CZ20004327A3 - Peptidická antiangiogenní léčiva - Google Patents

Description

Peptidická antiangiogenní léčiva

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin majících aktivitu použitelnou při léčbě stavů, které vznikají nebo které se zhoršují v důsledku angiogenese, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčby za použití uvedených sloučenin a způsobů pro inhibici angiogenese.

Dosavadní stav techniky

Angiogenese je základní proces, při kterém se vytvářejí nové krevní cévy a je nutný pro různé normální aktivity v těle (jako je reprodukce, vývoj a hojení ran) . Ačkoliv není tento proces zcela známý, předpokládá se, že se ho účastní komplex vzájemně se ovlivňujících molekul, které jak stimulují, tak inhibují růst

L endotelových buněk, primární buněk krevních kapilar. Zdá se, že za normálních podmínek udržují tyto molekuly mikrovaskulaturu v klidovém stavu (t.j. ve stavu bez růstu kapilár) po dlouhou dobu, která může trvat týdny až - v některých případech - dekády. Nicméně, pokud je to nutné (například při hojení ran), mohou tyto stejné buňky rychle proliferovat a obměňovat se během několika dnů. (Folkman, J. a Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16): 10931-10934, a Folkman, J. a Klagsbrun, M., Science 235: 442-447 (1987)) .

Ačkoliv za normálních podmínek je angiogenese vysoce regulovaný proces, je mnoho onemocnění (označovaných jako angiogenní onemocnění) způsobeno přetrvávající neregulovanou angiogenesí.

Jinak řečeno, neregulovaná angiogenese může buď • · · ·

přímo způsobovat určité onemocnění, nebo může zhoršovat existující patologický stav. Například, oční neovaskularizace se považuje za nejčastější příčinu slepoty. U některých existujících stavů, jako je artritida, invadují nově vytvořené krevní kapiláry do kloubů a destruují chrupavku. U diabetů invadují nově vytvořené kapiláry do sklivce, krvácí a způsobují slepotu. Růst a metastazování solidních nádorů jsou také závislé na angiogenesi (Folkman, J. Cancer Research 46: 467-473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82: 4-6 (1989)). Například, bylo prokázáno, že nádory větší než 2 mm musí mít své vlastní krevní zásobení a toho dosahují pomocí indukce růstu nových krevních kapilár. Jakmile se tyto nové kapiláry zanoří do nádoru, umožňují vstup nádorových buněk do cirkulace a metastazování do vzdálených míst, jako jsou játra, plíce nebo kosti (Weidner, N. et al., The New England Journal of Medicíně, 324(1): 1-8 (1991)).

Ačkoliv v současnosti probíhá vývoj několika inhibitorů angiogenese pro použití při léčbě angiogenních onemocnění (Gaspariny, G. a Harris, A.L., J. Clin. Oncol. 13(3): 765-782 (1995)), existují nevýhody spojené s několika těmito sloučeninami. Například, suramin je účinným inhibitorem angiogenese, ale způsobuje (v dávkách nutných pro dosažení protinádorové aktivity) závažnou systémovou toxicitu u lidí. Jiné sloučeniny, jako jsou retinoidy, interferony a antiestrogeny, jsou bezpečné pro člověka, ale mají pouze slabý antiangiogenní efekt.

Podstata vynálezu

V jednom aspektu poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce:

• φ · • * · • · · • c · · ·

Α0-Α1-Α2-Α3-Α4-Α5-Α6-Α7-Α8-Α9-Α10 (I) (SEQ ID NO: 1) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvat nebo proléčivo, kde:

Ao je vodík nebo acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

(1) R-(CH2) n~C (O)-; kde n je celé číslo od 0 do 8 a R je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxyl; methyl; N-acetylamino; methoxyl; karboxyl; cyklohexyl volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a volitelně substituovaný jednou až třemi hydroxylovým skupinami; a 5- nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde kruh je volitelně substituovaný skupinou vybranou z následujících skupin: alkyl, alkoxy a halogen; a (2) R¹-CH₂CH₂- (OCH2CH2O)_p-CH₂-C (0)-; kde R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a N-acetylamino a p je celé číslo od 1 do 8;

Ai je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) citrullyl, (4) glutaminyl, (5) glutamyl, (6) N-ethylglycyl, (7) methionyl, (8) N-methylalanyl, (9) prolyl, (10) pyro-glutamyl, (11) sarcosyl, (12) seryl, (13) threonyl, (14) -HN-(CH₂)_q-C(O)-, kde q je 1 až 8, a • « • · « * · *· ··· · · · (15) -HN-CH2CH2-(OCH₂CH₂O)r-CH₂-C (0)-, kde r je 1 až 8.

A2 je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) aspartyl, (4) glutaminyl, (5) glutamyl, (6) leucyl, (7) methionyl, (8) fenylalanyl, (9) prolyl, (10) seryl, (11) -HN-(CH₂) q-C (0)-, kde q je 1 až 8, a (12) -HN-CH2CH2- (OCH₂CH₂O) _r-CH₂-C (0)-, kde r je 1 až 8.

A3 je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) citrullyl, (4) cyklohexylalanyl, (5) cyklohexylglycyl, (6) glutaminyl, (7) glutamyl, (8) glycyl, (9) isoleucyl, (10) leucyl, (11) methionyl, (12) norvalyl, (13) fenylalanyl, (14) seryl, (15) t-butylglycyl, (16) threonyl, (17) valyl, (18) penicilaminyl, a (19) cystyl;

A4 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

(1) allo-isoleucyl, (2) glycyl, (3) isoleucyl, (4) prolyl, (5) dehydroleucyl, (6) D-alanyl, (7) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (8) D-3-(naft-2-yl)alanyl, (9) D-(3-pyridyl)-alanyl, (10) D-2-aminobutyryl, (11) D-allo-isoleucyl, (12) D-allo-threonyl;

(13) D-allylglycyl, (14) D-asparaginyl, (15) D-aspartyl, (16) D-benasthienylalanyl, (17) D-3-(4,4'-bifenyl)alanyl, (18) D-chlorfenylalanyl, (19) D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanyl, (20) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (21) D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, (22) D-citrullyl, (23) D-cyklohexylalanyl, (24) D-cyklohexylglycyl, (25) D-cystyl, (26) D-cystyl(S-t-butyl), (27) D-glutaminyl, (28) D-glutamyl, • » » a · · (29) D-histidyl, (30) D-homoisoleucyl, (31) D-homofenylalanyl, (32) D-homoseryl, (33) D-isoleucyl, (34) D-leucyl, (35) D-lysyl(N-epsilon-nikotinyl) , (36) D-lysyl, (37) D-methionyl, (38) D-neopentylglycyl, (39) D-norleucyl, (40) D-norvalyl, (41) D-ornithyl, (42) D-penicilaininyl, (43) D-penicilaminyl(acetamidomethyl) , (44) D-penicilaminyl(S-benzyl) , (45) D-fenylalanyl, (46) D-3-(4-aminofenyl)alanyl, (47) D-3-(4-methylfenyl)alanyl, (48) D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, (49) D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, (50) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl, (51) D-prolyl, (52) D-seryl, (53) D-seryl(O-benzyl), (54) D-t-butylglycyl, (55) D-thienylalanyl, (56) D-threonyl, (57) D-threonyl(O-benzyl) , (58) D-tryptyl, (59) D-tyrosyl(O-benzyl) , (60) D-tyrosyl(O-ethyl), (61) D-tyrosyl, a « · • * (62) D-valyl;

As je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

(1) alanyl, (2) (3-pyridyl)alanyl, (3) 3-(naft-l-yl)alanyl, (4) 3-(naft-2-yl)alanyl, (5) allo-threonyl, (6) allylglycyl, (7) glutaminyl, (8) glycyl, (9) histidyl, (10) homoseryl, (11) isoleucyl, (12) lysyl·(N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, (14) norvalyl, (15) oktylglycyl, (16) ornithyl, (17) 3-(4-hydromethylfenyl)alanyl, (18) prolyl, (19) seryl, (20) threonyl, (21) tryptyl, (22) tyrosyl, (23) D-allo-threonyl, (24) D-homoseryl, (25) D-seryl, (26) D-threonyl, (27) penicilaminyl, a (28) cysty!;

Αβ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

• 4

4·« • «

4 « 4

(1) alanyl,
(2) 3	- (naft-l-yl)alanyl,
(3) 3	-(naft-2-yl)alanyl,
(4) (3-pyridyl)alanyl,
(5) 2	-aminobutyryl,
(6) a	llylglycyl,
(7) arginyl,
(8) a	sparaginyl,
(9) aspartyl,
(10)	citrullyl,
(11)	cyklohexylalanyl,
(12)	glutaminyl,
(13)	glutamyl,
(14)	glycyl,
(15)	histidyl,
(16)	homoalanyl,
(17)	homoleucyl,
(18)	homoseryl,
(19)	isoleucyl,
(20)	leucyl,
(21)	lysyl(N-epsilon-acetyl),
(22)	lysyl. (N-epsilon- isopropyl) ,
(23)	methionyl(sulfon ),
(24)	methionyl(sulfoxid ),
(25)	methionyl,
(26)	norleucyl,
(27)	norvalyl,
(28)	oktylglycyl,
(29)	fenylalanyl,
(30)	3-(4-karboxyamidfenyl)alanyl
(31)	propargylglycyl,
(32)	seryl,
(33)	threonyl,

« · (34) tryptyl, (35) tyrosyl, (36) valyl, (37) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (38) D-3-{naft-2-yl)alanyl, (39) D-glutaminyl, (40) D-homoseryl, (41) D-leucyl, (42) D-norvalyl, (43) D-seryl, (44) penicilattiinyl, a (45) cystyl;

Αγ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

(1) alanyl, (2) allylglycyl, (3) aspartyl, (4) citrullyl, (5) cyklohexylglycyl, (6) glutamyl, (7) glycyl, (8) homoseryl, (9) isoleucyl, (10) allo-isoleucyl, (11) leucyl, (12) lysyl(N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, (14) 3-(naft-l-yl)alanyl, (15) 3-(naft 2-yl)alanyl, (16) norvalyl, (17) fenylalanyl, (18} prolyl, (19) seryl, • ·

(20) t-butylglycyl, (21) tryptyl, (22) tyrosyl, (23) valyl, (24) D-allo-isoleucyl, (25) D-isoleucyl, (26) penicilaminyl, a (27) cystyl;

As je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) 2-amino-4-[(2-amino )-pyrimidinyl]butanoyl, (2) alanyl(3-guanidino), (3) alanyl[3-pyrrolidinyl(2-N-amidino)], (4) alanyl[4-piperidinyl(N-amidino)] , (5) arginyl, (6) arginyl(N^G,N^G-diethyl), (7) citrullyl, (8) 3-(cyklohexyl)alanyl(4-N'-isopropyl), (9) glycyl[4-piperidinyl(N-amidino)], (10) histidyl, (11) homoarginyl, (12) lysyl, (13) lysyl(N-epsilon-isopropyl), (14) lysyl(N-epsilon-nikotinyl), (15) norarginyl, (16) ornithyl(N-delta-isopropyl) , (17) ornithyl(N-delta-nikotinyl) , (18 ) ornithyl[N-delta-(2-imidazolinyl) ] , (19) [4-amino(N-isopropyl)methyl)fenyl]alanyl, (20) 3-(4-guanidinofenyl)alanyl, a (21) 3-(4-amino-N-isopropylfenyl)alanyl;

je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

(1) 2-amino-butyryl, (2) 2-amino-isobutyryl, (3) homoprolyl, (4) hydroxyprolyl, (5) isoleucyl, (6) leucyl, (7) fenylalanyl, (8) prolyl, (9) seryl, (10) t-butylglycyl, (11) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, (12) threonyl, (13) valyl, (14) D-alanyl, a (14) D-prolyl; a

Aio je hydroxylová skupina nebo amid aminokyseliny vybraný z:

(1) azaglycylamid, (2) D-alanylamid, (3) D-alanylethylamid, (4) glycylamid, (5) glycylethylamid, (6) sarkosylamid, (7) serylamid, (8) D-serylamid, (9) skupina vzorce

R²

I

-NH- (CH₂)_S-CHR³; a (9) skupina vzorce -NH-R⁴; kde s je celé číslo od 0 do 8, • · · »

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a 5- až 6členný cykloalkylový kruh;

R³ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, hydroxy, alkyl, fenyl, alkoxy a 5- až 6-členný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku nebo síry, s podmínkou, že s není 0, pokud je R hydroxy nebo alkoxy skupina; a

R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.

V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález prostředky pro léčbu pacientů potřebujících antiangiogenní terapii, které obsahují peptid definovaný výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V ještě jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu pacientů potřebujících antiangiogenní terapii, při je pacientům podáno terapeuticky účinné množství peptidů, jak byl definován výše.

V ještě jiném aspektu vynález poskytuje prostředky pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující jjádory, artritidu, psoriasu, oční angiogenesi spojenou s infekcí nebo chirurgickým zákrokem, makulární degenerací a diabetickou retinopatií, které obsahují peptid definovaný výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V ještě jiném aspektu vynález poskytuje způsob pro izolaci receptorů z endotelových buněk, který obsahuje vazbu peptidů definovaného výše na receptor za vzniku komplexu peptid- . receptor, izolování komplexu peptid-receptor a přečištění receptorů.

Definice termínů:

·· ·♦·· · · · * * « · · • ·♦· · · * 9 « · « • * · a « ·♦ · · · «· « · « <1

Termín alkyl, jak je zde použit, označuje monovalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem pomocí odstranění atomu vodíku. Příklady alkylů jsou, například, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl a podobně. Výhodnými alkylovými skupinami pro předkládaný vynález jsou Ci~C6alkylové skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Ještě výhodnějšími alkylovými skupinami pro předkládaný vynález jsou Ci-C3alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomů uhlíku.

Termín nikotinyl, jak je zde použit, označuje acylovou skupinu odvozenou od kyseliny nikotinové, t.j. od kyseliny pyridin-3-karboxylové. Termín 2-Me-nikotinyl nebo 2methylnikotinyl označují nikotinylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku.

Termín shikimyl, jak je zde použit, označuje acylový zbytek odvozený od kyseliny shikimové neboli kyseliny [3R- (3α, 4a, 5β) -3,4,5-trihydroxy]-l-cyklohexen-karboxylové. Dihydroshikimylová skupina označuje plně nasycený analog kyseliny shikimové.

Termín sukcinyl, jak je zde použit, označuje acylový zbytek odvozený od kyseliny jantarové neboli kyseliny (1,4-dioxobutyl)-1-karboxylové.

Termín N-acetylamino, jak je zde použit, označuje amino skupinu (-NH2) substituovanou na dusíku acetylovou (CH3C(O)-) skupinou.

Termín karbonyl, jak je zde použit, označuje skupinu -C(0)-.

Termíny karboxy nebo karboxyl, jak jsou zde použity, označují skupinu -C(O)OH.

Termín alkoxy, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu, jak byla definována výše, navázanou na jinou molekulu etherovou vazbou. Příklady alkoxy skupin jsou methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobně.

Termín aromatický kruh, jak je zde použit, označuje nenasycený cyklický uhlovodík asociovaný se systémem πelektronových vazeb. Jeden nebo dva uhlíky uhlovodíkového kruhu mohou být substituované heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady 5- nebo 6-členných aromatických kruhů jsou benzyl, pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl a pyrrolyl. Aromatický kruh, včetně kruhů substituovaných heteroatomem, může být volitelně substituovaný substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, karboxy a halogen, jako je například tolyl, brombenzyl, t-butylbenzyl, nikotinyl, 2-methylnikotinyl, kyselina 2-furoová a podobně.

Termín nearomatický kruh, jak je zde použit, označuje nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodík, který může být substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy vybraným z dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady nearomatických kruhů jsou cyklohexyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl a piperidinyl.

Termín chránící skupina pro N, jak je zde použit, označuje snadno odštěpitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání amino skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy a které je selektivně odštěpitelná. Použití chránících skupin pro N pro chránění skupin před nežádoucími reakcemi je dobře známé v oboru, stejně jako mnoho takových skupin, viz například T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wlley & Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro N jsou, například, acylové skupiny, včetně skupin jako je acetyl, trifluoracetyl, acylisothiokyanatan, aminokaproyl, benzoyl a podobně, a acyloxy skupin, včetně skupin jako je t-butyloxykarbonyl (Boc) a karbobenzyloxy (Cbz), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), a podobně.

Jak jsou zde použity, označují termíny Leu, Sar, Gin, Val, Ile, Thr, Nva, Arg, Asn, pyroGlu, Ser, Ala, Homoala, Cha, Pro, Phe, Trp, 1-Nal, 2Nal, Azagly, a Nle leucin, sarkosin (N-methylglycin), glutamin, glycin, valin, isoleucin, threonin, norvalin, arginin, aspargin, kyselinu pyroglutamovou, serin, alanin, homoalanin, cyklohexylalanin, prolin, fenylalanin, tryptofan, 1-naftylalanin, 2-naftylalanin, azaglycin, a norleucin, v příslušném pořadí, v jejich L-, D- nebo DL formách. Pokud není uvedeno jinak předponou D, například DAla nebo D-Ile (také D-Ile), tak je stereochemické uspořádání aminokyselin a aminokyselinových zbytků v této přihlášce a připojených patentových nárocích přirozená nebo L konfigurace. Cahn-Ingold-Prelog R a S označení jsou použita pro upřesnění stereochemického uspořádání na centrech chirality v některých acylových substituentech na N-konci peptidů podle předkládaného vynálezu. Tato nomenklatura je podle R.S. Cahn, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385415 (1966).

