2-NH-(CH2)s-CHR3 i (10) grupa przedstawiona wzorem -NH-R4; gdzie:s jest liczbą całkowitą wybraną spośród 0 i 1,R2 jest wybrany spośród wodoru, alkilu, i 6-członowego pierścienia cykloalkilowego;R3 jest wybrany spośród wodoru, hydroksylu, alkilu, alkoksy, i 6-członowego pierścienia zawierającego jeden atom azotu, pod warunkiem, że s nie jest równe zero gdy r3 oznacza hydroksyl lub alkoksyl; i r4 jest wybrany spośród wodoru i hydroksy.
- 2. Związek według zastrz. 1, gdzie A4 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) D-alanylu, (2) D-3-(naft-1-ylo)alanylu, (3) D-3-(naft-2-ylo)alanylu, (4) D-(3-pirydylo)alanylu, (5) D-2-aminobutyrylu, (6) D-allo-izoleucylu, (7) D-allo-treonilu, (8) D-asparaginylu, (9) D-aspartylu, (10) D-3-(4-chlorofenylo)alanylu, (11) D-3-(3-chlorofenylo)alanylu, (12) D-3-(3-trifluorometylofenylo)alanylu, (13) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (14) D-3-(3,4-difluorofenylo)alanylu, (15) D-cykloheksyloalanylu, (16) D-cykloheksyloglicylu, (17) D-cystylu, (18) D-glutaminylu, (19) D-glutamylu, (20) D-histydylu, (22) D-homofenyloalanylu, (23) D-homoserylu, (24) D-izoleucylu, (25) D-leucylu, (27) D-metionylu, (28) D-neopentylglicylu, (29) D-norleucylu, (31) D-penicyloaminylu, (32) D-penicyloaminyl(acetamidometylo),PL 200 471 B1 (33) D-penicyloaminyl(S-benzylo), (34) D-fenyloalanylu, (35) D-3-(4-aminofenylo)alanylu, (36) D-3-(4-metylofenylo)alanylu, (37) D-3-(4-nitrofenylo)alanylu, (38) D-3-(3,4-dimetoksyfenylo)alanylu, (39) D-3- (3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, (41) D-serylu, (42) D-seryl(O-benzylo), (43) D-t-butyloglicylu, (44) D-tienyloalanylu, (45) D-treonilu, (46) D-treonil(O-benzylo), (47) D-tyrozylu(O-etylo), (48) D-tyrozylu, i (49) D-walilu.
- 3. Związzk weeługgzstrz. 1 , g gdie A5 jest resstąwyyranąs spśród:(1) g|icy|u, (2) oktyloglicylu, (3) penicyloaminylu, (4) serylu, (5) treonilu, i (6) tyrozylu.
- 4. Z^WizzS weeługgzstrz. 1 , , gdie; A6 jeet resstąweyranąz sporód:(1) glutaminylu, (2) leucylu, (3) norwalilu, i (5) serylu.
- 5. Związek według zastrz. 1, gdzie A4 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) D-allo-izoleucylu, (3) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (4) D-cystylu, (5) D-izoleucylu, (6) D-leucylu, (7) D-penicyloaminylu, (8) D-fenyloalanylu, (9) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, i (10) D-3-(4-aminofenylo)alanylu;A5 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) oktyloglicylu, (2) gHcyb, (3) penicyloaminylu, (4) serylu, (5) treonilu, i (6) tyrozylu; orazA6 jest resztą aminokwasową wybraną spośród:(1) glutaminylu, (2) leucylu, (4) norwalilu, i (4) serylu.
- 6. ZwiązzSweeługgastrz. 2 , , gdie A6jest resztąą minąśwesoweweyraną s pporf^dd (1) D-allo-izoleucylu, (3) D-3-(3-cjanofenylo)alanylu, (4) D-cystylu, (5) D-izoleucylu, (6) D-leucylu,PL 200 471 Β1 (7) D-penicyloaminylu, (8) D-fenyloalanylu, (9) D-3-(3,4,5-trifluorofenylo)alanylu, i (10) D-3-(4-aminofenylo)alanylu.
- 7. Związek według zastrz. 2, gdzie Ao jest resztą wybraną spośród:(1) acetylu, (2) butyrylu, (5) N-acetylo-beta-alanylu, (6) (6-N-acetyloamino)kaproilu, (8) cykloheksyloacetylu, (9) furoilu, (10) gamma-aminobutyrylu, (11) 2-metoksyacetylu, (12) metylonikotynylu, (13) nikotynylu, (15) fenyloacetylu, (16) propionylu, (17) szykimylu, (18) sukcynylu, i (19) tetrahydrofuroilu.
- 8. Związek według zastrz. 2, gdzie A10 jest resztą wybraną spośród:(1) D-alanyloamidu, (2) azaglicyloamidu, (3) seryloamidu, (4) etyloamidu, (5) hydroksyloamidu, (6) izopropyloamidu, (7) propyloamidu, (8) 2-(cykloheksylo)etyloamidu, (9) 2-(1-pirolidyno)etyloamidu, (10) 1-(cykloheksylo)etyloamidu, (11) 2-(metoksy)etyloamidu, (12) 2-(hydroksy)etyloamidu.
- 9. Związek według zastrz. 5, w którym Ao jest resztą wybraną spośród:(1) acetylu, (2) butyrylu, (5) N-acetylo-beta-alanylu, (6) (6-N-acetyloamino)kaproilu, (8) cykloheksyloacetylu, (9) furoilu, (10) gamma-aminobutyrylu, (11) 2-metoksyacetylu, (12) metylonikotynylu, (13) nikotynylu, (15) fenyloacetylu, (16) propionylu, (17) szykimylu, (18) sukcynylu, i (19) tetrahydrofuroilu.
- 10. Związek według zastrz. 5, w którym A10 jest resztą wybraną spośród:(1) D-alanyloamidu, (2) azaglicyloamidu, (3) seryloamidu, (4) etyloamidu, (5) hydroksyloamidu, (6) izopropyloamidu,PL 200 471 B1 (7) propyloamidu, (8) 2-(cykloheksylo)etyloamidu, (9) 2-(1-pirolidyno)etyloamidu, (10) 1-(cykloheksylo)etyloamidu, (11) 2-(metoksy)etyloamidu, i (12) 2-(hydroksy)etyloamidu.
