TWI247748B - Peptide antiangiogenic drugs - Google Patents

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TWI247748B
TWI247748B TW088108392A TW88108392A TWI247748B TW I247748 B TWI247748 B TW I247748B TW 088108392 A TW088108392 A TW 088108392A TW 88108392 A TW88108392 A TW 88108392A TW I247748 B TWI247748 B TW I247748B
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Jack Henkin
Fortuna Haviv
Michael F Bradley
Douglas M Kalvin
Anderew J Schneider
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Abbott Lab
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7_ 五、發明說明（） 本案申請專利權是非含非之美國專利案系列No. 09/227,466，公告於1999年3月2 6日，其爲系列號No. 250,574之部份續篇，其又爲美國專利案No. 083,745之部份 續篇，但目前已放棄。 技術領域 本發明是有關新穎的化合物，其具有活性可用於治療由 於血管生成所致或惡化之狀況，含有這些化合物之藥學組 合物，及利用此化合物治療之方法，及抑制血管生成之方 法。 發明背景 血管生成是新血管形成之基本過程，其爲各樣正常身體 活性所必要的（如生殖，發展及傷口修補）。雖然其過程並 不被完全了解，但咸信其中涉及分子複雜的交互作用，其 可刺激及抑制内皮細胞，毛細血管初生細胞之生長。在正 常條件下，這些分子似乎可維持在休眠狀況下微血管生成 (即無毛細管生長之一）達長時期，其可持續長至數週，而 於某些例子中甚至數十年。然而，當必要時（如於傷口修補 時）這些相同的細胞可進行快速的增殖作用，且可在5天内 重組 0 (Folkman，J. and Shing. Y·，The Journal of Biological Chemistry，267 (16) : 10931-10934，及 Folkman，J· and
Klagsbrun，M.，Science, 235, 442-447 (1987))。 雖然血管生成是正常狀況下高度受控之過程，許多疾病 (特徵爲”血管生成性疾病”）是由持續未受控之血管生成所 驅動。另外所述，未受控之血管生成或可引起直接之特殊 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1247748 A7 B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 疾病，或是惡化既存之病理狀況。例如，眼睛之新血管生 成已意含是盲眼之最常見原因。在某些既存之狀況下，如 關節炎，新形成之毛細血管可侵犯關節並破壞軟骨。在糖 尿病中，視網膜中形成之新毛細管可侵犯玻璃體，出血及 造成眼盲。固體腫瘤之生長及轉移也和血管生成有關 (Folkman，J·，Cancer Research，46 : 467-473 (1986)，
Folkman，J·，Journal of the National Cancer Institute，82 : 4-6 (1989)。例如已示出，大於超過2毫米之腫瘤，必需獲得 其本身的血液供應，且經由謗導新的毛細血管生長而如 此。一旦這些新血管包埋在腫瘤中，其可提供腫瘤細胞進 入循環及轉移至較遠位置之方法，如肝，肺或骨骼 (Weidner, N·，et al·，The New England Journal of Medicine, 324(1): 1-8 (1991))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然目前已發展許多血管生成抑制劑，以應用於治療血 管生成疾病（Gasparini，G. and Harris，A.L.，J· Clin. Oncol 13(3) 765-782 (1995))，但仍有與許多這些化合物有關之缺 點。例如，舌拉明（Suramin )是強力的血管生成抑制劑，但 可在人類造成（在需達到抗腫瘤活性之劑量下）嚴重的全身 性毒性。其他化合物，如類視黃醇，干擾素及抗雌激素可 安全用於人體，但僅有弱的抗血管生成作用。 發明要點 在一方面，本發明提出下式之化合物： Α〇·Αι_Α2·Α3-Α4·Α5·Α6_Α7·Α8·Α9·Αι〇 (I) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 1247748 A7
五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受的鹽，酯，溶劑化物或前藥，其中： A〇是氫或醯基選自： (1) R-(CH2)n-C(0)-;其中n是由〇至8之整數，且尺選 自每基；甲基；Ν -乙醯基胺基；甲氧基；幾基；環 己基視所需含有一或二個雙鍵，且視所需爲一至三 個每基所取代；及5 -或6 -員環芳族或非芳族環視所 需含有一或二個雜原子選自氮，氧，及硫，其中環 視所需爲選自下列的部份所取代：烷基，烷氧基及 鹵； 且 (2) ί^-(：Η2(：Η2-(0(：Η2(：Η20)ρ-(：Η2-(：(0)-;其中 R1 選 自氫，烷基及Ν_乙醯基胺基，且ρ是由1至8之整 數； Ai*胺基醯基殘基，選自： (1) 丙胺醯基， (2) 天冬醯基， (3 )瓜胺醯基， (4)穀醯胺基， (5 )穀醯基， (6) N-乙基甘胺醯基， (7) 甲硫胺醯基， (8) N -甲基丙胺酿基， (9) 脯胺醯基， U〇)焦-穀醯基， -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 . •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明說明（4 ) (11) 肌胺醯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (12) 絲胺醯基， (13) 蘇胺醯基， (14) -HN-(CH2)q-C(0)-，其中 q是 1 至8，且 (15) -HN-CH2CH2-(0CH2CH20)r-CH2-C(0)-，其中 r是 1至8 ; 八2是胺基醯基殘基，選自： (1) 丙胺醯基， (2) 天冬醯基， (3) 天冬胺醯基， (4) 穀醯基， (5) 穀胺醯基， (6) 白胺醯基， (7) 甲硫胺醯基， (8 )苯丙胺醯基， (9) 脯胺醯基， (10) 絲胺醯基， (11) -HN-(CH2)q-C(0)-，其中 q是 1 至8，且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (12) -HN-CH2CH2-(OCH2CH20)r-CH2-C(0)-，其中 r是 1至8 ; A3是胺基醯基選自： (1)丙胺醯基， (2 )天冬酸基， (3)瓜胺醯基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明說明（) (4)環己基丙胺醯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 )環己基甘胺醯基， (6) 穀醯基， (7) 穀胺醯基， (8 )甘胺酸基， (9) 異白胺醯基， (10) 白胺醯基， (11) 甲硫胺醯基， (12) 正纈胺醯基， (13) 苯丙胺醯基， (14) 絲胺醯基， (15) 第三丁基甘胺醯基， (16) 蘇胺醯基，及 (17) 纈胺醯基； A4是L或D構型之胺基醯基殘基，選自： (1) 別-異白胺醯基， (2) 甘胺醯基， (3) 異白胺醯基， (4) 脯胺醯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5) 去氫白胺醯基， (6 ) D -丙胺醯基， (7) D-3-(奈-1-基）丙胺酿基’ (8) D-3-(莕-2-基）丙胺醯基， (9) D-(3-吡啶基）-丙胺醯基， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 Δ7 B7 五、發明說明（) (10) D-2-胺基丁醯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (11) D-別-異白胺醯基， (12) D-別-蘇胺醯基， (13) D-丙烯基甘胺醯基， (14) D-天冬醯基， (15) D-天冬胺醯基， (16) D-苯並噻吩基， (17) D-4,4-聯苯基丙胺醯基， (18) D-氯·苯基丙胺醯基， (19) D-3-CF3-苯基丙胺醯基， (20) D-3-氰苯基丙胺醯基， (21) D-3,4-二氟苯基丙胺醯基， (22) D-瓜胺醯基， (23) D-環己基丙胺醯基， (24) D-環己基甘胺醯基， (25) D-胱胺醯基（S-乙醯胺基甲基）， (26) D-胱胺醯基（S-第三丁基）， (27) D-穀醯基， (28) D-穀胺醯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (29) D-組胺醯基， (30) D-高異白胺醯基， (31) D-高苯基丙胺醯基， (32) D-高絲胺醯基， (33) D-異白胺醯基， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) (34) D-白胺醯基， (35) D-賴胺醯基（N- ε -菸鹼醯基）， (36) D-賴胺醯基， (37) D-甲硫胺醯基， (38) D-新戊基甘胺醯基， (39) D-正白胺醯基， (40) D-正纈胺醯基， (41) D-鳥胺醯基， (42) D_青黴胺基， (43) D-青黴胺基（乙醯胺基曱基）， (44) D-青黴胺基（芊基）， (45) D-苯基丙胺醯基， (46) D-苯基丙胺醯基（4-胺基）， (47) D·苯基丙胺醯基（4-甲基）， (4 8 ) D ·表基丙胺酿基（4 -硝基）’ (49) D-苯基丙胺醯基（3,4-二甲氧基）， (50) D_苯基丙胺醯基（3,4,5-三氟）， (51) D-脯胺醯基， (52) D-絲胺醯基， (53) D·絲胺醯基（0-苄基）， (54) D-第三丁基甘胺醯基， (55) D-嘧吩基丙胺醯基， (56) D-蘇胺醯基， (57) D-蘇胺醯基（0-苄基）， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) (58) D-色胺醯基， (59) D-酪胺醯基（0-苄基）， (60) D-酪胺醯基（0-乙基）， (61) D-酪胺醯基，及 (62) D-纈胺醯基； A5是L或D構型之胺基醯基殘基，選自下列： (1) 丙胺醯基， (2) (3 -p比淀基）丙胺酿基’ (3) N-(奈-1-基）丙胺酿基’ (4) N-(莕-2_基）丙胺醯基， (5) 別-蘇胺醯基， (6) 丙晞基甘胺醯基， (7) 穀醯基， (8) 甘胺醯基， (9) 組胺醯基， (10) 高絲胺酿基， (11) 異白胺醯基， (12) 賴胺醯基（N- ε -乙醯基）， (13) 甲硫胺醯基， (14) 正纈胺醯基， (15) 辛基甘胺醯基， (16) 鳥胺醯基， (17) 苯基丙胺醯基（4-CH2OH)， (18) 脯胺醯基， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) (19) 絲胺醯基， (20) 蘇胺醯基， (21) 色胺醯基， (22) 酪胺醯基， (23) D·別-蘇胺醯基， (24) D -南絲胺酿基’ (25) D-絲胺醯基， (26) D-蘇胺醯基， 八6是匕或D構型之胺基醯基殘基，選自： (1) 丙胺醯基， (2) (3-吡啶基）丙胺醯基， (3) 2-胺基丁醯基， (4) 丙烯基甘胺醯基， (5) 精胺醯基， (6) 天冬醯基， (7) 天冬胺醯基， (8) 瓜胺醯基， (9) 環己基丙胺醯基， (10) 穀醯基， (11) 穀胺醯基， (12) 甘胺醯基， (13) 組胺醯基， (14) 高丙胺醯基， (15) 高白胺醯基，及 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _B7 10五、發明說明（） (16) 高絲胺酸基， (17) 異白胺醯基， (18) 白胺醯基， (19) 賴胺醯基（Ν-ε -乙醯基）， (20) 賴胺醯基（Ν-ε-異丙基）， (21) 甲硫胺醯基（颯）， (22) 甲硫胺醯基（亞颯）， (23) 甲硫胺醯基， (24) 正白胺醯基， (25) 正纈胺醯基， (26) 辛基甘胺醯基， (27) 苯基丙胺醯基， (28) 苯基丙胺醯基（4_CONH2)， (29) 丙炔基甘胺醯基， (30) 絲胺醯基， (31) 蘇胺醯基， (32) 色胺醯基， (33) 酪胺醯基， (34) 纈胺醯基， (35) D_3 (奈-1-基）丙胺酿基’ (36) D-3-(莕-2-基）丙胺醯基， (37) D-穀醯基， (38) D-高絲胺醯基， (39) D·白胺醯基， -13- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 Α7 Β7 五、發明説明t1 ) (40) D-正纈胺醯基，及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (41) D-絲胺醯基， A7是L或D構型之胺基醯基殘基： (1) 丙胺醯基， (2) 丙烯基甘胺醯基， (3) 天冬胺醯基， (4) 瓜胺醯基， (5) 環己基甘胺醯基， (6) 穀胺醯基， (7) 甘胺醯基， (8) 高絲胺醯基， (9) 異白胺醯基， (10) 白胺醯基， (11) 賴胺醯基（N - ε -乙醯基）， (12) 甲硫胺醯基， (13) Ν-(莕-1-基）丙胺醯基， (14) Ν-(莕-2-基）丙胺醯基， (15) 正纈胺醯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (16) 苯基丙胺醯基， (17) 脯胺醯基， (18) 絲胺醯基， (19) 第三丁基甘胺醯基， (20) 色胺酸基， (21) 酪胺醯基， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1247748 A7 B7 12 五、發明說明（) (22) 纈胺醯基，及 (23) D-異白胺醯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8是胺基醯基殘基，選自： (1) 2-胺基·4-[(2-胺基）·嘧啶]丁醯基， (2) 丙胺醯基（3-胍基）， (3) 丙胺醯基[3-吡咯啶基（2-Ν-脒基）]， (4) 丙胺醯基[4-六氫吡啶基（Ν-脒基）]， (5) 精胺醯基， (6) 精胺醯基（NGNG’二乙基）， (7) 瓜胺醯基， (8) 環己基丙胺醯基（4-胺基異丙基）， (9) 甘胺醯基[4-六氫吡啶基（N-脒基）]， (10) 組胺醯基， (11) 高精胺酿基， (12) 賴胺醯基， (13) 賴胺醯基（Ν- ε -異丙基）， (14) 賴胺醯基（Ν - ε -菸鹼醯基）， (15) 正精胺醯基， (16) 鳥胺醯基（Ν- d·異丙基）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (17) 鳥胺醯基（Ν-Θ-菸鹼醯基）， (18) 鳥胺醯基[N-d_(2-咪唑啉基）]， (19) 苯丙胺醯基（4-CH2-NH-異丙基）， (20) 苯丙胺醯基（4_胍基），及 (21) 苯丙胺醯基（4_NH_異丙基）； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 13 五、發明說明（) A9是L或D構型之胺基醯基殘基，選自： (1) 2-胺基-丁醯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 2-胺基-異丁醯基， (3) 高舖胺酸基， (4) 羥基脯胺醯基， (5) 異白胺醯基， (6) 白胺醯基， (7) 苯丙胺醯基， (8) 脯胺醯基， (9) 絲胺醯基， (10) 第三丁基甘胺醯基， (11) 1，2,3,4-四氫異喳啉-3-羰基， (12) 蘇胺酸基， (13) 纈胺醯基， (14) D-丙胺醯基，及 (15) D-脯胺醯基； A i 〇是胺基酸選自·· (1) 吖甘胺醯基醯胺， (2) D-丙胺酿基酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) D-丙胺醯基乙基醯胺， (4) 甘胺醯基醯胺， (5) 甘胺酸基乙基醯胺， (6) 肌胺醯基醯胺基， (7) 絲胺醯基醯胺， 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748
(8)下式之基團 -R2 -NH-(CH2)s-CHR3. ;且 ： 产 y (9)由下式N Η - R4代表之基團； 其中1 S是整數選自0至8， R2選自氫，燒基及5-至6員環烷基環； R3選自氫，烷基，苯基，烷氧基，及5_至6_ 含有一至二個選自氧，氮及硫之雜原子；且 R4是選自氫或羥基。 在另一方面，本發明提出可治療對抗_血管生成治療有所 需之病人之组合物，其中含有如上述定義之肽，並組合以 藥學上可接受之載劑。 又本發明另一方面是提出治療對抗_血管生成治療有所需 之病人之方法，此方法包括對病人投予治療有效劑量之如 上定義之肽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 、又本發明另方面疋提出治療下列疾病之組合物，包括 癌症，，關節炎，牛皮癣，與感染及外科手術介入有關之眼 睛您血管生成，斑變_，及糖尿病型視網膜病，其中包含 有如上述定義之肽，並組合以藥學上，可接受之載劑。 又在另一方面，本發明提出自内皮細，胞中分離TSP-1受 體之方法，.此方法包括將如上定義之肽結合至受體，形 ------- —_. 本紙張尺度適用中家標準( CNS ) -17- A视格（210 X297公釐） 1247748 A7 B7 15 五、發明說明（） 肽受體複合物，分離肽受體複合物並純化受體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明詳細説明 复弟之定義 所謂”烷基”如此中所使用的指移去氫原子自直線或支鏈 飽和烴所衍生之單價基。烷基實例包括下列，但不限於 此：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁 基’第三丁基’戊基’己基等。本發明較佳的燒基是具有 1至6個碳原子之CrC6烷基。1至3個碳原子之烷基（Ci-Cs 燒基）爲本發明較佳的。 所謂”於驗酸基”如此中所用的指由於驗酸衍生之醯基， 即，吡啶-3 -羧酸。所謂” 2 - M e -於驗醯基”或” 2 -甲基菸鹼 醯基”指菸鹼醯基部份爲甲基在鄰接氮原子之碳上所取代。 所謂”苯草醯基”如此中所用的指由苯草酸或[3R_(3 α， 4從，5々）·3,4,5·三羥基]-1-環己烯_1_羧酸。”二氫苯草 醯基”表示苯草酸之完全飽和類似物。 線 ”琥珀醯基”如此中所用的指由琥珀酸或（1，4 -二酮丁基）-1-羧酸衍生之醯基殘基。 所謂”Ν -乙醯基胺基”如此中所用的指胺基部份（-ΝΗ2)在 氮原子上爲乙醯基（CH3C(0)〇所取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂”羰基”如此中所用的指_ C ( 0 )·基。 所謂’’羧基”如此中所用的指-C(0)0H基團。 所謂”烷氧基”如此中所用的指如上所定義之烷基，經由 醚鏈結黏附至母分子部份。 所謂”芳族環”如此中所用的指與7Γ ·電子鍵系統有關之不 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 — - —— 五、發明說明（） i：請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 飽和環狀烴。烴環之一至二個碳原子可爲選自氮，氫，或 硫之雜原子所取代。供示範之5 -或6 -員芳族環包括下列， 但不限於此：苄基，吡啶基，呋喃基，四氫呋喃基，嘍吩 及竹洛基。芳族環，包括爲雜原子取代之環，可視所需爲 下列之取代基在一個以上碳原子上取代，包括烷基，烷氧 基，羧基及齒，如甲苯醯基，溴苄基，第三丁基苄基，於 驗醯基，2 -甲基於驗S&基，2 -唉喃酸等。 所謂”非芳族環”如此中所用的指飽和或不飽和環狀烴 環，其可爲一或二個選自氮，氧或硫之雜原子所取代。供 示範的非芳族環爲環己基，四氫峨喃，峨洛淀基及六氫p比 淀基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂” N -保護基”如此中所用的指易被移去之基團，其在 技藝中已知可保護胺基抬抗合成過程中非欲求之反應，且 可被選擇性移去。N -保護基之使用是技藝中已知的，可保 護基團拮抗合成過程中非欲求之反應，且此種保護基有許 多是已知的，如見T.H. Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)。N-保護基之實例包括如醯基，如乙醯 基，三氟乙醯基，醯基異硫氰酸鹽，胺基己醯基，苄醯基 等，及醯氧基包括第三丁氧羰基（Boc)及苄氧醯基等。 如此中所用的術語，”Leu，，，，，Sar，，，”Gln，，，，，Gly”， ” Val”，lie”，”Thr”，”Nva，，，，，Arg”，”Asn，，，” 焦 Glu”，”Ser”，”Ala”，，，高 Ala，，，，，Cha，，，，，Pro"， ” Phe”，”Trp，，，”i_Nal”，”2_Nal”，’，吖 Gly，，及"Nle，， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 1247748 _B7_ 17 五、發明說明（） 分別指白胺酸，肌胺酸（N-甲基甘胺酸），穀胺醯胺，甘胺 酸，纈胺酸，異白胺酸，蘇胺酸，正纈胺酸，精胺酸，天 冬醯胺，焦穀胺酸，絲胺酸，丙胺酸，高丙胺酸，環己基 丙胺酸，脯胺酸，苯丙胺酸，色胺酸，1-莕基丙胺酸，2-莕基丙胺酸，吖甘胺酸及正白胺酸，呈L-，D -或DL型。 除非爲’’D”字首所示，如D-Ala或D-Ile(或D-Ile)，在本 説明書及所附申請專利中所述之肽中之胺基酸及胺基醯基 殘基，其中α -碳之立體化學是天然的或” L ”構型。Cahn_ Ingold-Prelog ” R ’’及” S ”設計用來在本發明肽N -末端的某些 醯基取代基上説明對掌性中心之立體化學。所謂’’ R, S ”表 示二種對映型式之外消旋混合物。此命名依循R，S . Cahn， et al.，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5，385-415 (1966)户斤述。 大部份，此中所用的在自然生成的及非自然生成胺基醯 基殘基上之命名係依循由IUPAC有機化學命名委員會及 IUPAC-IUB生化命名委員會所建議之傳統命名，如 ” Nomenclature of 汉-Amino Acids (Recommendations, 1974)” Biochemistry，14(2)，（1975)。本説明書及所附申請專利範 圍中所應用之胺基酸及胺基醯基殘基之名稱及縮寫若與所 建議的不同時，可對讀者清楚明示。可用於描述本發明之 某些縮寫定義於下表1中。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 18 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 縮寫 定義 Abu 2-胺基丁酸 6-Ac-Aca 6-NAc-己醯基，6_N_ 乙醯基-(CH2)5C(0)·，或6-N-乙 醯基胺基己酸 Aib 2-胺基異丁酸 Ala(3 基） 丙胺酸(3-胍基)或丙胺酸[3-胺基亞胺基甲基(胺基)] Ala(3-口比咯 丙胺酸[3-吡咯啶基-(2-N-脒基)] Ala[4-Pip(N-脒基） 丙胺酸[4-六氫吡啶基(N-脒基)] 丙晞基gly 2-(丙烯基)甘胺酸 AM 胺基甲基 胺基嘧啶基丁醯基 2-胺基-4-[(2-胺基)痛淀基]丁酸 吖gly 叶甘胺酸 Bala -丙胺酸 Cha 3-(環己基)丙胺酸 Cha(4-NIsp) 環己基丙胺酸(4-N_異丙基） Cit 瓜胺酸 2ClTrt 2-氯-三苯曱基 Cys(tBu) 半胱胺酸(S-第三丁基） D-2-喧吩基丙胺酸 D-3-(2-嘧吩基)丙胺酸 D-3,3-二苯基 ala D-3,3-(二苯基)丙胺酸 D-3,4_ 二 CIPhe D-3-(3,4-二氯苯基)丙胺酸 D-3,4-二 FPhe D-3_(3,4-二氟苯基)丙胺酸 D-3-苯並噻吩基ala D-3-(3-苯並嘧吩基)丙胺酸 D-3-CF3Phe D-3_(3·三氟甲基苯基） D-3-ClPhe D-3-(3-氯苯基)丙胺酸 D-3-CNPhe D-3-(3-氰基苯基)丙胺酸 -21 - --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 19 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮寫 定義 D-3-Pal D-(3 比淀基)丙胺酸 D-4,4’-聯苯基 ala D-3 -(4,4’_聯苯基)丙胺酸 D-4-ClPhe D-3-(4-Cl-苯基)丙胺酸 D_Cha D-3-(環己基)丙胺酸 D-Chg D-環己基甘胺酸 去氫leu 去氫白胺酸 D-Hphe D-高苯丙胺酸 D-Ile D-異白胺酸 D_ 別 lie D·別-異白胺酸 D-Lys(Nic) D-賴胺酸(N- ε _菸鹼醯基） D-Leu D-白胺酸 D·戊 FPhe D-3_(五氟苯基)丙胺酸 D-Val D-纈胺酸 Gaba r-胺基丁酸或4-胺基丁酸 Gly[4_Pip(N-脒基)] 甘胺酸[4-六氫吡啶基(N-脒基)] Harg 高精胺酸 Hie 咼白胺酸 Hser 高絲胺酸 Hyp 4-羥基脯胺酸 Isp 異丙基 Lys(Ac) 賴胺酸(Ν-ε-乙醯基） Lys(Isp) 賴胺酸(Ν-ε-異丙基） Lys(Nic) 賴胺酸(Ν- ε -菸鹼醯基） Met(O) 甲硫胺酸亞颯 Met(02) 甲硫胺酸颯 MeOAc MeO乙醯基或甲氧基乙醯基 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 20 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮寫 定義 INal N-3_(莕-1-基)丙胺酸 2Nal N-3-(莕·2·基)丙胺酸 N-Ac-Sar Ν-乙醯基肌胺酸 新戊基gly 新戊基甘胺酸 NEtGly Ν-乙基甘胺酸 Norarg 正精胺酸 辛基gly 2-(辛基)甘胺酸 Om(Ac) 鳥胺酸(Ν-Θ-乙醯基） Om(2-咪峻基） 鳥胺酸[Ν-2-咪唑啉基] Om(Isp) 鳥胺(5"-異丙基） Om(Nic) 鳥胺酸(N4 _菸鹼醯基） O-TBDMS 0_第三丁基二甲基碎烷基 Pen 青黴胺 Pen(Acm) 青黴胺(乙醯胺醯基曱基） Phe(3,4,5_triF) 苯基丙胺酸(3,4,5·三氟） Phe(3,4-二 MeO) 苯基丙胺酸(3,4-二甲氧基） Phe(4_CH2OH) 苯基丙胺酸(4-N-CH2OH) Phe(4_CONH2) 苯丙胺酸(4-CONH2) Phe(4·胍基） 苯丙胺酸(4-胍基)或苯丙胺酸[4-胺基亞胺甲基(胺基)] Pen(4-Me) 苯丙胺酸(4-甲基） Phe(4-NH2) 苯丙胺酸(4-胺基） Phe(4-NIsp) 苯丙胺酸(4-N-異丙基） Phe(4-CH2NHIsp) 苯丙胺酸(4-CH2-NH-異丙基)或苯丙胺酸(4-甲胺基異 丙基） Phe(4-N02) 苯丙胺酸(4_硝基） 块丙基gly 炔丙基甘胺酸 -23- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1247748 _B7 21 五、發明說明（） 縮寫 定義 Pip 哌定酸或高脯胺酸 pyBrop 溴-肆P比ρ各淀鳞化六氟嶙酸 Ser(Bzl) 絲胺酸(鄰位-苄基） t 丁基gly 第三丁基甘胺酸 Thr(Bzl) 蘇胺酸(鄰位-苄基） Tic 1，2,3,4-四氫異喹啉-3_羧酸 Trt 三苯甲基 Tyr(Bzl) 酪胺酸(鄰位-苄基） Tyr(Et) 酪胺酸(鄰位-乙基） THF 四氫吱喃基或四氫吱喃 2-THF羰基 (四氯-2-咬喃)談基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂”藥學上可接受之鹽”如此中所用的指在著名醫學判 斷範圍内，適合與人類及低等動物組織接觸使用而無不當 毒性，刺激性，過敏反應等，且有合理的益處/危險比例。 藥學上可接受之鹽爲技藝中熟知的。如，S.M. Berge，et al ·， 在 J. Pharmaceutical Sciences，1977，66 : 1-19 中詳述藥學上 可接受之鹽。鹽可在本發明化合物最終分離之間及純化之 間於原位製備，或將自由鹼功能與適合的有機酸反應而分 別製成。具代表性之酸加成鹽包括醋酸鹽，己酸鹽，藻酸 鹽，抗壞血酸鹽，天冬胺酸，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸 氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，擰檬酸 鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，癸基硫酸鹽，乙烷磺酸 鹽，延胡索酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 22 五、發明說明（） 庚酸鹽，己酸鹽，氫溴化物，氫氯化物，氫碘化物，2 -羥 基-乙烷磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，硫酸月桂 酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲烷磺酸鹽，2-莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸 鹽，雙羥莕酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙酸鹽， 磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀 酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一 碳酸鹽，戊酸鹽等等。具代表性之鹼或鹼土金屬鹽包括 鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等，以及無毒之銨，四級銨及胺陽離 子，包括銨，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺， 三乙胺，乙胺等，但不限於此。 如此中所用的”藥學上可接受的醋”指可於活體内水解之 酯，且包括可用於人體内快速分解留下母化合物或其鹽 者。適合的酯包括如由藥學上可接受之脂族羧酸衍生者， 特別是烷酸，烯酸，環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基 可有益地不超過6個碳原子。特殊酯之實例包括甲酸鹽， 醋酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，丙烯酸鹽及乙基琥珀酸鹽。 所謂’’藥學上可接受之前藥，，如此中所用的指本發明化合 物之前藥，其在顯著醫學判斷範圍内，適合與人類及低等 動物之組織接觸使用，而無不當毒性，刺激性，過敏反應 等，亦有合理的益處/危險性比例，且有效應用於欲求用 途’以及可能時之本發明化合物之兩性離子型式。所謂’，前 藥”指可在活體内快速轉形之化合物，以生成上式之母化合 物，如在血液中水解。充份的討論提供在T. Higuchi an(1 v. -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 五、發明説明f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed.? Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，以上 均列爲本案參考用。 在一個具體實例中，本發明是有關以下結構之化合物 A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10 (I) 其中Α〇、Αι、A2、A3、A7、Ag、A9及A1 〇如上文般定 義。由ArA9代表之九肽之N-末端，可由A〇代表之胺基醯 基所修飾。A1G代表適於修飾化合物C-末端之基團。 在目前之具體實例中，A4是具有D構型之胺基醯基殘 基’選自D -別異白胺酿基’ D -婦丙基甘胺酿基’ D - 3 -篆 基苯基丙胺醯基，D -異白胺醯基，D -白胺醯基及D -苯基 丙胺醯基；A5是胺基醯基殘基，選自辛基甘胺醯基，甘胺 醯基，絲胺醯基，蘇胺醯基及酪胺醯基；且A6是胺基醯基 殘基，選自穀醯基，白胺醯基，正纈胺醯基及絲胺醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明另一具體實例中，化合物具有如上所定義之結 構（I)，其中Ai是肌胺醯基，A2是甘胺醯基，A3是纈胺酸 基，A7是異白胺醯基，A8是精胺醯基，且A9是脯胺醯 基。本具體實例之化合物可以下結構代表： -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7
五、發明說明（） A0_Sar_Gly-Val_A4_A5-A6-Ile_Arg-Pro_A10 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中A〇是氫或可修飾N -末端之醯基。A〇之適合基團可以 化式R-(CH2)n-C(0)_R表；其中η是由0至8之整數，且R 選自羥基；曱基；Ν -乙醯胺基；甲氧基；幾基；環己基視 所需含有一或二個雙鍵，且視所需爲一至三個羥基所取 代；及5-或6-員環芳族或非芳族環視所需含有一或二個雜 原子，選自氮，氧及硫，其中環視所需爲選自下列之部份 所取代，包括烷基，烷氧基及鹵；或 ; 其中 R1 是選 自氫， 烷基及 Ν· 乙醯胺基，且ρ是1至8之整數。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A*是L或D構型之胺基醯基殘基，選自別-異白胺醯基， 去氫白胺醯基，甘胺醯基，異白胺醯基，脯胺醯基，D·丙 胺醯基，D-3-(^：-l-基）丙胺醯基，D-3-(莕-2-基）丙胺醯 基，D-(3·被淀基）·丙胺醯基，D-2 -胺丁醯基，D-別異 白胺醯基，D·別-蘇胺醯基，D -烯丙基甘胺醯基，D_天冬 醯基，D_天冬胺醯基，D-苯並遠吩基，D-4,4，-聯苯基丙 胺醯基，D -氯苯基丙胺醯基，D-3-CF3 -苯基丙胺醯基， D-3 -氰基苯基丙胺醯基，D_3,4 -二氟苯基丙胺醯基，d-瓜胺酿基’ D -環己基丙胺酸基’ D -環己基甘胺驢基，d_ 半胱醯基（S -乙醯胺基甲基），D-半胱醯基（S -第三丁基）， D -毅酿基’ D_毅胺醯基’ D -組胺醯基，D·高異白胺醯 基’ D_高苯基丙胺醯基，D -南絲胺酿基，D·異白胺醯 基，D_白胺醯基，D-賴胺醯基（Ν_ ε ·菸鹼醯基），D-賴胺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 25 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯基，D·甲硫胺醯基，D -新戊基甘胺醯基，D -正白胺醯 基，D -正纈胺醯基，D -鳥胺醯基，D -青胺醯基，D -青胺 醯基（乙醯胺基甲基），D-青胺醯基（苄基），D-苯基丙胺醯 基’ D -苯基丙胺驢基（4 -胺基），D -苯基丙胺酿基（4 -甲 基）’ D -苯基丙胺酿基（4 -硝基），D -苯基丙胺酿基（3,4 -二 甲氧基），D -苯基丙胺醯基（3,4,5 -三氟基），D -脯胺醯 基，D -絲胺醯基，D -絲胺醯基（0 -苄基），D -第三丁基甘 胺醯基，D -嘍吩基丙胺醯基，D·蘇胺醯基，D -蘇胺醯基 (〇-苄基），D -色胺醯基，D -色胺醯基（〇-苄基），D -色胺 醯基（0 -乙基），D -色胺醯基及D-纈胺醯基。 A5是L或D構型之胺基醯基殘基，選自丙胺醯基，（3-吡 啶基）丙胺醯基，N·(莕_1_基）丙胺醯基，N·(莕-2-基）丙 胺醯基，別-蘇胺醯基，晞丙基甘胺醯基，穀醯基，甘胺酸 基，組胺醯基，高絲胺醯基，異白胺醯基，賴胺醯基（N -ε -乙醯基），甲硫胺醯基，正纈胺醯基，辛基甘胺醯基， 鳥胺醯基，苯基丙胺醯基（4-CH2OH)，脯胺醯基，絲胺醯 基，蘇胺醯基，色胺醯基，酪胺醯基，D -別-蘇胺醯基， D ·高絲胺醯基，D -絲胺醯基，及D -蘇胺醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八6是L4D構型之胺基酿基殘基，選自：丙胺酿基，N-(奈-1-基）丙胺醯基’ N-(莕-2-基）丙胺醯基，（3 -p比症基） 丙胺醯基，2 -胺基丁醯基，晞丙基甘胺醯基，精胺醯基， 天冬醯基，天冬胺S&基，瓜胺酿基，環己基丙胺醴基，毅 醯基，穀胺醯基，甘胺驢基，組胺醯基，高丙胺醯基，高 白胺醯基，及高絲胺醯基，異白胺醯基，白胺醯基，賴胺 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 Α7 Β7 ^ ^ 26 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯基（Ν_ ε -乙醯基），賴胺醯基（N- ε -異1丙基)，甲硫胺醯 基（砜），甲硫胺醯基（亞颯），甲硫胺醯基/，正白胺醯基， 正纈胺醯基，辛基甘胺醯基，苯基丙胺醯基，苯基丙胺醯 基（4-CONH2)，块丙基甘胺醯基，絲胺醯基，蘇胺醯基， \ 色胺醯基，酪胺醯基，纈胺醯基，D-3-(莕-卜基）丙胺醯 基，D-3_(蓁-2-基）丙胺醯基，D -穀醯基，D -高絲胺醯 基，D -白胺醯基，D_正纈胺醯基，及D·絲胺醯基。
Ai〇是胺基酸醯胺，選f自吖甘胺醯基醯胺，D.·丙胺醯基 醯胺，D -丙胺醯基ζ]基醯胺，甘埯醯基醯胺，甘胺醯基乙 基醃胺，肌胺醯基醯胺，及絲胺醯基，醯胺，或A ! 〇是由下 式代表之基團：. R2 -NH-(CH2)s-CIIR3 1 ψ _ 或下式代表之基團·： _N H-R4，其中；是選自6至8之整數； R2是選自氫，烷基，及·5至6員環烷基環；R3是選自氫， 羥基，烷基，苯基，烷氧基，及5-至6員環，視所需含有 一至二個選自氧，氮及硫之雜原子；且R4是選自氫及羥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丨。 本發明較佳之化合物具如上定義之結構（II)，卉中α4是 具D -構型之胺基醯基殘基，選自D -丙胺醯基，D-3-(茬-1-基）丙胺醯基，D-3-(：|：-2-基）丙胺、醯基，D_(3_吡啶 基）-丙胺醯基，D-2 -胺基丁醯基，D -別-異白胺醯基，θα- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 27 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 別-蘇胺醯基，D -天冬醯基，D -天冬胺醯基，D·氣苯基丙 胺醯基，D-3-CF3 -苯基丙胺醯基，D-3 -氰苯基丙胺醯 基，D-3,4·二氟苯基丙胺醯基，D -環己基丙胺醯基，D-穀醯基，D -穀胺醯基，D -組胺醯基，D -高異白胺醯基， D·高苯基丙胺醯基，D -高絲胺醯基，D -異白胺醯基，D-白胺醯基，D -賴胺醯基（N- ε 菸鹼醯基），D·甲硫胺醯 基，D -新戊基甘胺醯基，D -正白胺醯基，D -正纈胺醯 基’ D -苯基丙胺酸基，D -苯丙胺酿基（4 -胺基）’ D_苯丙 胺酿基（4 -甲基），D -苯基丙胺酿基（4 -硝基）’ D -苯基丙胺 醯基（3,4-二甲氧基），D-苯基丙胺醯基（3,4,5-三氟），D-脯胺醯基，D_絲胺醯基，D_絲胺醯基（0_苄基），D·第三 丁基甘胺醯基，D -噻吩基丙胺醯基，D -蘇胺醯基，D -蘇 胺醯（0-苄基），D-酪胺醯基（0-乙基），D-酪胺醯基及D-纈胺醯基。 本發明其他較佳之化合物具式（II)結構，其中A5選自甘 胺醯基，辛基甘胺醯基，絲胺醯基，蘇胺醯基及酪胺醯 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另外較佳之化合物具式（II)代表之結構，其中a6 選自縠醯基，白胺醯基，正纈胺醯基，及絲胺醯基。 可替代A4所代表位置之較佳的胺基酸殘基爲構型胺基 故’選自D -別·異白胺驗基’ D -晞丙基甘胺醯基，d-3 -氰 基苯基丙胺醯基，D -異白胺醯基，D·白胺醯基，及〇_苯 基丙胺醯基。 在本發明範圍内，可修飾化合物1^_末端之較佳A〇基團選 -30- 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 五、發明說明（） 自乙醯基，丁醯基，己醯基，（4-N -乙醯基胺基）丁醯基， N -乙醯基_/?·丙胺醯基，（6-N -乙醯胺基）己醯基，氯菸鹼 驗基，環己基乙醯基，吱喃醯基，7*-胺丁酸基，2_甲氧乙 醯基，甲基菸鹼醯基，菸鹼醯基，（8-N-乙醯基胺基）-3,6 -二酮-辛酿基，苯基乙醯基，丙酸基，莽草酸基，琥ί白 醯基，四氫呋喃醯基，及四氫呋喃基（羰基）。 修飾本發明C -末端之較佳Α1()基團選自D -丙胺醯基醯 胺，吖甘胺醯基醯胺，絲胺醯基醯胺，乙基醯胺，羥基醯 胺，異丙基醯胺，丙基醯胺，2_(環己基）乙基醯胺，2-(1_ 吡咯啶）乙基醯胺，1-(環己基）乙基醯胺，2-(甲氧基）乙基 醯胺，2·(羥基）乙基醯胺，2-(2_吡啶）乙基醯胺，（2-吡啶) 甲基醯胺，2-(3 -吡啶）乙基醯胺，2-(2-(1-甲基）吡咯啶） 乙基醯胺，2-(Ν·嗎福啉）乙基醯胺，及環丙基甲基醯胺。 欲包括在本發明範圍内之化合物包括下列，但不限於 此： N-Ac，Sar-Gly_Val_D_Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, 焦 01ιχ-01γ-ν&1-0·Ι^·Τ1ΐΓ_Νν&·^·Α^·Ρπ)Νίί(：Η2(：Η3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHs, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2_(l-吡咯啶)， N-AoSar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 乙基六氫p比淀， N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 甲基環丙基， N_Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(乙基 _2_(R)·環己基)， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH29 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 1247748 A7 B7 29 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2 環己基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N_Ac-Sar-Gly_Val_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly_Val_Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar-Gly_Val-D-Met_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly.Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Tyr-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly_Val_D-4,4,聯苯基 ala-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Chg_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Hphe_Thr_Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar_Gly-Val-D-五 FPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_2·噻吩基 ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val.D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly-Val_D_Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr-Ala-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr·烯丙基lgly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Octylgly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Met_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-環己基乙醯基 Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-Me-菸鹼醯基)Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-丁 二醯基 Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， Ν·菸鹼醯基 Sar_Gly_Val_D_Ile_Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-丙醯基 Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-(MeO)乙醯基 Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-(莽草醯基)Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-呋喃醯基)Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr_Nva_Ile_Arg_ProNHCH2CH3， Ν· 丁醯基 Sar_Gly_Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N(2-THF-CO)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-[CH3C0NH_(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2-C0]-Sai-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva· Ile-Arg-ProNHCH2CH3? Ν·[6-Ν-乙醯基(CH2)5CO]_Sar-Gly-Val_D-IleThr-Nva-Ile-Arg -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裳--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -·線· A7 1247748 B7 _ —^ 31 五、發明說明（）