Většinou jsou použity názvy přirozených a nepřirozených aminokyselinových zbytků podle konvence doporučené IUPAC

Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry a IUPACIUB Commission on Biochemical Nomenclature, jak je uvedena v Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14(2), (1975). Pokud se názvy a zkratky aminokyselin a aminokyselinových zbytků použité v této přihlášce a připojených nárocích liší od tohoto doporučení, bude zde vysvětleny. Některé zkratky použité v popisu vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Zkratka	Definice
Abu	kyselina 2-aminomáselná
6-Ac-Aca	6-Nac-kaproyl, 6-N-Ac-(CH2) 5C(0)- nebo kyselina 6-N-acetylaminokapronová
Aib	kyselina 2-aminoisomáselná
Ala(3-guanidino)	alanin(3-guanidino)
Ala(3- pyrrolidinylamidino)	alanin[3-pyrrolidinyl (2-N-amidino]
Ala[4-Pip(N-amidino) ]	alanin[4-piperidinyl (N-amidino) ]
Allylgly	2-(allyl)glycin
AM	aminomethyl
Aminopyriimidinbutanoyl	kyselina 2-amino-4-[(2- -amino) pyrimidinyljbutanová
Azagly	azaglycid
3-Ac-Bala	3-N-acetyl-P-alanin
Bala	B-alanin
Cha	3-(cyklohexyi)alanin
Cha(4-NIsp)	3-(cyklohexyi)alanin(4-N'-isopropyl)
tft	citrulin
2ClTrt	2-chlor-trityl
Cys(tBu)	cystein(S-t-butyl)
D-2-thienylala	D-3-(2-thienyl)alanin

• ·« • · 0 • 00

D-3,3-difenylala	D-3,3-(difenyl)alanin
D-3,4-diClPhe	D-3-(3,4-dichlorfenyl)alanin
D-3,4-diFPhe	D-3-(3,4-difluorfenyl)alanin
D-3-benzothienylala	D-3-(3-benzothienyl)alanin
D-3-CF3Phe	D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanin
D-3-ClPhe	D-3-(3-chlorfenyl)alanin
D-3-CNPhe	D-3-(3-kyanfenyl)alanin
D-3-Pal	D-(3-pyridyl)alanin
D-4, 4'-bifenylala	D-3-(4,4'-bifenyl)alanin
D-4-ClPhe	D-3-(4-chlorfenyl)alanin
D-cha	D-3-(cyklohexyl)alanin
D-Chg	D-cyklohexylglycin
Dehydroleu	dehydroleucin
D-Hphe	D-homofenylalanin
D-Ile	D-isoleucin
D-alloIle	D-allo-isoleucin
D-Lys(Nic)	D-lysin(N-epsilon-nikotinyl)
D-Leu	D-leucin
D-pentaFPhe	D-3-(pentafluorfenyl)alanin
D-Val	D-valin
4-Ac-Gaba	kyselina 4-N-acetyl-gamma- aminomáselná nebo kyselina 4-N- acetyl-4-aminomáselná
Gaba	kyselina gamma aminomáselná nebo kyselina 4-aminomáselná
Gly[4-Pip(N-amidino)]	glycin(4-piperidinyl(N-amidino)]
Harg	homoarginin
Hle	homoleucin
Hser	homoserin
Hyp	4-hydroxyprolin
Isp	isopropyl
Lyc(Ac)	lysin(N-epsilon-acetyl)

• ·

Lys(Isp)	lysin(N-epsilon-isopropyl)
Lys(Nic)	lysin(N-epsilon)nikotinyl)
Met(0)	methioninsulfoxid
Met (O2)	methioninsulfon
MeOAc nebo (MeO)acetyl	methoxyacetyl
lNal	3-(naft-l-yl)alanin
2Nal	3-(naft-2-yl)alanin
N-Ac-Sar	N-acetylsarkosin
Neopentylgly	neopentylglycin
NEtGly	N-ethylglycin
Norarg	norarginin
Oktylgly	2-(oktyl)glycin
Orn(Ac)	ornithin(N-delta-acetyl)
Orn(2-imidazo)	ornithin[N-delta- (2-imidazolinyl) ]
Orn(Isp)	ornithin(N-delta-isc© propyl)
Orn(Nic)	ornithin (N-delta-nikotfnyl)
O-TBDMS	O-t-butyldimethylsilyl
Pen	penicillamin nebo β,β-dimethylcystein
Pen (Acm)	pencillamin(acetamřiomethyl)
D-Phe(3,4,5-triF)	D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanin
D-Phe(3,4-diMeO)	D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanin
Phe(4-CH2OH)	3-(4-hydroxymethylfenyl)alanin
Phe (4-CONH2)	3-(4-karboxyamdfenyl)alanin
Phe (4-guanídino)	3- (4-guanidinofenyl)alanin
D-Phe(4-Me)	D-3-(4-methylfenyl)alanin
D-Phe (4-NH2)	D-3-(4-aminofenyl)alanin
Phe(4-NIsp)	3-(4-amino-N-isopropylfenyl)alanin
Phe(4-CH2NHIsp)	[ (4-amino(N- isopropyl)methyl)fenyl]alanin
D-Phe (4-NO2)	D-3-(4-nitrofenyl)alanin
Propargylgly	propargylglycin

• · « « • ·

Píp	kyselina pipekolinová nebo homoprolin
pyBrop	brom-tris- pyrrolidinofosfoniumhexafluoQfosfat
Ser(Bzl)	serin(O-benzyl)
t-butylgly	t-butylglycin
Thr(Bzl)	threonin(O-benzyl)
Tic	kyselina 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Trt	trityl
Tyr(Bzl)	tyrosin(O-benzyl)
Tyr(Et)	tyrosin(O-ethyl)
THF	tetrahydrofuryl nebo tetrahydrofuran
2-THFkarbonyl	(tetrahydro-2-furyl)karbonyl

Pokud nejsou uvedeny výše, mohou být názvy a zkratky objasněny v Calbiochem-Novabiochem Cor. 1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook nebo v Chem-impex International, lne. Tools for Peptide and Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogue.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde použit, označuje soli, které jsou podle lékařských znalostí, vhodné pro použití u člověka a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně, a které mají vhodný poměr přínos/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou známé v oboru. Například, S.M. Berge et al. popsují farmaceuticky přijatelné soli podrobně v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Soli mohou být připraveny in sítu během konečné izolace a přečištění sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo mohou být připraveny odděleně reakcí volné baze s vhodnou organickou kyselinou.

Representativní adiční soli s kyselinami jsou<á3ipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kyselý síran, ·· ···· ·· ·· • · * » · · · * « ··· · « « • · * · · · « • · « · · · • · · ·· ·« ···«

borát, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, ethansulfonat, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, hemisulfat, heptonat, hexanoat, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid,

2-hydroxy-ethansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurylsulfat, malat, maleínan, jablečnan, methansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrát, oleát, šťavelan, palmitat, palmoat, pektinat, persiran, 3-fenylpropionat, fosfát, pikrat, pivalat, propionat, stearat, jantaran, síran, vinan, thiokyanat, toluensulfonat, undekanoat, valerat a podobně. Příklady solí s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně, stejně jako netoxické soli s amonným, kvarterním amoniovým a aminovým kationtem, včetně amoniových, tetramethylamoniových, tetraethylamoniových, methylaminových, dmethylaminových, trimethylaminových, triethylaminových, ethylaminových a podobných solí.

Jak je zde použit, označuje termín farmaceuticky přijatelný ester estery, které jsou hydrolyzovány in vivo a patří mezi ně ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Mezi vhodné esterové skupiny patří například esterové skupiny odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkendiových kyselin, ve kterých každá alkylová nebo alkenylová skupina výhodně neobsahuje více než 6 atomů uhlíku. Příklady esterů jsou formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.

Termín farmaceuticky přijatelný solvat označuje agregát, který obsahuje jednu nebo více molekul rozpouštěné substance, • · • · ··« · • ftft • ftftftft • * « • · · «· ftftft • ft ftftftft jako je sloučenina vzorce (I), a jednu nebo více molekul rozpouštědla.

Termín farmaceuticky přijatelné proléčivo, jak je zde použit, označuje ta proléčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu, která jsou podle lékařských znalostí, vhodná pro použití u člověka a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně, a které mají vhodný poměr přínos/rizko, a která jsou účinná pro zamýšlený účel, stejně jako obojetné iontové formy, pokud mohou existovat, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Termín proléčivo označuje sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vivo za vzniku původní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například pomocí hydrolýzy v krvi. Přehled a popis je uveden v T.Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed.,

Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Termín receptor, jak je zde použit, označuje chemickou skupinu nebo molekulu na buněčném povrchu nebo uvnitř buňky, která má afinitu pro specifickou chemickou skupinu, molekulu nebo virus. Izolace receptorů souvisejících s antiangiogenní aktivitou peptidu podle předkládaného vynálezu může poskytnout užitečné diagnostické nástroje.

V jednom provedení se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce:

A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10 (I) ♦· »»·· • » » ♦· • * · * · «

999 kde Ao, Ai, kz, kz, ki ,Ag ,Ag a Aio jsou stejné, jak byly definovány výše. N-konec nonapeptidu představovaného Ai-Aio může být modifikován aminoacylovou skupinou představovanou Ao. Aio představuje skupinu vhodnou pro modifikaci C-konce sloučeniny.

V předkládaném provedení je A4 aminokyselinový zbytek mající D konfiguraci, který je vybrán ze skupiny zahrnující D-alloisoleucyl, D-allylglycyl, D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, D-cystyl, D-isoleucyl, D-leucyl, D-pencillaminyl, D-fenylalanyl, D-3(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a D-3(4-aminofenylalanyl; As je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující <&ktylglycyl, glycyl, penicillaminyl, seryl, threonyl a tyrosyl; a ks je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující glutamnyl, leucyl, norvalyl a seryl.

V jiném provedení vynálezu mají sloučeniny vzorec (I) jak byl definován výše, kde Ai je sarkosyl, A₂ je glycyl, A3 je valyl, A? je isoleucyl, As je arginyl a A9 je prolyl.

Sloučeniny podle tohoto provedení mohou být znázorněny vzorcem:

Ao-Sar-Gly-Val-A4-A₅-A₆-Ile-Arg-Pro-Aio (II) (SEQ ID NO: 2) kde Ao je vodík nebo acylová skupina modifikující N-konec. Vhodné skupiny pro Ao mohou být skupiny obecného vzorce R(CH₂) n-C(O)-; kde n je celé číslo od 0 do 8 a R je vybrán ze skupiny zahrnující skupiny: hydroxyl; methyl; N-acetylamino; methoxyl; karboxyl; cyklohexyl volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a volitelně substituovaný jednou až třemi hydroxylovými skupinami; a 5- až 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, kde kruh je ·· ··»· volitelně substituovaný skupinou vybranou z alkylu, alkoxy skupiny a halogenu; nebo

R¹-CH₂CH₂-(OCH2CH2O) _P-CH₂-C (0)-; kde R¹ je vodík, alkyl nebo Nacetylamino, a p je celé číslo od 1 do 8.

A4 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující allo- isoleucyl, dehydroleucyl, glycyl, isoleucyl, prolyl, D-alanyl, D-3-(naft-l-yl)alanyl, D-3-(naft-2-yl)alanyl, D-(3-pyridyl)-alanyl, D-2-aminobutyryl, D-alloisoleucyl, D-allo-threonyl, D-allylglycyl, D-asparaginyl, Daspartyl, D-benzothienylalanyl, D-3-(4,4'-bifenyl)alanyl, Dchlorfenylalanyl, D-3-(3-trifluor^methylfenyl)alanyl, D-3-(3kyanfenyl)alanyl, D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, D-citrullyl, D-cyklohexylalanyl, D-cyklohexylglycyl, D-cystyl, D-cystyl(St-butyl), D-glutaminyl, D-glutamyl, D-histidyl, Dhomoisoleucyl, D-homofenylalanyl, D-homoseryl, D-isoleucyl, Dleucyl, D-lysyl(N-epsilon-nikotinyl), D-lysyl, D-methionyl, Dneopentylglycyl, D-norleucyl, D-norvalyl, D-ornithyl, Dpenicillaminyl, D-penicillaminyl(acetamidomethyl), Dpenicillaminyl(S-benzyl), D-fenylalanyl, D-3-(4-aminofenyl)alanyl, D-3-(4-methylfenyl)alanyl, D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, D-3- (3,4,5trifluorfenyl)alanyl, D-prolyl, D-seryl, D-seryl(0-benzyl), Dt-butylglycyl, D-thienylalanyl, D-threonyl, D-threonyl(0benzyl), D-tryptyl, D-tyrosyl(0-benzyl), D-tyrosyl(O-ethyl), D-tyrosyl a D-valyl.

As je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující alanyl, (3-pyridyl)-alanyl, 3- (naft-1yl)alanyl, 3-(naft-2-yl)alanyl, allo-threonyl, allylglycyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, homoseryl, isoleucyl, lysyl(Nepsilon-acetyl), methionyl, norvalyl, oktylglycyl, ornithyl, • · • · · · ♦ · ··* · · · « ···« ····· · ♦ · · · · r · «·«· ···· · » · *··· ··« ·* ··· ·· ···· ·· ··

3-(4-hydroxymethylfenyl)alanyl, prolyl, seryl, threonyl, tryptyl, tyrosyl, D-allo-threonyl, D-homoseryl, D-seryl, Dthreonyl, penicillaminyl a cystyl.

A6 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující alanyl, 3-(naft-l-yl)alanyl, 3-(naft-2yl)alanyl, (3-pyridyl)alanyl, 2-aminobutyryl, allylglycyl, arginyl, asparaginyl, aspartyl, citrullyl, cyklohexylalanyl, glutaminyl, glutamyl, glycyl, histidyl, homoalanyl, homoleucyl, homoseryl, isoleucyl, leucyl, lysyl(N-epsilonacetyl), lysyl(N-epsilon-isopropyl), methionyl(sulfon), methionyl(sulfoxid), methionyl, norleucyl, norvalyl, oktylglycyl, fenylalanyl, 3-(4-karboxyamidfenyl)alanyl, propargylglycyl, seryl, threonyl, tryptyl, tyrosyl, valyl, D3-(naft-l-yl)alanyl, D-3(naft-2-yl)alanyl, D-glutaminyl, Dhomoseryl, D-leucyl, D-norvalyl, D-seryl, penicillaminyl a cystyl.

Aio je hydroxylová skupina nebo amid aminokyseliny vybraná ze skupiny zahrnující azaglycylamid, D-alanylamid, Dalanylethylamid, glycylamid, glycylethylamid, sarcosylamid, serylamid, D-serylamid , nebo je Aio skupina vzorce

R²

I

-NH- (CH₂)_S-CHR³ nebo skupina vzorce -NH-R⁴, kde s je celé číslo od 0 do 8; R² je vodík, alkyl nebo 5- až 6-členný cykloalkylový kruh; R³ je vodík, hydroxy, alkyl, fenyl, alkoxy nebo 5- až 6-členný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, s podmínkou, že s není 0, pokud R³ je hydroxy nebo alkoxy skupina; a R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.

• · • · ···· ·« ·· • · *· · · · · ··· • · · · · ·· » · * « · ···« »· eee e· eeee ee e

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vzorec (I), jak je definován výše, kde A4 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující D-alanyl, D3-(naft-l-yl)alanyl, D-3-(naft-2-yl)alanyl, D-(3-pyridyl)alanyl, D-2-aminobutyryl, D-allo-isoleucyl, D-allo-threonyl, D-allylglycyl, D-asparaginyl, D-aspartyl, D-chlorfenylalanyl, D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanyl, D- 3-(3-kyanfenyl)alanyl, D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, D-cyklohexylalanyl, D-cyklohexylglycyl, D-cystyl, D-glutaminyl, D-glutamyl, Dhistidyl, D-homoisoleucyl, D-homofenylalanyl, D-homoseryl, Disoleucyl, D-leucyl, D-lysyl(N-epsilon-nikotinyl), Dmethionyl, D-neopentylglycyl, D-norleucyl, D-norvalyl, Dpenicillaminyl, D-penicillaminyl(acetamidomethyl), D-penicillaminyl(S-benzyl), D-fenylalanyl, D-3-(4-aminofenyl)alanyl, D-3-(4-methylfenyl)-alanyl, D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-alanyl, D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl, D-prolyl, D-seryl, D-seryl(0-benzyl), D-t-butylglycyl, D-thienylalanyl, D-threonyl, D-threonyl(O-benzyl), D-tyrosyl(O-ethyl), D-tyrosyl, D-valyl a D-cystyl.

Dalšími výhodným sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II), kde A5 je vybrán ze skupiny zahrnující glycyl, oktylglycyl, penicillaminyl, seryl, threonyl. a tyrosyl.

Dalšími výhodným sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II), kde Αδ je vybrán ze skupiny zahrnující glutaminyí, leucyl, norvalyl a seryl·.

Výhodnějším aminokyselinovými zbytky pro substituování pozice A4 jsou aminokyseliny D konfigurace vybrané ze skupiny zahrnující D-allo-isoleucyl, D-allylglycyl, D-3-(3kyanofenyl)• · · · φ · • · · · · · φ ··· • φ «φ · φ » φ ·· ·· *'»··**·} • · »·» «· «··· ·· « alanyl, D-cystyl, D-isoleucyl, D-leucyl, D-penicillaminyl, Dfenylalanyl, D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a D-3-(4aminofenyl)alanyl.

Výhodné Ao skupiny pro modifikování N-konce sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující acetyl, butyryl, kaproyl, (4-N-acetylamino)butyryl, N-acetylbeta-alanyl, (6-N-acetylamino)kaproyl, chlornikotinyl, cyklohexylacetyl, furoyl, gamma-aminobutyryl, 2-methoxyacetyl, methylnikotinyl, nikotinyl, (8-N-acetylamino)-3,6-dioxo-oktanoyl, fenylacetyl, propionyl, shikimyl, sukcinyl. a tetrahydrofuroyl.

Výhodné Aio skupiny pro modifikování C-konce sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující D-alanylamid, azaglycylamid, serylamid, ethylamid, hydroxylamid, isopropylamid, propylamid, 2-(cyklohexyl)ethylamid, 2-(1-pyrrolidin)ethylamid, 1-( cyklohexyl)ethylamid, 2-(methoxy)ethylamid, 2(hydroxy)ethylamid, 2-(2-pyridin)-ethylamid, (2pyridin )methylamid, 2-(3-pyridin)ethylamid, 2-(2-(1methyl)pyrrolidin)ethylamid, 2-(N-morfolin)ethylamid a cyklopropylmethylamid.

Mezi sloučeniny spadající do rozsahu předkládaného vynálezu patří například:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg ProNHCH₂CH₃, pyroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH₃) ₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂- (1-pyrrolidin),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethylpiperidin, • · ···· ·· · · ·· • · » · « · · · · ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-

···· « * · · · · • · · · · · **11 · 77 · · · · · II* 4- ' ·♦ ··· »· ···· ·· ··« -D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-

ProNHmethylcyklopropyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-(R)-
-cyklohexyl),
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH20CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2cyklohexyl,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (SEQ ID NO: 3)/
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (SEQ ID NO: 4)y
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-4,4'-bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-4-CIPhe-Thr-Nva Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (SčZý
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-3-CE3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly Val-	-D-3,4-diCIPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-2-ThienylaIa-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly Val-	-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-Sar-Gly-Val-	-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

• · ·

N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

Ν-Αο-3&Γ-61γ-ν3ΐ-0-Ι1β-ΤΐΊΓ-Α1]^1ς^-Ι1θ-ΆΓ9-ΡΓθΝΗ0Η20Η3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Octylgly-Ile-Arg-ProNHCfoCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-cyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-nikotinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-(MeO)acetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-butyryl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-[2-THFkarbonyl]-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃,

N- [CH₃C (O) NH- (CH₂) 2-0- (CH₂) ₂-O-CH₂-C (O) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-[6-N-acetyl- (CH₂) ₅C (O) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-[4-N-acetylaminobutyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃,

H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃,

N-[CH₃C (O) NH- (CH₂)₂-O- (CH₂)₂-0-CH₂-C(0) )-Gly-Val-D-Ile-Tbr '

-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • · · r · ···« ·· ···

N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Ala-Gly-Val~D~Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Phe-NHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-l-Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NO₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCřhCíh,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH₃, • ·

♦ · · b • · ···· · «

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva Tyr-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg~ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-l-Nal-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-proNHCH₂CH3_z

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Octylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-p-Ile-Thr-Met (O₂)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • · ···· a · · » «» * · * ···· · * ····« * · ♦ · ·

Ú · » · · a · 1» ·· ·* · · · · · a · a ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-propargylgly-Ile~Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gl·y-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3r

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar Asp-Val-D-Leu-Thr-N va-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

Ν-Αο-Β3ΐ3-0ΐν-ν3ΐ-0-Ι1θ-ΤήΓ-Νν3-Ι1θ-ΑΓς-ΡΓθΝΗ0Η₂0Η3,

N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNI-ICIk (CH₃) 2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃r

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, • · «··· ·· · » ·· 4 · * ·««· * ♦ · « · · · · · >

.··»» ······ a·

N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(0)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe (4-CONH2) -Ile-Arg-ProNHCH2CH3
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Nic)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-Nlsp)-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe (4-CH2OH) -Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,
N-Ac-	-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidino)-

-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-aminopyrimidinylbutanoyl-ProNHCH₂CH₃, • · « · ·

• · « * · «· ···« « *

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-CH₂NHlsp) -ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly[4-Pip(N-amidin)]-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-amidin)]-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidino)-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly V al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-pyrrolidinylamidino)-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂£:H₃)_a,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-Ac-Sar-Gly-V~al-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH_2f N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, »

• ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AlaNH₂,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCCH₂CH₃,

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-O-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃,

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • ··· · · · · ··· · · · · · · · · • ··· · ··· · · ·· · · · ··· ·· · · ··· ·· · · · f i- /re ' yč^{7 7} ( · 7 í / ^f'-< <N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-O-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂,

N-(2-furoyl)-5ar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-furoyl)-3ar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNCH₂CH₃,

N-(2-furoyl)-3ar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃)₂,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂,

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N- (2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, ·· · · · ·· ··· pi/ //0 '/Λ <-.7 C ^J .i ^l<-'ó

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNCH₂ (CH₃) ₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-sukcinyl-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-sukcínyl-Sar-Gly Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cyklohexyl),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cyklohexyl),

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₂OCH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, ·· «··· ·· «· «» ·· *··· ·· *«·· * · · · «

Pl/ Zppi> ^cfi <, / C J I/4S

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gl·y-Val-D-alloIl·e-Thr-Allygly-Ile-Άrg-Pro-D-AlaNH2_ř

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allygl·y-Il·e-Arg-Pro-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNnCHaCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNECHzCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) ₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ala-Ile-Arg_ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-ProNlh

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, «· ·«·· · · · · ·· • · · · · · 9 · · « ····· »0 · · · • · ··· · · 0··9 «« ·

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg-ProNnCHzCHa,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCHžCHa,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2_ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly -V al-D-Ile-Ser-Nva Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCfoCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHs,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(6-Ac-Aca )-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2, N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-(2-Furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, • · Itt • · · < · · « · · · »

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-V^al-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg~ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-{2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2,

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg

-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l-(R)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(S)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly V al-D-Pen-Ser Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • *

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNííClbCHa,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNCH2 (CH3) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCfoCřh,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D~Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2,

N-Ac-Sar-Gly~Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2_r

N-sukcinyl-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

Ν-Αο-33Γ-Θ1ν-ν3ΐ-0-3ΐ1οΙ1θ-Ρθη-Νν3-Ι1θ-ΑΓς-ΡΓθΝΗ0Η20Η3ζ

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, • 4 • ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCHž (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile Arg-ProNHCH₂CH₃, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly Val-D-Leu-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-Pro~D-AlaNH₂, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4,5-triF) -Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH.2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHž (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Ser~Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Ala~Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • « • ·

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-(3-Ac-BAla-)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)2,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3f N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3f N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-V^al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-V_al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-V^al-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-(3-Ac-Bala-)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, ’ ···*········ ··· · · · · ··· ····· · · · · • · ···· · · · t ··♦·· ...... ...