- 11. Związekweeługzaatrz. 1 , lubjeeo farmaaeutuczninedopuzczalnna ól, ester, s slwat lub p milek, wybrany spośród:(1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (2) piroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNCH3, (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2(CH3)2, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH2-(1-pirolidyno), (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHetylopiperydyno, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHmetylocyklopropylo, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNH(etylo-1-(R)-cykloheksylo), (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNH2, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH2OCH3, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH2cykloheksylo, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH2CH3, (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (16) N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (17) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (18) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (19) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (20) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (21) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (22) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-Bifenyloala-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chz-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (26) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (27) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (28) N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (29) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Tienyloala-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (34) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (38) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allilozly-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Oktylozly-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (44) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (45) N-Cykloheksyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (46) N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (47) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (48) N-Nikotynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (49) N-Propionylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3, (50) N-(MeO)acetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arz-ProNHCH2CH3,PL 200 471 B1 (51) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (52) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (53) N-Butyrylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (54) N[2-THFkarbonylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (55) N-[CH3C(O)NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3, (56) N[6-N-acetylo-(CH)2C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCHCH3.(58) N-[4-N-Acetyloaminobutyrylo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (59) H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(66) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(67) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(68) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2.(77) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(78) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(79) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH-CH3.(80) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Tle-Arg-ProNHCH2CH3.(81) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(82) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-1Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(83) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylogly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(84) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(85) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(86) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(87) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(88) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3.4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(89) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3.4.5-triF)-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH2CH3.(90) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(91) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(92) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(93) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(94) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(108) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-LLu-Ala-Nva-lle-Arg-ProNNCH;CI-k (109) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LLu-Pro-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CI-k (110) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-LLu-Trp-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (111) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-LLu-Tyr-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH3, (112) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-Nva-Nva-lle-Ara-ProNNCH2CHc (113) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Gly-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (114) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-LLs(Aar-Nva-lle-Ara-ProNNCH2CHc (115) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-2NvaNva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (116) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-LLu-- Nvl-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH3, (117) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Oktklooly-Nva-lle-Ara-ProNNCH2CHc (118) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Gln-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (119) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Met-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (120) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Sa--Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (121) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-Allιlooly-Nva-lle-Ara-ProNNCH2CHc (122) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-Leu-lle-Nva-lle-Ara-ProNNCH2CHc (123) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-LLu-D-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CHc (124) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-lle-lle-Arg-ProNNCH2CHc (125) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Nlv-lle-Arg-ProNNCH2CHc (126) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Cιt-lle-Arg-ProNNCH2CHc (127) N-Aa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Met(02)-lle-Arg-ProNNCH2CHc (128) ^aAa-Sar-Gly-VaaD-lle-Thr-Ara-lle-Arg-ProNNCH2CHc (129) N-Ac-Sar-Gl y-Val -D-He-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(130) N-Ac-Sar-G l y-Va l -D-Il e-Thr-G lu-Il e-Arg-ProNHCH2CH3.(131) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(132) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.