ProNHCH2CH3， N-己醯基 _Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, Ν-[4·Ν-乙醯丁 醯基]_Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-SaT-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac_Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-[CH3C0NH-(CH2)2_0-(CH2)2_0-CH2-C(0)]_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile· Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Pro_Gly-Val_D_Ile_Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac_Ala_Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac_Sar-Gly_Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg_ProD-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH2CH3， N-AoSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D.Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PheNHCH2CH3, N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-Tic-NHCH2CH3， N-Ac-Sar.Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH2CH3， N-Ac-Sar.Gly-Val-D.Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar.Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 32 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly-Val-D_t第三 丁基-Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Om-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Phe(4_Me)-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(39495-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_(4_N02)Phe-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-S^r-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-PiONHCH^CH^， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-S3r-Gly-Vftl-D-Lcu-Thr-Nvd-Tyr-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Ssr-Gly-Vftl-D-Lcu-Thr-Nvd-NvE-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3? -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1247748 A7 B7 33 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH3? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH3? N_Ac-Sar_Gly_Val-D_Leu_Thr-Nva_lNal_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Leu_Thr-Nva-烯丙基lgly-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar_Gly_Val_D-Leu-Thr_Nva-Cit-Arg-ProNHCH2CH3, N_AoSar-Gly_Val_D-Leu-Ala_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu-Gly-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar_Gly-Val-D_Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Leu-lNal_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Leu_Octylgly-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu-烯丙基gly-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Ssr-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CHs， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nle_Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-CiMle-Arg-ProNHCH2CH39 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 34 五、發明說明（） N-Ac-Sai-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(0)2-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (清先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac_Sar_Gly_Val-D_Ile-Thr_Glu-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_ 炔丙基gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly_Val_D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-苯基乙醯基·Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCItCHs， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-Azagly-NH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2? N-丁二醯基 _Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Ala-Val-D_Ile_Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-AoSar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac_Sar_Pro-Val_D-Leu_Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Asp-Val_D-Leu-Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Asn-Gly_Val_D-Leu-Thr-Nva-Ile_Arg-Pr()NHCH2CH3， N-Ac-Gln-Gly_Val-D-Leu-Thr_Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 -37- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1247748 _B7___ 35 - 五、發明說明（） N-Ac_Cit-Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Gaba-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Prc>NHCH2CH3, N-Ac-Gln_Gly-Val-D-Ile_Thr_Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Glu-D_Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly_Val_D-Ile_Thr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2(CH3)2， N-丁二醯基 _Sar_Gly-Val-D_Ile-Thr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N-丁二醯基 _Sar_Gly_Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, Ν· 丁 二醯基-Sar-Gly_ Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2(CH3)2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N_Ac-Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Met(0)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu_Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Thr-Thr_Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-SaT-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N_Ac_Sar_Gly-Val_D-Hle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36五、發明說明（） N_Ac-Sar_Gly_Val_D-Neopentylgly-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH2)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sax-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Lys(Isp)_ProNHCH2CH3， N_Ac_Sar_Gly_Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Om(Nic)-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar.Gly_Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Om(Isp)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile-Thr_Nva-Ile-Cha(4-NIsp)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile_Cit_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Ile_Phe(4_CH2OH)_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile-Phe(4-胍基)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-胺基嘧啶基丁醯基 _ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-CH2NHIsp)-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gly[4-Pip(N-脒基)]-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(N-脒基)]-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Ala(3·胍基)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Ala(3·吡咯啶基脒基）- ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva_Ile-0m(2-咪唑基)-ProNHCH2CH3， N-丁二醯基-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••裝 . -1線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 37 ~ 五、發明說明（） N- 丁 二醯基-Sar-Gly_ Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N- 丁 二醯基-Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg_Pro_D_AlaNH2， N- 丁 二醯基-Sar-Gly_ Val-D-別 Ile_Thr-Gln_Ile· Arg_ProNHCH2CH3， Ν· 丁二醯基-Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile-Thr-Gln_Ile_Arg-Pro-D-AlaNH2， N- 丁 二醯基-Sar_Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Gln_Ile_Arg-ProNHCH2(CH3)2, N_ 丁二醯基 _Sar_Gly-Val_D_Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-AoSar-Gly_Val-D_ 別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly_Val-D·別 Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N_Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val_D·別 Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar_Gly_Val-D別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-PiONHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH29 N-Ac-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-Pro-SarNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH29 N_Ac-Sar-Gly-Val_D·別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH2， N_Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N_Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Ser-Ile_Arg-ProNHCH2(CH3)2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr_Om(Ac)-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly_Val_D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-Pro· 口丫 glyNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-J?1] Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-^T glyNH2? N_Ac-Sar_Gly· Val-D-別 Ile-Thr_Gln，Ile_Arg-Pro_e 丫 glyNH2， N-(2-THF 羰基)-Sar_Gly_Val-D-別 Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38五、發明說明（） N-(2-THF 羰基)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-THF 羰基)-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-THF 羰基)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-(2_THF 羰基)-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-Pro-D_AlaNH2， N-(2_THF 羰基)-Sar_Gly-Val-D·別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, N_(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-(6-Ac-Aca)-Sai-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly_Val_D別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N_(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-另丨nie-Thr-Gln_Ile-Arg-Pro-D_AlaNH2， N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N_(4_Ac-Gaba)-Sar_Gly_Val_D-別 Ile_Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_(4-Ac_Gaba)-Sar-Gly-Val-D-別 Ι^Ήιτ-01η-Ι1&Α^-ΡΐΌΝίί(：Η2ί：Η3， N-(4-Ac-Gaba)-S3r-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Prc)-D-AlaNH2， N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^， N-(4-Ac_Gaba)_Sar-Gly_Val_D別 Ile_Thr_Gln-Ile_Arg_ProNHCH2(CH3)2, N-(2·呋喃醯基)_Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-呋喃醯基)Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHsCHs， N-(2_ 呋喃醯基)-Sar-Gly-Val_D-別 Ile-Thr_Gln-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-(2_ 吱喃酸基)-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2, N-(2-呋喃醯基)_Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， Ν·(2·呋喃醯基)-Sai_Gly-Val-D·別 Ile-Thr_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2, Ν·(莽草醯基)-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,·衣 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39五、發明說明（) N-(莽草醯基)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-(莽草醯基)-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln_Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-(莽草醯基)-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile_Arg-Pro_D-AlaNH2, N-(莽草 ϋ 基)-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr_Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N_(莽草醯基)-Sar-Gly_Val-D_ 別 Ile-Thr-Gln-Ile_Arg-ProNHCH2(CH3)25 N-(2_Me·於驗酿基)_Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile_Thr_Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-(2-Me-菸鹼醯基)-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-(2-Me_ 菸鹼醯基)-Sar-Gly-Val-D•別 Ile-Thr_Gln_Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-(2-Me·於驗醯基)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH〗， N_(2-Me-菸鹼醯基)-Sar_Gly_Val-D·別 Ile-Thr-Gln-Ile_Arg-Pro-D-AlaNH2, N-(2-Me-菸鹼醯基）-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N_Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)29 N-Ac_Sar_Gly_Val-D-別 Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2? N_ 丁 二醯基-Sar-Gly-ν&Κ0_Ι1^Τ1ΐΓ·Ι^ιι·Ιΐ6-ΑΓ§-ΡΐΌ·Ο·Α1&ΝΗ2， N- 丁 二醯基·Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCHXCHs)], N- 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N- 丁 二醯基 _Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_ 丁二醯基-Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaN。， Ν· 丁 二醯基-Sar_Gly· Val_D-Ile-Thr-Leu_Ile-Arg-Pro_p丫 glyNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val_D•別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNH 乙基-(1-吡咯啶)， N-Ac_Sar_Gly_Val-D-別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(乙基-2-環己基)， -42- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .·衣 · 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1247748 B7____ — 40 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線- N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH 乙基-(1_ 吡咯啶)， N-Ac_S3r_Gly-Val-D-Ile_Thr-Glii-Ile-Arg-ProNH(乙基幕己基1 N- 丁 二醯基 _Sar-Gly_ Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-ProNH(乙基-2-環己基), N-Ac-Sar_Gly_Val_D·別 Ile-Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH2OCH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH39 N-Ac-Sar-Gly-V3.1-D-Ile-Thr-Leu-IlG-Arg-ProNHCH2CH2〇CH39 N-丁二醯*_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile_Arg_ProNHCH2CH2OCH3, N-丁二醯基-Sar_Gly-Val_D-Ile_Thr_Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH2OCH3， N-丁二醯基-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D.Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH35 N-AoSar_Gly-Val_D-Leu_Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3， N-Ac-Sar-Gly_Val-D-別 Ile-Thr-烯丙基gly-lle-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr·烯丙基gly_Ile-Arg_ProNHCH2(CH3)2， N-AoSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-晞丙基gly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar_Gly-Val-D·別 Ile-Thr•晞丙基gly-ile-Arg-Pro-D_AlaNH2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N- 丁 二醯基-Sar-Gly· Val-D-Ile-Thr-晞丙基gly-lle-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Ser-烯丙基gly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Leu-Ser-晞丙基gly-lle-Arg-Pro-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH29 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH? N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile_Ser_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Leu_Hser-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 _B7_ 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N_Ac_Sar-Gly-Gln-D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar-Gly_Ile-D_Ile_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr_Ala_Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac_Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-^JIle-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N- 丁—酿基 _S3r-Gly-Val_D_Ile_Thr-Ala-Ile_Arg-Pro-D-AlaNH2, N-AoSar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu-Ser-Ala-fle-Arg_ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile_Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr_Val-Ile_Arg-Pro-D_AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N- 丁 二醯基 _Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_ Val-Ile_Arg_Pro-D-AlaNH25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu-Ser-Val_Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar_Gly-Val-D-別 Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2? N-Ac_S3r_Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 _B7_ 五、發明說明（） N_Ac-Sar-Gly· Val_D別 Ile_Thr_D-Nva-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν· 丁 二醯基-Sar_Gly· Val-D-Ile_Thr-D-Nva-Ile-Arg_Pro-D-AlaNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-D-Nva-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Leu_Ser-D_Nva-Ile-Arg-Pro_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Ser-Gln_Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N_Ac-Sar-Gly-Val_D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac_Sar_Gly_Val_D_Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile-Ser_Nva_Ile-Arg-Pro-D_AlaNH2， N_ 丁 二醯基 _Sar-Gly· Val_D-Leu-Ser_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-丁二醯基-Sar-Gly_Val-D_Ile-Ser-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, Ν· 丁二醯基·Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCI^CHs, N-丁二醯基-Sar_Gly_Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu_Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser_Nva_Ile_Arg-PiONHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar_Gly-Val_D_Ile-Ser-Leu-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N_Ac-Sar_Gly_Val-D·別 Ile_Ser_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-丁二醯基-Sar_Gly-Val-D-別 Ile_Ser_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2(CH3)2， N_Ac_Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Ser-Nva_Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2， N-Ac-Sar_Gly-Val_D-別 Ile-Ser-Leu-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 _B7_ 43 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-^JIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Nva-Ile-Arg.ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D·別 Ile_Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile_Gly-Gln_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar_Gly-Val_D-別 Ile-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu-Tyr_Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Gln-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Asn_Thr-Nva-Ile-Arg-PtONHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Arg-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar_Gly-Val-D-3Pal-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Hser_Thr-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr_Nva-D_Ile_Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1247748 B7__ — 44 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val_D別 Thr-Thr-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac_Sar-Gly_Val-D_Thr-Ser-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, N-Ac-Sai_Gly-Val_D-別 Thr_Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac_Sar-Gly-Val-D-別 Thr_Ser_Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH3,及 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 0 本發明較佳化合物爲： N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile-Arg_ProNHCH2CH2-(l-吡咯啶)， N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNH(乙基-2-(R)_ 環己基)， N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg_ProNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3)2? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg.ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-p塞吩基 ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N[2-THF-C(0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, -47- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公爱) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂· '·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 45 五、發明說明（） Ν[6·Ν-乙醯基-(CH2)5C(0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3, N-己醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, Ν-[4-Ν·乙醯基酸基]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-[CH3C(0)NH-(CH2)2-CKCH2)2-0-CH2-C(0)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva·
Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-NEtGly-Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N，Ac_Sar-Gly_Val-D-Ile_Thr-Leu_Ile_Arg-ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D.Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Arg-ProNHCH2CH3， N-AoSar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva·晞丙基gly-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHs, N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N· Ac-Sar_Gly-Val_D_Leu_Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-AoSar-Gly-Val_D-Leu-lNal-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Octylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Leu-締丙基gly-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 46 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Tyr-Ile-Arg_ProNHCH2CH35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-炔丙基·Ile-Arg-ProNHCHsCHi N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-苯基乙醯基 _Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N_Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro订丫 glyNH2,及 N_Ac-Sar-Gly_Val_D_Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_Pro-SerNH2 〇 如技藝中所熟知的，在多肽結構中可製作修飾及變化， 而不致實質地改變肽之生物功能。例如，某些胺基酸可替 代所給予多肽之其他胺基酸，而使功能無任何可認知之喪 失。在製作此變化時，可在側鏈取代基相對相似性之基礎 上製作類似胺基酸殘基之置換，如其大小，電荷，疏水 性，親水性等。 在描述本發明之中，基於合宜之便可在整個説明書中使 用某些縮寫，包括試劑及用來製備本發明化合物之化合 物。當如此使用時，以下縮窝用來指下列各物：DMF於二 曱替曱醯胺；DMA於二甲基乙醯胺；DIEA於二異丙基乙 胺；HATU於0-(7-吖-苯並三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν’，Ν’·四甲 .基鑕六氟磷酸鹽；THF於四氫呋喃；及TFA於三氟乙酸。 生物活彳生之決定 團塊之製備
將含有本發明終濃度，5或10 mM之肽，100毫微克bFGF -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 47 五、發明說明（） (Collaborative Biomedical Products，Bedford，MA)，及 6% Hydron (Sigma，St，Louis, MO )之10微升混合物吸量至無菌 Teflon栓之尖端。經乾燥1·2小時後，團塊在4°C下貯存。 團塊植入 在已麻醉之Sprague Dawley大氣角膜上，距中心點1毫米 處作小的（約2毫米）環狀切開術。利用有曲度之虹膜小鏟， 基膜内小袋在距膜緣-即包圍角膜之循環血管-1毫米處製 成。植入單一團塊。手術後在已手術之眼部施加抗生素油 膏（新孢素）以預防發炎，以及減少發炎。 數據分析 在植入後7天，經由裂隙燈之生物顯微鏡檢（Nikon NS-1)，連接至影像分析系統（Leica Qwin)可偵測新血管之生 成。以比色估計反應，其係偵測新血管之區域，並以微米2 估計新血管。本發明化合物可抑制大鼠角膜之新血管生 成，如表2所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝 · |線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 本發明化合i 勿對大鼠角膜新血管生成之作用 角膜數/劑量 抑制％ 實例1 6/10 Μ 實例1 5/5 Μ 74.8 實例1 4/6 Μ 71.5 未處理 5/- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 48 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物包括實例中所示的，但不限於此，具有抗-血管生成活性。在充作血管生成抑制劑方面，此化合物可 用於治療原發性及轉移性固體腫瘤，包括以下之腫瘤：乳 房，結腸，直腸，肺，口咽，下咽腔部，食道，胃，胰 臟，肝，膽囊及膽道，小腸，尿道（包括腎，膀胱及 urothelium)，女性生殖道（包括子宮頸，子宮，及卵巢以及 絨毛膜癌及妊娠滋養葉病），男性生殖道（包括前列腺，精 囊’睪丸及胚細胞生殖細胞腫瘤），内分泌腺（包括甲狀 腺’腎上腺及腦下垂體）及皮膚，以及血管瘤，黑色素瘤， 肉瘤（包括由骨骼及軟組織生成的，以及卡波西氏肉瘤）， 及腦、神經、眼及腦脊髓膜之腫瘤（包括星細胞瘤，神經膠 瘤’神經膠母細胞瘤’視網膜胚細胞瘤，神經瘤，神經母 細胞瘤，神經鞘瘤及腦脊髓膜瘤）。此種化合物也可用於治 療由於造血性惡疾所生成之固體腫瘤，如白血病（即綠色白 血病，漿細胞瘤及蕈樣肉芽腫及角質T細胞淋巴瘤（白血病 之斑及腫瘤）以及可治療淋巴瘤（霍奇金氏及非霍奇金氏淋 巴瘤）。此外’化合物也可用於預防上述腫瘤之轉移，或當 早獨使用時或配合放射治療及/或其他化學治療劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進一步的用途包括自體免疫疾病之治療及預防，如類風 濕，免疫及退化性關節炎；各種眼科疾病，如糖尿病型視 網膜病變，早產之視網膜病變，角膜移植物之排斥，晶體 後纖維織增生，新血管之青光眼，發紅，由於斑變質所致 之視網膜新血管生成，缺氧，與感染或手術介入有關之眼 部之血管生成，及其他眼部不正常之新血管生成狀況；皮 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 49 - 五、發明說明（） 膚疾病如牛皮癬；血管疾病如血管瘤，及在動脈粥樣硬化 斑内之毛細管增殖；〇sler_Webber症候群；心肌血管生 成；斑新血管生成；毛細管擴張；血友病性關節出血；血 管纖維瘤，·及傷口肉芽生成。其他用法包括治療特徵在於 内皮細胞過度或不正常刺激之疾病，包括腸黏連，克隆氏 病，動脈粥樣硬化，硬皮病及肥厚性疤，即瘢瘤。另一用 途是作爲生育控制作用物，即控制胎盤之排卵及發展。本 發明化合物也可用於治療其中血管生成是致病結果之疾 病，如貓抓病（Rocheie minalia quint〇sa)及潰瘍 (Helicobacter pylori)。本發明化合物也可用來減少出血， 係在手術前投予，尤其是在可切除之腫瘤治療時。 本發明化合物可組合其他組合物及治療方法而應用。例 如’腫瘤可傳統上以手術，照射或化療再配合本發明之肽 來治療，且本發明之肽可接著投予至病人，以延長微量轉 和之潛伏期’及可穩定及抑制任何殘留的初生腫瘤之生 長。另外’本發明化合物可組合以藥學上可接受之賦形 劑，及視所需之持續釋出基質，如生物可降解之聚合物， 以形成治療性組合物。 持績釋出之基質，如此中所用的，是由通常是聚合物之 物質所製成，其可由酵素性或酸-鹼水解，或經溶解作用而 降解。一旦嵌入體内，基質經酵素及體液作用。持續釋出 基質希望是選自生物可相容之物質，如脂質體，聚交酯（聚 乳fe) ’聚乙交酯（乙醇酸之聚合物），聚交酯共乙交酯（乳 酸及乙醇酸之共聚物），聚酐類，聚（原）酸酯，多肽，玻璃 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 ____ Β7___ 50 五、發明說明（） 酸，膠原蛋白，軟骨素硫酸，羧酸類，脂肪酸，磷脂類， 多醣’核酸’聚胺基酸，胺基酸如苯丙胺酸，路胺酸，異 白胺酸，聚核甞酸，聚乙烯丙烯，聚乙烯吡咯啶酮及聚石夕 氧。較佳之生物可降解基質是聚交酯，聚乙交酯，或聚交 酯共乙交酯（乳酸及乙醇酸之共聚物）任一者之基質。 當應用於上述或其他治療時，本發明化合物之一之治療 有效劑量可以純型式應用，或當此型式存在時，可呈藥學 上可接受之鹽型式。本發明化合物所謂的”治療有效劑量” 表示充份量之化合物可治療血管生成性疾病（如，以限制腫 瘤生長或減緩或阻斷腫瘤轉移），並在合理之益處/危險性 比例下應用至任何的醫學治療上。然而應了解，本發明化 口物及組合物之每天總劑量，可由醫師在合理的醫學判斷 範園内決足。針對任何特定病人之特異的治療有效劑量可 依各種因素而定，包括被治療之失調症，及失調症之嚴重 性，所應用之特異化合物之活性；所應用之特異組合物； 病人之年齡，體重，一般健康狀況，性別及飲食；投藥時 ^路彳二，特異化合物之排泄率；治療期；組合或與所應 用特異化合物同時使用之藥物；及醫學技藝中熟知之^ =例如，在精藝者技術内已知以較達到欲求治療作用所 需還低之水平爲化合物起始劑量，並逐漸增加劑量 到欲求之作用爲止。 蹄本發明化合物可以由無機或有機酸衍生之鹽型式應用。 =括下列，但不限於此：醋酸鹽，肥酸鹽，藥酸鹽，檸 象鉍鹽’ $曱酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線· -53- 1247748 A7 B7_____ 51 五、發明說明（） 酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸 鹽，庚酸鹽，己酸鹽，延胡索酸鹽，氫氯化物，氫溴化 物，氫碘化物，2 -羥基乙烷磺酸鹽（異硫逐酸），乳酸鹽， 馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，菸鹼酸鹽，2 -莕磺酸鹽，草酸 鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，苦 味酸鹽，三甲基乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽， 硫氰酸鹽，磷酸鹽，穀胺酸鹽，碳酸氫鹽，對位·甲苯磺酸 鹽及十一破酸鹽。由是可得水或油溶性或可分散之產物。 可用來形成藥學上可接受酸加成鹽之酸的實例如無機 酸，如氫氯酸，硫酸及磷酸及此有機酸如醋酸，馬來酸， 琥珀酸及擰檬酸。其他的鹽類包括有鹼金屬或鹼土金屬 鹽，如鈉，鉀，I弓或鎂，或以有機驗形成者。本發明化合 物之較佳鹽類包括磷酸鹽，tris鹽及醋酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，本發明化合物可呈藥學組合物型式投予，其中本 有重點化合物並組合以一種以上藥學上可接受之賦形劑。 藥學上可接受之載劑或賦形劑指無毒性，固體，半固體< 液體充填劑，稀釋劑，包膠物質，或任何型式之調和佐 劑。組合物可採腸外，腔内，陰道内，腹膜内，局部地（如 以散劑，油膏，滴劑或穿皮貼劑型式），經直腸或經煩投 予。所謂”腸外”如此中所用的指投藥模式，包括靜脈内又 肌内，腹膜内，胸骨内，皮下及關節内注射及輸液。 供腸外注射之藥學組合物，包括藥學上可接受之無# 性或非水性溶液劑，分散劑，懸浮劑或乳劑， .、囷水 劑可重、组成無菌可注射之溶液劑或分散劑（使用前才重 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) -----〜____ 1247748 A7 _______B7_____ "" " ' -- 五、發明說明（） 組）。適合的水性及非水性載劑，稀釋劑，溶劑或溶媒實例 包括：水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇，聚乙二醇 等）’羧甲基纖維素及其適合的混合物，植物油（如橄欖 油），及可注射之有機酯，如油酸乙酯。適合之流動性可利 用如塗佈物質維持之，如卵磷脂，在分散劑中則可利用所 需粒子大小之維持，及可經由界面活性劑之使用。 這些組合物也可含有佐劑，如保藏劑，沾濕劑，乳化劑 及分散劑。納入各種抗菌及抗黴劑可確保微生物作用之預 防，如對羥胺苯甲酸，氣丁醇，酚，山梨酸等。其中也 欲求地包括有等滲劑，如糖，氯化鈉等。納入延緩吸收之 作用物，也可使可注射之劑型爲延長吸收劑型，如單硬脂 酸鋁及明膠。 曰 在生物可降解之聚合物中形成藥物之微包膠基質，可製 成可注射之貯置型，如聚交醋-聚乙交醋，聚（原酸醋），聚 肝，及聚St，如PEG。依據藥物對聚合物之比例及所應用 之特定聚合物之本質，可控制藥物釋出速率。將藥物截陷 在脂質體或微乳劑中也可製成貯置型可注射之調和物，其 中前二物質係可與身體組織相容的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可注射之調和物可予以滅菌，如經由截留細菌之過渡 法，或將呈無菌固體組合物型式之無菌劑納入，其係可溶 解或分散於無菌水或其他無菌可注射之介質中（使用前才進 行）。 局部投藥包括投予至皮膚或黏膜，包括肺及眼之表面。 供局邵投藥之组合物包括供吸入式’可製成乾粉型式，其
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -55- 1247748 A7 五、發明說明（ 可加壓或未加壓。在未加壓之散劑組合物中，呈細碎型式 之活性組份可摻和以大型藥學上可接受之惰性載劑，其中 粒子大小可高達100微米直徑。適合的惰性載劑包括糖 類，如乳糖。希望活性組份粒子至少95 %按重計有在〇 Μι 0 微 米範園 内之有 效粒子 大小。 另外，組合物可加壓，且可含有壓縮氣體，如氮或液化 氣體推劑劑。液化推進劑介質及確實之總組合物較好如 此，使活性組份不溶於其中至任何實質程度。加壓的組合 物也可含有界面活性劑，如液體或固體非離子界面活性 劑，或可爲固體陰離子性界面活性劑。較好使用呈鈉鹽型 式之固體陰離子界面活性劑。 1 1 局部投藥的進一步型式是投至眼睛。本發明化合物於藥 學上可接受之眼用丨谷媒中遞送’如此化合物與眼球表面可 維持充份時間之接觸，令化合物可穿透角膜及眼之内部區 域，如前房，後房，晶狀體，水狀液，玻璃狀液，角膜， 虹膜/睫狀體，眼球，脈絡膜/視網膜及鞏膜。藥學上可接 受之眼用溶媒如可爲油膏，植物油或包膠物質。另外，本 發明化合物可直接注入晶狀體液及水狀液内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} •-線 供肛門或陰道投藥之組合物較好是栓劑，其可由本發明 化合物混合以適合的非刺激性賦形劑或载劑而製成，如口 可油脂，聚乙二醇或栓劑蠟質，其在室溫下爲固體但於= 溫下會液化’且因此於肛門或陰道腔中溶化 合,u 且釋出活性 化合物。 本發明化合物也可呈脂質體型式投予。如 #肀已知 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 — 54 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的，脂質體通常衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體由單 或多層水化液體結晶所形成，其可分散至水性介質中。可 使用任何無毒性，生理上可接受及可代謝之可形成脂質體 之脂質。本呈脂質體型式之組合物除了本發明化合物外， 可含有穩定劑，保藏劑，賦形劑等。較佳之脂質爲磷脂及 膦脂醯基膽驗（卵磷脂），可爲天然的及合成的。形成脂質 體之方法爲技藝中已知的。如見Prescolt，Ed_，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York Ν·Υ· (1976)，p33 et seq 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然本發明化合物可以單獨的活性藥劑來投予，其也可 組合以一種以上，傳統上用來投予至病人以治療血管生成 性疾病之作用物。例如，本發明化合物可在短期中有效地 使腫瘤對傳統胞毒性治療劑更爲敏感，如此化學藥品及放 射線。本發明化合物也可加強既存胞毒性輔佐用抗癌治療 劑之效力。本發明化合物也可組合以其他的抗血管生成作 用物，以加強其效力，或組合以其他抗血管生成劑，並與 其他胞毒劑一起投予。特言之，當用於治療固體腫瘤時， 本發明化合物可與下列一起投予：IL-12，類視黃醇，干 擾素，血管制素（angiostatin)，内制素（endostatin)，酉太胺 旅淀酮（thalidomide)，凝血海綿素 _1 (thrombospondin-1)、 凝血海綿素-2，卡多皮（captopryl)，血管抑制素 (angioinhibins)，TNP-470，戊聚糖聚硫酸，血小板因子 4，LM-609，SU-5416，CM101，太可格寧（Tecogalan)， 血纖維蛋白溶酶原- K-5，血管抑素（vasostatin)，維他辛 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 55 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (vitaxin)，維管制素（vasculostatin)，角鯊胺，海洋馬士達 (marimastat)或其他MMP抑制劑，抗贅瘤生成作用物，如 泛干擾素，COMP (濃磷醯胺），長春新鹼，胺甲碟呤及強 的松龍（prednisone)，也多波芬（etoposide)，mBACOD(胺 甲碟呤），博來霉素，多紅黴素（doxorubicin )，環嶙醯胺， 長春新驗及地塞米松（dexamethasone)，PRO-MACE/ MOPP (強的松龍，胺甲碟呤（ω /白血病病毒素援救），多紅 黴素，環磷酸胺，順氯氨銘（cisplatin)，紅豆杉醇 (Taxol)，也多波苷/氮芥，長春新鹼，強的松龍及甲基苄 胼（procarbazine ))，長春新驗，長春驗，等等，以及可利 用放射線照射等，但不限於此。 本發明组合物之每天總劑量可以單一或多次劑量，投予 至人類或其他哺乳動物宿主，劑量範圍如由0.0001至300毫 克/公斤體重，且較好是1至300毫克/公斤體重。 應了解，作用物可與本發明化合物組合，以抑制，治療 或預防血管生成性疾病者並不限於上述，但原則上包括可 用於治療或預防血管生成性疾病之任何作用物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之肽可用於發展親和力管柱，以分離與本發明肽 之抗血管生成活性有關之受體，如T S P - 1受體，於經培養 之内皮細胞。如技藝中已知的，受體之分離及純化可繼之 以胺基酸定序，以鑑定及分離可編碼受體之聚核苷酸。此 受體之重組體表現可產製出更大量之受體，如產製充份 量，以用於高輸出之篩選分析（以鑑定其他的血管生成抑制 劑）。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 ______B7 ' 56 ----~— 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本發明的肽可化學地偶合至同位素，酵素，載體蛋白 貝’胞毒劑’螢光分子’化學發光物，生物發光物及其他 化合物以應用於各方面。例如，肽可標記之以有助測試其 與杬血清結合之能力，或可偵測具有相關受體之細胞型 式。偶合技術通常依肽上胺基酸可運用之官能基爲基礎而 選用，包括如胺基，氫硫基，羧基，醯胺，酚及咪唑，但 不限於此。可用來達成此偶合之各種試劑，包括戊二醛， 偶氮化之聯苯胺，碳化二亞胺，及對位-苯·。 偶合反應之效力利用適合特殊反應之不同技術決定之。 例如，以I125放射標記肽可利用氯胺T及NaIi25(高比活性） 元成。反應以偏亞硫酸氫鋼中止，且混合物在可棄式管柱 上脱鹽化。自管柱中溶離標記之肽，再收集流份。自各流 份中移出一份，並在上計數器上偵測放射活性。以此方 式，可得經標記之肽，其爲未反應之NaIi25。 --線· 本發明的肽也可充作抗原以產生多株或單株抗體。此抗 體可用於診斷方法及套組中，以偵測或定量本發明之肽， 或與之相關之肽，其係於體液或組織中。由這些試驗所得 之結果可用於診斷或決定此肽之預後關聯性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之肽可用於動物中產生單株抗體，如老鼠，兔子 或山羊’依循技藝中熟知之技術。若欲求時，抗體可再用 木製成抗-同型之抗體’其接著可如技藝中已知地予以人體 化，以避免免疫反應。經人體化之抗體可用來抑制血管生 成’或製成套組以偵測如此中所述之受體。 爲了於兔子，山羊，羊，或其他動物中產製多株抗血 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1247748 A7 厂__B7___ 57 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 清’本發明的肽可經由賴胺酸殘基偶合至純化的牛血清白 蛋白，其中並使用戊二醛。此反應之效力可偵測經放射標 記肽之納入而決定。未反應之戊二醛及肽可以透析分離， 且共輛物貯存以供接下來使用。 由產生多株抗血清之血清樣品或由產生單株抗血清之培 養基樣品中，可予以分析以決定抗體效價並且特別是可決 定高效價抗血清。接下來，有最高效價之抗血清可予以測 試以確立下列：a)可供抗原最高特異結合及最低非特異結 合之最適宜的抗血清稀釋倍數，b)在標準置換曲線上可與 增量之肽結合之能力，與免疫上相關之肽及蛋白質潛在 之交叉反應性（包括血纖維蛋白溶酶原，Tsp _ 1，及tsp _ 1 相關種類）及d)在血漿，尿液，組織及細胞培養基之萃取物 中偵測本發明肽之能力。 經由技藝中已知之許多方法可確立效價，如利用點吸潰 及密度分析，也可利用蛋白質A，二次抗血清，冷的乙醇 或炭-葡聚糖沉澱經放射標記之肽_抗體複合物，繼以厂計 數器偵測活性。若欲求時，本發明之肽可偶合至商品化之 树月日上，並用來形成親和力管柱。抗血清樣品可再通過管 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柱，如此本發明肽相對之抗體可結合（經由肽）至管柱上。 這些經結合之抗體再溶離，收集，及評估之以決定效價及 特異性。 用以偵測本發明化合物之套組，也可爲本發明的一部 份。具有最高效價及特異性之抗血清，及可在血漿，尿 液，組織及細胞培養基萃取物中偵測本發明肽之抗血清， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）" ' --- 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（） 可用來發展成分析套組，以快速的，可信賴的，靈敏的且 特異地偵測及定位出本發明之肽。這些分析套組可應用以 下技術（但不限於此）：競爭性及非競爭性分析，放射免疫 分析（RIA)，生物發光及化學發光分析，螢光計數分析， 二明治式分析’免疫放射分析，點吸潰，酵素鏈結分析法 包括ELISA，微量滴定盤，抗體塗佈之色條法或浸量尺法 以快速追踪尿液或血液，及免疫細胞化學。對各種套組而 言，各分析之範圍，靈敏度，精確度，可信度，特異性及 再現性均利用精藝者熟知之方法確立。 上述之分析套組可提供儀器，抗血清，本發明一種以上 的肽，及本發明可能的經放射標記之肽及/或可沉澱已結合 之肽/抗體複合物之試劑。此套組可用於偵測在有或無腫瘤 之動物及人體之生物流體及組織萃取物中之本發明的肽， 如技藝中所熟知的。 另外的套組可用於具像化或定位出在組織及細胞中之本 發明的肽。應用此技術之免疫組織化學技術及套組爲一般 精藝者所熟知的。此套組提供相對於本發明肽之抗血清， 且可能阻斷血清及連接至螢光分子之二次抗血清，如螢光 素異硫氰酸鹽’或其他某些用來具象化一級抗血清之試 劑。利用此方法，活組織檢之腫瘤可檢查肽產生之位置， 或肽受體之位置。另外，套組中可供應經放射標記之核 酸，以用於原位雜交探測傳訊RN A，此RN A係編碼本發明 之化合物。 肽之合成 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNSM4規格（210 X 297公爱7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · |線· 1247748 A7 _ B7_ 59 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明之多肽可利用精藝者已知之任何技術合成。於固 相肽合成方面，許多技術之總覽可見於J .M. Stewart, and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 及 J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, P46, Academic Press (New York)，1973。於典型之溶液合成法方面，可見G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, vol. 1，Acacemic Press (New York), 1965 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般而言，這些方法包括接續添加一種以上的胺基酸或 適當保護之胺基酸至漸長之肽鏈上。通常，或是第一胺基 酸之胺基或羧基以適當保護之基團保護之。經保護或衍生 化之胺基酸可再黏附至惰性固體載體上，或利用於溶液 中，係加入序列中的下一個胺基酸，其具有互補的（胺基或 羧基）基團，並經適當的保護，且在適於形成醯胺鏈結之條 件下。保護基再自此新加入之胺基酸殘基中移去，且再加 入下一個胺基酸（經適當保護），且如此向下。一旦所有欲 求之胺基酸以正確序列鏈結，任何留下來的保護基（及任何 的固相載體）可依序或同時移去，以生成最終之多肽。經由 單純的修飾此一般步驟，可一次加入一個以上胺基酸至漸 長之鏈上，例如，將有適當保護之二肽之經保護之三肽偶 合（在不外消旋化對掌中心之條件下），而於去保護作用後 可形成五肽。 製備本發明化合物之特佳方法涉及固相肽合成法。 在特佳之方法中，胺基官能基以酸或鹼敏感基團保護 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247748 A7 ______ I ' ' 60 " " ------------- 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之。此保護基應有可在肽鏈結形成之條件下仍穩定之特 性，同時可容易地移去而不致破壞漸長的肽鏈或任何對掌 性中心（其中所含的）之外消旋作用。適合的保護基有：^ 芴基甲氧羰基（Fmoc)，第三丁氧羰基（B〇c)，爷氧幾基 (Cbz)’聯本基異丙基氧羧基，第三戊基氧羧基，異福氧 羰基，二甲基_3,5-二甲氧芊氧羰基，鄰位-確基 苯基氧硫基，2-氰基-第三丁氧羰基，等。以9·荷基甲氧 羰基（Fmoc)保護基爲較佳。 特佳之側鏈保護基如下，其中針對賴胺酸及精胺酸之側 鏈胺基爲’2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-續醯基（卩111(：)，硝 基，對位·甲苯磺醯基，4 -甲氧基苯磺醯基，cbz，B〇e， 及金剛燒基氧羰基；於赂胺酸：爷基，鄰位_溴爷氧談基， 2,6·二氯苄基’異丙基，第三丁基（t-Bu)，環己基，環戊 基及乙酿基（Ac);於絲胺酸：第三丁基，芊基及四氫峨喃 基；於組胺酸：三苯甲基，苄基，Cbz，對位·甲苯橫醯基 及2,4_ 一^硝基本基；於色胺酸：甲酿基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在固相肽合成方法中，C-末端胺基酸黏附至適合的固相 載體或樹脂。可用於上述合成中之適合的固相載體爲對試 劑及逐步縮合一去保護反應之反應條件呈惰性之物質，以 及不溶於所用之介質中者。用於C·末端羧基肽合成之較佳 之固相載體爲4-羥甲基·苯氧基甲基·共聚（苯乙烯_1〇/〇二乙 烯基苯）。於C -末端醯胺肽之較佳的固相载體是4_(2，4，_ 二甲氧苯基-Fmoc_胺甲基）苯氧基-乙醯基乙基樹脂，可購 自 Applied Biosystems 0 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 ___B7____ 61 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C -末端胺基酸利用下列偶合至樹脂：N，N ’ -二環己基碳 化二亞胺（DCC)，N，N，·二異丙基碳化二亞胺（DIC)或0-苯並三唑-1·基-N，N，N，，N，_四甲基鑕六氟磷酸（HBTU)， 有或無4-二甲胺基吡啶（DM AP)，1-羥基苯並三唑 (Η0ΒΤ)，苯並三唑-1-基氧叁（二甲胺基）銹六氟磷酸 (Β0Ρ)或雙（2-酮基_3_噁唑啶基）膦化氯（B0PC1)，調介之 偶合由約1至約24小時，或由l〇°C至5 (TC下，於如二氯甲 烷或DMF之溶劑中。當固相載體是4-(2，，4，-二甲氧苯基-Fmoc ·胺甲基）苯氧基·乙醯胺基乙基樹脂時，Fmoc基以二 級胺解離，較好是六氫吡啶，再如上述與C -末端胺基酸偶 合。偶合至去保護之4-(2，，4，-二曱氧苯基-Fmoc-胺甲基） 本乳乙酿基乙基樹脂之較佳方法是〇 -苯並三峻-1-基_ N，N，N\N’_四甲基钂六氟磷酸（HBTU，1當量）及1-羥基 苯並三唑（HOBT，1當量）於DMF。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相繼之經保護胺基酸之偶合可在自動化多肽合成儀上進 行’如技藝中所熟知的。在較佳具體實例中，在漸長肽鏈 胺基酸上之胺基官能基以Fmoc保護之。自漸長肽N-末 端鏈中移去Fmoc保護基，可利用二級胺處理而完成，較好 是六氫吡啶。各經保護之胺基酸再以3倍莫耳濃度過量引 入，且偶合較好是在DMF中完成。偶合劑通常是〇·苯並三 峻-1-基_^]^，，，-四甲基鑕六氟磷酸（HBTU，1當量） 及1-羥基·苯並三唑（HOBT，1當量）。 於固相合成末了，多肽自樹脂移去並去保護之，於相繼 的或於單一操作中。多肽之移去及去保護作用可在單一操 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1247748 A7 B7 62 五、發明說明（） 作中完成，即以解離試劑處理與樹脂一結合之多肽，如塞 茴香醚，水，乙燒二硫醇，及三氟醋酸。 在其中多肽之C -末端是燒基醯胺之例子中，樹脂以燒胺 行胺解作用而解離。另外，肽以轉酯作用移去，如以甲 醇，再行胺解作用，或採直接之轉醯胺化作用。經保護之 肽可在此點時純化，或直接到下一步驟。侧鏈保護基之移 去可利用上述之解離難尾酒完成。 完全去保護之肽依一系列層析步驟純化，應用下列之一 或全部步驟：在醋酸鹽型之弱鹼性樹脂上行離子交換；在 未衍生化之聚苯乙烯-二乙烯苯上行疏水性吸附層析（如， AMBERLITE® XAD);矽膠吸附層析；在羧甲基纖維素上 行離子交換層析；分配層析，如在SEPHADEX® G_25， Ι^Η·20，或逆流分佈；高性能液相層析（HPIX)，尤其是逆 相HPLC，在辛基-或十八碳基矽烷基-矽石键結相管柱充填 上進行。 以下實例用以進一步説明本發明新穎化合物之製備。 解離試劑之製備 解離試劑（2毫升）之製備依下列次序混合之硫茴香醚（100 微升），水（50微升），乙烷二硫醇（50微升）及三氟醋酸（1.8 毫升）。新鮮製備之混合物冷卻至-5 °C至-1 〇 °c，再如下述 地使用。 鮮離及去保護步驟 與樹脂結合之多肽及解離試劑之混合物，在〇 °c下攪拌 1 0 - 1 5分鐘，再於環境溫度下再1.75小時。各額外的精胺 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1247748 A7 _B7 63 五、發明說明（） 酸時，時間以0.5小時漸漸增加，直到共3小時。所使用之 解離試劑量，利用下式決定之： 樹脂重量(毫克） 解離試劑之量(微升） 0-10 100 10-25 200 25-50 400 50-100 700 100-200 1200 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再濾出樹脂並以淨三氟醋酸潤洗。濾液再以0.5毫升一份 加入含有8毫升冷的二乙醚之離心管中。懸浮再離心，並 丟棄上清液。團塊再懸浮於約8毫升乙醚中，加入另一份 0.5毫升濾液，且重覆過程直到所有的肽沉澱爲止。已沉澱 之濾液再以乙醚洗滌，乾燥及冷凍乾燥。 若肽於加入乙醚後不沉澱，混合物可與3 0 %乙酸水溶液 一起震盪。再以30%乙酸水溶液萃取有機相二次，並將混 合的水性萃取物冷凍乾燥。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 在 Perkin Elmer/Applied Biosynthesis SYNERGY®肽合成儀 之肽合成管柱部份，置入Pro(2-ClTrt)肽合成管柱（25γΜ 胺基酸；Nova Biochem)。依據以下合成循環將胺基酸依序 加入： -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 64 五、發明說明（） 1·利用DMF溶劑化樹脂，約5分鐘； 2. 以DMF洗滌約5分鐘； 3. 活化進入的Fmoc，保護之胺基酸（75# M)利用0.2M HBTU (75 v M)及 HOBT (75// M)於DMSO-NMP(N-甲 基吡洛啶酮）溶液； 4 ·偶合約3 0分鐘，利用由步驟3製備之活化的Fmoc保 護之胺基酸DMF溶液； 5. 以DMF洗滌約5分鐘；及 6. 對在N-末端有乙醯基加蓋之肽，以乙酸（87 "M)替代 Fmoc保護之胺基酸，並利用各87 " Μ的HBTU及 ΗΟΒΤ。 7. 對在C-末端有乙基醯胺之肽，加DMF至樹脂，再加 ByProp ( 1.1當量）及乙基胺（2 0當量）於T H F。 胺基酸以下列次序，利用所示之條件偶合至樹脂。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #胺基酸 偶合 1. Fmoc-Arg(Pmc) 30分鐘 2. Fmoc-Ile 30分鐘 3. Fmoc-Nva 30分鐘 4. Fmoc-Thr(t-Bu) 30分鐘 5. Fmoc-D-Ile 30分鐘 6. Fmoc_Val 30分鐘 7. Fmoc_Gly 30分鐘 8. Fmoc-Sar 30分鐘 -67- --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 65 五、發明說明（） 一旦合成完成，樹脂以THF洗滌約5分鐘，以移去 DMF，並縮短樹脂。樹脂再以氬氣乾燥約1 〇分鐘，氮再1 〇 分鐘以生成與樹脂結合之肽（85毫克）。利用上述步驟完成 解離及去保護作用（40毫克乾的與樹脂結合之肽，700微升 解離試劑，解離時間2.5小時）以生成粗製肽（14毫克）。以 HPLC 利用 7 微米 Symmetry Prep C18 管柱（7·8 X 300 毫米）純 化，所使用之溶劑混合物由5%變化至100%乙腈·水梯度， 歷5 0分鐘，再冷凍乾燥以生成欲求的肽。 純流份冷凍乾燥以生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr-Nva· Ile-Arg-ProNHCH2CH3 呈三氟乙酸鹽；Rt = 26.5 分（1 0% 4 0%乙腈於水，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+。 實例2 焦 Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg 謹 Pro-NHCH2CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #胺基酸 偶合 1. Fmoc-Arg(Pmc) 30分鐘 2. Fmoc-Ile 30分鐘 3. Fmoc-Nva 30分鐘 4. Fmoc-Thr(t-Bu) 30分鐘 5. Fmoc-D-Ile 30分鐘 6. Fmoc-Val 30分鐘 7. Fmoc_Gly 30分鐘 8.焦 Glu(Boc) 30分鐘 -68- -1線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明説明f
Thr_Nva-Ile-Arg-ProNH異丙基，呈三氟錯酸鹽；Rt = 3.648 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘（20%_95%乙腈於水之梯度，含有〇.〇1MNH4Ac歷1〇 分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M+H)+ ;胺基酸分析·· 110 Sar ; 0.99 Gly ； 0.96 Val ; 1.88 lie ； 0.56 Thr ; 1.67
Nva ; 096 Arg ; 1.09 Pro o 實例5 N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr_Nva-Ile·Arg-Pr〇NH 乙基-(1-外匕哈 啶） 樹脂之製備 經漓部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(4-甲醯基·3_甲氧苯氧基）丁醯基AM樹脂（0.5克， 0.54毫莫耳/克置換）置於固相合成反應容器中，其内含有 (9 : 1)DMA/乙酸（4毫升）。混合物震盪5分鐘。樹脂瀝 乾，且此步驟重覆三次。對泡脹之樹脂中加入1 〇 - 1 5克經 活化之4A分子篩及（9 ·· 1)DMA/醋酸（4毫升），再加入10 莫耳濃度當量之1-(2 -胺乙基）峨洛淀。於漿震盛於rt下歷1 小時，此中再加入10莫耳濃度當量之三乙醯氧基氫硼化 鈉。淤漿震盪於rt下2小時。樹脂瀝乾，並以〇ΜA洗三 次，以甲醇洗三次，及二氯甲烷三次，二乙醚三次，再於 rt下眞空乾燥一夜。乾樹脂在DMA中泡脹（4毫升）並震盪5 分鐘。此過程重覆二次。
Fmoc - P r 〇之偶合 對在反應容器中泡脹之樹脂，依序加入下列化學藥品： DMA(4毫升），一當量DIEA，含有3 〇 當量Fm〇c_pr〇，3 〇 當量HATU，及3.0當量diea之DMA溶液。淤漿震盛一 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 1247748 A7 __________ΒΊ 五、發明説明f ) —— 伙。樹脂瀝乾，並以DMA洗三次，以甲醇洗三次，以二氯 甲烷洗三次，以二乙醚洗三次，並在rt下眞空乾燥一夜。 以少邵份樹脂用來決sFmoc_Pro之填加。其餘的樹脂與 DMA(4毫升）共震盪三次5分鐘，再與（8 : i : i)dma/吡 啶/乙酐（5毫升）溶液歷！小時。樹脂瀝乾，並以DMA洗三 /人’以甲醇洗二次’以二氯甲燒洗三次，及以二乙醚洗三 次。樹脂在rt下眞空乾燥一夜，再用於接下來之固相肽合 成中。 上述肽之合成 在上述肽之合成中，胺基酸，偶合條件及所用之合成策 略均和實例1所述的相同。一旦合成完成，肽及保護基在 r.t·下利用（95 : 5)TFA/茴香醚（3毫升）解離3小時。樹脂 再過濾，且以甲醇洗三次。混合的濾液眞空濃縮，且在殘 留物上加入二乙醚。固相沉澱物過濾。粗製產品以C - 1 8管 柱層析純化，利用10%_50%乙腈-水（含有〇.〇i〇/〇TFA之梯 度變化溶劑混合物。經流份冷凍乾燥以生成N-Ac-Sar-Gly· Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg-ProNH 乙基-(1-吡洛啶）呈雙三氟 乙酸鹽；Rt = 4.40分（20%_95%乙赌於水之梯度，含有 0.01MNH4Ac歷 10 分鐘）；MS(ESI)m/e 1063 (M+H)+，胺基 酸分析：0.95 Sar ; 1.0 Gly ; 0.86 Val ; 1.63 lie ； 0.56
Thr ; 1.38 Nva ; 0.88 Arg ; 1.07 Pro o 實例6 N_Ac-Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr-Nva_Ile-Arg_Pr〇NH 乙基六氫17比淀 使用實例5之步驟，但以1 - ( 2 -胺乙基）六氫吡啶替代1 - -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 69 五、發明說明（） (2 -胺乙基）ϊτ比洛淀於還原虎化步驟。肽自樹脂解離，並移 去保護基後，粗製產物以C - 1 8管柱層析純化，利用1 0 % _ 50%乙腈·水（含有〇·〇1% TFA)梯度變化之溶劑混合物。 純流份冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_ Arg-ProNH乙基六氫吡啶，呈三氟乙酸鹽；Rt = 4.437分鐘 (20°/〇-95°/〇乙腈於水之梯度，含有o.oiM NH4Ac，歷1 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1077 (M+H)+，胺基酸分析：1.11 Sar ; 1.04 Gly ; 0.99 Val ； 1.77 lie ； 0.61 Thr ； 1.61 Nva ； 0.97