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH,

N-sukcinyl-Sar-Gly-V^al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, a

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH.

Výhodnými sloučeninami pro provedení vynálezu jsou:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂- (1-pyrrolidin),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-(R)-cyklohexyl),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diCIPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-[2-THF-C(0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N- [6-N-acetyl- (CH₂) ₅C (0) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃,

N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-[4-N-acetylaminobutyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃,

N- [CH₃C (O) NH- (CH₂) ₂-O- (CH₂) 2-4O-CH2-C (0) ] -Gly-Val-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, « · »♦»· • · ·

N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-l-Nal-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-'Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2-Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ae-Sar-Gly-Val-D-Leu-l-Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N“Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2, N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH₂,

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) ₂, N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNCH₂ (CH₃) ₂, N- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH^HÁ^

N-(2-Furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃)₂, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, ·· 9♦ · · ·· ·· ·

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2, N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3)2, N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, a

N-Ac-Sar-Gly Val-D-Phe(4-NH₂)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

V oboru je dobře známo, že modifikace a změny struktury polypeptidu mohou být provedeny bez významnějšího ovlivnění biologických funkcí peptidu. Například některé aminokyseliny mohou být substituovány za jiné aminokyseliny v daném polypeptidu bez jakékoliv významné ztráty funkce. Při provádění takových změn mohou být substituce aminokyselin provedeny na bázi relativní podobnosti substituentů vedlejších řetězců, například velikosti, náboje, hydrofobnosti, hydrofilnosti a podobně.

V popisu vynálezu, včetně příkladů, jsou použity některé zkratky, které označují sloučeniny použité pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. Následující zkratky mají následující významy: DMF = dimethylformamid; DMA = dimethylacetamd; DIIEA = diisopropylethylamin; HATU - 0-(7aza-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluroniumhexafluorcfosfat; NMP = N-methylpyrrokdon; a TFA - kyselina trifluoroctová.

·· ··♦· ·« ·· ·· ··* »··· ··· • · » ·» ·· φ · · • · « · · « · * · ·

Stanovení biologické aktivity

Příprava pelet μΐ směsi obsahující konečnou koncentraci 1, 5 nebo 10 mM pepti. du podle předkládaného vynálezu, 100 ng bFGF (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) a 6% Hydron (Sigma, St. Louis, MO) se pipetou nanese na konec sterilní teflonové tyčky. Po sušení po dobu 1-2 hodin se pelety uskladní při 4 °C.

Implantace pelety

U Sprague-Dawley krys se v anestesii provede malá (přibližně 2 mm) radiální incise ve vzdálenosti 1 mm od centra rohovky. Zahnutou duhovkovou lžičkou se udělá intrastromální kapsa do vzdálenosti 1 mm od limbu - cirkulárních krevních cév okolo rohovky. Implantuje se jedna peleta. Po chirurgickém zákroku se implantuje antibiotická mast (neosporin) do operovaného oka pro prevenci infekce a pro snížení zánětu.

Analýza dat

7. den po implantaci se neovaskularizace měří pomocí mikroskopové štěrbinové lampy (Nikon NS-1), napojené na systém analýzy obrazu (Leica Qwin). Odpověď na léčbu se určí kolorimetrickou detekcí plochy nově vytvořených cév a vypočítá se povrch nových cév v pm . Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují neovaskularizaci v krysí rohovce, jak je uvedeno v tabulce 2.

·· ·♦*» ·ν ·» ··

9- ··«» «·· *··«« * * » · · • · ♦ » · » » 99 99 9 99 9999 99

Tabulka 2: Efekt sloučenin podle předkládaného vynálezu na neovaskularizaci krysí rohovky

peptid	počet rohovek/dávka	% inhibice
příklad 1	6/10 μΜ	92,6
příklad 1	5/5 μΜ	74,8
příklad 1	4/6 μΜ	71,5
bez implantace	5/-	-

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně, ale nejenom, sloučenin uvedených v příkladech, mají antiangiogenní aktivitu. Jako inhibitory angiogenese jsou takové sloučeniny použitelné při léčbě jak primárních, tak metasta tických nádorů, včetně karcinomu prsu, tlustého střeva, konečníku, plic, orofaryngu, hypofaryngu, jícnu, žaludku, slinivky břišní, jater, žlučníku a žlučových cest, tenkého střeva, močového traktu (včetně ledvin, močového měchýře a urotelu), ženského genitálu (včetně čípku děložního, dělohy a vaječníků, stejně jako choriokarcinomu a gestační trofoblastické nemoci), mužského pohlavního ústrojů (včetně prostaty, semenných váčků, varlat a germinálních nádorů), endokrinních žláz (včetně štítné žlázy, nadledvin a hypofýzy), a kůže, stejně jako při léčbě hemangiomů, melanomů, sarkomů (včetně sarkomů kostí a měkkých tkání, jako je Kaposhiho sarkom) a nádorů mozku, nervů, oka a mozkových plen (včetně astrocytomů, glfomů, glioblastomů, retinoblastomů, neurinomů, neuroblastomů, Schwannomů a meningeomů). Takové sloučeniny mohou být také použity pro léčbu solidních nádorů vycházejících z hematopoetických malignit, jako jsou leukemie (například chloromů, plasmocytomů a plaků a nádorů při mykosis fungoides a kožních T-lymfomech/leukemiích), stejně jako při léčbě lymfomů (jak Hodgkinských, tak ne-Hodgkinských lymfomů). Dále mohou být tyto sloučeniny použity pro prevenci metastas nádorů ·· ···· • *• ··· ·· ·* ftft • r * · · · • · · · · • · ♦ · · · · · »* ··· «· ··* ·· ··· popsaných výše, buď v samostatné terapii, nebo v kombinaci s aktinoterapíi a/nebo jinými chemoterapeutickými činidly.

Dalším použitím je léčba a profylaxe autcímunitních onemocnění jako je revmatoidní, imunitní a degenerativní artritida; různých očních onemocnění jako je diabetická retinopatie, retínopatie nedonošenou, odmítnutí rohovkového štěpu, retrolentární fibroplasie, neovaskulární glaukom, rubeosa, neovaskularizace sítnice způsobená makulární degenerací, hypoxií, angiogenese v oku spojená s'nfekcí nebo chirurgickým zákrokem a jiné stavy spojené s abnormální neovaskularizaci v oku; kožní onemocnění, jako je psori__asa; onemocnění krevních cév, jako jsou hemangiomy a proliferace kapilár v atherosklerotických plácích; Osler-Webberův syndrom; myokardíální angiogenese; neovaskularizace plaků; teleangiektase; hemofilické klouby; angiofibrom a granulace v ranách. Dalším použitím je léčba onemocnění charakterizovaných nadměrnou nebo abnormální stimulací endotelových buněk, včetně střevních adhesí, Crohnovi^ nemoc*, atherosklerosy, sklerodermie a hypertrofických jizev, t.j. keloidů. Dalším použitím je použití jako činidlo kontrolující porodnost, kde v tomto pouští je inhibována ovulace a tvorba placenty. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčbě onemocnění, při kterých je angiogenese patologickým následkem, jako je nemoc kočičího škrábnutí (Rochele mhalia quintosa) a vředy (Helicobacter pylori). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné pro snížení krvácení pomocí podání před chirurgickým výkonem, zejména při léčbě resekovatelných nádorů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s jiným prostředky a postupy pro léčbu onemocnění. Například nádory mohou být léčeny běžným způsobem • · • · • · · · • · ···· ·· · chirurgicky, ozářením nebo chemoterapií v kombinaci s peptidem podle předkládaného vynálezu a peptid podle předkládaného vynálezu může být potom podáván pacientovi pro léčbu dřímajících metastas a pro stabilizaci a inhibici růstu jakéhokoliv zbytkového nádoru. Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelným přísadami, a volitelně s matricemi pro zpomalené uvolňování, jako jsou biologicky degradovatelné polymery, za vzniku terapeutických kompozic.

Matrice pro zpomalené uvolňování je matrice vyrobená z materiálů, obvykle z polymerů, které jsou degradovatelné enzymatickou nebo kyselou hydrolýzou nebo rozpouštěním. Po vložení do těla na matrici začnou působit enzymy a tělesné kapaliny. Vhodná matrice pro zpomalené uvolňování je vybrána z biokompatibilních materiálů jako jsou liposomy, poiylaktidy (kyselina polymléčná), polyglykolid (polymer kyseliny glykolové), polyanhydridy, polylaktid ko-glykolid (kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové), póly(orto)estery, polypeptidy, kyselina hyaluronová, kolagen, chondroitinsulfat, kyseliny karboxylové, mastné kyseliny, fosfolipidy, polysacharidy, nukleové kyseliny, polyaminokyseliny, aminokyseliny jako je fenylalanin, tyrosin, isoleucin, polynukleotídy, polyvinylpropylen, polyvinylpyrrolklon a silikon. Výhodnou biodegradovatelnou matricí je polylaktid, polyglykolid nebo polylaktid ko-glykolid (kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové).

Při použití ve výše uvedené nebo jiné léčbě může být terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu použito v čisté formě nebo - pokud taková forma existuje - ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu označuje množství sloučeniny dostatečné pro léčbu angiogenního onemocnění (například pro omezení růstu nádorů nebo pro zpomalení nebo blokování nádorových metastas) při přijatelném poměru přínos/riziko platícím pro jakoukoliv léčbu. Je třeba si však uvědomit, že celková denní dávka sloučenina prostředků podle předkládaného vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem. Přesné terapeuticky účinné dávky pro jakéhokoliv určitého pacienta budou záviset na různých faktorech, včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; aktivity určité sloučeniny použité pro léčbu; typu použitého prostředku; věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a dietních zvyklostí pacienta; době podání; způsobu podání a rychlosti vylučování použité sloučeniny; trvání léčby; léků použitých v kombinaci nebo současně s použitou sloučeninou a na podobných faktorech dobře známých v oboru. V oboru je obvyklé zahájit léčbu dávkami sloučeniny nižšími než jsou dávky nutné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně zvyšovat dávky, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli patří například následující soli: acetat, adipat, alginat, citrát, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glycerofosfat, hemisíran, heptanoat, hexanoat, fumarat, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonat (isothionat), laktat, maleinan, methansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, šťavelan, palmoat, pektinat, persíran, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, jantaran, vinan, thiokyanatan, fosfát, glutamat, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonat a undekanoat. Takto se získají produkty rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.

·· · · · · ·· ·· * · ··♦ ···· * · » ····· ·· · * · • · ·« ♦ · ·

Příklady kyselin, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, a fosforečná, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, maleinová, jantarová a citrónová. Mezi další soli patří soli s alkalickými kovij nebo kov^ alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo soli s organickými bázemi. Výhodným solemi sloučeni podle předkládaného vynálezu jsou fosfát, tris a acetat.

Alternativně může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podána ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceutickým přísadami. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísada je netoxické solidní, semi-solidní nebo ka palné plnivo, ředidlo, obalový materiál nebo pomocné činidlo jakéhokoliv typu. Prostředek může být podán parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (ve formě prášku, masti, kapek neb transdermální náplasti), rektálně nebo bukkálně. Termín parenterální”, jak je zde použit, označuje intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, intrasternální, podkožní a intraartikulární injekci a infusi.

Farmaceutické prostředky pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné a ne^sdné roztoky, disperze, suspenze neb emulze, stejně jak sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel a vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně), karboxymethylcelulosu a jejich

J « · ň · · · · ta «· ··· »· ···· *· · vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injekční organické estery jako je ethyloleat. Správná kapalnost může být udržována, například, za použití potahových materiálů jako je lecitin, udržování správné velikosti částic v případě disperze a použitím surfaktantů.

Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvans jako jsou konzervační činidla, emulgační činidla a dispergační činidla. Prevence působení mikroorganismů může být zajištěna obsažením různých antimikrobiálních a antimykotických činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, kyselina fenolsorbová a podobně. Také může být žádoucí použití izotonických činidel, jako jsou sacharidy, chlorid sodný a podobně. Prodloužená absorpce injekčních farmaceutických forem může být dosažena za použití činidel oddalujících absorpci, jako je monostearan hlinitý a želatina.

Injekční depotní formy jsou připraveny pomocí výroby mikroenkapsulačních matric léku v biodegradovatelném polymeru, jako je polylaktid-polyglykolid, póly(orto)estery, póly(anhydridy) a (póly)glykoly , jako je PEG. Podle poměru léku a polymeru a charakteru použitého polymeru může být řízena rychlost uvolňování léku. Depotní injekční prostředk^mohou být také připraveny obalením léku do liposomů nebo mikroemulsí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Injekční prostředky mohou být sterilizovány, například filtrací jařes antibakteriální filtr, nebo použitím sterilizačních činidel ve formě sterilních solidních prostředků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injekčním vehikulu těsně před použitím.

• · • · « · »«»» · « ·· «·· «· ···· ·· r

Lokální podání zahrnuje podání na kůži nebo na sliznici, včetně povrchu plic a oka. Prostředky pro lokální podání, včetně inhalačních prostředků, mohou být připraveny jako suché prášky, které mohou být tlakované nebo netlakované.

V netlakovaných práškových kompozicích je aktivní složka v jemně dělené formě použita ve směsi s farmaceutickým nosičem s velkou velikostí částic, který je tvořen částicemi například většími než 100 pm v průměru.

Alternativně může být prostředek tlakovaný a může obsahovat stlačený plyn, jako je dusík nebo zkapďněný hnací plyn. Zkapalněný hnací plyn a celkové složení prostředku je výhodně takové, aby se aktivní složka vůbec nerozpouštěla. Tlakované prostředky mohou obsahovat povrchově aktivní činidlo, jako je kapalné nebo pevné povrchově aktivní činidlo, nebo jako je pevné aniontové povrchově aktivní činidlo. Je výhodné použít pevného aniontového povrchově aktivního činidla ve formě sodné soli.

Další formou lokálního podání je podání do oka. Sloučenina podle předkládaného vynálezu je podána ve farmaceuticky přijatelné opthalmologickém vehikulu tak, aby byla sloučenina udržována v kontaktu s povrchem oka po dostatečnou dobu pro penetraci sloučeniny přes rohovku do vnitřních oblastí oka, jako je například přední komora, zadní komora, sklivec, rohovka, duhovka/ciliární tělísko, čočka, cévnatka/sítnice a sklera. Farmaceuticky přijatelným očním vehikulem může být, například, mast, rostlinný olej nebo enkapsulační materiál. Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu injikovány přímo do sklivce.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučeniny podle • · ··*· *· · *· • · · »«·· ··· ····· · · · ·· ·· ··· «· ···· ·· «·· předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými nosiči a přísadami, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě okolí v pevném stavu, ale při teplotě těla jsou kapalné a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, liposomy jsou připraveny z fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multivrstevnými hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném mediu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid umožňující tvorbu liposomů. Prostředky podle předkládaného vynálezu ve formě liposomů mohou obsahovat, kromě sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stabilizační činidla, konzervační činidla, přísady a podobně. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přirozené, tak syntetické. Způsoby pro přípravu liposomů jsou známé v oboru. Viz například Prescott, ed., Methods in Cell Biology, svazek XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a dále.

Ačkoliv mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány jako samostatné aktivní farmaceutické činidlo, mohou být také použity v kombinaci s jedním nebo více činidly, které jsou běžně podávány pacientům s angiogenním onemocněním. Například, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné během krátké doby v zesílení sensitivity nádorů na tradiční cytotoxické terapeutické metody, jako je chemoterapie a radiace. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zvyšují účinnost existujících cytotoxických adjuvantních protinádorových terapií. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány s jinými antiangiogenními ····*· · · « · · * · ··· · · · » ···· ····· · » · ·· · *· · · » · · · · « · • · » v · » · · · · «·· ·· ···· · · ««S činidly pro zvýšeni jejich účinnosti, nebo mohou být kombinovány s jinými antiangiogennimi činidly a mohou být podány s jinými cytotoxickými činidly. Konkrétně, při léčbě solidních nádorů mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány s IL-12, retinoidy, interferony, angiostatinem, endostatinem, thalidomidem, trombospondinem-1, trombospondinem-2, kaptoprylem, angioinhibiny, TNP-470, pentosanpolysulfatem, trombocytárním faktorem 4, LM-609, CM101, Tecogalanem, plasminogenem K-5, vasostatinem, vitaxinem, vasculostatinem, skvalaminem, marimastatem nebo s jinými inhibitory MMP, anti-neoplastickými činidly jako je alfainterferon, COMP (cyklofosfamid, vinkristin, methothrexat a prednison), etoposid, mBACOD (methotrexat, bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin a dexamethason), PROMACE/MOPP (prednison, methotrexat (s podáním leukovorinu), doxorubicin, cyklofosfamid, cisplatina, taxol, etoposid/mechlorethamin, vinkristin, prednison a prokarbazin), vinkristin, vinblastin a podobně, a také současně a ozářením.

Celková denní dávka prostředků podle předkládaného vynálezu, která je podána lidem nebo jiným savcům v jedné nebo ve více dávkách, může být v rozsahu od 0,0001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe je v rozsahu od 1 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je třeba si uvědomit, že činidla, která mohou být kombinována se sloučeninami podle předkládaného vynálezu pro inhibici , léčbu nebo profylaxi angiogenních onemocnění, nejsou omezena na seznam uvedený výše, ale že může být použito v podstatě jakékoliv činidlo použitelné pro léčbu nebo profylaxi angiogenních onemocnění.

• · · · «· <«* *1 · ···· ·< «

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro vývoj afinitních kolon pro izolaci receptorů souvisejících s antiangiogenní aktivitou peptidu podle předkládaného vynálezu, například pro izolaci TSP-1 receptorů v, například, kultivovaných endotelových buňkách. Jak je známo v oboru, po izolaci a přečištění receptorů může následovat sekvencování aminokyselin pro identifikaci a izolaci polynukleotidu kódujících receptor. Rekombinantní exprese tohoto receptorů umožní výrobu většího množství receptorů, například výrobu množství použitelných ve vysocevýtěžných vyšetřovacích testech pro identifikaci jiných inhibitorů angiogenese.

