CZ299639B6 - Peptidická antiangiogenní léciva - Google Patents

Abstract

Peptidy vzorce: A.sub.0.n.-A.sub.1.n.-A.sub.2.n.-A.sub.3.n.-A.sub.4.n.-A.sub.5.n.-A.sub.6.n.-A.sub.7.n.-A.sub.8.n.-A.sub.9.n.-A.sub.10.n., nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli, estery, solváty nebo prekurzory, kde: A.sub.1.n. je sarkosyl, A.sub.2.n. je glycyl, A.sub.3.n. je valyl, A.sub.7.n. je isoleucyl, A.sub.8.n. je arginyl, A.sub.9.n. jeprolyl, A.sub.0.n. je vodík nebo acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující: (1) R-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-C(O)-, kde n je celé císlo vybrané z 0, 1, 2, 3 a 5 a R je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, N-acetylamino, methoxyl, karboxyl, cyklohexyl, cyklohexyl obsahující jednu dvojnou vazbu a substituovaný tremi hydroxylovými skupinami, a 5- nebo 6-clenný aromatický nebo nearomatický kruh poprípade obsahující jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík a kyslík, kde kruh je poprípadesubstituován alkylem, a (2) R.sup.1.n.-CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.-(OCH.sub.2.n.CH.sub.2.n.O).sub.p.n.-CH.sub.2.n.-C(O)-; kde R.sup.1.n. je N-acetylamino a p je 1; kde A.sub.0.n. znamená vodík nebo acylovou skupinu; A.sub.10.n. znamená hydroxylovou skupinu nebo amid aminokyseliny; a A.sub.4.n., A.sub.5.n., A.sub.6.n. a A.sub.10.n. jsou aminokyselinové zbytky, jak jsou zde definovány.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin majících aktivitu použitelnou při léčbě stavů, které vznikají nebo které se zhoršují v důsledku angiogeneze, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv pro antiangiogenní terapii.

Dosavadní stav techniky

Angiogeneze je základní proces, při kterém se vytvářejí nové krevní cévy a je nutný pro různé normální aktivity v těle (jako je reprodukce, vývoj a hojení ran). Ačkoliv není tento proces zcela známý, předpokládá se, že se ho účastní komplex vzájemně se ovlivňujících molekul, které jak stimulují, tak inhibují růst endotelových buněk, primární buněk krevních kapilár. Zdá se, že za normálních podmínek udržují tyto molekuly mikrovaskulaturu v klidovém stavu (tj. ve stavu bez růstu kapilár) po dlouhou dobu, která může trvat týdny až - v některých případech - dekády. Nic20 méně, pokud je to nutné (například při hojení ran), mohou tyto stejné buňky rychle prolíferovat aobměňovat se během několika dnů. (Folkman, J. a Shing, Y., The Journal ofBiological Chemistry, 267(16): 10931-10934, a Folkman, J. a Klagsbrun, M., Science 235: 442-447 (1987)).

Ačkoliv za normálních podmínek je angiogeneze vysoce regulovaný proces, je mnoho onemocnění (označovaných jako „angiogenní onemocnění“) způsobeno přetrvávající neregulovanou angiogenezí. Jinak řečeno, neregulovaná angiogeneze může buď přímo způsobovat určité onemocnění, nebo může zhoršovat existující patologický stav. Například, oční neovaskularizace se považuje za nejčastější příčinu slepoty. U některých existujících stavů, jako

30_je artritida, invadují nově vytvořené krevní kapiláry do kloubů a destruuií chrupavku. U-diabetů invadují nově vytvořené kapiláry do sklivce, krvácí a způsobují slepotu. Růst a metastazování solidních nádorů jsou také závislé na angiogenezí (Folkman, J. Cancer Research 46: 467—473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82: 4-6 (1989)). Například, bylo prokázáno, že nádory větší než 2 mm musí mít své vlastní krevní zásobení a toho dosahují pomocí indukce růstu nových krevních kapilár. Jakmile se tyto nové kapiláry zanoří do nádoru, umožňují vstup nádorových buněk do cirkulace a metastazování do vzdálených míst, jako jsou játra, plíce nebo kosti (Weidner, N. et al., The New England Journal of Medicine, 324(1): 1-8 (1991)). , - ’ ......

Ačkoliv v současnosti probíhá vývoj několika inhibitorů angiogeneze pro použití při léčbě angiogenních onemocnění (Gaspariny, G. a Harris, A. L., J. Clin. Oncol. 13(3): 765-782 (1995)), existují nevýhody spojené s několika těmito sloučeninami. Například, suramin je účinným inhibitorem angiogeneze, ale způsobuje (v dávkách nutných pro dosažení protinádorové aktivity) závažnou systémovou toxicitu u lidí. Jiné sloučeniny, jako jsou retinoidy, interferony a antiestro45 geny, jsou bezpečné pro člověka, ale mají pouze slabý antiangiogenní efekt.

Podstata vynálezu

V jednom aspektu poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce:

Aq—A ]—A2—A3—A4—A 5—A$—A7—Ag—A 9—A ] o nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvát nebo prekurzor, kde:

-1CZ 299639 B6

A] je sarkosyl, A₂ je glycyl, A₃ je valyl, A₇ je isoleucyl, A_g je arginyl, A₉ je prolyl a A_o, A₄, A₅, A₆ a A₎₀ mají následující význam:

A_o je vodík nebo acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující:

(1) R-(CH2)_n-C(O)-, kde n je celé číslo vybrané z 0, 1, 2, 3 a 5 a R je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, N-acetylamino, methoxyl, karboxyl, cyklohexyl, cyklohexyl obsahující jednu dvojnou vazbu a substituovaný třemi hydroxylovými skupinami, a 5- nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh popřípadě obsahující jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující io dusík a kyslík, kde kruh je popřípadě substituován alkylem, a (2) R¹-CH2CH₂-(OCH2CH2O)p-CH2-C(O)~; kde R¹ je N-acetylamino a p je 1;

A₄ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z :

(1) allo-isoleucyl, (2) glycyl, (3) isoleucyl, (4) prolyl, (5) dehydroleucyl, (6) D-alanyl, (7) D-3-(nafí-l-yl)alanyl, (8) D-3™(naft-2-yl)alanyl, (9) D-(3-pyridyl)-alanyl, (10) D-2-aminobutyry 1, (11) D-allo-isoleucyl, (12) D-allo-threonyl, (14) D-asparagínyl, (15) D-aspartyl, (16) D-3-(3-benzothienyl)alanyl, (Ϊ7) D-3-(4,4-bifenyljaÍanyl, ' ' ' .....^s (18) D-3-(3-chlorfenyl)alanyl, (19) D-3-(3-trifluormethylfenyl)aIanyl, (20) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (21) D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, (22) D-citrullyl, (23) D-cyklohexvlalanyl, (24) D-cyklohexylglycyl, (25) D-cystyl, (26) D-cystyl(S-t-butyl), (27) D-glutaminyl, (28) D-glutamyl, . 9.

(29) D-histidy 1, (31) D-homofenylalanyl, , (32) D-homoseryl, (33) D-isoIeucyl, (34) D-leucyt, (36) D-lysyt, (37) D-methionyl, (38) D-neopentylglycyl, (39) D-norleucyl, io (41) D-omithyl, (42) D-penic i laminy 1, (43) D-penicilamÍnyl(acetamidomethyl), (44) D-penic i laminy l(S-benzyl), (45) D-fenylalanyl, (46) D-3-(4-aminofeny1)a1anyl, (47) D“3-(4-methylfenyl)alanyk (48) D-3-(4-nÍtrofenyl)alanyl, (49) D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, (50) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl, (52) D-seryl, (53) ‘D=seryl(O^benžyl);

(54) D-t-butylglycyl, (55) D-thienylalanyl, (56) D-threonyl, (57) D-threonyl(O-benzyl), (58) D-tryptyl” ’ (59) D-tyrosyl(O-benzyl), (60) D-tvrosyl(O-ethyl), (61) D-tyrosyl, (62) D-valyl a (63) D-3(4-chlorfenyl)alanyl;

A$ je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) alanyl, (3) 3-(naft-l-yl)alanyl, (4) 3-(naft-2-yl)alanyl, *

(6) allylglycyl, (7) glutaminyl, i

(8) glycyl, (10) homoseryl, | (11) isoleucyl, (12) lysyl(N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, _{_} (14) norvalyl, (15) oktylglycyl, (16) omithyl, (17) 3-(4^í-hydroxymethylfenyl)alanyl, ío (IS)prolyU (19) seryl, (20) threonyl, (21) tryptyl, (22) tyrosyl, (26) D-threonyl a (27) penicilatninyl;

A_ó je aminokyselinový zbytek vybraný z:

(1) alanyl, (5) 2-aminobutyryl, _(6) allyiglycyl,__::_ (7) arginyl, (8) asparaginyl, (9) aspartyl, (10) citrullyl, (11) 3-(cyk1ohexyl)alanyl, .

(12) glutaminyl, (13) glutamyl, (14) glycyl, (19) isoleucyl, (20) leucyl, (21) lysyl(N-epsifon-acetyl), (23) methionyl(sulfon), (24) methionyl(sulfoxid), (25) methionyl, (26) norleucyl, (27) norvalyl, (28) oktylglycyl,

-4CZ 299639 B6 (30) 3-(4-karboxyamidfenyl)alanyl, (31) propargylglycyl, (32) seryl, (35) tyrosyl, (36)valyl, (42) D-norvalyl a (44) penícilaminyl;

Aio je vybrán ze skupiny zahrnující:

(1) hydroxyl, (2) azaglycylamid, (3) D-alanylamid, (7) sarkosylamid, (8) serylamid, (9) D-serylamid, (10) skupinu vzorce

R^á

-NH-(CH₂)_s-CHR³ a (11) skupinu vzorce -NH-R⁴: kde ' s je celé číslo vybrané z 0 a 1,

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a 5- až 6-členný cyktoalkylový kruh;

R³ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, hydroxy, alkyl, alkoxy a 6-členný kruh obsahující jeden dusík, s podmínkou, že s není 0, pokud je R³ hydroxy nebo alkoxy skupina; a -

R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.

V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález prostředky pro léčbu pacientů potřebujících antiangiogenní terapii, které obsahují peptid definovaný výše v kombinaci s farmaceuticky přijatel35 ným nosičem.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné i na prostředky pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující nádory, artritidu, psoriasu, oční angiogenezi spojenou s infekcí nebo chirurgickým zákrokem, makulární degenerací a diabetickou retinopatií, které obsahují peptid defino40 váný výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Definice termínů:

Termín „alkyl“, jak je zde použit, označuje monovalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem pomocí odstranění atomu vodíku. Příklady alkylů jsou, například, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl, terc-butyl,

- 5 CZ 299639 B6 pentyl, hexyl a podobně. Výhodnými alkylovými skupinami pro předkládaný vynález jsou C|C₃alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku.

Termín „nikotinyl“, jak je zde použit, označuje acylovou skupinu odvozenou od kyseliny nikoti5 nové, tj. od kyseliny pyridin-3-karboxyl ové. Termín „2-Me-nikotinyl“ nebo „2-methylnikotinyl“ označují nikotinylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku.

Termín „shikimyl“, jak je zde použit, označuje acylový zbytek odvozený od kyseliny shikimové neboli kyseliny [3R-<3a,4a,53)-3,4,5-trihydroxy]-l-cyklohexen-karboxylové. „Dihydroshikimylová“ skupina označuje plně nasycený analog kyseliny shikimové.

Termín „sukcinyl, jak je zde použit, označuje acylový zbytek odvozený od kyseliny jantarové neboli kyseliny (l,4-dioxobutyl)-l-karboxylové.

Termín „N-acetylamino“, jak je zde použit, označuje amino skupinu (-NH₂) substituovanou na dusíku acetylovou (CH₃C(O)-) skupinou.

Termín „karbonyl“, jakje ze použit, označuje skupinu -C(O)-.

Termíny „karboxy“ nebo „karboxyl“, jak jsou zde použity, označují skupinu -C(O)OH.

Termín „alkoxy“, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu, jak byla definována výše, navázanou na jinou molekulu etherovou vazbou. Příklady alkoxy skupin jsou methoxy, ethoxy, iso25 propoxy a podobně.

Termín „aromatický kruh“, jak je zde použit, označuje nenasycený cyklický uhlovodík asociovaný se systémem π-elektronových vazeb. Jeden nebo dva uhlíky uhlovodíkového kruhu mohou být substituované heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady 5- nebo 6.3.0_clenných_aromatických_knihů_jsou_benzy.l,_p.yridyl,_furyl,_tetrahydrofury-l,-thieny-l-a-pyrrol-yl.Aromatický kruh, včetně kruhů substituovaných heteroatomem, může být volitelně substituovaný substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, karboxy a halogen, jako je například tolyl, brombenzyl, t-butylbenzyl, nikotinyl, 2-methylnikotinyl, kyselina 2-furoová a podobně.

Termín „nearomatický kruh“, jak je zde použit, označuje nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodík, který může být substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy vybraným z dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady nearomatických kruhů jsou cyklohexyl, tetrahydropyranyl, pyrrolídiňyl a piperídinyl........ \

Termín „chránící skupina pro N“, jak je zde použit, označuje snadno odštěpitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání amino skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy a které je selektivně odštěpitelná. Použití chránících skupin pro N pro chránění skupin před nežádoucími reakcemi je dobře známé v oboru, stejně jako mnoho takových skupin, viz například T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro N jsou například acylové skupiny, včetně skupin jako je acetyl, trifluoracetyl, acylisothiokyanatan, aminokaproyl, benzoyl a podobně, a acyloxy skupin, včetně skupin jako je t-butyloxykarbonyl (Boc) a karbobenzyloxy (Cbz), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), a podobně.

Jak jsou zde použity, označují termíny „Leu“, „Sar“, „Gin“, „Val“, „Ile“, „Thr“, „Nva“, „Arg“, „Asn“, „pyroGlu“, „Ser“, „Ala“, „Homoala“, „Cha“, „Pro“, „Phe“, „Trp“, „1-Nal“, „2-Nal“, „Azagly“, a „Nle“ leucin, sarkosin (N-methylglycin), glutamin, glycin, valin, isoleucin, threonin, norvalin, arginin, aspargin, kyselinu pyroglutamovou, serin, alanin, homoalanín, cyklohexylalanin, prolin, fenylalanin, tryptofan, 1-naftylalanin, 2-naftylalanin, azaglycin, a norleucin, v pří55 slušném pořadí, v jejich L-, D- nebo DL formách. Pokud není uvedeno jinak předponou „D“,

-6CZ 299639 B6 například D-Ala nebo D-Ile (také D-Ile), pak je stereochemické uspořádání α-uhlíku aminokyselin a aminokyselinových zbytků v této přihlášce a připojených patentových nárocích přirozená nebo „L“ konfigurace. Cahn-íngold-Prelog „R“ a „S“ označení jsou použita pro upřesnění stereochemického uspořádání na centrech chirality v některých acylových substituentech na N5 konci peptidů podle předkládaného vynálezu. Tato nomenklatura je podle R. S. Cahn, et al.,

Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415 (1966).

Většinou jsou použity názvy přirozených a nepřirozených aminokyselinových zbytků podle konvence doporučené IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry a IUPACío IUB Commission on Biochemical Nomenclature, jak je uvedena v „Nomenclature of a-A mino

Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry“, 14(2), (1975). Pokud se názvy a zkratky aminokyselin a aminokyselinových zbytků použité v této přihlášce a připojených nárocích liší od tohoto doporučení, bude zde vysvětleny. Některé zkratky použité v popisu vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Zkratka	Definice
Abu	kyselina 2-aminomáselná
6-Ac-Aca	6-Nac-kapřóyl, 6-N-Ac-(CH2) sC (0) - nebo kyselina 6-N-ace.tylaminokapronová
Aib	kyselina 2-aminoisomáselná
Ala(3-guaňidino)	alanin(3-guanidino)
Aia(3- pyrrolidinylámidiho)	alanin[3-pyrrolidinyl (2-N-amidino]
Ala[4-Pip (N-amidinoj ]	alanin[4-piperidinyl (N-amidino) j
Allylgly-	2-. (a11y1)glycin
AM	amiriomethyl
Aminopyriiniidinbutanoyl	kyselina 2-amino-4-[ (2- -amino)pyrimidinyljbutanová
Á2agly	azaglyciil
3-Ac-Bala	3-N-acetyL-p-alanin
Bala	B-alanin
Cha	3-(cyklohexyl)alanin
Cha (4-NIsp)	3- (cyklohexyl)alanin(4-N'-isopropyl)
CÍt	citrulin
2ClTrt	2-chlor-trityl
.Cys (tBuj	cystein(S-t-butyl)
D-2-thienylala	D-3-(2-thienyl)alanin

- 7 CZ 299639 B6

D-3,3-difenylala	.D-3,3- (difenyl) alanin
D-3,4-diClPhé	D-3-(3,4-dichlorfenyl)alanin
D-3,4-di.F.Phe	D-3-(3,4-difluorfenyl)alanin
D-3-benzbthienylala	D-3- (3Ť-'benzothienyl) alanin
D-3-CF3Phe	'D-3- (3-ťrifTúórmethylfényl)'alanin
D-3-ClPhe	:D-3-(3-chlorfenyl)alanin
D-3-CNPKe	Ď-3-(3-kyanfenyl)alanin
D-3-Pal	D-(3-pyridyl)alanin
D-4,4'-bi.f enylala	Ό-3-(4,4’-bifenyl)alanin
D-4-CiPhe	D-3-(4-chlorfenyl)alanin
Ď-cha..	D-3-.(čyklóhexýl) alanin
D-Chg	D-cyklohexylglycin
Dehydroleu	dehydroleucin
D-Hphe	D-homofeňylalanin
D-Ile	D-isoleucin
D-alloIle	D-alÍo-isoleucin
D-Lys(Nic)	D-lysin(N-epsilon-nikotinylj
D-Leu	D-leucin
D-pentaFPhé	D-3-(pentafluórfenyl)alanin
b-Val	D-valin
	.
4-Ac-Gaba	kyselina 4-N-acetyl-gamma- aminomáselná nebo kyselina 4-N- acetyl-4-aminomáselná
Gaba	kyselina gamma aminomáselná nebo> kyselina. 4-aminomáselná
Gly[4-Pip (N-amidirto) J	glyciri (4-pxpendinyl (N-amidino) ]
Harg	homoarginin
Hle	homoleučin
: Kser	homoserin
Hyp	4-hydroxyprolin
Isp	isoptopyl
Lye(Ac)	lysin(N-epsilon-acetyl)

Lys (Xsp).	lysin(N-epsilon-isopropyl)
Lys(Nic)	lysin(N-epsilon)nikotinyl)
Met(0)	methioninsulfoxid
Met (O2)	methioninsulfon
'MeÓAc nebo (MeO)acetyl	methoxyacetyl
lŇa-1	3-(naft-l-yl)alanin
2Nal	3-(naft-2-yl)alanin
N-Ac-Sar	N-acetylsarkosin
Neopentylgly	neopentylglycin
NEfcGly	N-ethylglycin
Norarg	norarginin
Oktylgly	2-(óktyl)glycin
Orri(Ac)	ornithin(N-delta-acetyl)
Orn(2-Ímidazo)	orni,thin[N-delta- (2-imidázolin.yl) ]
Orn(Isp)	ornithin (N-delta-isópropylj
Orn(Nic)	orriithin (N-delta-nikotmyl)
O-TBDMS	O-t-butyldimethylsilyl
Pen	penicillamin nebo β,β-dimethylcystein
Pen(Acm)	penci ilamin (acetaxňhomethyl)
D-Pher{-3., 4,5-trřF)	D-3- (‘3, 4,5-ťr'ifTúO'rf enyl“) alanin
D-Phe(3,4-diMeO)	D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanin
Phe(4-CH2OH)	3-(4-hydroxymethýlfenyl)alanin
Phe(4-CONH2)	:3-(4-kárboxyamdfenyl)alanin
Phe (4-guan’dino)	;3-(4-guanidinofenyl)alanin
D-Phe(4-Me)	‘D-3-(4-méthylfenyl)alanin
D-;Phe (:4-nh2)	D-3-(4-amihófenyl)alanin
Phe(4-Niáp)	3-(4-amino-N-isopropylfenyl)alanin
Phe (4-CH2NHÍSP)	[ (4-amino(Ň- isopropyl)methyl) fenyljalanin
D-Phe C4-NO2)	D-3-(4-nitrofenyl}alanin
Propargylgly,	propargylglycin

Píp	kyselina pipekolinóvá nebo homoprolin
pyBrop	brom-trís- pyrrolidinofosfoniumhexafluoof osfat
Sér(Bzl)	serin (O-benzyl,)
t-butylgly	t-butylglycin *
Thr(Bzl)	threonin(O-benzyl)
Tio	kyselina 1,2,3,4^ tet rahydróis ochinolin-3-karboxylová
Trt	trityl '
Tyr(Bzl)	tyrosin(O-benzyl)
Týr(Et)	tyrosirí(O-ethyl)
THF	tetrahydrofuryl nebo tetrahydrofuran
2-THFkarbonyl	(tefcrahydro-2-furyl}karbony!

Pokud nejsou uvedeny výše, mohou být názvy a zkratky objasněny v Calbiochem-Novabiochem Cor. 1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook nebo vChem-impex International, lne,

Tools for Peptide and Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogue.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde použit, označuje soli, které jsou podle lékařských znalostí, vhodné pro použití u člověka a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně, a které mají vhodný poměr přínos/ríziko. Farmaceuticky přijatelné soli, ío jsou známé v oboru. Například, S. M. Berge et al., popisují farmaceuticky přijatelné soli pod——rrobně-v-J—Pharmaceutical-Sciencesrl'9“7'7766:^-l-l'9rSO'lCmcfhOUbýt7připravenyin^-siťirb'ěh'eiTr konečné izolace a přečištění sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo mohou být připraveny odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentativní adicní soli s kyselinami jsou acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, kyselý síran, borát, butyrát, kamforát, kamfersulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptonát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, tauryl. sulfát, malát, maleinan, jablečnan, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, šťavelan, palmitát, palmoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, jantaran, síran, vinan, thiokyanát, toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady solí s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně, stejně jako netoxické soli s amonným, kvartémím amoniovým a aminovým kationtem, včetně amoniových, tetramethylamoniových, tetraethylamoniových, methylaminových, dimethylaminových, trimethylaminových, triethylaminových, ethyl aminových a podobných solí.

Jak je zde použit, označuje termín „farmaceuticky přijatelný ester“ estery, které jsou hydrolyzovány in vivo a patří mezi ně ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Mezi vhodné esterové skupiny patří například esterové skupiny odvoze30 né od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkendiových kyselin, ve kterých každá alkylová nebo alkenylová skupina výhodně neobsahuje více než 6 atomů uhlíku. Příklady esterů jsou formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelný solváť označuje agregát, který obsahuje jednu nebo více molekul rozpouštěné substance, jako je sloučenina vzorce (I), a jednu nebo více molekul rozpouštědla.

Termín „farmaceuticky přijatelné pro léčivo“, jak je zde použit, označuje ta pro léčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu, která jsou podle lékařských znalostí, vhodná pro použití u člověka a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně, a které mají vhodný poměr přínos/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlený účel, stejně jako obojetné iontové formy, pokud mohou existovat, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Termín „proléčivo“ označuje sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vivo za vzniku původní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například pomocí hydroíýzy v krvi. Přehled a popis je uveden v T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed„ Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Termín „receptor“, jak je zde použit, označuje chemickou skupinu nebo molekulu na buněčném povrchu nebo uvnitř buňky, která má afinitu pro specifickou chemickou skupinu, molekulu nebo virus. Izolace receptoru. souvisejících s antiangiogenní aktivitou peptidu podle předkládaného vynálezu může poskytnout užitečné diagnostické nástroje.

V jednom provedení se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce:

Ao-A ] —A₂—A₃—A₄-A5-A^—A 7—Ag—A 9-A ] o (I) kde A_o, A], A₂, A₃, A₇, A₈, A₉ a A₁₀ jsou stejné, jak byly definovány výše. N-konec nonapeptidu představovaného A,-A 9 může být modifikován aminoacylovou skupinou představovanou A_o. Ai₀ představuje skupinu vhodnou pro modifikaci C-konce sloučeniny. ,

V předkládaném provedení je A₄ aminokyselinový zbytek mající D konfiguraci, který je vybrán ze skupiny zahrnující D-allo-isoleucyl, D-allylglycyl, D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, D-cystyl, D30 isoleucyl, D-leucyl, D-penicillaminyl, D-fenylalanyl, D-3-(3A5-trifluorfenyl)alanyl a_D-3(4aminofenylalanyl; A₅ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující oktylglycyl, glycyl, penicillamínyl, seiyl, threonyl a tyrosyl; a A₆ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující glutamyl, leucyl, norvalyí a seryl.

V jiném provedení vynálezu mají sloučeniny vzorec (I) jak byl definován výše, kde A] je sarkosyl, A₂ je glycyl, A₃ je valyl, A₇ je isoleucyl, A₈ je arginyl a A₉ je prolyl. Sloučeniny podle tohoto provedení mohou být znázorněny vzorcem:

A₀-Sar-Gly-Val-A₄-A₅-A₆-Ile-Arg-Pro-A_]0 (II) (SEQ ID NO: 2) kde A_o je vodík nebo acylová skupina modifikující N-konec. Vhodné skupiny pro A_o mohou být skupiny obecného vzorce R-(CH₂)_n-C(O)-; kde n je celé číslo od 0 do 8 a Rje vybrán ze skupiny zahrnující skupiny: hydroxyl; methyl; N-acetylamino; methoxyl; karboxyl; cyklohexyl volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a volitelně substituovaný jednou až třemi hydroxy45 lovými skupinami; a 5- až 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, kde kruh je volitelně substituovaný skupinou vybranou z alkylu, alkoxy skupiny a halogenu; nebo

R¹ -CH₂CH₂-(OCH₂CH₂O)_p-CH₂^(O)-: kde R^l je vodík, alkyl nebo N-acetylamino, a p je celé číslo od 1 do 8.

A₄ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující allo- isoleucyl, dehydroleucyl, glycyl, isoleucyl, prolyl, D-alanyl, D-3-(naft-l-yl)alanyl, D-3-(naft-2yl)alanyl, D-(3-pyridyl)-aIanyl, D-2-aminobutyryl, D-alloisoleucyl, D-allo-threonyl, D55 allylglycyl, D-asparaginyl, D-aspartyl, D-benzothienylalanyl, D-3-(4,4-bifenyl)alanyl, D- ll QZ 299639 B6 chlorfenylalanyl, D-3-(3-trifiuoromethylfenyl)alanyL D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, 0-3-(3,4difluorfenyl)alanyl, D-citrullyl, D-cyklohexylalanyl, D-cyklohexylglvcyl, D-cystyl, D-cystyl(S-t-butyl), D-glutaminyl, D-glutamyl, D-histidyl, D-homoísoleucyl, D-homofenylalanyl, Dhomoseryl, D-isoIeucyl, D-leucyl, D-lysyl(N-epsilon-nikotinyi), D-lysyl, D-methionyl, D5 neopentylglycyl, D-norleucyl, D-norvalyl, D-omithyl, D-penicillaminyl, D-penicillaminyl(acetamidomethyl), D-penicillaminyl(S-benzyl), D-fenylalanyl, D-3-(4-aminofenyl)alanyl, D3-(4-methylfenyl)alanyl, D-3-(4_nitrofenyl)alanyl, D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, D-3(3,4,5-trifluorfenyI)alanyl, D-prolyl, D-seryl, D-seryl(O-benzyl), D-t-butylglycyl, D-thienylalanyl, D-threonyl, D-threonyl(O-benzyl), D-tryptyl, D-tyrosyl(O-benzyl), D-tyrosyl(O10 ethyl), D-tyrosyl a D-valyl.

A $ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující alanyl, (3pyridyl)—alanyl, 3—(naft—1—yl)alanyt, 3-(naft-2-yl)alanyl, allo-threonyl, allylglycyl, glutamínyl, glycyl, histidyl, homoseryl, isoleucyl, lysyl(N-epsilon-acety1), methionyl, norvalyl, oktylglycyl, omithyl, 3-(4-hydroxymethylfenyl)alanyl, prolyl, seryl, threonyl, tryptyl, tyrosyl, D-allo-threonyl, D-homoseryl, D-seryl, D-threonyl, pěnicÍllaminyl a cystyl.

A₆ je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující alanyl, 3(naft-l-yl)alanyl, 3-(naft-2-yl)alanyl, (3-pyridyl)alanyl, 2-aminobutyryl, allylglycyl, arginyl, asparaginyl, aspartyl, citrullyl, cyklohexyl alanyl, glutamínyl, glutamyl, glycyl, histidyl, homoatanyl, homoleucyl, homoseryl, isoleucyl, leucyl, lysyl(N-epsilon-acetyl), lysyl(N-epsilon-isopropyl), methionyl(sulfon), methionyl(sulfoxíd), methionyl, norleucyl, norvalyl, oktylglycyl, fenylalanyl, 3~(4-karboxyamidfenyl)a]anyl, propargylglycyl, seryl, threonyl, tryptyl, tyrosyl, ; valyl, D-3-(naft-l-yl)alanyl, D-3(naft-2-yl)alanyl, D-glutaminyl, D-homoseryl, D-leucyl, D25 norvalyl, O—seryl, penicillaminyl a cystyl.

Aio je hydroxylová skupina nebo amid aminokyseliny vybraná ze skupiny zahrnující azaglycylamid, D-alanylamid, D-alanylethylamid, glycylamid, glycylethylamid, sarcosylamid, séry lam id, D-serylamid, neboje A_w skupina vzorce ’

R²

-NH- (CH.2') s-CHR³ nebo skupina vzorce -NH-R⁴, kde s je celé číslo od 0 do 8; R² je vodík, alkyl nebo 5- až 6členný cykíóalkylový kruh; R³ je vodík, hydroxy, alkyl, fenyl, alkoxy nebo 5- až 6-členný kruh volitelně obsahující jeden až dva hetéroatomý vybrané z kyslíku, dusíku á síry, š podmínkou, že s není 0, pokud R³ je hydroxy nebo alkoxy skupina; a R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vzorec (II), jak je definován výše, kde A₄ je aminokyselinový zbytek D konfigurace vybraný ze skupiny zahrnující D-alanyl, D-340 (naft-l-yl)alanyl, D-3-(naft-2-yI)alanyl, D-(3-pyridyl)-aIanyl, D-2-aminobutyryl, D-alIoisoleucyl, D-allo-threonyl, D-allylglycyl, D-asparaginyl, D-aspartyl, D-chlorfenylalanyl, D-3(3-trifluoromethylfenyl)alanyl, D-3-(3-kyanfeny|)alanyl, D-3-(3,4~difluorfenyl)alanyl, Dcyklohexylalanyl, D-cyklohexylglycyk D-cystyl, D-glutaminyl, D-glutamyl, D-histidyl, Dhomoisoleucyl, D-homofenylalanyl, D-homoseryl, D-isoleucyl, D-leucyl, D-lysyl(N-epsilon45 nikotinyl), D-methionyl, D-neopentylgíycyl, D-norleucyl, D-norvalyl, D-penicillaminyl, Dpenicillaminyl(acetamidomethyl), D-penicillaminyl(S-benzyl), D-fenylalanyl, D-3-(4-aminofenyl)alanyl, D-3-(4-methylfenyl)alanyl, D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, D-3-(3,4,5-trÍfluorfenyl)alanyI, D-prolyl, D-seryl, D-seryl(O-benzyl), D-t-butylglycyl, D-thienylalanyl, D-threonyl, D-threonyl(O-benzyl), D-tyrosyl(O-ethyl), D-tyrosyl, D-valyl a D-cystyl.

-12CZ 299639 B6

Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II), kde A₅ je vybrán ze skupiny zahrnující glycyl, oktylglycyl, penicillaminyl, seryl, threonyl a tyrosyl.

t

Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II), kde Ag je vybrán ze skupiny zahrnující glutaminyl, leucyl, norvalyl a seryl.

--Λ.ι -μ XJM

Výhodnějšími aminokyselinovými zbytky pro substituování pozice A₄ jsou aminokyseliny D konfigurace vybrané ze skupiny zahrnující D-allo-iso leucyl, D-allyiglycyl, D~3-(3-kyano10 fenyl)alanyl, D-cystyl, D-isoleucyl, D-leucyl, D-penicillaminyl, D-fenylalanyl, D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a D-3-(4_aminofenyl)alanyl.

Výhodné A_o skupiny pro modifikování N-konce sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující acetyl, butyryl, kaproyl, (4-N-acetylamino)butyryl, N-acetyl15 beta-alanyl, (6-N-acetylamino)kaproyl, chlomikotinyl, cyklohexylacetyl, furoyl, gamma-aminobutyryl, 2-methoxyacetyl, methylnikotinyl, nikotinyl, (8-N-acetylamino)-3,6-dioxo-oktanoyl, fenylacetyí, propionyl, shikimyl, sukcinyl atetrahydrofuroyl.