Arg ; 1.10 Pro。 實例7 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNH 甲基環丙基 使用實例1所述之步驟，但以（胺乙基）環丙烷替代1 - ( 2 · 胺乙基吡咯啶）。肽自樹脂中解離，並移去保護基後，粗製 產物以C -1 8管柱層析純化，利用1 〇 〇/0 _ 5 0 %乙腈_水（含有 0.01% TFA)梯度變化之溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可 生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNH 甲基環 丙基，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.815分（20%_95%乙腈於水之 梯度，含有 0.01M NH4Ac，歷 10 分鐘）；MS(ESI) m/e 1020 (M+H)+，胺基酸分析：1.01 Sar ; 0.96 Gly ; 0.96 Val ; 1.66 lie ; 0.53 Thr ; 1.65 Nva ； 1.08 Arg ； 1.09 Pro 0 實例8 N_Ac_Sar_Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNH 乙基-1- (R)-環己基 使用實例5之步驟，但以（r)_ 1 -環氧基乙胺替代i_(2-胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 心 70 五、發明說明（） 乙基吡咯啶）。肽自樹脂解離並移去保護基後，粗製產物以 C-18管柱層析純化，利用10%_50〇/〇乙腈-水（含有〇 〇1% TFA)梯度變化之溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成n_
Ac_Sar_Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile_Arg_ProNH 乙基 環己基，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.196分鐘（20%-95%乙猜於 水之梯度，含有0.01M NH4Ac，歷10分鐘）；MS(ESI) m/e 1076 (M+H)+，胺基酸分析：1.19 Sar ; 0.99 Gly ; 〇.62 Val ; 1.47 lie ； 0.48 Thr ; 1.57 Nva ; 1.01 Arg ; 0 83 Pro 0 實例9 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 乙醇 使用實例5所述之步驟，但以O _ TBDMS -乙醇胺替代i -(2 -胺乙基吡咯啶）。肽自樹脂解離，且保護基移去後粗製 產物以C - 1 8管柱層析純化，利用1 〇 % - 5 0 %乙腈-水（含有 0.01% TFA)梯度變化之溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可 生成 N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg_ProNH 乙醇， 呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.04分（20%-95%乙腈於水之梯度， 含有 0.01M NH4Ac，歷 10 分鐘）；MS(ESI) m/e 1010 (M+H)+，胺基酸分析：1.04 Sar ; 1.01 Gly ； 0.98 Val ； 1.59 lie ； 0.44 Thr ; 1.45 Nva ; 0.99 Arg ; 1.06 Pro。 實例10 N-Ac-Sar-Gly-V al-D-Ilc-Thr-N va-Ilc-Arg-ProNH2 使用實例1所述步驟，但以Fmoc - Pr o · Sieber酸胺樹脂替 代11邛1：〇-2-(：1丁1^樹脂。肽自樹脂解離且移去保護基後， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂_ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1247748 五、發明說明（71) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後者利用（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3毫升），粗製產物在C-18管 柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)梯 度變化之溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2 ?呈三氟醋酸鹽； Rt = 4.063分鐘（20%-95%乙腈於水之梯度，含有0.01M NH4Ac，歷 1〇 分鐘）；MS(ESI) m/e 966 (M+H)+，胺基酸分 析：0.87 Sar ; 0.98 Gly ; 0.94 Val ; 1.73 lie ； 0.47 Thr ； 1.35 Nva ; 1.02 Arg ； 1.05 Pro 〇 實例11 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH2OCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例5之步驟，但以2 -甲氧乙胺替代1-(2-胺基乙基 吡咯啶）。肽自樹脂解離並移去保護基後，利用（9 : 1 ) TFA/茴香醚（3毫升），粗製產物在C-18管柱層析純化，利 用1 0 % - 5 0 %乙腈-水（含有〇·〇 1 〇/0 τ F A)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr· Nva，Ile-Arg_ProNHCH2CH2_OCH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.40分（2 0%·95%乙腈於水之梯度，含有0.01M NH4Ac， 歷 10 分鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (M+H)+，胺基酸分析：1.02 Sar ; 1.06 Gly ; 0.97 Val ； 1.54 lie ； 0.47 Thr ； 1.81
Nva ； 0.97 Arg ; 1.25 Pro o 實例12 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH2 環 己基 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、 發明說明（ 72 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 使用實例5之步驟，但以環己基乙胺替代1 ·( 2 -胺基乙基 吡咯啶）。肽自樹脂解離，並利用（9 : 1 ) T F A/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物在C - 1 8管柱層析純化，利用 10%· 50%乙腈-水之梯度變化溶劑混合物（其中含有0.01% 丁 FA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH2_ 環己基，呈三氟醋酸鹽； 1 = 4.97分鐘（20%·95%乙腈/水之梯度，含有o.oiM NH4Ac，歷 10 分鐘）；MS(ESI) m/e 1076 (Μ+Η)+，胺基酸 分析：0.87 Sar ; 1.00 Gly ； 0.88 Val ; 1.34 lie ； 0.44 Thr ; 1.61 Nva ； 1.07 Arg ; 1.05 Pro o 實例13 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH2CH2CH3 使用實例1所述步驟，但以丙胺替代乙胺。肽自樹脂解 離’並利用（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗 製產物以C-IS管柱層析純化，利用1〇%_50%乙腈·水（含有 0· 01 % TFA )梯度變化溶劑混合物。純流份冷滚乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly_ Val_D-Ile_Thr-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH2CH ，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3·68分（2〇%_95〇/0乙腈於水之梯 度’含有 0.01M NH4Ac，歷 1 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1〇〇8 (M+H)+，胺基酸分析：〇·94 Sar ; 1.09 Gly ; 0.96 Val · 1.58 lie ； 0.51 Thr； 1.78 Nva ； 0.96 Arg ; 1.23 Pro 〇 實例14 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別-Ile_Thr-NVa-Ile-Arg. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝 訂： —線· -75- 1247748 A7
五、發明說明（）
ProNHCH2CH3 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用實例1所述步驟，但以Fmoc D _別 II e替代Fmoc - D _ lie。肽自樹脂解離並利用（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移 去保護基後’粗製產物以C_18管柱層析純化，利用丨0〇/〇_ 5 〇 %乙腈-水之梯度變化溶劑混合物（其中含有0. 〇 1 % TFA)。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly_Val-DHne_ Thi:-Nva-Ile-Arg_Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 22.5 分 鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含有〇 01〇/〇 TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+，胺基酸分析：0.95 Sar ; 0.96 Gly ； 0.97 Val ; 0.99 lie ； 0.54 Thr ； 1.66 Nva ； 1.14 Arg ; 1.08 Pro 〇 實例15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc_D_Leu替代Fmoc-D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移 去保護基之後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷束乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.54 分（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+，胺基酸分析：1.00 Sar ; 0.93 Gly ； 0.96 Val ; 1.02 Leu ； 0.58 Thr ； 1.50 Nva ; 0.99 lie ; 1.14 Arg ; 1.08 Pro 0 實例16 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1247748 A7 __B7____ 74 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N"Ac-Sdr-Gly-V al-Ilc - Thr-N vd-Ilc-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -11 e替代Fmoc - D 11 e。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用10%-50 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val_Ile_Thr_Nva_Ile_Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt 二 3.28 分（10%-30% 乙腈 於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+，胺基酸分析：0.95 Sar ; 0.94 Gly ; 0.89
Val ; 1.70 lie ； 0.52 Thr ； 1.67 Nva ； 0.99 lie ； 1.27 Arg ； 1.06 Pro 。 實例17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_Ac-Sar-Gly_Val-Gly-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc - Gly替代Fmoc - D -11 e o 肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10% _ 50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly_Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.47 分鐘（10%-30〇/〇 乙 腈/水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 938 (M+H)+，胺基酸分析：1·1〇 Sar ; 1.94 Gly ； 1.03 Val ; 0.98 lie ； 0.54 Thr ； 1.61 Nva ； 1.28 Arg ； 1.05 Pro 0 實例18 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1247748 __B7_ _ ^ 五、發明說明（） 實例20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述步骤，但以Fmoc_D· Ala替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，且保護基利用（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%_ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)梯度變化溶劑混合物。純流 份冷康乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Yal-D-Ala_Thr-Nva-Ile· Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.826 分（1 0%-30%乙腈/水（含有0.01% TFA)之梯度，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 952 (M)+及908 (M-44)+。 實例21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac_Sar_Gly_Val-D_Lys-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Lys(Boc)替代Fmoc_D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly_Val-D-Lys-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.544 分（1 0% 30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1009 (M)+及 965 (M-44)+。 實例22 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述之步驟，但以Fmoc · D _ Met替代Fmoc - D -lie。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明說明（ 77 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 去保護基後，粗製產物以C-18管拄層析純化，利用10%_ 50%乙腈-水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Met_Thr-Nva_Ile、 Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt 二 4.141 分（1〇〇/〇· 30%乙腈於水之梯度，含有0 01〇/〇 TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1012(Μ)、 實例23 N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Nle-Thr_Nva-Ile_Arg- ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Nle替代Fmoc-D· lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇 % _ 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva_Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.383 分（1〇〇/0-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘），· MS(APCI) m/e 994 (M)+。 實例24 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc D - Phe替代Fmoc _ D _ 11 e。 肽自樹脂解離，及以（9 ·· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe_Thr_Nva_Ile-Arg- -80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Ί^τ· 線 1247748 A7 B7 78 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt 二 4.476 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(APCI) m/e 1028 (M)+。 實例25 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Trp_Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc D - Trp(Boc )替代Fmoc _ D-Ile。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly-Val-D_Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.430 分（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1024 (M)+。 實例26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Tyr(2_ClTrt)替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.964 分（1 0 %-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1045 (M)+ 〇 實例27 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1247748 A7 B7 79 五、發明說明（） N-Ac_Sar-Gly-Val-D-4,4 聯苯基 ala-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實例1所述之步驟，但以Fmoc - D - 4，4 ·聯苯基ala替 代Fmoc-D_Ile。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚 (3亳升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥可生成N_Ac_Sar-Gly-Val_D-4,4聯苯 基 ala-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； Rt = 5.005分鐘（10%-30°/〇乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1104 (M)+。 實例28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha_Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc - D - Cha替代Fmoc _ D lie。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10 %-5 0%乙腈·水（含有〇.〇 1〇/❶TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.005 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有〇.〇i〇/0 TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1034 (M)+。 實例29 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Chg替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 81 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.597分鐘（1〇%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1042 (M)+及 998 (M-44)+。 實例32 使用實例1所述步驟，但以Fmoc -去氫leu替代Fmoc - D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-去氫leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.1707 分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 992 (M)+及 949 (M-44)+。 實例33 N_Ac-Sar-Gly-Val-D_3CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D _ 3 CF3Phe替代Fmoc _ D lie。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1 〇〇/〇-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可得 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-3CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.825 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(APCI) m/e 1097 (M)+及 1053 (Μ·44)+。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 1247748 ___B7_ 82 五、發明說明（） 實例34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-SFPhe-Thr-Nva-Ile_Arg·
ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc - D -五FPhe替代Fmoc -D-Ile。肽自樹脂中解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val-D-五FPhe· Thr-Nva_Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.810分鐘（1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA， 歷 30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1118 (M)+及 1075 (Μ·44)+。 實例35 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4 -二 CIPhe - Thr-N va-Ile Arg·
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-3,4 -二CIPhe替代 ' Fmoc-D_Ile。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10 %-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val-D-3,4-二 ClPhe-Thr_Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三說醋酸鹽； Rt = 4.911分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有〇.〇1〇/0 TFA，歷 30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1100 (M+3)+。 實例36 N" Ac-Sar-Gly-V al-D-3 - CIPhe-Thr-Nva-Ile-Arg- -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 83 五、發明說明（）
ProNHCH2CH3 利用實例1之步驟，但以Fmoc - D - 3 - CIPhe替代Fmoc - D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thi*-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.689 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1062 (M)+。 實例37 N_ Ac-Sar-Gly-Val-D-2-p塞吩基ala-Thr_Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1步驟，但以Fmoc-D_2-嘧吩基ala替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_ 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val_D-2-嘍吩基ala-Thr· Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.388 分 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1034 (M)+。 實例38 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3 - CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc-D-3-CN-Phe替代 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、 1247748 發明說明（
Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 亳升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 1 〇%·5 0%乙腈·水（含有〇 〇1〇/0 tfA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N_Ac-Sar-Gly_Val-D_3-CNPhe-Thr_Nva-Ile-Arg_Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.361 分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1009 (M)+。 實例39
ProNHCH2CH3 利用實例1所述步驟，但以Fmoc - D_3,3’·二苯基ala替代 Fmoc-D-Ile。肽自樹脂中解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%-50 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3^聯苯 基ala-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三轨醋酸鹽；Rt = 4.778分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA， 歷 30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1104 (M)+。 實例40 ^4-八。-8&1^01>^¥&1-0-3-苯基口塞吩基&1&-丁11卜^^&-116-八^-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D- 3-苯並嘧吩基ala替代 Fmoc _D - lie。肽自樹脂解離後，以（9 : O TFA /茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 85五、發明說明（） 1 〇%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N_Ac-Sar-Gly-Val-D-3-苯並嘧吩 基 ala-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； H.797分鐘（10%·30ο/〇乙腈於水之梯度，含有001% TFA，歷 30 分鐘）；MS(APCI) m/e 1084 (M)+。 實例41 N - Ac-Sar-Gly_Val-D_3,4-二F_Phe_Thr-Nva_Ile_Arg proNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-3,4 -二F_Phe替代 Fmoc-D_Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 1〇%_50%乙腈_水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val_D_3,4-二F-Phe_Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.608分鐘（1 0% 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA， 歷3 0 分鐘）；MS(APCI) m/e 1064 (M)+。 實例42 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc_DNva替代Fmoc-Nva。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/0 _ 5 〇 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva_Ile-Arg-卩1：(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二3.75分鐘（10〇/〇-3 0〇/〇 -88 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) •t· -線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 - 86 五、發明說明（） 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；呈三氟乙 酸鹽；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+，胺基酸分析：1.08 Sar ; 0.96 Gly ; 0.95 Val ; 1.74 lie ； 0.50 Thr ； 1.69 Nva ； 1.26
Arg ; 1.09 Pro o 實例43 N-Ac-S ar-Gly-V al-D"Ilc-Thr-Gln-Ilc-Arg-ProNHCH2 CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_ 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Gln-Ile· Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.047 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1023 (M+H)+，胺基酸分析：1.15 Sar ; 0.96
Gly ； 0.63 Val ； 1.7 lie ; 0.46 Thr ; 0.65 Glu ; 1.45 Arg ； 1.04 Pro 0 實例44 N-Ac_Sar_Gly_Val_D_Ile-Thr-Cha-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Cha替代Fmoc-N va。肽 自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%·50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac_Sar_Gly_Val-D-Ile_Thr-Cha-Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.503 分鐘（10%·30% -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __B7___ 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1048 (M+H)+，胺基酸分析：118 Sar ; 0.94 Gly ; 0.59
Val ； 1.65 lie ； 0.45 Thr ； 0.37 Cha ； 1.45 Arg ; 1.06
Pro o 實例45 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr_Gly_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc · Gly替代Fmoc _N va。肤 自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/〇_ 5 〇 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Gly_Ile-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.ll分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 952 (M+H)、 實例46 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc - A1 a替代Fmoc - N va。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA /茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%_50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N_Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile_Arg_ 卩1*(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二3.16分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘），· MS(ESI) m/e 966 (M+H)+。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 ______B7____ 88 五、發明說明（） 實例47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-VaMle-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Val替代Fmoc - N va。肽自 樹脂解離，並以（9 ·· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氣醋酸鹽；Rt = 3.36 分鐘（10%-30〇/〇 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+。 實例48 N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr-Abu_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Abu替代Fmoc ·Ν va。肤 自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % 5 0 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三說醋酸鹽；Rt = 3.23 分鐘（1 0%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 980 (M+H)+ 〇 實例49 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr·烯丙基gly-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc·晞丙基gly替代Fmoc- -91 - "本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 __B7 —_ _ 五、發明說明（）
Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) tfa/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/〇 · 5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷涞乾燥，可生成N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-晞丙基 gly_Ile-Arg_ProNHCH2CH3 ’ 呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.40 分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有〇 01〇/〇 TFA，歷3 〇分 鐘）；MS(ESI) m/e 992 (M+H).。 實例50 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr辛基gly-IleArg-proNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc_辛基gly替代Fm〇C-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後’粗製產物以C -18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 0 %乙腈-水（含有0·01% TFA )之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Ile_Thr_辛基giy· Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.30 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ΐ% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 1064 (M+H)+。 實例51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg"ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ M e t替代Fmoc _ N v a。月太 自樹脂中解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_50%乙月青 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷〉東 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β ' A7 B7
1247748 五、發明說明（） 乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly_Val-D_Ile_Thr-Met-Ile-Arg
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.48 分鐘（100/〇-3〇% 乙腈於水之梯度，含有0 01°/〇 TFA ’歷3 0分鐘）；MS(Esi) m/e 1027 (M+H)+。 實例52 N-環己基乙醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以環己基乙酸替代乙酸。狀自樹 脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後， 粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%-50%乙腈-水（本 有0·01 % TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可 生成 N-環己基乙醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg.