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být chemicky navázány na izotopy, enzymy, proteinové nosiče, cytotoxická činidla, fluorescentní molekuly, chemiluminiscentní molekuly, bioluminiscentní molekuly nebo na jiné sloučeniny pro různé použití. Například může být peptid značen pro usnadnění testování jeho schopnosti vázat se na antisérum nebo pro detekci typů buněk nesoucích vybraný receptor. Technika navázání je obvykle vybrána podle funkčních skupin dostupných na aminokyselinách peptidu včetně, například, amino, kscrtoxy suJfhydrylové, amidové, fenolové a imidazolové skupiny. Mezi různá činidla použitelné pro takové navázání patří, mimo jiné, glutaraldehyd, diazoíizovaný benzidin, karbodiimid a pbenzochinon.

Účinnost vazby je stanovena pomocí různých technik vhodných pro danou reakci. Například, radioaktivní značení peptidu ¹²⁵I muže být provedeno za použití chloraminu T a Na s vysokou specifickou aktivitou. Reakce se ukončí pomocí metabisulfitu sodného a směs se odsolí na rozdělovači koloně. Značený peptid se eluuje z kolony a odebírají se frakce. Podíly se odeberou z každé frakce a radioaktivita se měří gamma kamerou. Tímto « · · · » · způsobem se připraví značený peptid, který neobsahuje nezreagovaný Nal¹²⁵.

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity také jako antigeny pro přípravu polyklonálních nebo monoklonálnlch protilátek. Takové protilátky mohou být použity v diagnostických metodách a kitech pro detekci nebo kvantifikaci peptidu podle předkládaného vynálezu nebo příbuzných peptidů v tělesných kapalinách nebo tkáních. Výsledky těchto testů mohou být použity pro diagnostiku nebo stanovení prognostických významů takových peptidů.

Použití peptidů podle předkládaného vynálezu pro přípravu monoklonálních protilátek u zvířat jako jsou myši, králíci nebo ovce, je provedeno podle známých technik. Pokud je to žádoucí, mohou být protilátky potom použity pro přípravu antiidiotypových protilátek, které mohou být potom humanizovány pro prevenci imunologické reakce. Humanizované protilátky mohou být použity pro inhibici angiogenese nebo pro výrobu kitů pro detekci receptorů, jak jsou zde popsány.

Pro produkci polyklonálního antiséra u králíků, ovcí, koz nebo jiných zvířat jsou peptidy podle předkládaného vynálezu navázány, například prostřednictvím lysinového zbytku, na přečištěný hovězí sérový albumin za použití glutaraldehydu. Účinnost této reakce může být stanovena měřením inkorporace radioaktivně značeného peptidu. Nezreagovaný glutaraldehyd a peptid mohou být separovány dialýzou a konjugát může být uskladněn pro další použití.

Vzorky séra z přípravy polyklonálního antiséra nebo vzorky media z přípravy monoklonálního antiséra mohou být analyzovány na stanovení titru protilátky a hlavně na stanovení vysokého • · • · • · * · · ···· ·· · titru antiséra. Potom může být nejvyšší titr antiséra testován pro stanovení: (a) optimálního ředění antiséra pro nej vyšší specifickou vazbu antigenu a nejnižší nespecifickou vazbu; (b) schopnosti vazby stoupajícího množství peptidu ve standardní křivce substituční vazby; (c) potenciální zkřížené reaktivity s imunologicky příbuznými peptidy a proteiny (včetně plasminogenu, TSP-1 a TSP-1 příbuzných druhů); a (d) schopnost detekovat peptid podle předkládaného vynálezu v extraktech plasmy, moči, tkání a buněčném kultivačním mediu.

Titr může být určen několika prostředky známými v oboru, jako je hybridizace na skvrně a analýza density a také srážením komplexů radioaktivně značený peptid-protilátka za použití proteinu A, sekundárního antiséra, chladného ethanolu nebo živočišného uhlí-dextranu, po kterém následuje měření aktivity gamma kamerou. Pokud je to žádoucí, může být antisérum s nejvyšším titrem přečištěno na afinitní koloně. Například, peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být navázány na komerčně dostupné pryskyřice a mohou být použity pro výrobu afinitní kolony. Vzorky antiséra mohou být potom aplikovány do kolony tak, že protilátky proti peptidu podle předkládaného vynálezu se naváží (přes peptid) na kolonu. Tyto navázané protilátky mohou být potom eluovány, shromážděny a testovány pro stanovení titru a specificity.

Kity pro měření sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou také součástí předkládaného vynálezu. Antisérum s nejvyšším titrem a specificitou, které může detekovat peptidy podle předkládaného vynálezu v extraktech plasmy, moči, tkání a v buněčném kultivačním mediu, může být použito pro přípravu kitů rychlé, spolehlivé, sensitivní a specifické měření a lokalizování peptidu podle předkládaného vynálezu. Tyto testovací kity mohou využívat například následující techniky:

• · · · kompetitivní a nekompetitivní testy, radioimunotesty (RIA), bioluminiscenční a chemiluminiscenční testy, fluorimetrické testy, sandwichové testy, imunoradiometrické testy, hybridizace na skvrně (dot blot), enzymové testy včetně ELISA, mikrotitrační plotny, proužky nebo tyčinky potažené protilátkami pro rychle vyšetření moči nebo krve a imunocytochemické techniky. Pro každý kit se určí rozsah, sensitivita, přesnost, spolehlivost, specificita a reprodukovatelnost za použití prostředků dobře známých v oboru.

Výše uvedené testovací kity budou obsahovat návod, antisérum, jeden nebo více peptidů podle předkládaného vynálezu a někdy radioaktivně značené peptidy podle předkládaného vynálezu a/nebo činidly pro srážení komplexů peptid/protilátka. Takové kity budou použitelné pro měření peptidů podle předkládaného vynálezu v biologických kapalinách a tkáňových extraktech od lidí a zvířat s nebo bez nádorů, jak je dobře známo v oboru.

Jiné kity mohou být použity pro vizualizaci nebo lokalizaci peptidů podle předkládaného vynálezu v tkáních a buňkách. Imunohistochemické techniky a kity, které využívají takové techniky, jsou dobře známé odborníkům v oboru. Takové kity obsahují antisérum k peptidů podle předkládaného vynálezu a blokovací sérum a sekundární antisérum navázané na fluorescentní molekulu, jako je fluorescein isothiokyanatan, nebo některé jiné činidlo používané pro vizualizaci primárního antiséra. Za použití této techniky mohou být biopsie z nádorů vyšetřovány na místa produkce peptidů nebo na místa receptoru pro peptid. Alternativně může kit obsahovat radioaktivně značené nukleové kyseliny propoužití v hybridizaci in šitu pro • · · · * sondování messengerové RNA, která kóduje sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Syntéza peptidů

Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány jakoukoliv technikou známou v oboru. Pro syntézu peptidů na pevné fázi je souhrn technik uveden v J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co.(San Francisko), 1963, a v J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, svazek 2, str. 46, Academie Press (New York), 1973. Pro klasickou syntézu v roztoku viz G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, svazek 1, Academie Press (New York),

1965.

Činidla, pryskyřice, aminokyseliny a deriváty aminokyselin jsou komerčně dostupné a mohou být zakoupeny od Chem-Inpex International, lne. (Wood Dále, IL, USA) nebo od CalbiochemNovabiochem Corp. (San Diego, CA, USA), pokud není uvedeno j inak.

Obecně tyto způsoby vyžadují sekvenční přidávání jedné nebo více aminokyselin nebo vhodně chráněných aminokyselin k rostoucímu peptidovému řetězci. Obvykle je buď amino- nebo karboxylová skupina první aminokyseliny chráněna vhodnou chránící skupinou. Chráněná nebo derivatízovaná aminokyselina může být potom buď navázána na inertní pevný nosič, nebo může být použita v roztoku za přidání další aminokyseliny v sekvenci mající komplementární (amino- nebo karboxylovou) skupinu vhodně chráněnou, za podmínek vhodných pro vznik amidové vazby. Chránící skupina je potom odstraněna z tohoto nově přidaného aminokyselinového zbytku a potom je přidána další aminokyselina (vhodně chráněná) a tak dále. Po navázání všech žádoucích aminokyselin ve správné sekvenci se postupně nebo najednou odstraní jakékoliv zbývající chránící skupiny (a jakýkoliv pevný nosič), za zisku konečného polypeptidu. Pomocí jednoduché modifikace tohoto obecného postupu je možno přidávat více než jednu aminokyselinu ve stejnou dobu k rostoucímu řetězci, například pomocí navázání (za podmínek neracemizujících centra chirality) chráněného tripeptidu na správně chráněný dipeptid, za zisku - po odstranění chránících skupin - pentapeptidu.

Zejména výhodným způsobem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu je peptidová syntéza na pevné fázi.

V tomto výhodném způsobu je alfa-amino funkce chráněna skupinou citlivou na působení kyseliny nebo baze. Takové chránící skupiny mají ty vlastnosti, že jsou stabilní za podmínek tvorby peptidové vazby a zároveň jsou snadno odstranitelné bez destrukce rostoucího peptidového řetězce nebo racemizace jakéhokoliv přítomného centra chirality. Vhodnými chránícími skupinami jsou 9fluorenylmethyloxykarbonyl {Fmoc), t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), bifenylisopropyloxykarbonyl, tamyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl, (a,a)-dimethyl-3,5dimethoxybenzyloxykarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, 2-kyan-tbutyloxykarbonyl, a podobně. Výhodnou skupinou je 9fluorenylmethyloxykarbonylová (Fmoc) skupina.

Zejména výhodnými chránícími skupinami pro vedlejší řetězce jsou - pro amino skupiny vedlejších řetězců, jak jsou přítomny v lysinu a argininu - následující skupiny: 2,2,5,7,8pentamethylchroman-6-sulfonyl (pmc), nitro, p-toluen^sulfonyl, 4-methoxybenzen^sulfonyl, Cbz, Boc, a adamantyloxykarbonyl; pro tyrosin: benzyl, o-brombenzyloxykarbonyl, 2,663 • 9* It MM · · * » · ··· · · · 9 • 9 9 · 9 » *99 » 9 · ···«·« 9 9 9 9 · • * 9 ·· · ··· •9« ·« 99 »·· 99 999 ť ^h CC‘ ' J TJ/('.' dichlorbenzyl, isopropyl, t-butyl (t-Bu), cyklohexyl, cyklopentyl a acetyl (Ac) ; pro serin: t-butyl, benzyl a tetrahydropyranyl; pro histidin: trityl, benzyl, Cbz, p-toluensulfonyl a 2,4-dinitrofenyl; pro tryptofan: formyl a Boc.

Při syntéze peptidů na pevné fázi je C-koncová aminokyselina navázána na vhodný pevný nosič nebo pryskyřici. Vhodné pevné nosiče použitelné pro výše uvedenou syntézu jsou ty materiály, které jsou inertní k činidlům a reakóním podmínkám postupných reakcí kondenzace-odstranění chránících skupin, a které jsou nerozpustné v použitém mediu. Výhodným pevným nosičem pro syntézu

C-terminálních karboxy peptidů je 4-hydroxymethyl-fenoxyethyl-kopoly(styren-l-divinylbenzen). Výhodným pevným nosičem pro peptidy s amidem na C-konci je

4-(2,4-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)fenoxyacetamidoethylová pryskyřice dostupná od Applied Biosystems.

C-koncová aminokyselina je navázána na pryskyřici pomocí N,N’dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), N,N'-diisopropylkarbodiimidu (DIC) nebo O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfatu (HBTU), s nebo bez 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorofosfatu (BOP) nebo bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchloridu (BOPC1), a reakce probíhá po dobu od 1 do 24 hodin při teplotě mezi 10 °C a 50 °C v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF. Když je pevným nosičem 4-(2,4'-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)-fenoxyacetamidoethylo vá pryskyřice, pak je Fmoc skupina odštěpena za použití sekundárního aminu, výhodně piperidinu, před vazbou s C-koncovou aminokyselinou, jak byla popsána výše. Výhodnou metodou pro navázání na 4-(2',4'* · · · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ····· «· · · ·

C J Úďí dimethoxyfenylFmoc-aminomethyl)fenoxyacetamidoethýlovou pryskyřici bez chránících skupin je použití O-benzotriazol-1-yl-N,N,N¹,N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfatu (HBTU, 1 ekv.) a 1-hydroxybenatriazolu (HOBT. 1 ekv.) v DMF.

Vazba postupně chráněných aminokyselin může být provedena na automatizovaném syntezátoru polypeptidu, který je dobře známý v oboru. Ve výhodném provedení jsou α-amino funkce v aminokyselinách rostoucího peptidového řetězce chráněny Fmoc. Odstranění Fmoc chránící skupiny z N-koncové strany rostoucího peptidu se provede reakcí se sekundárním aminem, výhodně s piperidinem. Každá chráněná aminokyselina je potom vnesena přibližně ve 3-nésobném molárním nadbytku a vazba je výhodně provedena v DMF. Kopulačním činidlem je výhodně 0benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfat (HBTU, 1 ekv.) a 1-hydroxybenzatriazol (HOBT. 1 ekv.).

Na konci syntézy na pevné fázi je polypeptid odstraněn z pryskyřice a zbaven chránících skupin, buď postupně, nebo najednou. Odstranění polypeptidu a odstranění chránících skupin může být provedeno najednou reakcí polypeptidu navázaného na pryskyřici s štěpícím činidlem, jako je například thioanisol, voda, ethandithiol a kyselina trifluoroctová.

V případech, že C-konec polypeptidu je alkylamid, je pryskyřice štěpena aminolýzou s alkylaminem. Alternativně může být peptid odstraněn transesterifikací, například s methanolem, po které následuje aminolýza nebo přímá transamidace. Chráněný peptid může být přečištěn v tuto dobu nebo může být použit přímo v dalším stupni. Odstranění chránících skupin pro vedlejší řetéce je provedeno za použití štěpící směsi, jak byla popsána výše.

• · ···· · · · · ·· • · » ···· · » »*··· ·« · · » ·· ·«· ·· ···· ·· ···

Peptid zcela zbavený chránících skupin je přečištěn sekvencí chromatografických stupňů využívajících jakékoliv nebo všechny z následujících chromatografických způsobů: iontoměničovou chromatografii na slabě alkalické pryskyřici ve formě acetatu; hydrofobní adsorpční chromatografii na nederivatizovaném polystyren-divinylbenzenu (například na AMBERLITE® XAD); silikagelové adsorpční chromatografie; iontoměničové chromatografie na karboxymethylcelulose; rozdělovači chromatografie, například na SEPHADEX®G-25, LH-20 nebo protiproudé distribuce; vysocevýkon«ckapalinové chromatografie (HPLC), zejména HPLC s rever^sní fází na koloně plněné oxidem křemičitým s navázaným oktyl- nebo oktadecylsilylem.

Následující příklady slouží pro další ilustraci přípravy nových sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava štěpícího činidla

Štěpící činidlo (2 ml) se připraví smísením, v následujícím pořadí, thioanisolu (100 μΐ), vody (50 μΐ), ethandithiolu (50 μΐ) a kyseliny trif luíroctové (1,8 ml). Čerstvě připravená směs se ochladí na -5 °C až -10 °C a použije se způsobem popsaným dále.

Postup štěpení a odstraní chránících skupin

Směs polypeptidu navázaného na pryskyřici a štěpícího činidla se mísí při teplotě 0 °C po dobu 10-15 minut a potom při teplotě okolí po dobu dalších 1,75 hodiny. Doba se zvyšuje • · · · « · · · 9 * 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 o 0,5 hodiny pro každý další arginin do celkové doby 3 hodiny. Použité množství štěpící činidla se určí za použití následujícího vzorce:

hmotnost pryskyřice (mg)	množství štěpícího činidla (μΐ)
0-10	100
10-25	200
25-50	400
50-100	700
100-200	1200

Pryskyřice se potom odfiltruje a vypláchne se čistou kyselinou trifluoroctovou. Filtrát se potom přidá v 0,5 ml dávkách do centrifugační zkumavky obsahující přibližně 8 ml chladného diethyletheru. Suspenze se potom odstředí a supernatant se dekantuje. Peleta se resuspenduje v přibližně 8 ml etheru, přidá se dalších 0,5 ml filtrátu a postup se opakuje do vysrážení veškerého peptidu. Vysrážený filtrát se potom promyje etherem, suší se a lyofilizuje se.

Pokud se peptid nesráží po přidání etheru, třepe se směs s 30% vodným roztokem kyseliny octové. Organická fáze se potom extrahuje dvakrát 30% vodným roztokem kyseliny octové a kombinované vodné extrakty se lyofilizují.

Příklad 1: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3

Do pozice pro peptidovou syntézu na Perkin Elmer/Applied Biosynthesis SYNERGY® peptidovém syntezátoru se umístí Pro(2OTrt) kolona pro peptidovou syntézu (25 μΜ aminokyseliny; Nova Biochem). Aminokyseliny se potom přidávají postupně podle následujícího syntetického cyklu:

(1) solvatace pryskyřice za použití DMF po dobu přibližně 5 minut;

·· ·*β « (2) promývání DMF po dobu přibližně 5 minut;

(3) aktivace přidávané aminokyseliny chráněné Fmoc (75 μΜ) za použití 0,2 M roztoku HBTU (75 μΜ) a HOBT (75 μΜ) v DMSO-NMP (N-methylpyrrolidonu);

(4) vazba za použití roztoku aktivované Fmoc chráněné aminokyseliny připravené ve stupni 3 v DMF, během přibližně 30 minut;

(5) promývání DMF po dobu přibližně 5 minut; a (6) pro peptidy obsahující acetyl na N-konci substituování kyseliny octové (87 μΜ) za Fmoc chráněnou aminokyselinu a použití 87 μΜ HBTU a HOBT;

(7) pro peptidy obsahující ethylamid na C-konci přidání DMF k pryskyřici a potom ByProp (1,1 ekv.) a ethylaminu (20 ekv.) v THF.

Aminokyseliny byly vázány na pryskyřici v následujícím pořadí za použití uvedených podmínek.

pořadí aminokyselin	vazba
1. Fmoc-Arg(Pmc)	30 minut
2. Fmoc-Ile	30 minut
3. Fmoc-Nva	30 minut
4. Fmoc-Thr(t-Bu)	30 minut
5. Fmoc-D-Ile	30 minut
6. Fmoc-Val	30 minut
7. Fmoc-Gly	30 minut
8. Fmoc-Sar	30 minut

Po dokončení syntézy se pryskyřice promývá po dobu přibližně 5 minut THF pro odstranění DMF a pro vysrážení pryskyřice. Pryskyřice se potom suší argonem po dobu 10 minut a dusíkem po dobu dalších 10 minut, za zisku peptidu navázaného na pryskyřici (85 mg). Štěpení a odstranění « 9

9999 9 3

9 9 ·· • f * 9 9 9 9 9 9 9 9 · 999

9*9 9 9 99 chránících skupin se provede za použití postupu popsaného výše (40 mg suchého peptidu navázaného na pryskyřici, 700 μΐ štěpícího činidla, štěpící čas 2,5 hodiny) za zisku surového peptidu (14 mg) . Přečištěním pomocí HPLC za použití 7 μιη Symmetry Prep C18 kolony (7,8x300 mm) se směsí rozpouštědel acetonitril-voda v gradientu 5% až 100% během 50 minut, po kterém následuje lyofilizace, se získá požadovaný peptid.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 26,5 min (10% až 40% acetonitril ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

Příklad 2: pyroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

pořadí aminokyselin	vazba
1. Fmoc-Arg(Pmc)	30 minut
2. Fmoc-Ile	30 minut
3. Fmoc-Nva	30 minut
4. Fmoc-Thr(t-Bu)	30 minut
5. Fmoc-D-Ile	30 minut
6. Fmoc-Val	30 minut
7. Fmoc-Gly	30 minut
8. Fmoc-Glu(Boc)	30 minut

Požadovaný peptid se připraví za použití podmínek popsaných v příkladu 1. Aminokyseliny se navazují na pryskyřici v následujícím pořadí za použití uvedených podmínek.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku pyroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 23,5 min (10% až 40% acetonitril ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

·· ··»· • »

999 »·· 99 « · * « • · 9

Příklad 3: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou methylaminu (2,0 M roztok v THF) za ethylamin. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elusí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IleThr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,224 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NENAc, během 10 minut); MS (ESI) m/e 930 (M+H)⁺.

