JPS6078583A - 抗生物質ｓｂ２２４８４ - Google Patents
抗生物質ｓｂ２２４８４Info
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- JPS6078583A JPS6078583A JP59178572A JP17857284A JPS6078583A JP S6078583 A JPS6078583 A JP S6078583A JP 59178572 A JP59178572 A JP 59178572A JP 17857284 A JP17857284 A JP 17857284A JP S6078583 A JPS6078583 A JP S6078583A
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12R2001/465—Streptomyces
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、任意に抗生物質 ５Ｂ２２４８４と表示する
新規な抗生物質、ストレプトマイセス０エスピー（Ｓｔ
ｒｅ ｔｏｎ ｃｅｓ ｓ上、’） ＮＲＲＬ １５４
９６またはその生産性変異型または突然変異体を培養す
ることによりそれを生産する方法、およびこの抗生物質
に対して感受性の微生物を含む感染性病気の処置におけ
る前記新規な抗生物質の使用に関する。
新規な抗生物質、ストレプトマイセス０エスピー（Ｓｔ
ｒｅ ｔｏｎ ｃｅｓ ｓ上、’） ＮＲＲＬ １５４
９６またはその生産性変異型または突然変異体を培養す
ることによりそれを生産する方法、およびこの抗生物質
に対して感受性の微生物を含む感染性病気の処置におけ
る前記新規な抗生物質の使用に関する。
抗生物Ｑ ＳＢ ２２４８４は、塩を形成することがで
きる酸官能性を有する。アルカリ金属１菖、アルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩を
包含する抗生物質 ５Ｂ２２４８４の製薬学的に許容さ
れうる塩は、本発明の一部分である。
きる酸官能性を有する。アルカリ金属１菖、アルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩を
包含する抗生物質 ５Ｂ２２４８４の製薬学的に許容さ
れうる塩は、本発明の一部分である。
説明を容易とするため、本発明の化合物の生物学的活性
を取り扱うとき、用語「抗生物質 ５Ｂ２２４８４Ｊは
、抗生物質 ＳＢ ２２４８４およびその製薬学的に許
容されゲる塩から選択された抗生物質を意味する。
を取り扱うとき、用語「抗生物質 ５Ｂ２２４８４Ｊは
、抗生物質 ＳＢ ２２４８４およびその製薬学的に許
容されゲる塩から選択された抗生物質を意味する。
用語［低級アルキルアルカノイルエステル」は、（Ｃ２
Ｃ６）アルキル（Ｃ２Ｃｓ）アルカノイルエステル、例
えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸エチル、プロピオン酸エチル、ブチルアミレート
などを意味する。
Ｃ６）アルキル（Ｃ２Ｃｓ）アルカノイルエステル、例
えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸エチル、プロピオン酸エチル、ブチルアミレート
などを意味する。
用語１−水不混和性低級アルキルケトン」は、水とほと
んど混和しない（Ｃ６Ｃｓｏ ｌ）ケトン、例エバ、２
−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサ７ノ〉・、
２−ヘプタノ〉・、３−メチル−２−ブタノン、および
３−メチル−２−Ｒ／タノンＬｍ味する。
んど混和しない（Ｃ６Ｃｓｏ ｌ）ケトン、例エバ、２
−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサ７ノ〉・、
２−ヘプタノ〉・、３−メチル−２−ブタノン、および
３−メチル−２−Ｒ／タノンＬｍ味する。
用語［ハロゲン化低級炭化水素」は、ボリハロゲン化Ｃ
Ｃ１Ｃ４）炭化水素１例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどヲ意味する。
Ｃ１Ｃ４）炭化水素１例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどヲ意味する。