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.11 分鐘（1〇〇/。-3〇% 乙腈於水之梯度，含有001% TFA ’歷3 0分鐘）；ms(esi) m/e 1076 (M+H)+，胺基酸分析：1.15 Sar ; 0.97 Gly ; 〇·95
Val ; 1.79 lie ； 0.54 Thr ; 1.66 Nva ; 1.28 Arg ; l.〇8
Pro 0 實例53 N-(2-Me-lf 驗縫基VSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 proNHCI^CHs 使用實例1之步驟，但以2 _ M e -菸驗酸替代乙酸。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用iO%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷准 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 91 五、發明說明（） 乾燥可生成 N-(2-Me·於驗酸基）-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva· Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.11 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1071 (M+H)+，胺基酸分析：1.19 Sar ; 1.01 Gly ； 0.99 Val ； 1.79 lie ； 0.57 Thr ； 1.70 Nva ； 1.59
Arg ; 1 · 17 Pro 0 實例54 N_號 i白 Si基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-proNHCt^CHs 使用實例1之步驟，但以（1: 1)玻ίό Sf / p比淀混合物（2毫 升）酿化肽樹脂（於FMO-Sar偶合及去保護之後），歷一夜。 於洗滌樹脂並自樹脂解離出肽後，以（9 ·· 1) T F A/茴香醚 (3毫升）移去保護基，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10 %· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N_琥珀醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.72 分鐘（10%-3 0%乙腈-水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1052 (M+H)+，胺基酸分析：1.16 Sar ; 1.05 Gly ； 0.95 Val ； 1.85 lie ； 0.57 Thr ； 1.70 Nva ； 1.59
Arg ; 1.17 Pro o 實例55 於驗酿基，Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-proNHCHsCHs 使用實例1之步驟，但以菸鹼酸替代最後偶合中之乙 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92 五、發明說明（） 酸，肽自樹脂中解離’並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-菸鹼醯基_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ’ 呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.6 分鐘 (10%_3 0〇/〇乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1057 (M+H)+，胺基酸分析：1.03 Sar ; 0·89 Gly ; 0.81 Val ; 1.48 lie ； 0.40 Thr ； 1.46 Nva ; I.07 Arg ; 1.04 Pro 0 實例56 Ν·丙醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以丙酸替代在最後偶合中之乙 酸。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%·5〇〇/。 乙腈水（含有0· 01 % TF A )之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-丙醯基_Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr_Nva_Ile_ Arg-ProNHCH2CH3 ’ 呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.7 分鐘（ι〇%_ 3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ι〇/0 tfa，歷3 0分鐘）； MS(ESI) m/e 1008 (Μ+Η)+，胺基酸分析：〇·93 Sar ; 0.97 Gly ; 0.88 Val ; 1.60 lie ; 0.44 Thr ; 1.58 Nva ; 1 17 Arg ; 1 · 10 Pro 0 實例57 N-MeO 乙醯基Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f· 訂·· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1247748 五、發明說明（）
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以甲氧基乙酸替代最後偶合之乙 酸。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 0 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-MeO 乙醯基-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.45 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇1% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (M+H)+，胺基酸分析：1.12 Sar ; 1.06 Gly ； 0.94 Val ； 1.62 lie ； 0.48 Thr ； 1.91 Nva ； 1.40
Arg ; 1.27 Pro 0 實例58 Ν·莽草 S& 基-Sar-Gly· Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- proNHCHaCHs 使用實例1之步驟，但以莽草酸替代最後偶合之乙酸。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1 0 % - 5 0 %乙腈 -水（含有〇·〇 1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成1^_莽草酶基-8&1*-01>^\^1-0_116-丁111'-1^&_116-入18-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.0分鐘（10%-30%乙 腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1108 (M+H)+，胺基酸分析·· 1·22 Sar ; 1.06 Gly ； 0.94 Val ； 1.80 lie ; 0.55 Thr ； 1.70 Nva ； 1.28 Arg ； 1.26 Pro 0 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __B7___ 五、發明說明（） 實例59 !^-(2_吱喃醯基）-8&卜01丫-\^1-0-116-丁111*-]^¥江-116-八^-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以2 -呋喃酸替代最後偶合中之乙 酸。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以CM8管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成N-(2-呋喃醯基）-Sar_Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva· Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.0 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1046 (M+H)+，胺基酸分析：1.02 Sar ; 1.00
Gly ; 0.99 Val ； 1.66 lie ; 0.45 Thr ; 1.75 Nva ; 1.45
Arg ; 1.21 Pro o 實例60 Ν· 丁醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以丁酸替代最後偶合之乙酸。肽 自樹脂中解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%·50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 Ν_ 丁龜基-Sar_Gly_Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile_Arg-卩1^(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 4.03分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1022 (M+H)+，胺基酸分析：1.13 Sar ; 0.99 Gly ; 1.01 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ;線· 1247748 A7 B7 95 五、發明說明（） val ; 1.93 lie ; 0.67 Thr ; 1.61 Nva ; 1.45 Arg ; 1·〇8
Pro 〇 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 實例61 N-(四氫·2·咬喃醯基）-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以四氫-2 -呋喃酸替代最後偶合中 之乙酸。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以〇 18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 50%乙腈_水（含有〇.〇i〇/〇TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N_(四氫-2_呋喃醯基)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.9l 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1050 (M+H)+，胺基酸分析：1.12 Sar ; 0.97 Gly ; 0.88 Val ； 1.41 lie ； 0.42 Thr ; 1.60
Nva ; 1·43 Arg ; 1.03 Pro。 實例62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[CH3C0NH-(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2-C0]-Sar-Gly-Val· D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但在Fmoc-Sar偶合後以Fmoc-8-胺 基_3,6-二酮-辛酸偶合，且在移去末端Fmoc後，樹脂如上 述乙酸偶合。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 1 0%-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-[CH3CONH-(CH2)2-〇_ -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247748 A7 B7 96 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)2_〇-CH2_CO] -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-?1*〇>^(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 3.32分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）·，MS(ESI) m/e 1139 (M+H)+，胺基酸分析：1.04 Sar ; 1.01 Gly ; 0.91 Val ; 1.67 lie ； 0.53 Thr ； 1.77 Nva ； 1.39 Arg ； 1.02
Pro。 實例63 N -[6·Ν’_ 乙酿基-(CH2)5CO]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_
Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但在Fmoc - S ar偶合後與Fmoc - 6 -胺 基-己酸偶合，且於移去末端Fmoc後，肽樹脂如上述與乙 酸偶合。肽自樹脂解離，並利用（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10 %· 5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-[6-N-乙醯基-(CH2)5CO]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.60分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1107 (M+H)+，胺基 酸分析：1.13 Sar ; 0.96 Gly ； 0.89 Val ； 1.42 lie ； 0.43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Thr ； 1.68 Nva ; 1.44 Arg ； 1.04 Pro 0 實例64 N-己醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以乙酸替代乙酸。肽自樹脂解 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 97 - 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3亳升）移去保護基後，粗製 產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇〇/〇_5〇0/〇乙腈水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 N-己醯基-Sar-Gly-Val-EMie-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ’ 呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.95 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 〇分鐘）；MS(ESI) m/e 1050 (M+H)+，胺基酸分析：1.07 Sar ; 0.93 Gly ; 1.02
Val ; 1.95 He ； 0.56 Thr ; 1.31 Nva ； 1.52 Arg ; 1.05
Pro 〇 實例65 N -[4-N’_ 乙酿基-丁 酸基]-Sar_Gly-Val_D-Ile_Thr-Nva-Ile_
Arg-ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步骤，但於Fmoc _ S ar偶合後，與Fmoc _ 4 -胺基·丁酸偶合，於移去末端Fmoc後，肽樹脂如上述與乙 酸偶合。肽自樹脂解離後，利用（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-[4-N’-乙醯基-丁醯基]-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； Rt = 4.09分（10%-3 0。/〇乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA， 歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1079 (M+H)+，胺基酸分析：1.03 Gaba ; 1.07 Sar ; 0.93 Gly ; 1.00 Val ; 1.90 lie ; 0.54
Thr ; 1.30 Nva ； 1.54 Arg ； 1.06 Pro 0 實例66 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1247748 A7 B7 98 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但在末了省去乙酸偶合。肽自樹脂 解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗 製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 H-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 3.65分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含 有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 952 (M+H)+，胺 基酸分析：1.00 Sar ; 1.00 Gly ； 0.99 Val ； 1.67 lie ; 0.50 Thr ； 1.76 Nva ； 1.47 Arg ； 1.22 Pro。 實例67 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-Val。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10 % _ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷；東乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.45 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS (ESI) m/e 1009 (M+H)+，胺基酸分析：1.05 Sar ; 0.98
Gly ; 〇·96 Asp ; 1.7 lie ； 0.48 Thr ; 1.54 Nva ； 1.32 Arg ； 1.07 Pro 0 實例68 N-[CH3C0NH-(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2-C0] -Gly-Val-D- -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7_ 99 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步骤，但在Fmoc - 8-胺基-3,6 -二酮·辛酸替 代Fmoc-Sar。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用 10%_ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成n-[ch3conh-(ch2)2_o-(ch2)2_ 0-CH2-C0] -Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ^ 呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.12分鐘（10%-30%乙腈於水之梯 度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1068 (M+H)+，胺基酸分析：0.93 Gly ; 1.02 Val ； 1.97 lie ； 0.57 Thr ； 1.31 Nva ； 1.54 Arg ； 1.05 Pro。 實例69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac_Pro-Gly-Val-D-Ile_Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Pro替代Fmoc _ S ar。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用1 〇 % - 5 0 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Pro_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.30分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1020 (M+H)+，胺基酸分析·· 〇·92 Gly ; 0·99 Val ; 1.80 lie ； 0.50 Thr ； 1.32 Nva ； 1.53 Arg ; 2.09 Pro 0 實例70 N-Ac-Gly-Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 100 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用實例1之步驟’但以Fmoc · Pro替代Fmoc - S a r。肽自 樹脂解離，且以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇〇/〇-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gly-Gly_Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽，· Rt = 4.08 分鐘（1〇%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 980 (M+H)+，胺基酸分析：1·89 Gly ; 1.02 Val ； 1.91 lie ; 0.52 Thr ; 1.35 Nva ; 1.57 Arg ; 1·〇9 Pro 〇 實例71 N-Ac-Ala_Gly-Val-D-Ile_Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -A1 a替代Fmoc - S ar。肽自 樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Ala_Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.00分鐘（10〇/〇-3 0〇/〇 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+，胺基酸分析：1.01 Ala ; 0.93 Gly ； 1.01 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Val ； 1.92 lie ； 0.56 Thr ； 1·30 Nva ; 1.51 Arg ； 1.05
Pro 0 實例72 N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1247748 A7 B7 101 i、發明說明（） 使用實例1之步驟，但以Fmoc_NEtGly替代Fmoc-Sar。 肽自樹脂解離，且以（9 ·· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac_NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.24 分鐘（1 0%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M+H)+，胺基酸分析·· 0.95 Gly，· 1·04 Val ; 1.99 lie ; 0.59 Thr ; 1.34 Nva ; 1.50 Arg ； 1.01 Pro。 實例73 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc L eu替代Fmoc- N va。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu_Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.348 分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M+H)+，胺基酸分析：0·88 Sar ; 0.99 Gly ; 0.95 Val ; 1.03 lie ； 0.55 Thr ； 1.12 Leu ； 1.53 Arg ； 1.07
Pro。 實例74 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile_Thr_Ser_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc Ser(tBu)替代Fmoc -N va。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------- - · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7_ ' i〇2 · 五、發明說明（） 肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile_Thr-Ser_Ile-Arg-卩1*(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 3.963 分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 982 (M+H)+，胺基酸分析：0.91 Sar ; 0.97 Gly ; 1.00 Val ; 1.03 lie ； 0.56 Thr ; 0.23 Ser ； 1.52 Arg ； 1.08
Pro 0 實例75 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 使用實例10之步驟，但以Fmoc-D-Ala_Sieber醯胺樹脂 替代Fmoc - Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/菌香醚（3¾升）移去保護基後，粗製產物以C-18管 柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar· Gly_Val_D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2，呈三氟醋酸 鹽；Rt = 4.117分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷 3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1037 (M+H)+，胺基酸分 析：0.85 Sar ; 0.94 Gly ; 0.92 Val ； 1.83 lie ； 0.54 Thr ； 1.18 Nva ; 1.01 Arg ; 1.04 Pro ： 1.01 Ala 0 實例76 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-
ProNHCH2CH3 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __ _B7____ 103 五、發明說明（） 使用實例1 0之步驟，但以Fmoc - D - P r 0 - Sieber乙基醯胺 樹脂替代Fmoc - Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1) TFA /茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以〇 18管柱層析純化，利用1〇%_50%乙腈-水（含有〇 〇i〇/0 TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg_D-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 4.20分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M+H)+。 實例77 N-Ac_Sar_Gly_Val_D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-AbuNHCH2CH3 使用實例1 0之步驟，但以Fmoc - Abu - Sieber乙基酿胺樹 脂替代Fmoc - Pro Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 _· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_50%乙腈水（含有0.01% TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac· Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_AbuNHCH2CH3，呈三氟 醋酸鹽；Rt = 4.35分鐘（1〇%-30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 982 (M+H)+。 實例78 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_PheNHCH2CH3 使用實例1 〇之步驟，但以Fmoc·Phe-Sieber乙基ϋ胺樹, 脂替代Fmoc _ Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA) -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 104 五、發明說明（） 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷;東乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PheNHCH2CH3，呈三氟醋酸 鹽；Rt = 4.73分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有〇·〇1% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1044 (M+H)+。 實例79 N_Ac-Sar-Gly_Val_D-Ile_Thr-Nva-Ile_Arg-Tic_NHCH2CH3 使用實例1 〇之步骤，但以Fmoc - T i c · Sieber乙基醯胺樹 脂替代Fmoc _ Pro - Sieber驢胺樹脂。肽自樹脂解離’並以 (9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_50%乙腈-水（含有0.01% TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 4.68分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1056 (M+H)+。 實例80 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg_Hyp-NHCH2CH3 使用實例1 0之步驟，但以Fmoc _ Hyp - Sieber乙基驗胺樹 脂替代Fmoc · Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.95分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1010 (M+H)+。 -107- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------裳--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1247748 A7 B7 105 五、發明說明（） 實例81 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3 使用實例1 0之步驟，但以Fmoc-Aib-Sieber乙基醯胺樹脂 替代Fmoc _ Pro _ Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以018管 柱層析純化，利用10%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；1 = 4.25分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 982 (M+H).。 實例82 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala- NHCH2CH3 使用實例10之步驟，但以Fmoc-D-Ala-Sieber乙基醯胺 樹脂替代Fmoc · Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10〇/〇_50%乙腈-水（含有〇.〇i〇/0 TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3，呈三 氟醋酸鹽；Rt = 2.95分鐘（10%-30%乙腈-水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 968 (M+H)+。 實例83 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH2CH3 使用實例1 0之步驟，但以Fmoc-Pip-Sieber乙基醯胺樹 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 106 五、發明說明（） -------------裝—— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 脂替代Fmoc _ Pro - Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01%丁？入) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_Pip-NHCH2CH3，呈三氟 醋酸鹽；Rt = 3.30分鐘（10%· 30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M+H)+。 實例84 N-Ac-Sar_Gly· Val-D-TyrCEl^-Thr-Nva-Ile-Arg-proNHCi^CHs 使用實例1之步驟，但以Fmoc · D _ Tyr(Et)替代Fmoc _ D lie。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1) TF A/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % · 5 0 %乙赌·水（含有0 · 01 % T F A )之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽·，Rt = 6.01 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ι% TFA，歷30分 鐘）；MS(APCI) m/e 1072 (Μ)+ 〇 實例85 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D _ Cys(tBu)替代Fmoc - D _ lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%_ • 109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 107 五、發明說明（） C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.96 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇 01〇/〇 TFa，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1040 (M)+。 實例86 N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Cys(Acm)_Thr-Nva-Ile-Arg_
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ D _ Cys(Acm)替代Fmoc -D-lie。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA /茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%-5 0 %乙腈-水（含有0 01% tfa)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷；東乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile_Arg_Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.12 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇 01〇/〇 TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1044 (M)+。 實例87 N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Tyr(Bzl)-Thr_Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ D - Tyr(Bzl)替代Fmoc - D lie。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1 ) tfa /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-5 0%乙腈-水（含有〇.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Tyr(Bzl)-Thr-Nva- -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __B7 _ 108 五、發明說明（）
Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 6.74 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1135 (M+H)+。 實例88 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ D - Ser(Bzl)替代Fmoc _ D lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成 N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.95 分鐘 (1 0%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1058 (M)+。 實例89 N-Ac-Sar-Gly-Val-D- lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之方法，但以Fmoc - D - INal替代Fmoc - D lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成N_Ac-Sar_Gly-Val-D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 6.30 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(APCI) m/e 1081 (M+3)+。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — II - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 Δ7 B7 109 五、發明說明（） 實例90 N_Ac-Sar_Gly-Val-D -第三丁基gly.Thr-Nva-Ile-Arg- proNHCI^CHs 使用實例1之步驟，但以Fmoc·第三丁基gly替代Fmoc_ D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TF A/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_ 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷康乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val_D第三丁基gly-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.46 分鐘 (10 %-30%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ι% TFA，歷30分 鐘）；MS(APCI) m/e 994 (M)+。 實例91 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Orn(Boc)替代Fmoc - D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10 % _ 5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷象乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile· Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt=1.69 分（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(APCI) m/e 995 (Μ)、 實例92 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) %· 1247748 A7 B7 110 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Thr(Bzl)替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva_ Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 6· 10 分鐘 (10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(APCI) m/e 1072 (M)+。 實例93 N-Ac-Sar-Gly_Val_D_2Nal_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-2Nal替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val-D-2Nal-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 6.33 分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(APCI) m/e 1078 (M)+。 實例94 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D _ Phe(4_Me )替代Fmoc -D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10%- -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 111 五、發明說明（） 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷象乾燥’可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.654分鐘 (10%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1042 (M)+。 實例95 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3，4 -二MeO)-Thr-Nva-Ile-Arg·
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc- D- (3,4 -二MeO)Phe替代 Fmoc-D-Ile。肽自樹脂中解離，並以（9 ·· 1) TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%_50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥，可生成N_Ac_Sar-Gly-Val-D_ Phe(3,4·二MeO)-Thr_Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.006分鐘（1〇%_30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1088 (M)+。 實例96 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Phe(3,4,5-5F)-Thr-Nva-Ile_Arg·
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Phe(3,4,5-三F)替代 Fmoc-D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%_50%乙腈-水（含有〇·〇ι〇/。TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Phe(3,4,5- -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 . 1247748 A7 B7 112 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 三F)-Thr-Nva_Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.848分鐘（10%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01%TFA， 歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1082 (M)+。 實例97 N-Ac-Sar-Gly- Val-D-Phe(4-N〇2)-Thr-Nva-Ile-Arg·
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D_(4-N02)Phe替代 Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Phe(4-N02)-Thr-Nva_Ile_Arg-Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； Rt = 3.483分鐘（10%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1073 (M)+。 實例98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D - Pen(Trt)替代Fmoc D lie。肽自樹脂解離，且以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷；東乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Pen_Thr-Nva-Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；K928分鐘（10%_ 3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ι〇/0 TFa，歷3 0分鐘）；MS (ESI) m/e 1012 (M)+ 〇 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 113 五、發明說明（） 實例99 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Pen(Acm)替代Fmoc-ΕΚ Ile。肽自樹脂中解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用1〇%_ 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷象乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽，· Rt = 2.415 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 1083 (M)+。 實例100 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc D _ Pen(Bzl)替代Fmoc - D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.124分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇!〇/〇 TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1102 (M)+。 實例101 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1247748 A7 B7 114 五、發明說明（） 使用實例1之步驟’但以Fmoc-D-Abu替代Fmoc-D-Ile。 肽自樹脂解離’並以（9 : i)TFA /茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 %- 5 0 %乙腈 -水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-卩1»(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 2.533分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有001% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 966 (M)+ 0 實例102 N-Ac_Sar_Gly-Val_D_Phe(4-NH2)_Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-(4_Boc-NH2)Phe替代 Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10 %-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷束乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； Rt = 2.545分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1043 (M)+。 實例103 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc _ Ala替代Fmoc _ lie。肤自 樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用1〇%-50%乙腈- -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 115 五、發明說明（） 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu_Thr-Nva-Ala-Arg-?1^〇顺(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 2.675分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 952 (M)+。 實例104 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc_Gln(Trt)替代Fmoc-Ile。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0% 5 0%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.46 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1009 (M)+ 〇 實例105 N_Ac-Sar-Gly_Val-D-Leu-Thr_Nva_Met-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步骤，但以Fmoc · Met替代Fmoc _ lie。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 50%乙腈-水（含有〇· 〇 1 % TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷象 乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg_ 卩1^〇1^11(：112(：&，呈三氟醋酸鹽；：^ = 3.219分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) -118- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 116 五、發明說明（） m/e 1012 (M)+ 〇 實例106 N-Ac_Sar_Gly-Val_D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Phe替代Fmoc-Ile。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D_Leu-Thr_Nva-Phe-Arg· 卩1：(^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 3.579分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1028 (M)+ 〇 實例107 N_Ac-Sar-Gly-Val_D_Leu-Thr-Nva-Pro-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Pro替代Fmoc - lie。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.704 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 978 (M)+。 實例108 N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Leu-Thr_Nva-Ser-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Ser(tBu)替代Fmoc _ lie。 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I — — — — — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247748 A7 B7 117 五、發明說明（） 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以〇 18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；H.510分鐘（1〇〇/0·3〇% 乙腈於水之梯度，含有001% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 968 (M)+ 〇 實例109 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc_Trp(Boc)替代Fmoc-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 〇 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.625 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1067 (M)+。 實例110 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Tyr(tBu)替代Fmoc-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 〇 % 乙腈·水（含有〇 · 〇 1 % TF A )之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Leu-Thr_Nva-Tyr_Arg- -120· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 118 五、發明說明（） -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.017分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 1044 (M)+。 實例111 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Leu_Thr-Nva_Nva-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc -Nva替代Fmoc lie。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu-Thr-Nva_Nva-Arg-卩1*〇丽(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二3.139分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 980 (M)+。 實例112 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu_Thr-Nva_Asp-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc-Asp(OtBu)-OH替代 Fmoc-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷滚乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氣醋酸鹽；Rt = 2.082 分 鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 996 (M)、 實例113 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __________ B7 119 五、發明說明（） N-Ac_Sar-Gly_Val-D_Leu-Thr-Nva_Gly_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟’但以Fmoc Gly替代Fmoc - lie。