Aminokyselinová analýza: 1,09 Sar; 1,03 Gly; 0,98 Val; 0,98 lle; 0,54 Thr; 1,72 Nva; 1,01 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 4: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2 (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou isoproylaminu za ethylamin. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elusí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHCH.2 (CH₃) 2 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3, 648 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,10 Sar; 0,99 Gly; 0,96 Val; 1,88 lle; 0,56 Thr; 1,67 Nva;

0,96 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 5: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyl-(1-pyrrolidin)

ί -1 í -⁷ .λ,'/

4-(4-formyl-3-methoxyfenoxy) butyryl AM pryskyřice (0,5 g, 0,54 mmol/g substituce) se umístí do reakční nádoby pro syntézu na pevné fázi obsahující DMA/kyselinu octovou (4 ml, 9:1) . Směs se mísí po dobu 5 minut. Pryskyřice se zbaví kapaliny a tento proces se opakuje třikrát. K nabobtnalé pryskyřici se přidá 10-15 zrn aktivovaných 4A molekulových sít a (9:1) DMA/kyselina octová (4 ml) a 10 molárních ekvivalentů 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu. Kaše se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a potom se přidá 10 molárních ekvivalentů triacetoxyborohydridu sodného. Kaše se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem, třikrát diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě okolí přes noc. Suchá pryskyřice se nechá nabobtnat v DMA (4 ml) a třepe se po dobu 5 minut. Tento proces se opakuje dvakrát.

Navázání Fmoc-Pro

K nabobtnalé pryskyřici v reakční nádobě se postupně přidají následující chemická činidla: DMA (4 ml), jeden ekvivalent DIEA, DMA roztok obsahující 3,0 ekvivalentů Fmoc-Pro, 3,0 ekvivalentů HATU a 3,0 ekvivalentů DIEA. Kaše se mísí přes noc. Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem, třikrát diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě okolí přes noc. Malý podíl pryskyřice se použije ke stanovení obsahu Fmoc-Pro. Zbytek pryskyřice se třepe s DMA (4 ml) třikrát po dobu 5 minut a potom po dobu 1 hodiny při teplotě okolí s roztokem (8:1:1) DMA/ pyridin/ anhydrid kyseliny octotvé (5 ml) . Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem a třikrát diethyletherem.

• ·

................

Pí/ Ž^C'(' yiý C J

Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě okolí přes noc a potom se použije v následující syntéze peptidu na pevné fázi.

Syntéza peptidu

Při syntéze výše uvedeného peptidu jsou aminokyseliny, reakční podmínky a protokol syntézy identické jako v příkladu 1. Po dokončení syntézy peptidu a se odštěpení chránících skupin provede při teplotě okolí za použití (95:5) TFA/anisolu (3 ml) během 3 hodin. Pryskyřice se přefiltruje a promyje se třikrát methanolem. Kombinované filtráty se zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá diethylether. Sraženina se odfiltruje.

Surový materiál se přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyl (1-pyrrol'dinu) ve formě bis-trifluoracetatové soli: Rt = 4,40 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut);

MS (ESI) m/e 1063 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar;

1,0 Gly; 0,86 Val; 1,63 Ile; 0,56 Thr; 1,38 Nva; 0,88 Arg;

1,07 Pro.

Příklad 6: N-Ac-Sar-Gly-V_al-D-lle Thr-Nva-Ile-ArgProNHethyl(1-piperidin)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou 1-(2-aminoethyl)piperidinu za 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin ve stupni redukční alkylace. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHethyl-(1-piperidinu) ve formě bis-trifluoracetatové « 9

soli: Rt = 4,437 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1077 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,11 Sar; 1,04 Gly; 0,99 Val; 1.77 Ile; 0.61 Thr; 1.61 Nva; 0.97 Arg; 1.10 Pro.

Příklad 7: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHmethylcyklopropyl

Použije se postup popsaný v příkladu 1, se záměnou (aminoethyl)cyklopropanu za 1-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHmethylcyklopropylu ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,815 min (gradient 20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NHíAc, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,01 Sar; 0,96 Gly; 0,96 Val; 1,66 Ile; 0,53 Thr; 1,65 Nva; 1,08 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 8: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 2, se záměnou (R)-1-cykloxylethylaminu za 1-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyl-1-(R)cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,196 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během • ·

0

0 0« 0 0

0 0 · minut); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,19 Sar; 0,99 Gly; 0,62 Val; 1,47 Ile; 0,48 Thr; 1,57 Nva;

1,01 Arg; 0,83 Pro,

Přiklad 9: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(2-hydroxyethyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, se záměnou 0-TBDMS-ethanolaminu za 1-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NH(2-hydroxyethylu) ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,04 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 1,01 Gly; 0,98 Val; 1,59 Ile; 0,44 Thr; 1,45 Nva; 0,99 Arg;

1,06 Pro.

Příklad 10: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile- Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro-Sieberovij amidové pryskyřice za H-Pro-2-ClTrt pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin za použití (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NH2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,063 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e ·

• ·

966 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,87 Sar; 0,98 Gly; 0,94 Val; 1,73 Ile; 0,47 Thr; 1,35 Nva; 1,02 Arg; 1,05 Pro.

Přiklad 11: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou 2-methoxyethylaminu za 1-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHCH2CH20CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,40 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 1,06 Gly; 0,97 Val; 1,54 Ile; 0,47 Thr; 1,81 Nva;

0,97 Arg; 1,25 Pro.

Příklad 12: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou cyklohexylethylaminu za 1-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHCH2CH2cykioxexylu ve formě trif luoracetatové soli: Rt =

4,97 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)⁺.

• · «

Aminokyselinová analýza: 0,81 Sar; 1,00 Gly; 0,88 Val; 1,34 Ile; 0,44 Thr; 1,61 Nva; 1,07 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 13: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou propylaminu za ethylamin. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt - 3,68 min (20% až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,94 Sar; 1,09 Gly; 0,96 Val; 1,58 Ile; 0,51 Thr: 1,78 Nva; 0,96 Arg; 1,23 Pro.

Příklad 14: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 22,5 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 0,96 Gly; 0,97 Val; 0,99 Ile; 0,54 Thr;

1,66 Nva; 1,14 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 15: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,54 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 0,93 Gly; 0,96 Val; 1,02 Leu; 0,58 Thr; 1,50 Nva; 0,99 Ile; 1,14 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 16: N-Ac-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,28 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 0,94 Gly; 0,89 Val; 1,70 Ile; 0,52 Thr; 1,67 Nva; 0,99 Ile; 1,27 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 176: N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 • 449 «

· ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-Gly-Thr~Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,47 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 938 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,10 Sar; 1,94 Gly; 1,03 Val; 0,98 Ile; 0,54 Thr; 1,61 Nva; 1,28 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 18: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Val za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,13 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 1,0 Gly; 2,01 Val; 0,99 Ile; 0,62 Thr; 1,54 Nva; 1,49 Arg; 1,11 Pro.

Příklad 19: N-Ac-Sar-Gly-Val-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (SEQ ID NO: 5)

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice • · a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,174 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 1,29 Ile; 0,45 Thr; 1,52 Nva; 1,54 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 20: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,826 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 952 (M)⁺ a 908 (M-44) ⁺ .

Příklad 21: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(Boc) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě ·

• · · ·

trifluoracetatové soli: Rt = 3,544 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1009 (M)⁺ a 965 (M-44) ⁺ .

Příklad 22: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Met za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,141 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1012 (M) ⁺ .

Příklad 23: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Nle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,383 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 24: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ • · · · • · • ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,476 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1028 (M)⁺.

Příklad 25: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Trp(Boc) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,430 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1024(M)⁺.

Příklad 26: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(2-ClTrt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg• · · » • ·

Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,964 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1045 (M)⁺.

Příklad 27: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-4,4'-bifenylala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-bifenylala-ThrNva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,005 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1104 (M)⁺.

Příklad 28: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cha za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,005 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 29: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 • · • · • · · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Chg za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,377 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 977 (M)⁺.

Příklad 30: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-4-ClPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,674 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1018 (M)⁺.

Příklad 31: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Hphe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody

Λ Λ • · obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,597 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1042 (M)⁺ a 998 (M-44)⁺.

Příklad 32: N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Dehydroleu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,1707 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 992 (M)⁺ a 949 (M-44)⁺.

Příklad 33: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF₃Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-CF₃Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF₃Phe-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,825 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1097 (M)⁺ a 1053 (M-44)⁺.

• · • · • · · ·

Příklad 34: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-pentaFPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,810 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1118 (M)⁺ a 1075 (M-44)⁺.

Příklad 35: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3,4-diClPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-NvaIle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt =

4,911 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1100 (M+3)⁺.

Příklad 36: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · • 4 4 4 • 4

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-ClPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,689 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1062 (M)⁺.

Příklad 37: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-2-thtenylala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-thénylala-Thr-NvaIle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt =

4,388 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 38: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-D-3-cls/Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% • · · · • · • ·

• · · · · acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,361 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 39: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3'-difenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3,3'-difenylala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3'-difenylala-ThrNva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,778 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1104 (M)⁺.

Příklad 40: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-benzothienylala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,797 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1084 (M)⁺.

• » ♦ ·

Příklad 41: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3,4-diF-Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,608 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1064 (M)⁺.

Příklad 42: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Nva za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,75 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,08 Sar; 0,96 Gly; 0,95 Val; 1,74 Ile; 0,50 Thr;

1,69 Nva; 1,26 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 43: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · • 9 · · *

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,047 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,15 Sar; 0,96 Gly; 0,63 Val; 1,70 Ile; 0,46 Thr; 0,65 Glu; 1,45 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 44: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cha za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,503 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1048 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,18 Sar; 0,94 Gly; 0,59 Val; 1,65 Ile; 0,45 Thr; 0,37 Cha; 1,45 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 45: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a

·· ·«·« • « · • · · · » • · · • · · • · · · · odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,11 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M+H)⁺.

Příklad 46: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,16 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 966 (M+H)⁺.

Příklad 47: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Val za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,36 min (gradient 10% až 30% • · «· «··· • » ·

9 · * « • * · ♦ t ·· • · · * · · · ·

9·

9· 99 9 9 fc.» · · · acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

Příklad 48: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Abu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,23 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺.

Příklad 49: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-allylgly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,40 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 992 (M+H)⁺.

Příklad 50: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-oktylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

U« ··«· v * • · ·· ··

W · » — - Λ Λ • · * Λ Φ · · · « *· ··· ·· ><*· ·« *·^β

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-oktylgly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Oktylgly-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,30 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1064 (M+H)⁺.

Příklad 51: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met~Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Nva. Po Odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,48 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1027 (M+H)⁺.

Příklad 52: N-cyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny cyklohexyloctové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% • · · · .···· ......

až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-cyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,11 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,15 Sar; 0,97 Gly; 0,95 Val; 1,79 lle; 0,54 Thr; 1,66 Nva; 1,28 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 53: N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny 2-Me-nikoti^rtové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,11 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1071 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,19 Sar; 1,01 Gly; 0,99 Val; 1,79 lle; 0,57 Thr; 1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.

Příklad 54: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale za acylace peptidu-pryskyřice (po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránící skupiny) pomocí směsi (2 ml) íýphydridu kyseliny jantarové a pyridinu (1:1) přes noc. Po promytí pryskyřice a odštěpení • · · peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,72 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,16 Sar; 1,05 Gly; 0,95 Val; 1,85 Ile; 0,57 Thr;

1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.

Příklad 55: N-nikotinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny nikotinové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-nikotinyl-Sar-Gly-ValD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,6 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1057 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Sar; 0,89 Gly; 0,81 Val; 1,48 Ile; 0,40 Thr;

1,46 Nva; 1,07 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 56: N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny propionové za kyselinu octovou při poslední kopulační • · · · « · reakci. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-propionyl-Sar-Gly-ValD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,7 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Sar; 0,97 Gly; 0,88 Val; 1,60 Ile; 0,44 Thr; 1,58 Nva; 1,17 Arg; 1,10 Pro.

Příklad 57: N-MeO-acetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny methoxyoctové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NMeOacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,45 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,12 Sar; 1,06 Gly; 0,94 Val; 1,62 Ile; 0,48 Thr;

1,91 Nva; 1,40 Arg; 1,27 Pro.

Příklad 58: N-shikimyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny shikimové za kyselinu octovou při poslední kopulační • ·

• ♦ · · reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-shikimyl-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,0 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1108 (M+H) ⁺ . /Aminokyselinová analýza: 1,22 Sar; 1,06 Gly; 0,94 Val; 1,80 Ile; 0,55 Thr; 1,70 Nva; 1,28 Arg; 1,26 Pro.

Příklad 59: N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny 2-furoové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-furoyl)-Sar-Gly-ValD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,0 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1046 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 1,00 Gly; 0,99 Val; 1,66 Ile; 0,45 Thr; 1,75 Nva; 1,45 Arg; 1,21 Pro.

Příklad 60: N-butyryl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny máselné za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění • · • · • « · · chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-butyryl-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 4,03 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1022 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,13 Sar; 0,99 Gly; 1,01 Val; 1,93 Ile; 0,67 Thr; 1,61 Nva; 1,45 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 61: N-(tetrahydro-2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N(tetrahydro-2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,91 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,12 Sar; 0,97 Gly; 0,88 Val; 1,41 Ile; 0,42 Thr; 1,60 Nva; 1,43 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 62 : N-[CH₃C (O) H- (CH₂) 2-0- (CH₂) 2-O-CH2-C (O) ]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-8-amino-3,6-dioxo-oktanové po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice « ·

..... ...·.· navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-[CH₃C (O) H-(CH₂) 2-0-(CH₂) ₂-O-CH₂-C (0) ]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,32 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1139 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 1,01 Gly; 0,91 Val; 1,67 Ile; 0,53 Thr; 1,77 Nva; 1,39 Arg; 1,02 Pro.

Příklad 63: N-[6-N-acetyl-(CH2) 5C (O) ]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-8-amino-hexanové po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N[6-N-acetyl(CH₂) 5C (O) ]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,60 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1107 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,13 Sar; 0,96 Gly; 0,89 Val; 1,42 Ile; 0,43 Thr;

1,68 Nva; 1,44 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 64: N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · • · · · · · • · · « · 9 · · • · · • · · • · · · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny hexanové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,95 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,95 lle; 0,56 Thr;

1,31 Nva; 1,52 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 65: N-[4-N'-acetyl-butyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-4-amino-máselné po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N[4-N' -acetyl-butyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile--Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,09 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1079 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Gaba; 1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,00 Val; 1,90 lle;

0,54 Thr; 1,30 Nva; 1,54 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 66: H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ • · · · · · «» · · · · · ····

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale za vynechání navázání koncové kyseliny octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě bistrifluoracetatové soli: Rt = 3,65 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 1,00 Gly; 0,99 Val; 1,67 Ile; 0,50 Thr;

1,76 Nva; 1,47 Arg; 1,22 Pro.

Příklad 67: N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě bistrifluoracetatové soli: Rt = 2,45 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1009 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 0,98 Gly; 0,96 Asp; 1,70 Ile; 0,48 Thr; 1,54 Nva; 1,32 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 68: N-[CH₃C(O)H-(CH₂)2-O-(CH2)2-O-CH2-C(O)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · • ·

100 • · · · ·· »·«· ··

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-8-amino-3,6-dioxo-oktanové za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-[CH₃C (O) H- (CH₂) 2-0- (CH₂) 2-O-CH2-C (0) ]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,12 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1068 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,97 Ile; 0,57 Thr; 1,31 Nva; 1,54 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 69: N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,30 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,92 Gly; 0,99 Val; 1,80 Ile; 0,50 Thr; 1,32 Nva; 1,53 Arg; 2,09 Pro.

Příklad 70: N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s • ·

gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,08 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,89 Gly; 1,02 Val; 1,91 Ile; 0,52 Thr; 1,35 Nva; 1,57 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 71: N-Ac-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,00 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,01 Ala; 0,93 Gly; 1,01 Val; 1,92 Ile; 0,56 Thr; 1,30 Nva; 1,51 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 72: N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-NEtGly za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě « ·

102 trifluoracetatové soli: Rt = 4,24 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Gly; 1,04 Val; 1,99 Ile; 0,59 Thr; 1,34 Nva; 1,50 Arg; 1,01 Pro.

Příklad 73: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,348 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,88 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 1,03 Ile; 0,55 Thr; 1,12 Leu; 1,53 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 74: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,963 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,91 Sar; 0,97 • * • ·

103

Gly; 1,00 Val; 1,03 Ile; 0,56 Thr; 0,23 Ser; 1,52 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 75: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-D-Ala-Sifoerovy amidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,117 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,85 Sar; 0,94 Gly; 0,92 Val; 1,83 Ile; 0,54 Thr; 1,18 Nva; 1,01 Arg; 1,04 Pro; 1,01 Ala.

Příklad 76: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-D-Pro-SiíSerovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,20 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

• · · · ·

104

Příklad 77: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Abu-Sj%erovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgAbuNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,35 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M+H)⁺.

Příklad 78: N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PheNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Phe-SiTberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPheNHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,73 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1044 (M+H)⁺.

Příklad 79: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-TicNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Tic-SilSerovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro• · · · • ·

105

Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgTÍCNHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,68 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1056 (M+H)⁺.

Příklad 80: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Hyp-Siberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgHyp-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,95 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M+H)⁺.

Příklad 81: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou a.

Fmoc-Aib-Siberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se • ·

106 lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgAib-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 4,25 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M+H)⁺.

Příklad 82: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-D-Ala-Siberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,95 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 968 (M+H)⁺.

Příklad 83: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Pip-Siberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-ProSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,30 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺.

• ·

107

Příklad 84: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(Et) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 6,01 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1072 (M)⁺.

Příklad 85: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,96 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1040 (M)⁺.

Příklad 86: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

108

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(Acm) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 5,12 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1044 (M)⁺.

Příklad 87: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 6,7 4 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1135 (M+H)⁺.

Příklad 88: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% » «r

109 acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 5,95 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1058 (M)⁺.

Příklad 89: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-lNal za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 6,30 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1081 (M+3)⁺.

Příklad 90: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-tButylgly za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,46 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 994 (M)⁺.

·

110

9999 *

9 99

9* ··

99 9 9 99 <

♦ 9 9 9«

99·· · · «99 ·· 9999 99 ·«·

Příklad 91: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Orn(Boc) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 1,69 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 995 (M)⁺.

Příklad 92: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 6,10 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1072 (M)⁺.

Příklad 93: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-2Nal za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a

111

0 · · · · ·· ·· · · · · 0 0 · 0 * · ·

0 0 0 0 0 0 * 0 0 • 0 000 · 0 « · 0 0 00 000 odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-ŽNal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCHzCHa ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 6,33 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1078 (M)⁺.

Příklad 94: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-Me) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-IleArg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,645 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M)⁺.

Příklad 95: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(3,4-diMeO) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr«·· ···· ·« « ····· · · · · · ♦ · ·*·· · «I • · · · · ·· ···· ·· ·

112

Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,006 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1088 (M)⁺.

Příklad 96: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(3,4,5-triF) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,848 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1082 (M)⁺.

Příklad 97: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NO₂)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-NO₂) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt =

3,483 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1073 (M)⁺.

Příklad 98: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · ···· · · · · ·· • · · ···· ··· ····· · · · ·· • · · · · tt ·«·· · · ·

113

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Pen(Trt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,928 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1012 (M)⁺.

Příklad 99: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Pen(Acm) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,415 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1083 (M)⁺.

Příklad 100: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-D-Pen(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii • · β « · · ···«, • · · · · · β ♦ •· ··· ·· ···· ··

114 na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,124 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1102 (M)⁺.