用語「高級アルカノール」は、水とほとんど混和しない
、直鎖または分枝鎖の、線状または環状の（Ｃｓ Ｃ７
Ｊアルカノール、例えば、ブタノール、２−メチルプロ
パツール、２−メチル−２−プロパ、ノール、ペンタノ
ール、２−メチルブタノール、２−メチル−２−ブタノ
ール、シクロヘキサノールなどを意味する。
、直鎖または分枝鎖の、線状または環状の（Ｃｓ Ｃ７
Ｊアルカノール、例えば、ブタノール、２−メチルプロ
パツール、２−メチル−２−プロパ、ノール、ペンタノ
ール、２−メチルブタノール、２−メチル−２−ブタノ
ール、シクロヘキサノールなどを意味する。
本発明の抗生物質は、ナイセリア（Ｎｅ ｉ ｓ ５ｅ
ｒｉａｅ）菌株に対して活性であり、連鎖球菌（Ｓｔｒ
ｅ ｔｏｃｏｃｃｉ）、ウレアプラズマ（□ＬＬＬｌ上
１１皿」）、マイコプラズマ（γＣＯｌａｔ匹３）およ
びヘモフィラス（旦」ｍｏ上上ユニ」」）に対してかな
り活性であるが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａ ｈ １ｏｃ
ｏｃｃユ）および普通のグラム陰性バクテリア、例えば
、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エシェリヒア（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびシュードモナス（ＰＳｅｕ
ｄＯｍＯｎａＳ）に対してほとんど不活性であるという
事実におけるように、むしろ特別の抗微生物スペクトル
により特徴づけられる。
ｒｉａｅ）菌株に対して活性であり、連鎖球菌（Ｓｔｒ
ｅ ｔｏｃｏｃｃｉ）、ウレアプラズマ（□ＬＬＬｌ上
１１皿」）、マイコプラズマ（γＣＯｌａｔ匹３）およ
びヘモフィラス（旦」ｍｏ上上ユニ」」）に対してかな
り活性であるが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａ ｈ １ｏｃ
ｏｃｃユ）および普通のグラム陰性バクテリア、例えば
、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エシェリヒア（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ）およびシュードモナス（ＰＳｅｕ
ｄＯｍＯｎａＳ）に対してほとんど不活性であるという
事実におけるように、むしろ特別の抗微生物スペクトル
により特徴づけられる。
抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、イタリー国において収
集された土壌の試料から＠離され、そしてブダｄスト条
約（Ｂｕｄａｐｅｓｔ Ｔｒｅａｔｙ）の規定に従い、
国際的に認められているコレクションであるアグリカル
チュラル・リサーチ自コレクション（Ａｇｒｉｃｕｌｔ
ｕｒａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏ’ｎ
）（ＮＲＲＬ）（アメリカ合衆国イリノイ州ベオリアに
位置する）に１９８３年７ ＪＪ ６日に受託された菌
株奎発＾ザさせることにより生産される。この菌株は、
受入れ番号ＮＲＲＬ １５４９６ がｑ−えられている
。
集された土壌の試料から＠離され、そしてブダｄスト条
約（Ｂｕｄａｐｅｓｔ Ｔｒｅａｔｙ）の規定に従い、
国際的に認められているコレクションであるアグリカル
チュラル・リサーチ自コレクション（Ａｇｒｉｃｕｌｔ
ｕｒａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏ’ｎ
）（ＮＲＲＬ）（アメリカ合衆国イリノイ州ベオリアに
位置する）に１９８３年７ ＪＪ ６日に受託された菌
株奎発＾ザさせることにより生産される。この菌株は、
受入れ番号ＮＲＲＬ １５４９６ がｑ−えられている
。
ス） Ｌ−ブトマイセス・エスピー（斗１工１上ユｌ且
ヱエヱ」 互Ｊ、） ＮＲＲＬ １５４９６は、次の特
性を有する。
ヱエヱ」 互Ｊ、） ＮＲＲＬ １５４９６は、次の特
性を有する。
Ｅ喪ｍ上ｆｆ１Ｊ１鬼光遣渣
コロニーは、検査した培地のほとんど上で生産されある
黄ないし深いクロム費の生長する菌糸体および薄い青緑
の気化菌糸体により特徴づけられる。！ｒ胞柄は、らせ