肤自 樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後’粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/。_ 5 〇 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Leu-Thr_Nva-Gly-Arg-?1*〇1^(：112<：113，呈三氟醋酸鹽；1^ = 2 623分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有〇·〇1〇/0 TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 938 (M)+。 實例114 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步碟，但以Fmoc - Lys(Ac )替代Fmoc lie。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用10%_50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾每可生成 N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt 二 2.599 分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有〇_〇1% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1051 (M)+。 實例115 N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Leu-Thr_Nva-Leu-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Leu替代Fmoc - lie。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1247748 A7 B7 120 五、發明說明（） 後’粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 0 %乙腈_ 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val_D_Leu_Thr-Nva-Leix-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.403 分鐘（1〇〇/0-3〇〇/0 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M)+。 實例116 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc-2Nal替代Fmoc-Ile。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C· 18管拄層析純化，利用1 〇 〇/〇_ 5 〇 %乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.198分鐘（ι〇〇/0·30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1078 (M)+ 0 實例117 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - INal替代Fmoc - lie。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1)TF A/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % - 5 0 %乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷象 -123· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 121 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 乾燥可生成 N，AoSar-Gly-Val_D-Leu-Thr_Nva-lNal_Arg-?1*〇丽(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二4.217分鐘（10%-3 0〇/〇 乙腈於水之梯度，含有〇·〇1°/〇 TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1078 (M)+。 實例118 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Leu-Thr-Nva·烯丙基gly-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc ·晞丙基gly替代Fmoc _ lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10°/❶-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷束乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Leu-Thr_Nva-晞丙基 gly-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.993 分鐘 (1 0%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 978 (M)+。 實例119 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Cit替代Fmoc _ lie。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu_Thr_Nva-Cit_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.408 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 122 五、發明說明（） m/e 1038 (M)+。 實例120 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly.Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Ala替代Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升) 移去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用1 〇%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Leu-Ala_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.481 分鐘（10〇/〇-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ΐ% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 964 (M)+ 〇 實例121 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Leu_Pro-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例15之步骤，但以Fmoc-Pro替代Fmoc_Thr (tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈·水（含有〇·〇ι% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val_D_Leu_Pro-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.621 分鐘（10%· 30%乙腈於水之梯度，含有〇.〇i〇/0 TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 990 (M)+。 實例122 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Trp(Boc)替代Fmoc _ Thr 125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ' 1247748 A7 B7 五、發明説明I23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10〇/〇_ 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.378分鐘（1〇%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1079 (M)+。 實例123 N-Ac-Sar_Gly-Val_D_Leu_Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc _ Tyr(tBu )替代Fmoc - Thr (tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%· 5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷束乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly-Val_D_Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.606 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1056 (M)+。 實例124 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Nva替代Fmoc-Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1) TFA /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile- 126- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 1247748 A7 B7 124 五、發明說明（） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt 二 3.870 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 992 (M)+ 〇 實例125 N - Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fm〇c-Gly替代Fmoc-Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 50%乙腈_水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Leu-Gly_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.397 分鐘（1〇%-30%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ΐ% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 950 (Μ)、 實例126 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg- ¼
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Lys(Ac )替代Fmoc Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用丨〇%_ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Leu_Lys(；Ae；)_Nva_ Ile-Arg-ProNHCH2CH3 呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.365 分鐘（ι〇〇/0· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 〇分鐘）； MS(ESI) m/e 1063 (M)、 127 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 ___B7_ 一 125 五、發明說明（） 實例127 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟’但以Fmoc_2Nal替代Fmoc-Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇 %-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷康乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D_Leu-2Nal-Nva-Ile· Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.992分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）； MS(ESI) m/e 1090 (M)+。 實例128 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu_lNal-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc INal替代Fmoc - Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷象乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Leu-lNal-Nva· Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.032 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 1090 (M)+。 實例129
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc -辛基gly替代Fmoc _ Thr -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 ____B7______ 126 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (tBu)。肤自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香酸（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-辛基gly-Nva-ne_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 5.90 分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1062 (M)+。 實例130 N_Ac-Sar_Gly-Val_D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc Gln(Trt)替代Fmoc - Thr (tBu) 〇肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % -50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val_D_Leu-Gln-Nva-Ile· Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.323 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有〇·〇ι〇/0 tFa，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1021 (Μ)+ 〇 實例131 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Met替代Fmoc_Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -50%乙腈_水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷;東乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met_Nva-Ile- -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7____ 127 五、發明說明（）
Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.901 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1024 (M)+ 〇 實例132 N-Ac_ S ar_Gly-Val_D-Leu· S er_Nva-Ile· Arg-ProNHCH^CH^ 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc - Ser(tBu)替代Fmoc Thr (tBu) 0肽自樹月旨解離，並以（9: 1) TF A /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1 0 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷；東乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.414 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 980 (M)+。 實例133 N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Leu_ 晞丙基gly-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1 5之步驟，但以Fmoc _烯丙基gly替代Fmoc Thr(tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升) 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10〇/〇· 5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly_Val_D-Leu_晞丙基gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3 8〇i 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有〇 〇1〇/o TFA，歷3〇分 鐘）；MS(ESI) m/e 990 (M)+。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝 1247748 A7 B7 128 五、發明說明（） 實例134 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例15之步驟，但以Fmoc-Ile替代Fmoc-Thr (tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1 ) TFA /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 4.028 分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有〇〇i〇/0 TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1006 (M)+。 實例135 N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Leu_D-Thr-Nva_Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例I5之步驟，但以Fmoc-D_Thr(tBu)替代Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA/茴香醚（3毫升) 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac-Sar_Gly-Val-D-Leu-D-Thr_Nva-Ile-Arg-Pro丽CH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3 437分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有〇 〇1〇/〇 TFA，歷3 〇分 鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M)+。 實例136 N_Ac_Sar_Gly-Val_D_Ile-Thr-Ile-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Ile替代Fmoc-Nva。肽自 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" 1247748 A7 ________Β7______— 一 129 五、發明說明（） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3亳升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/0 _ 5 〇 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile_Thr-Ile_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt二3·54 分鐘（1〇%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M)+，胺基酸分析：1.07 Sar ; 〇·94 Gly ; 0.91
Val ; 3·02 lie ; 0.47 Thr ; 1.24 Arg ; 1·〇4 Pro。 實例137 N-Ac_Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr-Nle-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步骤’但以Fmoc ·Ν le替代Fmoc _Nva。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%_5〇%乙腈-水（含有〇·〇ΐ% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr_Nle-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.80分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有001% TFA，歷3〇分鐘）；MS(ESI) m/e 1006 (M)+。 實例138 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Cit替代Fm〇c_Nva。肽自 樹脂解離，並以（9 : UW茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%_50%乙腈· 水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷滚 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247748 B7 五、發明説明严） 乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg_
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.83 分鐘（ι〇〇/0-3〇0/〇 乙腈於水之梯度，含有0.01 % TFA’歷30分鐘）；MS (ESI) m/e 1052 (M)+，胺基酸分析：1.05 Sar ; 1.00 Gly ; 1·00
Val ； 2.13 lie ； 0.65 Thr ； 1.11 Cit ； 1.49 Arg ; 1.10 Pro〇 實例139 N-Ac-Sar_Gly-Val-Ddle-Thr-Mel^OO-Ile-Arg-proNHCi^CHs 使用實例1之步骤，但以Fmoc-Met(02)替代Fm〇c_ Nva。肽自樹脂解離，並以（9: 1 )TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用ι〇%_ 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac_Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(〇2> Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.701 分鐘 (10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 1058 (M)+，胺基酸分析：1.36 Sar ; 0.94 Gly ; 0.62 Val ； 2.06 lie ; 0.13 Thr ; 0.66 Met(〇2)； 1.50 Arg ; 0.68 Pro o 實例140 N_Ac-Sar_Gly_Val_D_Ile_Thr-Arg_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Arg(Pmc)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .ϋ n n I n----1 31— 衣丨 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7 131 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 0.54 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1049 (M)+，胺基酸分析：0.92 Sar ; 0.74
Gly ； 0.86 Val ； 2.00 lie ； 0.49 Thr ； 2.67 Arg ； 1.00
Pro 0 實例141 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Tyr(tBu)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % _ 5 0 %乙腈-水（含有〇.〇 1% TFA )之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly_Val-D-Ile_Thr-Tyr-Ile· Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.048 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）； MS(ESI) m/e 1058 (M)+，胺基酸分析：0.88 Sar ; 0.99
Gly ； 0.97 Val ； 1.97 He ； 0.52 Thr ； 0.92 Tyr ； 1.58 Arg ； 1.08 Pro o 實例142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_Ac_Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr_Glu 晒 Ile_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Glu(OtBu)-OH替代 Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明説明严） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Glu_Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.348 分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (M)+，胺基酸分析：1.05 Sar ; 1.024 Gly； 0.94 Val ； 2.67 lie ； 0.47 Thr ； 0.94 Glu ； 2.20 Arg ; 1.09 Pro 0 實例143 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Lys(Ac )替代Fmoc -Nva。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用10%_ 50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.744 分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1065 (M)+，胺基酸分析：1.03 Sar ; 0.99 Gly ; 0·95 Val ; 2.04 lie ; 0.66 Thr ； 1.05 Lys ； 1.41 Arg ； 1.02 Pro o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例144 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr·丙晞基gly-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -丙稀基gly替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 135- 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1247748 133 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 去保護基後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用1 ο % -5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-丙烯基gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.003 分鐘 (10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 990 (M)+，胺基酸分析：1·〇5 Sar ; 1.〇〇 Gly ; 0.93 Val ; 2.10 lie ; 0.54 Thr ; 1.71 Arg ； 0.97
Pro 0 實例145 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar_Gly-Val_D·別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D -別lie替代Fmoc-D-11 e ’及Fmoc - Gln(Trt)替代Fmoc - Nva。肽自樹脂解離， 並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物 以018管柱層析純化，利用1 〇〇/。· 50%乙腈_水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 2.704分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度， 含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1023 (M)+，胺 基酸分析：0.93 Sar ; 0.94 Gly ; 0.94 Val ; 2.10 lie ; 0.51 Thr ； 0.87 Glu ； 1.45 Arg ; 1.03 Pro 〇 實例146 N-Ac_Sar-Gly_Val_D-Leu_Thr-Gln_Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例I5之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 134 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Leu-Thr_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.685 分鐘 (1 0%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分 鐘）；MS(ESI) m/e 1023 (M)+，胺基酸分析：0.98 Sar ; 0.74 Gly ； 0.95 Val ； 1.04 lie ； 0.49 Thr ； 1.04 Leu ； 0.94
Glu ； 1.63 Arg ; 0.97 Pro。 實例147 N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例6 5之步驟，但以Fmoc -々丙胺酸替代Fmoc _ 4 -胺基·丁酸。肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA /茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用 1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷柬乾燥可生成N-Ac-Bala-Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.92 分鐘（10%_ 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1065 (M)+，胺基酸分析：0.99 Sar ; 0.99 Gly ； 1.00 Val ； 1.86 lie ； 0.49 Thr ； 1.07 Nva ; 1.51
Arg ; 1.02 Pro o 實例148 N-苯基乙酿基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 135 五、發明說明（） 使用實例60之步驟，但以苯基乙酸替代丁酸。肽自樹脂 解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗 製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % - 5 0 %乙腈水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 N-苯基乙醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.83 分鐘（Ι〇〇/Ο·30% 乙腈於水之梯度，含有〇·〇1% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1070 (M)+，胺基酸分析：1.04 Sar ; 0.979 Gly ; 1·〇ι Val ； 1.90 lie ； 0.59 Thr ; 1.09 Nva ; 1.53 Arg ; l.〇3 Pro 0 實例149 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-^T gly-NH2 對 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr(tBu) ·Ννα_Ιΐ6-Αα(Ριη(：)-Ρι·〇 OH (0.1288克）於DMF之溶液中，加入胺基脲鹽酸鹽 (0.222 克），再加 DIEA(0.346 毫升）及PyBrop(0.0513 克）。 溶液在rt下攪掉3 6小時。溶劑在眞空下移去，殘留物以二 乙醚處理。固體過濾，再以（9 : 1)TFA/茴香醚（3亳升）在 r . t ·下處理4小時。溶劑再次於眞空下移去，且殘留物以二 乙醚處理。沉澱物過濾可生成呈固體之粗製產物。此以C-18管柱層析純化，利用1〇%_ 50%乙腈-水（含有0.01% TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-Pro_口丫gly-NH】，呈三氟醋酸 鹽；Rt = 2.67分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (M)+，胺基酸分析： 138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1247748 A7 B7___ 136 五、發明說明（） 0.99 Sar ； 0.98 Gly ； 1.00 Val ； 2.13 lie ； 0.56 Thr ； 1.09 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Nva ; 0.92 Arg ; 1.02 Pro 〇 實例150 N-Ac_Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr_Nva_Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3 使用實例7 6之步驟，但以Fmoc - Sar-Sieber乙基醯胺樹脂 替代Fmoc _ D - Pro-Sieber乙基醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並 以（9 :1)TFA /茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以 C-18管柱層析純化，利用1 〇%_50%乙腈水（含有0.01% TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷;東乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3 ，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 2.93分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含 有 0.01% TFA，歷30 分鐘）；MS(ESI) m/e 968 (M)+，胺基 酸分析：1.96 Sar ; 0.96 Gly ; 0.98 Val ; 2.07 lie ; 0.55
Thr ； 1.05 Nva ; 1·69 Arg o 實例151 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2 使用實例7 5之步驟，但以Fmoc - Ser(tBu)-Sieber乙基醯胺 樹脂替代Fmoc-D_Ala-Sieber乙基醯胺樹脂。肽自樹脂解 離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製 產物以C_ 18管柱層析純化，利用1 〇〇/〇-50%乙腈水（含有 0· 01 % TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷柬乾燥可生 成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-Pro_SerNH2，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 2.65分鐘（1〇〇/〇-30%乙腈於水之梯度，含 有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1053 (M)+，胺基 139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) 1247748 A? B7 137 五、發明說明（） 酸分析：0.99 Sar ; 0·95 Gly ; 1.00 Val ； 1.96 lie ; 0.57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Thr ; 1.12 Nva ; 1.03 Arg ； 1.03 Pro ; 0.27 Ser。 實例152 N- 丁 二酸基-Sar_Gly-Val-D-Leii-Thr-Nva-Ile-Arg- proNHCHsCHs 使用實例54之步驟’但以Fmoc-D-Leu替代Fmoc-D· lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10%-50 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N· 丁二醯基·Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.85 分鐘（10%· 3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1052 (M)+，胺基酸分析：1.01 Sar ; 0.93
Gly ; 0.95 Val ； 1.16 Leu ； 1.10 lie ； 0.51 Thr ； 1.04
Nva ; 1.67 Arg ; 0·96 Pro 0 實例153 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Ala-Val_D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc_Ala替代Fmoc-Gly。肤 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用1 0〇/〇-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_ ?1〇丽(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二3.056分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 — 138 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m/e 1008 (M)+，胺基酸分析·· 1.32 Sar ; 0.96 Ala ; 0·94 Val ; 2.10 lie ； 0.52 Thr ; 0.98 Nva ; 1.65 Arg ; 1.01 Pro ° 實例154 N-Ac-Sar-Leu-Val-D_Ile_Thr-Nva_Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Leu替代Fmoc-Gly。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile_Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.628 分鐘（10〇/〇-30〇/〇 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1050 (M)+ 實例155 N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile_Thr_Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Ser(tBu)替代Fmoc - Gly。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt二2.955分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (Μ)、 實例156 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 B7 1247748 —^ 139 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar_Phe-Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步骤，但以Fmoc - Phe替代Fmoc - Gly。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac_Sar-Phe_Val-D-Ile-Thr_Nva_Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.83 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 1084 (M)+ 〇 實例157 N_Ac_Sar-Glu-Val_D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Glu(OtBu) - Ο Η替代Fmoc Gly。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C_18管柱層析純化，利用1 0%_50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷束乾燥可生成 N-Ac_Sar-Glu-Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.08分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1065 (M)+ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例158 N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Pro替代Fmoc - Gly，及 Fmoc-D-Leu替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 140 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 柱層析純化，利用1 0 % 5 0 %乙腈·水（含有〇·〇 1% TFA )之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷;東乾燥，可生成N-Ac-Sar-Pro_Val-D_Leu_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸 鹽；Rt = 3.343分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有〇.〇1〇/0 TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1034 (M)+。 實例159 N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc Asn(Trt)替代Fmoc Gly， 及Fmoc_D_Leu替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C_18管 柱層析純化，利用10%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Asn-Val_D_Leu-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.112分鐘（10%·30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1051 (Μ)+。 實例160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Asp(OtBu)替代Fmoc-Gly ’及Fmoc - D-Leu替代Fmoc - D-Ile。肤自樹脂解離，並 以（9 : 1)TFA /茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以 C-18管柱層析純化，利用ι〇〇/〇-50%乙腈-水（含有0.01% TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷象乾燥，可生成]^-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 2.9113分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度， -143- $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Ί " 1247748 A7 B7 141 五、發明說明（） 含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1052 (M)+。 實例161 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Asn(Trt)替代Fmoc _ Sar及 Fmoc -D_Leu替代Fmoc - D - lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管 柱層析純化，利用10%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷柬乾燥，可生成N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.06分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1037 (M)+。 實例162 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Gln_Gly_Val-D-Leu_Thr-Nva_Ile_Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步骤，但以Fmoc Gln(Trt)替代Fmoc - Sar及 以Fmoc七_Leu替代Fmoc-D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C_18管 柱層析純化，利用10%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷象乾燥，可生成N-Ac-Gln-Gly-VaKD-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋 酸鹽；Rt = 3.10分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1051 (M)+。 實例163 N-Ac.Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg - ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ S er (tBu)替代Fmoc _ Sar， 144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247748 A7 B7 142 五、發明說明（） 及Fmoc -D-Leu替代Fmoc _ D lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3亳升）移去保護基後，粗製產物以c_18管 柱層析純化，利用1〇%·50%乙腈-水（含有0.01〇/〇 tfA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac_Ser_ Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氣醋 酸鹽；Rt = 3.15分鐘（1〇%_30%乙腈於水之梯度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1010 (M)+。 實例164 N-Ac_Cit-Gly_Val-D-Ile-Thr_Nva_Ile· Arg-ProNHCH^CH^ 使用實例1之步驟，但以Fmoc· C it替代Fmoc _Sar。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%·50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Cit_Gly-Val_D_Ile-Thr_Nva-Ile-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.97 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0·01°/〇 TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1080 (M)+。 實例165 N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Glu(tBu) - Ο Η替代Fmoc -Sai*。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷康乾燥可生成 N_Ac-Glu-Gly-Val-D_Ile_Thr_Nva-Ile_Arg_ -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 143 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.69分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1052 (M)+。 實例166 N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - 4 _胺基丁酸替代Fmoc -Sar。肽自樹脂解離，並以（9 _· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷;東乾燥可生成 N-Ac-Gaba-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva_Ile_Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.17 分鐘（10%-30〇/〇 乙腈於水之梯度，含有0·01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (M)+。 實例167 N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc -胺基丙胺酸替代Fmoc -Sar。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥，可生成 N-Ac-Bala_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.14 分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 994 (M)、 實例168 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 144 五、發明說明（） N-Ac-Gln-Gly_Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Gln(Trt)替代Fmoc · Sar。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Gln-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.00 分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1051 (M)+。 實例169 N-Ac-Sar-Gly-Gly_D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Gly替代Fmoc-Val。肽自 樹脂解離，並以（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成NAc-Sar·Gly-Gly_D_Ile-ThrNva_Ile_Arg P1ONHCH2CH3 ’ 呈三氣醋酸鹽·，Rt = 2.46 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘），· MS(ESI) m/e 952 (Μ)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) % 實例170 N_Ac-Sar-Gly-Glu_D-Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ Glu(OtBu)-OH替代Fmoc -Val。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 149 五、發明說明（）