Příklad 101: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Abu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,533 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 966 (M)⁺.

Příklad 102: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-NH₂) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,545 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1043 (M)⁺.

115 ·· ··· ·· ···· ·· «·»

Příklad 103: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,675 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M)⁺.

Příklad 104: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,46 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 105: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met~Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s • · gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 3,219 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1012 (M)⁺.

Příklad 106: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,579 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1028 (M)⁺.

Příklad 107: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,704 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 978 (M)⁺.

117

Příklad 108: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,510 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 968 (M)⁺.

Příklad 108: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Trp(Boc) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,625 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1067 (M)⁺.

Příklad 110: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody

118 obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt - 3,017 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1044 (M)⁺.

Příklad 111: N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Leu-Thr-Nva~Nva-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,139 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M)⁺.

Příklad 112: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřicea odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,082 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 996 (M)⁺.

Příklad 113: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH₃

119

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,623 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 938 (M)⁺.

Příklad 114: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,599 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 115: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody • · • · · · ♦ ·

120 obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,403 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)\

Příklad 116: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-2Nal za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,198 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1078 (M)⁺.

Příklad 117: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-lNal za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 4,217 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1078 (M) \ • ·

121

Příklad 118: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-allylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Allylgly za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allylgly-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,993 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 978 (M)⁺.

Příklad 119: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cít-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 2,408 min (gradient 10% až 3.0% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1038 (M)⁺.

Příklad 120: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) • · · ·

122

B« ·♦·· se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,481 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 964 (M)⁺.

Příklad 121: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,621 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 990 (M)⁺.

Příklad 122: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Trp(Boc) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 4,378 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1079 (M)⁺.

» · • ·

123

Příklad 123: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,606 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1056 (M)⁺.

Příklad 123: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,870 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 992 (M)⁺.

Příklad 125: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s

124 • « · ··

gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,397 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 950 (M)⁺.

Příklad 126: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: R_t = 3,365 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1063 (M)⁺.

Příklad 127: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-2Nal za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg125 • ·

-ProNHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: R_t = 4,992 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1090 (M)⁺.

Příklad 128: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-lNal za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál· přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 5,032 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1090 (M)⁺.

Příklad 129: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Oktylgly za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 5,90 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1062 (M)⁺.

Příklad 130: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

126

4·*· 4« 4* 4· 4 • » 4 4 4 4 4444

44434 44 4 4 4 4 • 4 4444 4444 4

4444 4 4 9

444 44 »444 44 444

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Thr (tBu) . Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt - 3,323 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1021 (M)⁺.

Příklad 131: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,901 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 132: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% • · · · • · • · • · ---o · · » · · · ·

127 acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,414 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M)⁺.

Příklad 133: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Thr(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,801 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 990 (M)⁺.

Příklad 134: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 4,028 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1006 (M)⁺.

• ·

128

Příklad 135: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCfh ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,437 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 136: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,54 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 0,94 Gly; 0,91 Val;, 3,02 Ile; 0,47 Thr; 1,24 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 137: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-Nle za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) • · • · · · • · « • ·

129 se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,80 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1006 (M)⁺.

Příklad 138: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,83 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺. /Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 1,00 Val;, 2,13 Ile; 0,65 Thr; 1,11 Cit; 1,49 Arg; 1,10 Pro.

Příklad 139: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O₂) -Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Met(0₂) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met (O₂)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě • ·

130 • » · · · · · « · · · · · · · • * · · · · · • · · · · · «· · · · ·· · · · ·

trifluoracetatové soli: Rt = 2,701 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1058 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,36 Sar; 0,94 Gly; 0,62 Val;, 2,06 Ile; 0,13 Thr; 0,66 Met(O₂) ; 1,50 Arg;

0, 68 Pro.

Příklad 140: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Arg(Pmc) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 0,54 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1049 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,92 Sar; 0,74 Gly; 0,86 Val·;, 2,00 Ile; 0,49 Thr; 2,67 Arg; 1,00 Pro.

Příklad 141: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,048 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1058 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,88 Sar; 0,99 • · · · · · · · · · ··· ···« ··· ····· ·· * · ·

Gly; 0,97 Val;, 1,97 Ile; 0,52 Thr; 0,92 Tyr; 1,58 Arg; 1,08

Pro.

Příklad 142: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu)OH za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-ArgProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,648 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,024 Gly; 0,94 Val;, 2,67 Ile; 0,47 Thr; 0,94 Glu; 2,20 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 143: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na G-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,744 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1065 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val;, 2,04 Ile; 0,66 Thr; 1,05 Lys; 1,41 Arg; 1,02 Pro.

«· ···· ·* » · «·

132 ·· ··« ·· ···· ·· ···

Příklad 144: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargyl-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-propargyl za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mi) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargyl-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt =3,003 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 990 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 0,93 Val;, 2,10 Ile; 0,54 Thr; 1,71 Arg; 0,97 Pro.

Příklad 145: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za F-moc-D-Ile a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-IleArg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,704 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Sar; 0,94 Gly; 0,94 Val;, 2,10 Ile; 0,51 Thr; 0,87 Glu; 1,45 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 146: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 β · • ·

133

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,685 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS

(ESI)	m/e	1023	(M)+.	Aminokyselinová analýza:	0,98	Sar;	0,74
Gly;	0, 95	Val;,	1, 04	lle; 0,49 Thr; 1,04 Leu;	0, 94	Glu;	1,63
Arg;	0, 97	Pro.

Příklad 147: N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 65, ale se záměnou Fmoc-beta-alaninu za kyselinu Fmoc-4-amino-máselnou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleArg-ProNHCH2CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,92 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1065 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,99 Sar; 0,99 Gly; 1,00 Val;, 1,86 lle; 0,49 Thr; 1,07 Nva; 1,51 Arg; 1,02 Pro.

Příklad 148: N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

134 • · ««·· · » · « • « · · · · · • · · »· · * · •· ··· ·· ····

Použije se postup popsaný v příkladu 60, ale se záměnou kyseliny fenyloctové za kyselinu máselnou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,83 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1070 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 0,979 Gly; 1,01 Val;, 1,90 Ile; 0,59 Thr; 1,09 Nva; 1,53 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 149: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-azagly-NH2

Do roztoku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr(tBu)-Nva-IleArg(Pmc)-Pro-OH (0,1288 g) v DMF se přidá semikarbazid, hydrochlorid (0,222 g) a potom DIEA (0,346 ml) a PyBrop (0,0513 g). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 36 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje diethyletherem. Pevný materiál se odfiltruje a potom se zpracuje směsí (9:1) TFA/anisolu během 4 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu a zbytek- se zpracuje diethyletherem. Sraženina se odfiltruje za zisku surového pevného materiálu. Tento materiál se přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-Azagly-NH2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,67 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺. Aminokyselinová

135 «· ·«·· * * » · ··

A · · · · · ♦ * · ···· ·· · · · • · ·<·« ···· ·· ··«* · · ·· * 9 · · · « ♦ · · · · analýza: 0,99 Sar; 0,98 Gly; 1,00 Val;, 2,13 Ile; 0,56 Thr; 1,09 Nva; 0,92 Arg; 1,02 Pro.

Příklad 150: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 76, ale se záměnou Fmoc-Sar-Sieberovíj ethylamidové pryskyřice za Fmoc-D-ProSieberovu ethylamidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgSar-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,93 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 968 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,96 Sar; 0,96 Gly; 0,98 Val;, 2,07 Ile; 0,55 Thr; 1,05 Nva; 1,49 Arg.

Příklad 151: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Ser (tBu)-Sieberovij amidové pryskyřice za Fmoc-D-AlaSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-SerNH2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,65 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1053 (M)⁺. Aminokyselinová

136 analýza: 0,99 Sar; 0,95 Gly; 1,00 Val;, 1,96 Ile; 0,57 Thr;

1,12 Nva; 1,03 Arg; 1,03 Pro; 0,27 Ser.

Příklad 152: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro -NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,85 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,01 Sar; 0,93 Gly; 0,95 Val; 1,16 Ile; 1,10 Ile; 0,51 Thr; 1,04 Nva; 1,67 Arg; 0,96 Pro.

Příklad 153: N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,056 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,32 Sar; 0,96 Ala; 0,94 Val;, 2,10 Ile; 0,52 Thr; 0,98 Nva; 1,65 Arg; 1,01 Pro.

137

Příklad 153: N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHa

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Aia za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,056 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,32 Sar; 0,96 Ala; 0,94 Val;, 2,10 lle; 0,52 Thr; 0,98 Nva; 1,65 Arg; 1,01 Pro.

Příklad 154: N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,628 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1O£0 (M)⁺.

Příklad 155: N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a

138 odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,955 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 156: N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt ~ 3,83 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1084 (M)⁺.

Příklad 157: N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu)OH za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg139 · ··· 9· 9999

-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,08 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1065 (M)⁺.

Příklad 158: N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Gly a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,343 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 159: N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Gly a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,112 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 160: N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

140

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)OH za Fmoc-Gly a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHžCI-h ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,9113 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺.

Příklad 161: N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Sar a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,06 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺.

Příklad 162: N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCfoCfh

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Sar a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg• · · · · · ·· · · · · ··· · · · · · · · ····· ·· · ··

141 ·· ··· »» 9999 99 999

-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,10 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 163: N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Sar a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,15 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺.

Příklad 164: N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,97 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1080 (M)⁺.

Příklad 165: N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ·· ···· · · · · · · ··· · · · · · · « ····· · · · · ·

142 ···· · · · · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(tBu)OH za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,69 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M) ⁺ .

Příklad 166 N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-gamma-aminomáselné za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,17 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu've vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

Příklad 164: N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-beta-alaninu za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% • ·

143 acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 3,14 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 168: N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,00 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 169: N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,46 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M)⁺.

Příklad 170: N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ft * ftft • · · · • · ft

144

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu)OH za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 1,74 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 171: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHa (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,80 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,98 Sar;, 0,94 Gly; 0,97 Val; 2,23 Ile; 0,51 Thr; 0,90 Glu; 1,16 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 172: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po

145 • · «4 44

4 4 4 4« • 4 44 » · · · 4 4 4 •4 4 4 4 • « 4 · 4 •4 4*44 44 4 odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,90 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar;, 0,97 Gly; 0,99 Val; 1,30 Leu; 1,11 Ile; 0,52 Thr; 0,89 Glu; 1,20 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 173: H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 172, za vynechání poslední kopulační reakce s kyselinou octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,55 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 981 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,05 Leu; 1,02 Ile;

0,55 Thr; 0,84 Gin; 1,31 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 174: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s • ·

146

• · gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,02 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1081 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar;, 0,94 Gly; 1,00 Val; 2,00 Ile; 0,52 Thr; 0,87 Gin; 1,37 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 175: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu/^4, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt - 2,284 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1081 (M)⁺.

Příklad 176: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po navázání Fmoc-Sar a chránících skupin se pryskyřice zpracuje anhydridem kyseliny jantarové/pyridinem, jak bylo popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou

147 ·· ···» ·· «· elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH3) 2 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,56 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1095 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 0,94 Gly; 1,02 Val; 1,02 Leu; 1,05 lle; 0,56 Thr; 0,86 Gin; 1,00 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 177: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 146, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)-OH za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,53 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar;, 0,95 Gly; 1,01 Val; 1,02 Leu; 1,00 lle; 0,56 Thr; 0,99 Asp; 1,43 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 178: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 142, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)-OH za Fmoc-Glu(OtBu)-OH. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% • · · · · · ·· »· ·· ··· · · · · w · « • · · · · · « · · ·

148 • * · · · «· · · · · · » C · · acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,455 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺.

Příklad 179: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 43, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trif luoracetatové soli: Rt = 2,68 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 10© (M)⁺.

Příklad 180: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(0)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 139, ale se záměnou Fmoc-Met(O) za Fmoc-Met(O₂) . Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,713 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M)⁺.

149 ·« · ·· ·· ···· ·· ·«·

Příklad 181: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 146, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mi) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 2,752 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 182:

Použije se postup popsaný v příkladu 1, se substitucí FmocD-Ile při syntéze následujícími aminokyselinami: Fmoc-DThr(tBu), Fmoc-D-Ser(tBu), Fmoc-D-Hser(tBu), Fmoc-DGln(Trt), Fmoc-D-Asn(Trt), Fmoc-D-Cit, Fmoc-D-Hcit, Fmoc-DHle, Fmoc-D-Neopentylgly. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku trifluoracetatových solí následujících peptidu:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

150

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 a

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 183: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH₂)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 43, ale se záměnou Fmoc-Phe[4-C0NH (Trt) ] za Fmoc-Gln (Trt) . Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH₂)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 184: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-His(Boc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-HisProNHCH₂CH₃.

Příklad 185: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(N-epsilon-Isp, N-epsilon-Boc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po « · · · · ·

151

• « · « ·

9 9 ·

9 9 99 9 9 9 · odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleLys(Isp)-ProNHCH2CH3 .

Příklad 186:

Použije se postup popsaný v příkladu 185, se substitucí Fmoc-Lys(N-epsilon-Isp,N-epsilon-Boc) při syntéze jednou z následujících aminokyselin: Fmoc-Lys(N-epsilon-nikotinyl), Fmoc^Orn(N-delta-nikotinyl), Fmoc-Orn(Ndelta-Isp,N-epsilonBoc), Fmoc-Phe(4-N-Isp,4-N-Boc), Fmoc-Cha-(4-N-Isp,4-N-Boc).

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku trifluoracetatových solí následujících peptidů:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Nic)-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH2CH₃ a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-NIsp)-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 187: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-Harg(Pmc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

152

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-HargProNHCH₂CH₃.

Příklad 188: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Norarg(N,N-bisBoc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 189: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH₂CH3.

Příklad 190: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-Lys(Boc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

153

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 19^: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe ( 4-CH₂OH) -Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe[4-CH20 (Trt) ] za Fmoc-Thr (Trt) . Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe (4-CH₂OH)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 192: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidino)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe(4-bis-Boc-guanidino) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidino)-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,423 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M+H)⁺.

Příklad 192: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile• ·

154 »»· «

-Aminopyrimidinylbutanoyl-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc—2-amino-4-[ (2-amino) -pyrimidinyljbutanové za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IleThr-Nva-Ile-aminopyrimidinylbutanoyl-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli: Rt = 3,303 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1016 (M+H)⁺.

Příklad 194: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-CH₂NHIsp) -ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe (4-CH2NIsp-Boc) za Fmoc-Arg (Pmc) . Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4CH2NHIsp)-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 195: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly[4-Pip (N-amidino) ]-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-Gly-4-piperídínyl[N-amino (BOC) 2] za Fmoc-Arg (Pmc) . Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí

155 «9 »»·» «· · · «· · ♦ · · 9 9 9 · 9··· » · · 9 9 9 · · 9 · · 99 9 9 «· 9*9« · · ·«·« ««· • · 9*9 9 9 «999 99 499 chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly (4-Pip-amidino)-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 196: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip (N-amidino) ]-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala-[4-piperidiny1(Ν',N-bis-Boc-amidino) ] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-amidino)]-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 197: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidino)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala-[3-bis-Boc) guanidino] za Fmoc-Arg (Pmc) . Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidino)-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 198: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-pyrrolidinylamidino)-ProNHCH₂CH₃

156

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala-[3-pyrrolidinyl-(2-N, N'-bis-Boc-amidino) ] za FmocArg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IleThr-Nva-Ile-Ala(3-pyrrolidinyl-amidino)-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 199: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Orn-[N-2-(1-Boc) imidazolinyl] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 200: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-NvaIle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

157

Příklad 201: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku Nsukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 202: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva a po navázání s Fmoc-Sar se provede acylace peptidové pryskyřice anhydridem kyseliny jantarové, jak je popsána v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 203: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 201, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice • · • ·

158 a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 204: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 202, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 205: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alioIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCHs (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 175, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 206: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) 2 • · · · • ·

159

Použije se postup popsaný v příkladu 205, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-allolle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH2 (CH₃) ₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 207: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 208: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) 2 ve formě trifluoracetatové soli.

• · • · · · · · • · · · · · φ • · · · ·

160 .*·«. ......

Příklad 209: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 210: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Glv-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH2 (CH3) 2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 211: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-Ala-NH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 209, ale se záměnou

Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s ·· · · · · ·· ·· ·« • · · · · · · ··· • · · · · ·· · · ·

161 *» · · · ·· · ··· ·· ··· gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 212: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 210, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují. za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂ (CH₃) ₂ ve formě trif luoracetatové .soli.

Příklad 213: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Sar-Sieberovy amidové pryskyřice za Fmoc-Ala-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 214: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ • · · · · A ·· ··

Použije se postup popsaný v příkladu 213, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 215: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 213, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 216: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 215, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

• · * ··· ♦· ·· «« • ♦ · · · · · · •··· ·· · « ·

163

Příklad 217: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 207, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 218: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 208, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃)2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 219: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s • · · · _f ········· • · · · · «· · · · • · · « · · · « · · • · · « · · · ·

164 ..............

gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 220: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou

Fmoc-Orn(Ac) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 221: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou

Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-azaglyNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 222: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2

165 • · · • · · · • · · · · • ♦ · <

• · · · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-azaglyNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 223: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 222, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-azaglyNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 224: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D~alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 61, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ve formě trifluoracetatové soli.

*··· * ·

166 • · ·

Příklad 225: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 61, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 226: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 225, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 227: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 209, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí

167 chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 228: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-ailoIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 227, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 229: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Iie-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-Ile, Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva a kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH3) 2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 230

168

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny N-acetyl-6-aminokapronové (6-AcAca) za tetrahydro-2-furoylu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí.

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N- (6-Ac-Aca) - Sar-Gly-Val-D-alloI le-Thr-Gln-I le-Arg-ProNHCH₂CH3,· N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ a

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂.

Příklad 231

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny N-acetyl-4-aminomáselné (4-AcGaba) za kyselinu N-acetyl-6-aminokapronovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí.

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

4* • 4 44·· • β ♦ ···

169 • 4 4 ·· • 4 *444 4 • · 4 « •4 4 « ·

4 4 · ·♦ 4444 44

4*4

Ν-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; Ν-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ a

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2Příklad 232

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny 2-furoové za kyselinu tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí.

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3; N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ a

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂.

Příklad 233

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny shikimové za kyselinu • · • · · ·

170 >>(>>

tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí.

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHs; N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3; N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AiaNlh;

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ a

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃)₂.

Příklad 234

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny 2-methyl-nikotinové za kyselinu tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí.

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(2-Me-níkotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

• · · · • · ··· · · · · · · · ····· · ♦ · ·· ^r · · · · v ····

171 ·· · · · t · ···· · · ·

N-(2-Me-nikotínyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D -AlaNH₂ a

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂.

Příklad 235: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile a Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 236: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃)₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 237: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • ·

172 • · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 73, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 238: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 239: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva a s acylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku • ·

173

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 240: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 206, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Gln(Trt) a s acylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCHž (CH₃) 2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 241

Použijí se postupy popsané v příkladech 201, 202 a 203, za záměny Fmoc-Leu za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku následujících peptidu:

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ a N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ·

Příklad 242: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH2 • · • · · · • · • ·

174

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva a s acylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Frr.oc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-azaglyNH2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 243: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acétonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin) ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 244: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyi-l-cyklohexyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií

175 na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl) ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 245: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou Fmoc-Gin(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin) ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 246: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cyklohexyl) ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 247: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl) • · · · • · i

176

Použije se postup popsaný v příkladu 246, ale s acylací pryskyřice s peptidem anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cyklohexyl) ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 248

Použije se postup popsaný v příkladu 11, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou popsány v příkladech 14, 43, 74, 73, 54, 174 a 132, v příslušném pořadí. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH20CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20CH₃;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃ a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃.

• ·

177

Příklad 249

Použije se postup popsaný v příkladu 49, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou popsány v příkladech 14, 4, 75, 54 a 132, v příslušném pořadí. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3)2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allylgly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNtte; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Allylgly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH₃ a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allylgly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH₃.