ん状、コイル状および鉤形に配置されている。胞子は丸
い端をもつ円筒形であり、そして直径１．２Ｘ２〜３ｎ
ｍを有する。
黄ないし深いクロム費の生長する菌糸体および薄い青緑
の気化菌糸体により特徴づけられる。！ｒ胞柄は、らせ
ん状、コイル状および鉤形に配置されている。胞子は丸
い端をもつ円筒形であり、そして直径１．２Ｘ２〜３ｎ
ｍを有する。
芽胞柄の形および気化菌糸体の色に基づき、ストレプト
マイセス種（ＳＬｒｅ ｔｏｍｙｃｅｓ互２．’） Ｎ
ＲＲＬ １５４９６は、プリドハム、へンセルチンおよ
びベネディグトの分類（Ｔ、Ｇ、Ｐｒｉｄｈａｍ、Ｃ，
Ｗ、Ｈｅ５ｓｅｌｔｉｎｅ、ａｎｄ Ｒ，Ｇ、Ｂｅｎｅ
ｄｉｃｔ、”Ａ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａ
ｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５ｔｒｅｐｔ。
マイセス種（ＳＬｒｅ ｔｏｍｙｃｅｓ互２．’） Ｎ
ＲＲＬ １５４９６は、プリドハム、へンセルチンおよ
びベネディグトの分類（Ｔ、Ｇ、Ｐｒｉｄｈａｍ、Ｃ，
Ｗ、Ｈｅ５ｓｅｌｔｉｎｅ、ａｎｄ Ｒ，Ｇ、Ｂｅｎｅ
ｄｉｃｔ、”Ａ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａ
ｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５ｔｒｅｐｔ。
ｍｙｃｅｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｃ ５ｅｔｅｃｔ
ｅｄ ｇｒｏｕｐｓ、Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂ、Ｖｏｌ
、８．（１９５８））に従い［グルー・プ・スピラーグ
リーン・セクション（Ｇｒ。
ｅｄ ｇｒｏｕｐｓ、Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂ、Ｖｏｌ
、８．（１９５８））に従い［グルー・プ・スピラーグ
リーン・セクション（Ｇｒ。
ｕｐ ５ｐｉｒａ−Ｇｒｅｅｎ Ｓ ｅ ｃ ｔ ｉ
。
。
ｎ）Ｊに帰属された。
敷五隻り芳豆
培養物の特性を検査するため、ストレプトマイセス・エ
スピー・（Ｓｔｒｅ ｔｏｍ ｃｅｓ ｓ上、） ＮＲ
ＲＬ １５４９６を、シアリング（Ｓｈａｒｉｎｇ）お
よびゴツトリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）（１）により示
唆される種々の標準培地で、ワックス−ｙｙ（Ｗａｃｋ
ｓｍａｎ）（２）により推奨されるいくつかの培地を加
えて鴇養した。
スピー・（Ｓｔｒｅ ｔｏｍ ｃｅｓ ｓ上、） ＮＲ
ＲＬ １５４９６を、シアリング（Ｓｈａｒｉｎｇ）お
よびゴツトリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）（１）により示
唆される種々の標準培地で、ワックス−ｙｙ（Ｗａｃｋ
ｓｍａｎ）（２）により推奨されるいくつかの培地を加
えて鴇養した。
色の決定は、必要に応じて、メルズ（Ｍａｅｒ２）およ
びボール（Ｐａｕｌ）の方法（３）により行った・ 下表■に報告した読のすべては、２８℃にいて２ｉＩ！
Ｉ間インキュベーションした後取った。
びボール（Ｐａｕｌ）の方法（３）により行った・ 下表■に報告した読のすべては、２８℃にいて２ｉＩ！
Ｉ間インキュベーションした後取った。
分類に使用した培地のｐＨは、はぼ中性（ｐＨ６，６−
７）であった。
７）であった。
（３） Ｍａｅｒｚ ＡＨ，ａｎｄ Ｍ、Ｒｅａ Ｐａ
ｕｌ、１９５０２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉｌｌ ＢｏｏｋｅＡ Ｄｆｃｔｉｏｎａｒｙ ｏ
ｆ Ｃｏ１ｏｒ。
ｕｌ、１９５０２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉｌｌ ＢｏｏｋｅＡ Ｄｆｃｔｉｏｎａｒｙ ｏ
ｆ Ｃｏ１ｏｒ。
Ｃｏｒｎｐａｎｙ Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
皮庸Ｉμ千」
ストレプトマイセス骨エスピー（ΣＬＬ見上」ｌ見ヱ至
１」 互、、ｐ、） ＮＲＲＬ １５４９Ｂの異る炭素