Výhodné Ajo skupiny pro modifikování C-konce sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující D-alanylamid, azaglycylamid, serylamid, ethylamid, hydroxylamid, isopropylamid, propylamid, 2-(cyklohexyl)ethylamid, 2-(l-pyrrolidin)ethylamid, 1(cyklohexyl)ethylamid, 2-(methoxy)ethylamid, 2-(hydroxy)ethylamid, 2-(2-pyridin)-ethylamÍd, (2-pyridin)methylamid; 2-(3~pyridin)ethylamid, 2-(2-(l-methyl)pyrrolÍdin)ethylamÍd, 2-(Nmorfolin)ethylamid a cyklopropylmethylamid.

Mezi sloučeniny spadající do rozsahu předkládaného vynálezu patří například:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg ProNHCHzCHg, pyroGlu-Gly™Val-D-Tle-Ťhr-Nva-Ilé-Arg ProNHCH₂CH_3/ N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCfh, N-Ae“Sar^Gly-Val“D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-řroNHCH2 (CH3)2, N-AC“Sar-Gly“Val~Ď-Íle-Thr-Nva-I,le“Arg-ProNHCH2CH2- (1-pyrrolidin),

N-Ac^Sár-Gly-Val-:PSEle-'Thr-Nva-lÍe-Arg--ProNHethylpiperidin·,

- 13 .

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHmethylcyklopropyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Tle-Arg-ProNH(ethyl-1- (R) -cyklohexyl),

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHí,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Íle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH2cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-Drlle-Thr-Ňva-Ile-Árg-proNHCHs (CH₃) z,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCíb,

N-Ac-Sar-Gly-yal~D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly“Val-rie-Thi-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 (SEQ ID NO: 3),

N-Ac-Sar-GÍý-Val-GÍy-Th±-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (SEQ ID NO: 4.),'

N-Ac-Sar-Glý-Val-D-Val-Thr-Nva-Ilé-Arg-ProNHCH2CH3z

N-Ac-S'ar'-Gly-Val-D-AÍa-Thr-Nvá”Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Aq-Sar-Gly-Vál-D-Mét-Thr-Nva-Ile-Arg-PxoNH.CHžCHa,

N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sář-Gly-Val-D-Phe-Thř-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂Cíi3_z

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4₁ 4 ' -bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-PxoNHCHzCíb, N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_z N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-Tle-Arg-ProNHC^CHs, N-Ac”Sar-Gly-VaI-D-4-CIPhe’-Thr-Nva Ile-Arg-ProNHCH2CH_3/ —Ν-Ασ-53Γτ©·1:ν-ν:Η·1-“Ό^ΗρΛθ-ΤΗ·Γ-Ννα“Ιΐβ·=Αι:5=ΡΓθΝΗΟΗ20Η37-:-:_N-Ac-Sar^Gly-VaI-Dehydroleu-Thr-NvaT'íle--Arg-P.roNHCHzCH3 (SE6{ /W· N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF3Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar^Gly^Val-D“pentaFPhe-Thr“Nva‘-Ile-Arg^ProNHCH2CH3,

N-Ac-Šar-Gly Val-D-3,4-diCÍPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N’Ac-Šar-GI.y-Val-Ď-3’ČlPha-Thr-Nvá-I.le-Arg-ProNHCH2CH3,

Ň-Ac-Sař-GÍy-Val-p-2-ŤhienylaÍa^Thr-Nva-Ilé-Arg-ProNHCE₂CH3_z

N-Ac-Sar-Gly Val^D-3-CNPhe-Thr-Nva-Ilě-Arg--ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-GÍy-VaÍ-D-Ile-Thr-DNva-lle-Arg-ProNHCH₂CH_3/

N-Ac-Sár-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř^Chá-Ile-Arg-PróNHCHsCHs,

- 14CZ 299639 B6

--ňi

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-PrcNHČH2CH₃,

N-Ač-Sar-Gly'VaÍ“D-Ile-Thr-Ala-Xle-Arg“ProNHCH₂CH3,

N“Ac-Sar-GÍy-Val-'D-Il€-Thr-Val-Ile-Arg“ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Vaí-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCFkCřh t

Ν~Αο-3ΗΓ-ΰ1γ-νά1-Β-Ιΐ€-ΤΗ·Γ-Α1^.1-9ΐ/-Ι1β-ΑΓς“Ρι·οΝΗ€Η2θΗ₃, . . .

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Octylgly-Ile-Arg-ProNHCHáCHa,

N~Ac-Sař-Gly-Val~D-Ile-Thr“Met-Ile-Ar.g-ProNHCH2CřÍ3r

N-cyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr~Nva-Ile-Árg’ProNHCH₂CH₃,.

N-(2-Me^nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcInyl-Sar-Giy-Val-Ď-Il.e-Thr-Nvá-Ilě-Arg-ProNHCHsCHa/ W-nikoti,nyl’Sar-Gly“Val-D-Ile“Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř N-(Me.O).acQtyl-Sar-Gly-Val-D^Íle-thr-Ňva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3_r N-{shikimyl)-Sar-GÍy-Val-D-Ile~Thr~Nva“Ile-Arg-ProNHCH2CH3, .N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHs, N-butyryl-Sat^Gly-VaÍ-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř N-[2-THFkarbonyl]-Sar-Gly Val-D-Ile^Thr-Nva-ile-Arg-ProCHsCfo,

N- [CH3C (0) NH-(CH2) '2”O” (ČH2) 2^-O-CH2~C (0). ]-Sar-Gly-Val-D-Ilé-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃>

N- [ 6-N-acetyl-(GH2) 5C (0) ]-Sar-Gly-Val-D-Iíe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.,

Ň-hexanoyl-Šar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCfoCfh/

N-[4-N-áčětylaminobutyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH_3A

H-Sar-GÍ:y-yal-D-Ile~tThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,.

N^Ač-S,aE-Gly-Asn-Ď-Ile^Thr-Nva+Xle«Arg-P.ro-NHCH₂CÉ'3,

N-[CH₃C(0)NH- ÍCH₂}2-0- ÍCH₂)2-0-CH2-C{0) J-Gly-Vál-D-Ile-^r- N** -.Ilě-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Pro-Gly-Val-D~Ilě-Thr-Nva-Ile-Ařg-ProNHCH2CH3,

- 15 CZ 299639 Bó

N-Ac-Gly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Ala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-FroNHCHzCHs,

N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHi,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃,

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-P.roNHCHzCHi,

N~Ac-Sar-GÍy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

N-AG-Šar-Gly-VáÍ-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-ProNHCH₂CH3,

K-Ac-Šar-Gly-Val-D“Ile-Thr-Nvá“Ile-Arg-AbuNHCH2CH_3ř

Ν-Ασ-ββΓ-ύΙγ-νβΙ+Ο-ΧΙβ-'ΤίϊΓ-Ν'γβ’Ίΐβ-^-Ρήβ-ΝΗαΗζΟΗ^,

N-Ac-Sar-Glý+Val-D-Ile-Thr-Nva-Íle»Arg-Tic-NHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCí^Cíh,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Thr-Nva-Xle-Arg-Aib-NHC^CHSf

N^Ac-Sar-Glý-Vál-D-Ile-Thr-Nva-Ile“Arg-D-Ala-NHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Xle-Thr-Nva-Ile-Arg“Pip-NHCH2CH3z

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr (Et) “Thr-Nva-Ile-Atg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Šar-Gly-Val-D-Cys (tBu)-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D^Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFFCHa,

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr (Bzl)-Thr-Ňva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser (Bzl) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N“Ac-Sar-GÍy-Val-D-l-NalřThr-Nva^Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly“VaÍ-D-tButylgly“Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH_3ř

N-AC“Sar-Gly-Val-D^Orn-Thr“Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr (Bzl) ^Thr-Nva-Ile-Arg~ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-p-2Nal“Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂.CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-Me) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe ( 3,4 > 5-triF) “Thr-Nva-Ile-Arg-ProCřhCFh,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-N0₂)'“Thr-Nva-Ile-Arg-FroNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Peri-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCR₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Abu-Thř“Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH₂) -Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-ThrNva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH3_ř

-16CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCHzCH:!,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nvá-Phe-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva Tyr-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Vai-Ď-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCřhCHj, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LeU“Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCHzCHs, . N-Ac-Sar-Gly-VaJ-D-Leu-Thr-Nva-Lys (Ac) -Arg-ProNHCH2CH3,

L

N-Ac-Sár^Gly-Val-P“Leu-Thr-Ňva-Leu-Arg~ProŇHCH2CH3> N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-aNal-Arg-ProNHCHzCHa, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-.Leu^Ťhr-Nva-l-Nal-Arg-ProNHCHíCHs, N-Ac-Sar-GÍy-Val-D-Leu-Thr-Nva-Allylgly-Arg-ProNHČH₂CH3r N-Ac-Sar-Gl_:y-Va'l-D-Leu-Thr-Nva-Cit-Ařg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly Val-D^Leu-Ala-Nva-Xlé-Arg-PróNHČHžCHs, N-Ac-Sar-Gly-Val-D^Léú-Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCHžCHs, N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-Le.u Trp--Nvá-He-Arg-ProNHCH2CH3, N»Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-PróNHCH₂CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-ArgProNHCH2CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-proNHCHzCH.T, _N-Ac-Sar-Gly—V.al-p~Leu-Lys-(Ac)^Nva—I-le=Arg^P-rGNHCH2GH-3-,N-AC“-Sar-Gly-VaÍ-D-Leu-2Nal-Nva-IleArg-ProNHCH2CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu^Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHa, N™Ac-Sar-GÍy-VáÍ-D-Leu^OGtylgly-Nva-Xle-Arg-ProISIHCH2CH3/ N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Le,u-Gln-Nva-TÍe-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Šař-Gly-VaÍ“D^Leu-Met-ŇVa-Xle-Arg-ProNHC.H2CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser“Nva-Ile-Arg-ProNHeH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCK2CH3, N“Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2ČH3, N-AG-Sar-GÍy-Vál-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-lle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Glý»Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHGH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ciť-Ile-Arg-ProNHCHzČHs, Ň-Ač-Sar-Gly-Vál-p-Ile-Thr-Met (O2) -Ile-Arg-ProNH.CH2CHs, N-Ac^Sar-Giy-Vál-D^Ile-Thr-Arg^Ile-Arg-PřóNHCHzCth,

-17CZ 299639 B6

N-AC“Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gla-ne-Arg-ProNHCHzCHa,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃,

N“Ac-Sar-GÍy^Val-D-Ilě-Thr'prqpargylgly-Ile^Arg-PrQNHCH2CH3

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3/ '

N-Ac-Sar-Gl.y-Vál-D-Leu-Thr-Gln-lie-Arg-PťoNHCHsCHa,

N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-rie-Thř-Nva-Ilě-Arg-ProNHCH₂CH3,

Ν-£βηγΐ3θ€ίγ1-33Γ-ΰ1γ-\^ί“Ό-Ι1θ-ΤήΓ’Νν3-Ι1θ-Α^’ΡΓθΝΗ0Η20Η3

N^Ac-Sar-Gly-Val-D-llé-Thr-Nva-Ilě“Arg-Pro-AžaglyNH2.,

N-Ac-Sar-Gly-val-D-ne-Thr-Nva-ne-Arg-Sar-NHCH2CH3r

N-Ac-Sař-Glý-Vál-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-?ro-SerNH2,

N~sukcinyl-Sar-Gly-Val-D“Leu-Thr-Nva-Ile-~Arg-ProNHCH₂CH3,

N“Ac-Sar-AÍa“Vál-D-Íle-Thr-Nva-Ile-Árg-ProNHCH₂.ČH3_r

N-Ac-Sar-Leu-Val-D-Ile-Ťhr-Nva-IXe^Arg“Pr.0NHCH2CH3/

N-Ac-Šar-Phe-VaÍ-D-Íle-Thr-Nva-IÍé-Arg-ProNHCH₂.CH3r

N-Áč-Sař-Glú-Val^D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHáCHs,

N-Ac-Sar-.Pro-yal-D-Leu-Thr-Nva-íl,e-Arg-ProNHCH2CH3,ř

N-Ac~Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar Asp-Val-D-Leu-Thr-N va-Ile-Arq-ProNHCHzCřbz_

N-Ac-Asn-Gly-Vál-Ď-Leu-Thr-Nva-Il€-Arg-Pr.oNHCH₂CH3,

N“Aó-Gln“Gly-Val-D-Leu-Thr-.Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃>

N-Ac-.Ser:-GÍy-Val-D-Leu-ThrHm-Ile“Arg-PřoNHCH2CH3.·,

N-Ac-Cit^Giý-Val-D-Ile-Thr^Nya-Ile-Arg-PróNHCHzCttsr

N*“AC“G^:lU'“Gly-Val-D-Ilé“Thr-Nva^HIle'-Arg-P^rroNHCH2CH3, .Ν-Αο-β3υ0’-β1'γ-ναΙ-ύ-Ι1β’-ΤΗΓ-Ννα-Ιΐ6-^-'ΡΓθΝΗαΗ₂σΗ3,

N-Ac-Bala-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHs,

N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH_3ř

N-AC”Sar’Gly“Gly-D-Ile“Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val“D-’Lle-Thr-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3.) 2,

N-sukcinyl-Sar-Gly--Val^D-Ile-Thr-GÍn-Ile-Arg-PróNHCH2CH3_f

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val^D-LeU’Thr-Gln-Úé^Arg-ProNHCH₂CH3_r

Ň-sukeinyl’Sar-Gly-Val-D--Leu-Thr-Gln“IÍě-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCřhCřh, N-AC“Sar-Gly-Val-D-Ile“Thr-Asp-IIe-Árg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Iie-Arg-ProNHCHzČHs, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Mět(O)-Ile-Arg-ProNHCHiCHa, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile--Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₃CH3, N-Ac~Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-rie-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac~Sar-Gly-Val-D“Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3, .N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-T.hr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3/ N“Ac-Šar-Gly-Vál-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3ř 'N^Ac-Sar-Gly-V.al-D-H-qit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHa, ,N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva-Ile-Árg-ProNHCH2CH₃, Ň-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Árg-ProNHCHsCfh, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thř-Phe (4~CONH₂)-Ile~Arg-ProNHCH₂CH3 N-Ac-Sar-Glý-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-His-ProNHCHsCHá, N-Ac~Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp) -ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Nic)-ProNHCH₂CH₃,· N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne-Thť-Nva-Ile-Ořn (Nic)-ProNHCH₂CH_3ř -N“Ac-Sar=Gl-y=Va-l-^D^ri-e-=Thr=Nva-=H-e-Orrr(Tsp)~PřčNH-CH2CH37 “ N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Ile-Thr.-Nva-lie-Phe (4-NIsp) -ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ňva-Ile-Cha (4-Nlsp) -ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile“Thr-Nva-Ile“Harg-ProNHCH2CH3_f N-Ac-Sař-Gly-Val-D“Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH2CH3/ N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-PrONHCH2CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Nva-Ile-Lys-ProNHCH₂CH3_ř N-Ac~Sar-G'ly-Val-D-Ile-Phe {4-CH₂OH) -Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-guanidino)-ProNHCH₂CH3·,

N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Nva-Ile-arainopyiimidinylbutanoyl

-ProNHCH₂CH₃,

-19CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe {4-CH₂NHisp) -ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ilě-Thr^Nva-Ile-Gly[4-Pip(N-amidin)]-ProNHCH₂CH₃, - N-Ac-Sar-Glý-Vál-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala [4-Píp (N-amidin) ] -ProNHGH₂CH3_r

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nya-Ilě-Ala(3-guanidino)-ProNHCÉf₂CH3,

N-Ac-Sár-Gly V ál-D-Hé-Thr-Nvá-Ile-Ala (3-pyrrolidinylamidino)-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-órn(2-imidazo)^ProNCHzCHs,

N-sukcinyl-Sar-Giy-Val^D-alloIle-Thr-Ňva-Tle^Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl_Sar~Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N™sukcinyl-Sar“Gly-Val“D-Iie-Thr-Gln-Ilé-Arg-Pro-D-AlaNH₂, N-sukcinyi-Sar-Gly-Vál-D-ailoIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCHs, N-sukcinyÍ-Sar-Gly-Val-p-alloIÍě-Thr-GÍn“Il.e-Arg-Pro-D-AlaNH2, Nrs.ukci.n,yl~SarriGly^Vaí—D=al^oI^e-T-h-r--G-í-ri--TT-e-ArgrProNíieH2^R3^“

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) _2r N-Ac-Sar-Gly- Val-D-allolLe-Thr-Nva-Ile^Arg-Pro-D-AiaNHa, N-Ač-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg^ProNHCHz (CH₃)2, .N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glň-IÍe-Arg-Prd-D-AlaNH₂, N-Ac-Sar-Glý-yai-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) 2} N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIlé-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNfo, N-Ac-Sár-Gly-Vál-D-alloIle-Thr-Glri-Ile-Arg-PřoNHCH2 (CHa) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Iie-Thr-Nva-Iie-Arg-Pro-SarNIC, N“Ac-Sar-Gly“Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg--Pro-SarNH2, N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNHs, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloíle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-Sar^, •N‘Ac-Sar-Gly-VaL-D-alloIle-Thr-Ser-Íle-Arg-Pro-D-AlaNH_2ř Ν“Ασ-5βΓ-δ1γ-ν3ΐ“Ώ-3ΐ1οΙ1.β-ΤΗΓ“3βΓ'Ι1θ-ΑΓ9-ΡΓθΝΗυΗ2Ϊ0Η₃)·2<

-20CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-alloIle-Thr-Ser-Ile“Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Orn{Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Thr-Gln-Ile-Árg-Pro-AžaglyNH^,

N-ACSar-Gly-Val-D-alloIie-Thr-Nvá-rie-Arg~PrQ-AzaglyNH2,

Ν-Αε-βΗΓ-ΟΙγ-νζΙ-Ρ-^ΙΙοΙίΘ-Ί'ΗΓ-βΙη-ΙΙθ-ΑΓ^-ΡΓΟ-ΑζΒςΙνΝΗ?,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Vál—D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Glý-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHsCHx,

N- (.2-THFkarbonyl),-Sar-Gly-Val^Ď-alloIle-Thr-Gln.-Ile^Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-(2-THFkarbonyl)-Sar^Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaŇH₂,.

N-(2-THFkarbonyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Glri-lle-Atg-Pró-D~AlaNH₂,

N-(2-THFkarbonylj-Sát-Gly-Val-EHalloIle-Thr-Gln-Ile-Arg.-ProNHCH₂ (CH₃) ₂,

N-(β-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-alloIlé-Thr-Nya-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, .N^-(-6-AG-Aea-)--S:a-r-^Gl-y-Vál“Drírihe”T'hr-Gi‘n.“ll7e—A-rg^ProNHCH^CHy;N-(β-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-allóIle-Thr-Gln-Ile~Arg-'ProNHCH₂CH'3,

Ν'.™ (6-Ac-Aca) -Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHs, N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Vál-D-alloIle-Thr-Gln^Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N- (β-Ac-Aca)'-Sar-Gly^Val-O-allolle-Thr-Gln-Ile-Árg-ProNHCH₂(CH₃)₂,

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-allorie-Thr-Nva-Ile-Arg.-ProNHCÉsCHa,

N- (4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-O-Ile^Thr-Gln-Ile-Arg-ProNBábCHs, Ν»(4-Ác-Gaba)-Sar-Gly-Vai-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg“ -ProNHCH₂CH₃,

N-^;( 4-AC-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-Ile“Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

-21 CZ 299639 B6

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloÍle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N- (.4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-O-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro* NHCH₂(ČH₃)₂,

N- (2-furoyl ).-Sar-Gl y-Vál-D-alIoIle-Thr-'Nva-Ile-Arg-ProNHČH₂CH3r

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNC^CH^,.

M-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val~D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-P.roNHCH₂C-H₃.,

N- (2-furoyl) -Sar-GÍy-Val-D“Ilé.-Thr-G.ln-llě-Arg-Pro-D-AlaNH₂,·

N-(2-furoyl)-Sař-Gly-Val-D-allolie-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Vál-D-alloIle-Thr-Gln-Ilé-Arg-ProNHCH, (,ch₃)₂,

N- (.shikimyl-) -Sar-Gly-Val-D-alloIÍe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, 'N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCHa,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloile-Ťhr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-p-AlaNHs,

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ N- ('shikimyl). -Sar^Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro- NHCH₂(CH₃)_2ř· · ' ' “ ' ~ ~ ~ ~~

Ň-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-íle-Arg-Pro- NHCH2CH3,

N-(2-Me-Níkotiňyl)-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.,

N-(2-Me“Nikotinýl)-Sar-Gly-Val-D-alloIlě-Thr-Gln-Ile-Arg-PróNH,CH₂CH₃„

N- (2-Mé-Nikotinyl)-Sár-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH_2;,

N-(2-Mé-Nikotinyl)-Sar^Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-1 ie-Arg-Pro-L>-AlaNH₂,

N- (2-Me-Nikoti-ňyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Gln-Ile-Arg^ProNHGH₂ (CH₃) ₂<

CZ 299639 Bó

N-Ac-Sar^Gly-Val-D-alloIle-Thr-Léu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHs, N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Ile“Thr-Le.u~Íl’e-Axg-ProNCH₂ (CH3) ₂, N-Ac-Sar-Gly-VaÍ“D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Leu-lie-Arg-Pro-D-AlaNHz, N-sukcinyl-Sar-Gly νβ1“0-Ι1θ-ΤΗΓ-]>=!υ-Ι1β-Αϊ:9-Ρχό-0-Αΐ3ΝΗ2, N-sukcinyl-Sar^Gly-Vai-O-Ile-Thř-Leu-Ile-Arg-ProNHC^ (CH₃) ₂, N-sukcínylSár-Glý-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-’ProNHCH₂CH3_ř N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-állorie^Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHOHaCHj,

N-su.kcinyl-'Sar-Gly Val-D-alloIle-Thr-LeU'-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, R-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Il-e-Arg-Pro-fízaglyNHz, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloile-Thr^Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(1-pyrrolidin),

N-Ac-Sar-Giy^Val-DT-alloile-THr-Nva-Ile-Árg-PróNH (ethyl-1-cyklohexyl),

N-Ac-Sar-GÍy^Val^D-Íle-Ťhr-Gln-Ile“Arg-ProNHethyl- ( l-pyrřólidin),

N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď.-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH (ethyl-1-cyklohexyl),

N-sukčinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH-(ethyl-l-cyklohexyl) ,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHsOCHa,

N-Ac-Sar-Gíy-Val-D-Ile~Thr~Gln-íle-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly“Val-D-Ile-Thr-Ser-.Ile-Ar.g-ProNHCH2ČH20CH3,

N-AC“Sar-Gly-Val“-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20CH3_A

N-sukc-inyl^Sar.-Gly-Val.-D^ne-Thr_;-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2.CH₂CjCH3,

N-s,ukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH3_ř

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-PróNHCH₂CH₂OCH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tle-Ser~Nva-Ile-Arg~EroNHČH₂‘CH₂OCH3,

N^Ac~Sar^Gly.“Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Árg-PrQNHCH2CH2OCH3,

NrAC-Sar-GlytVal-Ď-allpIle-Thr-Állygly-Ile-Ar.g-ProNHGH₂ČH_3f

N-Ac-.Sar-G'ly-Val-Ď-rÍe-Thř-Allygly-Ile.-Arg-PřóNHCH₂ (OH₃·) ₂,

-23CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Ile-TAr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sár-Gly-Val-D-alloile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHí,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ilě-Sér“Allyg.ly-né-Ařg-Pro-ProNHCH₂CH3,

N-Ač-Sař-Gly-Val-D“Leu-^:Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sár-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PrQ-SarNH₂,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Iíe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH,

N^Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-ILe-Arg-ProNHCHžCHg,

N-Ac-'Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nv-a-Ile_Arg-ProNHCH₂ČH3_ř

Ν-Αο-δβΓ-ΟΙγ-νΗΐ-Π-ΕΘυ-ΗδθΓ-ΝνΗ-ΙΙθ-ΑΓς-ΡΓοΝΗΐΖ^ΟΙ-υ,

N-Ác-Sar-Gly-Gln-D-liě-Thr-Nva-Ile-Arg^ProNHCf^Cfh,

N-Ac-Sar-Gly^N.va-D-Ile-.Thr“Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3ř

N-Ac-$ař-Gly-Ile^D-riě-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Glý-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ar čf-ProNHCH₂CH3 >

N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nvá-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Ser-D-Ile”Thř-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, .

N-AcThr-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-He-Arg“ProNHCH₂CH3,

Ν-Ασ-δύΓ-ΟΙγ-νάΙ-ϋ-θΙΙό.ΙΙβ-ΤΗίτ-Αΐδ-ΙΙβ-ΑΓφ-ΡΓοΝΗΟΙ^ΟΗ^,

N-Ac-Sar-Gl.y-Vál-.D-IIe-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCHa (CH₃) ₂, *

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-ile^Arg-Pro-D-AlaNH?., Ν-Αο-εΒΓ-ΟΙν-νβΙ-ϋ-αΙΙοΙΙθ-ΤΗΓ-'ΆΙ^-ΙΙβ-ΑΓς-ΡΓο-Ο-Α^Νί^, N-sukcinyl-$ar-Gly-Val-D~Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro~D••“AlaNHžr- .....

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-rie’Ser»Ala:-X.le-Arg»ProNHCH2CH3/ N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Alo-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, N-Ac-Sar^Gly-Val-D-alloIle-Thr~Val-Ile-Arg^ProNHCH₂CH_3ř N-Ac-Sat-GÍy-VaÍ-D-Ile-Thr-Val-Ile»Arg-ProNHCH₂ [CH₃j₂, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr Val~Ile-Árg-Pro-D-AlaNH₂ N-AC“Sar-Gly-VaÍ“Ď-állorie-Thr Vál-Ile-Arg-Pro-D-AlaNl·^, N“Sukčinyl-Sa.r-Gly-Val-D-Ile^Thr-Val-Ile-Arg-Pro-p-AÍaNH₂, N~Ac-'Sar-Gly-Vál-D-IÍe-Ser-Val-Ile-Arg“ProNHCH₂CH₃, N-AC“Sar“Gly-Val-D“LeU“Ser-Val-Ilé-Arg-ProNHCH₂CH3_ř

-24CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle“Thr-D-Nva-Il€-Arg-ProNHCH₂CH3, ·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D^Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCfh (CH₃.) i,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro->-AlaNH2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNfo,

N-sukc.inyl-Sar-Gly-Vál-Ó-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaŇHs,

N~Ac-Sar-Gly-Vál-D-IÍe-Ser-D-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sár-Gly“Val-D-Leu-Šer-D-Nva-Ilé-Arg-PrQNHCH₂ČH₃,

N-Ac-Sar-Gly Val-D-IIé-Ser-Gl'n-ne-Arg-ProNHCH₂CH3,

N^Ač“-S'ař-Gly-Val-D-Le.u-Ser-Gln-'I.le-Arg-ProNHCH2CH3,

Ν-Αε-ββΓ-ύΙγ^νβΙ-Ώ-Ιιόΐΐ-εβΓ-ΝνΗ-ΙΙβ-Α^-ΡΓΟ-Ο-ΑΙβΝ^,

N-Ac-Sar-Gly-Val-íPlle^Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2,

Ň“Sukcinyl-Sar-Gly-Vál'-D“Leu^Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř

N-sukcinyl-Sar-Gly -Val-D-Ile-Ser-Nva Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Vál-D-Leu-Ser-Gln Ile-Arg-ProNHCH₂CH3_ř

N-sukcinyl-Šaf-Glý-Val-Ď-Ile-Sěr-Gln-Ile-Arg-PróNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Šar-Gly-Vál-Ď-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNFiCHa (CH₃) ₂,

N-Ac-Sar-Glý-Val-D-ilé-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHefh ('CH₃)-.₂, ,N“Ac-Sar^Gly-Val-D“Leu“Ser-Leú-lle-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-Ae-Sar-Gly-Val-D-Ile-Séř-Leú-Ilé-Arg-ProNHCHžCHa,

N-Ac-Sar-Glý-Vál-D-allč>Ile-Seř-Nva-Ile-Arg-PróNHCH2CH₃,

N-Ac-Sar“Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3_ř •N^Sukcinyl-SáT-Gly-V-al-D-állo-Ile-Ser-Nva-I-le-Arg-· - -ProNHCH₂CH₃,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Šer-Nva-Ile-Arg-ProNHCřh (CH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-VaL-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Prc-D-AlaN^, N-AC“Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, bl-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Se'r-Ile-Arg-ProNHČH₂CH₃, N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ile^Gly-Nva-Tle-Arg-ProNHCHzCHa, N-Ac-Sar-GÍy-V&í-D-alloTle.-Gly-Ňva-iie-Arg-ProŇHCfhCHs,

-25CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-.Gly-Gln-Ile-Arg-FroNHCH₂CH₃,

N-Ac-$ar-Gly^Val-D-Ile-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3_z

N-Ac-Sar-Gly“Val-D-alloIle-Gly-Gln^Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř

N^Ac-Sar-Gly-Val-D^íle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHs,

N-Ac-Šar-Gly-Val-D-aIloIle-Ťyr-Nva-Ile-Arg-ProNHČH2Ctb,

N-Ac-Sar-Glý-Val-D--Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar^Gly-Val-D-Ile-Tyr-Gln-lie-Arg-ProNHCHzCHi/

N-Ač-Sa’ř-GTy-VaI“D~arroII*e-Tyr~GIn“riě'=^rArg^=:ProNHeH2eH3>·-------------N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCPkCHs,

N-Ač-Sar-Gly~Vál-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, _;N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Il,e-Arg“ProNHCH2CH3_Z

N-Ac^Sar™Gly-Val-í)-Asn“Thr~Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH3_z

N~Ac-Sax-Gly-Va];-D--Ařg-ThÍ^,-Nva--Ile--Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D”3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val“Ď-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-PrQNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCíhCHj,

N-Ac~Sar-Gly-Val-D-His-Thr-Nva“Ile^rg'-řroNHCH2CH3,

N-A.c-Sar-Gly-Val-D-Hser~Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allc>Thr-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ác-Sar-Gly-Vál-D-Ser-Thr-Glň-He-Arg-ProNHCfbGHa,

N-Ac-.Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Il.e-Ar.g-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ťhr-Gln-Ilě-Arg-PróNHCHzCHa,

N-Ac-Šár-Glý-Val-D-Ser-Sěr-Nva-Ilě-Arg-ProŇHCH₂CH3,

Ň-Ac-Sar-GÍy-Vaí-D-Thr-Sěr-Nva-Ile-Ařg-ProNHCH2CH3ž

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo-Thr-Ser-Nvs-Ll:e-Arg-PróNH.CH₂CH3 _f

N:-Ac-Sar-GÍy-VaÍ-D“alÍo-Thr-S-er-Gln-Ile-Ařg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Thr-Ser-Gln-IIe-Arg-PFoNHCH₂CH3,

N-{ 6-Ac-Aca )-Sar-Gly-Val-D-Léu-Ser-Gln~Ile-Arg-ProNHCH₂(CH3) 2/ N~(6-Ac-Aca)-SarHSly-Val-D-Leú-Šer-Nva~Ile“Arg-ProNHCH2 (CH3) ₂, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val~D~Leu-Ser-Gln-Ile-Arc-ProNHCH₂(Ctte)?, N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Giy-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNHCFh (CH3) 2, N-(2-Puroyl)-Sar-Gly-VaI-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProŇHCH₂(CH₃) 2,

-26CZ 299639 B6

N- (2-furoylí-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCf^ (CH3) 2, N- (shíkimyl) -Sar-Gly-V^al-D-Leu-Šer-Gln-Xle-Arg-ProNHCHž ΐCHs) 2, N- (shíkimyl) -Sar-Gly-Val’D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2, N- (shikimyl) -Sar-GXy-Val-D-Leu-Ser-Gln-IXe-Arg-ProNHCIh (CHj) ₂, N-(shikimyl)“Sar-Giy-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCřh (CH3) 2,

N-{2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Séi-Gln-Ile-Arg.lP£9NHCH2_(CHibí___________________

N-(2-Me^nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-^Nva-Ile-Arg -ProNHCH₂(CH3)2,

N-Ac-Sar-Gly-yal-D-Leu-Šer-Nva-Ile-Arg-ProŇHethyl-1-(R)-cyklohexyl,

Ň-Ác-Sar-GÍy-Val-D-Léu-Ser-Gln-Xle-Arg-ProNHethyl-l- (R)-cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Gly-Val-pIle-Thr-Ser-IÍe-Arg-ProNHethyl-1- (R)— -cyklohexyl

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr^Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l-(R)- -cyklohexyl,

N-Ac-Sar-Glý-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile^Arg-PrpNHethyl-1- (R) -cyklohexyl,

N-Ac-Sař-Gly-Val-DIlé-Thr-Nva-rie-Arg-ProNHethyl-l^(S)-cyklohexyly

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pén-Ser-Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Pen-Glý-Nva-Ile-Arg-ProNHGH2GH3.,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Peh-Thr-Glri-Ile-Arg-ProNHCHžCffa,