(133) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.PL 200 471 B1 (134) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (135) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (136) N-Fenyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (137) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2, (139) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2, (140) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (158) NN\&^i5aaC3G^y/aa[DD^^-ThhGG-l^^-e\Aj-F’P)NNCHH2(HH2, (159) (160) N-SaUcyr-ιnly-Sa--Gly-5/al-D-LLu-Th--Glr-|-lle-Arg-ProNNCH2CHc (161) NNSSUk^ynyly -Sar-Gly-5/al-D-LLu-Th--Gln -ΙΙβ^-ΡΓοΝΝ^ίΟ^^, (162) 151-0^--01^ VaaD-LLT-Tlir—sp-ge -Arc)--^roNNCHC2Hc (163) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-lΙe-Th--Asp-lΙe-Arg-ProNNCH2CHc (164) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-lΙe-Th--Asr-|-lΙe-Arg-ProNNCH2CHc (165) N-Ac-Sa--Gly-5/al-D-lΙe-Th--Met(0)-lΙe-Arg-ProNNCH2CHc (166) 151-0^--01^ νθΙ-Ο^τ-ΤΐΊΓ—εη-ΙΑ -Arc)--^roNNCHC2Hc (167) N-Ao·Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-lΙe (168) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-Sa--Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(169) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-H3e--Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(170) 151--^--01^5/81-0-^ -Th--Nva-lΙe-Arg-P(oNNCH2CH3, (171) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-Asr-|-Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(172) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-Cιt-Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(173) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-Hct-Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(174) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-Hlc-Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(175) N—c-SagGln-VagD-NNeoeτGly lg-Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3, (176) N-Ac-Sa--Gly-Val-D-lΙe-Th--Phe(4-CONNC-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3.(197) N-SaUkynyly-SagGln-VagD-allo Ile -Th--Nva-lΙe-Arg-ProNNCH2CH3, (198) N-Sakkynylo-Sag-Gln-5ΊaaD-He-Thr-Gln -He—ar-Po-HC^CCc (199) N-SaUkynyly-SagGln-VagD-ge-Thr-Gln -lA-Arg-Pro-D-AlaNN.(200) N-Sakcynylo-Sar-Gln-5ΊaaD-allo Ile -Tlr-GIn -lΙe-Arg-ProNNCH2CH3, (201) N-SaUkynyly-SagGln-VagD-allo ΙΑ-ΤΊί-ΟΑ -ΙΑ-Α-ϊ-Ρο-Ο—Α NHh (202) N-Sakcynylo-Sar-Gln-5ΊaaD-allo Ile -Tlr-GG -l^^-Aaj--^roNNCHCCHC2, (203) N-SaUkynylo-SagGln-VagD-He-Thr-Gln-Πe -Aaj--^roNNCHCCHC2, (204) N—c-SagGln-VagD-allo -Arg-Pro-D-AA NN.(205) N—c-SagGln-VaaD-allo lle-Thr-NHa-He-AaJ-ProNHCH22CH3)3, (206) N—c-SagGln-VaaD-ge-Thr-GG -Ne-Arg-Pro-D-AA NN.(207) N—c-SagGln-VaaD-ge-Thr-GG -ΙΙβ^-ΡοΝΝΗ^.Ο^^, (208) N—c-SagGln-VagD-allo lle-TIr-GG -He-Arg-Pro-D-AANN.(209) N—c-SagGln-VaaD-allo lle-TIr-GG -ΙΙβ^-ΡΓοΝΝΗ^.Ο^^, (210) N-Aa-SaNGIn-VaaD-lΙe-Thr-Nva-lΙe-Ara-Pro-SarNN2.(211) N—c-SagGln-VagD-allo ΙΑ-ΤΙίγ-Ννη-Νθ—γο-Ρο^γΝΗ.(212) N—c-SagGln-VaaD-ge-Thr-GG -Νθ—γο-Ργο^γΝΝ.(213) 151-0^--01^ Val-D-allo ΙΑ-ΤΊί-ΊΑ -ΙΑ-Αγο-Ρο^γΝΝ.(214) N—c-SagGln-VaaD-allo ΙΙθ-ΤΙίγ^τ-Νθ-Αγο-Ργο-Ο-ΑΑ NN.(215) N—c-SagGln-VaaD-allo lle-Thr-Sagge—rg-ProNNCH2(CH3)2, (216) N—c-SagGln-VaaD-allo Ne-Thr-Saτ-Ne-Arg-ProNNCH2CH3, (217) N-Aa-Sa--Gln-5/al-D-lΙe-Thr-Orr-|-Aa)-lΙe-Ara-ProNNCH2CH3.(218) N—c-SagGln-VaaD-ge-Thr-GG -Ne—rg-Pro—zaglg NN.(219) N—c-SagGln-VagD-allo ΙΑ-ΤΊίγ-Νν3-Νθ-Αγ9-Ργο-Αα3|Ι· NNc (220) N—c-SagGln-VagD-allo Ne-T/ir-GG -lle-Arg-Pro-zaglgNNc (221) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-allo 116-1/1--^3-116-^0--^2^2^3, (222) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-ge-Thr-GG-116^^(^2^2^.(223) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-allo Ne-T/ir-GG -116^^0-^2^2^.(224) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-ge-Thr-GG-lle-Arg-Pro-D-AlaNN.(225) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-allo Ne-T/ir-GG -Ne-Arg-Pro-D-AANN.(226) N-(2-TTCFarboNylo)-SagGln-VagD-allo Ne-T/ir-GG -116^^0-^2^20^23, (227) N-(6—c—ca)-SagGln-VagD-allolle-Thr-NNa-He—aJ-ProNNCH2CHcPL 200 471 B1 (228) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (229) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (230) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (231) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (232) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (233) N-(4-Ac-Gaaa)-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCC;CCH (234) N-(4-Ac-Gaaa)-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Gln-lle-Arg-ProNNCC2CCc (235) N-(4-Aa-Gaaa)-Sar-Gla-Val-D-allo lle-TT-GG -lle-Arg-ProNNCC2CC3, (236) N-(4-Aa-Gaaa)-Sar-Gla-Val-D-lle-Th--GG-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2, (237) N-(4-Aa-Gaaa)-Sar-Gla-Val-D-allo lle-TT-GG -He-Arg-Pro-D-Ala NN2, (238) N-(4-Ac-Gaaa)-Sar-Gla-Val-D-allolle-Thr-Gly-lle-Arg-Pro-NNCCCCCC2.(239) N-(2-FuroιloNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Ara-ProNNCC2CC2.(240) N-(2-FuroιloNSaNGIa-Val-D-lle-Thr-Gln-lle-Ara-ProNNCC2CC2.(241) N-(2-FurΌilo)-Sar-Gla-Val-D-allolle-Th--GG-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (242) N-(2-Furoilo)-Sar-Gla-Val-D-lle-Th--GG-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2, (243) N-(2-FuroιloNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Gla-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2.(244) N-(2-FuroιloNSaNGIa-Val-D-allo lle-TIr-GG -lle-Aa(--^P)NNCHCCHC2, (245) N-(SaykιmylyNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCC2CC2.(246) N-(Saykimylo)-Sar-Gla-Val-D-lle-Th--GG-lle-Arg-ProNNCC2CC2, (247) N-(SaykιmylyNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Gln-lle-Arg-ProNNCC2CC2.(248) N-(SaykimyG)-Sar-Gla-Val-D-lle-Th--GG-He-Arg-Pro-D-AG NNh (249) N-(Saykimylo)-Sar-Gla-Val-D-allo lle-TT-GG -He-Arg-Pro-D-AG NNh (250) N-(Saykimylo)-Sar-Gla-Val-D-allolle-Th--GG-lle-Arg-ProNNCH22CH322, (251) N-(2-Me-Nikotynylo)-Sar-Gla-Val-D-allo lle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NNCC2CC2, (252) N-(2-Me-NιVotNnyly)-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Gla-lle-Ara-ProNNCC2CC2.(253) N-(2-Me-NιVotynnlyNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Gla-lle-Arg-Pro-NNCC2CC2.(254) N-(2-Me-NιVotynnlo)-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Gla-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2.(255) N-(2-Me-NιVotynnlyNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Gly-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2.(256) N-(2-Me-NιVotynnlyNSaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Gla-lle-Arg-Pro-NNCC22CC222.(257) N-Aa-SaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Leu-lle-Ara-Pro-D-AlaNN2.(258) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-PrθNNCC22CC222.(259) N-Aa-SaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Leu-lle-Ara-PrθNNCC2CC2.(260) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-Prθ-D-AlaNN2.(261) N-Sskcynnly-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-Prθ-D-AlaNN2.(262) N-Sakcynnly-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-PrθNNCC22CC222.(263) N-Sakcynnly-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Ara-PrθNNCC2CC2.(264) N-Sakcynnly-Sar-Gla-Val-D-allolle-Thr-Lea-lle-Arg-PrθNNCC2CC2.(265) N-Sskcynnly-Sar-Gla-Val-D-allolle-Thr-Lea-lle-Arg-Prθ-D-AlaNN2.