Fmoc_Glu(OtBu)-〇H。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/ 茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以c_18管柱層析純 化，利用1 〇%-50%乙腈-水（含有〇.01〇/o TFa)之梯度變化 溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar_Gly_Val_D-Ile-Thr-Asp-Ile_Arg-Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.455分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01〇/〇1^八， 歷30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1010 (M)+。 實例179 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例43之步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-Gln(Trt)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.68分鐘（10%-3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1009 (M)+。 實例180 N-Ac· S ar_Gly _ Val-D _Ile_Thr_Met(0) _Ile· Arg· ProNHCH2CH3 使用實例139之步驟，但以Fmoc-Met(O)替代Fmoc-Met(02)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用ι〇〇/0· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一5J1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _____B7 心 150 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Met(0)· Ile-Arg-Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.713 分鐘 (10%_3 0%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分 鐘）；MS(ESI) m/e 1042 (M)+。 實例181 N-AoSar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例146之步驟，但以Fmoc-Asn(Trt)替代Fmoc-.Gln(Trt)。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷滚乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.752 分鐘（10%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）； MS(ESI) m/e 1009 (M)+。 實例182 使用實例1之步驟，但在Fmoc - D -11 e合成中以下列胺基 酸分別替代：Fmoc-D-Thr(tBu)，Fmoc-D-Ser(tBu)， Fmoc - D - Hser(tBu) ， Fmoc · D - Gln(Trt) ， Fmoc - D - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Asn(Trt)，Fmoc-D-Cit，Fmoc-D-Hcit，Fmoc-D-Hle ; Fmoc-D·新戊基gly。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香 醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化， 利用1 0%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑 混合物。純流份冷凍乾燥可生成以下肽類之三氟醋酸鹽； N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Thr-Thr-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 151 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac_Sar_Gly-Val_D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac-Sar_Gly_Val_D_Gln_Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Hle_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ，及 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-新戊基 gly_Thr-Nva-Ile_Arg_ Pr〇NHCH2CH3 〇 實例183 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile-Thr_Phe(4-CONH2)-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例43之步驟，但以Fmoc-Phe[4-CONH(Trt)]替代 Fmoc_Gln(Trt)。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利 用10%_5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile_Thr-Phe(4-CONH2)_Ile-Arg-ProNHCH2CH3。 實例184 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-His(Boc)替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 五、發明説明？52 ) I---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr- 實例185 N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile_Lys(Isp)-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Lys(N- ε -Isp，Ν- ε -Boc) 替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴 香醚（3¾升）移去保護基後，粗製產物以018管柱層析純 化，利用10%-50%乙腈_水（含有0.01% TFA)之梯度變化 溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Lys(Isp)_ProNHCH2CH3。 實例186 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例185之步驟，但在各合成中分別以Fmoc-Lys(；N-ε·於驗驢基），Fmoc-Orn-(N_d-於驗醯基），卩111〇〇_〇1·!!· (N-d-Isp，N-s-Boc)，Fmoc_Phe(4-N-Isp，4-N_ Boc)，Fmoc-Cha-(4-N-Isp，4-N-Boc)替代 Fmoc-Lys(N-s -Isp，Ν-ε-Boc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%_5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥可生成以下各肽： N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Nic)- -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） 1247748 A7 B7 五、發明説明ί )
ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-NIsp)-ProNHCH2CH3，及 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-NIsp)-ProNHCH2CH3 〇 實例187 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH2CH3 使用實例1所述步驟，但以Fmoc _ Harg(Pmc)替代Fmoc -Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-50%乙腈水（含有〇·〇ΐ% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Harg-ProNHCH2CH3。 實例188 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -Norarg (N, N -雙-Boc )替 代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香 醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化， 利用1 0% 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑 混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile· Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCHel·^。 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 154 五、發明說明（） 實例189 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Cit替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile_Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH2CH3 〇 實例190 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Lys(Boc)替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升) 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷康乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly_Val-D_Ile_Thr-Nva_Ile-Lys_ProNHCH2CH3。 實例191 N-Ac-Sar_Gly_Val_D-Ile-Phe(4-CH2OH)-Nva_Ile_Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Phe[4-CH20(Trt)]替代 Fmoc_Thr(Trt)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷康乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val_D_Ile- -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247748 B7____ 155 五、發明說明（）
Phe(4-CH2〇H)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 0 實例192 --------------裳--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -Phe(4 雙 Boc _胳基）取代 Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚 (3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利 用10%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混 合物。純流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Phe(4-胍基）_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽； Rt = 3.423分鐘（1〇%-30%乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0 分鐘）；MS(ESI) m/e 1042 (M)+。 實例193 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Tlir-Nva_Ile_胺基癌淀基丁 醯基·
ProNHCH2CH3 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc _2_胺基_4_[(2 -胺基）_嘧 淀基]丁酸替代Fmoc_ Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以〇18管 柱層析純化，利用1〇〇/〇-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ue_Thr-Nva-Ile_ 胺基嘧啶基 丁醯基-ProNHCH2CH3 ’主—氣醋鹽；Rt = 3.303分鐘（1 0 % - 3 0 %乙腊於水之梯 度，含有 0.01% TFA，歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1016 (M+H)+ 〇 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1247748 A7 __B7__ 五、發明說明（） 實例194 N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Phe(4_CH2NHIsp)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc Phe(4-CH2NHIsp - Boc )替 代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香 醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化， 利用10%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑 混合物。純流份冷凍乾燥可生成N_Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva_Ile-Phe(4-CH2NHIsp)_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸 鹽0 實例195 N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Ile_Thr-Nva_Ile_Gly[4-Pip(N-脒基）]-
ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1之步驟，但以Fmoc_Gly-4 -六氫吡啶基[N-脒 基(B〇C)2 ]替代Fmoc-Arg(Pmc) 0肽自樹脂解離，並以（9 : 1) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱 層析純化，利用1 〇%_ 50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯 度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile-Thr-Nva_Ile-Gly[4-Pip(N·脒基）]-ProNHCH2CH3， 呈三氟醋酸鹽。 實例196 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Thr-Nva-Ile_Ala[4-Pip-脒基]
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Ala-[4_六氫冲b淀基- -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 157 五、發明說明（） (Ν’，Ν’’-雙-Boc_脒基）]替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解 離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製 產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % - 5 0 %乙腈水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr-Nva_Ile-Ala[4-Pip-脒基]-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例197 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr_Nva-Ile-Ala(3-胍基）_
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Ala-[3_(雙-Boc)胍基]替 代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香 醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化， 利用1 0%_ 5 0%乙腈水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑 混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Ala(3-胍基）-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例198 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-v^^^S^S)-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Ala [ 3 -峨P各淀基_ (2 -N，N’·雙- Boc·脒基）]替代Fmoc· Arg(Pmc)。肽自樹脂解 離，並以（9 : 1 ) TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製 產物以C-18管柱層析純化，利用10%_5〇〇/0乙猜_水（含有 0 · 01 % TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷〉東乾燥可生 成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-AlaO·^ p夂淀基脉基） -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1247748 A7 B7 158 五、發明說明（）
ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例199 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva-Ile-0rn(2/ijl^S)-
ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Orn-[N_2-( 1 _Boc)咪唑 琳基]替代Fmoc-Arg(Pmc)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以018管 柱層析純化，利用10%-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar_ Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Orn(2-咪唑基)-Pr〇NHCH2CH3，呈 三氟醋酸鹽。 \ 實例200 ProNHCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例5 4之步驟，但以Fmoc D -別lie替代Fmoc - D lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-50% 乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-丁 二醯基-Sar-Gly-Val_D-別 Ile-Thr-Nva_ Ile-Arg-Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例201 N- 丁 二驢基-Sar-Gly· Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例5之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。 161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 159 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1 )TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 〇/〇· 5 〇 %乙腈 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N- 丁二醯S_Sar-Gly-Val_D-Ile_Thr_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例202 N· 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-
AlaNH2 使用實例75之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc· Nva，於與Fmoc _ Sar偶合後，以丁二酐醯化肽樹脂，如實 例5 4所述。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 ) TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-5 0%乙腈·水（含有〇_〇l% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷束乾燥，可生成N· 丁二醯基 Ile-Thr-Gln_Ile-Arg，Pro_D-AlaNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例203 N-丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln_Ile-Arg_
ProNHCH2CH3 使用實例201之步驟，但以Fmoc - D -別lie替代Fmoc D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3亳升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % - 5 0 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥，可生成N_丁二醯基-Sar-Gly-Val_D·別Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 -162-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 166 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lie-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro- glyNH2 使用實例149之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA /茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-吖glyNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例222 N_ Ac_Sar-Gly· Val_D_ 別 Ile-Thr-Nva_Ile_ Arg-Pro - 口丫 glyNH〗 使用實例149之步驟，但以Fmoc_D_別lie替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以（M8管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D·別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro·吖glyNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例223 N-Ac-Sar-Gly-V al-D-J5«J Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-^Γ glyNH2 使用實例222之步驟，但以Fmoc_Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-吖glyNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例224 -169-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 167 五、發明說明（） N-(2-THFJ^^)-Sar-Gly-Val-DUIle-Thr-Nva-Ile-Arg- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3 使用實例6 1之步驟，但以四氫_ 2 呋喃酸替代醋酸。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇〇/〇-50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成N-(2_THF 羰基)_Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例225 N-(2-THFJ^S)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例6 1之步驟’但以Fmoc_Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3亳升）移 去保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1〇〇/0· 5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N_(2_THF羰基）-Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr-Gln_Ile-Arg_Pr〇NHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-THF 羰基)-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 使用實例225之步驟，但以Fmoc-D·別ile替代Fmoc-D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 ) TFA /茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 〇 % 乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 174 五、發明說明（）
He。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇°/。-5〇% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Leu-Ile_Arg_ ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例238 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 使用實例7 5之步驟，但以Fmoc - L eu替代Fmoc -Nva。肽 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈_ 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac_Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro_D_ AlaNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例239 N· 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-
AlaNi^ 使用實例7 5之步驟，但以Fmoc _ L e u替代Fmoc _ N v a。肤 自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-丁 二醯基_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Leu-Ile-Arg-
Pro-D-AlaNH〗，呈三氟醋酸鹽。 實例240 N- 丁 二醯基-Sar-Gly-ValD-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg- 177· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------------襄--- (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 176 五、發明說明（） 〔請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 並於以Fmoc - S a r偶合及如實例5 4般去保護後，以丁二肝 醯化之。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用！〇〇/〇-50%乙腈水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-丁二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu_ Ile_Arg-Pro-口丫glyNH2，呈三氟醋酸鹽。 實例243 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 乙基-〇 吡咯啶） 使用實例5之步驟，但以Fmoc_D 別lie替代Fmoc_D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷滚乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNH乙基-(1·吡咯啶），呈三氟醋酸鹽。 實例244 N_ Ac-Sar-Gly_ Val_D·別 Ile_Thr-Nva_Ile_ Arg_ProNH(乙基·2- 環己基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例8之步驟，但以Fmoc-D-別lie替代Fmoc_D-lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(乙基-2-¾己基）’呈二說醋酸鹽。 • 179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 177 五、發明說明（） 實例245 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH 乙基-(1-外匕 咯啶） 使用實例5之步驟，但以Fmoc - Gln(Trt)替代Fmoc -Nva。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%·50%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr_Gln-Ile-Arg_ProNH 乙基_(1-说洛咬）’呈三氟醋酸鹽。 實例246 N-Ac_Sar_Gly_Val_D_Ile-Thr-Gln_Ile-Arg-ProNH(乙基·2·環 己基） 使用實例8之步驟，但以Fmoc - Gln(Trt)替代Fmoc - Nva。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%·50%乙腈 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Gln-Ile-Arg-ProNH(乙基-2_環己基），呈三氟醋酸鹽。 實例247 N-丁 二酿基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(乙 基-2_壤己基） 使用實例246之步驟，但在以Fmoc - Sar偶合，及如實例 5 4般去保護後，以丁二酐醯化之。肽自樹脂解離，並以 (9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以c_ -180- 本紙張尺度適用中國國家標準("HS)A4規格（21〇 x 297公爱）- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1247748 A7 B7 178 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18管柱層析純化，利用10%_5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA) 之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N· 丁二酿 基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(乙基-2-環己基) 呈三氟醋酸鹽。 實例248 使用實例1 1之步驟，但以如實例1 4，4 3，7 4，7 3， 54，174及132所述分別替代適合的經保護的胺基酸。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C_ 18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成以下各肽，呈三氟醋酸鹽。 N-Ac-Sar-Gly-Val-DUIle，Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH2CH2OCH3， N_ Ac _Sar-Gly-Val-D-lie _Thr-Gln-Ile _Arg-ProNHCH2CH2OCH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D _ lie - Thr· Ser-Ile-Arg· ProNHCH2CH2OCH3， N-Ac-Sdr-Gly-Vdl-D-Ilc-Thr-Lcu-Ilc-Arg-ProNHCH2CH2OCH3， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ProNHCH2CH2OCH3， N-T:S&S-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3， N-丁 二酿基-Sar-Gly-Val-D-另1J lie-Thr-Gln-Ile Arg- -181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 180 五、發明說明（） 1^-八〇8&1：-〇17-\^1-〇-1^11-861*-烯丙基§1>^110-人巧-?1'〇- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ProNHCH2CH3 〇 實例250 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2 使用實例7 5之步骤，但以Fmoc · Sar - Sieber醯胺樹脂替代 Fmoc_D_Ala-Sieber醯胺樹脂。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管 柱層析純化，利用1〇%_50%乙腈水（含有0.01% TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2，呈三氟醋酸 鹽0 實例251
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHOH 使用實例149之步驟，但以羥胺鹽酸鹽替代醯肼鹽酸 鹽。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷象乾燥可生成 N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr_Nva-Ile_Arg-Pro-NHOH，呈三氟醋酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例252 N-Ac-Sar_Gly-Val_D-Ile-Ser-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例I32之步驟，但以Fmoc_D_ile替代Fmoc-D-Leu。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚毫升）移 去保護基後’粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ -183- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） A7 1247748 B7 ---- 181 五、發明說明（） 50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷；東乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Ile-Ser-Nva-Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例253 N-Ac_Sar_Gly-Val_D別 Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例132之步驟，但以Fmoc_D_別lie替代Fmoc-D· Leu。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷;東乾燥可生成N-Ac-Sar-Gly-Val-D_ 別Ile-Ser-Nva-Ile_ Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸鹽。 實例254 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例132之步驟，但以Fmoc-Hser(tBu)替代Fmoc-Ser(tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫 升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly_Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例255 N-Ac-Sar_Gly_Gln_D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc Val。 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用1〇〇/0-50%乙腈 184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 B7 182 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile_Thi*-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.36 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1023 (M)+。 實例256 N-Ac-Sar-Gly_Nva-D-Ile-Thr_Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc -Nva替代Fmoc · Val。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥，可生成 N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.28 分鐘（10%-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 994 (M)+。 實例257 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar_Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ lie替代Fmoc - Val。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有〇·〇1% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Ile_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-卩1*〇1^11(：112(：113，呈三氟醋酸鹽；1^二3.55分鐘（10%-3 0% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 183 五、發明說明（） m/e 1〇〇8 (M)、 實例258 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Ac-Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Phe替代Fmoc Val。肤自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % - 5 0 %乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.77 分鐘（10〇/〇-30% 乙腈於水之梯度，含有〇·〇1% TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1042 (M)+。 實例259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - Leu替代Fmoc - Val。肽自 樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後’粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇〇/〇_50%乙腈· 水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 3.56 分鐘（10%·30% 乙腈於水之梯度，含有〇·〇1〇/0 TFA，歷30分鐘）；MS(ESI) m/e 1008 (Μ)、 實例260 N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc _ Ser(tBu)替代Fmoc _ Val。 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247748 A7 B7 184 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護 基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇〇/0-5 0%乙腈 -水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽；Rt = 2.41 分鐘（1〇〇/〇-30% 乙腈於水之梯度，含有0.01% TFA，歷3 0分鐘）；MS(ESI) m/e 982 (M)+ 0 實例261 N-Ac-Thr-Gly_Val-D-Leu_Thr-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-Thr(tBu)替代Fmoc-Sar，及以Fmoc-D-Leu替代Fmoc_D-Ile。肽自樹脂解離， 並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物 以C_ 18管柱層析純化，利用1 0%_50%乙腈-水（含有〇·〇ΐ% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac_Thr-Gly-Val-D_Leu-Thr_Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3，呈 三氟醋酸鹽；Rt = 3.33分鐘（10%_30%乙腈於水之梯度，含 有 0.01%TFA’ 歷 30 分鐘）；MS(ESI) m/e 1024 (M)+。 實例262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例4 6之步驟，但以實例7 5，4，5 4及132所述之 適合的經保護胺基酸替代。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以c_ 18管 柱層析純化，利用1 0% - 5 0%乙腈-水（含有〇 〇i〇/〇 TFA)之 梯度變化溶劑混合物。純流份冷束乾燥可生成以下的肽， 呈三氟醋酸鹽： -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 187 五、發明說明（） N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3 〇 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 實例265 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例132之步驟，但以Fmoc-D-Ile替代Fmoc-D· L e u，及以Fmoc -Gln(Trt)替代Fmoc - Nva。肽自樹月旨解離， 並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物 以C-18管柱層析純化，利用1 〇%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA )之梯度變化溶劑混合物。純流份冷象乾燥，可生成N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三 氟醋酸鹽。 實例266 N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu_Ser_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例132之步驟，但以Fmoc_Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile· Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例267 N_Ac-Sar-Gly-Val 晒 D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 使用實例7 5之步驟，但以Fmoc - D L e U替代Fmoc D _ lie，及以 Fmoc-Ser(tBu)替代 Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹脂 解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 188五、發明說明（） 製產物以C_18管柱層析純化，利用1〇〇/〇-5〇〇/〇乙腈_水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu_Ser_Nva-Ile-Arg-Pro_D_AlaNH2， 呈三氟醋酸鹽。 實例268 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Ser_Nva_Ile-Arg-Pro-D_AlaNH2 使用實例267之步驟，但以Fmoc-D-Ile替代Fmoc-D-1^11及以？111〇(^8€1：〇811)替代？111〇〇-丁111^611)。肽自樹脂解 離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製 產物以C-18管柱層析純化，利用丨〇 〇/〇 _ 5 〇 %乙腈-水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Ile_Ser_Nva-Ile-Arg-Pro_D-AlaNH2， 呈三氟醋酸鹽。 實例269 N-丁 二醯基-Sar-Gly_Val_D_Leu-Ser_Nva-Ile-Arg- ProNHCH2CH3 使用實例5 4之步驟，但以Fmoc - D- Leu替代Fmoc - D -lie，及以 Fmoc-Ser(tBu)替代 Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹脂 解離’並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗 製產物以C-18管柱層析純化，利用10〇/〇_50%乙腈-水（含有 0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生 成 N_ 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例270 -191 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 189五、發明說明（) N - 丁二 Si 基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg- proNHCI^CHs 使用實例269之步驟，但以Fmoc-D-Ile替代Fmoc-D-Leu。肽自樹脂解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成N-丁二醯基-Sar-Gly-Val_D-Ile_Ser-Nva_ Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例271 N_ 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg- ProNHCH2CH3 使用實例270之步骤，但以Fmoc - D- Leu替代Fmoc - D -lie，及以Fmoc - Gln(Trt)替代Fmoc -Nva。肽自樹脂解離， 並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物 以C_18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷滚乾燥可生成N- 丁 二醯基Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHAHs， 呈三氟醋酸鹽。 實例272 N· 丁 二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-proNHCi^CHs 使用實例270之步驟，但以Fmoc_Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%· -192- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 192 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Leu。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例279 N-Ac-Sar_Gly_Val_D別 Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例132之步驟，但以Fmoc-D-別lie替代Fmoc-D-Leu。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10 %-50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val_D·別 Ile-Ser-Nva-Ile· Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例280 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-別 Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例265之步驟，但以Fmoc-D -別lie替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例281 N-T:SiS-Sar-Gly-Val-D^|JIle-Ser-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 194 五、發明說明（） N-Ac_Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Leu-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例265之步驟，但以Fmoc - D -別lie替代Fmoc - D lie，及以Fmoc_Leu替代Fmoc_Gln(Trt)。肽自樹脂解離， 並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物 以C-18管柱層析純化，利用丨〇〇/〇_ 50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成ν· Ac-Sar-Gly-Val-D•別 Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈 三氟醋酸鹽。 實例285 N-Ac-Sar.Gly-Val-D-別 Ile-Ser-Ser-Ile-Arg - ProNHCH2CH3 使用實例276之步驟，但以Fmoc-D·別lie替代Fmoc _D-Ile。肽自樹脂解離，並以（g : otfa/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇% 5 0% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷康乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_ 別 Ile-Ser-Ser_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例286 使用實例125之步驟，但以Fmoc-D-lie及Fmoc-D·別lie 分別替代Fmoc-D-Leu。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/ 菌香醚（3亳升）移去保護基後，粗製產物以c_18管柱層析純 化’利用1 0%_50%乙腈水（含有0 01〇/〇 TFA)之梯度變化 溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成以下各肽，呈三氟醋 酸鹽： N_Ac_Sar_Gly_Val_D_Ile-Gly-Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 及 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __B7_ 五、發明說明（） N-Ac-Sar，Gly-Val-D_ 別 Ile_Gly-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 〇 實例287 使用實例125及286之步驟，但以Fmoc-D_Ile及Fmoc-D-另丨J lie 分別替代 Fmoc-D-Leu 及以 Fmoc-Gln(Trt)替代 Fmoc·
Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA/菌香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成以下各肽，呈三氟醋酸鹽： N_Ac_Sar_Gly-Val-D-Leu-Gly-Gln_Ile-Arg·
ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Gly-Gln-Ile-Arg 麵 ProNHCH2CH3， 及 N_Ac-Sar-Gly-Val_DUlle-Gly-Gln-Ile_Arg-ProNHCH2CH3 ο 實例288 使用實例123之步驟，但以Fmoc D _ lie及Fmoc - D -別lie 分別替代Fmoc-D-Leu。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/ 茴香醚（3毫升）移去保護基後，粗製產物以c_18管柱層析純 化，利用1 0〇/〇_50%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化 溶劑混合物。純流份冷凍乾燥可生成以下各肽，呈三氟醋 酸鹽： N_Ac_Sar_Gly_Val-D-Ile-Tyr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 及 N-Ac_Sar_Gly-Val-D別 Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · A7 1247748 __B7 196 五、發明說明（） 實例289 使用實例123及288之步驟，但以Fmoc_D_Ile及Fmoc-D· 別 lie 分別替代 Fmoc - D- Leu 及以 Fmoc - Gln(Trt)替代 Fmoc -Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 0 % · 5 0%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成以下各肽，呈三氟醋酸鹽： N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Leu-Tyr_Gln-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile_Tyr-Gln-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， 及 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ο 實例290 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Se 卜 Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc D _ Ser(tBu)替代Fmoc - D - lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷象乾燥可生成]Sf-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile_Arg· ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例291
N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D - Thr(tBu)替代Fmoc D -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 __B7__ 197 "五、發明說明（） lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C· 18管柱層析純化，利用1 〇 % - 5 0 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val_D_Thr_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸鹽。 實例292 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Gln-Thr-Nva-Ile - Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc D _ Gln(Trt)替代Fmoc D -lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%·50% 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷准乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Gln-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例293 N-Ac-Sar-Gly_Val_D_Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc D - Asn(Trt)替代Fmoc - D lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以018管柱層析純化，利用10%_50 % 乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Asn-Thr_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例294 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Arg-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc - D - Arg(Pmc)替代Fmoc -200- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 .