N-Ac-Sar-Gly V al-D-Pen-Ser Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ňva-Ile-Arg-ProNHČH2CH3z

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-O-AlaNHí,

Ň-Ac-Šar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHžCHs,

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCHiCHj,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile~Árg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Saf-Gly-Val-b-řen-Thr-Leu-IÍe-Arg-PřoNHCH2CH3,,

N-Ac-Sár-Gly-Val-D“Pen-Ser-Léu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

-27CZ 299639 B6

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser~Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-sukcinyl-Sar-Gly“V'al-D-Pen-Ser’Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNCH2 (CH3) 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys^Thr-Nva—Ile-A-rg-ProNHCHzCHj, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, Ν-Λσ-ΒάΓ-^Ιγ-νδΙ-Ο-εγδ-ΟΙγ-Γ^-ΙΙθ-ΑΓς-ΡΓΟΝΗΟίυΟΕυΟΗ},

N-Ac- Sar-Gl y-Val-D-Cys-Thr-Gin-11 e-Arg-Pr 0NHČH2ČH3,

N-Ac-Sar’Gly-Val-D“Cys-Ser^Nva-Ile-Arg“ProNHCH2 (CH3} 2,

N-sukcinýl-Sar-Gly-Val-D~Cys-Ser-Nva-íle-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHz,

N-Ac-Sar-Giý-Val”D-Cyš-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3r

N-Ac-Sar-Gly-Vál-D~Cýs-Gly-Gln-Ile~Arg-ProNHCH₂CH3/

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-rie-Arg-PróNHCH2CH3r

N-AcSar-G'ly-ValD-CýS“Thr-Leu-Ile“Arg-PróNHCH2CH3/

N-Ac“Sar-Gly-Val“D-Cys“Šer^Leu-IÍe“Arg-ProNHCH2CH3,

Ν“3υΚοίην1-3βΓ-01γ-νΗΐ“0“0γ5-36Γ-2βΓ-Ιΐ6ΑΓ9^ΡχοΝΗ0Η20Η3_/'

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cy3-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-AC“Sar-GTy-Fen-D-rXe-Thr-Ňva-Ile-Arg-ProŇHCH2CH3,

N-Ae-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-říva-Ile-Arg-ProNHČH2CH3,

Ν-Αα~βΗΓΗ;ΐγ-Ρ£η-.0-·8ΐ1οΙ1β'-ΐΗί-Νν3-ϊ1©-Α^~Ρ]:οΝΗ0Η20Η3,

N-Ac-Sar-Gly“Pen-D-Leu-Thr--Nva-Il<5-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHíCHsí

N-Ač-Sár-Gly-Pen-D-Ilé-Ser+Ňva^Ile-Arg-ProNHGHíGHs,

N-Ac-Sar-Gly-Peň-D-Tle^Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzíCHs) 2/

N-Ac-Sar--Glý-Pen-D~:rie-Thr-Nvá-Ile-Arg-Pró-D-AlaNH2,

N-sukCínyl-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg^ProNHCHjCHa/

N-súkcinyl-Sar-Gly-Péri-p-Il.e-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCřb,

N-sukciriyl-Sar-Gly-Pen-D--Ile-Thr-GÍn-Ile-Arg-ProNHCH2_:{CH3) 2,

U-Ac-Sar’-Gly-Val-D-Lea-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3ř

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-l‘le-Pen-Nva-Tle-Arg-ProNHCH2CH3,

N^Ac-Šar~Gly-Vál-D-allóIl,ě-Pen-Nva-Ile-Arg-PróNHCH2CH3 ,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Psn-Gln-Ile-Arg-ProNHCHžCHj, ^!-5

-28CZ 299639 Bó

N-Ac-Sar“Gly-Vál-D-Ilé-Pen-Ser-Ile“Arg-ProNHČH2CH3_f N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne~Pen-Leu~Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-FroNHCHz (CH3Í 2, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNfh, N-sukcinyl-Sar^Giy-Val-Ó-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-FroNHCthCHs, N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile Arg-ProNHCH2CH3, N-5ukciny-l-Sar~Gly-Val-D-ÍJe-Pen~Gln-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH3)2,

--------------N-Afc-Sar-Glý-Va-l--D--Ll£-Thr-^Eén=Ilé.^Árg-EroNHCH2C'H3,____________ tQHAc^Sar-Gly^Vai-Ď-allOlle-Thr-Pen^Ile-Arg-ProNHCíhCíh,

N-Ač-Sar-Gly νβΙ-ϋ^βμ-ΤΗΓ-Ρθη-ΪΙβ-Α^-ΡΓΟΝΗΟί^ίβ,

N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Ilě-Thx-Pen-Iie-Arg-Pxo-D-AlaNHžr

N-sukcinyl-SarGly^Val-D-II.e“Thr^Pen-Ile-Arg-ProNHCH2CH3/

N“AG“Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-IÍe-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser~PerWle-Arg-ProNHCH2CH3,

N~Ac-Sar-Gly-Val-D-Lieu-Giy-Pen-I.lé-Arg-ProNHCH2CH3, ' bPsukcinyl”Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Atg-ProNHCH2CH3, . N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Phe (3,4, 5-tr.iF) -Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4,5-triF) -Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHj, N-Ac-Sar+Gly-Val“D-Phe (3,4,5-triF) -Gly-N.va-Ile-Arg-PróNHCH2CH₃, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3, 4> 5-tri‘F)' -Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCf^Cfh, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4,5-triF) -Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-r.Ú-AlaNfo,

N^sukcinyl-Sar-GÍy-Val-D-Phe (3,4,5-triF) -Thř^Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃,

N-sukcinyl-Sař-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF) -Ser-Gln-Ile-Arg“PJ-0NHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val~D-Phe(3,4, 5-triF) -Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH? (CH3} 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF) ~Ser-Gln^Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4,5-triF) -Ser-Ser^Ile-Ařg-ProNHCHsCřh, Ν-Ασ-53Γ-Αΐ3-ν3ΐ-Π-ύ11οΙ1β-ΤΗΓ-Ννα-Ι1θ-ΑΓς-ΡΓθΝΗ€Η20Η3, N-Ac-Sar--AÍa-Val-D-Leu’Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, _h

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCHa,

-29CZ 299639 B6

... _ . . . .......... ............... ..................... ......

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Šer~Nva-Il'e-Arg~ProNHCH₂CH3, |

N-Ac-Sar“Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-sukcinyl-$ar-Ala-Val-D-Íle-Thr-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D“Ile-Thr-Gln-Ňva-Ile-Arg“

ProNHCH2 (CHsj 2,

N-sukčinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNfor

N- (3-Ac-Balá) -Sar-Gly-Val-D-allone-Thr-Ňva^ire-Ařg- 7

-ProNHCHzCfař

N- (3-Ac-Bala·).—Sar-Gly' Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg“PrQNHCH2CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-álloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-.

-~ProNHCH₂CH₃,

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Přo-D-AlaNH₂, 1

N-(3-Ac-Bala·*)-'Sar-Cly-Val-D-alloIle-Thr-Gln. Ile-Arg- '

-Pro-D-AlaNHz, _

N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH3) 2,

N“ (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-IÍe-Arg-ProNHCH₂CH3f

N- (3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-PróNHCH2CH3,

N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N- (3-Ac-Balá) -Sar-Gly- V^al-D-Ile-Ser-Ňva^Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N- (.3-Ac-Bala) -Sar-Alá-Val-D-alló,Ile-Ser-Nva-Ilě-Arg--Pr-oNHGH₂CH3,-:---N- (3-Ac-Bála) -Sar-Ala-V^al-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNK^CHa,

K- (3-Ac-Bala) -Sár-Ala-V^al-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNHCH2ČH3,

N- (3-Ac-Balá-) -Sar-Alá-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_z N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-álloIlě-Thr^Nva-rie-Arg.-Pro-OH,

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-Leu-Thr^Nvá-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Phe (3,4,5-triF) -Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, í

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile^Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, '

-30CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH,

N-Ac-Sar-Gly-Val-p-Ile-Ser-Glnrlle-Arg-Pro-ΟΗ,

N-šukciriyl-Sar-Gly- Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, a N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leú-Thr-Gln-Ile-Arg^Pro-OH.

Výhodnými sloučeninami pro provedeni vynálezu jsou:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-Il’e-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-.S a r-Gly-Val-D-I ie^Thr-Ňvá-ÍIeVAr g-ProŇH'CH2CH2~(

-pyrrolidin),

Ň-Ac-Šar-Gly-Val^D-IleFFhr-Nva-Ile-Ařg-ProNH(ethyl-l- (R) -cyklohexyl),

N-Ac-Sař-G.ly^Val-D-IÍe-Thr-N.va“lle-Arg“ProNH2r

N-Ac-Sar-Gly^Val-D-Ile-Thr-Nva Ile-Arg-ProNHCH2(GH₃) 2,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Val^Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHa,

N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Nle-Thr-Nva~Ilé-Arg-ProNHCB2CH3ř

N+Ac-Sar-Gly-Val-D“Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCB2CH3z

N“Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3, 4-diCl.Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProŇHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile“Arg-PróNHCH₂CH3_f

Ň-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-2-thiénylala-Thr-Nva-Ile-Arg“

-ProNHCHžCřh,.

N“Ac-Sa-r“Gly-Va-l--D-3-CN-Ehe=.T.hr=N-va-n.erAr.g-P.rpNHCH₂CH3z__;_

N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ilě-Arg-ProNHCH₂CH₃,

Ň- [2-THP-C (0) ] -Šar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nvá-Ile-Arg-ProNHCHzCHs,

N- (6-N-ácetyí- (CH₂) sC (0) 1-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr^Nva-ile-Arg- ProNHCH₂CH3r

N-hexanoyl-Sar-Glý-Val“D“Ile-Thr-Nva“Ile-Arg“ProNHCH2CH3,

N-[4-N-acetylaminobutyryl] -Sar-Glγ-Val-D-Ile-Thr-Nva-Il·e’-Arg- ProNHCH₂CH₃,

N- [CH₃Č (0) NH“ (,.CH₂) ₂“0- {CH₂j 2-OCH2-C (0) ] -Gly-Val-Ď-1 le - Ar g-Pr 0NHCH2CH3,

N-Ac-Pr.o^Gly“Val-D-Ile“Thr-Nva-IléArg“ProNHCH2CH3r

-31 CZ 299639 Bó 'ΐ

........ i

N^Ac-NEtGly-Gly-Val“D-Ile-rhr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, í

Ň-Ac-Sar^Gly-Val-D-Ile^Thr-Leu-.Ile-Arg-ProNHCH2CH3, « 'í

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr~Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNIh, N-Ac-Sar-Gly-Val.-D-Leu-Thr-Nva^Lys (Acl-Arg-ProNHCfoCfh, N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCHžCHá, N“AC“Sár”GÍy“Val-D-LéUThr-Nva-l-Nál-Arg-ProNHČH₂CH3> ir-^-^at^^y^Val^-T-^^fir-Ňyš-ATIýrgrý-Ařg-ProNHCHžCHy,·

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ála-Nva-Ile-Arg-PřoNHCHzCHi,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp~Nva-Il'e-Arg-ProNHCH2CH3>

bFAc^jSar“Gly-Val“D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CK3,

N-Ac-Sar-Glý“Val-D-L€U-Gly-Nva-Ile-Arg”ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Leu-2-Nal-Nva--Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-l~Nal-Nva-Il.e-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-0ktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3,

N-Ac-Sar-GTy-Val-D-LeU“Ser^Nva-Ile-Arg-ProŇHCÍH2CH3,

N-Ac-Sar-Gly^Val-p-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3r

N-Ac-’Sar.-Gly.-Val-D-Leu-D-Ťhr-Nya-Ile-Árgr_:ProNHCH2CH3_z

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-“Thr-Tyr-Ile~Arg-ProNHCH2CH3,

Ň-Ac-SarpGly^Val-D-Ile-Thr-Glu-IÍe-Árg-ProNHCH2CH3.,

N-Ac-Sar-Gly-VaÍ-D-Ile~Thr-Propargylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3,

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, .

N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IlG-Arg-ProNHCÍUCHj,

N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

-N-Ac-Sar-GÍy-VaL-D'-IÍe-ThřrrNv.arIlerAr.g-Pro-AzaglyNH2/.

N-Ác-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-’Nya--Ile-Arg'-P.ro-SerNH2_ř·

N- (6“Ac-Aca).-Sar-*Gly-Val^D-LeU“Ser-Gln-Ile-Ařg-ProNHCH2 (CHa) 2,

N-(6-AC“Aca)-Sar-Gly~VaI-D-Lěu-Sar-Ňva-Ile-Arg-ProNHCH2(CH3) ₂,

N“ (4-Ac-Gaba)-Sár-Gly Vai-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHj (CH3) 2,

N- (4-Ac-Gab'a)-Sar-Gly-Vál-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNCHz (CH3) i,

N- (2-furoýl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Seř-GIn-ne-Arg-ProNHCHífetok,

N-(2-Puroyl)-Sar-Gly-Val“D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(ČH₃) 2,

N-(shikimyl)-Sar’Gly-Val-D-Eeu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, pís

-32CZ 299639 66

N- (shikímyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-IIe^Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂, N-(shikímyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHí (CH₃)₂, N-(shikímyl)-Sar-Glý-Val-D-Leu-Ser-Nva^Ile-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) 2, N-(2-Me-nikotinyl) -Sar-GÍy-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)2,

N- (2-Me-nikotinyl) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2£CH₃)2z

N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-He-Thr-Nva-Ile-Arg-Pr'o-ÓH_Z

N-Ac-S.ar-Alá~Val^T-IIe-Thr-Nva-Ile-Arg-PřóNHCH₂CH3,

N-Ac-.Sar-GÍy-VaL-D-Pen-Thr-Nva-Xle-Arg-'ProNHCH₂CH₃,

N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4, 5-triF) -Thr-Nva--Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ a

N-Ac-Sař-Gly Val-D-Phe (4-NH₂)'“Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃.

V oboru je dobře známo, že modifikace a změny struktury polypeptidu mohou být provedeny bez významnějšího ovlivnění biologických funkcí peptidu. Například, některé aminokyseliny mohou být substituovány za jiné aminokyseliny vdaném polypeptidu bez jakékoliv významné ztráty funkce. Při provádění takových změn mohou být substituce aminokyselin provedeny na bázi relativní podobnosti substituentů vedlejších řetězců, například velikosti, náboje, hydrofobnosti, hydrofilnosti a podobně.

V popisu vynálezu, včetně příkladů, jsou použity některé zkratky, které označují sloučeniny - -použité pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. Následující zkratky mají následující významy: DMF = dimethylformamid; DMA = dimethylacetamid; DIEA - diisopropylethylamín; HATU = 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát;

NMP = N-methylpyrrolidon; a TFA = kyselina trífluoroctová. :

-Stanovení-biologické-aktivity-----;

Příprava pelet

10 μΐ směsi obsahující konečnou koncentraci 1, 5 nebo 10 mM peptidu podle předkládaného vynálezu, 100 ng bFGF (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) a 6% Hydron (Sigma, St. Louis, MO) se pipetou nanese na konec sterilní teflonové tyčky. Po sušení po dobu l až 2 hodin se pelety uskladní při 4 °C.

Implantace pelety ,

U Sprague-Dawley krys se v anestesii provede malá (přibližně 2 mm) radiální incise ve vzdálenosti 1 mm od centra rohovky. Zahnutou duhovkovou lžičkou se udělá intrastromální kapsa do vzdálenosti 1 mm od limbu - cirkulárních krevních cév okolo rohovky. Implantuje se jedna pele30 ta. Po chirurgickém zákroku se implantuje antibiotická mast (neosporin) do operovaného oka pro prevenci infekce a pro snížení zánětu,

-33CZ 299639 B6

Analýza dat

7. den po implantaci se neovaskularizace měří pomocí mikroskopové štěrbinové lampy (Nikon NS-1), napojené na systém analýzy obrazu (Leica Qwin). Odpověď na léčbu se určí kolorimet5 rickou detekcí plochy nově vytvořených cév a vypočítá se povrch nových cév v pm². Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují neovaskularizaci v krysí rohovce, jak je uvedeno v tabulce 2.

ío Tabulka 2: Efekt sloučenin podle předkládaného vynálezu na neovaskularizaci krysí rohovky

peptid	počet rohovek/dávka	% inhibice
příklad 1	6/10 μΜ	92,6
příklad 1	5/5 μΜ	74,8
příklad i	.4/6 μΜ	71,5
bez implantace	5/--	—

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně, ale nejenom, sloučenin uvedených v příkla15 dech, mají antiangiogenní aktivitu. Jako inhibitory angiogeneze jsou takové sloučeniny použitelné při léčbě jak primárních, tak metastatických nádorů, včetně karcinomu prsu, tlustého střeva, konečníku, plic, orofaryngu, hypofaryngu, jícnu, žaludku, slinivky břišní, jater, žlučníku a žlučových cest, tenkého střeva, močového traktu (včetně ledvin, močového měchýře a urotelu), ženského genitálu (včetně čípku dětožního, dělohy a vaječníků, stejně jako choriokarcinomu a ges20 tační trofoblastické nemoci), mužského pohlavního ústrojí (včetně prostaty, semenných váčků, varlat a germinálních nádorů), endokrinních žláz (včetně štítné žlázy, nadledvin ahypofýzy), . a kůže, stejně jako při léčbě hemangiomů, melanomů, sarkomů (včetně sarkomů kostí a měkkých tkání, jako je Kaposhiho sarkom) a nádorů mozku, nervů, oka a mozkových plen (včetně astrocytomů, gliomů, glioblastomů, retinoblastomů, neurinomů, neuroblastomů, Schwannomů a meningeomů). Takové sloučeniny mohou být také použity pro léčbu solidních nádorů vycházejících z hematopoetických malignit, jako jsou leukemie (například chloromů, plazmocytomů _a plaků a nádorů při mykosis fungoides a kožních T-lymfomech/leukemiích), stejně jako při léčbě lymfomů (jak Hodgkinských, tak ne-Hodgkinských lymfomů). Dále mohou byt tyto síoučeniny použity pro prevenci metastas nádorů popsaných výše, buď v samostatné terapii, nebo v kombinaci s aktinoterapií a/nebo jihýrhi čhemóterapeutickými činidly.

Dalším použitím je léčba a profylaxe autoimunitních onemocnění jako je revmatoidní, imunitní a degenerativní artritida; různých očních onemocnění jako je diabetická retinopátie, retinopatie nedonošenců, odmítnutí rohovkového štěpu, retrolentární fibroplasie, neovaskulární glaukom, rubeosa, neovaskularizace sítnice způsobená makulární degenerací, hypoxií, angiogeneze v oku spojená s infekcí nebo chirurgickým zákrokem a jiné stavy spojené s abnormální neovaskularizací v oku; kožní onemocnění, jako je psoriasa; onemocnění krevních cév, jako jsou hemangiomy aproliferace kapilár v atherosklerotických plácích; Osler-Webberův syndrom; myokardiální angiogeneze; neovaskularizace plaků; teleangiektase; hemofilické klouby; angiofíbrom agranula40 ce v ranách. Dalším použitím je léčba onemocnění charakterizovaných nadměrnou nebo abnormální stimulací endotelových buněk, včetně střevních adhesí, Crohnovy nemoci atherosklerosy, sklerodermie a hypertrofických jizev, tj. keloidů. Dalším použitím je použití jako činidlo kontrolující porodnost, kde v tomto použití je inhibována ovulace a tvorba placenty. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčbě onemocnění, při kterých je angiogeneze patologickým následkem, jako je nemoc kočičího škrábnutí (Rochele minalia quintosa) a vředy (Helicobacter pylori). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné pro snížení krvácení pomocí podání před chirurgickým výkonem, zejména při léčbě resekovatelných nádorů.

-34CZ 299639 B6

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s jinými prostředky ;

a postupy pro léčbu onemocnění. Například nádory mohou být léčeny běžným způsobem chirurgicky, ozářením nebo chemoterapií v kombinaci s peptidem podle předkládaného vynálezu apeptid podle předkládaného vynálezu může být potom podáván pacientovi pro léčbu dřímajících metastas a pro stabilizaci a inhibici růstu jakéhokoliv zbytkového nádoru. Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelným přísadami, a volitelně s matricemi pro zpomalené uvolňování, jako jsou biologicky degradovatelné polymery, za vzniku terapeutických kompozic,

Matrice pro zpomalené uvolňování je matrice vyrobená z materiálů, obvykle z polymerů, které jsou degradovátělňe^_ěňžymatičkou“ňěbo'kyselou ftydrolýzounebo'rozpouštěním_Po-vložení-do---------těla na matrici začnou působit enzymy a tělesné kapaliny. Vhodná matrice pro zpomalené uvolňování je vybrána z biokompatibilních materiálů jako jsou liposomy, polylaktidy (kyselina poly15 mléčná), polyglykolid (polymer kyseliny glykolové), polyanhydridy, polylaktid ko-glykolid (kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové), poly(orto)estery, polypeptidy, kyselina hyaluronová, kolagen, chondroitinsulfat, kyseliny karboxy love, mastné kyseliny, fosfolipidy, polysacharidy, nukíeové kyseliny, polyaminokyseliny, aminokyseliny jako je fenylalanin, tyrosin, isoleucin, polynukleotidy, polyvinylpropylen, polyvinylpyrrolidon a silikon. Výhodnou bio20 degradovatelnou matricí je polylaktid, polyglykolid nebo polylaktid ko-glykolid (kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové).

Při použití ve .výše uvedené nebo jiné léčbě může být terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu použito v čisté formě nebo - pokud taková forma existuje - ve formě farmaceuticky přijatelné soli. „Terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předkládaného vynálezu označuje množství sloučeniny dostatečné pro léčbu angiogenního onemocnění (například pro omezení růstu nádorů nebo pro zpomalení nebo blokování nádorových metastas) při přijatelném poměru přínos/riziko platícím pro jakoukoliv léčbu. Je třeba si však uvědomit, že celková denní dávka sloučenina prostředků podle předkládaného vynálezu _ bude určena ošetřujícím lékařem. Přesné terapeuticky účinné dávky pro jakéhokoliv určitého pacienta budou záviset na různých faktorech, včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; aktivity určité sloučeniny použité pro léčbu; typu použitého prostředku; věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a dietních zvyklostí pacienta; době podání; způsobu podání a rychlosti vylučování použité sloučeniny; trvání léčby; léků použitých v kombinaci nebo součas35 ně s použitou sloučeninou a na podobných faktorech dobře známých v oboru. V oboru je obvyklé zahájit léčbu dávkami sloučeniny nižšímrňězjsou dávky nutné pro došážěňí^žádováňeftyťěřa^ peutického účinku a postupně zvyšovat dávky, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anor40 ganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli patří například následující soli: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisíran, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydro bromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát (isothionát), laktát, maleinan, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, šťavelan, palmoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vinan, thiokyanatan, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát a undekanoát. Takto se získají produkty rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.

Příklady kyselin, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, a fosforečná, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, maleinová, jantarová a citrónová. Mezi další soli ’ patří soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo soli s organickými bázemi. Výhodnými solemi sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou fosfát, tris a acetát.

-35CZ 299639 B6

Alternativně může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podána ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceutickými přísadami. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísada je netoxické solidní, semi-solidní nebo kapalné plnivo, ředidlo, obalový materiál nebo pomocné činidlo jakéhokoliv typu. Prostředek může být podán parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (ve formě prášku, masti, kapek nebo transdermální náplasti), rektálně nebo bukkálně. Termín „parenterální“, jak je zde použit, označuje intravenosní, intramuskulámí, intraperítoneální, intrastemální, podkožní a íntraartikulámí injekci a infusi.

Farmaceutické prostředky pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné a nevadné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jak sterilní prášky pro rekonstituci“dó~sterilních^- iňjěkčňíčlflOžtoků-ňěbo^-disperzí těsně'“před^_ použitím—Příklady- vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel a vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně), karboxymethylcelulosu a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injekční organické estery jako je ethyíoleát. Správná kapalnost může být udržována, například, za použití potahových materiálů jako je lecitin, udržování správné velikosti částic v případě disperze a použitím surfaktantů.

Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvans jako jsou konzervační činidla, emulgační činidla a dispergační činidla. Prevence působení mikroorganismů může být zajištěna obsažením různých antimikrobiálních a antimykotických činidel, jako je například paraben, chlorbutanot, kyselina fenolsorbová a podobně. Také může být žádoucí použití ízotonických činidel, jako jsou sacharidy, chlorid sodný a podobně. Prodloužená absorpce injekčních farmaceutických forem může být dosažena za použití činidel oddalujících absorpci, jako je monostearan hlinitý a želatina.

Injekční depotní formy jsou připraveny pomocí výroby mikroenkapsulačních matric léku v biodegradovatelném polymeru, jako je polylaktid-polyglykolid, poly(orto)estery, poly(anhydridy) a (poly)glykoly, jako je PEG. Podle poměru léku a polymeru a charakteru použitého polymeru může být řízena rychlost uvolňování léku. Depotní injekční prostředky mohou být také připrave30 ny obalením léku do líposomů nebo mikroemulzí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Injekční prostředky mohou být sterilizovány, například filtrací přes antibakteriální filtr, nebo použitím sterilizačních činidel ve formě sterilních solidních prostředků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injekčním vehikulu těsně před

35_použitím._

Lokální podání zahrnuje podání na kůži nebo na sliznici, včetně povrchu plic a oka. Prostředky pro lokální podání, včetně inhalačních prostředků, mohou být připraveny jako suché prášky, které mohou být tlakované nebo netlakované. V netlakovaných práškových kompozicích může být aktivní složka v jemně dělené formě použita ve směsi s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem s většími částicemi, například.o průměru až 100 μπι. Vhodné interní nosiče zahrnují sacharidy, jako je laktóza. Výhodně má alespoň 95 % hmotn. částic účinné složky efektivní velikost částic v rozmezí 0,01 až 10 pm.

Alternativně může být prostředek tlakovaný a může obsahovat stlačený plyn, jako je dusík nebo zkapalněný hnací plyn. Zkapalněný hnací plyn a celkové složení prostředku je výhodně takové, aby se aktivní složka vůbec nerozpouštěla. Tlakované prostředky mohou obsahovat povrchově aktivní činidlo, jako je kapalné nebo pevné povrchově aktivní činidlo, nebo jako je pevné aniontové povrchově aktivní činidlo. Je výhodné použít pevného aniontového povrchově aktivního činidla ve formě sodné.solí.

Další formou lokálního podání je podání do oka. Sloučenina podle předkládaného vynálezu je podána ve farmaceuticky přijatelném opthalmologickém vehikulu tak, aby byla sloučenina udržována v kontaktu s povrchem oka po dostatečnou dobu pro penetraci sloučeniny přes rohovku do vnitřních oblastí oka, jako je například přední komora, zadní komora, sklivec, rohovka, duhov-36CZ 299639 B6 ka/ciliámí tělísko, čočka, cévnatka/sítnice a sklera. Farmaceuticky přijatelným očním vehikulem může být, například, mast, rostlinný olej nebo enkapsulační materiál. Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu inj ikovány přímo do sklivce.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými nosiči a přísadami, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě okolí v pevném stavu, ale při teplotě těla jsou kapalné a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu,

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve formě liposomů. Jakje v oboru zFámóriipošóítiyjšbirpřipravěhyTfošfólipidůliěbojiných^lipidových-substancí.-tiposomy-jsou— tvořeny mono- nebo multivrstevnými hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizo15 vatelný lipid umožňující tvorbu liposomů. Prostředky podle předkládaného vynálezu ve formě liposomů mohou obsahovat, kromě sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stabilizační činidla, konzervační činidla, přísady a podobně. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfátidylcholiny (lecitiny), jak přirozené, tak syntetické. Způsoby pro přípravu liposomů jsou známé v oboru, viz například Prescott, ed., Methods in Cell Biology, svazek XIV, Academie Press, New York, N. Y.

(1976), str. 33 a dále.

Ačkoliv mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány jako samostatné aktivní farmaceutické činidlo, mohou být také použity v kombinaci s jedním nebo více činidly, které jsou _Λ běžně podávány pacientům s angiogenním onemocněním. Například, sloučeniny podle předklá25 daného vynálezu jsou účinné během krátké doby v zesílení sensitivity nádorů na tradiční cytotoxické terapeutické metody, jako je chemoterapie a radiace. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zvyšují účinnost existující cytotoxických adjuvantních proti nádorových terapií. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány s jinými antiangiogenními činidly pro zvýšení jejich účinnost, nebo mohou být kombinovány s jinými antiangiogenní30 . mičinidly a mohou být podány s jinými cytotoxickými činidly. Konkrétně, při léčbě solidních nádorů mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány s IL-12, retinoidy, inťerferony, angiostatinem, endostatinem, thalidomidem, trombospondinem-1, trombospondinem-2, kaptoprylem, angíoinhibiny, TNP-^170, pentosanpolysulfátem, trombocytámím faktorem 4, LM609, CM-101, Tecogalanem, plazminogenem K-5, vasostatinem, vitaxinem, vasculostatinem skvalaminem, marimastatem nebo s jinými inhibitory MMP, anti-neoplastickými činidly jako je alfa-interferon, COMP (cyklofosfam idT^iňkřištin. methoíhrexát a predňišoň)~efoposid; mBACOD (methotrexát, bleomycin, doxorubiciri, Cyklofosfam id, vinkristin a dexamethason), PROMACE/MOPP (prednison, methotrexát (s podáním leukovorinu), doxorubicin, cyklofosf amid, cisplatina, taxol, etoposid/mechlorethamin, vinkristin, prednison a prokarbazin), vinkristin, vinblastin a podobně, a také současně a ozářením.

Celková denní dávka prostředků podle předkládaného vynálezu, která je podána lidem nebo jiným savcům v jedné nebo ve více dávkách, může být v rozsahu od 0,0001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe je v rozsahu od 1 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je třeba si uvědomit, že činidla, která mohou být kombinována se sloučeninami podle předkládaného vynálezu pro inhibici, léčbu nebo profylaxi angiogenních onemocnění, nejsou omezena na seznam uvedený výše, ale že může být použito v podstatě jakékoliv činidlo použitelné pro léčbu nebo profylaxi angiogenních onemocnění,

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro vývoj afinitních kolon pro izolaci receptorů souvisejících s antiangiogenní aktivitou peptidu podle předkládaného vynálezu, například pro izolaci TSP-1 receptorů v, například, kultivovaných endotelových buňkách. Jakje známo v oboru, po izolací a přečištění receptorů může následovat sekvencování aminokyselin pro identifikaci a izolaci polýnukleotidů kódujících receptor. Rekombinantní exprese tohoto recepto-37CZ 299639 B6 ru umožní výrobu většího množství receptoru, například výrobu množství použitelných ve vysocevýtěžných vyšetřovacích testech pro identifikaci jiných inhibitorů angiogeneze.

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být chemicky navázány na izotopy, enzymy, proteinové nosiče, cytotoxická činidla, fluorescentní molekuly, chemiluminiscentní molekuly, bioluminiscentní molekuly nebo na jiné sloučeniny pro různé použití. Například může být peptid značen pro usnadnění testování jeho schopnosti vázat se na antisérum nebo pro detekci typů buněk nesoucích vybraný receptor. Technika navázání je obvykle vybrána podle funkčních skupin dostupných na aminokyselinách peptidu včetně, například, amino, karboxylové, sulf10 hydíylové, amidové, fenolové a imidazolové skupiny. Mezi různá činidla použitelná pro takové navázání patří, mimo jiné, glutaraldehyd, diazotizovaný benzidin, karbodiimid a p-benzochinon.

Účinnost vazby je stanovena pomocí různých technik vhodných pro danou reakci. Například, radioaktivní značení peptidu ^l25I může být provedeno za použití chloraminu T a Na¹²⁵ s vysokou specifickou aktivitou. Reakce se ukončí pomocí metabisulfítu sodného a směs se odsolí na rozdělovači koloně. Značený peptid se eluuje z kolony a odebírají se frakce. Podíly se odeberou z každé frakce a radioaktivita se měří gamma kamerou. Tímto způsobem se připraví značený peptid, který neobsahuje nezreagovaný Nal¹²³.

Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity také jako antigeny pro přípravu polyklonálních nebo monoklonálních protilátek. Takové protilátky mohou být použity v diagnostických metodách a kitech pro detekci nebo kvantifikaci peptidu podle předkládaného vynálezu nebo příbuzných peptidu v tělesných kapalinách nebo tkáních. Výsledky těchto testů mohou být použity pro diagnostiku nebo stanovení prognostických významů takových peptidů, ²⁵

Použití peptidů podle předkládaného vynálezu pro přípravu monoklonálních protilátek u zvířat jako jsou myši, králíci nebo ovce, je provedeno podle známých technik. Pokud je to žádoucí, mohou být protilátky potom použity pro přípravu antiidiotypových protilátek, které mohou být potom humanizovány pro prevenci imunologické reakce. Humanizované protilátky mohou být použity pro inhibici angiogeneze nebo pro výrobu kitů pro detekci receptoru, jak jsou zde popsány.