Příklad 250: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- -Pro-D-SerNH2

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(tBu) Sieberova^ amidové pryskyřice za Fmoc-D-AlaSieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-SerNH2ve formě trifluoracetatové soli.

• · • · « φ • φ • ·

178

Příklad 251: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou hydrochloridu hydroxylaminu za semikarbazid, hydrochlorid. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 252: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 252: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

179 » · ·· I • · • · · ft

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 253: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 254: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-Hser(tBu) za Fmoc-Ser (tBu) . Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 255: N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s

180 a · a a a aa aaaa aa gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 2,36 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M)⁺.

Příklad 256: N-Ac-Sar-Gly-Nva-D~Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 3,28 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 257: N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 3,55 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

181 • · » · • · · · » · *·« • · · · · · * · ·

Příklad 258: N-Ac-Sar-Phe-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Pne-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 3,77 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M)⁺.

Příklad 259: N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 3,56 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

Příklad 260: N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s

182 gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 2,41 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M)⁺.

Příklad 261: N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Thr(tBu) za Fmoc-Sar a Fmoc-D-Leu za F-moc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli. Rt = 3,33 min (gradient 10% až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01%

TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 262

Použije se postup popsaný v příkladu 46, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou popsány v příkladech 75, 4, 54 a 132. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂OCH3; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2;

• *

183

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNH₂;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.

Příklad 263

Použije se postup popsaný v příkladu 262, za substituce Fmoc-Val za Fmoc-Ala. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr~Val-Ile-Arg-ProNHCH₂OCH3; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNH₂;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 26(f

Použije se postup popsaný v příkladu 263, za substituce Fmoc-DNva za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

184

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNH2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.

Příklad 265: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 266: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 267: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ • · • * · · • · • » ··· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · · « • · · « · · «··· 1OC 9 9 9 9 9 9 99 i OJ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu a Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 268: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 267, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 269: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 270: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 2-éY, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 271: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 27P/ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva., Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 272: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 7-7(-) ale se záměnou

Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s • · • · · · • · · · · · · · ·

187 · · ··· · · ···· · gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 273: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 265, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 274: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 266, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 275: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂

Použije se postup popsaný v příkladu 13, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin • · • ···

188 pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHž (CH₃)2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 276: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHa (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 13, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃)2 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 277: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 278: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 277, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a • 9 * ··· ·« ·« » · • · « 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 « ·

189 ·· ··· ·· ···· *··* odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 279: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 280: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 265, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 281: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • · ·*·· • *

Použije se postup popsaný v příkladu 270, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 282: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2

Použije se postup popsaný v příkladu 276, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) ₂ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 283: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 268, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetatové soli.

191 «· «··» r « • ···

Příklad 284: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 265, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Leu za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení pepcidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 285: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 276, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 286

Použije se postup popsaný v příkladu 125, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-D-alloIle, za Fmoc-Leu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se • · • · · ·

192 lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 287

Použije se postup popsaný v příkladu 125 a 286, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-allolle, za Fmoc-D-Leu a za substituce Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 288

Použije se postup popsaný v příkladu 123, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-D-alloIle, za Fmoc-Leu a za substituce Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a

193 • · ···· ·· • · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ .

Příklad 289

Použije se postup popsaný v příkladu 123 a 288, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-allolle, za Fmoc-D-Leu a za substituce Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 290: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCPhCPh

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 291: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ « · • · · · • · • · • ·

194 • · ft · · • · *» · · · ·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 292: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Gln(Trt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 293: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Asn(Trt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 294: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ • « · · • · · »

195

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Arg(Pmc) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCthClb ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 295: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-?roNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-Pal za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 296: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 297: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

196 ·· · ·«· · · ·· · · ··« ···· ·«« ····· * · · ··

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 298: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-His(Boc)-OH za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 299: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Hser(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ve formě trifluoracetatové soli.

• · » · · · ·· · » · o • · · ···· «·· • · · · · ·· · ·· • · · · · ····

197

Příklad 300: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-alloThr(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 301: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 302: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 290, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

• · • · · · ·· ·· ·9 • · · » · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

198

Příklad 303: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 291, ale se záměnou Fmoc-Gin(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 304: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 300, ale se záměnou Fmoc-Gin(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 305: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 290, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg• · · ·

199

-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 306: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 291, ale se záměnou tmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 307: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 300, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z . pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 308: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 304, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s

200 ·· ··· ·· ···· gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 309: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 303, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 310

Použije se postup popsaný v příkladu 132 a 266, ale za substituce kyseliny N-acetyl-6-aminokapronové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2 a

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2.

Příklad 311

201 ..... ......

Použije se postup popsaný v příkladu 310, ale za substituce kyseliny N-acetyl-gamma-aminomáselné (4-Ac-Gaba) za kyselinu N-acetyl-6-aminokapronovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃) 2 a

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2.

Příklad 312

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny 2-furoové za kyselinu N-acetyl-gamma-aminomáselnou.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml), se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-(2-furóyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNH

CH₂(CH₃)₂ a

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH CH₂ (CH₃) ₂.

Příklad 313

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny shikimové za kyselinu 2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí • ·· ·

202 (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNH

CH₂ (CH3) 2 a

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH CH₂ (CH3) 2.

Příklad 314

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny shikimové za kyselinu 2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNH

CH₂(CH₃)2 a

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Iie-Arg-ProNH CH₂ (CH3) 2.

Příklad 315

Použije se postup popsaný v příkladu 312, ale za substituce kyseliny 2-methyl-nikotinové za kyselinu 2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se

203 • · lyofilizuji za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2 a

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH CH₂(CH₃)₂.

Příklad 316: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyi

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 317: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyi

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizuji za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

204 • · ·♦*· ·· • * · » • ··· · ·

Příklad 318: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg--ProNHethyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 319: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou vP Fmoc^Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 320: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 316, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku • 4

205 ··· · • · • · · ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 321: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 316, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-1(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 322: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(S)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou (S)1-cyklohexylethylaminu za (R)-1-cyklohexylethylamin. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1(S)-cyklohexylu ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 323

Použije se postup popsaný v příkladu 98, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml)

206 •«* se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2.

Příklad 324: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 98, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(Trt) za Fmoc-D-Pen(Trt). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 325

207 ·· ··«· « ί • · ··

Β · 1

Β · « «« · ··

Použije se postup popsaný v příkladu 324, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3)2;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys^Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Sér-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 326: N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku • a • ·

208

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 327: N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cys(Trt) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 328

Použije se postup popsaný v příkladu 326, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂;

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-JJva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-sukcinyl-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ a

209

N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2.

Příklad 329: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 120, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Ala. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 330

Použije se postup popsaný v příkladu 329, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-sukcinyl-Sar-Gl·y-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a • 9

210 • ·

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2.

Příklad 331: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 11, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku NAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 332

Použije se postup popsaný v příkladu 331, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Giy-Val-D-alloIle-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCHzCHs;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

• ·

211 ·· ···· · · »· • φ · · · · · ···· ·» · · • · · · * · · · • · · · · i • · < · · <· ····

Příklad 333: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 96, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 334

Použije se postup popsaný v příkladu 333, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNH₂;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃;

• * • · « 9

9 *9 9 9

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃)₂;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF) -Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 335: N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 153, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 336

Použije se postup popsaný v příkladu 335, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

213 « · · • Μ · ·

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3; N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2 a N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂.

Příklad 337

Použije se postup popsaný v příkladu 231, za záměny Nacetyl-beta-alaninu (3-Ac-Bala) za kyselinu N-acetyl-4aminomáselnou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetatových solí.

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a • · · « «* 0

214 • •••0 ·· · · · . · · t · tt «i • · « · · «· · n · · · · a

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.

Příklad 338: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProOH

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale za vynechání navázání ethylaminu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProOH ve formě trifluoracetatové soli.

Příklad 339

Použije se postup popsaný v příkladu 338, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou eluci směsí 10% až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetatových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH a « *

215

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH.

Test na angiogenní aktivitu in vitro

Test migrace lidských mikrovaskulárních endotelových buněk (HMVEC) byl proveden podle postupu uvedeného v S.S. Tolsma, O.V. Volpert, D.J. Good, W.F. Fraizer, P.J. Polverini a N.Bouck, J. Cell. Biol. 122: 497-511 (1993).

HMVEC migrační test byl proveden za použití lidských endotelových buněk mikrovaskulatury kůže (od jednoho dárce) a neonatálních lidských mikrovaskulárních endotelových buněk.

BCE nebo HMVEC buňky byly kultivovány přes noc v DME obsahujícím 0,1% hovězího sérového albuminu (BSA). Buňky byly potom zpracovány trypsinem a byly resuspendovány v DME s 0,1% BSA v koncentraci 1,5 x 10⁶ buněk na ml. Buňky byly přeneseny na dno 48 jamkové modifikované Boydenovy komůrky (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Komůrka byla složena a překlopena a buňky se nechaly navazovat po dobu 2 hodin při 37 °C na polykarbonatové chemotaktické membrány (velikost pórů 5 gm) , které byly namočeny do 0,1% želatiny přes noc a sušeny. Komůrky byly potom znovu překlopeny a do jamek horní komůrky byly přidávány testované substance (celkový objem 50 μΐ), včetně aktivátoru, 15 ng/ml gFGF/VEGF. Komůrka se inkubovala po dobu 4 hodin při 37 °C. Membrány se odebraly, fixovaly se a barvily se (Diff Quick, Fisher Scientifics) a spočítal se počet buněk, které migrovaly do horní komůrky na 3 pole s vysokým zvětšením. Odečetla se základní migrace pro DME +0,1 BSA a data se vyjádřila jako počet migrujících buněk na 10 polí s vysokým zvětšením (400 x) nebo - při kombinování více pokusů - jako procento inhibice migrace vzhledem k pozitivní kontrole.

• *

216

Sloučeniny popsané v příkladech 1 až 339 inhibovaly migraci lidských endotelových buněk ve výše uvedeném testu o přibližně 30% až 95%, když byly testovány v koncentracích 10 nM nebo 20 nM, jak je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Angiogenní aktivita in vitro

Příklad č.	%inhibice @ 20 nM	%inhibice @ 10 nM
1	87,3	76,9
3	56,0	—
4	71,3	—
5	__	87,2
8	--	88,2
11	70,4	--
12	55,8	-
18	—	51,4
28	--	47,0
42	60,2	—
43	--	94,1
46	77,5	—
47	69,7	--
49	83,4	—
50	71, 6	—
51	67,0	—
52	46,5	—
53	76,7	—
54	81,3	—
55	59,2	—
56	49, 9	—
57	56, 6	--
58	68,8	—
59	82,3	--
60	75,3	--
61	--	83,7
63	—	82,4
66	76, 1	—

♦ · ···· «« • · · · • · · · · ·· · · ·

Claims (17)

1. Patentové nároky

   1. Sloučenina obecného vzorce:

   Ao^- Ai- A₂- A₃- A4- A5- Αβ— A7- As^- A9-Aio nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvat nebo proléčivo, kde:

   Ao znamená vodík nebo acylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

   (1) R-(CH₂) _n-C(0)kde n je celé číslo od 0 do 8 a R je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxyl; methyl; N-acetylamino; methoxyl; karboxyl; cyklohexyl volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a volitelně substituovaný jednou až třemi hydroxylovým skupinami; a 5- nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde kruh je volitelně substituovaný skupinou vybranou z následujících skupin: alkyl, alkoxy a halogen; a (2) R¹-CH₂CH₂- (OCH₂CH₂O) _p-CH₂-C (O)-; kde R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a N-acetylamino a p je celé číslo od 1 do 8;

   Ai je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) citrullyl, (4) glutaminyl, (5) glutamyl, (6) N-ethylglycyl, (7) methionyl, (8) N-methylalanyl, (9) prolyl, (10) pyro-glutamyl,

   218 (11) sarcosyl, (12) seryl, (13) threonyl, (14) -HN-(CH2) q-C (0)-, kde q je 1 až 8, a (15) -HN-CH2CH2- (OCH2CH2O) _r-CH₂-C (0)-, kde r je 1 až 8.

   A₂ je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) aspartyl, (4) glutaminyl, (5) glutamyl, (6) leucyl, (7) methionyl, (8) fenylalanyl, (9) prolyl, (10) seryl, (11) -HN-(CH2) q-C (0)-, kde q je 1 až 8, a (12) -HN-CH2CH2-(OCH2CH2O) _r-CH₂-C (O)-, kde r je 1 až 8.

   A 3 je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (1) alanyl, (2) asparaginyl, (3) citrullyl, (4) cyklohexylalanyl, (5) cyklohexylglycyl, (6) glutaminyl, (7) glutamyl, (8) glycyl, (9) isoleucyl, (10) 1 leucyl, (ii: 1 methionyl, (12: 1 norvalyl,

   219 (13) fenylalanyl, (14) seryl, (15) t-butylglycyl, (16) threonyl, (17) valyl, (18) penicilaminyl, a (19) cystyl;

   A4 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

   (1) allo-isoleucyl, (2) glycyl, (3) isoleucyl, (4) prolyl, (5) dehydroleucyl, (6) D-alanyl, (7) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (8) D-3-(naft-2-yl)alanyl, (9) D-(3-pyridyl)-alanyl, (10) D-2-aminobutyryl, (11) D-allo-isoleucyl, (12) D-allo-threonyl;

   (13) D-allylglycyl, (14) D-asparaginyl, (15) D-aspartyl, (16) D-benzflthienylalanyl, (17) D-3-(4,4'-bifenyl)alanyl, (18) D-chlorfenylalanyl, (19) D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanyl, (20) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (21) D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, (22) D-citrullyl, (23) D-cyklohexylalanyl, (24) D-cyklohexylglycyl,

   220 (25) D-cystyl, (26) D-cystyl(S-t-butyl), (27) D-glutaminyl, (28) D-glutamyl, (29) D-histidyl, (30) D-homoisoleucyl, (31) D-homofenylalanyl, (32) D-homoseryl, (33) D-isoleucyl, (34) D-leucyl, (35) D-lysyl(N-epsilon-nikotinyl) , (36) D-lysyl, (37) D-methionyl, (38) D-neopentylglycyl, (39) D-norleucyl, (40) D-norvalyl, (41) D-ornithyl, (42) D-penicilaminyl, (43) D-penicilaminyl(acetamidomethyl), (44) D-penicilaminyl(S-benzyl) , (45) D-fenylalanyl, (46) D-3-(4-aminofenyl)alanyl, (47) D-3-(4-methylfenyl)alanyl, (48) D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, (49) D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, (50) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl, (51) D-prolyl, (52) D-seryl, (53) D-seryl(O-benzyl), (54) D-t-butylglycyl, (55) D-thienylalanyl, (56) D-threonyl, (57) D-threonyl(O-benzyl), • ·

   221 • · 9 9 9 9

   9 9 9 · · · · 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 • · 9 9 9 « 9 9

   9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 «9 (58) D-tryptyl, (59) D-tyrosyl(O-benzyl), (60) D-tyrosyl(O-ethyl), (61) D-tyrosyl a (62) D-valyl;

   As je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

   (1) alanyl, (2) (3-pyridyl)alanyl, (3) 3-(naft-l-yl)alanyl, (4) 3-(naft-2-yl)alanyl, (5) allo-threcnyl, (6) allylglycyl, (7) glutaminyl, (8) glycyl, (9) histidyl, (10) homoseryl, (11) isoleucyl, (12) lysyl (N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, (14) norvalyl, (15) oktylglycyl, (16) ornithyl, (17) 3-(4-hydromethylfenyl)alanyl, (18) prolyl, (19) seryl, (20) threonyl, (21) tryptyl, (22) tyrosyl, (23) D-allo-threonyl, (24) D-homoseryl, (25) D-seryl, (26) D-threonyl, • ·

   222 (27) penicilaminyl a (28) cystyl;

   As je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

   (1) alanyl, (2) 3-(naft-l-yl)alanyl, (3) 3-(naft-2-yl)alanyl, (4) (3-pyridyl)alanyl, (5) 2-aminobutyryl, (6) allylglycyl, (7) arginyl, (8) asparaginyl, (9) aspartyl, (10) citrullyl, (11) cyklohexylalanyl, (12) glutaminyl, (13) glutamyl, (14) glycyl, (15) histidyl, (16) homoalanyl, (17) homoleucyl, (18) homoseryl, (19) isoleucyl, (20) leucyl, (21) lysyl(N-epsilon-acetyl), (22) lysyl(N-epsilon- isopropyl), (23) methionyl (sulfon ), (24) methionyl(sulfoxid ), (25) methionyl, (26) norleucyl, (27) norvalyl, (28) oktylglycyl, (29) fenylalanyl, • ·

   223 (30) 3-(4-karboxyamidfenyl)alanyl, (31) propargylglycyl, (32) seryl, (33) threonyl, (34) tryptyl, (35) tyrosyl, (36) valyl, (37) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (38) D-3-{naft-2-yl)alanyl, (39) D-glutaminyl, (40) D-homoseryl, (41) D-leucyl, (42) D-norvalyl, (43) D-seryl, (44) penicilaminyl a (45) cystyl;

   A7 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

   (1) alanyl, (2) allylglycyl, (3) aspartyl, (4) citrullyl, (5) cyklohexylglycyl, (6) glutamyl, (7) glycyl, (8) homoseryl, (9) isoleucyl, (10) allo-isoleucyl, (11) leucyl, (12) lysyl(N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, (14) 3-(naft-l-yl)alanyl, (15) 3-(naft 2-yl)alanyl,

   224 • · · · · ·· · » · · ·· · (16) norvalyl, (17) fenylalanyl, (18) prolyl, (19) seryl, (20) t-butylglycyl, (21) tryptyl, (22) tyrosyl, (23) valyl, (24) D-allo-isoleucyl, (25) D-isoleucyl, (26) penicilaminyl a (27) cystyl;

   As je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (1) 2-amino-4-[(2-amino )-pyrimidinyl]butanoyl, (2) alanyl(3-guanidino), (3) alanyl[3-pyrrolidinyl(2-N-amidino)], '(4 ) alanyl [4-piperidinyl (N-amidino) ] , (5) arginyl, (6) arginyl (N^G, N^G -diethyl) , (7) citrullyl, ( 8) 3-(cyklohexyi)alanyl(4-N'-isopropyl), (9) glycyl[4-piperidinyl(N-amidino)], (10) histidyl, (11) homoarginyl, (12) lysyl, (13) lysyl(N-epsilon-isopropyl) , (14) lysyl(N-epsilon-nikotinyl), (15) norarginyl, (16) ornithyl(N-delta-isopropyl), (17) ornithyl(N-delta-nikotinyl), (18) ornithyl[N-delta-(2-imidazolinyl)] , (19) [4-amino(N-isopropyl)methyl)fenyl]alanyl, • · · · • · • ·

   225 (20) 3-(4-guanidinofenyl)alanyl a (21) 3-(4-amino-N-isopropylfenyl)alanyl;

   A,? je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z:

   (1) 2-amino-butyryl, (2) 2-amino-isobutyryl, (3) homoprolyl, (4) hydroxyprolyl, (5) isoleucyl, (6) leucyl, (7) fenylalanyl, (8) prolyl, (9) seryl, (10) t-butylglycyl, (11) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, (12) threonyl, (13) valyl, (14) D-alanyl a (lýj D-prolyl; a

   Aio je hydroxylová skupina nebo amid aminokyseliny vybraný z:

   (1) azaglycylamid, (2) D-alanylamid, (3) D-alanylethylamid, (4) glycylamid, (5) glycylethylamid, (6) sarkosylamid, (7) serylamid, (8) D-serylamid, (9) skupina vzorce

   R²

   I

   -NH-(CH₂) s-CHR³ a

   226 • · ···· · · « · 4 · * » R ···· · « · • ••44 · 4 · ·· !'?C) skupina vzorce -NH-R⁴; kde s je celé číslo od 0 do 8,

   R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a 5- až 6-členný cykloalkylový kruh;

   R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, hydroxy, alkyl, fenyl, alkoxy a 5- až 6-členný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku nebo síry, s podmínkou, že s není 0, pokud je R hydroxy nebo alkoxy skupina; a

   R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ai je sarkosyl, A₂ je glycyl, A₃ je valyl, A? je isoleucyl, Ag je arginyl, Ag je prolyl a Ao, A4, As a A10 jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde A4 je aminokyselinový zbytek mající D konfiguraci vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) D-alanyl, (2) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (3) D-3-(naft-2-yl)alanyl, (4) D-(3-pyridyl)-alanyl, (5) D-2-aminobutyryl, (6) D-allo-isoleucyl, (7) D-allo-threonyl;

   (8) D-allylglycyl, (9) D-asparaginyl, (10) D-aspartyl, (11) D-chlorfenylalanyl, (12) D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanyl, (13) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (14) D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, (15) D-cyklohexylalanyl,

   227 ·· ··«· «· ·· ··

   9 9 t 9 · · · · · ·

   9 9 9 9 9 · · · · · • · · · · « 9 ·

   99 999 99 9999 9· · (16) D-cyklohexylglycyl, (17) D-cystyl, (18) D-glutaminyl, (19) D-glutamyl, (20) D-histidyl, (21) D-homoisoleucyl, (22) D-homofenylalanyl, (23) D-homoseryl, (24) D-isoleucyl, (25) D-leucyl, (26) D-lysyl(N-epsilon-nikotinyl), (27) D-methior.yl, (28) D-neopentylglycyl, (29) D-norleucyl, (30) D-norvalyl, (31) D-penicilaminyl, (32) D-penicilaminyl(acetamidomethyl), (33) D-penicilaminyl(S-benzyl), (34) D-fenylalanyl, (35) D-3-(4-aminofenyl) alanyl, (36) D-3-(4-methylfenyl) alanyl, (37) D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, (38 ) D-3 - (3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, (39) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl, (40) D-proiyl, (41) D-seryl, (42) D-seryl(0-benzyl), (43) D-t-butylglycyl, (44) D-thienylalanyl, (45) D-threonyl, (46) D-threonyl(O-benzyl), (47) D-tyrosyl(O-ethyl), (48) D-tyrosyl a • ·

   228 ··♦· «· ·· t * · · · « • · · · » · • « · > · · r · i· · · * «a ·»·· ·· ·· (49) D-valyl.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A4 je aminokyselinový zbytek mající D konfiguraci vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) D-allo-isoleucyl, (2) D-allylglycyl, (3) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (4) D-cystyl, (
5. 5) D-isoleucyl, (
6. 6) D-leucyl, (7) D-penicilaminyl, (8) D-fenylalanyl, (9) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a (10) D-3-(4-aminofenyl)alanyl.