(266) N-Sakcynyly-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Leu-lle-Arg-Pro-AaaglgNN2, (267) N-Aa-Sar-Gla-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Ara-PrθNNctylo----pirolidyno).(268) N-Aa-Sar-Gla-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Ara-PrθNN(etylo---cykloNeksylo).(269) N-Aa-Sar-Gla-VaaD-lle-Thr-Gla-lle-Arg-PrθNNctylo----pirolidyno).(270) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Gla-lle-Arg-PrθNN(etyly---eykloNeksyl)ι (271) N-Sskcynnlo-Sar-Gla-Val-D-lle-Thr-Gla-lle-Ara-PrθNN(etylo---eykloNeksylo).(272) N-Aa-SaNGIa-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Arg-PrθNNCC2CC20CC2.(273) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Gla-lle-Arg-PrθNNCC2CC2OCC2.(274) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Sar-lle-Arg-PrθNNCC2CC2OCC2.(275) N-Aa-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Lea-lle-Ara-PrθNNCC2CC2OCC2.(276) N-Sakcyynly-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Ara-PrθNNCC2CC2OCC2.(277) N-Sakeynnlo-SaNGIa-Val-D-lle-Thr-Gly-lle-Ara-PrθNNCC2CC20CC2.(278) N-SaUcynylo-SaιaGla-Val-D-allo Ile -TT-GG-lle-Arg-ProNNCC2CC20CC2, (279) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, (280) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, (281) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (282) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (283) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,PL 200 471 B1 (284) N-Ac-Sar-Gly-Yal-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (285) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (286) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CHa, (287) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3, (288) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2, (289) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNOH, (290) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Sa--Nva-lle-Arg-ProNNOCΌC3.(291) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Sa--Nva-lle-Arc-ProNNOCΌC3.(292) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hse--Nva-lle-Arc-ProNNOCΌC3.(300) N-Ac·Sar·-Gly-Val-D-allolle-Thr-AA -IA-Ao--^r)NNOCO2Co (301) N-Ac-Sar-Glη-VaI-D-IA-Thr-Alc-Ile-Arg-ProNNOC2(CC3)3, (302) N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-IA-Thr-AA-Ile-AcJ-Pro-D-AANN2, (303) N-Ac-Sar-Glη-VaI-D-allo lle-Thr-Alc-Ile-Arg-Pro-D-Alc NNh (304) N-SaUkynnly-Sar-Gly-VaI-D-lle-Thr-Alc-Ile-Arg-Pro-D-Alc NNh (305) N-Ac-SaNGIy-VaaD-lle-Sa--Alc-Ile-Arg-ProNNOCΌC2.(306) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-LLU-Sar-AA-Ile-Arg-ProNNOC2CC2, (307) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-allolle-Thr-VaI-l le-Arg-ProNNOC2CC2, (308) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-lle-Thr·-VaI-lle-Arg-ProNNOC22CC322, (309) N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-lle-Thr·-VaI-lle-Arg-Pro-D-Alc NNh (310) N-Ac-Sar-Glη-VaI-D-allo lle-Thι--VaI-l A-AAJ-Pro-D-AA NNh (311) Ν^ΙωγηηΙο-Sar-Gly-VaI-D-lle-Thr-VaI-l ie-Arg-Pro-D-AraNNo, (312) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-IA-Sar-VaI-lle-Arg-PιΌNNOC2CC2, (313) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-LLu-Sar-Val-lle-Arg-ProNNOC2CC2, (314) N-Ac-Sar-Gly-η/aI-D-allolle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNNOC2CC2.(315) N-Ac-Sar-Gly-η/aaD-lle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNNOC22CC222.(316) N-Ac-Sar-Glη-VaI-D-lle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlcNNh (317) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-allolle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-Alc NNh (318) N-SaUkynnly-Sar-Gly-η/aI-D-lle-Thr-D-Nvv-Ile-ACg-Pro-D-Alc NNh (319) N-Ac-Sar-Gly-η/aaD-lle-Sa--D-Nva-Ile-Arc-ProNNOC2CC2.(320) N-Ac-Sar-Gly-η/aaD-LLu-Sa--D-Nva-Ile-Arc-ProNNOC2CC2.(321) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-IA-Sar-Gln-IA-AcJ-ProNVOC2CC3, (322) N-Ac-Sar-GG-VaaD-LLu-Sar-Glη -lle-Arg-PlΌNNOC2CC2, (323) N-Ac-Sar-GG-η/aaD-LLu-Sa--Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlcNNh (324) N-Ac-Sar-GG-η/aaD-lle-Sa--Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlcNNh (325) Ι^^Ιί^ηΑ-Sar-Gly-η/aI-D-LLu-Sar-Nva-Iie-AcJ-ProNVOC2CC2, (326) N-SaUkyηnly-Sar-GG-η/aI-D-lle-Sar-Nva-Ile-Arg-ProNNOC2CC2, (327) Ι^^Ιί^ηΑ-Sar-Gly-VaI-D-LLu-Sar-Gln-lle-Arg-ProNNOC2CC2, (328) N-SaUkyηnlο-Sar-Gly-VaI-D-lie-Sar-Gln-lle-Arg-PιΌNNOC2CC2, (329) N-Ac-Sar-GG-VaaD-lle-Sa--Sa--lle-Arc-ProNNOC2CC2.(330) N-Ac-Sar-GG-VaaD-aLu-Sa--Sa--lle-Arg-ProNNOC2CC2.(331) N-Ac-Sar-GG-VaaD-aLu-Sa--Nva-Ile-Arg-ProNNOC22CC222.(332) N-Ac-Sar-GG-VaaD-lle-Sa--Nva-Ile-Arg-ProNNOC22CC222.(333) N-Ac-Sar-Gly-VaaD-aLu-Sa--aLu-Ιle-Arc-ProNNOC2CC2.(334) N-Ac-Sar-GG-VaaD-lle-Sa--aLu-Ιle-Arg-ProNNOC2CC2.(335) N-Ac·Sar-Gly-VaI-D-allolle-Sar-Nva-IA -AcJ--^roNVOCH2CH (336) N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-alloΙΑ^Γ-σΐη-lle-Arg-ProNNOC2CC2, (337) N-SaUkyηnlο-Sar-Glη-VaI-D-alloIle -Sar-Nva-IA-AcJ-ProNVOC2CC2, (338) N-Ac·Sar-Glη-VaI-D-allolle-Sar-Nva-IA -Arg-ProNNOC2 (CC3)2, (339) N-Ac-Sar-GG-VaaD-allo Ile -Sar-Nva-Ile-Arg-Pro-D-Alc NNh (340) N-Ac-Sar-GG-VaaD-allo lle-Sar·-LLu-Ιle-Arg-ProNNOC2CC2, (341) N-Ac-Sar-GG-VaaD-allo lle-Sar·-Sar·-lle-Arg-ProNNOC2CC2, (342) N-Ac-Sar-Glη-VaaD-lle-Glη-Nva-Ile-Arc-ProNNOC2CC2.(343) N-Ac-Sar-GG-VaaD-allo lle-GG-Nva-Ile-Arg-ProNNOC2CC2, (344) N-Ac-Sar-Glη-VaaD-LLU-GG-Glη -IA-AcJ-ProNVOC2CC3, (345) N-Ac-Sar-GG-VaaD-IA-Glη-Glη -IA-AcJ-ProNVOC2CC3, (346) N-Ac-Sar-GG-VaaD-allo lle-GG-GG -Ile-Arg-ProNNOC2CC2,100PL 200 471 B1 (347) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (348) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (349) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (350) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (351) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (352) N-AASar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-lle-AAj-ProNNCC2CC3, (353) NNλc-Sa--Gly-VaaD-Thr-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCI-l·CH2.(354) NNλc-Sa--Gly-VaaD-Gly-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCI-l·CH2.(355) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Asn-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(356) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Arg-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(357) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-3-Pal-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(358) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Glu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(359) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Asp-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(360) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-alc-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(361) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-al3er-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(362) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-alloNhr-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(363) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-lle-Thr-Nva-D-lle-Arg-ProNNCaacaa.