Pro produkci polyklonálního antiséra u králíků, ovcí, koz nebo jiných zvířat jsou peptidy podlé předkládaného vynálezu navázány, například prostřednictvím lysinového zbytku, na přečištěný hovězí sérový albumin za použití glutaraldehydu. Účinnost této reakce může být stanovena měřením inkorporace radioaktivně značeného peptidu. Nezreagovaný glutaraldehyd a peptid mohou být separovány dialýzou a konjugát může být uskladněn pro další použití.

Vzorky séra z přípravy polyklonálního antiséra nebo vzorky média z přípravy monoklonálního antiséra mohou být analyzovány na stanovení titru protilátky a hlavně na stanovení vysokého titru antiséra. Potom může být nej vyšší titr antiséra testován pro stanovení: (a) optimálního ředění antiséra pro nejvyšší specifickou vazbu antigenu a nejnižší nespecifickou vazbu; (b) schopnosti vazby stoupajícího množství peptidu ve standardní křivce substituční vazby; (c) potenciální zkřížené reaktivity s imunologicky příbuznými peptidy a proteiny (včetně plazminogenu, TSP-1 a TSP-1 příbuzných druhů); a (d) schopnost detekovat peptid podle předkládaného vynálezu v extraktech plazmy, moči, tkání a buněčném kultivačním médiu.

Titr může být určen několika prostředky známými v oboru, jako je hybridizace na skvrně a analýza den šity a také srážením komplexů radioaktivně značený peptid—protilátka za použití proteinu A, sekundárního antiséra, chladného ethanolu nebo živočišného uhlí-dextranu, po kterém následuje měření aktivity gamma kamerou. Pokud je to žádoucí, může být antisérum s nejvyšším titrem přečištěno na afinitní koloně. Například, peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být navázány na komerčně dostupné pryskyřice a mohou být použity pro výrobu afinitní kolony. Vzorky antiséra mohou být potom aplikovány do kolony tak, že protilátky proti pepti-38CZ 299639 B6 du podle předkládaného vynálezu se naváží (přes peptid) na kolonu. Tyto navázané protilátky mohou být potom eluovány, shromážděny a testovány pro stanovení titru a specificity.

Kity pro měření sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou také součástí předkládaného vynálezu. Anti sérum s nej vyšším litrem a specifickou, které může detekovat peptidy podle předkládaného vynálezu v extraktech plazmy, moči, tkání a v buněčném kultivačním médiu, může být použito pro přípravu kitů rychlé, spolehlivé, sensitivní a specifické měření a lokalizování peptidů podle předkládaného vynálezu. Tyto testovací kity mohou využívat například následující techniky: kompetitivní a nekompetítívní testy, radioimunotesty (RIA), bioluminiscenční a chemilumi10 niscenční testy, fiuorimetrické testy, sandwichové testy, imunoradiometrické testy, hybridizace na skvrně (dot blot), enzymové testy včetně ELISA, mikrotitrační plotny, proužky nebo tyčinky potažené protilátkami' pro lychlě“vyšetření močiTiebó-ktVe^-iňňiWcytochemické“techniky. Pro každý kit se určí rozsah, sensitivita, přesnost, spolehlivost, specifická a reprodukovatelnost za použití prostředků dobře známých v oboru.

Výše uvedené testovací kity budou obsahovat návod, antisérum, jeden nebo více peptidů podle předkládaného vynálezu a někdy radioaktivně značené peptidy podle předkládaného vynálezu a/nebo činidly pro srážení komplexů peptid/proti látka. Takové kity budou použitelné pro měření peptidů podle předkládaného vynálezu v biologických kapalinách a tkáňových extraktech od lidí a zvířat s nebo bez nádorů, jak je dobře známo v oboru.

Jiné kity mohou být použity pro vizualizaci nebo lokalizaci peptidů podle předkládaného vynálezu v tkáních a buňkách. Imunohistochemické techniky a kity, které využívají takové techniky, jsou dobře známé odborníkům v oboru. Takové kity obsahují antisérum k peptidů podle předklá25 daného vynálezu a blokovací sérum a sekundární antisérum navázaní na fluorescentní molekulu, jako je fluorescein isothiokyanatan, nebo některé jiné činidlo používané pro vizualizaci primárního antiséra. Za použití této techniky mohou být biopsie z nádorů vyšetřovány na místa produkce peptidů nebo na místa receptorů pro peptid. Alternativně může kit obsahovat radioaktivně značené nukleové kyseliny pro použití v hybridizaci in sítu pro sondování messengerové RNA, která kóduje sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Syntéza peptidů

Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány jakoukoliv technikou zná^ mou v oboru. Pro syntézu peptidů na pevné fázi je souhrn technik uveden v J. M. Stewart and

J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (Sáň~Franciško)~r963, a v

J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, svazek 2, str. 46, Academie Press (New York), 19731 Pro klasickou syntézu v roztoku viz G. Schroder and K. Lupke, The Peptides, svazek 1, Academie Press (New York), 1965.

Činidla, pryskyřice, aminokyseliny a deriváty aminokyselin jsou komerčně dostupné a mohou být zakoupeny od Chem-Inpex International, lne. (Wood Dále, ÍL, USA) nebo od CalbiochemNovabiochem Corp. (San Diego, CÁ, USA), pokud není uvedeno jinak.

Obecně tyto způsoby vyžadují sekvenční přidávání jedné nebo více aminokyselin nebo vhodně chráněných aminokyselin k rostoucímu peptidovému řetězci. Obvykle je buď amino- nebo karboxylová skupina první aminokyseliny chráněna vhodnou chránící skupinou. Chráněná nebo derivatizovaná aminokyselina může být potom buď navázána na inertní pevný nosič, nebo může být použita v roztoku za přidání další aminokyseliny v sekvenci mající komplementární (amino50 nebo karboxylovou) skupinu vhodně chráněnou, za podmínek vhodných pro vznik amidové vazby. Chrániči skupina je potom odstraněna z tohoto nově přidaného aminokyselinového zbytku a potom je přidána další aminokyselina (vhodně chráněná) a tak dále. Po navázání všech žádoucích aminokyselin ve správné sekvenci se postupně nebo najednou odstraní jakékoliv zbývající chránící skupiny (a jakýkoliv pevný nosič), za zisku konečného polypeptidu. Pomocí jednoduché modifikace tohoto obecného postupu je možno přidávat více než jednu aminokyselinu ve stejnou

-39CZ 299639 B6 dobu k rostoucímu řetězci, například pomocí navázání (za podmínek neracemizujících centra ΐ chirality) chráněného tripeptídu na správně chráněný dipeptid, za zisku - po odstranění chráni- ?

cích skupin - pentapeptidu.

Zejména výhodným způsobem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu je peptidová syntéza na pevné fázi.

V tomto výhodném způsobuje alfa-amino funkce chráněna skupinou citlivou na působení kyseliny nebo báze. Takové chránící skupiny mají ty vlastnosti, že jsou stabilní za podmínek tvorby peptidové vazby a zároveň jsou snadno odstranitelné bez destrukce rostoucího peptidového řetězce nebo racemizace jakéhokoliv přítomného centra chirality. Vhodnými chránícími skupinami jsou 9-fluorenylměthyfóxykarbohyl^—(Fmoč)7^_t-biityloxykářbotiy^fBoc),'“benzyloxykarbonyl (Cbz), bifenylisopropyloxykarbonyl, t-amyloxykarbonyl, isobomyloxykarbonyl, (a.a)-dimethyl-3,5-dimethoxybenzy1oxykarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, 2-kyan-t-butýloxykarbonyl, a podobně. Výhodnou skupinou je 9-fIuorenylmethyloxykarbonylová (Fmoc) skupina.

Zejména výhodnými chránícími skupinami pro vedlejší řetězce jsou - pro amino skupiny vedlejších řetězců, jak jsou přítomny v lysinu a argininu - následující skupiny: 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfony 1 (pmc), n itro, p-toluensulfonyl, 4-methoxybenzensulfonyl, Cbz, Boc, a adamantyloxykarbonyl; pro tyrosin: benzyl, o-brombenzyloxykarbonyl, 2,6-dichlorbenzyl, isopropyl, t-butyl (t-Bu), cyklohexyl, cyklopentyl a acetyl (Ac); pro serin: t-butyl, benzyl a tetrahydropyranyl; pro histidin: trityl, benzyl, Cbz, p-toluensulfonyl a 2,4-dinitrofenyl; pro tryptofan: formyl a Boc.

Při syntéze peptidů na pevné fázi je C-koncová aminokyselina navázána na vhodný pevný nosič nebo pryskyřici. Vhodné pevné nosiče použitelné pro výše uvedenou syntézu jsou ty materiály, které jsou inertní k činidlům a reakčním podmínkám postupných reakcí kondenzáce-odstranění chránících skupin, a které jsou nerozpustné v použitém médiu. Výhodným pevným nosičem pro syntézu C-terminálních karboxy peptidů je 4-hydroxymethyl-fenoxyethyl-kopoly(styren-l-di30 _ vinylbenzyl). Výhodným pevným nosičem pro peptidy s amidem na C-konci je 4-(2,4-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)fenoxyacetamidoethylová pryskyřice dostupná od Applied Biosystems.

C-koncová aminokyselina je navázána na pryskyřici pomocí N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu .35_(DCC.),_N.N'-diisopropylkarbodiimidu (D1C) nebo O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-_ uroniumhexafluorofosfátu (HBTU), s nebo bez 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), l-hydroxybenzotriazolu (HOBT), benzotriazol-l_yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP) nebo bis(2-oxo-3-oxažólidinyl)fósfinchloridu“(BOPCl), a reakce probíhá po dobu Od 1 do 24 hodin při teplotě mezi 10 a 50 °C v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF. Když je ’ pevným nosičem 4-(2,4'-dimethoxyfenyl-Fmoc-amÍnomethyl)-fenoxyacetamidoethylová pryskyřice, pak je Fmoc skupina odštěpena za použití sekundárního aminu, výhodně piperidinu, před vazbou s C-koncovou aminokyselinou, jak byla popsána výše. Výhodnou metodou pro navázání na 4-(2',4'-dimethoxyfenylFmoc-aminomethyl)fenoxyacetamidoethylovou pryskyřici bez chránících skupin je použití 0-benzotriazoI-l-yI-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafIuoro45 fosfátu (HBTU, 1 ekv.) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT. 1 ekv.) v DMF.

Vazba postupně chráněných aminokyselin může být provedena na automatizovaném syntezátoru ^: polypeptidů, který je dobře známý v oboru. Ve výhodném provedení jsou α-amino funkce v aminokyselinách rostoucího peptidového řetězce chráněny Fmoc, Odstranění Fmoc chránící ’ skupiny zN-koncové strany rostoucího peptidů se provede reakcí se sekundárním aminem, výhodně s piperidinem. Každá chráněná aminokyselina je potom vnesena přibližně ve 3-násob- něm molámím nadbytku a vazba je výhodně provedena v DMF. Kopulačním činidlem je výhodně 0-benzotriazol-l-yÍ-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexaf1uorofosfát (HBTU, 1 ekv.) a 1- i hydroxybenzotriazol (HOBT. 1 ekv.).

-40CZ 299639 B6

Na konci syntézy na pevné fázi je polypeptid odstraněn z pryskyřice a zbaven chránících skupin, buď postupně, nebo najednou. Odstranění polypeptidu a odstranění chránících skupin může být provedeno najednou reakcí polypeptidu navázaného na pryskyřici s štěpícím činidlem, jako je například thioanisol, voda, ethandithiol a kyselina trifluoroctová.

V případech, že C-konec polypeptidu je alkylamid, je pryskyřice štěpena aminolýzou s alkyIaminem. Alternativně může být peptid odstraněn transesterifikací, například smethanolem, po které následuje aminolýza nebo přímá transamidace. Chráněný peptid může být přečištěn v tuto dobu nebo může být použit přímo v dalším stupni. Odstranění chránících skupin pro vedlejší řetězce je provedeno za použití štěpící směsi, jak byla popsána výše.

Peptid zcela zbavený chránících skupin je přečištěn sekvencí chromatografíckých stupňů využívajících jakékoliv nebo všechny z následujících chromatografíckých způsobů: iontoměničovou chromatografii na slabě alkalické pryskyřici ve formě acetátu; hydrofobní adsorpční chromatografii na nederivatizovaném polystyren-divinylbenzenu (například na AMBERLITE® XAD); silikagelové adsorpční chromatografie; iontoměničové chromatografie na karboxymethylcelulose; rozdělovači chromatografie, například na SEPHADEX®G-25, LH-20 nebo protiproudé distribuce; vysocevýkonné kapalinové chromatografie (HPLC), zejména HPLC s reversní fází na koloně plněné oxidem křemičitým s navázaným oktyl- nebo oktadecylsilylem.

Následující příklady slouží pro další ilustraci přípravy nových sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava štěpícího činidla < Štěpící činidlo (2 ml) se připraví smísením, v následujícím pořadí, thioanisolu (100 μΐ), vody (50 μΐ), ethandithiolu (50 μΐ) a kyseliny trifluoroctové (1,8 ml). Čerstvě připravená směs se ochladí na -5 až -10 °C a použije se způsobem popsaným dále.

Postup štěpení a odstranění chránících skupin

35__{_}___

Směs polypeptidu navázaného na pryskyřici a štěpícího činidla se mísí při teplotě 0 °C po dobu 10 až 15 minut a potom při teplotě okolí po dobu dalších 1,75 hodiny. Doba se zvyšuje o 0,5 hodiny pro každý další arginin do celkové doby 3 hodiny. Použité množství štěpícího činidla še určí za použití následujícího vzorce:

hmotnost pryskyřice (mg)	množství štěpícího činidla (μΐ)
0-10	100
10-25	200
25-50	400
50-100	700
100-200	. 1200

i!

Pryskyřice se potom odfiltruje a vypláchne se čistou kyselinou trifluoroctovou. Filtrát se potom přidán v 0,5 ml dávkách do centrifugační zkumavky obsahující přibližně 8 ml chladného diethyl45 etheru. Suspenze se potom odstředí a supematant se dekantuje. Peleta se resuspenduje v přibližně a

(i

-41 CZ 299639 B6 ml etheru, přidá se dalších 0,5 ml filtrátu a postup se opakuje do vysrážení veškerého peptidu. Vysrážený. filtrát se potom promyje etherem, suší se a lyofilizuje se.

Pokud se pepttd nesrazí po přidání etheru, třepe se směs s 30% vodným roztokem kyseliny octo5 vé. Organická fáze se potom extrahuje dvakrát 30% vodným roztokem kyseliny octové a kombinované vodné extrakty se lyofilizují.

Příklad 1: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₃CH₃

Do pozice pro peptidovou syntézu na Perkin Elmer/Applied Biosynthesis SYNERGY® peptidovém syntezátoru se umístí Pro(2-CTrt) kolona pro peptidovou syntcžT(25yLM'ňminol<yscliňy:

Nova Biochem). Aminokyseliny se potom přidávají postupně podle následujícího syntetického cyklu:

¹⁵ (1) solvatace pryskyřice za použití DMF po dobu přibližně 5 minut;

£ (2) promývání DMF po dobu přibližně 5 minut;

(3) aktivace přidávané aminokyseliny chráněné Fmoc (75 μΜ) za použití 0,2 M roztoku HBTU (75 μΜ) a HOBT (75 μΜ) v DMSO-NMP (N-methylpyrrolidonu);

(4) vazba za použití roztoku aktivované Fmoc chráněné aminokyseliny připravené ve stupni 3 v DMF, během přibližně 30 minut;

(5) promývání DMF po dobu přibližně 5 minut; a (6) pro peptidy obsahující acetyl na N-konci substituování kyseliny octové (87 μΜ) za Fmoc chráněnou aminokyselinu a použití 87 μΜ HBTU a HOBT;

30------ ' ----- · - - - - - ...... - - - . -_____.....

(7) pro peptidy obsahující ethylamíd na C-konci přidání DMF k pryskyřici a potom ByProp (1,1 ekv.) aethylaminu (20 ekv.) v THF.

Aminokyseliny byly vázány na pryskyřici v následujícím pořadí za použití uvedených podmínek.

-35-----1

pořadí aminokyselin	,vazba
1. Fmoc-Arg(Pmc)	30 minut
2. Fmoc-Il.e	30 minut
3. Fmoc-Nva	30 minut
4. Fmóc-Thr(t-Bu)	30 minut
5. Fmoc-D-Ile	30 minut
6. Fmoc-Val	30 minut
7. Fmoc-Gly	30 minut
8. Fmóc-Sar	30 minut

Po dokončení syntézy se pryskyřice promývá po dobu přibližně 5 minut THF pro odstranění DMF a pro vysrážení pryskyřice. Pryskyřice se potom suší argonem po dobu 10 minut a dusíkem po dobu dalších 10 minut, za zisku peptidu navázaného na pryskyřici (85 mg). Štěpení a odstra-42CZ 299639 B6 nění chránících skupin se provede za použití postupu popsaného výše (40 mg suchého peptidu navázaného na pryskyřici, 700 μΐ štěpícího činidla, štěpící čas 2,5 hodiny) za zisku surového peptidu (14 mg). Přečištěním pomocí HPLC za použití 7 μηι Symmetry Prep Cl 8 kolony (7,8x300 mm) se směsí rozpouštědel acetonitril-voda v gradientu 5 až 100% během 50 minut, po kterém následuje lyofílizace, se získá požadovaný peptid.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 26,5 min (10 až 40% acetonitril ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

Přiklaď 2: pyroGlu-Gly-Val-DNIe-TtiG-Nva^lě^TVrg-Př^NHCH^CH]

pořadí aminokyselin	vazba
1. Fmoc-Arg (Pmc)	30 minut
2. Fmoc-Ile	30 minut
3. Fmoc-Nvá	30 minut
4. Fmoc-Thr(t-Bu)	30 minut
5. Fmoc-D.-Ile	30 minut
6. Fmoc-Val	30 minut
7. Fmoc-Gly	30 minut
8. Fmoc-Glu(Boc)	,30 minut

.

Požadovaný peptid se připraví za použití podmínek popsaných v příkladu 1. Aminokyseliny se navazují na pryskyřici v následujícím pořadí za použití uvedených podmínek.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku pyroGlu-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHC^CH-) 20 ve formě trifluoracetátové soli: R_t - 23,5 min (10 až 40% acetonitril ve vodě obsahující

0,01% TFA, během 30 minut); MS (ĚS1) m/e 994 (M+H)f

Příklad 3: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou· methylaminu (2,0 M roztok v THF) za ethylamin. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí .10 až 50% aceton itrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva30 Ile-Arg-Pro-NHCH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,224 min (gradient 20 až 95 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 930 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,09 Sar; 1,03 Gly; 0,98 Val; 0,98 lle; 0,54 Thr; 1,72 Nva; 1,01 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 4: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)2

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou isopropylaminu za ethylamin. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatogra40 flí na C-kolone s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itrilu-vody obsahující 0,01% TFA.

-43CZ 299639 B6

Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,648 min (gradient 20 až 95 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,10 Sar; 0,99Gly; 0,96 Val; 1,88 Ile; 0,56 Thr; 1,67 Nva; 0,96 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 5: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyl-(l-pyrrolidin)

Příprava pryskyřice

4-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)butyryl AM pryskyřice (0,5 g, 0,54 mmoí/g substituce) se umístí do reakční nádobypřčf šýňféžůňapěvň'éfážř obsahuj ící DM'A/kyšěl inuoCt0vou'('4'ml79;1 j rSměs—— — se mísí po dobu 5 minut. Pryskyřice se zbaví kapaliny a tento proces se opakuje třikrát. K nabobtnalé pryskyřici se přidá 10-15 zm aktivovaných 4A molekulových sít a (9:1) DMA/kyselina octová (4 ml) a 10 molámích ekvivalentů l-(2-annnoethyl)pyrrolidinu. Kaše se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a potom se přidá 10 molámích ekvivalentů triacetoxyborohydridu sodného. Kaše se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem, třikrát diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě okolí přes noc. Suchá pryskyřice se nechá nabobtnat v DMA (4 ml) a třepe se po dobu 5 minut. Tento proces se opakuje dvakrát.

Navázání Fmoc-Pro * A

K nabobtnalé pryskyřici v reakční nádobě se postupně přidají následující chemická činidla. DMA (4 ml), jeden ekvivalent DIEA DMA roztok obsahující 3,0 ekvivalentů Fmoc-Pro, 3,0 ekvivalentů HATU a 3,0 ekvivalentů DIEA. Kaše se mísí přes noc. Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem, třikrát diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě okolí přes noc. Malý podíl pryskyřice se použije ke stanovení obsahu FmocPro. Zbytek pryskyřice se třepe s DMA (4 ml) třikrát po dobu 5 minut a potom po dobu 1 hodiny při teplotě okolí s roztokem (8:1:1) DMA/pyridm/ anhydrid kyseliny octové (5 ml). Pryskyřice se zbaví kapalin a promyje se třikrát DMA, třikrát methanolem, třikrát dichlormethanem a třikrát diethyletherem. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě okolí přes noc a potom se použije v následující syntéze peptidu na pevné fázi.

35_Syntéza peptidu_

Při syntéze výše uvedeného peptidu jsou aminokyseliny, reakční podmínky a protokol syntézy identické jako v příkladů 1. Pó dokončení syntézy peptidu a se odštěpení chránících skupin provede při teplotě okolí za použití (95:5) TFA/anisolu (3 ml) během 3 hodin. Pryskyřice se přefil40 truje a promyje se třikrát methanolem. Kombinované filtráty se zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá diethylether. Sraženina se odfiltruje. Surový materiál se přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyl(l-pyrrolidinu) ve formě bis-trifluoracetátové soli: R_t - 4,40 min (20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsa45 hující 0,01 M NH4AC, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1063 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 1,0 Gly; 0,86 Val; 1,63 Ile; 0,56 Thr; l,38.Nva; 0,88 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 6: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ue-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHethyl( 1 —piperidin)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou l-(2-aminoethyl)piperidinu za l-(2aminoethyl)pyrrolidin ve stupni redukční alkylace. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ajly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHethyKl-piperidinu) ve formě bis—

-44CZ 299639 B6 trifluoracetátové soli: R_t - 4,437 min (gradient 20 až 95 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1077 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,11 Sar; 1,04 Gly; 0,99 Val; 1,77 Ile; 0,61 Thr; 1,61 Nva; 0,97 Arg; 1,10 Pro.

Příklad 7: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ilc-Arg-ProNHmcthyIcyklopropyl

Použije se postup popsaný v příkladu 1, se záměnou (aminoethyl)cyklopropanu za l-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový ío materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHmethylcyklopropylu ve formě trifluoracetátové soli; R_t = 3,815 min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,01 Sar; 0,96 Gly; 0,96 Val; 1,66 Ile;

0,53 Thr; 1,65 Nva; 1,08 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 8: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethy I-1 -(RýcyklohexyI

Použije se postup popsaný v příkladu 5, se záměnou (R)-l-cykloxylethylaminu za l-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D, Ile-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHethyl-l-(R)-cykIohexylu ve formě trifluoracetátové soli: R, =

5,196 min (gradient 20 až 95 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut);

MS (ESI) m/e 1076 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,19 Sar; 0,99 Gly¹, 0,62 Val; 1,47 Ile; 0,48 Thr; 1,57 Nva; 1,01 Arg; 0,83 Pro. ,

Příklad 9: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Ile-Thr-Nva-íle-Arg-ProNH(2-hydroxyethyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, se záměnou O-TBDMS-ethanoIaminu za l-(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto35 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NH(2-hydroxyethylu) ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,04.min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 1,01' Gly; 0,98 Val; í,59 líe; 0,44 Thr; 1,45 Nva; 0,99 Arg; 1,06 Pro.

⁴⁰

Příklad 10: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro-Sieberovy amidové prysky45 řiče za H-Pro-2-CITrt pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin za použití (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se tyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-íle--Arg-Pro-NH2 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,063 min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M

NíTjAc, během 10 minut); MS (ESI) m/e 996 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,87 Sar; 0,98 Gly; 0,94 Val; 1,73 Ile; 0,47 Thr; 1,35 Nva; 1,02 Arg; 1,05 Pro.

-45CZ 299639 B6

Příklad 11: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou 2-methoxyethylaminu za l-(2-aminoethylpyrrolidín). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro~NHCH₂CH₂OCH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,40 min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 1,06 Gly; 0,97 Val; 1,54 Ile; 0,47 Thr; 1,81 Nva; 0,97 Arg; 1,25 Pro,

Příklad 12: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-Arg-ProN HCH₂CH₂-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou cyklohexylethylaminu za l~(2-aminoethylpyrrolidin). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D~Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₂cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,97 min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)\ Aminokyselinová analýza: 0,81 Sar; 1,00 Gly; 0,88 Val; 1,34 Ile; 0,44 Thr; 1,61 Nva; 1,07 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 13: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou propylaminu za ethylamin. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-ÍIe-Arg-Pro-NHCH₂CH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,68 min (gradient 20 až 95% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 M NH₄Ac, během 10 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)\ Aminokyselinová analýza: 0,94 Sar, 1,09 Gly; 0,96 Val; 1,58 Ile; 0,51 Thr; 1,78 Nva; 0,96 Arg; 1,23 Pro,

Příklad 14: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloíle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIyVal-D-alloIle-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 22,5 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza; 0,95 Sar; 0,96 Gly; 0,97 Val; 0,99 Ile; 0,54 Thr;⁴ 1,66 Nva; 1,14 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 15: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-46CZ 299639 B6 i

Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg~Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,54 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 0,93 Gly; 0,96 Val; 1,02 Leu; 0,58 Thr; 1,50 Nva; 0,99 Ile; 1,14 Arg; 1,08 Pro,

Příklad 16: N-Ac-Sar-Oly-Val-Ile-Thr-Nva-Il^Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení ío peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10. až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-IleThr-Nva-Ile-Arg~Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,28 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)\

Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 0,94 Gly; 0,89 Val; 1,70 Ile; 0,52 Thr; 1,67 Nva; 0,99 Ile; 1,27 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 17: N-Ac-Sar-Gly-Val-Gly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%acctonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val25 Gly-Thr-Nva-Ile~Arg-Pro~NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,47 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); ,MS (ESI) m/e 938 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,10 Sar; 1,94 Gly; 1,03 Val; 0,98 Ile; 0,54 Thr; 1,61 Nva; 1,28 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 18: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Val ža Fmoc-D-íle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itri lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-VaI-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,13 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 1,00 Gly; 2,0 Val; 0,99 Tle; 0,62

Thr; 1,54 Nva; 1,49 Arg; 1,11 Pro.

Příklad 19: N-Ac-Sar-Gly-Val-allolle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (SEQ ID NO: 5)

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itri lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,174 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar;.0,99 Gly; 0,95 Val; 1,29 Ile; 0,45 Thr; 1,52 Nva; 1,54 Arg; 1,07 Pro.

-47CZ 299639 B6

Příklad 20: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ala-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ala za Fmoc-D-íle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chráničích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C~18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVaI-D-Ala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,826 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 952 (M)⁺a 908 (M-44)⁺.

Příklad 21: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(Boc) za Fmoc-D-íle, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Lys-Thr-Nva-ne-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,544 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1009 (M)⁺ a 965 (M-44)⁺.

Příklad 22: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Met-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Met za Fmoc-D-Ite. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Met-Thr-Nva-Ue-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,141 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 10129 (M)⁺.

Příklad 23: N-Ac-Sar-A31y-Val-D-Nle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu l, ale se záměnou Fmoc-D-Nle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu. z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFÁ/anišolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-NIe-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCffCI-h ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,383 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 24: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Phe-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,476 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1028 (M)⁺.

-48CZ 299639 B6

Příklad 25: N-Ac-Sar-GÍy-Val-D-Trp-Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-E>~Trp(Boc) za Fmoc-D-íle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,430 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 26: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(2-CITrt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,964 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1045 (M)⁺.

Příklad 27: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4'-bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-4,4-bifenylaIa za Fmoc^DIle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-AcSar-Gly-Val-D-4,4'-bifenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,005 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1104 (M)⁺.

Příklad 28: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHČH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cha za Fmoc-EMle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Cha-Thr-Nva-Ile-Arg~Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,005 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 29: N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Chg-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Chg za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIyVal-D-Chg-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,377 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 977 (M)⁺.

-49CZ 299639 Β6

Příklad 30: N-Ac-Sar-Gly-VaI-CM-<lPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-4-CiPhe za Fmoc-D-íle. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisoIu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu—vody obsahující 0_}01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-4-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,674 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1018 (M)⁺.

Příklad 31: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Hphe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Hphe-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,597 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1042 (M)⁺ a 998 (M^14)⁺.

Příklad 32: N-Ac-Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Dehydroleu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,1707 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 992 (M)⁺ a 949 (M-44)⁺.

Příklad 33: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CF₃Phe-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-CF₃Phe za Fmoc-D-IIe. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3-CF₃Phe-Thr-Nva-Ile-Arg~Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t-4,825 min (gradient 1,0 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1097 (M)⁺ a 1053 (Μ^44)⁺. .*

Příklad 34: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-pentaFPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-pentaFPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli; R_t = 4,810 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1118 (M)⁺ a 1075 (M-44)⁺. .

-50CZ 299639 B6

Příklad 35: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-3₅4-diClPhe-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu l, ale se záměnou Fmoc-D-3,4-diClPhe za Fmoc-D-íle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—1S koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3,4-diClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,911 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1100 (M+3)⁺.

Příklad 36: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D~3~ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-ClPhe za Fmoc-D-IIe. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3-ClPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,689 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1062 (M)⁺,

Příklad 37: N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-2-thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-2-thienylala za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val~D~2-thienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,388 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 38: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-3-CNPhe-Thr-Nva-I.le-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-CNPhe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění 'chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nva-lle-Arg-PrcH-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,3ólmin (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 39: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,3'~difenylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3,3'~difenylala za Fmoc-Díle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) Se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3,3'-difenylala-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,778 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1104 (M)⁺.

-51 CZ 299639 B6

Příklad 40: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-3-benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu t, ale se záměnou Fmoc-D-3-benzothienyIala za FmocD-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01 % TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-AcSar-Gly-Val-D-3-benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,797 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1084 (M)⁺.

Příklad 41: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3,4~diF-Phe za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chráničích skupin pomocí (9:1) TFA/anísolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,608 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1064 (M)⁺.

Příklad 42: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Nva za Fmoc-Nva, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, “3,75 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,08 Ser; 0,96 Gly; 0,95 Val; 1,74 lle; 0,50 Thr; 1,69 Nva; 1,26 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 43: N-Ac-Sar-GIy-Val-fMle-Thr-431n-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nvá. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac~Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-GIn-He-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R₍ = 3,047 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,15 Ser; 0,96 Gly; 0,63 Val; 1,70 lle; 0,46 Thr; 0,65 Glu; 1,45 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 44: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cha za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Val-DIle-Thr-Cha-IIe-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,503 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1048

-52CZ 299639 B6 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,18 Ser; 0,94 Gly; 0,59 Val; 1,65 Ile; 0,45 Thr; 0,37 Cha; 1,45 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 45: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ue-Thr-Gly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Gly-lle-Arg-Pro-NHCFLCH-i ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,11 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 3Ó minut); MS (ESI) m/e 952 (M+H)⁺.

Příklad 46: N-Ac-Sar<ny-Val-D-Ile-Thr-Ala~Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Ala-íle-Arg-PrcH-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,16 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 996 (M+H)7

Příklad 47: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Il^Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Val za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%.acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr~Val-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,36 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

Příklad 48: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ‘

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Abu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Abu-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,23 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺.

Příklad 49: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-allylgly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGIy-Val-D-Iíe-Thr-Allylgly-ne-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

-53CZ 299639 B6

3,40 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 992 (M+H)⁺.

Příklad 50: N-Ac-Sar-Gly-Val-IT-Ile-Thr-oktylgly-lle-Arg-ProNHCH^CH;,

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-oktylgly za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Oktylgly-Ile-Arg-Pro-NHCHjCHa ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,30 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1064(M+H)⁺Příklad 51: N-Ac-Sar^ly-Val-D-Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProNHCH₂Cl l·

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Met-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,48 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1027 (M+H)⁺.

Příklad 52: N-cyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu. 1, ale se záměnou kyseliny cyklohexyloctové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku Ncyklohexylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 5,1 í min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1076 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,15 Sar; 0,97 Gly; 0,95 Val; 1,79 Ile; 0,54 Thr; 1,66 Nva; 1,28 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 53: N~(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CI-l·,

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny 2-Me-nikotinové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Va1-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 5,11 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1071 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,19 Sar; 1,01 Gly; 0,99 Val; 1,79 Ile; 0,57 Thr; 1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.

Příklad 54: N-sukcÍnyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se acylace peptidu-pryskyřice (po navázání FmocSar a odstranění chránící skupiny) pomocí směsi (2 ml) anhydridu kyseliny jantarové a pyridinu (1:1) přes noc. Po promytí pryskyřice a odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících

-54CZ 299639 B6 skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,72 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M-HT)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,16 Sar; 1,05 Gly; 0,95 Val; 1,85 Ile; 0,57 Thr, 1,70 Nva; 1,59 Arg; 1,17 Pro.