源を利用する能力［これはシアリング（Ｓｈｉｒｉｎｇ
）およびゴツトリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）が記載する
方法］を、下表ＩＩに記載する： 人Ｊ 炭素源 生長 イノシトール − フルクトース ト＋＋ ラムノース ＋＋＋ マンニトール 千十十 ギシロース ＋＋＋ ラフィノース − アラビノース ＋＋ セルロース − スクロース − マン７−ス ＋＋十 ラクトース ＋千十 力→ケトース ＋＋＋ サラジン ＋ デキトロース ＋＋ ＝強い利用 ＝中程度の利用 “＝弱い利用 −＝ ｆ１１用なし 生月口写墾Ｍ性 表■はストレプトマイセス・エスピー（Σ±Ｊ！Ｊｔｏ
ｍ ｃｅｓ 互」、） ＮＲＲＬ １５４９６の生理学
的特性を報告する。
１」 互、、ｐ、） ＮＲＲＬ １５４９Ｂの異る炭素
源を利用する能力［これはシアリング（Ｓｈｉｒｉｎｇ
）およびゴツトリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）が記載する
方法］を、下表ＩＩに記載する： 人Ｊ 炭素源 生長 イノシトール − フルクトース ト＋＋ ラムノース ＋＋＋ マンニトール 千十十 ギシロース ＋＋＋ ラフィノース − アラビノース ＋＋ セルロース − スクロース − マン７−ス ＋＋十 ラクトース ＋千十 力→ケトース ＋＋＋ サラジン ＋ デキトロース ＋＋ ＝強い利用 ＝中程度の利用 “＝弱い利用 −＝ ｆ１１用なし 生月口写墾Ｍ性 表■はストレプトマイセス・エスピー（Σ±Ｊ！Ｊｔｏ
ｍ ｃｅｓ 互」、） ＮＲＲＬ １５４９６の生理学
的特性を報告する。
酊
デンプンの加水分解 ＋＋＋
Ｈ２Ｓの形成 十
メラニンの形成 −
千ロシンの加水分解 十
カゼインの加水分解 士
マレイン酸カルシウム −
の加水分解
硝酸塩の還元 士
リドマスミルク 凝固なし
一６ブトン化なし
ゼラチンの液化 ＋＋→−
−陰性の応答
十 弱い陽性の応答
＋十 陽性の応答
十千十 弾い陽性の応答
抗生物質 ＳＲ２２４Ｂ４を生産するため、それを生産
することができるストレプ！・マイセス種、例えば、ス
トレプトマイセス・エスピー（多。
することができるストレプ！・マイセス種、例えば、ス
トレプトマイセス・エスピー（多。
ｔｒｅ ｔｏｍ ｃｅｓ １土、） ＮＲＲＬ１５４９
６またはその抗生物質 ＳＢ ２２４８４生産性変異型
または突然変異体を、好気的条件ドで炭素の同化可能源
、窒素の同化可能源および無機塩類を含有する水性栄養
培地中で培養する。
６またはその抗生物質 ＳＢ ２２４８４生産性変異型
または突然変異体を、好気的条件ドで炭素の同化可能源
、窒素の同化可能源および無機塩類を含有する水性栄養
培地中で培養する。
前記培地は、通常発酵分野において使用される培地のい
かなるものであることもできるが、ある種の培地が好ま
しい。こうして、例えば、好ましい炭素源は、グルコー
ス、ブンノース、ガラクトース、デンプン、トウモロコ
シ粉末などである。好ましい窒素源は、アンモニア、硝
酸塩、大豆粉末、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、ト
リプトン、アミノ酸などである。培地へ混入することが
できる無機塩類の例は、ナトリウム、カリウム、鉄、亜
鉛、コバルト、マグネシウム、カルシウム、アンモニウ
ム、塩素イオン、ＩＪＩイオン、硫酸イオン、リン酸イ
オン、硝酸イオンなどを生ずることができる慣用の可溶
性塩類である。
かなるものであることもできるが、ある種の培地が好ま
しい。こうして、例えば、好ましい炭素源は、グルコー
ス、ブンノース、ガラクトース、デンプン、トウモロコ
シ粉末などである。好ましい窒素源は、アンモニア、硝
酸塩、大豆粉末、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、ト
リプトン、アミノ酸などである。培地へ混入することが
できる無機塩類の例は、ナトリウム、カリウム、鉄、亜
鉛、コバルト、マグネシウム、カルシウム、アンモニウ
ム、塩素イオン、ＩＪＩイオン、硫酸イオン、リン酸イ
オン、硝酸イオンなどを生ずることができる慣用の可溶
性塩類である。
通常、抗生物質生成性菌株を振盪フラスコ中で予備培養
し、次いでこの培養物を使用して、実質的な晴の抗生物
質を生産するためのびんの発酵器を接種する。予備培養