(364) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Sar-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCaacaa.(365) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Thr-Thr-Gln-lle-Arg-ProNNCaacaa.(366) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-alloNhr-Thr-Gln-lle-Arg-ProNNCaacaa.(367) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Sar-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(368) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Thr-SaιeNva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(369) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-alloNhr-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(370) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-alloNhr-Sar-Gln-lle-Arg-ProNNCaacaa.(371) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Thr-Sar-Gly-lle-Arg-ProNNCaacaa.(372) NV6-Ac-Aca)-Sa--Gly-Val-D-LLe-Sar-Gln-lle-Arg-ProNNCaa2Caa22.(373) NV6-Ac-Aca)-Sa--Gly-Val-D-LLe-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaa2Caa22.(374) N-(4-Ao-Gyba)-Sar·-Gly-VaaD-LLu-Sar·-Gly-lle-AAj-F^r)NNCHCCHC2, (375) NV4-Ac-Gyaa)-Sa--Gly-Val-D-LLe-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaa2Caa22.(376) NV2-Furoιlo)-Sa--Gly-Val-D-LLlj-Sar-Gln-lle-AAj-F^r)NNCHC2(HH2, (377) NV2-Furoilo)-Sa--Gly-Val-D-LLr-SaιeNva-Πe-Arg-ProNNCH22CH322, (378) N-(Sayyimylo)-Sar-Gly-VaaD-LLu-Sar·-Gly-lle-AAj-F^r)NNCHCCHC2, (379) NVSaykimyly)-Sa--Gly-VaaD-LLr-Sar-Nva-Πe-Arg-ProNNCH22CH322, (382) NV2-Me-nikotynylo)-Sar·-Gly-VaaD-LLu-Sar-Gly-lle-Arg-ProNNCH22CH322, (383) NV2-Me-r^ιnotNnnloNSa--Gly-VaaD-LLr-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaa2Caa22.(384) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-LLr-Sar-Nva-Ne-Arg-Prr>NNctyly-1-1R)-cckloNeksyly, (385) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-LLr-Sar-Gly-lle-Arg-Prr>NNctylo-1-1R)-cykloNeksylo, (386) N-Ac-Sa--Gly-VaaDlle-Thr-Sar-lle-Arg-Prr)NNctylo-1-1R)-cckloNersylo.(387) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-LLr-Thr-Nva-Ne-Arg-Prr>NNctyly-1-1R)-cykloNeksyly, (388) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-LLr-Sar-Sar-lle-Arg-Prr>NNctylo-1-1R)-cykloNeksyl, (389) N-Ac-Sa--Gly-VaaDlle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNNctyly-1-1S)-cyklkNersyl.(390) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(391) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Gly-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(392) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perr-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCaacaa.(393) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaa2Caa22.(394) N-SaUcynnlo-Sa--Gly-VaaD-Perι-Sar-Nva-lle-Arg-ProNNCaacaa.(395) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Per-Sar-Nva-Ne-Arg-Prr>-D-AlaNN2, (396) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Sar-Gln-lle-Arg-ProNNCaacaa.(397) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perr-Gly-Gly-lle-Arg-ProNNCaacaa.(398) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Sar-Sar-lle-Arg-ProNNCaacaa.(399) N-Ac-Sa--Gly-VaaD-Perι-Thr-Saιe|le-Arg-ProNNCaacaa.(400) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Trr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (401) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (402) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (403) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (404) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Pen-Trr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2,PL 200 471 B1101 (405) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (406) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (407) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (408) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (409) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (410) N-Sukcynnlo-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-lle-AAj-ProNHCH2CH3, (411) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-Cys-Sur-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNN2.(412) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-Cys-Sur-Gln-lle-Arg-ProNNCHΌH2.(413) N-Ac-Su--Gly-VaaD-Cys-Gly-Gly-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(414) N-Ac-Su--Gly-VaaD-Cys-Sur-Sur-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(415) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-Cys-Thr-Sur-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(416) N-Aa-Sar·-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-lle-Arc)--^roNNCHC2Hc (417) N-Ac-Su--Gly-VaaD-Cys-Sur-Lee-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(418) Ν^^γηηΑ -Su--Gly-Val-D-Cys-Su--Su--lle -Arg-Prr>NNCH2CH2, (419) Ν^^γηηΑ -SuNGIy-Val-D-Cys-Su--Ler-lle -Arc)--^roNNCHC2Hc (431) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-Leιj-Perι-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(432) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-lle-Perι-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(433) NH\c-Su--Gly-n/aaD-allolle-Perι-Nva-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(434) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-lle-Perι-Gly-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(435) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-lle-Perι-Sur-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(436) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-lle-Perι-Leιj-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(437) N-Ac-Su--Gly-n/aaD-lle-Perι-Nva-lle-Arg-ProNNCHCCH222.(438) N-Aa-SuNGIy-VaaD-lle-Per-Nva-Πe-Arg-PlΌ-D-AlaNNh (439) N-Sukcynnly-Su--Gly-Val-D-lle-Per-Nva-He-AA)--^roNNCHC2Hc (440) N-Sukcynnly-Su--Gly-n/al-D-lle-Per-Gly -lle-Arg-ProNNCH2CH2, (441) N-Sukcynnly-Su--Gly-n/al-D-lle-Per-Gly -lle-Arg-ProNNCH22CH322, (442) N-Ac-SuNGIy-n/aaD-lle-Thr-Perι-lle-Aa)--^roNNCHH2Hc (443) N-Aa-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Per-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (444) N-Ac-SuNGIy-n/aaD-Leιj-Thr-Perι-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(445) N-Ac-SuNGIy-n/aaD-lle-Thr-Perι-lle-Arg-Pro-D-Ala NNh (446) N-Sukcynnly-SuNGIy-Val-D-lle-Thr-Per-lle-Arg-PJoNNCH2CH2, (447) N-Aa-SuNGIy-n/aaD-lle-Thr-Perι-lle-Aa)--^roNNCHCCHC2, (448) N-Aa-SuNGIy-n/aaD-Leιj-Sur-Perι-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(449) N-Aa-SuNGIy-n/aaD-Leιj-Gly-Perι-lle-Arg-ProNNCH2CH2.(450) Ν^^γηηΑ -SuNGIy-Val-D-Ler-SuιePer-lle -Arg-Prr>NNCH2CH2, (451) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Thr-Gly-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (452) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Sur-NvaNle-Ara-ProNNCH2CH2.(453) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Gly-NvaNle-Ara-ProNNCH2CH2.(454) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Sur-Leιj-lle-Ara-ProNNCH2CH2.