Příklad 55: N-nikotinyl-Sar-Oly-VaFD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CHs

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny nikotinové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-nikotinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,6 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1057 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Sar, 0,89 Gly; 0,81 Val; 1,48 Ile; 0,40 Thr; 1,46 Nva; 1,07 Arg; 1,04 Pro.

²⁰

Příklad 56: N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFhCFG

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny propionové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,7 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Sar;

0,97 Gly; 0,88 Val; 1,60 Ile; 0,44 Thr; 1,58 Nva; 1,17 Arg; 1,10 Pro.

Příklad 57: N-MeO-acetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny methoxyoctové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí TO až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFÁ. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-MeOacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-Pro40 NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,45 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,12 Sar; 1,06 Gly; 0,94 Val; 1,62 Ile; 0,48 Thr; 1,91 Nva; 1,40 Arg; 1,27 Pro.

Příklad 58: N-shikimyl-Sar-Oly-Val-D-II^Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCHiCH/

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny shikimové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-shikimyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,0 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1108 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,22 Sar; 1,06 Gly; 0,94 Val; 1,80 Ile; 0,55 Thr; 1,70 Nva; 1,28 Arg; 1,26 Pro.

-55CZ 299639 B6

Příklad 59; N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny 2-furoové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,0 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující

0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1046 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar;

1,00 Gly; 0,99 Val; 1,66 Ile; 0,45 Thr; 1,75 Nva; 1,45 Arg; 1,21 Pro.

Příklad 60: N-butyryl~Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Μ

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny máselné za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-butyryl-Sar~GIy-Val-D-lle-Thr-Nva-ne-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4.03 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1022 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,13 Sar; 0,99 Gly; 1,01 Val; 1,93 Ile; 0,67 Thr; 1,61 Nva; 1,45 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 61; N-(tetrahydrcH2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou při poslední kopulační reakci. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chráni30 cích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-(tetrahydro-2-ťuroyl)-Sar-Gly-Va]-D-Ile-Thr-Nva-lIe--ArgPro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,91 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)⁺. Amínokyseli35 nová analýza: 1,12 Sar; 0,97 Gly; 0,88 Val; 1,41 Ile; 0,42 Thr; 1,60 Nva; 1,43 Arg; 1,03 Pro.

. Příklad 62: N-[CH₃C(O)H-<CH₂)₂-O-{CH₂)₂-a-CH^:2-C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NvaIle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-8-amino-3,6r-dioxooktanové po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-[CH₃C(O)H-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CHr-C(O)]-Sar-<jly-Val-E)-lle-ThrNva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,32 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1139 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 1,01 Gly; 0,91 Val; 1,67 Ile; 0,53 Thr; 1,77 Nva; 1,39 Arg;

1,02 Pro.

-56CZ 299639 B6

Příklad 63: N-[6_N-acetyl4CH₂)₅C(O)]-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-8-amino-hexanové po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itri lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za ío zisku N-[6-N-acetyl-(CH₂)5C(O)]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile~Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,60 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1107 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,13 Sar,

0,96 Gly; 0,89 Val; 1,42 Ile; 0,43 Thr; 1,68 Nva; 1,44 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 64: N-hexanoyl-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny hexanové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku Nhexanoyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí: R_t = 4,95 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1050 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val;

1,95 Ile; 0,56 Thr; 1,31 Nva; 1,52 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 65: N-[4-N'-acetyl-butyryl]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale s navázáním kyseliny Fmoc-4-amíno-máselné po navázání Fmoc-Sar, po odstranění koncové Fmoc skupiny peptidové pryskyřice navázané na kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-[4-N'-acetyl-butyryl]-Sar-Gly-Val~D~lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,09 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1079 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Gaba; 1,07 Sar; 0,93 Gly; 1,00 Val; 1,90 Ile; 0,53 Thr; 1,30 Nva;1,54 Arg; 1,06 Pro.

Příklad 66: H-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale za vynechání navázání koncové kyseliny octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku H-Sar-GlyVal-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě bistrifluoracetátové soli: R_t = 3,65 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 1,00 Gly; 0,99 Val; 1,67 Ile; 0,50 Thr; 1,76

Nva; 1,47 Arg; 1,22 Pro.

-57CZ 299639 B6

Příklad 67: N-Ac-Sar-Oly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Val. Po odště5 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až. 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku,N-Ac-Sar-GlyAsn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě bístrifluoracetátové soli: R_t = 2,45 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e ío 1009 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 0,98 Gly; 0,96 Asp; 1,70 ile; 0,48 Thr; 1,54

Nva; 1,32 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 68: N-[CH₃C(O)H-(CH₂)2-O-(CH2)2“O-CH₂-C(O)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile15 Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-8-amino~3,6-dioxooktanové za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně sgradien20 tovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-[CH₃Č(O)H-(CH₂)₂-O4CH₂)₂-O-CH₂-C(O)]-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli; R_t = 4,12 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1068 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,97 Ile; 0,57 Thr; 1,33 Nva; 1,54 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 69; N-Ac-Pro-Gly-Val-D-Ile™Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10. až 50%aceto- . nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Pro-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,30 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1020 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,92 Gly; 0,99 Val; 1,80 Ile; 0,50 Thr; 1,32 Nva; 1,53 Arg;

2,09 Pro.

Příklad 70; N-Ac-Gly^ly-Val-D-fle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Gly-GIy-Val-D45 lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí: R, = 4.08 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 980 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,89 Gly; 1,02 Val; 1,91 Ile; 0,52 Thr; 1,35 Nva; 1,57 Arg; 1,09 Pro.

,

Příklad 71: N-Ac-Ala-43Iy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto-58CZ 299639 B6 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Ala-Gly-Val-DIle-Thr“Nva-Ile~Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,00 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,01 Ala; 0,93 Gly; 1,01 Val; 1,92 Ile; 0,56 Thr; 1,30 Nva;

1,51 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 72: N-Ac-NEtGly-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ío Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-NEtGly za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-NEtGly-Gly-ValtMle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,24 min (gra15 dient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,95 Gly; 1,04 Val; 1,99 Ile; 0,59 Thr; 1,34 Nva; 1,50 Arg; 1,01 Pro.

Příklad 73: N-Ac~Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-II^Arg-ProNHCH₂CH₃ , Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%aceto25 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DI1e-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,348 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,88 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 1,03 Ile; 0,55 Thr; 1,12 Leu; 1,53 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 74: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg^roNHCH₂CH₃'

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odště35 pění peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku, N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Ser-lle~Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě tnfluořačěťátové soli: R_t = 4,963 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

982 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,91 Sar; 0,97 Gly; 1,00 Val; 1,03 Ile; 0,56 Thr; 0,23

Ser; 1,52 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 75: Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-ne-Arg-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v přikladli 10, ale se záměnou Fmoc-D-Ala-Sieberovy amidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsa50 bující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleArg-Pro-D~Ala-NH₂ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,117 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M+H)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,85 Sar; 0,94 Gly; 0,92 Val; 1,83 Ile; 0,54 Thr; 1,18 Nva; 1,01 Arg; 1,04 Pro; 1,01 Ala.

-59CZ 299639 B6

Příklad 76: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-D-Pro-Sieberovy ethylamidové 5 pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ue-Thr-Nva-IleArg-Pro-D-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí: R_t = 4,20 min (gradient 10 až 30% ío acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M+H)⁺.

Příklad 77: N-Ac-Sar-Gly-Vat-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-AbuNHCHsCHj

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Abu-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg20 AbuNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,35 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M+H)⁺.

Příklad 78: N-Ac-Sar-Gly-Val-E^Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-D-PheNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Phe-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 áž 50% acetonitrilu-vody obsahující

0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPheNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 4,73 min (gradient 10 až 30%. acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1044 (M+H)⁺.

Příklad 79: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lte-Thr-Nva-Ile-Arg-TicNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Tic-Síeberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou^L pryskyřici. Po odštěpení peptidu ž pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chro40 matografíí na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-CMIe-Thr-Nva-Ile-ArgTicNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,68 min (gradient 10 až 30 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1056 (M+H)⁺45

Příklad 80: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-Ile-Arg-Hyp-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou. Fmoc-Hyp-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgHyp-ŇHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,95 min (gradient 10 až 30 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M+H)⁺.

-60CZ 299039 B6

Příklad 81: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Aib-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Aib-Sieberovy ethylamidové 5 pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující

0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgAib-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli; R, = 4,25 min (gradient 10 až 30 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M+H)⁺.

Příklad 82: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-ne-Arg-D-Ala-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-D-Ala-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg20 D-Ala-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,95 min (gradient 10 až 30 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 968 (M+H)⁺.

Příklad 83: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pip-NH.CH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 10, ale se záměnou Fmoc-Pip-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-Pro-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z ptyskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anišolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou, elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahu30 jící 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleArg-Pip-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,30 min (gradient .10 až 30· % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M+H)⁺.

Příklad 84: N-Ac-Sar-Gly-Val~D-Tyr(Et)-Thr-Nva-IIe-Arg-D-Pr^NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(Et) za Fmoc-D-Ile.

. .Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Tyr(Et)-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 6,01 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1072 (M)⁺.

Příklad 85: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(tBu) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGIy-VaI-D-Cys(tBu)-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO“NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,96 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 % TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1040 (M)⁺.

-61CZ 299639 B6

Příklad 86: N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Cys(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(Acm) za Fmoc-D-Ue. 5 Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-<ys(Acm)-Thr-Nva-IÍe-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,12 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (APCI) m/e 1044 (M)⁺.

Příklad 87: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Tyr(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Tyr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

6,74 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1135 (M+H)⁺.

Příklad 88: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-Ser(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,95 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS ' (APCI) m/c 1058 (Μ)'. . '

Příklad 89: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lNal-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro^NHCHiCHs

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-lNal za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-lNal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCFLCFL ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 6,30 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1081 (M+3)⁺.

Příklad 90: N^Ac-Sar-Xjly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCHjCHj

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ď-tButylgly za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za ziskuN-Ac-SarGIy-Val-I>-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,46 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 994 (M)⁺.

-62CZ 299639 B6

Příklad 91: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Om-Thr-Nva-Ile-Arg-Pn>-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Om(Boc) za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Orn-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 1,69 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 995 (M)⁺.

Příklad 92; N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)-TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Thr(Bzl)-Thr-Nva-ne-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

6,10 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1072 (M)⁺.

Příklad 93: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ '

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-2Nal za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se , surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly30 Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 6,33 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1078(M)'.

Příklad 94: N-Ac-Sar<ily-Val-D-Phe(4-Me)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu. 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-Me) za Fmoc-D-lle. Po odštěpení péptidu z pryskyřice a odstranění^: chránících skupin pomocí (9:1) TFA/artišólu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Phe(4-Mey-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t= 3,645 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (APCI) m/e 1042 (M)⁺.

Příklad 95: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(3,4-diMeO) za Fmoc-DIle, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Phe(3,4-diMeO)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,006 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1088 (M)⁺.

-63CZ 299639 B6

Příklad 96: N-Ac-Sar-Gly-Val-E>-Phe(3,4,5-triF>-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₃CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(3,4,5-triF) za Fmoc-D5 Ue. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: Rt = 3,848 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během ío 30 minut); MS (ESI) m/e 1082 (M)⁺.

Příklad 97: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NO₂)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-N0₂) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Phe(4-NO₂)-Thr-Nva“Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli:

R, = 3,483 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1073 (M)⁺.

Příklad 98: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH,₃

Použije se .postup popsaný v příkladu l, ale se záměnou Fmoc-D-Pen(Trt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Vat-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCFECI-h ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,928 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1012 (M)*·.

Příklad 99: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Pen(Ácm}-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Pen(Acm) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu' (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Pen(Acm)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 2,415 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1083 (M)⁺.

Příklad 100: N-Ac-Sar-Gly-Val-D“Pen(Bzl)~Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Pen(Bzl) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Pen(Bzl)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,124 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1102 (M)⁺.

-64CZ 299639 Bó

Příklad 101: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Abu za Fmoc-D-Ile. 5 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Abu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,533 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

io MS (ESI) m/e 966 (M)⁺.

Příklad 102: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH₂}-Thr-Nva-Ile-Arg-Pr<^NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Phe(4-NH₂) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-VaI-D-Phe(4-NH₂)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli:

R, = 2,545 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1043 (M)⁺.

Příklad 103: N-Ac-Sar-Gly-Va1-D-Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH₃ 25

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D30 Leu-Thr-Nva-Ala-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R₍ = 2,675 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e “ ’ 952 (M)' .

Příklad 104: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-Thr-Nva-T3ln-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Thr-Nva-Gln-Arg-ProNHCH2CH3 vé formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,46 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 105: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrílu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Met-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,219 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1012 (M)⁺.

-65CZ 299639 B6

Příklad 106: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Ile. Po odštěpení 5 peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mi) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Oly-Val-DLeu-Thr-Nva-Phe-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,579 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1028 (M)⁺.

Příklad 107: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,704 min (gradient

10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

978 (M)⁺.

Příklad 108: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstraněni chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ser-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t 2,510 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MŠ (ESI) m/e 968 (M)⁺.

Příklad 109: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Trp(Boc) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupinpomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Thr-Nva-Trp-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,625 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1067 (M)⁺.

Příklad 110: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Thr-Nva-Tyr-Arg-ProNHCH2CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,017 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30, minut); MS (ESI) m/e 1044 (M)⁺.

-663

Příklad 111: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Nva-Arg-ProNHCH₂CH₃ .?

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Ile. Po odštěpení (j peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto- nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Nva-Arg~ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,139 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e ío 980 (M)⁺.

Příklad 112: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu) za Fmoc-Ile.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Asp-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

2,082 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 996 (M)⁺.

Příklad 113: N-Ac-Sar-Gly-Val-C^Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije Se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D30 Leu-Thr-Nva-Gly-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,623 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 938 (M)⁺. '

Příklad 114: N-Ac-Sar-Gly- Val-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,599 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 115: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVaI-D-Leu-Thr-Nva-Leu-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli; R_t= 3,403 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

-67CZ 299639 B6

Příklad 116: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-2Nal za Fmoc-Ile. Po odštěpení 5 peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-2Nal-Arg-ProNHCH2CH₃ ve. formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,198 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e ío 1078 (M)⁺.

Příklad 117: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lNal-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-lNal za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Val-DLeu-Thr-Nva-lNal-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,217 min (gra20 dient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1078 (M)⁺.

Příklad 118: N-Ac-Sar-<31y-Val-D-Leu-Thr-Nva-alIylgly-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Allylgly za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly30 VaI-D-Leu-Thr-Nva-Aílylgly-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,993 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 978 (M)⁺.

Příklad 119: N-Ac-Sar-Gly-Val-f>-Leu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto40 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Cit-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,408 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1038 (M)⁺.

Příklad 120: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ala-Nva~Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomoct (9:1) TFA/anisolu (3 ml) še surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,481 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 964 (M)⁺.

-68CZ Z99639 B6

Příklad 121: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LeU“Pro-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Thr(tBu). Po odště5 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01 % TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu~Pro-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,621 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e ío 990 (M)⁺.

Příklad 122: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Trp(Boc) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Trp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

4,3 78 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 1079 (M)⁺.

Příklad 123: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-Leu-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,606 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1056 (Mf

Příklad 124: N-Ac-Sar-Gly-Va!-D-Leu-Nva-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu -ž-pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,870 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 992 (M)⁺.

Příklad 125: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Gly-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t3,397 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 950 (M)⁺.

-69CZ 299639 B6

Příklad 126: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-LysCAcJ-Nva-IIe-Arg-ProNHCHjCHj

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale še záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Thr(tBu). 5 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGIy-VaI-D-Leu-Lys(Ac)-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t3,365 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

ío MS (ESI) m/e 1063 (M)⁺.

Příklad 127: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2Nal-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-2Nal za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml), se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-2Nat-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, =

4,992 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 1090 (M)⁺.

Příklad 128: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-l,Nal-Nva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH3 ²⁵

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-lNal za Fmoc-Thr(tBu), Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vodý obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-Leu-lNal-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,032 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1090 (M)⁺.

Příklad 129: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCHjCHí.

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Oktylgly za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 5,90 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1062 (M)⁺.

' .

Příklad 130: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-Gln-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-G!n-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,323 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01 % TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1021 (M)⁺.

-70CZ 299639 B6

Příklad 131: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Met za Fmoc-Thr(tBu). 5 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chráničích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Met-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,901 min (gradient 10 az 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 132: N-Ac-S_ar-G1y-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí ná C-18 koloně s.gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čistě frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Ser-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t =

3,4 1 4 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 980 (M)⁺.

Příklad 133: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-LeLi-AiIylgly-Nva-íle-Arg-ProNIICH₂CH;

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Allylgly za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 , až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, 3,801 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 990 (M)⁺.

Příklad 134: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ue za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 4,028 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1006 (M)⁺.

Příklad 135: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ '

Použije se postup popsaný v příkladu 1'5, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli; R_t = 3,437 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

-71 CZ 299639 B6

Příklad 136: N-Ac-Sar-Gly-Val-D^Ile-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-Nva. Po odštěpení 5 peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli; R, = 3,54 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

ío Aminokyselinová analýza: 1,07 Sar; 0,94 Gly; 0,91 Val; 3,02 Ile; 0,47 Thr; 1,24 Arg; 1,04 Pro:

Příklad 137: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne~Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Nle za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle™D-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,80 min (gradient

10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1006 (M)⁺.

Příklad 138: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Cit-lle-Arg-ProNHCFfCHs

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-G ly-Val-D-Ile30 Thr-^jCit-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,83 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 1,00 Val; 2,13 Ile; 0,65 Thr; 1,1 í Cit; 1,49 Arg; 1,10 Pro.

Příklad 139: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Met(O₂)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

... Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Met(O₂) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu zpiyskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Met(O₂)-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,701 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1058 (M)í Aminokyselinová analýza: 1,36 Sar; 0,94 Gly; 0,62 Val; 2,06 Ile; 0,13

Thr; 0,66 Met(O₂); 1,50 Arg; 0,68 Pro.

Příklad 140: N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Arg(Pmc) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, ~ 0^54 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

-72CZ 299639 B6

1049 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,92 Sar; 0,74 Gly; 0,86 Val; 2,00 Ile; 0,49 Thr; 2,67 Arg; 1,00 Pro.

Příklad 141: N-Ac-Sar-Ό ly-Val-D-ne-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Tyr(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% ío acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVaI-D-Ile-Thr-Tyr-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,048 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1058 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,88 Sar; 0,99 Gly; 0,97 Val; 1,97 Ile; 0,52 Thr; 0,92 Tyr;

1,58 Arg; 1,08 Pro.

Příklad 142: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu)OH za Fmoc-Nva. 20 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě . trifluoracetátové soli: R_t = 2,648 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,024 Gly; 0,94 Val; 2,67 Ile; 0,47

Thr; 0,94 GIu; 2,20 Arg; 1,09 Pro.

Příklad 143: N-Ac-Sar-G ly-Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac)-Ile-Arg-ProNHCH₂C H₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(Ac) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly35 Val-D-Ile-Thr-Lys(Ac-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,744 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1065 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,03 Sar; 0,99 Gly; 0,95 Val; 2,04 Ile; 0,66 Thr; 1,05 Lys; 1,41 Arg; 1,02 Pro.

⁴⁰

Příklad 144: N-Ac-Sar-G ly-V al-D-I le-Thr-Propargyl-Ile-Arg-ProN HCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-propargyl za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-VaI-D-Ile-Thr-Propargyl-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,003 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 990 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 1,00 Gly; 0,93 Val; 2,10 Ile; 0,54

Thr; 1,71 Arg; 0,97 Pro.

-73CZ 299639 B6

Příklad 145: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Ar_g-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoe-D-alloIle za Fmoc-D-Ile 5 a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Tjly-Val-D-alloIIe-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCffCHj.ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,704 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující

0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,93 Sar;

0,94 Gly; 0,94 Val; 2,10 Ile; 0,51 Thr; 0,87 Glu; 1,45 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 146: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Leu-Thr-GIn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva, Po odštěpení peptiduz pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Xjly20 Val-D-Leu-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 2,685 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,98 Sar; 0,74 Gly; 0,95 Val; 1,04 Ile; 0,49 Thr; 1,04 Leu; 0,94 Glu; 1,63 Arg; 0,97 Pro.

Příklad 147: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-Iíe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 65, ale se záměnou Fmoc-beta-alaninu za kyselinu Fmoc4-amino-máselnou. Po odštěpení peptidů z ptyskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Bala-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,92 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1065 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,99 Sar; 0,99 Gly; 1,00

Val; 1,86 Ile; 0,49 Thr; 1,07 Nva; 1,51 Arg; 1,02 Pro.

Příklad 148: N-fenylacetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 60, ale se záměnou kyseliny fenyloctové za kyselinu máselnou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-fenylacetyl-Sar~Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli:

R_t = 3,83 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1070 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,04 Sar; 0,979 Gly; 1,01 Val; 1,90 Ile; 0,59 Thr; 1,09 Nva; 1,53 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 149: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile“Thr-Nva-Ue-Arg-Pro-azagly-NH₂

Do roztoku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr(tBu)-Nva-l[e-Arg(Pmc)-Pro-OH (0,1288 g) vDMF se přidá semikarbazid, hydrochlorid (0,222 g) a potom DIEA (0,346 ml) a PyBrop (0,0513 g). Roztok se mísí pří teplotě okolí po dobu 36 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje diethyletherem. Pevný materiál se odfiltruje a potom se zpracuje směsí (9:1)

-74CZ 299639 Bó

TFA/anisolu během 4 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje diethyletherem. Sraženina se odfiltruje za zisku surového pevného materiálu. Tento materiál se přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D5 IIe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-Azagly-NH₂ ve formě trifluoracetátové soli: R_t ~ 2,67 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,99 Sar; 0,98 Gly; 1,00 Val; 2,13 Ile; 0,56 Thr; 1,09 Nva; 0,92 Arg; 1,02 Pro.

io

Příklad 150: N-Ac-Sar-Gly~Val-D-Ile-Thr-Nva-Tle-Arg-Sar-NHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 76, ale se záměnou Fmoc-Sar-Sieberovy ethylamidové pryskyřice za Fmoc-D-Pro-Sieberovu ethylamidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pry15 skyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nvalle-Arg-Sar-NHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 2,93 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 968 (M)⁺. Ámino20 kyselinová analýza: 1,96 Sar; 0,96 Gly; 0,98 Val; 2,07 Ile; 0,55 Thr; 1,05 Nva; 1,49 Arg.

Příklad 151: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-Ile-Arg-SerNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc~Ser(tBu)-Sieberovy amidové pryskyřice za Fmoc-D-Ala-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg30 SerNH₂ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,65 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1053 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,99 Sar; 0,95 Gly; 1,00 Val; 1,96 Ile; 0,57 Thr; 1,12 Nva; 1,03 Arg; 1,03 Pro; 0,27 Ser.

Příklad 152: N-sukcinyI-Sar-GIy-Val-D-Leu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:í) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čistě frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R,= 2,85 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺, Aminokyselinová analýza: 1,01 Sar; 0,93 Gly; 0,95 Val; 1,16 Ile; 1,10 Tle; 0,51 Thr; 1,04 Nva; 1,67 Arg; 0,96 Pro.

⁴5

Příklad 153: N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ala-Val-DIle-Thr-Nva-lle~Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,056 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008

-75CZ 299639 B6 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,32 Sar; 0,96 Ala; 0,94 Val; 2,10 Ile; 0,52 Thr; 0,98 Nva; 1,65 Arg; 1,01 Pro.

Příklad 154: N-Ao-Sar-Leu-Val-D-IIe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHjCHj

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetoio nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Leu-Val-Dlle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,628 min (gradient až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1050 (M)⁺.

Příklad 155: N-Ac-Sar-Ser-Val~D-Ile-Thr-Nva-Ue-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-SerVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,955 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, běheni 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

Příklad 156: N-Ac-Sar-Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-líe-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Gly. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí ÍO až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ác-Sar-Phe-Val-D-IleThr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,83 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1084 (M)⁺.

Příklad 157: N-Ac-Sar-Glu-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu)OH za Fmoc-Gly.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGlu-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,08 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1 065 (M)⁺.

Příklad 158: N-Ac-Sar-Pro-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pro za Fmoc-Gly a Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ue. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Pro-Vai-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCí I₃ ve formě trifluoracetátové

-76CZ 299639 Bó soli: R_t = 3,343 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během minut); MS (ESI) m/e 1034 (M)⁺.

Příklad 159: N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Gly a FmocD-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně sgradienío tovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N“Ac-Sar-Asn-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,112 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

¹⁵ ,

Příklad 160: N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCF^CFE

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)OH za Fmoc-Gly aFmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Asp-Val-D-Leu~Thr-Nva-Ile--Arg-ProNHCH₂CH3 ve , formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,9113 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺.

Příklad 161: N-Ac-Asn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFhCFf

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Sar a Fmoc30 D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Asn-Gíy-Val-D-Leu-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,06 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během

30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺.

Příklad 162: N-Ac-GIn-Gly-Val-D-Leu^Thr-Nva-Ile-Arg-PřoNHCH₂CH3 '

Použije se postup popsaný v,příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Sar a Fmoc-DLeu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-OIn-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3J0 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1051 (M)⁺.

Příklad 163: N-Ac-Ser-Oly-Val-D-Leu_Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ⁵⁰

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Sar a FmocD-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Ser-Gly-Val—D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFUCFh ve formě trifluoracetátové

-77CZ 299639 Bó soli; R_t = 3,15 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺.

Příklad 164; N~Ac-Cit-Oly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto10 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Cit-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,97 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1080 (M)⁺.

Příklad 165: N-Ac-Glu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(tBu)OH za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce, se lyofilizují za zisku N-Ac-GluGÍy-Val-D-ne~Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,69 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1052 (M)⁺.

Příklad 166; N~Ac-Oaba-Gly~Val-I>rie-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-gamma-aminomáselné za Fmoc30 Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chrámcích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-AcGaba-Gly-Val-EMle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí: R, = 3,17 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

Příklad 167; N-Ac-Bala<j]y-Val-E>-II&-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₃CHj

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-beta-alaninu za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících· skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-BalaGly-Val-D-íle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, = 3,14 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 168: N-Ac-Gln-Gly-Val-D-Ite-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ 50

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Sar. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Gln-Gly55 Val-D-lle-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,00 min

-78CZ 299639 Bó (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1051 (M)⁺.

Příklad 169: N-Ac-Sar-Gly-Gly-D-Ile-Thr-Nva-Ue-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Gly za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetoío nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Gly-DUe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,46 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 952 (M)⁺.

Příklad 170: N-Ac-Sar-GIy-<ílu-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Glu(OtBu) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Glu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 1,74 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024(M)⁺.

Příklad 171: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí .10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli; R_t = 2,80 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 0,98 Sar; 0,94 Gly; 0,97 Val; 2,23 Ile; 0,51 Thr; 0,90 Glu;

1,16 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 172: N-Ae-Sar4jly-Val-D-Leu^Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCl l₂(CH₃)2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a FmocGln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-ne-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluor45 acetátové soli: R_t = 2,90 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1037 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,05 Sar; 0,97 Gly; 0,99 Val; 1,30 Leu; 1,11 Ue; 0,52 Thr; 0,89 Glu; 1,20 Arg; 1,04 Pro.

Příklad 173: H-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 172, za vynechání poslední kopulaěnt reakce s kyselinou octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí

10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku H-Sar-79CZ 299639 Bó

Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-IIe-Arg-ProNHCH2(CH₃)2 ve formě trifluoracetátové soli: R,= 2,55 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 981 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,02 Sar; 0,93 Gly; 1,02 Val; 1,05 Leu; 1,02 Ile; 0,55 Thr; 0,84 Gin; 1,31 Arg; 1,03 Pro.

Příklad 174: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Il^-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-XjIn(Trt) za Fmoc-Nva. 10 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí: R, = 2,02 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1081 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 0,94 Gly; 1,00 Val; 2,00 ile; 0,52 Thr; 0,87 Gin; 1,37 Arg; 1,05 Pro.

Příklad 175: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Lcu-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH?CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 174, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl25 Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCbLCHj ve formě trifluoracetátové solí: R_t = 2,284 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1081 (M)⁺.

Příklad 176: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a FmocGln(Trt) za Fmoc-Nva. Po navázání Fmoc-Sar a chránících skupin se pryskyřice zpracuje anhydridem kyseliny jantarové/pyridinem, jak bylo popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-LeuThr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli: R,-2,56 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1095 (M)⁺.

Aminokyselinová analýza: 0,95 Sar; 0,94 Gly; 1,02 Val; 1,02 Leu; 1,05 Ile; 0,56 Thr; 0,86 Gin; 1,00 Arg; 1,07 Pro.

Příklad 177: N-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp-IIe~Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 146, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)-OH za FmocGln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N~Ac-Sar-Gly-VaI-D-Leu-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,53 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺. Aminokyselinová analýza: 1,00 Sar; 0,95 Gly; 1,01 Val; 1,02 Leu; 1,00 Ile; 0,56 Thr; 0,99 Asp; 1,43 Arg; 1,03 Pro.

-80CZ 299639 Bó

Příklad 178: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Asp-Ite-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 142, ale se záměnou Fmoc-Asp(OtBu)-OH za FmocGln(OtBu)-OH. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,455 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1010 (M)⁺.

Příklad 179: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 43, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-fjln(Trt).

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,68 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e

1009 (M)⁺.

Příklad 180: N-Ac-Sar-Gíy-Val-p-Ile-Thr-Met(OHle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 139, ale se záměnou Fmoc-Met(O) za Fmoc-Met(O₂). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-E>-íle-Thr-Met(O)-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R, ~

2,713 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut);

MS (ESI) m/e 1042(M)⁺.

Příklad 181: N-Ac-Sar~Gly-Val-D~Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 146, ale se záměnou Fmoc-Asn(Trt) za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar40 GIy-Val-D-Leu-Thr-Asn-IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 2,752 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1009 (M)⁺.

Příklad 182:

Použije se postup popsaný v příkladu 1, se substitucí Fmoc-D-Ile při syntéze následujícími aminokyselinami: Fmoc-D-Thr(tBu), Fmoc-D-Ser(tBu), Fmoc-D-Hser(tBu), Fmoc-D-Gln(Trt), Fmoc-D-Asn(Trt), Fmoc-D-Cit, Fmoc-D-Hcit, Fmoc-D-Hle. Fmoc-D-Neopentylgly.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku trifluoracetátových solí následujících peptidu:

-81CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Ňva-Ile’Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar^Gly-Val-D-Hser’Thr-Nva-Xle-Arg-ProNHCH2CH₃;

N~AC“Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH/CHa;

N-Ac-Šař-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHs;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hcit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hle-Thr-Nva“Ile-Arg-ProNHCH2CH₃ a

N“Ac“Sar-Gly-ValH>NeQpéntylgLy/rhr--Nva-I.le-Arg~FrqNHGH2CH3.

Příklad 183: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile™Thr-Phe(4-CONH₂)-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 43, ale se záměnou Fmoc-Phe [4-CONH(Trt)J za

Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu s pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou io elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Phe(4-CONH₂)-ne-Arg-ProNHCH2CH₃.

Příklad 184: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-His-ProNHCH₂CH₃ 15

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-His(Boc) za Fmoc-Arg(Pmc).

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0^01 % TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar20 Gly-Val-D-[le-Thr-Nva-íle-His-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 185: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(lsp)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu. 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(N-epsilon-Fsp, N-epsílonBoc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-<ily-VaÍ-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys(Isp)-ProNHCH₂CH3.

Příklad 186:

Použije se postup popsaný v příkladu 185, se substitucí Fmoc-Lys(N-epsilon-Isp, N-epsilon35 Boc) při syntéze jednou z následujících aminokyselin: Fmoc-Lys(N-epsilon-nikotinyl), FmocOrn(N-delta-nikotinyl), Fmoc-Orn(N-deIta-Isp, N-epsilon-Boc), Fmoc-Phe(4-N-Isp,4-NBoc), Fmoc-Cha-(4-N-Isp,4-N-Boc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté . frakce se lyofílizují za zisku trifluoracetátových solí následujících peptidu:

-82CZ 299639 B6

N-Ac“Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Lys (Nic) -ProNHCHzCHj; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Il-e-Thr-Nva-Ile-Orn (Nic) -ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D“Ile-Ťhr-Nva-Ile-Orn(Isp)-ProNHCHzCH₃; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Thr-Nva-Ile-Phe (4-NIsp)-ProNHCH2CH3 a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cha(4-NIsp) -ProNHCHsCHa,

Příklad 187: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Nva-lle-Harg-ProNHCH₂CH₃ 5

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Harg(Pmc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečisti chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sario Gly-VaMVlle-Thr-Nva-Ile-Harg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 188: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCIJ₂CH₃ (5 Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Norarg(N,N-bisBoc) za FmocArg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-G1y-Val-D~Ile-Thr-Nva-Ile-Norarg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 189: N-Ac-Sar-G ly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHČH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cit za Fmoc-Arg(Pmc). Po odště25 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 az 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Cit-ProNHCH₂CH₃.