に使用する培地は大きい規模の発酵に使用するものと同
一・であることができるが、他の培地を使用することも
できる。５Ｂ２２４８４生成性菌株は、約り０℃〜約４
０℃、好ましくは約２４〜３０℃の温度において生長さ
せることができる。
し、次いでこの培養物を使用して、実質的な晴の抗生物
質を生産するためのびんの発酵器を接種する。予備培養
に使用する培地は大きい規模の発酵に使用するものと同
一・であることができるが、他の培地を使用することも
できる。５Ｂ２２４８４生成性菌株は、約り０℃〜約４
０℃、好ましくは約２４〜３０℃の温度において生長さ
せることができる。
発酵の間、抗生物質の生産は肉汁または菌糸体の沈殿物
の試料を、抗生物質の活性について、例えば、バイオア
ッセイまたはＴＬＣまたはＨＰＬＣのｔ順により試験し
て監視することができる。
の試料を、抗生物質の活性について、例えば、バイオア
ッセイまたはＴＬＣまたはＨＰＬＣのｔ順により試験し
て監視することができる。
抗生物Ｗ、ＳＢ ２２４８４に対して感受性であること
が知られている有機体は、この目的に有用である。こと
に有用なアンセイｒｈ機体は、ネイセリア９カビアエ（
ＮｅｉＳＳｅｒｉａ ｃ ａｖ ｉ主ｅ） ＡＴＣＣ１
４６５９およびストレプトコッカス拳ディスガラクチア
エ（Ｓｔｒｅ ｔ。
が知られている有機体は、この目的に有用である。こと
に有用なアンセイｒｈ機体は、ネイセリア９カビアエ（
ＮｅｉＳＳｅｒｉａ ｃ ａｖ ｉ主ｅ） ＡＴＣＣ１
４６５９およびストレプトコッカス拳ディスガラクチア
エ（Ｓｔｒｅ ｔ。
ｃｏｃｃｕｓ ｔＬ互工Ａ±１エユユ」」）ＡＴＣＣ９
９２６である。ノヘイオアッセイは便利には寒天板上の
寒天拡散法により実施される。抗生物質の最大の生産は
、 一般に、発酵の第２日ないし第５日の間に起こる。
９２６である。ノヘイオアッセイは便利には寒天板上の
寒天拡散法により実施される。抗生物質の最大の生産は
、 一般に、発酵の第２日ないし第５日の間に起こる。
菌株ストレプトマイセス学エスピー（ＳｔｒｅＬｔｏｍ
ｃｅｓ １」、） ＮＲＲＬ １５４９６の発酵の間
の生産される抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、１：とし
て肉汁中に晃出される。したがって、前記抗生物質の回
収は、好ましくは濾過した肉？１の抽出により実施され
る。濾過した肉汁の抽出は酢酸エチルで最もよく達成さ
れるが、水と不混和性の他の低級アルキルアルカノイル
エステル、例えば、酢酸メチル、プロピオン酸エチルお
よびプロピオン酸ブチル、低級炭化水素、例えば、ポリ
ハロゲン化炭化水素１例えば、塩化メチレン、ジクロロ
エタンおよびクロロホルム、低級アルキルケトン、例え
ば、メチルイソプロピルケトン、高級アルカノール、例
えば、ペンタノールおよびシクロヘキサノールなど適当
に使用することかでざる。
ｃｅｓ １」、） ＮＲＲＬ １５４９６の発酵の間
の生産される抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、１：とし
て肉汁中に晃出される。したがって、前記抗生物質の回
収は、好ましくは濾過した肉？１の抽出により実施され
る。濾過した肉汁の抽出は酢酸エチルで最もよく達成さ
れるが、水と不混和性の他の低級アルキルアルカノイル
エステル、例えば、酢酸メチル、プロピオン酸エチルお
よびプロピオン酸ブチル、低級炭化水素、例えば、ポリ
ハロゲン化炭化水素１例えば、塩化メチレン、ジクロロ
エタンおよびクロロホルム、低級アルキルケトン、例え
ば、メチルイソプロピルケトン、高級アルカノール、例
えば、ペンタノールおよびシクロヘキサノールなど適当
に使用することかでざる。
次いで、抗生物質 ＳＢ ２２４８４を、日常の手順に
より抽出溶媒から回収する。前記手順は、便利には、抽
出溶媒を小さい体積にＷｌｉｉＬ、そしてこの粗製抗生
物質から非溶媒の添加により沈殿することを含む。
より抽出溶媒から回収する。前記手順は、便利には、抽
出溶媒を小さい体積にＷｌｉｉＬ、そしてこの粗製抗生
物質から非溶媒の添加により沈殿することを含む。
次いで粗製抗生物質の精製は、種々の技術、例えば、カ
ラムクロマトグラフィー、塩形成または適当な溶媒によ
る抽出により連成することができる７カラムクロマトグ
ラフイーを精製に使用するとき、いわゆる無菌の排除ク