(455) N-Aa-SuNGIy-n/al-D-Phh-3.3.5-tπF)-Sur-NvaNle-Arg-Pro-D-AlaNNh (456) N-Sukcynnly-SuNGIy-Val-D-Phh-3,4,5-triF)-Thr-Gly -lle-Arg-ProNNCH2CH2, (457) Ν^Α^Ιη-SuNGIy-Val-D-Phh-3,4,5-triF)-SuιeGly-lle-Arg-ProNNCH2CH3, (458) N-Sukcynnly-SuNGIy-Val-D-Phh-3^5-triF)-Thr-Gly -lle-Arg-ProNN-CH22CH322, (459) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Sur-Gly-He-Arg-ProNNCH2CH2, (460) N-Aa-SuNGIy-Val-D-Phh-3.3.5-tπF)-Sur-Sur-lle-Ara-ProNNCH2CH2.(461) NH\a-SuNAIa-Val-D-allolle-Thr-NvaNle-Arg-ProNNCH2CH2.(462) NH\a-SuNAIa-Val-D-Ler-Thr-NvaNle-Arg-ProNNCH2CH2.(463) N-Aa-SuNAIa-Val-D-lle-Tl^r-GG -lle-Arg-ProNNCH2CH2, (464) N-Aa-SuNAIa-Val-D-Ler-Sur-NvaNle-Arg-ProNNCH2CH2.(465) N-Aa-Sar-AA-VaaD-Leu-Sar-GG-lle-Arg-ProNNCH2CH2, (466) 151^1^^10^-^-VaaD-lle-Thr-Nva-He-Arg-ProNNCH2CH2, (467) Ν^^ηΑ-ε^-ΑΑ-ΝΑΙ-Ο-ΙΑ-ΤΐΊΐ'-ΟΑ -Nva-Ne-Arg-PlΌNNCH2CH2, (468) Ν^^ηΑ-Thr-GG -Nva-lA-AaJ-ProNHCH22CH3)3, (469) Ν^^γηηΑ ^-^ΝΑΙΌ-ΙΑ-Thr-GG-NNa-He -Arg-Pro-D-AANNh (470) ^(33^-68-)-5^^^1-0-8-0 lle-Tl^r-Nva-He-Arg-ProNNCH2CH2, (471) 151-(33^-6818)^-^-5^1-0--6-^(--0--lle-AaJ--^roNNCHC2Hc102PL 200 471 B1 (472) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (473) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-DAlaNH2, (474) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-DAlaNH2, (475) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (476) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (477) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (478) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (479) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (484) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (485) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (486) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (487) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (488) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (489) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (490) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (491) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (492) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (493) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, i (494) N-Sukcynylo-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (495) N-Ac-Sar-Gly-Val-allo-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (496) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (497) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (498) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3-Dipheylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (499) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (500) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (501) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (502) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2, (503) H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (508) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OH, i (510) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNH((R)-1-cykloheksyloetyl).
- 12. Związekweełdggastrz. 1 1, wybrany s ppśród:(1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (2) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-(1-pirolidyno), (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(etylo-1-(R)-cykloheksylo), (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Tienyloala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (16) N[2-THF-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (17) N[6-N-acetylo-(CH2)5C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (19) N-[4-N-Acetyloaminobutyrslo]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyi-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,PL 200 471 B1103 (34) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-1Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (38) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allilogly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargilogly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (44) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (45) N-Fenyloacetylo-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (46) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2, (47) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2, (48) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (49) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (50) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (51) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CHsh, (52) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CHsh, (53) N-(2-Furoilo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CHsh, (54) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (55) N-(Szykimylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (58) N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (59) N-(2-Me-nikotynylo)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, (60) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (62) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (63) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, i (64) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
- 13. Związek według zastrz. 11, wybrany z grupy obejmującejN-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, orazN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
- 14. Związek według zastrz. 13, którym jest N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH2CH3.
- 15. Zziąązkweeług zastrZz 133 jest N-Ac-Sar-Gly-VaaD-allolle-Thr-Nva-lIe-Arg-ProNNCH2CH3.
- 16. Związek według zastirz. 13, którym jest N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Gln-IIe-Arg-ProNHCH2CH3.
- 17. Zziąązk weedłu zastrz. H, którym j eet N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Se--Se--lle-Arg-ProNNCH2CH3.
- 18. Komppozęje farmaacktyycaa zzwierajeąa zwiączk zzzstrz. 1 i farmaacktyycaie dc^^u^^czalny nośnik.
- 19. Komppoayiaweeługzastrz.1 3,zzwierająączwiąązk,l ugjeegfaιτnaacktyycaieddougszczlną sól, ester, solwat lub prolek, wybrany z grupy obejmującejN-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, orazN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 20. Komppoz^je ι^-^ z-tirz. 11, zzwierająca związzk N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 21. Komppoz^jaweeług 1 19 zzwiesająccawiązzk N-Ac-Sar-Gly-VaSD-allolle-Thr-Nva-lIe-Arg-ProNHCH2CH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, solwat lub prolek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.104PL 200 471 B1
- 22. Kompozycja według zastrz. 19, zawierająca związek N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lie-Thr-Gln-lie-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fszmsaegtyaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb p-olek ozsy fsrmsaegryaynie dopgsyayslny nośnik.
- 23. Komppoyyjawweług zasAl4,zawierajązhzwiązykN-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fsrmsaegryaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb prolek orsy fsrmsaegryaynie dopgsyayslny nośnik.
- 24. do leeaynia chorOó wyyrannyh sspśród rakk, zysplenia ssawów, ługsyayya, roywojg nsayyń oks ywicysnego a infekajc lgb inrerwenajc aOirgrgiaync, ywyrodnienis plsmki i retinopstii agkryyaowej yswiersjcas peptyd a ysstry. 1 w połcayenig a fsrmsaegryaynie dopgsyayslnym nośnikiem.