...

Příklad 190: N-Ác-Sar-Gly-Val^D^Ile^Thr-Nva-Ile-Lys-ProNHCHjCHj

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Lys(Boc) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ue-Lys-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 191: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Phe(4-CH₂OH)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe[4-CH₂Ó(Trt)] za FmocThr(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Phe(4-CH₂OH)-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

-83CZ 299639 Bó

Příklad 192: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ite-Phe(4-guanÍdino)-ProNHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe(4-bis-Boc-guanidino) za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-ÍIe-Phe(4-guanidino)-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli: R_t ~ 3,423 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M+H)⁺.

Příklad 193: N-Ac-$ar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Aminopyrim idiny IbutanoylProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-2-amino-4-[(2-amino)pyrimidínyljbutanové za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-aminopyrimidinyl20 butanoyl-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli: R_t = 3,303 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1016 (M+H)’.

Příklad 194: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Phe(4-CH₂NHIsp)-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-Phe-(4-CH2NIsp-Boc) za Ftnoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr~Nva-Ile-Phe(4-CH₂NHIsp)-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad l95:N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Ile-Thr-Nva-He-Gly[4-Pip(N-amidino)]-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-Gly-4-piperidinyl[Namino(BOC)₂] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících ····· skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu· (3 ml) se surový'materiál přečistí chromatografií ná C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Gly(4-Pip~amidino)ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 196: N-Ac-Sar-Gly-Val-D~Ile-Thr-Nva-IIe-Ala[4-Pip(N-amidino)]-ProNHCH₂CH3 45

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-Ala-[4-piperidinyl(Ν',Ν'-bis-Boc-amidino)] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ne-Thr-Nva-Ile-Ala[4-Pip(Namidino)]-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

-84CZ 299639 Bó

Příklad 197: N-Ac-Sar-Tjly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Ala(3-guanidino)-ProNHCH₂CH3 /

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou kyseliny Fmoc-AIa-[3-bis-Boc)guani- 5 dino] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin '4 pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gíy-Val-D-Ue-Thr-Nva-Ue-Ala(3-guanidino)-ProNHCH2CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 198: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Ala(3-pynOlidinytamidino)ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ala-[3-pyrrolidtnyl-(2-N_}Nbis-Bic-amidino)] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile“Thr-Nva-Ile-Ala(3-pyrrolidmyl20 amidino)-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 199: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Omíž-imidazolj-ProNHCHjCH., .

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Orn-[N-2-(l-Boc)imidazolinyl] za Fmoc-Arg(Pmc). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Tjly-Val-D-Ile-Thr-Nva-íle-Orn(2-Ímidazo)-ProNHCH₂CH3 ve formě tri30 fluoracetátové soli.

, Příklad 200: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 áž 50% acetonitrilu-vody Obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

⁴⁰

Příklad 201: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 202: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva a po navázání s Fmoc-Sar se provede acylace peptidové pryskyřice anhydridem kyseliny jantarové, jak je popsána v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin

-85CZ 299639 Bó pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonítrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-GIy~Val-D-Ile-Thr-Gln-íle-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové solí.

Příklad 203: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Oln-Ile-Arg-Prc^NHCH2CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 201, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-alIone-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCPECHs ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 204: N-sukcinyl-Sar-GIy-V al-D-alloI le-Thr-Gln-I le-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 202, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 205: N-sukcinyl-Sar-<ily-Val-D-anolle-Thr-GIn-lle-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)2

Použije se postup popsaný v příkladu 175, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí . (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-allólle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 206: N-sukcínyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-<iln-íle~Arg-Pro-NHCH₂(CH3)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 205, ale se záměnou Fmoc-D-lle za Fmoc-allolle, Po odštěpení peptidu zpiyskyříce a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml)· se surový materiál přečistí chromatografií na C-18'koloně s gradientovou elúcí směsí 10' až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl40 Sar-Gly-Val-E>-Ile-Thr-<iln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH3)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 207: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNtL

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceton itri lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-alloIle-Thr-Nva-ne-Arg-Pro-D~AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 208: N-Ac-Sar-Gly-Val-I>-aIloIíe-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH3)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odšte55 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se

-86CZ 299639 B6 surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 209: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu io (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-I>-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 210: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Oln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% . acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-ThrČGln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

i

Příklad 211: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloHe-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-Ala-NH^

Použije se postup popsaný v příkladu 209, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 212: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 210, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrÍlú-vOdy obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SařGly-Val-D-alloíle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 213: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Sar-Sieberovy amidové prysky 45 řiče za Fmoc-Ala-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgPro-SarNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 214: N-Ac-Sar-<rly-Val-D-allolle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 213, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu

-87CZ 299639 B6 (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-íle-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 215: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pr(^SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 213, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chráničích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu ío (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 216: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 215, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-aIloIle-Thr-<jln-Ile-Arg-Pro-SarNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 217: N-Ac^Sar-Gly-Val-D-alloíle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 207, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar30 Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

. Příklad 218: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Ser-lle-Arg-Pro-NHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 208, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně $ gradientovou elucí směsí 10 •až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-atloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 219: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 15, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-a11oIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 220: N-Ac-Sar~Gly-Val-IT-Ile-Thr-Orn(Ac)-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Om(Ac) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%

-88CZ 299639 B6 acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-On^Acj-Ile-Arg-ProNHCIhCHs ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 221: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-ne-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 io až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-azaglyNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 222: N-Ac-$ar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzagIyNH₂ 15

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile,

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar20 Gly-Val-D-aIloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-azaglyNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 223: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-AzaglyN H₂

Použije se postup popsaný v příkladu 222, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-allolle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-azaglyNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 224; N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 61, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2^THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIlé-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 225: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-[le-Thr-GIn-íle-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 61, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2THFkarbonyl)-Sar-GIy~Val~D-Ile-Thr-Gln-I]e-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 226: N-(2-THFkarbonyl)~Sar-<ily-Val-D-atloIle-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH2CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 225, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-lle.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu

-89CZ 299639 B6 (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 | až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2- |

THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val“D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluor- 1 acetátové soli. 1

Příklad 227: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Oln-Ile-Arg-Pro-[>-AlaNH2 '

Použije se postup popsaný v příkladu 209, ale se záměnou kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly~Val-D-Ile-Thr“Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 228: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AIaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 227, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2THFkarbonyl)-Sar-GIy-Val-D-alloIte-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 229: N-(2-THFkarbonyl)-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-allolle za Fmoc-D-lle, FmocGln(Trt) za Fmoc-Nva a kyseliny tetrahydro-2-furoové za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitriluvody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-(2-THFkarbonyl)-Sar-<}ly35 Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH3)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 230.

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny Nacetyl-6-aminokapronové (6-Ac-Aca) za tetrahydro-2-furoylu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě tri45 fluoracetátových solí.

-90’

N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nvá-Ile-Arg-ProNHCHaCHa;

N-( 6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Ue-Thr-Gln-Ile-Arg-Pr.oNHCH₂CH3; |

N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHClhCHa; |

N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln^Ile-Arg-Pro-D-AlaNfh;

N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-Ď-alIoIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaŇHs a,

N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-D-allOlle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂,(CH3) 2.

Příklad 231

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny Nacetyl-4-aminomáselné (4-Ac-Gaba) za kyselinu N-acetyl-6-aminokapronovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí.

N- (4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N- {4-Ae“Gaba).-Sar-Gly-Val-D-Tlé-Tht-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃;

N-(4-Ác-GabaJ-Sar-Gly-Yal-D-alloIle-Thr-GXn-Xle-Arg-ProNHCHzCHs;

N-(4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Iie-Arg-Pro-D-AlaNH?;

. N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloTle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH'2 a

N-(4-Ac-Gaba)-Sar-GÍy-Val-D.-alloIle-Thr-Gln-I'le-Arg-ProNHCK2(CH₃)2·;·- - - 15

Příklad 232

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny 2-furoové za kyselinu tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C—18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí.

-91 CZ 299639 B6

N- (2-furoyl) -Sar^-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-l le-Arg-ProNHCHaCíb; N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Gin-Ile-Arg-ProNHCHzCHa; N- (2-furoyl) -S'ar-G'ly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Axg-Pro-D-AlaNH₂;

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val“P“-alloÍle-Ťhr-Gln-Lle.-Arg-Pro-D-AlaNH₂ a

N-(2-furoyl)-Sár-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ilé-Arg-ProNHCH₂ (CH₃) ₂.

Příklad 233

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny shikimové za kyselinu tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí.

N- (shikimyl )'-Sar-Gly'-VaÍ-D-allóIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3; N- {-shikimyl) -Sar-Giy-Val-D-Il.e-ThX-G-ln^Ile-Arg-ProNHCHaCHs;

N- (shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-PróNHCHíC^;

N- {shikimyl )'-Sar-Gly-Val-D-Ile.-Thr-Gln-I.le-Axg-Pro^D-Al aNH₂;

N- (shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln^Ile-Arg-Pro-D-AlaNHz a

N-(shikimylί-Sar-GIy-Val-D-ailoíle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) ž.

Příklad 234 ,15 . .

Použijí se postupy popsané v příkladech 224, 225, 226, 227, 228 a 229, za záměny kyseliny 2methyl-nikotinové za kyselinu tetrahydro-2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující

0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí.

-92CZ 299639 B6

N- (2-Me-nikotinyl) -Sar-G.ly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHžCfh;

N-(2-Me-nikotinyl)-Sar-GlY-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N- ('2-Me-nikotinyl) -Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaŇH₂;

N-(2+Me-nikotinyl)-Sar-Gly-Val-Ď-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D -AlaNH₂ a

N- (2^Me-niko.ťinyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃) ₂ .

Příklad 235: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile a FmocLeu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientoio vou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

'i5^^Příklad'236: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-He-Arg-ProNHCH₂(CH₃)2

Použije se postup popsaný v příkladu 4, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto20 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-DIlě-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 237: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 73, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly30 Val-D-alloíle-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 238; N-Ac-Sar-Gly-Val-I>-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitri-93CZ 299639 B6 lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IleThr-Leu-He-Arg-Pro-D-AlaNFL ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 239: N-sukcinyl-Sar-<ily-Val-D-ne-Thr-Leu-IIe-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva a sacylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí ío (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcínyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 240: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCF^CHj^

Použije se postup popsaný v příkladu 206, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Gln(Trt) a s acylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Leu-Ile~Arg-ProNHCH₂(CH3)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 241

Použijí se postupy popsané v příkladech 201, 202 a 203, za záměny Fmoc-Leu za Fmoc30 Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou

-elucLsměsí-lO-až-5O%-acetonitrilu-vody-Obsahující-0-,01%-T-FA—Čisté“frakce^_se^_lyofiližujržá zisku následujících peptidu:

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCfhCíh; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Leu-lie-Arg-ProNHGHžCHa a ' N-sukcTnýr“Sar-Gly-VaÍ-D-aÍíoí'le-Thr-Lěu-”lle-Arg-Pro-D-AlaNH2Příklad 242: N-sukcÍnyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva a s acylací anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar~GIy-Val-D-Ile-Thr-Leu~Ile-Arg-Pro-azaglyNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

-94CZ 299639 B6

Příklad 243: N-Ac-Sar-Gly-Val-f>-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(l-pyrrolidtn)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou Fmoc-D-allolle za Fmoc-D-lle. j

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu j (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 J až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar- |

Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-(l-pyrrolídin) ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 244: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nvá-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-allolle za Fmoc-D-lle. 15 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH(ethy 1-1 -cyklohexyl) ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 245: N-Ac-Sar-<jly-Val-D-Ile-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHethyl-{l-pyrrolidin)

Použije se postup popsaný v příkladu 5, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odště25 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-(l-pyrrolidin) ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 246: N-Ac-Sar-Gly-V a l-D-IIe-Thr-GIn-Ile~Arg-ProNH(ethy 1-1 -cyklohexyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-Gln(Trt) za Fmoc-Nva, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl) ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 247: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethyl-l-cyklohexyl)

Použije se postup popsaný v příkladu 246, ale s acylací pryskyřice s peptidem anhydridem kyseliny jantarové po navázání Fmoc-Sar a odstranění chránících skupin, jak je popsáno v příkladu 54. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH(ethy 1-1-cyklohexyl) ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 248

Použije se postup popsaný v příkladu 11, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou popsány v příkladech 14, 43, 74, 73, 54, 174 a 132, v příslušném pořadí. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál

-95CZ 299639 B6 přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHČř^CHzOCHa;'

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-P'roNHCH₂CH2ÓCH3;

N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ťhr-Ser-Ile-Arg-ProNHCf^CHzÓCfh;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-T'hr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH20.CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₂OCH3;

N-sukcinyÍ-Sar-Glý-Val-D-Tle^Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH20CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Vál-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH2OCH₃;

I

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile“Ser-Nva-IleArg-PrčNHCH2CH₂OCH3 a ₅ N'AC“Sar-Gly-Val'-D-Leu-Sef-Nva-lle-Arg-ProNHCH2CH₂OCH3.

Příklad 249

Použije se postup popsaný v příkladu 49, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou popsány v příkladech 14, 4, 75, 54, a 132, v příslušném pořadí. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující ——— 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetáto15 vých solí:

Ν'-Αρ5ΒΓ-01ν-ν3ΐ-ρ-.β1.1.ο.ί1.β-ΤΗΓ=Αΐ1·ν1σ1·ν^Ι·1θ^Ατα^Ρ3?θΝΗ0Η-2εΗ·3·;N-Ac-Sar-Gly-Val-D-rie-Thr-ATlylgly-lie-'Arg-ProNHČHs (CtÍ3) ₂; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-I.le-Thr-Allylgly-Ile-Arg-Pro^D-AlaNHs; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Állylgly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHa; N-sukcinyl-Sar-.Gly-Vai-D-Ile-Thr-Állylgiy-Ile-Arg-Pro-D-AlaNfo·; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-AÍlylglý-Ile-Arg-Pro-ProNHCHzCHs a N'-Ac-Sar-GIy“Val-D-Leu-Ser~Allylgly-Ile-Arg-Pro-ProNHCH2CH3.

Příklad 250: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle~Arg-Pro-D-SerNH₂

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(tBu) Sieberovy amidové pryskyřice za Fmoc-D-Ala-Sieberovu amidovou pryskyřici. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chro25 matografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ác-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr~Gln-lle-ArgPro-D-SerNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

-96CZ 299639 B6

Příklad 251: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH

Použije se postup popsaný v příkladu 149, ale se záměnou hydrochloridů hydroxylaminu za semi5 karbazid, hydrochlorid. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-I3-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHOH ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 252: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Ar_g-Přo-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGty-Val-D-íle-Ser-Gln-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 253: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-ne-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Ser-Gtn-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 254: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Hser-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃

-Použije-se-p0Stup-popsaný-v-příkladu-]-3-2-ale-se-záměnou^_Fmoc=Hser(tBu)za^_Fmo'c=Sér(ťBu)7

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Hser-<rln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 255: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu l, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly45 Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R₍= 2,36 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1023 (M)⁺.

Příklad 256: N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Nva za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrí55 lu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Nva-D-IM

-97CZ 299639 B6

Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R_t = 3,28 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 994 (M)⁺.

Příklad 257: N-Ac-Sar-Gly-Ile-D-ne-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ile za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitríio lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Ile-D~IleThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R_t 3,55 min (gradient 10 až

30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1008 (M)⁺.

Příklad 258: N-Ac-Sar-Phe-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Phe za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50%aceto20 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Phe-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R, - 3,77 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1042 (M)⁺.

Příklad 259: N-Ac~Sar-Gly-Leu-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitri30 lu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Leu-D-IleThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R_t = 3,56 min (gradient 10 až --3 0%-aeeton itri I u-ve-voděobsahuj ícíO;01 %^_TFA7během30'm i n ut);“MS(ES 1 )“m7(T 1008“(M) ’ i

Příklad 260: N-Ac-Sar~G]y-Ser-D-Iie-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Val. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/áníšolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlySer-D-IIe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFhCHs ve formě trifluoracetátové soli. R_t = 2,41 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 982 (M)⁺.

Příklad 261: N-Ac-Thr-Gty-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Thr(tBu) za Fmoc-Sar a FmocD-Leu za F-moc-D-IIe. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Thr-GIy-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli. R_t = 3,33 min (gradient 10 až 30% acetonitrilu ve vodě obsahující 0,01% TFA, během 30 minut); MS (ESI) m/e 1024 (M)⁺.

-98CZ 299639 B6

Příklad 262

Použije se postup popsaný v příkladu 46, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak jsou 5 popsány v příkladech 75, 4, 54 a 132. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-aTloIle-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH20CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-Ue-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCHž (CH3) 2;

N-Ac-Sar-Gly-val-D-Ile^Thr-Ala^Ile-Arg-ProNth; N-Ac-Sa^-Gly-Val-D-alloIle-Thr^Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHz; N-sukčinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Aia-llě-Arg-Pro-D^AlaNHa; N-Ac^Sar-Gly-Val-D-Ile-Seř-Ala-Ile-Arg-ProNHCHaCHs a ÍÍ-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leti^Ser-Ala^Ile-Arg-ProNHCH2CH3.

Příklad 263 15

Použije se postup popsaný v příkladu 262, za substituce Fmoc-Val za Fmoc-Ala. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac^Sar-GTy-Val-D-alloIle-T'hr-Val-Ile-Arg*-PrpNHCH20CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCHz (CH₃) 2;

N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Íle“Thr-Val-Ile-Arg-ProNH₂;

ťJ-AC“Sar^Giy-Val-D-alloIle-Thr-VálTle-Arg-Pr.o-D-AlaNH2;

N-sukcinyl-Sar-Gly-ValTD-Il.e-Thr-Val-Ile-Arg-.p.ro-D-AlaNH2;

Ň“Ac-Sar-Gly-Val“D-Ile-Ser-Val-Ile-Arg“ProNHCH2CH3 a

Ν-Αθ“5ύΓ-01γ-ν3ΐ^0-ίβιι-3ΘΓ“νύΙτ-ΐ1θ-ΑΓς·-ΡΓθΝΗΌΗ20Η3.

Příklad 264

Použije se postup popsaný v příkladu 263, za substituce Fmoc-DNva za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

-99CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thř-D~Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-O-Nva-Ile-Arg-ProNHCHž (CH3) 2; N-Ac-Sar-Gly-Val-'D-Ile-Thr-D-Nva-Ilě-Arg^-ProNH2; N-Ac-Sar-Gly-Val“'D-alloIle-Th'r*D“Nva-Ile-Arg~Pro-D-AlaNH2; N-sukcinyl“Sar-Gly“Val-D“Ile-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AIaNH2; N-Ac-Sar-Gly-vaL-D-Ilé-Ser-D-Nva-ne-Arg-ProNHCHjCřb a

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHa.

Příklad 265: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva, Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 266: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-GIn(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 267: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ 25 .

Použije se postup popsaný v příkladu 75, ale se záměnou Fmoc-D-lle za Fmoc-D-Leu a FmocSer(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolíí (3 ml) sé surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 268: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IIe-Ser-Nva-Ile-Arg“Pro-D-AlaNH₂ 35

Použije se postup popsaný v příkladu 267, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-$er(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

-100CZ 299639 B6

Příklad 269: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHC^Cfy

Použije se postup popsaný v příkladu 54, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-lle a Fmoc5 Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové solí.

Příklad 270: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHd-fCFl·

Použije se postup popsaný v příkladu 269, ale se záměnou Fmoc-D-Ile za Fmoc-D-Leu.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinytSar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 271: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CI L

Použije se postup popsaný v příkladu 270, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících sku25 pin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu~Ser-Gln-Ile-Arg~ProCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 272: N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-lle-Ser-Gln-He-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v.příkladu 270, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-ne-Ser-Gln-Ile-Arg-ProCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 273: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH.j

Použije se postup popsaný v příkladu 265, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-íle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli,

Příklad 274: N-Ac-Sar-Gly-Val-b-Leu-Ser-Ser-Ue-Arg-ProNHCH₂CH₃ 50

Použije se postup popsaný v příkladu 266, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar55 Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

-101CZ 299639 B6

Příklad 275: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂(CH3)2

Použije se postup popsaný v příkladu 13, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-lle a FmocSer(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-IIe-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě ío trifluoracetátové soli.

Příklad 276: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 13, ale~.se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové sol i.

Příklad 277: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odště25 pění peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVal-D-Leu-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 278: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 277, ale se záměnou Fmoc-D-lle za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 279: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 132, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 280: N-Ac-Sar~Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gtn-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ 50

Použije se postup popsaný v příkladu 265, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar55 Gly-Val-D-allolle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

-102CZ 299639 Bó

Příklad 281: N-sukcinyl-Sar-Oly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 270, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-sukcinylSar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

ÍO

Příklad 282: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolIe-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂

Použije se postup popsaný v příkladu 276, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 283: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-altoIle-Ser-Nva-íle-Arg-Pro-D-AlaNFL

Použije se postup popsaný v příkladu 268, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 284: N“Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Polížije^-sen?ostÚp3^s^ňý“VŤříkl^du^_265r^lě^_šě^áměňčU^_Fmoč=DAallóIlě^—ža-Fmoc-D^ire' a Fmoc-Leu za Fmoc-Gln(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Leu-I1e-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 285: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 276, ale se záměnou Fmoc-D-alloIle za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml).se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 286

Použije se postup popsaný v příkladu 125, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. FmocD-allolle, za Fmoc-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofi55 lizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

- 103 CZ 299639 B6

N-Ac-Sar-Gly-Yal-D-1le-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCHžCř^; a N-Ac-Sar~Gly-Yal-D-alloIle-Gly-Nva-Ile“Arg-ProNHCH₂CH3.

Příklad 287

Použije se postup popsaný v příkladu 125 a 286, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-allolle, za Fmoc-D-Leu a za substituce Fmoc-Ajln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový ío materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lteu-Gly-Gin-Ile-Arg-ProNHCHjCHa; N-Ac-Sar_;-Gly-Val-D-Iler-Gly“Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ a N-Ac-Sar-GLy-Val-D-álloIlfe-Gly-Gln“Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃.

Příklad 288

Použije se postup popsaný v příkladu 123, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc20 allolle, za Fmoc-D-Leu. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

I-l-e-Arg—ProNHCH₂CH-3—a-

N-Ac-SarH31y-Val-D-allon’e-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3.

. _B Příklad 289- . . .

Použije se postup popsaný v příkladu 123 a 288, ale jednotlivě za substituce Fmoc-D-Ile, resp. Fmoc-allolle, za Fmoc-D-Leu a za substituce Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografii na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% aceto35 nitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-G.ly-yaÍ-D^Leu~Tyr~Gln-Ilě-Arg-ProNHCH2CH₃; N“Ac-Sar-G'ly“Val-D-Ile-Tyř-Gl'n-I.le-Ar,g-ProNHCH2CH₃ a. N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIlě-Tyr-Glň-Ile-Arg-ProNHCIbCřb.

; 104CZ 299639 B6

Příklad 290: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Ser(tBu) za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CFl· ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 291: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Thr(tBu) za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-IÁ-Thr-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCFfCH-, ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 292: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-A_rg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Gln(Trt) za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidů zpiyskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-01n-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 293: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Asn(Trt) za Fmoc-D-Ile.

-Po-odštěpení-peptidu-z pryskyřice^_a~odstranění^_chrán icích^_skupi n^_pomocí^_(9ŤFAVani sol u (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar35 Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 293: N^Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr~NVa-Ilé-Ařg-PřoNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Asn(Trt) za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Vat-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 294: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Arg(Pmc) za Fmoc-D-Ile.

Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA, Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Arg-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

- 105CZ 299639 B6

Příklad 295: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-3-Pal za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 296: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-CWjlu(OtBu)-OH za Fmoc-DIle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-VaI-D-Glu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 297: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH za Fmoe-DIle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 ;

až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar- i

Gly-Vat-D-Asp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 298: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-His-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃ 30 Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-His(Boc)-OH za Fmoc-D-lle.

.(S-mO-se-surový-materiál-přeěistí-ehrornatografií-na-G^l-S-kQloně-s-gradientovou^elucfsměsríO' až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01 % TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-His-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 299: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu l, ale se záměnou Fmoc-D-Hser(tBu) ža Fmoc-D-íle. 40 Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Hser-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 300: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-alloThr(tBu) za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C~18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

-106CZ 299639 B6

Příklad 301: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-D-íle za Fmoc-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18. koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Oly-Val-Dlle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 302: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 290, ale se záměnou Fmoc-<jln(Trt za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 303: N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Thr-Thr-Oln-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 291, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Thr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 304: N-Ac-Sar-Oly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 300, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po“odštěpení^_peptidu^_z'pryskyřic'e^_a^_o'dstranění^_eh'ráni'cích^—sknpiň^—pomočí^_(9rr)^_Tr^;A7aňišolir (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar35 Gly-Val-D-anoThr-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 305: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ - - 40 Použije se postup popsaný v příkladu 290, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Ser-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 306: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 291, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu).

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

: 107CZ 299639 B6

Příklad 307: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 300, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 308: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 304, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-alloThr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 309: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-I1e-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 303, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar25 Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

I. Příklad 310

Použije se postup popsaný v příkladu 132 a 266, ale za substituce kyseliny N-acetyl-6-aminokapronové (6~Ac-Aca) za kyselinu octovou. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění “ c hrán ic ích s kup in pomoc í(9: Ί')' T F A/an i so 1 u (3“m1 )“se^_s íirový^-ti ateři á l^řěčišť íčhromatogřáfi í“řTa

C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-( 6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-íle-Arg-?roNHCH₂(CH₃) ₂ a N-(6-Ac-Aca}-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzTCHs) ₂

Příklad 311 ⁴⁰

Použije se postup popsaný v příkladu 310, ale za substituce kyseliny N-acetyl-gamma-aminomáselné (4-Ac-Gaba) za kyselinu N-acetyl-6-aminokapronovou. Po odštěpení peptidů z piyskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N- (4-Ac-Gaba). - Sar.-Gly-Val-Ď-Le.u-Ser-Gln-Ile-Arg—

- ProNHČHš (ČHý) 2 a

N-<4-Ac-Gabaj-Sar-Gly-Val-D-Leu-Sěr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHz(CH3) 2.

-108 CZ 299639 B6

Příklad 312

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny 2-furoové za kyselinu

N-acetyl-gamma-aminomáselnou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 az 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNH CH₂(CH₃)2 a.

(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ilé-Arg-ProNH CH₂(CH3)2.

Příklad 313

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny shikimové za kyselinu 2furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 az 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí: <

N-(shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-IIe-Arg-ProNH CH₂'(CH3)2. a

N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH. CKg-ÍCíb) 2.

Příklad 314

Použije se postup popsaný v příkladu 311, ale za substituce kyseliny shikimové za kyselinu 2furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový, materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N- (shikimyl.) -Sar-Gly-Val^Ď^Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNH CH₂(CH3)'2 á

N- (shikimyl.) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH CH₂ (CHs) 2.

Příklad 315

Použije se postup popsaný v příkladu 312, ale za substituce kyseliny 2-methyl-nikotinové za kyselinu 2-furoovou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradiento40 vou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

-109CZ 299639 B6

N-(2-Me-nikotinyl) -Sar-Gly-Vál-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2ÍCH₃).₂ a

N- (2-Me-nikotinyl) “Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNH CH₂(CH3)₂.

Příklad 316: N-Ac-Sar-G ly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyI-l(R)-cyklohexyl 5 <

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile a FmocSer(tBu) za Fmoc-Thr(tBu). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se ío lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 317: N-Ac-Sar-Oly~Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)~cyklohexyl 15

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí Směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar20 Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 318: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexyl

...

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-Leu za Fmoc-Nva. Po odštěpem pěpti'du z pryskyřice a odstraněňTchránicích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ač-Sar-Gly-Val-D30 lle-Thr-Leu-l[e-Arg-ProNHcthyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli.

i

Příklad 319: N-Ác-Sar-GÍy-Vat-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl~l(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou Fmoc-D-Leu za Fmoc-D-Ile. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění Chráničích skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-GlyVaTD-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexyIu ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 320: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl~l(R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 316, ale se záměnou Fmoc-Ser(tBu) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli.

- 110CZ 299639 B6

Příklad 321: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHethyl-1 (R)-cyklohexyl

Použije se postup popsaný v příkladu 316, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva. 5 Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně $ gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-SarGly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-l(R)-cyklohexylu ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 322: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l(S)-cyklohexyI

Použije se postup popsaný v příkladu 8, ale se záměnou (S)-]-cyklohexylethylaminu za (R)-l15 cyklohexylethylamin. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-lle-Thr-Nva-I1e-Arg-ProNHethyl-l(S)-cyklohexy[u ve formě trifluoracetátové soli,

Příklad 323

Použije se postup popsaný v příkladu 98, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je 25 popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCfh;

N-AG-Sar-Gly-Vál-D-Pen-G.Ly-N.v.a-íl.e-Arg-P-f.QNHCH.?CHl·;·

N-Ac-Sar-Gly-VaT-D-Pén-Thr-GlriIlé-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pén-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHž (CH₃),2;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D“Pen-Sér-Nvá-Il-e'“Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-VaT-D-Pen-Ser-Nva^Hě-Arg-Prb-D-AlaNHa;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly^Gln-Ile-Árg-ProNHCHaCHa;

KbÁC“Sar-Gly-Val-D-Pen-Ser-Ser-Ile-Árg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCHsCHs;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Léu-Ile-Arg-ProNHCHsCHi;

N-Ac-Sar“Gly-Val“D-Pen-SGr-Leu-Ile™Ar‘g^Pi;oNHCH2CH3;

N-sukcinyl-Sar-Gl.y- Váí-D-Peň-S.er-Ser-1 le-Arg-ProNHCH₂ČH₃ ;

Ν-εαΚΌίηγΙ-^ΐ-αίγ^Ι-ϋ-ΡΘη-ΒΘΓ-Ι^υι-Ιϊβ-ΑΓς-ΡΕοΝΗαΗζΟΗ;! a

N-stLkcinyl“Sar-Gly-Val“D-Pen-Thr-GÍn-Tle-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2.

-111CZ 299639 B6

Příklad 324: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-íle-Arg-ProNH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 98, ale se záměnou Fmoc-D-Cys(Trt) za Fmoc-DPen(Trt). Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1)

TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-I1e-Arg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 325

I

Použije se postup popsaný v příkladu 324, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupinpomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) sé surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile^Arg-PrQNHCfoCřb;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCřteClb;

N-Ác-Sar-GÍy-Val-‘D-Cýs-Ser-Nva--Ilě-Arg-ProNHC'H2 (CH₃)₂;.

N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile“Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly“VaT-D-Cys“Ser-Nva-rie-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProŇHCfUCIb;

Ν-Ασ-5ΗΓ-61γ-νΗΐ-0-0γ5-6ΐγ-61η-Ι1β-ΑΓ9-ΡΓθΝΗ0Η20Η₃;

--N-Ac“Sa-r-Gl-y=VaT-DC7š^Sěř^SěF^rÍle-Arg'-ProNHCH2CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Cys-Thr-Ser»Ile-Arg-ProNHCH2CH₃; N-Ac-Sar-Gly-VaL-D-CYs-Thr-Leu+Tie-Arg-^roNHCHzCHs; N-Ac-Sar-Gl.y-Val-D-Gys“Ser-Leu-Tle-Arg-ProNHCH2,CH₃; N-sůkcinyl~Sar-Gly-Val-D-Čys-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a N-sukcinyl-$,ar-Gly-Val-D+Cys-Ser-Leu-Tle-Arg-ProNHCH₂CH₃.