   5 . Sloučenina podle nároku 2, kde A₅ je vybrán ze skupiny zahrnuj ící: (1) glycyl, (2) oktylglycyl, (3) penicilaminyl, (4) seryl, (5) threonyl a (6) tyrosyl. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde As je vybrán ze skupiny

   zahrnuj ící:

   (1) glutaminyl, (2) leucyl, (3) norvalyl a (4) seryl.
7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde Ao je vybrán ze skupiny zahrnuj ící:

   * » • ·

   229 ·· ·♦·· ♦· • » · » · · a ····· · # · · • · r · · · · · · • · · · · « ·· ··· · · ·»·· (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) acetyl, butyryl, kaproyl, (4-N-acetylamino)butyryl,

   N-acetyl-beta-alanyl, (6-N-acetylamino)kaproyl, chlornikotinyl, cyklohexylacetyl, furoyl, gamma-aminobutyryl,

   2-methoxyacetyl, methylnikotinyl, nikotinyl, (8-N-acerylamino)-3,6-dioxo-oktanoyl, fenylacetyl, propionyl, shikimyl, sukcinyl a tetrahydrofuroyl.
8. 8. Sloučenina podle nároku 3, kde Aio je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (1) D-alanylamid, (2) azaglycylamid, (3) serylamid, (4) ethylamid, (5) hydroxylamid, (6) isopropylamid, (7) propylamid, (8) (2-cyklohexyl)ethylamid, (9) 2-(1-pyrrolidin)ethylamid, (10) 1-(cyklohexyl) ethyjamid, (11) 2-(methoxy)ethylamid,

   230 • · · · · · ·· ·· · · • · · «··· ··· ····· ·· · ·· •· ··· ·· ···· ·· ··« (12) 2-(hydroxy)ethylamid, (13) 2-(2-pyridin)ethylamid, (14) (2-pyridin)ethylamid, (15) 2-(3-pyridin)ethylamid, (16) 2-(2-(1-methyl)pyrrolidin)ethylamid, (17) 2-(N-morfolin)ethylamid a (18) cyklopropylmethylamid.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde Aí je aminokyselinový zbytek mající D konfiguraci vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) D-allo-isoleucyl, (2) D-allylglycyl, (3) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (4) D-cystyl, (5) D-isoleucyl, (6) D-leucyl, (7) D-penicilaminyl, (8) D-fenylalanyl, (9) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a (10) D-3-(4-aminofenyl)alanyl;

   Aa je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) oktylglycyl, (2) glycyl, (3) penicilaminyl, (4) seryl, (5) threonyl a (6) tyrosyl.

   Αδ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) glutaminyl, (2) leucyl, (3) norvalyl a • · · · « ·

   231 ·· ··· ·· · ··· ·· ··· (4) seryl.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ao je vybrán ze skupiny zahrnující:

    (1) acetyl, (2) butyryl, (3) kaproyl, (4) (4-N-acetylamino)butyryl, (5) N-acetyl-beta-alanyl, (6) ( 6-N-acetylami.no) kaproyl, (7) chlornikotinyl, (8) cyklohexylacetyl, (9) furoyl, (10) gamma-aminobutyryl, (11) 2-methoxyacetyl, (12) methylnikotinyl, (13) nikotinyl, (14) (8-N-acetylamino)-3,6-dioxo-oktanoyl, (15) fenylacetyl, (16) propionyl, (17) shikimyl, (18) sukcinyl a (19) tetrahydrofuroyl.
11. 11. Sloučenina podle nároku 9, kde Aio je vybrán ze skupiny zahrnuj ící:

    (1) D-alanylamid, (2) azaglycylamid, (3) serylamid, (4) ethylamid, (5) hydroxylamid, (6) isopropylamid, (7) propylamid, • · · ·

    232 (8) (2-cyklohexyl)ethylamid, (9) 2-(1-pyrrolidin)ethylamid, (10) 1-(cyklohexyl)ethylamid, (11) 2-(methoxy)ethylamid, (12) 2-(hydroxy)ethylamid, (13) 2-(2-pyridin)ethylamid, (14) (2-pyridin)ethylamid, (15) 2-(3-pyridin)ethylamid, (16) 2-(2-(1-methyl)pyrrolidin)ethylamid, (17) 2-(N-morfolin)ethylamid a (18) cyklopropylmethylamid.
12. 12. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvat nebo proléčivo, vybraná ze skupiny zahrnující:

    (1) N-xAc-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (2) pyroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Iie~Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH3, (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) 2, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂- (1-pyrrolidin), (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethylpiperidin, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHmethylcyklopropyl, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH( ethyl-1-(R) cyklohexyl), (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH20CH₃, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂-cyklohexyl, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) 2, (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, • ·

    233 ·· ··· ·· ···· ·· ··· (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř (16) N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (17) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (18) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (19) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (20) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (21) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (22) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (26) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4-ClUhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (27) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (28) N--Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (29) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro'NHCH₂CH₃;

    (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3, 4-diClPne-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-Thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (34) N-Ac-Sar-Gly Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (38) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • •44

    4 · 4 4 4 4

    234 (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-0£tylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (44) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (45) N-Cyklohexylácetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (46) N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (47) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (48) N-nikotiryl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (49) N-proj^íonyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (50) N-(MeO)acetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (51) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (52) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (53) N-Butyryl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (54) N-[2-THFk.arbonyl]-Sar-Gly Val-Ď-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃, (55) N- [CH₃C (0) NH- (CH₂) ₂-0- (CH₂) ₂-0-CH₂-C (0) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (56) N- [ 6-N-acetyl- (CH₂) sC (O) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (57) N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (58) N-[4-N-acetylaminobutyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (59) H-Sar-Gly~Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (60) N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃, (61) N- [CH₃C (0) NH- (CH₂) 2-0- (CH₂) ₂-O-CH₂-C (0) ] -Gly-Val-D-Ile-ΓΗr- WvJ ' • ·

    235

    -Ile-Arg-ProNHCHžCíb, (62) N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (63) N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (64) N-Ac-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (65) N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (66) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř (67) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (68) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (69) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH₂CH₃, (70) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3, (71) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Phe-NHCH₂CH₃, (72) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH₂CH₃, (73) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH₂CH₃, (74) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH₂CH₃, (75) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH₂CH₃, (76) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH₂CH₃, (77) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (78) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHaCHs, (79) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (80) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (81) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (82) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-l-Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (83) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (84) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (85) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (86) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (87) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (88) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂, (89) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃, (90) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (91) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (92) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

    236 (93) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (94) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH₂)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (95) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH₃, (96) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH₂CH₃, (97) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH₂CH₃, (98) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva Tyr-Arg-ProNHCH2CH₃, (99) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH₂CH₃, (100) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH₂CH3, (101) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH₂CH₃, (102) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃, (103) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-'Thr-Nva-Leu-Arg~ProNHCH2CH₃, (104) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH₂CH₃, (105) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-l-Nal-Arg-ProNHCH2CH₃, (106) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-AIlylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃, (107) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH₂CH₃, (108) N-Ac-Sar-Gly Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (10 9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Iie-Arg-ProNHCH₂CH₃, (110) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (111) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (112) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (113) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-proNHCH₂CH₃, (114) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (115) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (116) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (117) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Octylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (118) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (119) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (12 0) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (121) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (122) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (123) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (124) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (125) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • · • · · ·

    237 (126) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (127) N-Ac-Sar-Gly-Val-p-Ile-Thr-Met(02)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (128) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (129) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (130) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (131) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (132) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-propargylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (133) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (13 4 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (135) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (13 6) N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (137) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (138) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH₂CH₃, (13 9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH₂, (14 0) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (141) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (142) N-Ač-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (143) N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (144) N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (145) N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,· (146) N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (14 7) N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-N_va-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (148) N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (149) N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (150) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (151) N-Ac-Cit-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (152) N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (153) N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3f (154) N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (155) N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (156) N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

    238 (157) N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (158) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (159) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (160) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (161) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ {CH3) 2, (162) N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (163) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (164) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (165) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(O)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (166) N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (167) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (168) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (169) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (17 0) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (171) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (172) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cít-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (173) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNKCH₂CH3, (174) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (175) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (176) N-Ac-Sar-Gly-Val.-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH2) -Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (17 7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH₂CH3, (178) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH₂CH3, (179) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH₂CH₃, (180) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Nic)-ProNHCH₂CH3, (181) N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCH₂CH3, (182) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH₂CH₃, (183) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-Nlsp)-ProNHCH₂CH₃, (184) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH₂CH₃, • ·

    239 (18 5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH₂CH₃, (186) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH₂CH₃, (187) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH₂CH₃, (188) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe (4-CH₂OH) -Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (189) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidino)-ProNHCH₂CH₃, (190) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-aminopyrimidinylbutanoyl-ProNHCH₂CH₃, (191) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe (4-CH₂NHisp) -ProNHCH₂CH₃, (192) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly[4-Pip(N-amidiru) ] -ProNHCH₂CH₃, (193) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-amidinl]-ProNHCH₂CH₃, (194 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-guanidino)-ProNHCH₂CH_3ř (195) N-Ac-Sar-Gly-V^al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-pyrrolidinylamidino)-ProNHCH₂CH₃, (196) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-imidazo)-ProNCH₂CH₃, (197 ) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (198) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (199) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (200) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (201) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (2 02) N-sukcinyl-Sar-Gly—Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • ·

    240 (203) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) 2, (2 04 ) N-Ac-Sar-Gly-V^al-D-aÍlolle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (205) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (206) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (207) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr~Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) 2, (208) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (209) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (210) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNHz, (211) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH?, (212) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂, (213) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Il.e-Arg-Pro-SarNH₂, (214) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (215) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (216) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ilé-Arg-ProNHCH₂CH3, (217) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Orn(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (218) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH?, (219) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (220) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (221) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (222) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (223) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (224) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (225) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile• a

    241 •a aaa «a

    -Arg-ProAAlaNH₂, (226) N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCCH₂CH₃, (227) N-(β-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (228) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (229) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (230) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (231) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (232) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-O-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (233) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (234) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (235) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (236) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-DAlaNH₂, (237) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProD-AlaNH₂, (238) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-O-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (239) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (240) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNCH₂CH₃, (241) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg242 »· ····

    -ProNHCH₂CH₃, (242) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (243) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (244) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (245) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (246) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (2 47 ) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (248) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (249) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (250) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gin-Ile-Arg-ProNHCH^Hs).. _; (251) N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (252) N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (253) N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (254) N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgPro-D-AlaNH₂, (255) N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (256) N-(2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃) 2, (257) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, ··»· • *

    243 * · · 4 »·99 99 (258 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNCH₂ (CH₃) 2, (259) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (260) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHž, (261) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (2 62) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (263) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (2 64) N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (2 65) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-DAlaNH₂, (266) N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (2 67) N-Ae-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin), (2 68) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cvklohexyl), (269) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin), (27 0 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-cyklohexyl), (271) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl), (272) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (273) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (274) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (27 5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (276) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (277) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, ·* ····

    9 r

    244 • » <

    • 9 9 99

    9 9 9 • « · ·· ··· (27 8) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (279) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (280) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₂OCH_3ř (281) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (282) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (283) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (284) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (285) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (286) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH₂CH₃, (287) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH₂CH₃, (288) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂, (289) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH, (290) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (291) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (292) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (293) N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (294) N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (295) N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (296) N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (297) N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (298) N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (2 99) N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (300) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (301) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (302 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (303) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, • ·

    245 (304) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (305) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (306) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (307) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-ProNH, (308) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂pH3)_L< (309) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ (310) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (311) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (312) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (313) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (314) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (315) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (316) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (317) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (318) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (319) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser--D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (320) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (321 ) N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (322) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (323) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (324) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (325) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (326) N-sukcinyl-Sar-Gly -V al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (327) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln -Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (328) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (329) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (330) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (331) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, • · • · • ·

    246 • «<

    • · · · · (332) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) 2, (333) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (334) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (335) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (336) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (337) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH 6 , (338) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) 2, (339) N-Ac-Sar-Gly-Va1-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (340) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (341) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (342) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (34 3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly~Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (344) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (345) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Gln-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (346) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (347) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (348) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (349) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (350) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (351) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (352) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (353) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (354) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (355) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (356) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (357) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (358) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (359) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (360) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (361) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

    247 ·· ···· ·· · · ·· • · · ···· · · · ····· ·· · ·· ·· ··· ·· ···· · · ··· (362) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (363) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (364) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (365) N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (366) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (367) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (368) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (3 69) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (37 0) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (371) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (372) N-(6-Ac-Aca )-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (373) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CHa) 2, (374) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (375) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (376) N-(2-Furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gin-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (377) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (378) N-(shikimyl)-Sar-Gly-V^al-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (379) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Njva-Ile-Arg -ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (380) N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-G lva — Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (381) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-ArgProNHCH₂ (CH₃)₂, (382) N-{2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln~Ile-Arg-ProNHCHa (CH₃)₂,

    248 • · · * ···· · · ··· (383) N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg -ProNHCH₂ (CH₃) 2, (384) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl, (385) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl, (386) N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl (387) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l-(R)-cyklohexyl, (388) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(R)-cyklohexyl, (389) N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-1-(S)-cyklohexyl, (390) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (3 91) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (392) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (393) N-Ac-Sar-Gly-V al-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (394 ) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, { 3 95) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (396) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (397) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (3 98 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (399) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (400) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (4 01) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (402) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (403) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (404) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNCHs (CH₃)₂, (4 05) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (406) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (407) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ CH₃, • ·

    249 • · · · ·« ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· · · ··· (408) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (409) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (410) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (411) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (412) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (413) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (414) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (415) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (416) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (417) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (418) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (419) N-sukcinyl·-Sar-Gl·y-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Άrg-ProNHCH2CH3_ř (420) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (421) N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (422 ) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, ( 4 23) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,· (424) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-ne-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (425) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProN.HCH₂CH₃, (426) N-Ac-SaE-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (427) N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (428) N-sukcinyl-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (429) N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (4 30) N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (431) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (432) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (4 33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3f (434) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (435) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (436) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (437) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (438) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (439) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva—Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

    250 • « • · · · • «' · (440) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (441) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (442) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (443) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (444) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (445) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (446) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (447) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (448) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (449) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Pen-Ile-Arg-ProNHCthCHa, (450) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (451) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (452) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (453) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (454) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (455) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (456) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-ťriF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (457) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (458) N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (459) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (460) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • · • · · « • ·

    251 (461) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř (462) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (463) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (464) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (465) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (466) N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (467) N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (468) N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH? (CH₃) 2, (469) N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (470) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (471) N~(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (472) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (473) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (474) N-(3-Ac-B&la )-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg--Pro-D-AlaNH₂, (475) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (476) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (477) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (478) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (479) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly*V^al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (480) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg252 •· ··· ·· ···· ·· ···

    -ProNHCH₂CH₃, (481) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-V_al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (482) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Ala-V^al-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (483) N-(3-Ac-Bala-)-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (484) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (485) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (486) N-Ac-Sar-Glv-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (487) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (488) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4, 5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-0H, (489) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (490) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (491) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (492) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH, (493) N-sukcinyl-Sar-Gly~V_al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH' a (494) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH.
13. 13. Sloučenina podle nároku 12 vybraná ze skupiny zahrnující:

    (1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (2) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH2- (1-pyrrolidin), (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethyl-1-(R)-cyklohexyi), (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (8) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, • · · · ♦ » • · ·

    253 • · · · « • · · · · · ·· ··· (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (14) N-Ac-Sar-C-ly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (16) N-[2-THF-C(0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (17) N-[6-N-acetyl-(CH₂) sC (0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (18) N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (19) N-[4-N-acetylaminobutyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (20) N- [CH₃C (0) NH- (CH₂) 2~0~ (CH₂) 2-O-CH2-C (0) ] -Gly-Val-D-j|e-Thr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (21) N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (22) N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Iie-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (26) N-Ac-3ar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃, (27) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH₂CH₃, (28) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-l-Nal-Arg-ProNHCH₂CH₃, (29) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃, (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (34) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2-Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-l-Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

    254 (38) N-Ac-Sar-Gly-Val~D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (44) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (45) N-fenylácetyl-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (46) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (47) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH₂, (48) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (49) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (50) N- (4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-~Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (51) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNCH₂ (CH₃) ₂, (52) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (53) N-(2-Furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (54) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (55) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHa (CH₃) ₂, (56) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, (57) N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (58) N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg• · • »

    255

    -ProNHCHz (CH₃) 2, (59) N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, (60) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (61) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (62) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCřÍ2CH₃, (63) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (64) N-Ac-Sar-Giy-Val-D-Phe(4 -NH₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.
14. 14. Farmaceutický prostředek vyznačující se ti m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
15. 15. Způsob léčby pacienta vyžadujícího antiangiogenní terapii vyznačující se tím, že obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému pacientovi.
16. 16. Prostředek pro léčbu onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující zhoubné nádory, artritidu, psoriasu, angiogenesi v oku spojenou s infekcí nebo chirurgickým výkonem, makulární degenerací a diabetickou retinopatií vyznačující s tím, že obsahuje peptid podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
17. 17. Způsob pro izolaci receptoru z endotelových buněk vyznačující se tím, že obsahuje vazbu peptidu podle nároku 1 na receptor za vzniku komplexu peptid-receptor; izolaci komplexu peptid-receptor; a přečištění receptoru.