- 25. Komppoayjawyeługzaktrz.22. zywierajazazwiązyk,, ubj aegfarmpsartyyaaieddoussyaylnc sól, ester, solwst lgb prolek, wybrsny a grgpy obejmgjcaej:N-Aa-Ssr-Gly-Vsl-D-ile-T0r-Nvs-ile-Arg-ProNHCH2CH3,N-Aa-Ssr-Gly-Vsl-D-slloile-T0r-Nvs-ile-Arg-ProNHCH2CH3,N-Aa-Ssr-Gly-Vsl-D-ile-T0r-Gln-ile-Arg-ProNHCH2CH3, orsyN-Aa-Ssr-Gly-Vsl-D-slloile-Ser-Ser-ile-Arg-ProNHCH2CH3, orsy fsrmsaegtyaynie dopgsyayslny nośnik.
- 26. Komppoyyja wyełub ζθ^ζ. 22, zywierzjąza zw^Ić^^^-: N-Ac-Sar-Gly-Va|yD-lie-Thr-Nva-lie-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fsrmsaegtyaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb prolek orsy fsrmsaegtyaynie dopgsyayslny nośnik.
- 27. Komppoyyjawyełub gyktrz.2 2, zywierajązaswiązyk N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nvv-lle-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fsrmsaegtyaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb prolek orsy fsrmsaegtyaynie dopgsyayslny nośnik.
- 28. Komppoayja według Ζ8!5^ζ. 22, zawierzjąza zwiącek N-Ac-Sar-Gly-Val-D-liy-Thr-Gln-lie-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fsrmsaegtyaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb prolek orsy fsrmsaegtyaynie dopgsyayslny nośnik.
- 29. Komppoyyjawyełub za^rzA2,zawierajązhzwiązykN-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH2CH3, lgb jego fsrmsaegtyaynie dopgsyayslnc sól, ester, solwst lgb prolek orsy fsrmsaegtyaynie dopgsyayslny nośnik.
- 30. Zaktośsmynieterzsprtyyaaie ssuteeaaej l looci zwiącau z za^rz. ł dd wy-wyrzynia I eku dd leaaenis psajents w potryebie terspii pryeaiw roywojowi nsayyń.
- 31. Zaktośswynie wyełub syssz. ZO, znamienne tym, de ppsjak-em j zwierzy nie bbdó^^a istotc lgdykc.
- 32. Zsstosowsnie wedłgg ysstry. 30, nnaminnnn yym, że psajentem jest ayłowiek.
- 33. Zzktośswyrjiewyełubzaktrz. 33, w któiym zpoo^^ss^ zpsjak-omi związykz za^rz. 14 albb 15, slbo 16, slbo 17.
- 34. Zsstosowsnie wedłgg ysstry. 33, w którym psajentem jest awierad nie bddcae istotc lgdykc.
- 35. Zsstosowsnie wedłgg ysstry. 33, w którym psajentem jest ayłowiek.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8374598A | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
| US25057499A | 1999-02-16 | 1999-02-16 | |
| US27746699A | 1999-03-26 | 1999-03-26 | |
| PCT/US1999/011448 WO1999061476A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | Peptide antiangiogenic drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344415A1 PL344415A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL200471B1 true PL200471B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=27374598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344415A PL200471B1 (pl) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | Związki peptydowe, kompozycje je zawierające i ich zastosowania |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1078002B1 (pl) |
| JP (3) | JP3753612B2 (pl) |
| KR (1) | KR100447696B1 (pl) |
| CN (1) | CN1311796A (pl) |
| AR (1) | AR018371A1 (pl) |
| AT (1) | ATE396204T1 (pl) |
| AU (1) | AU764277B2 (pl) |
| BG (1) | BG65065B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910639A (pl) |
| CA (1) | CA2329250C (pl) |
| CO (1) | CO5080726A1 (pl) |
| CY (1) | CY1109118T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299639B6 (pl) |
| DE (1) | DE69938782D1 (pl) |
| ES (1) | ES2307337T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102579A3 (pl) |
| NO (1) | NO326871B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507912A (pl) |
| PL (1) | PL200471B1 (pl) |
| PT (1) | PT1078002E (pl) |
| SI (1) | SI1078002T1 (pl) |
| SK (1) | SK286554B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003442T2 (pl) |
| TW (1) | TWI247748B (pl) |
| WO (1) | WO1999061476A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774211B1 (en) | 1998-05-22 | 2004-08-10 | Abbott Laboratories | Peptide antiangiogenic drugs |
| PT1122262E (pt) * | 1998-10-16 | 2010-01-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Péptidos específicos de zonas neovasculares |
| US7488590B2 (en) | 1998-10-23 | 2009-02-10 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| DK2319928T3 (da) | 1998-10-23 | 2013-06-24 | Kirin Amgen Inc | Dimere trombopoietiske peptidomimetika, der binder til MPL-receptor og har trombopoietisk aktivitet |
| US20020183242A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-12-05 | Jack Henkin | Peptide antiangiogenic drugs |
| US20030050246A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-03-13 | Fortuna Haviv | Peptides having antiangiogenic activity |
| US7122625B2 (en) | 2001-10-31 | 2006-10-17 | Abbott Laboratories | Hexa-, hepta-, and octapeptides having antiangiogenic activity |
| US7037897B2 (en) | 2001-10-31 | 2006-05-02 | Abbott Laboratories | TRI-, TETRA-, and penta-peptides having antiangiogenic activity |
| MXPA04004131A (es) * | 2001-10-31 | 2004-07-08 | Abbott Lab | Hexa-, hepta-, y octapeptidos que tienen actividad antiangiogenica. |
| US7169888B2 (en) | 2001-10-31 | 2007-01-30 | Abbott Laboratories | Tetra-, penta-, hexa- and heptapeptides having antiangiogenic activity |
| US20030125259A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-07-03 | Fortuna Haviv | Octa- and nonapeptides having antiangiogenic activity |
| US20030125260A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-07-03 | Fortuna Haviv | Tetra-and pentapeptides having antiangiogenic activity |
| US20030119746A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-06-26 | Fortuna Haviv | Hepta-and octapeptides having antiangiogenic activity |
| US7067490B2 (en) | 2001-10-31 | 2006-06-27 | Abbott Laboratories | Hepta-, Octa-and nonapeptides having antiangiogenic activity |
| US7001984B2 (en) | 2001-10-31 | 2006-02-21 | Abbott Laboratories | Di-, tri-, and tetra-peptides having antiangiogenic activity |
| US20030105025A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-06-05 | Fortuna Haviv | Tri-and tetrapeptides having antiangiogenic activity |