Příklad 326: N-Ac~Sar-Gly-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Val. Po odště25 pění peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-GIy-Pen-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

-112CZ 299639 B6

Příklad 327: N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale se záměnou Fmoc-Cys(Trt) za Fmoc-Val. Po odště5 pění peptidu z piyskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01%

TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Cys-D-lIe-Thr-Nva-lle-ArgProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 328

Použije se postup popsaný v příkladu 326, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 mí) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

N-AcSar-Gly-Pen“D-alToIle-Thr-Nva“Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-P'en-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-PróNHCH₂CH₃;

N”Ac-Sar-Gly-Pen-Ď“Íle-Thr-Gln-Ile-Arg~PróNHCH2CH3;

N-Ac-Sar^Gly-Pen^D-Ile-Ser~Nvá-Ilé-Arg-ProNHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Pen“D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-PřoNfíCH₂(CH3.)2;

N-AC’Sar-Gly-Pen-D-lTe-Thr-Nva-Ile-Arg^Pro-D-AlaNH2;

N-sukcinyl^Gly-Pen^Ú-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProŇHCI-kCřh;

N-sukcinyl-Sar-Gly-Pen“D“Ile-Thr-Gln-Ile-Arg^ProNHCH2CH3 a

--Ν-3ύ^σί;ηγΤ-^Β^Γ-0·1-γ-·Ρθη-Θ-Τ7ί-θ-ΤΗΓ-&1·η-’Τ-1-θ-ΑΓ9’-ΡΓθΝΉ0Η·2·(0Η₃ΪΤ7·

Příklad 329: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 120, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Ala. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 330

Použije se postup popsaný v příkladu 329, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je 35 popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75.Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na

C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

-113CZ 299639 Bó

N-Ac^Sar-Gly~Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCřh;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCHsCHa;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Pen-Ser-Ile-Arg~ProNHCH2CH3;

N-Ac-$ar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Leu-Xle~Arg-ProNHCH2CH₃;

N-Ác-Šar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile^Arg-Pro-D-AlaNřh;

N-sukcinyl-Sar~Gly-Val-D-Ile-Pen^Nva-Ile-Arg“ProNHCH2CH3;

Ň-sukcinyl^Sar^Gly-Val-D^Ile^Pen-Glnríle-Arg-ProNHCH2CH3 a

N-sukcinyÍ-Sar-:Gly-Val^D^Ile-Pen-Gln-IÍe-Árg-ProNHCH2 (CH3) 2Příklad 331: N-Ac-Sar-Gly-V_al-D-Ile-Thr-Pen-He-Arg-ProNHCH₂CH₃

Použije se postup popsaný v příkladu 11, ale se záměnou Fmoc-Pen(Trt) za Fmoc-Nva. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chro10 matografíí na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Pen-Ile-ArgProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 332

Použije se postup popsaný v příkladu 331, za substituce vhodně chráněných aminokyselin,, i ak_je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na

C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

„ Ντ.Αθ“53Γ-61ν-ν&1^Οτύ11όΙΐ€-Τ1ΐΓ-Ρθη-ΙΤβ~ΑΓ9-ΡΓθΝΗΟΗ20Η3; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Peň-Ile-Arg-ProNHCHsCHa; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Pen-ile-Arg-Pro-D-AlaNH?; N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D^Ílé-Thr-PenrIle-Arg-ProNHCH2CH3; Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ťhr-“Pen-Íle-Arg-ProNHCH2 (CH₃) 2; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser^Pen-Ile^Arg-ProNHČHžCfb,; N-Ac-Sar“Gly-Val-D-Leu-Gly-Pen^Ile-Arg-ProNHCH2.CH3 a N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-IÍe-Arg-ProNHCH2CH3.

-114CZ 299639 Bó

Příklad 333: N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 96, ale se záměnou Fmoc-Gln(Trt) za Fmoc-Nva.

Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-431y-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-ThrGln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 334

Použije se postup popsaný v příkladu 333, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidu ve formě trifluoracetátových solí:

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe {3, 4,5-triF).-Ser-Nya“Ile-Arg-ProNHCH₂ČH3; N-Ač-Sár-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHGH₂CH₃; N-Ac^Sar-Glý-Val-D-Phe(3-,.4,5-triF) -Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCHsCFh; N-Ac-Sár-Gly-Vál-D-Phě (3,4, 5-triF). -Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNHj;

Ň-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D^Phe {3.,,4,5-triF) -Thr-Gln-Tle-Arg- ProNHCH₂CH₃;

hí-sukcinyl-Sar“Gly-Val-D-Phe.(3,4,5-triF) -Ser-Gln-Ile-Arg- ProříHCH₂ČH₃;

--—N- s u kcinyl—S ar=G±y=Va^_I= Ď-Phe“ ('37·4Τ5“^τί F)“ T hr - GlrFTl· e - Ar g -,

ProNHCH₂'(CH3.) 2;

N-Ac-Sar-GTy-Val-D-Phe (3., 4,5-trÍF)-Šer-Gln-Ile^Arg-ProNHCHžCHj;

₂θ N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3, 4> 5-tri.F) -Ser-S&r-ile-Arg-ProNHCHaCHj.

- “_p ί - -

Příklad 335: N-Ac-Sar-AIa-Val-D-al!oíle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3

Použije se postup popsaný v příkladu 153, ale se záměnou Fmoc-D-allolle za Fmoc-D-lle. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-Ala-Val-D-alIoIle-Thr-Nva-IleArg-ProNHCH₂CH₃ ve formě trifluoracetátové soli.

Příklad 336

Použije se postup popsaný v příkladu 335, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí:

-115CZ 299639 Bó

N-Ac-Sař-Ala-Val-D-Leu“Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln~Ile-Arg-ProttHCH₂CH3;

N-Ac-Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCřkCIh;

N-Ac-Sar~Ala-Val-D-Le.u~Ser-Gln-Ile-Árg-ProNHCH2CH3;

Ν-3υ^1·ηγ1-δ9Γ-ΑΐΒ-ν&1-0“Ι1β~ΤΗΓ-Νν&-Ιΐ6-ΑΓ9-ΡΓθΝΗ0Η20Η3;

'N-sukčinyl--Sar™Ala-Val^D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg~ProNHCH2CH3;

N-súkcinyl-Sa-r-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Il’ě-Arg-ProNHCH2 (CH3) 2 a

N-sukcinyl-Sar-Ala-Val-D-Ile_:-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2.

Příklad 337

Použije se postup popsaný v příkladu 231, za záměny N-acetyl-beta-alaninu (3-Ac-Bala) za kyselinu N-acetyl-4~aminomáselnou. Po odštěpení peptidu z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9: l) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografií na C-l 8 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA. Čisté frakce se lyofílizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí.

N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pr.oNHCfhCfb;.

N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile^Arg-PróNHCfoČHs; řF (.3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-a.lloIle=Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHaCřb;

N- {3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-1le-Árg-Pro-D-AlaNHs; N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

•N-{ 3-Ac-Bala).-Sar-Gly-VaT-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂(CH₃)-2;

N- (3-Ac-Bala)-Sar-GÍy-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3;

N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva^Ilé-Arg-P.roNHCH2CH3;

KF (3-Ac-Bala) -Sa.r-Gly=Val-p-Pen-Thr-Nva-I,le’Arg-ProNHCH2CH3;

Ň- (3-Ac-Bala) “Sař-Gly-Val-D-Ile-Ser-N'va^Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N- (3-Ac-Bala) -Sar-AÍa-Val-D-alloIle-5eř-N.va-Ile-Arg-ProNHGH₂CH₃;

N- ( 3-Ac-Bála) -Sar-Ala-Val-D-Ilé-Sér“Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3;

N- (.3-Ac-Bala) -Sar-Ala-Val-D-Leu-Sěr-Nvá-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 á N- {3-Ac-Baía) -Sar-Ala-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCHzCHa.

-116CZ 299639 Bó

Příklad 338: N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProOH

Použije se postup popsaný v příkladu 1, ale za vynechání navázání ethylaminu. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin se surový materiál přečistí chromatografíí na

C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku N-Ac-Sar-<ily-Val-D-Ue-Thr-Nva-Ile-Arg-ProOH ve formě trifluoracetátové soli.

io Příklad 339

Použije se postup popsaný v příkladu 338, za substituce vhodně chráněných aminokyselin, jak je popsáno v příkladech 14, 15, 132, 43, 54 a 75. Po odštěpení peptidů z pryskyřice a odstranění chránících skupin pomocí (9:1) TFA/anisolu (3 ml) se surový materiál přečistí chromatografíí na

C-18 koloně s gradientovou elucí směsí 10 až 50% acetonitrilu-vody obsahující 0,01% TFA.

Čisté frakce se lyofilizují za zisku následujících peptidů ve formě trifluoracetátových solí.

N-Ac-Sar-Gly-Val^D-alloIle-Thr-Nva^ile-Arg-Pro^-OH;

N-Ac-Sar^GLy-Val-b-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Giy-Val-D-Pen-Thr-Nva-íle-Arg-Pro-OH;

N-Ac^Sar-Gly-Val^D-Phé (3,4,5-trif) -Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-GH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pró-OH;

N-Ac-Sař-Gly-Val-D^Leu-Ser-Nva^Ile-Arg-Pro-OH;

Ň-Ac-Sar-Aia-Vál-D-Ile-Ťhr-Nva-Ilě-Arg-Pro-OH;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-IIe-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-OH;

N - s ú kciňyl - Sá r - G1 y-Va 1 - D- II e-Thr - N va-Ile-Arg.-Přó-QH a__

Ň-sukcinyl^Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-OH,

Test na angiogenní aktivitu in vitro

Test migrace lidských mikrovaskulárních endotelových buněk (HMVEC) byl proveden podle postupu uvedeného v S.^r S. Tolsma, Ó. V. Volpert, D. J. Good, W. F. Fraizer, P. J. Polverini aN. Bouck, J. Cell. Biol. 122: 497-511 (1993).

HMVEC migrační test byl proveden za použití lidských endotelových buněk mikrovaskulatury kůže (od jednoho dárce) a neonatálních lidských mikrovaskulárních endotelových buněk. BCE nebo HMVEC buňky byly kultivovány přes noc v DME obsahujícím 0,1% hovězího sérového albuminu (BSA). Buňky byly potom zpracovány trypsinem a byly resuspendovány v DME s0,l% BSA v koncentrací 1,5 x 10⁶ buněk na ml. Buňky byly přeneseny na dno 48 jamkové modifikované Boydenovy komůrky (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Komůrka byla složena a překlopena a buňky se nechaly navazovat po dobu 2 hodin při 37 °C na polykarbonátové chemotaktické membrány (velikost pórů 5 pm). které byly namočeny do 0,1% želatiny přes noc a sušeny. Komůrky byly potom znovu překlopeny a do jamek horní komůrky byly přidávány testované substance (celkový objem 50 pl), včetně aktivátoru, 15 ng/ml gFGF/VEGF; Komůrka se inkubovala po dobu 4 hodin při 37 °C. Membrány se odebraly, fixovaly se a barvily se (Diff Quick, Fisher Scientifics) a spočítal se počet buněk, které migrovaly do horní komůrky na 3 pole s vysokým zvětšením. Odečetla se základní migrace pro DME + 0,1 BSA a data se vyjádřila jako

-117CZ 299639 B6 počet migrujících buněk na 10 polí s vysokým zvětšením (400 x) nebo - při kombinování více pokusů - jako procento inhibice migrace vzhledem k pozitivní kontrole.

Sloučeniny popsané v příkladech 1 až 339 inhibovaly migraci lidských endotelových buněk ve 5 výše uvedeném testu o přibližně 30 až 95%, když byly testovány v koncentracích 10 nM nebo nM, jakje uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Angiogenní aktivita in vitro

Příklad c.	.iinhibice @ .20 nM	%-inhibice @ 10 nM.
1	87,3,,	76,9
3	56,-0	--
4	71,3	—
5	—	87,2
8	—	88,2
	70,4	—
12	5-5,8	-
18		51,4
28	—	47,0
42	60,2
43		94,1
46	77,5-	,—
47	69,7	.—
49	83,4	—
5Q	71,6	—
51	67,0	—
52	-4 6,5	--——‘-
53	76,7	—
54	81,3	--
55	59,2	—
56	49,9 ,
57. . ... .	56,6	—
58 ,	68,8	—
59.....	82,3	—
60.	75,3	—
61	—	83; 7
63		82, 4
66	76,1	—

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. í. Sloučenina obecného vzorce:

   Ao~A ι-Α₂—A3-A4—Aj—Ag-Ar-Ag—Ag—A1 o nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvát nebo prekurzor, kde:

   10 Ai je sarkosyl, A₂ je glycyl, A₃ je valyl, A₇ je isoleucyl, A₈ je arginyl, A? je prolyl a A_o, A4, A₅, Aů a A]o mají následující význam:

   Ao je vodík nebo acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující:

   15 (1) R-(CH₂)„-C(O)-, kde n je celé číslo vybrané z 0, 1, 2, 3 a 5 a R je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, N-acetylamino, methoxyl, karboxyl, cyklohexyl, cyklohexyl obsahující jednu dvojnou vazbu a substituovaný třemi hydroxylovými skupinami, a 5- nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický kruh popřípadě obsahující jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík a kyslík, kde kruh je popřípadě substituován alkylem, a (2) R^,-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂O)p-CH₂-C(O)-; kde R¹ je N-acetylamino a p je 1;

   A4 je aminokyselinový zbytek L nebo D konfigurace vybraný z :

   25 (1) allo-isoleucyl, (2) glycyl, (3) isoleucyl, (4) prolyl, (5) dehydroleucyl,

   ΉΡ (6)^— CMlánýl, (7) D-3-(naft-l-yl)alanyl, (8) D-3-(naft-2-yl)alanyl, (9) D-(3-pyridyl)-alanyI, (10) D-2-amiňobutyryl,

   35 . (11) D-allo-isoleucyl, (12) D-allo-threonyl, (14) D-asparaginyl, (15) D-aspartyl, .

   (16) D-3-(3-benzothienyl)alanyl,

   40 (17) D-3-(4,4-bifenyl)alanyl, (18) D-3-(3-chlorfenyl)alanyl, (19) D-3-(3-trifluormethyIfenyl)alany 1, (20) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (21) D-3-(3,4Mifluorfenyl)alanyl,

   45 (22) D-citrullyl,

   - 119CZ 299639 B6 (23) D-cyklohexylalanyl, (24) D-cyklohexylglycyl, (25) D-cystyl, (26) D-cystyl(S-t-butyl),

   5 (27) D-glutaminyl, (28) D-glutamyl, (29) D-histidyl, (31) D-homofenylalanyl, (32) D-homoseryl, io (33) D-ísoleucyl, (34) D-leucyl, (36) D-lysyl, (37) D-methionyl, ’ (38) D-neopentylglycyl,

   15 (39) D-norleucyl, (41) D-ornithyl, (42) D-penicilaminyl, (43) D-penicilaminyl(acetamidomethyl), (44) D-penicilaminyl(S-benzyl),

   20 (45) D-fenylalanyk (46) D-3-(4-aminofenyl)alanyl, ——^dW-^methylfenyl-Jalanyl;-— (48) D-3-(4-nitrofenyl)alanyl, (49) D-3-(3,4-dimethoxyíenyl)alanyk

   25 (50) D-3-(3,4,5-trifluorfenyI)alanyl, (52) D-seryl, (53) D-seryl(O-benzyl), (54) D-t-butylglycyl, (55) D-thienylalanyl,

   30 (56) D-threonyl, (57) D-threonyl(O-benzyl), (58) D-tryptyl, (59) D-tyrosyl(O-benzyl), (60) D-tyrosyl(O-ethyl),

   35 (61) D-tyrosyl, (62) D-valyí a ' (63) D-3(4-chlorfenyl)alanyl;

   -120CZ 299639 B6

   A₅ je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (1) alanyl, (3) 3-(naft-l-yl)alanyl,

   5 (4) 34ⁿaft-2-yl)alanyl, (6) allylglycyl, (7) glutaminyl, (8) glycyl, (10) homoseryl, ίο (11) isoleucyl, (12) lysyl(N-epsilon-acetyl), (13) methionyl, (14) norvalyl, (15) oktylglycyl,

   15 (16)omithyl, (17) 3-(4-hydroxymethylfenyI)alanyl, (lS)proIyU (19) seryl, (20) threonyl,

   20 (21)tryptyl, (22) tyrosyl, (26) D-threonyl a (27) penicilaminyl;

   25 A₆ je aminokyselinový zbytek vybraný z:

   (I) alanyl, (5) 2-aminobutyryl, (6) allylglycyl,

   30 (7) arginyl, (8) asparaginyl, (9) aspartyl, (10) citrullyl, (II) 3-(cyklohexyl)alanyl,

   35 (12) glutaminyl, (13) glutamyl, (14) glycyl, (19) isoleucyl, (20) leucyl,

   -121 CZ 299639 B6 (21) lysyl(N-epsilon-acetyl), (23) methionyl(sulfon), ‘ ·,\ϊ (24) methionyl(sulfoxid), 1 (25) methionyl, 1

   5 (26) norleucyl, (27) norvalyl, (28) oktylglycyl, (30) 3-(4-karboxyamidfenyl)alanyl, (31) propargylglycyl, ío (32) seryl, (35) tyrosyl, (36) vatyl, (42) D-norvalyl a (44) penicilaminyl;

   Aio je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (1) hydroxyl, (2) azaglycylamid,

   20 (3) D-alanylamid, (7) sarkosylamid, (8) serylamid, _(9) D-serylamid,........ , , , , ,_. _ (10) skupinu vzorce 25

   R² , ,-NH-(CH₂).₅-CHR³ a (11) skupinu vzorce -NH-R⁴; kde 30 s je celé číslo vybrané z 0 a 1,

   R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a 5- až 6-členný cykloalkylový kruh;

   R³ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, hydroxy, alkyl, alkoxy a 6-člen35 ný kruh obsahující jeden dusík, s podmínkou, že s není 0, pokud je R³ hydroxy nebo alkoxy skupina; a

   R⁴ je vodík nebo hydroxy skupina.

   -122 CZ 299639 B6

   2. Sloučenina podle nároku 1, kde A₄ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahr- | nující: J

   5 (1) D-alanyl, !
2. (2) D-3-(nafi-l-yl)alanyl, (3) D-34ⁿaft-2-yl)alanyI, (4) D-(3-pyridyl)-alanyl, (5) D-2-aminobutyryl, ío (6) D-allo-isoleucyl, (7) D-allo-threonyl, (9) D-asparaginyl, (10) D-aspartyl, (11) D-3-(3-chlorfenyl)alanyl,

   15 (12) D-3-(3-trifluormethylfenyl)alanyl, (13) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (14) D-3-(3,4-difluorfenyl)alanyl, (15) D-cyklohexylalanyl, (16) D-cyklohexylglycyl,

   20 (17) D-cystyl, (18) D-glutaminyl, (19) D-glutamyl, _(20) D-histidyl,__,____— (22) D-homofenylalanyl,

   25 (23) D-homoseryl, (24) D-isoleucyl, (25) D-leucyl, ... . - * (27) D-methionyl, (28) D-neopentylglycyl,

   30 (29) D-norleucyl, (31) D-penicilaminyl, (32) D-penici laminy l(acetamidomethyl), (33) D-penici laminy l(S-benzyl), (34) D-fenylalanyl,

   35 (35) D-3-(4-aminofenyl)alanyl, (36) D-3-(4-methylfenyl)alanyl, (37) D-3-(4-nitrofenyl)alanyI, (38) D-3-(3,4-dimethoxyfenyl)alanyl, (39) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)a1anyl,

   -Ί23 CZ 299639 B6 (41) D-seryl, (42) D-seryl(O-benzyl), (43) D-t-butylglycyl, (44) D-thienylalanyl,

   5 (45) D-threonyl, (46) D-threonyl(O-benzyl), (47) D-tyrosyl(O-ethyl), (48) D-tyrosyl, (49) D-valyl a io (50) D-3-(4-chlorfenyl)alanyl.

   3. Sloučenina podle nároku 2, kde A₄ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnujír ci:

   15 (1) D-allo-isoleucyl, (3) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl, (4) D-cystyl, (5) D-isoleucyl, (6) D-leucyl,

   20 (7) D~penicilaminyl, (8) D-fenylalanyl, (9) D-3-(3,4,5-trif1uorfenyl)alanyl a (10) D-3-(4 aminofenyl)alanyl.

   25 4. Sloučenina podle nároku 1, kde A_; je vybrán ze skupiny zahrnující:

   0) glycyl, (2) oktylglycyl, (3) peničilammyl, ' '

   30 (4) seryl, (5) threonyl a (6) tyrosyl.

   5. Sloučenina podle nároku 1, kde A₆ je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (1) glutaminyl, (2) leucyl, (3) norvalyl a (4) seryl.

   - l?d CZ 299639 B6

   6. Sloučenina podle nároku 2, kde A_o je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (I) acetyl,

   5 (2) butyryl, (5) N-acetyl-beta-alanyl, (6) (ó-N-acetylamino)kaproyl, (8) cyklobexylaeetyl, (9) furoyl, w (10) gamma-aminobutyryl, (II) 2-methoxyacetyl, (12) methylnikotinyk (13) nikotinyl, (15) fenylacetyl,

   15 (16) propionyl, (17) shikimyl, (18) sukcinyl a (19) tetrahy drofuroy I.

   20 7. Sloučenina podle nároku 2, kde A₁₀ je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (1) D-alanylamid, (2) azaglycylamid, _(3) serylamid,__. ___ ,_.

   25 (4) ethylamid, (5) hydroxylamid, (6) isopropylamid, (7) propylamid, (8) (2-cyklohexy1)ethylamid,

   30 (9) 2-(l-pyrrolidin)ethylamid, (10) l-(cyklohexyl)ethylamid, (11) 2-(methoxy)ethylamid a (12) 2-(hydroxy)ethylamid.

   35 8. Sloučenina podle nároku 1, kde A₄ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) D-alío-isoleucyl, (3) D-3-(3-kyanfenyl)alanyl,

   40 (4) D-cystyl, (5) D-isoIeucyl,

   -125CZ 299639 B6 (6) D-leucyl, (7) D-penicilaminyl, (8) D-fenylalanyl, (9) D-3-(3,4,5-trifluorfenyl)alanyl a

   5 (10) D-3-(4-aminofenyl)alanyl;

   A_s je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) oktylglycyl,

   10 (2) glycyl, (3) pěnici laminyl, (4) seryl, (5) threonyl a (6) tyrosyl a 15

   A₆ je aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:

   (1) glutaminyl, (2) leucyl,

   20 (3) norvalyl a (4) seiyl.

   9. Sloučenina podle nároku 8, kde A_o je vybrán ze skupiny zahrnující: 25 (1) acetyl,

   --(-2-)—butyryl—-- —--(5) N-acetyl-beta-alanyl, (6) (ó-N-acetylamino)kaproyl, (8) cyklohexylacetyl,

   30- (9) furoyl,- .......

   (10) gamma-aminobutyryl, (11) 2-methoxyacetyl, (12) methylnikotinyl, (13) nikotiny 1,

   35 (15) fenylacetyl, (16) propionyl, (17) shikimyl, (18) sukcinyl a (19) tetrahydrofuroýl.

   - 126CZ 299639 B6

   10. Sloučenina podle nároku 8, kde A_]0 je vybrán ze skupiny zahrnující:

   (I) D-alanylamid,

   5 (2) azaglycylamid, (3) serylamid, (4) ethylamid, (5) hydroxylamid, (6) isopropylamid,

   10 (7) propylamid, (8) 2-(cyklohexyl)ethyIamid, (9) 2-{l-pyrroIidín)ethylamid, (10) l-(cyklohexyl)ethylamid, (II) 2-(methoxy)ethylamid a

   15 (12) 2-(hydroxy)ethyIamid.

   11. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvát nebo prekurzor, vybrané ze skupiny zahrnující:

   (1) N^Ac-Sár-Gly-Val-D-Ile-Thr~Nva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃, (2) pyroGlu-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Axg-ProNHCHaCSj, (3) N-Ac-Sár^Gly-Val-D-Ile-Thr-Wa-Ile-Arg-ProKKGH₃,· (4) 'N’Ač-Sár-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃).₂, (5) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile^Thr-Nva-Ile^Arg-ProNHCH₂CH2s.{lz_

   -pyrrolidin) , (6) Ν-Ασ-5ΒΓ-01γ^1.-Γϋ-Ι1β-Τΐΐτ-Νν&-Ι1β-Ατ9-ΡΓθΝΗΘ^γ1 (1**- piperidin), (7) N^Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ňva-lle-Argr

   - ProNHmethylcyklopropyl, (8.) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr~Nva-Ile-Arg~ProNH (ethyl-1- (R) .t í

   - 127CZ 299639 B6 cyklóhexyl), (9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva~Ile-Árg-ProNH₂, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (11) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-íle-Arg-.

   - ProNHCH₂CH₂ cyklóhexyl, (12) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂ČH₃, (13.) N-Ac-Sar-Gly.-.Val-D-alloIie-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂.CH₃, (14) N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile^Arg-ProNHCH₂CH₃, (15J N-Ac-Sar-Glý-Val-lÍe-Thr-Nva~Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (16) N-Ac-Sar-Gly-Val-GÍγ-Thř-Nva-11 e-Arg- ProNHCH₂CH₃, (17) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CHj_f :(18') N-Ac- Sar-Gly-Vál -D-Ala-Thr-Nvá-1le-Arg- ProNHCH₂CH₃, (19) N-AČ~Sar-Gly-Vál-D-Met-Thr-Nva~Íle-Arg-FróNHCH₂CH₃, (20) N-Ac-Sar^Glý-Val-D-Nle-Thr-Ňva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃, (21) N-Ac-Sar-Gly-Val-^D-Phe-Thr-Nva-Ilo-Ar g-ProNHCH^CHj, (22) 'N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCEfeCITj, (23) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-4,4 * ~bi,fenylala-Ťhr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, <24) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-;Thr-Nva-;Cle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (2-5) N~Ac.-.JŠar-Gly-Vál-D-Ghg-Thr.“Nva-Ile-Arg-ProNHČHi2CH₃, (26) N-Ác-Sar-Gly.-yal-D-4-ClPhe-Thr-Ňva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (27) N~AC“Sar“Gly-Val-D“Hphe-Thr-Nva-Ilé-Arg-ProNHCH₂CH_{3 f} (28) . N-Ac-;Sar-Gly-Val-Dehydroleu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (2 9)' N- Ac - Sar-Gly-Val -D- 3 - CF3 Phe- Thr-Nva-11 e-Arg- Pr oNHČH₂CH₃;

   (32) ; N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-ClPhíe-Thr-Nya’lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (33) ; N-Ác-Šar-Gly-Val-D-2^Thienylala-Thř-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (34) N-Ác-Sar-Gly Val-D-3-ČNPhe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (35) N-Ac~Sar-Gly-Val-D-Iíe-Thr-DNva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (36) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ťle-Thr-Glii-Ue-Arg- ProNHCH₂CH₃, (37) N-Ac-fíar-Gl.y-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ile-Ařg-ProNHCH₂CH₃, (38) N-Ač-Sar-Gly^ Val-D-Ile-Thr-Gly-Ile-Arg-PróKfHCH₂CH₃, (3.9) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Tle-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   - 128 CZ 299639 B6 (40) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-Ile-Arg_ ProNHCH₂CH₃, (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Abu-lle.-Arg-ProNHCH2CH3, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allylgly-Ile-Arg-ProWHCH₂CH3, (43) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-*Ile-Thr-OktylglY*-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃, .(44) N-Ac-’Sar-Gly-Val-D~Ile-Thr-Met-Ile-Arg-ProBraCH₂CK₃, (45) N-Cyklohexylacety 1-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-NvarIle-Arg-:

   _ ProNHCH₂CH₃, (46) N-(2-Me-nikotinyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Ťhr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH₂CH₃, (47) N-sukcinyl.-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (48) N-nikotinýl-Sar-GÍy-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (49) N-propionyl-Sar-Gly-Val-D-IÍe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (50) N- (MeO) acetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, ( 51) N- (shikimyi) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH₂CH₃, (52) rj- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (53) N-Butyryl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (54) N-[2-THFkarbonyl]-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg__._ProCH₂CH₃,_______—-(55) N-[CH₃C(O)NH-(CH₂)₂-O-(CH2)₂-0-CH2-C{O) ] -Sar-Gly-Val-D-Ile- Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (56) N-(6-N-acetyl- (CH₂)₅C(O.) ] -Sar-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Ile- Árg-ProNHČH₂.CH₃·, (58) N- [4-N-acetylaminobutyryl] -Sar~Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile- Arg-ProNHCH₂CH₃, (59) H-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-'ProNHCH₂CH_3/ (66) N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď~Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (6.7) N-ÁC“Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,, (68) N-Ac-Šar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (77) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Et) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CHj'/ (78) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys(tBu) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   - 129CZ 299639 B6 (79} N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys (Acm) -Thr.-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (80) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Tyr(Bzl) -^;Thr-Nva-Íle-Arg-ProNHCH₂CH_3ř (81) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser (Bzl) -Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (82) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lNaÍ-Thr-Nva~Ile-Arg--ProNHCK₂CH_3/ (83) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-tButylgly-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (84) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Qrn-Tfrr-Nva-Iler Arg-ProNHCH₂CH₃ , (85) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thf (Bzl)-Thr-NvaHle-Arg~ProNHCH₂CH₃, (86) . N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2Nal-Thr-Nva-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃, ('87.) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-Me) -Ťhr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (88 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (,3,4-díMeO) -Thr-Nva-ile-ArgProNHCH₂CH₃, (89 ) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (3,4, S-tri-F) -Thr-Nva-Ile-ArgProCH₂CH₃, v

   :{90) N-Ac-Sar—Gly-Val-D-Phe (4-NO₂) -Thr-Wva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (91) N-Ac,,-Sar-Gly-yal-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3f • (92) N-Ac-Sar-Gly Val-D-Pen (Acm) -Thr-Nva-Ile-Ar.g-ProNHCH₂CH₃, (93) N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-Abu-Thr-Ňvá-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (94) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(4-NH₂)-Thr-Nva-ne-Árg-ProNHCH₂CH₃, (108) N-Ac-Sar-Gly Vál-D-Leu-Ala-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (109) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Pro-Nva-Ile--Axg-ProNHCH₂GH_3/ (HOJ KRAc-Sar-Gly-Val-D-Leu Trp-Nvá-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, _(.l,ll;LNz:Ac^Sar=Gl.y-==Val-D-Leu—Ty-r—Nva-T-l-e-Arg-PřoWHCH-žCHy;-(112) N-Ac-Sar-Gly-Vál-p-Leú-Nva-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, \ '< 113·) N-Ac-Sar-Gly-Val^D-Leu-GÍy-Nva-I'le-Arg-^roNHCH₂CH_3/ (114) N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Leu-Lys (Ac) -Nva-rie-Arg-ProNHCH₂CH₃, (115.1 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leú-2Nal-Nva-rie-Arg-ProNHCH2CH'3·, (116) N-Ac-Sar-Gly-Val -D-leu-lNal-Nva-Ilě-Arg-PróNHCH₂CH₃, (117) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (118) N-Ac - Sar-Gly-Vál-D-Leu-Gln-Nva-1 le- Arg-Pr oNHCH₂CH₃, (119) N-Ac -Sar-Gly - Val -D-Leu -Met -Nva-I1 eAr g-ProNHCH₂CH₃, (120) N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-Leu-Ser-Nva-Íle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (121) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Allylgly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (122) Ň-Ac-Šar-Gly-Val-Ó-Leu-Ile-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (123) ' N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-Nva-Ile-Árg-ProNHCH₂CH₃,

   -130CZ 299639 B6 (124) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr‘-Ile-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3f (125) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nle-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (126) N-Ac-Sar*-Gly-Val-D-Ile“Thr-Cit-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3í (127) N«Ac-Sar-Gly-Vál-p-Ile-Thr-Met (0₂) -IIe-Arg-ProNHCH₂CH₃, (128) N-Ac-Sár-Gly-Val-D-Ile“Thr-Arg-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, <129) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr Tyr-Ile-Arg-PróNHCH₂CH₃ (130) N^Ac-Sar-Gly-Val-D“Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (131) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Lys (Ac) -Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (132) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-propargylgl.y-Ile~Arg_ ProŇHCH₂CH₃, (133) Ň-Ac-Sar-Gly-Val“D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProŇHCH₂CH_3> (134) N-Ac-Sar-Gly-Val^D-ljeu-Thr'-Gln-Ile-Arg-PxONHCH2CH₃, (135) N-Ac'-Bala-Sar-Gly-val-D-Ile-Thr-Nva-lle~Arg-ProNHCH₂CH₃, (136) N-fenylácetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (137) N-Ac-Sar-Gly-Val~D-Íle-Thr~Nva“lle-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (138) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Sar~NHCH₂ČH₃, (139) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ilé-Arg-Pro-SerNH₂, (140) W~sukcinyÍ-Sar-Gly-Val.-D-LéU“Thr-Nva-Ile-Arg^ProNHCH₂CH₃, (158) N-Ac-Sář“Gly-Val-D-Ile-Thr-GÍn-Ile~Arg-ProNHCH(CH₃) ₂, (159) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val“D-Ile“Thr-Glň-ire-Arg-ProNHCH₂CK₃ (160) n-sukciňýl-Sar-GlVVal-D-Leu-Thr^Gln=.Iler:Arg^ProNHCH₂CH^-, (161) N^sukcinyl-Sát-Gly-Val-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH(CK₃)₂, (162) N-AC“Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asp~Ile-Arg-PřoNHCH₂CH₃, (163) 'N-Ač--Sar-Gly-ValrĎ“Ile-’rhr--Asp-Ile-Arg-ProNHCH2CH3_/(164) ří-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr^Asn-Ile-Ařg-ProNHCH₂CH_3/ (165) N-Ac^Sar-Gly-VaT-Ď-Ile-Thr-Met (0) -Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (166) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Asn-Ile-Arg-ProNHCHzÓHs, (167) N-Ac-Sar-Gly-Val-t)-Thr-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (168) Ň-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Nva-Ilé-Arg~ProNHCH₂ČH₃, (169) N-Ac-Sar-Gly-VaI-Ď-Hser-!í]xr-Nya-I.le-Arcr-PróNHGH2Cň3_t (170) N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Gln~ThrYNva-Ile-Arg~ProNHCH₂CH₃, (171) N-Ac-Sar^Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva~Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   - 131 CZ 299639 B6 (172) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cit-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (173) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Kcit-Thr-Nva-rle-Arg-ProNHCH2CH_3/ (174) N’'Ac~Sar-Gly-Val-D-Hle.-Thr-Nva--Ile-Arg-ProNHCH₂CHj, (175.) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Neopentylgly-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (176) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Phe(4-CONH₂)-Ile-ArgProNHCH₂CH₃ , (197) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alíolle-Thr~Nva-Ile-Arg, ProNHCH₂CH₃, (198) W-sůkcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (199.) N-sukcínýl-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg-Přo-D- AlaNH₂ „ (200) N-sukciňyl-Sar-Glý-Val-D-allorle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (201) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D_ AlaNH₂,' (202) N-sukcinýl-áar-Gly-Val-D-alloile-Thr-Gln-Ile-Arg” ProNHCH(CH₃)2, (203) N-sukeinyl-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH (CH₃)₂, .(204) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr.-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, _^(.2.05.)_Ν^Αα^5ΗΓ.=Ο1._γ.--νβ-1-Ώ-μ-1-1-ο1-1·θ-ΤΚΓ-Ννθ—I-l-e-Arg-ProNHeH-ÍGHyJ-š;· (206) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D“AlaWH₂x (207) N-Ac-Sar-Gly-Val“D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-PrÓNHCH(CH3)₂, (208) N-Ac-Sar-Gly-VaÍ-Ú-allo.Ile-TÍir-Gln-Íle-Arg-Pro-Ď-AlaNH₂,

   (.209) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg- .....