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 198 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%_ 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷康乾燥可生成 N-Ac-Sar_Gly-Val-D_Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例295 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-3Pal替代Fmoc-D· lie。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移去 保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % _ 5 0 % 乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份 冷;東乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3Pal_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸鹽。 實例296 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N·" Ac - S ar-Gly-V al-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH替代 Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%-5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例297 N-Ac-Sar-Gly_Val-D_Asp_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-Asp(OtBu)_OH替代 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 199 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Fmoc-D_Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%· 50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷柬乾燥可生成N-Ac_Sar-Gly-Val_D_Asp_Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例298 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D-His(Boc)_OH替代 Fmoc-D_Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1 )TFA /茴香醚（3 毫升）移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用 10%_50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合 物。純流份冷凍乾燥可生成N-Ac-Sar_Gly-Val-D-His-Thr· Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr_Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D_Hser(tBu)替代Fmoc· D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva_Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例300 N-Ac-Sar-Gly-Val_D^JThr_Thr_Nva-Ile_Arg_ ProNHCH2CH3 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _B7___ 五、發明說明（） 使用實例1之步驟，但以Fmoc-D·別Thr(tBu)替代Fmoc-D-Ile。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷束乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例301 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例1之步驟’但以Fmoc _ D lie替代Fmoc _ lie。肤 自樹脂解離，並以（9」1)TFA/茴香醚（3毫升）移去保護基 後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1〇%_50%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純流份冷凍 乾燥可生成 N_Ac_Sar-Gly_Val-D_Ile-Thr_Nva-D_Ile_Arg_ ProNHCH2CH3’呈三氟醋酸鹽。 實例302 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例290之步驟’但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc-Nva。肽自樹脂解離，並以（9: otfa/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇%_ 5 0%乙腈·水（含有〇·01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷康乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ser-Thr_Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,呈三氟醋酸鹽。 實例303 N_Ac-Sar-Gly-Val-D_Thr-Thr-Gln_Ile_Arg_ProNHCH2CH3 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247748 A7 _____B7___ ' " 201 ' " 五、發明說明（） 使用實例291之步驟’但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc_ Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後’粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Thr-Thr-Gln_Ile_ Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例304 N-Ac-Sar-Gly Val-D-別 Thr-Thr-Gln-Ile-Arg· ProNHCH2CH3 使用實例300之步驟’但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc· Nva。肽自樹脂解離，並以（9 ·· 1) TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D別 Thr-Thr-Gln· Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例305 N_Ac_Sar-Gly_Val-D-Ser_Ser-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例29〇之步驟，但以Fmoc-Ser(tBu)替代Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用1 〇 % -5 0%乙腈-水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例306 -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0 1247748 ^_I_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 202 發明說明（） N_Ac_Sar-Gly-Val-D-Thr_Ser_Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3 使用實例291之步驟，但以Fmoc-Ser(tBu)替代Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例307 N· Ac-Sar-Gly-Val-D·別 Thr_Ser-Nva_Ile_Arg-ProNHCH2CH3 使用實例300之步驟，但以Fmoc-Ser(tBu)替代Fmoc-Thr(tBu)。肽自樹月旨解離，並以（9: 1)TFA/茴香醚（3毫升） 移去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-50%乙腈·水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val_D-別 Thr-Ser-Nva· Ile_Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 實例308 N-Ac-Sar-Gly_Val-D-別 Thr-Ser-Gln-Ile-Arg_ProNHCH2CH3 使用實例304之步驟，但以Fmoc-Gln(Trt)替代Fmoc· Nva。肽自樹脂解離，並以（9 : 1)TFA/茴香醚（3毫升）移 去保護基後，粗製產物以C-18管柱層析純化，利用10%-5 0%乙腈水（含有0.01% TFA)之梯度變化溶劑混合物。純 流份冷凍乾燥可生成 N-Ac-Sar-Gly-Val-D·別 Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，呈三氟醋酸鹽。 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
A7 1247748 B7 206 — 五、發明說明（） P.J· Polverini and N. Bouck，J· Cell Biol· 122, 497-511 (1993) 之步驟，進行人類微血管内皮（HMVEC )移動分析。 HMVEC移動分析之進行，是利用人類微血管内皮細胞_ 眞皮（單-供者）及人類微血管内皮細胞（新生兒）。BCE或 HMVEC在含有0.1%牛血清白蛋白之DME中使飢餓一夜。 細胞以胰蛋白酶回收，並懸浮在有〇.1〇/〇BSA之DME中， 濃度爲1 ·5 X 106細胞/愛升。細胞加至4 8孔洞之經修飾的
Boyden 室底部（Nucleopore Corporation，Cabin John，MD) 0 各室組合及倒立，且令細胞在3 7 °C下黏附至聚碳酸酯趨化 性膜（5微米之孔徑大小）上2小時，其事先已浸泡在〇 . i 〇/0明 膠中一夜並乾燥之。各室倒立，再將受試物質（共5〇微米） 包括活化劑，1 5毫微米/毫升bFGF/VEGF，加至上方小室 孔洞。裝置在3 7 °C下培育4小時。膜回收，固定及染色 (Diff Quick，Fisher Scientific)並計數每3個高功率視界下移 動至上方小室之細胞數目。扣除移動至DME + 0.1 BSA之背 景，且數據以每10高功率視野（4〇〇x)下移動之細胞數目來 報告，或當混合來自多個實驗之結果時，則以與陽性對照 組比較下之移動抑制百分率表示。 示於實例1至3 15之化合物，在上述分析中，當以1〇 nM 或20 ηΜ ί辰度受試時’人類内皮細胞之移動抑制由約3 〇 % 至約9 5 %，報告列於下表3。 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --- 1247748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 207 五、發明說明（） 表3 試管内血管生成活性 實例編號 @20 nM抑制％ @10 nM抑制％ 1 87.3 76.9 3 56.0 幽·· 4 71.3 5 雜睡 87.2 8 88.2 11 70.4 麵賴 12 55.8 幽·· 18 一麵 51.4 28 •一· 47.0 42 60.2 ___ 43 幽·· 94.1 46 77.5 47 69.7 49 83.4 晒· 50 71.6 51 67.0 睡 52 46.5 睡 53 76.7 麵·· 54 81.3 睡 55 59.2 56 49.9 幽 57 56.6 麵· 58 68.8 — -210- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247748 A7 B7 208 五、發明說明（） 實例編號 @20 nM抑制％ 阅10 ηΜ抑制％ 59 82.3 60 75.3 晒 61 麵·· 83.7 63 麵晒 82.4 66 76.1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -211 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1247承08392號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年7月） 六、申請專利範圍
1. 一種下式之化合物： A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai〇 或其藥學上可接受的鹽，其中： A 〇選自下列： ⑴氫； (2) R-(CH2)n-C(0)-;其中 n 選自 〇、ι、2、 且R是選自甲基；Ν -乙醯基胺基；甲氧基； 環己基；含有一個雙鍵且為三個羥基所取代 基；四氫呋喃基；呋喃基；菸鹼醯基；或2、 基菸鹼醯基；及 之環 己 C (3) RLCE^CHrCOCH/^OVCH^c^o卜；其 為N -乙醯胺基，且p是1; ~中Ri Αι是胺基醯基殘基選自： (1) 丙胺醯基， (2) 天冬醯基， (3) 瓜胺醯基， (4) 榖醯胺基， (5) 穀醯基， (6) N -乙基甘胺醯基， (7) 脯胺醯基， (8) 焦-穀醯基， (9) 肌胺醯基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 (10) 絲胺酿基’ (11) 蘇胺醯基， (12) -HN-(CH2)q-C(0)-，其中 q是1，且 (13) -HN-CH2CH2-(0CH2CH20)r-CH2-C(0)-，其中r是 1 · 1 J A 2是胺基醯基殘基選自： (1) 丙胺醯基， (2) 天冬醯基， (3) 天冬胺醯基， (4) 穀胺醯基， (5) 白胺醯基， ⑷ 苯基丙胺醯基， ⑺ 脯胺醯基， (8) 絲胺醯基，且 (9) 甘胺醯基 A 3是胺基醢基殘基，選自： (1) 天冬醯基， (2) 榖醯基， (3) 穀胺醯基， ⑷ 甘胺醯基， (5) 異白胺醯基， (6) 白胺醯基， ⑺ 正纈胺醯基， (8) 苯基丙胺醯基， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247748 g C8 D8 六、申請專利範圍 (9) 絲胺醯基，及 (10) 纈胺醯基； A 4是D構型之胺基醯基殘基選自： (1) D -丙胺醯基， (2) D-3-(萘-1-基）丙胺醯基， (3) D-3-(萘-2-基）丙胺醯基， (4) D-2-胺基丁醯基， (5) D-別-異白胺醯基， (6) D-3-(3-苯并噻吩基）丙胺醯基， (7) D-4，4’·聯苯基丙胺醯基， (8) D-3-(3-氯苯基）丙胺醯基， (9) D-3-CF3苯基丙胺醯基， (10) D-3-氰基苯基丙胺醯基， (11) D-3,4-二氟苯基丙胺醯基， (12) D-環己基丙胺醯基， (13) D-環己基甘胺醯基， (14) D-半胺醯基（S-第三丁基）， (15) D -高異白胺醯基， (16) D-高苯基丙胺醯基， (17) D-異白胺醯基， (18) D-白胺醯基， (19) D-賴胺醯基， (20) D -甲硫胺醯基， (21) D-正白胺醯基， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1247748 -s8 C8 D8 六、申請專利範圍 (22) D -鳥胺醯基， (23) D-青黴胺基， (24) D-青黴胺基（乙醯胺基甲基）， (25) D-青黴胺基（芊基）， (26) D-苯基丙胺醯基， (27) D-苯基丙胺醯基（4·胺基）， (28) D-苯基丙胺醯基（4-甲基）， (29) D-苯基丙胺醯基（4-硝基）， (30) D-苯基丙胺醯基（3,4-二甲氧基）， (31) D-苯基丙胺醯基（3,4,5-三氟）， (32) D-絲胺醯基（0-苄基）， (33) D-第三丁基甘胺醯基， (34) D-噻吩基丙胺醯基， (35) D-蘇胺醯基（0-苄基）， (36) D-色胺醯基， (37) D-酪胺醯基（0-苄基）， (38) D-酪胺醯基（0-乙基）， (39) D-酪胺醯基， (40) D-纈胺醯基，及 (4 1 ) D - 3 - (4 -氯苯基）丙胺醯基。 A5是L或D構型之胺基醯基殘基，選自： (1 ) 丙胺醯基， (2) N-(莕-1-基）丙胺醯基， (3) N-(莕-2-基）丙胺醯基， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 (4) 稀丙基甘胺醯基， (5) 榖醯基， (6) 甘胺醯基， (7) 異白胺醯基， (8) 賴胺醯基（N- ε -乙醯基）， (9) 甲硫胺醯基， (10) 正纈胺醯基， (Π) 辛基甘胺醯基， (12) 脯胺醯基， (13) 絲胺醯基， (14) 蘇胺醯基， (15) 色胺醯基， (16) 酪胺醯基，及 (17) D-蘇胺醯基； A6是L*D構型之胺基醯基殘基，選自： (1) 丙胺醯基， (2) 2 _胺基丁醯基， (3) 烯丙基甘胺醯基， (4) 精胺醯基， (5) 天冬醯基， (6) 天冬胺醯基， ⑺ 瓜胺醯基， (8) 3 -(環己基）丙胺醯基， (9) 穀醯基， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 ^ C8 D8 六、申請專利範圍 (10) 穀胺醯基， (11) 甘胺醯基， (12) 異白胺醯基， (13) 白胺醯基， (14) 賴胺醯基（N- ε -乙醯基）， (15) 甲硫胺醯基（颯）， (16) 甲硫胺醯基（亞颯）， (17) 甲硫胺醯基， (18) 正白胺醯基， (19) 正纈胺醯基， (20) 辛基甘胺醯基， (21) 炔丙基甘胺醯基， (22) 絲胺醯基， (23) 酪胺醯基， (24) 纈胺醯基，及 (25) D-正纈胺醯基； A 7是胺基醯基殘基，選自： (1) 丙胺醯基， (2 ) 烯丙基甘胺醯基， (3 ) 天冬胺醯基， (4) 瓜胺醯基， (5) 甘胺醯基， (6 ) 異白胺醯基， (7) 白胺醯基， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 (8) 賴胺醯基（N- ε -乙醯基）， (9) 甲硫胺醯基， (1〇) 3-(莕-1-基）丙胺醯基， (11) 3 -(莕-2 -基）丙胺醯基， (12) 正纈胺醯基， (13) 苯基丙胺醯基， (14) 脯胺醯基， (15) 絲胺醯基， (16) 色胺醯基，及 (17) 酪胺酿基， A8是胺基醯基殘基選自： (1) 2-胺基-4-[(2-胺基）-嘧啶基]丁醯基， (2) 精胺醯基，及 (3) 苯基丙胺醯基（4 -胍基）， A9是L4D構型之胺基醯基殘基，選自： (1) 2 -胺基-丁醯基， (2) 2 -胺基-異丁醯基， (3) 兩捕胺酿基’ (4) 4 -經丙基， (5) 苯基丙胺醯基， (6) 脯胺醯基， ⑺ 1，2，3，4 -四氫異喹啉-3 -羰基， (8) D -丙胺醯基， (9) D-脯胺醯基；及 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 A 1 0 是胺基酸醯胺，選自： (1) 吖甘胺醯基醯胺， (2) D -丙胺醯基醯胺， (3) D-丙胺醯基乙基醯胺， (4) 絲胺酿基酿胺’ (5) 由下式代表之基團 R3 I 1 -NH-(CH2)5-CHR3 ; 及 (6) 由化式-NH-R4代表之基團； 其中 s是選自0及1之整數， R: 1選自氫，Ci_6烷基及6員環烷基環； R: 5選自氫，羥基，Cm烷基，Cb6烷氧基，吡咯啶基 及六氫说σ定基；且 1為氫。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A 1是肌胺醯 基， A 2是甘胺醯基，A 3是纈胺醯基，A 7是異白胺醯基， A8是精胺醯基，A9是脯胺醯基，且A〇，A4，A5，A6及 A ! 〇如根據申請專利範圍第1項中所定義。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A 4是胺基醯基 殘基 ，選自： (1) D ·丙胺醯基， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c I 1247748 六、申請專利範圍 (2) D-3-(萘-1-基）丙胺醯基， (3) D-3-(萘-2-基）丙胺醯基， (4 ) D - 2 ·胺基丁醯基， (5 ) D -別-異白胺醯基， (6) D-3-(3-氯苯基）丙胺醯基， (7) D-3-CF3-苯基丙胺醯基， (8) D-3-氰基苯基丙胺醯基， (9) D-3,4-二氟苯基丙胺醯基， (10) D-環己基丙胺醯基， (11) D-環己基甘胺醯基， (12) D-高苯基丙胺醯基， (13) D-異白胺醯基， (14) D-白胺醯基， (15) D-甲硫胺醯基， (16) D-正白胺醯基， (17) D-苯基丙胺醯基， (18) D-苯基丙胺醯基（4-胺基）， (19) D-苯基丙胺醯基（4-曱基）， (20) D-苯基丙胺醯基（4·硝基）， (21) D-苯基丙胺醯基（3,4·二甲氧基）， (22) D-苯基丙胺醯基（3,4,5-三氟）， (23) D-絲胺醯基（0-苄基）， (24) D-第三丁基甘胺醯基， (25) D-嘧吩基丙胺醯基， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1247748 C8 D8 六、 申請專利範圍 (26) D-蘇胺醯基， (27) D-蘇胺醯基（0-苄基）， (28) D -酪胺醯基（0 -乙基）， (29) D-酪胺醯基，及 (30) D -纈胺醯基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中A 4是胺基醯基 殘基 ，選自： (1) D -別-異白胺醯基， (2) D-3 -氰基苯基丙胺醯基， (3) D-異白胺醯基， (4) D -白胺醯基，及 (5) D -苯基丙胺醯基。 5. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A5 選自： (1) 甘胺醯基， (2) 辛基甘胺醯基， (3) 絲胺醯基， (4) 蘇胺醯基，及 (5) 酿胺酷基。 6. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A6 選自： (1) 穀醯基， (2) 白胺醯基， (3) 正纈胺醯基，及 (4) 絲胺醯基。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中A〇 選自： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 (1) 乙醯基， (2) 丁醯基， (3) N -乙醯基-/3 -丙胺醯基， (4) (6-N -乙醯基胺基）己醯基， (5) 環己基乙醯基， (6) 吱喃醯基， ⑺ T -胺基丁醯基， ⑻ 2 -甲氧基乙醯基， (9) 甲基菸鹼醯基， (10) 於驗醯基， (11) 苯基乙醯基， (12) 丙醢基， (13) 莽草酿基， (14) 丁二酿基’ (15) 四氫呋喃基，及 (16) 四氫咬σ南基（魏基）。 8.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中A i 〇選自： (1) D -丙胺酿基醯胺， (2) 吖甘胺醯基醯胺， (3) 絲胺酿基酿胺’ (4) 乙基醯胺， (5) 羥基醯胺， (6) 異丙基醯胺， ⑺ 丙基醯胺， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 (8) 2 -(環己基）乙基醯胺， (9) 2-(1-吡咯啶）乙基醯胺， (10) 1 -(環己基）乙基醯胺， (11) 2-(甲氧基）乙基醯胺，及 (12) 2 -(羥基）乙基醯胺， 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A4是胺基醯基 殘基 ，選自： (1) D -別-異白胺醯基， (2) D-3 -氰基苯基丙胺醯基， (3) D-異白胺醯基， (4) D -白胺醯基，及 (5) D -苯基白胺醯基； A5是胺基醯基殘基，選自： (1) 辛基甘胺醯基， (2) 甘胺醯基， (3) 絲胺酿基’ (4) 蘇胺醯基，及 (5) 酪胺醯胺；且 A6是胺基醯基殘基，選自 (1) 穀醯基， (2) 白胺醯基， (3) 正纈胺醯基，及 (4) 絲胺醯基。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中A 〇選自： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 C8 D8 六、申請專利範圍 ⑴ 乙醯基， (2) 丁醯基， (3) N -乙醯基-/5 -丙胺醯基， ⑷ (6-N-乙醯胺基）己醯基， (5) 環己基乙醯基， (6) 呋喃醯基， ⑺ T -胺基丁醯基， (8) 2 -甲氧乙醯基， (9) 甲基菸鹼醯基， (10) 於驗醯基， (11) 苯基乙醯基， (12) 丙醯基， (13) 莽草醯基， (14) 丁二醯基， (15) 四氫吃喃醯基，及 (16) 四氫呋喃醯基（羰基）。 11.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中A1()選自： (1) D _丙胺醯基醯胺， (2) 吖甘胺醯基醯胺， (3) 絲胺酸基酿胺， (4) 乙基酿胺， (5) 羥基醯胺， (6) 異丙基醯胺， ⑺ 丙基醯胺， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 - C8 D8 六、申請專利範圍 (8 ) 2 -(環己基）乙基醯胺， (9) 2-(1-吡咯啶）乙基醯胺， (10) 1-(環己基）乙基醯胺， (11) 2-(甲氧基）乙基醯胺，及 (12) 2-(羥基）乙基醯胺， 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，選自： (1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D.Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (2) 焦 Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH3? (4) N-Ac-Sar-Gly-Val-D.Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)25 (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2-(l吡咯 啶)， (6) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 乙基(1 -六氫吡啶)， (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH 甲基環丙基， (8) 1<[-八〇8&1*-01>^\^1-0-116-!111*_]^\^11〇-八巧-?1*〇]^11(乙基-1-(幻-環己 基)， (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nya-Ile-Arg-ProNH2? (10) N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH3， (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2 環己基， (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile.Thr-Nva-Ile-Arg.ProNHCH2CH2CH39 (13) N-Ac-Sar-Gly_ Val-D-別-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Yal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B CD 1247748 々、申請專利範圍 (16) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (17) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (18) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (19) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (20) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (21) N-Ac-Sar_Gly-Val-D-4,4’聯苯基ala-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, (22) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (26) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (27) N-Ac-Sar*-Gly-Val-D-五 FPhe-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (28) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-354.diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (29) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-噻吩基ala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (34) N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Cha_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (38) N-Ac-Sar_Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， (39) N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-烯丙基lgly-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1247748 g C8 __；_D8 六、申請專利範圍 (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-辛基 gly-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (42) N-環己基乙醯基Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (43) N-(2_Me-於驗醯基)Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-proNHCHbCH^ (44) N-丁 二醯基 Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva_Ile-Arg_Pi:oNHCH2CH3， (45) N-菸鹼醯基 Sar-Gly-Val-D_Ile_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (46) N-丙醯基 Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (47) N-(MeO)乙醯基 Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (48) N-(莽草醯基)Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH2CH3， (49) N-(2-呋喃醯基)Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (50) N- 丁醯基 Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCi^CH^， (51) N-(2-THF-CO)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg.ProNHCH2CH3? (52) N-[CH3CONH-(CH2)rO-(CH2)rO-CHrCO]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (53) N-[6-N-乙醯基-(CH2)5CO]-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (54) N-己醯基·8&Γ-01γ-να1-0-Ιΐ6-Τ1ΐΓ-Νν&-Ι^Α@-Ρπ)ΝΗαί2(：Η3， (55) N-[4-N-乙醯丁 醯基]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (56) H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， (57) N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3!> (58) N-[CH3C(0)NH-(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2-C(0)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (59) N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva.Ile-Arg-ProNHeH2CH3? (60) N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (61) N-Ac-Ala-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (62) N-Ac-NEtGly-Gly-Val.D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (63) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (64) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (65) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2? (66) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH2CH3? (67) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCH2CH3? (68) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PheNHCH2CH3? (69) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Tic-NHCH2CH3， (70) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH2CH35 (71) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH2CH3， (72) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Ala-NHCH2CH3, (73) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NHCH2CH3? (74) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (75) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (76) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (77) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (78) N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (79) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (80) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-t 第三丁基-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (81) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Om-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (82) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1247748 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (83) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (84) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (85) N-Ac-Sar.Gly-Val-D-Phe(354-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (86) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3?455-triF)-Thr.Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (87) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-(4-N02)Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (88) N_Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (89) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (90) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (91) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH2)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (92) N-Ac-Sar-Gly-Yal-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH2CH3? (93) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH2CH3? (94) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH2CH35 (95) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH35 (96) N-Ac-Sar_Gly_Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg_ProNHCH2CH3， (97) N.Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH35 (98) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly_Arg_ProNHCH2CH3， (99) N-Ac«Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-NYa-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3? (100) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH2CH3? (101) N-Ac»Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH35 (102) N-Ac^Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva- lNal-Arg-ProNHCH2CH3, (103) N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-烯丙基lgly-Arg_ProNHCH2CH3, (104) N-Ac^Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nya-Cit-Arg-ProNHCH2CH35 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 - Jt5o C8 D8 六、申請專利範圍 (105) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (106) N-Ac-Sar-Gly.Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (107) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (108) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (109) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (110) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg.ProNHCH2CH3? (111) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (112) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (113) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (114) N-Ac-Sar-Gly-Yal-D-Leu-Octylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (115) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (116) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (117) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (118) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-烯丙基lgly-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3, (119) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (120) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (121) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (122) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (123) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (124) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Met(0)2-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (125) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (126) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (127) N_Ac-Sar-Gly_Val_D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (128) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? -19 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1247748 - a〇 C8 D8 六、申請專利範圍 (129) N-Ac-Sar-Gly·Val-D-Ile-Thr-炔丙基gly_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (130) N-AoSar-Gly-Val-D-別Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (131) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (132) N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (133) N-苯基乙醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (134) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-pTgly-NH2? (135) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar-NHCH2CH3? (136) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2? (137) N·丁二醯基-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (138) N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile.Arg-ProNHCH2CH3, (139) N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (140) N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (141) N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (142) N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (143) N-Ac-Sar-Asn-Yal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (144) N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (145) N-Ac-Asn-Gly-Val.D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (146) N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (147) N-Ac-Ser-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (148) N_Ac-Cit-Gly-Val_D-Ile-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (149) N-Ac-Glu.Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (150) N-Ac-Gaba-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (151) N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (152) N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 -20- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247748 - 〇〇 C8 __ D8 六、申請專利範圍 (153) N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (154) N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (155) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2， (156) N-丁二醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (157) N-丁二醯基-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (158) N-丁 二醯基-Sar-Gly·Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2, (159) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (160) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (161) N_Ac-Sar_Gly_Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (162) N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr_Met(0)_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (163) N-Ac-Sar-Gly·Val-D-Leu-Thr-Asn_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (164) N_Ac-Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile_Phe(4-胍基)-ProNHCH2CH3, (165) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-胺基嘧啶基丁 醯基- ProNHCH2CH3， (166) N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (167) N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (168) N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (169) N-Ac.Sar-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (170) N-Ac_Sar-Gly-Leu_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (171) N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (172) N-Ac-Thr-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (173) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (174) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Trp-Thr-NYa-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (175) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-353-Dipheylala-Thr-Nva-Ile-Arg- 21 1家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1247748 - B8 C8 __D8_ 六、申請專利範園 ProNHCH2CH3? (176) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (177) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4_diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (178) N-Ac-Sar-Gly-Val_D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (179) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)25 (180) H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (181 )N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu -Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH3， (182) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu -Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3， (183) N-Ac-Sar.Gly-Val-D-Leu -Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH2CH3? (184) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu -Thr-Nya-Trp-Arg-ProNHCH2CH35 (185) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OH，及 (186) N-Ac-Sar-Ser.Val-D-Ile -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2〇H. 13.根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其係選自： (1) N-Ac_Sar-Gly-Val_D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (2) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHr(l-吡咯 啶)， (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(乙基-2-(R> 環己 基)， (4) N-Ac«Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2? (5) N-Ac^Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (6) N-Ac.Sar-Gly-Val-D-別-Ile-Thr-Nva-Ile_Arg_ProNHCH2CH3， (7) N-Ac_Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (8) N«Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (9) N-Ac-Sar-Gly.Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (10) N-Ac-Sar-Gly.Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (11) N-AoSar-Gly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (13) N-Ac_Sar-Gly_Val-D-2-魂吩基ala-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-NYa-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (16) N[2-THF-C(0)].Sar-Gly-Val.D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg. ProNHCH2CH3? (17) N[6-N-乙醯基 _(CH2)5C(0)]-Sar-Gly-Val-D-Ile_Thr_Nva-Ile-Arg歸 ProNHCH2CH3? (18) N-己醯基-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (19) N-[4-N-乙醯基醯基]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH2CH3， (20) N-[CH3C(0)NH-(CH2)r0-(CH2)r0-CH2-C(0)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (21) N-Ac«Pro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nya-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 (22) N.Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr.Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-.Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (25) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D.AlaNH25 (26) N.Ac-Sar-Gly-Val-D.Leu-Thr.Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH35 (27) N-AoSar_Gly-Val-D_Leu-Thr-Nva_Leu-Arg-ProNHCH2CH3， (28) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Ai:g-ProNHCH2CH3， -23- 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） ABCD 1247748 _、申請專利範圍 (30) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (31) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (32) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (33) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? (34) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (35) N-Ac-Sar-Gly-Val-D_Leu-lNal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-辛基 gly-Nva-Ile-Arg_ProNHCH2CH3， (37) N-Ac_Sar_Gly-Val-D-Leu-Ser_Nva-Ile_Arg-ProNHCH2CH3， (38) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-烯丙基gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH35 (40) N-AoSar-Gly_Val-D_Ile_Thr-Tyr_Ile-Arg-Pn)NHCH2CH3， (41) N-Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr_Glu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-炔丙基-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-別 Ile_Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (44) N-Ac-Bala_Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Nva_Ile-Arg-ProNHCH2CH3， (45) N-苯基乙醯基 _sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, (46) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro·吖 glyNH2,及 (47) N_AoSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNH2。 14· 一種用於治療選自下列疾病之醫藥組合物：癌症，關節 炎’牛皮癬，與感染或手術介入有關的血管生成，斑變 質及糖尿病型視網膜病變，包含根據申請專利範圍第1項 之化合物及藥學上可接受之載劑。 lx根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於製備治療需要 -24- 本紙張尺度適 用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1247748 - C8 D8 六、申請專利範圍 抗血管生成治療之病患。 16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 鹽，選自下列群組： N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? 及 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3〇 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 鹽，其為 N-Ac - Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 鹽，其為 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr_Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 鹽 ，其為 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受 鹽，其為 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg· ProNHCH2CH3。 21. 根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其包含選自下 列群組之化合物，或其醫藥上可接受鹽： N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH39 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3? -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1247748 as B8 C8 _______D8_ 六、申請專利範圍 N-Ac-Sar-Gly-Val_D_Ile-Th 卜 Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3， 及 5 N-Ac-Sar-Gly-Val-D.alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3» 22. 根據申請專利範圍第i 4項之醫藥組合物，包含化合物N _ Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg. ProNHCt^CH3，或其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接 受載劑。 23. 根據申請專利範圍第丨4項之醫藥組合物，包含化合物 Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCHWH3，或其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受 載劑。 24. 根據申請專利範圍第丨4項之醫藥組合物，包含化合物队 Ac-Sar-Gly_Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Ai:g-ProNHCH2CH3，或 其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受載劑。 25. 根據申請專利範圍第i 4項之醫藥組合物，包含化合物t Ac_Sar-Gly_Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3，或 其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受載劑。 26·根據申請專利範圍第丨5項之化合物，其中病患為非人類 動物。 27·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中病患為人類。 28.種用於治療需抗血管生成治療之醫藥組合物，包含治 療上數量之如申請專利範圍第1 8、丨9、2 〇或2 1項之化合 物。 29_根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其中該病患為 -26
8 8 8 8 A BCD 1247748 、申請專利耗圍 非人類動物。 30.根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其中該病患為 人類。 -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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