| MXPA04004135A (es) * | 2001-10-31 | 2004-07-08 | Abbott Lab | Tetra-, penta-, hexa y heptapeptidos con actividad antiangiogenica. |
| EP1494701A4 (en) | 2002-03-22 | 2006-09-06 | Gpc Biotech Ag | IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOUNDS, METHODS AND RELEVANT USES |
| US20030228365A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Fortuna Haviv | Pharmaceutical formulation |
| US7432245B2 (en) | 2002-06-07 | 2008-10-07 | Abbott Laboratories Inc. | Pharmaceutical formulation comprising a peptide angiogenesis inhibitor |
| CN101103045B (zh) | 2004-09-24 | 2015-11-25 | 安姆根有限公司 | 修饰的Fc分子 |
| US20080152660A1 (en) | 2005-03-03 | 2008-06-26 | Bradshaw Curt W | Anti-Angiogenic Compounds |
| US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
| JP2007255910A (ja) * | 2006-03-20 | 2007-10-04 | Hokkaido Univ | Ｎｍｒシグナルの帰属方法 |
| JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
| WO2008003013A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Abbott Laboratories | Antitumorigenic drug combination comprising an hdac inhibitor and a tsp-1 peptidomimetic |
| CN104004057B (zh) * | 2013-02-25 | 2016-08-24 | 上海市第一人民医院 | 一类抑制新生血管的小肽及其应用 |
| CN107778355B (zh) * | 2016-08-25 | 2021-04-20 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种合成西曲瑞克的方法 |
| JP2025001049A (ja) * | 2021-09-01 | 2025-01-08 | 積水メディカル株式会社 | アルギニン誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200397A (en) * | 1990-02-22 | 1993-04-06 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Use of peptide analogs of thrombospondin for the inhibition of angiogenic activity |
| WO1993016716A1 (en) * | 1992-02-24 | 1993-09-02 | Northwestern University | Method and composition for inhibiting angiogenesis |
| ES2246513T3 (es) * | 1996-05-03 | 2006-02-16 | Abbott Laboratories | Nuevos peptidos anti-angiogenicos, polinucleotidos que los codifican y procedimientos de inhibicion de la angiogenesis. |
| DE69827223T2 (de) * | 1997-03-17 | 2006-02-02 | Northwestern University, Chicago | Antiangiogene substanz zur behandlung von krebs, arthritis und netzhauterkrankungen |
-
1999
- 1999-05-21 CN CN99809104A patent/CN1311796A/zh active Pending
- 1999-05-21 ES ES99927091T patent/ES2307337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011448 patent/WO1999061476A1/en not_active Ceased
- 1999-05-21 PT PT99927091T patent/PT1078002E/pt unknown
- 1999-05-21 JP JP2000550879A patent/JP3753612B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 DE DE69938782T patent/DE69938782D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 AT AT99927091T patent/ATE396204T1/de active
- 1999-05-21 AR ARP990102445A patent/AR018371A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-21 PL PL344415A patent/PL200471B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 CZ CZ20004327A patent/CZ299639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 TW TW088108392A patent/TWI247748B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 EP EP99927091A patent/EP1078002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 TR TR2000/03442T patent/TR200003442T2/xx unknown
- 1999-05-21 CA CA2329250A patent/CA2329250C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 BR BR9910639-6A patent/BR9910639A/pt active Search and Examination
- 1999-05-21 SI SI9931014T patent/SI1078002T1/sl unknown
- 1999-05-21 CO CO99031377A patent/CO5080726A1/es unknown
- 1999-05-21 NZ NZ507912A patent/NZ507912A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 SK SK1763-2000A patent/SK286554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 HU HU0102579A patent/HUP0102579A3/hu unknown
- 1999-05-21 KR KR10-2000-7013153A patent/KR100447696B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 AU AU44075/99A patent/AU764277B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-21 NO NO20005890A patent/NO326871B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 BG BG105064A patent/BG65065B1/bg unknown
-
2005
- 2005-05-02 JP JP2005134080A patent/JP3795906B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-10 JP JP2006065255A patent/JP2006232840A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-29 CY CY20081100792T patent/CY1109118T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200471B1 (pl) | Związki peptydowe, kompozycje je zawierające i ich zastosowania | |
| JP2009001576A (ja) | 癌、関節炎および網膜症の治療用抗脈管形成薬 | |
| US20030125260A1 (en) | Tetra-and pentapeptides having antiangiogenic activity | |
| JP2005272480A (ja) | トロンボスポンジン−様活性を有するペプチド及びその治療のための使用 | |
| JP2003530313A (ja) | 抗脈管形成活性を有するペプチド | |
| US6716963B1 (en) | Peptide antiangiogenic drugs | |
| US6774211B1 (en) | Peptide antiangiogenic drugs | |
| JP2003514920A (ja) | 抗血管新生活性を有するｎ−アルキル化ペプチド | |
| US6777535B1 (en) | N-alkylated peptides having antiangiogenic activity | |
| US20030109455A1 (en) | HEPTA-, OCTA-and nonapeptides having antiangiogenic activity | |
| MXPA00011490A (en) | Peptide antiangiogenic drugs | |
| US7169888B2 (en) | Tetra-, penta-, hexa- and heptapeptides having antiangiogenic activity | |
| US20030105022A1 (en) | Tetra-, penta-, hexa- and heptapeptides having antiangiogenic activity | |
| HK1037376B (en) | Peptide antiangiogenic drugs | |
| US20030125259A1 (en) | Octa- and nonapeptides having antiangiogenic activity | |
| US20030119746A1 (en) | Hepta-and octapeptides having antiangiogenic activity | |
| US20030114386A1 (en) | Hexa-, hepta-, and octapeptides having antiangiogenic activity | |
| US20030119745A1 (en) | HEXA- and heptapeptides having antiangiogenic activity | |
| US20030125261A1 (en) | Penta- and hexapeptides having antiangiogenic activity | |
| CA2466152A1 (en) | Tetra-, penta-, hexa- and heptapeptides having antiangiogenic activity | |
| NZ532367A (en) | HEPTA-, OCTA- and nonapeptides having antiangiogenic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140521 |