   _ ProNHCH(CH₃) ₂, (210) N-Ác-S'ar-Gly-Vál-D“Ile-Thr~Nva-Ile-Ar.g-Pro-SarŇH₂, (211) N-Ac-Sar-Glý-Val-D-álloIle-Thř-Nva-Ile-Arg-Pro-SarNH2, (212) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gin-lle-Arg-Pro-SarNILa, (213) ^Ac-Sar-Gly-Vál-Ú-alloIle-Thr-Gln-Ilé-Arg-Pro-SarNHz, (214) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle~Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaHH₂, (215) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃) ₂, (216) N-Ac-£ar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ser-Ile‘-Arg-ProNHCH2CH₃,

   -132CZ 299639 Bó (217) N-\Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-0m.(Ac)-Ile^Arg-ProNHCHjCHj, (218) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-lle-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (219) -N-Ac-Sar-Gly-Val-D'-allolle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro- AzaglýŇH₂, (220) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ťhr-Gln-Ile^Arg-Pro-AzaglyNH2, (221) N-(2-THFkárbónyl)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg_ ProNHCH₂CH₃, (222) N- (,2-THFkarboňyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, i

   (223) N- (2-THFkařbonyl) -Sar-Gly-VáT-D-alloXle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHČH₂CH₃, (224) N- (2-THFkarbonyl) -Sáf-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro- D-AlaNH₂, (225) Ň-(2-THFkarbonyl)-Šar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile- Arg-Pro-D-AlaNH₂, (226) N- (2-THFkarbonyl) ^Sar-Gly-Val-D-alioIle-Thr-Gln-Ilé- Arg-ProNHCH.(CH₃)₂>

   (227) N- (6-Ac-Aca) -'Sar.-Gly-Val-D-alloíle-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHGHiCHy, (228) N- (6-Ac-Acá) -Sar-Glý-Val-D-lle-Thr-Gln-íle-Arg“ ProNHCH₂CH₃,

   -(-229-)—N—(-6-Ae-Aea-)—Šar-Giy-Vai—D-a-l-loI-l-e-Thr-G-ln^rle^Arg^-- ProNHCH₂CH₃,

   (.230) N- (β-Ač-Ača) -Sar-Gly Val-D~Ile-Thr-Gln=Ile~Arg-Pro-D~ AlaNHí, (231) . N- {β-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-íle-Arg-Pro-D

   - .AlaNHx, (232) N- (6-Ac-Aca) -Sar-Gly-Val-0-alloIle-Thr-Gln,-Ile-Arg“ ProNHCH(GH₃)₂, (233) N- (4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg~ ProNHCH₂CH₃, (234) N- (4-Ac-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-Ilfe-Thr-Gln-Ile-Ařg ProNHCHjCHj,

   -133CZ 299639 Bó (235) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (236) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D~ AlaNH₂., (237) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro_ D“AlaNH_2/ (238) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Gly-Val-Ó-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro“NHCH(CH₃)₂, (239.) N-(2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-allolie-Thr-Nva-Ile-Arg_ Pr.oNHCH₂CH₃, (240) N- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNCH₂CH₃, (241) N- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-'Thr-Gln-Ile~Arg- ProNHCH₂CH₃, (242) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro~D- AlaNIfc,(243) ' N- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-íle-Arg-Pro- D- AlaNH_2:, (244) N- (2-furoyí) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-IleTArg“ ProKHCH(CH₃)₂, (245) N-(ehi-kimyl)-Sar-Gly-Val-Ď-alloIle-Thr-Nva-lle-Arg---ProNHGH₂GH₃-r—-------“—-’-^--(246) N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-'D-Ile-Thr-Gln-Ilé-Ařg ProNHCH₂CH₃ (247) N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Gln-lle-Arg- ProNHCH₂CH₃,. (248) N- (shíkimyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D- AlaNH₂·,

   (.249) N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-ailoilé-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D“ AlaNH₂, (250) N- (shikimyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH(CH₃)₂, (251) Ň- (2-Me-nikotinyl) -Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg ProWHCH₂CH₃,

   - 134CZ 299639 B6 (252) N- (2-Me-Nikofcinyl) -Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Gln.-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃ (253) N- (2-Me-Nikotinyl)-Sar-Gly-Vál-D-alloIle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (254) K- <2-Mě-Nikotinyl) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AIaNH₂, (255) N- (2-Me-Ňikotinyl);-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln- Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂>

   (256) N- (2-Me-Nikotinyl)-Sař-GÍy»Val-D-alloIl'e-Thr-GÍn-Ile-Arg* ProNHCH(CH₃í₂, (257) N-AG-Sar-Gly-Val-D-alÍoIle-Thr-Leu*'Ile-Arg-Pro^D-ÁlaNH2, (258.) N-Ac-Sar-Gly-Val-D--Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH (CH₃) 2, . (259) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-aÍlqIÍe-Thr-Leů-Ile-.Arg-ProNHCH₂CH3, (260) N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Leu~Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (261) N-šukcinýl:-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-Pro-D_ AlaNHfr, (262:) N-sukcinyl-Sář-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg- ProNHČH (CH₃) ₂, (263) Ň-suke iny 1-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (264) N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloIle^Thr-Leu-Ile-Arg- ProNHCHiCH₃>

   (265) N-sukeiny1-Sar-Gly Val-D^alloIle-Thr-Leu-Ile~Arg-Pro-Ď- AlaŇH_2ř (266) N-£ůkciňyl~Šar-Gly-Val-D-IlerThr-Leu-Ile-Arg-Pro- AzaglyNH₂ / (267) Ň-Ac-Sar-'GÍy-Val-p-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHethyl-(l- pyrrolidin)_t (268) N-Ac-Sár-Gly-Val-p-alloIle-Ťhr-Nva-Ile-Árg-ProNH (ethyl-1- cyklohexyl) (269) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-lie-Arg-ProNHethyl-(1—pyrrolidin), (270) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-lle-Arg-ProNH(ethyl-lcyklohexyl),

   - 135CZ 299639 B6 (271) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Gln-íle-Árg-ProWH- j

   - (ethyl-1-cyklohexyl), (272) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle~Thr-Nva-Ile-Arg- I

   - ProNHČH₂CH₂OCH₃, (273) N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (274) N-Ac-Sar-Glý-Val-D-Ilě-Thr~Ser-Ile-Arg-PróNHCH₂CH₂OCH₃, (275) N-Ac-Sár^Gly-Vál-D-Ile-Thf-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH_3/ {2’7 6) N-sukcinyl-Sář-Gly-Val-D-IIe-Thr-Nva-Ile-Arg~ ProNHCH₂‘CH₂OCH_{3 z} (277) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-IIe-Thr-Gln-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₂OCH_3í (278) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-alloíle-Thr-Gln-Ile-Arg- ProKHCH₂CH₂OCH₃, (279) N-Ac-Sar“Gly-Val-D-IlerSer-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₂OCH₃, (230) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₂OCH3, (281) H-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Állygly-Ile-Arg~ ProNHCH₂CH₃, (282) N-Ac-£ar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Allygly-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃)₂, (283) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Allygly-Ile-Arg-Pro-D-AlaNI^/ (284) N-AC-Sař-Gly-Val-D-alIoIle-Thr-Állygly-Ile-Arg-Pro-D- AlaNH₂·, (2 85')“ N~šukČ'Ínyl~Sar-Gl’y^VaI^TD-Ile-Thr-Allygly->Ile“Arg-Pro-D~

   - ÁlaNH₂, (286) N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Ile-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro- ProNHCH₂CH₃:, (287) · N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Allygly-Ile-Arg-Pro„ ProNHCH₂CH₃, (288) N-Ac - Sar -G ly - Va 1 - D-11 e -Thr -Nva - Ile-Arg- Pro - S arNH?, (289) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHOH, (290) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3r (291) Ň-Ác-Šar-Gly-Val-D-allolle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3z , (292) N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Leu-Hser-Nva~Tle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (300:) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Ala-He-Arg-ProNHCH₂CH₃, (301) n-Ac-Sar-Gly-Val-D-IÍe-Thr-Ala-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃)₂,

   -136CZ 299639 B6

   13 02) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (303) N“Ac-Sar-Gly-Val-D-allOIle-Thr.-Ala-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, (304) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ala-Ile-Arg-Pro-D- AlaNH₂, (305) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Ala-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (306) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser^Ala-Ile-Arg-ProNHCHjCIb, .

   (307) Ú-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Val-Ile-Arg-ProŇHCH₂CH_3ř (308) N-AG-Sar-Gly-Val-D-I le-Thr-Val-Ile-Arg-ProNHCH(CH)'₃, (309) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr Val-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ (310) Ν-AC-Sar-GÍy-Val-D-aÍÍóIÍe-Thr Val~Ile-Arg-Pro-D-AlaNH_2/ <311) N-sukciňyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Val-ile-Arg-Pro-D- Ala. NIL·, (312) N-Ac,-Sar-Gly-Val-D-Ile~Ser-Val-Ilě-Arg-ProNHCH₂CH₃, (3130 N-Ac-Sar-Gly-VaI-D-Leu-Ser-VaÍ-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (314) N-Ac-Sar-Gly-VaÍ-D-álloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (315) N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-NVa-Ile-Arg-ProNHCH (CH₃) ₂, (316) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-D-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (317) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-álloIle-Thr-D-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, , (318) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D~Ile-Thr-D-Nva-lle-Atg-Pro-D- AlaNH₂, (319) Ν-Αθ-.5^Γ^Ο1ν-^1-Ρ^Ι1·€-5θΕ=Ρ^Ι^&±Ιΐ6-Ατσ-·ΕΓ0ΝΗ0Η₂0Η^_ (320) N-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-Leu-Ser-D-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃₁ (321) N-Ac-Šar-Gly Val-D-Ile~Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, ,(322) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln^íle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (323} N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Wa-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ (324) N-Ác-£ar-Gly-VaÍ-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D™AlaNH₂, (325) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-Ď-Leu-Ser-Ňva-Ile-Arg-FroNHC^CH^ (32.6) N-SUkcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Xle-Arg-ProNHCH₂CH3, (327) N-sukcinyl-Sar-Gly-VaÍ-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (328) N-sukcínyÍ-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (329) N-Ac-Sar-Gly-Val^E)-lle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, ( 33 0 ) N-Ac - Sar -Gly-Val-D-Leu- Ser- Ser-1 le-Arg- ProNHCH₂CH₃, (33.1)' N-Ac-Sar-Gly-Val-D“Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃) ₂,

   -137CZ 299639 B6 (332) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH(CH₃) _2f (333) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Leu-Ile“Arg-ProNHCH₂CH₃, (334) N-Ác-Sar-Gly-VaÍ-D-Ile-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (335) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (336) N-Ac-Sar~Gly-Val-D-alloIle-Ser-Gln-Ile-Árg-ProNHCH₂eH3, (337) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-E-allpile-Ser-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (338) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH (CH₃) ₂ (339) N-Ác-Sat-G.ly-Val-D-alloIIé-Sěr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH^ (340) . N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Sěr-Lěu Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (341) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-S er -1 le-Arg-ProNHCřUCrh, . (342) -N-Ac-Sar-Gly-VaÍ-p-Ile-GÍy-Nva-Ile-Arg-P.roNHCH₂CH_3z (343) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alIoIle-Gly-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (344) N-Ac -Sar-Gly-Val -D-Leu-Gly-Gln-1le-Arg'~ProNHCH₂CH₃, (345) Ň-Ac-Sar-G'ly-Val-D-IÍe-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3# (346) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allóIle-Gly-Glh-Ile-Arg“ProNHCH₂CH₃, (347) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (348) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allólle-Tyr-Nva-Ile-Ar g-ProNHCH₂CH₃, (349) N-Ac~Sar-Gly-Val-D-Leu-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (350) N-Ac-Sár-Gly-Val-D-íle-Tyr-Gln-Ile-Arg-FroNHCH₂CH₃,_ (351) N-Ac-Sar-Gly-Val-p-alloIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (352) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D'-Ser-Thr-Nva-Íle-Arg-J?r.oNHCH2CH₃, (353) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Nva-Íle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (354) N-ÁC-Sar-Gly-Val-D-Gln-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3z (355) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asn-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ <

   (356) N-Ac~Sar-Gly-Val+D-Arg-.Thr-Ňva-Ile-Arg-ProŇHCH₂ČH₃, (357) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-Pal-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (358) N-Ac-$ar-Gly-Val-D-Glu-Thr,-Nva-Ile-Arg-FroNHCH₂CH₃, (359) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Asp-Thr--Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CHj, (360) N-Ac-Sár-GlyWal-D-His™Ťhř-Nva-íle-Arg-PróNHCH₂CH₃, (361) N-Ac-Šar-Gly-Val-D-Hser-Thr-Nva-íle-Arg-Pr'oŇHCH₂CH₃ě (362) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Nva-Ile-Ar.g-PróNHCH2CH3, (363) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   -138CZ 299639 B6 (364) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ser-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (365) N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Thr-Thr-Gln“lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (366) ' N-Ac-Sár-Gly-Val-D-alloThr-Thr-Gln-Ile-Arg“FroNHCH₂CH₃, (367) N- Ac -:Sar-Gly-Va 1 -D-Ser-Ser-Nva-Ile -Arg-ProNHCH₂CH_3t (368) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Nva-Ile-·Arg-ProNHCH2CH₃, (369) N-Ac-Šar-Gly-Val-D-alloThr-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (370) Ň-Ac-Sar-GÍy-Val~D-alloŤhr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (371) .' N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Thr-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (372) Ň- (G-Ac-Aca) -'Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Il.e-Arg— ProNHCH {CH₃ )₂, (373) N- (6-Ac-Acá) - Sar-Gly-Val-D-Léu-Ser-Nya-Ile-Arg-ProNHCHfCH₃)₂, (374) N- (4-Ač-Gaba) -Sar-Gly-Val-D-beu-Ser-Gln-Ile-Arg— ProNHCH (-CH₃)₂, (375) N- (4-Ac-Gaba) -Sar-óly-Val-D-Leu-Ser-Nva-tle-Arg- ProNHCH (ČH₃>₂, (376) N-(2-furoyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser~Gln-Ile-Arg- ProNHCH (CH₃)₂, (377) N-(2-furoyl}-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg** ProNHCH (CH₃) ₂, (378) N-•Cshikímyl) - Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Ar g—ProNHGH-(CHy)^-(379) N- (shikimyl)-Sar-Gly-Val~D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg~ ProNHCH (CH₃)₂, (382) N- {2-Me-nikotinyÍ) -Sař-Gly-Val-D-Leu-Ser-Glh-Ile-Arg— ProNHCH (CH₃} _{2 k} ·. . . (383) N- (2-Mě-nikotinyl) -Sar-Glý-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg- ProNHCH. (CH₃) _2t (384) N-Ac-Sár-Gly-Val-D-Leu-Sér-Nva-Ilě-Arg-ProNHethyl-1-(R)* cyklohexyl, (385) . N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Len-Sér-Gln-Ile-Arg-ProNHethyl-1- (R) —cyklohexyl·, (386) N-Ac-Sar-Gly-Val-Dlle^Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1- (R) — ~ cyklohexyl

   -139CZ 299639 B6 (387) . N-Ac-Sar-Gly-Val-D~Leu-Thr~Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l- (R) - cyklohexyl, (388) N-Ac-Sar-G.ly-Val-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHethyl-1- (R) - cyklohexyl, (389) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHethyl-l-(S) - cyklohexyl, (390) N-Ac-Sar~Gly-Val-D-.Pen“Ser-Nya-Ilě-Arg-ProNHCH₂CH₃, (391) N-Ac-Sar~Gly-Val-D-Pen-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (392) N-Ac-Sař-Gly-Val“D-Pen7-ThrGlií-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (393) N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Ař<j-ProNHCH (CH₃) ₂, (394) N-sukcinyl-Sar-Gly“ValD-Peň-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHs, {395) N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Pen-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (396) N-Ač-Sar-Gly-Val-Ď-Pen-Ser-Gln-Ile-Arg-PróNHCH₂CH₃, (397) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (398) N~Ac-Sar~Gly-Val-D-Pen~Ser-Ser~Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (399) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (400) ' N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃/ (401) N-Ac-Sar-Gly-Val-D.-Pen-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCHaCHa, (402) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen~Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (403) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-$er-Leu-IÍe-Arg-ProNHCH₂CH₃, (404) . N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Gln-lle-Arg--EroNHCH.(.CH₃-)-_2T;-------π-— (405) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^Clh, (406) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (407) N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Cys-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (408) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-CYS-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH^^', (409) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-N.va-11'e-Arg-ProNHCH {'CH₃) ₂, (410.) N-súkcinyl-Sar^Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCH^, (411) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH2, (412) . N-AC“Sar-Gly-Vali-D-C.ys-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (413) N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Cyš-Gly-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (414) N“Ac^Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Ser~Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, (415) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNIICíbCHa, (416) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   -140CZ Z99639 B6 (417) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNřiCH₂CH₃, (418) N-sukeinyl-Sar-Gly-Val-D-Cýs-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (419} N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Cys-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (431) N-Ac-S'ar-Gly-Val-D-Leu-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (432} N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile~Arg-PróNHCH₂CH₃, (433) K-AC“Sar-Gly-Val“D“alloIle-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (434) N-Ac-’Sar^Gly-Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProMHCH₂CH3, (435} N-Ac-Sar-Gly-Val-D-ile-Pen-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (436) N-Ac-Sar“Gly-yal-0-lle-Pen-Leu-Ile-Arg-ProNHCH2CH_3/ (437) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg-ProNHCH(ČH₃) ₂, (438) N-Ac-’Sa'ř-Gly-Val-D-Ile-Pen-Nva-Ile-Arg.-PrO“D-AlaNH₂₍ ('439 > N-sukeinyl-Sař-Gly-Val-D-.íle-Pen-Nva Ile-Arg-ProNHCH2CH₃₍ t (440) N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Peji-Gln-Ile Arg-ProNHCH₂CH₃, (441) N- suke inyl ~Šař-Gly- Val-D-Ile-Pen-Gln-Ile-Arg-ProNHCH (CH₃) ₂, (442) N-Ac-Sár-Gly-Val-D-He-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (443) N-Ac-Sar-Gly-Vál-D.-alloIle-Thr-PenIle-Arg-PrpNHCH₂CH₃, (444) N-Ac-Šar-Gly Val-D-Léu-Thř-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃/, (445) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thř-Pen-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (4'46) :N-sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH;.₃, (447) N-Ac-Sar-Gly-Val-D^Ile-Thr~Pen-Ile-Arg-ProŇHCH(CH₃) ₂, (448) N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHGH₂CH3, (449) N-Ac-Sar-Gly-VaÍ:-D-Leu-Gly“Pen-Ile-Arg-ProŇHCH2GH_3f (450·) N- suke inyl-áar-Gly- Val-Ď^Leu-Ser-Pen-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, .(451-)-N--Ac-Sar-Gl-y-VaÍ-D-Phe-(-3T4v5-tri-F-j-Thr-G-ln-n-e=Arg^ProWHCH2CH₃7· (452) . N-Ac - Sar-Gly-Val - D-Phe (3, 4,5-triF) -Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (453) N-Ac-Sar-GIy-Val-D-Phe(3,4,5-triF) -Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (454) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,· 4,5-triF)-Ser-Leu-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (455) N-Ac-Sar--Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triFj-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂ (456) N-sukc.inýl-Sar-Gly-Val-D-Phe (3., 4, 5~triF) -Thr-Gln-Il.e-ArgPróNHCH₂CH₃, (457) N-sukcinyl-Sar-Gly-Vaí-D-Phě{3,4,5-triF)-Sér-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (458) N-Sukcinyl-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH (CH₃) ₂,

   -141 CZ 2990Ó9 B6 (459) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Sér-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (460) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Ser-Ser-Ile-Arg- ProNHCH₃CH₃, (470) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CK₃, (471) N- (3-Ac-Bala)--Sar-Gly-Vál-D-Ile-Thr-Gln-Ίle-Arg- ProNHÚH₂CH₃,

   (.472.) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-lle-Arg- ProNHCH₂ČH₃, (473) ;N-.-(.3-Ac-BaÍa·) -Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ilé-Arg-Pro-D“AlaNHj., (474_;) ,N- (3-Ác-Bala) -Sar-Gly-Val-D-allóIle-Thr-Gln-Ile-Arg-PrQ- D-AlaNH₂, (475.) N- {3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-alloIÍeFrhr-Glň-Ile~Arg- ,ProNHCH(CH₃)₂,_t (476) N- (3-Ac-Bala.)-Sař-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Ařg- ProNHCH₂CH₃,.· (477.) N- (3-Ac-Bala·) -Sár-Gly-Val-Q-LeiFThr-Nvá-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃, (478) N- (3-Ac-Bala) -Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ilé-Arg- ProNHCHjdb, (479) N-(3-Ac-Bala)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Ser-Nva-Ile-Arg- ProNHCH₂CH₃',

   C484)^—NFAč—Saí—Gly—VaT—D—Tle—Thr—Nva— Xle—Ajsg—Pio—0H, (4.85) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Tle-Arg-Pro-ÓH, ,(486) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva^-Xle-Arg-Pro-OH, (487) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pén-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-QH,

   J.488). N-Ac-Sar-Gly_TVal-D-Phe (3,4, 5-triFHThr-Nva-Ile-Arg-Pro- ·· -OH, (489) N-Ac~Sar'-Gly-Val-Ď-Ile-Thr-Gln-IÍe-Arg-PrO-OH, (490) N-Ac-Sar-Gly-Vai-D-Leu-Šér-Nvá.-Ile-Arg-Pro-OH, (492) N-Ac-Sař-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-Pró-OH, (493) N-sukciňyl-Sar-<GlÝ-Vál-D-.IÍě-Thr-Nva-Ilé-Arg.-Pro-OH, (494) N-sukciňyl-Sar-Gly-Val-D-Léu-Thr-Gln-Ilé-Arg-Pro-OH/ 142CZ 299639 B6 (495) N-Ac-Sar-Gly-Val-allg-Ile-Thr-Kva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, ,jj (496) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Lys-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, 1 (497) N-Ac-Sar-Gly-Vál-D-Trp-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, Í (498) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,'3-difenylala-Thr-Nva-Ile-Arg~~ ProNHCH₂CH₃, (499) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-benzothienylala-Thr-Nva-Ile-Arg- PrÓNHCH₂CH₃, (500) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3,4-diF-Phe-Thr-Nva-Ile-Arg_ PfoNHCH₂CH₃, (501) N-Ác-Šar-Gly-Val-D-Pen (Bz.l),-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (502) N^Ac-Šar-Gly-Val-Ď-Leu-Thr.-Gln-Ile-Arg-proNHCH(CH₃)₂₍ (503) . H-Sar“Gly-Val-D-Leu~Ťhr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (508) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₂OH, (509) · N-Ac-Sar-Ser-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg“ProNHCH₂CH20H a (510) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-Ile-Arg-ProNH{(Ř) -1” cyklohexylethyl·).

   12. Sloučenina podle nároku 11, vybraná ze skupiny zahrnující:

   (1) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (2) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsCHa- (1- pyrrolidin), (3) N-Ac-Sar-Gly-Val-D -Ile-Thr-Nva-.TIe-Arg-ProNH (ethyl-1- (R) — cyklohexyl) , (4) N-Ac-Sar-Gly-ValeD-lle-Thr-Nva-Xle-Arg-ProNH₂, (5) Ň-Ac-SarrGly.-yal-n-Ile-Thr-Ňva-Ile-Arg-ProNHCH (CH₃)₂, (6) Ν-Αο-3ΒΓ-01ζ-ν&1-ϋ^11θΙ1β-ΤίΐΓ-Νν3.-Ι1β-ΑΓα-Ρ^ΝΗ0Η2αΗ₃, (7) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Val-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (8) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-Nle-Thr-Nva-ne-Arg-ProNHCH₂ČH_3z (9) N-Ač-Sar-Gly-Val-D-Phe-Thr-Wva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (10) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Cha-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, (12) N-Ac-Sár-Gly-VaÍ-D-3-ClPEe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_{3/ ;} (13) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-2-thienylala-Thr-Wa-Ile-Arg- j — P,roNHCH₂CH₃, (14) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-3-CNPhe-Thr-Nya~Ile-Arg-PřoNHCH₂CH₃,

   -143CZ 299639 B6 (15) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Cha-Ilé-Arg-ProNHCH₂CH₃, (16) N-[2-THF-C(O) 1-Sar-G.ly-Val-D-Ile-Thř-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (17) N- [6-N-acetyl- <CH₂) ₅C (O) Ϊ-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IleArg-ProNHCB₂CH₃, (19) N- [4-N-acetylaminobutyryll-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva11 e - Arg- ProNHCH₂CH₃-, (23) N-Ac-Šaf-Gly-Val-D-Ile-Thr-Leu-lle-Arg-ProŇHCH₂CH₃, (24) N^Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Seř-Ile-Ařg-ProNHCH₂CH₃, (25) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-Ď-:Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, (30) N-Ac-Sar-Gly“Val-D-Leu-Ala-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3z (.31) .N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu Trp-Nva-.Il'e-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (32) ,N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3f (33) N-Ač^Sar-Gly-Val-D~Leú-Gly-Nva-Ile-Arg-ProNHCHzCHj.,

   (.34) N-.Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-2-Nal-Nva-Ile-Arg^ProNHCH₂CH₃, (35) N-AG-Sar-Gly-Val-D-Leu-l-Nál-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_3/ (36) N-Ác-Sar-Gly-Val-D-Leu-Oktylgly^Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃₍ (37) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Iieu-Ser-Nva^IIe-Arg-ProNHGHsGHs, (38) N.-Ac-Sar-Gly-Val-D-L,eu-Allylgly-Nva-Ile-Arg--ProNHCtÍ2CH₃, (39) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Leu-D-Thr-'Nva-Ile Arg-ProNHCK₂CH3, (40) N-Ac-Sar-Gly-Va 1-D-1l.e-Thr-Tyr-Ile-Arg-ProNHGH₂GH₃-^—— (41) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Glu-Ile-Arg-ProŇHCH₂CH₃, (42) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Propargylgly-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, (43) Ň-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Gln-Ile~Arg-ProNHCH₂CH₃, (44) N-Ac-Bala-Sar-Gly-VaÍ-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, (45) N-fenylácetyl-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle=ÁrgProNHCH₂.CH₃, (46) N-Ac-Šar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-AzaglyNH₂, (47) N-Ac-Sar-Gly Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-SerNPG>

   (48) N-(6-Ac-Aca)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-ArgProNHCH('CH₃.)₂, (49) N-(6-Ac-Aca)-Sař-Glý-VaI-D-Leu-Sér-Nva-Ile-ArgProNHCH(CHy)₂,

   - 144CZ 299639 Bó (50) N- (4-Ac-Gaba) --Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH (ČH3) 2/ (51) N-(4-Ac-Gaba)-Sar-Oly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile.-Árg-ProNCH{CH₃j₂, (52) N_:- (2-furoyl) -Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro- NHCH(CH₃)₂ , (53) N- (2-Furoyl) - Sar-Gly-Val-p.-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro- NHCH(CH₃)₂·, (54) N- (shikimyl)-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg- ProNHCH (CH₃) 2, (55) :hl·- (shikimyl)“Sar-Gly-Val-D-Leu-Sér-Nva-Ile-Arg-•PtoŇHCH(CH₃)_2ř (58) N- (2-Me-nikotinyl)-Sar-GlY~Val-D-Leu-Ser-Gln-rie-ArgProNHČH (CH₃) 2, (59) N- (Ž-Me.-nikotinylI-Sar-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg- ProNHCH (CH₃)₂, , ' (60) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-OH, (62) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, (63) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe(3,4,5-triF)-Thr-Nva-Ile-Arg- P'roNHCH₂CH₃ a (64) N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Phe (4-NH₂) -Thr-Nva-Ile-Arg-P'roNHCB₂CH₃ *

   13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

   5 14. Použití terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčbu pacienta vyžadujícího antiangiogenní terapii.

   J.

   15. Prostředek pro léčbu onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující zhoubné nádory, artritidu, psoriasu, ángiogenezi v oku spojenou s infekcí nebo chirurgickým výkonem, makulární dege10 neraci a diabetickou retinopatii, vyznačující se tím, že obsahuje peptid podle nároku l v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   16. Sloučenina podle nároku 11, vybraná ze skupiny, kterou tvoří

   N-Ac-Sar-Gly-Val-j>Ile-Thr-Nva~lle-Arg-ProNHCH2CH₃, N-Ac^Sar-Gly-Val-D-allo,Ile-Thr-Ňva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃,

   N-Ac - Sar-Gly-Val-D-1 le-Thr-Glii- Ile - Arg- ProNHCH₂CH₃ a N-Ac-Sár-Gly-Vaí-D-aÍloIle“Ser-Ser-rle-Arg-ProNHCH₂CH₃.

   15 17. Sloučenina podle nároku 16, kterou je N-Ac-Sar-Oly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃.

   -145-

   18. Sloučenina podle nároku 16, kterou je N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle~Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃.

   19. Sloučenina podle nároku 16, kterou je N-Ac-Sar-Gly-Val-D-íle-Thr-Gln-Ile-Arg5 ProNHCH₂CH₃,

   20. Sloučenina podle nároku 16, kterou je N-Ac-Sar-OIy-Val-D-alIoIle-Ser-Ser-Ue-ArgProNHCH₂CH₃.

   10 21. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor, vybranou ze skupiny, kterou tvoří

   N-Ac-Sar-Gly-yal-D-Ile-Thr-Nva-íle-Arg-ProNHCHáCHa, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile^Arg-ProNHCHsCHj, N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Íle-Arg^ProNHCH₂CH3 a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg^ProNHCHsCHš, a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.

   15 22. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu N-AcSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.

   23. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu N-Ac20 Sar~Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.

   24. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu N-AcSar-Gly-Val-D^Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,

   25 _ester,. solvát. nebo-prekurzor-a-farmaceuticky-přijatelnýnosič:—-·—'

   25. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu N-AcSar-GIy-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ilc-Arg-ProNHCHjCH^ nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič,

   26. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, žé obsahuje sloučeninu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor, vybranou ze skupiny zahrnující

   N-Ac:-Sar-Gly-Val-D-Xle-Thř.-Nva-lle-Ařg-PrpNHCH₂CH3_ř N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allo'Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pr.oNHCH₂CH3_f. N-Ac'~ Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 a N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.

   27. Prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu N-Ac35 SarAjly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCFLCl-h nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor.

   28. Prostředek podle nároku 26, vyznačující.se tím, že obsahuje sloučeninu N-AcSar-Gly-Val-D-alIoIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelnou

   40 sůl, ester, solvát nebo prekurzor.

   -146CZ 299639 Bó

   29. Prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu N-AcSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHjCH;, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor.

   5 30. Prostředek podle nároku26, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninuN-AcSar-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCFhCHs nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, solvát nebo prekurzor.

   31. Použití podle nároku 14, kde pacientem je živočich jiný než člověk.

   32. Použití podle nároku 14, kde pacientem je člověk.

   33. Použití podle nároku 14, zahrnující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 17, 18, 19 nebo

   20.

   34. Použití podle nároku 33, kde pacientem je živočich jiný než člověk.

   35. Použití podle nároku 33, kde pacientem je člověk.

   Konec dokumentu