ロマトグラフィー技術を適用することが好ましく、最適
な分離の結果がａ成される。とくに、セファデックス（
Ｓｅｐｈａｄｅｘ）′＃ＬＨ−２０（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａＦｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｂ）（ヒドロキシ
ル基の大部分がアルキル化されている、制御された孔の
架橋デキストラン）は、きわめてすぐれた精製のための
非常に有用な静［１−相である。
ラムクロマトグラフィー、塩形成または適当な溶媒によ
る抽出により連成することができる７カラムクロマトグ
ラフイーを精製に使用するとき、いわゆる無菌の排除ク
ロマトグラフィー技術を適用することが好ましく、最適
な分離の結果がａ成される。とくに、セファデックス（
Ｓｅｐｈａｄｅｘ）′＃ＬＨ−２０（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａＦｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｂ）（ヒドロキシ
ル基の大部分がアルキル化されている、制御された孔の
架橋デキストラン）は、きわめてすぐれた精製のための
非常に有用な静［１−相である。
あるいは、濾過した肉汁をｐＨ５〜９に調節し、非官能
化ポリスチレン樹脂１例えば、アンバーライ ト （Ａ
ｍｂｅ ｒ Ｉ ｉ ｔ ｅ） Ｘ−ＡＤ−２（ＸＡＤ
−４、ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−８）またはダイアイオン（
Ｄｉａｉｏｎ）ＨＰ ２０の脱イオン水中で調製したク
ロマトグラフィーカラムに通過さ吐、水中のアセトン、
メタノール、エタノール。
化ポリスチレン樹脂１例えば、アンバーライ ト （Ａ
ｍｂｅ ｒ Ｉ ｉ ｔ ｅ） Ｘ−ＡＤ−２（ＸＡＤ
−４、ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−８）またはダイアイオン（
Ｄｉａｉｏｎ）ＨＰ ２０の脱イオン水中で調製したク
ロマトグラフィーカラムに通過さ吐、水中のアセトン、
メタノール、エタノール。
ｎ−プロパツールまたはテトラヒドロフランのｌＯ〜９
０％二成分混合物を溶離剤として使用する。分画を抗生
物質の含量に従ってプールし、ｐＨ４〜８にし、そして
濾過した肉汁について前述のように抽出する。
０％二成分混合物を溶離剤として使用する。分画を抗生
物質の含量に従ってプールし、ｐＨ４〜８にし、そして
濾過した肉汁について前述のように抽出する。
他の好ましい手順に従い、濾過した肉汁をｐＨ約７．５
に調節し、そして水不混和性低級アルキルアルカノイル
、好ましくは酢酸ブチルで抽出する。有機層を濃縮し、
ｐＨ約９．０にする。このｐＨの調節は好ましくはジエ
チルマロン酸すトリウムの添加により行う。沈殿を水で
取り、ｐＨ約４に調節し、そして選択した水不混和性低
級アルキルアルカメイルエステルで再び抽出する。塩基
、好ましくは、ジエチルマロン酸ナトリウムを用いる沈
殿を反復して本発明の抗生物質の精製された調製物を得
る。他のカラムクロマトグラフィー技術１例えば、吸着
クロマトグラフィーまたは分配クロマトグラフィーを、
同様によく精製の１ヨ１的に使用することができる。
に調節し、そして水不混和性低級アルキルアルカノイル
、好ましくは酢酸ブチルで抽出する。有機層を濃縮し、
ｐＨ約９．０にする。このｐＨの調節は好ましくはジエ
チルマロン酸すトリウムの添加により行う。沈殿を水で
取り、ｐＨ約４に調節し、そして選択した水不混和性低
級アルキルアルカメイルエステルで再び抽出する。塩基
、好ましくは、ジエチルマロン酸ナトリウムを用いる沈
殿を反復して本発明の抗生物質の精製された調製物を得
る。他のカラムクロマトグラフィー技術１例えば、吸着
クロマトグラフィーまたは分配クロマトグラフィーを、
同様によく精製の１ヨ１的に使用することができる。
塩形成による精製は、抗生物質を適当な溶媒中に溶解し
、そして笠モル量の塩基を添加することにより簡単に実
施される。形成する沈殿を非溶媒の添加により沈殿させ
、次いで濾過により回収する。疏離酸の形態の抗生物質
は、粗製抗生物質を耐酸エチル中に溶解し、次いでこの
有機溶液を酸性緩衝液、好ましくはリン酸塩緩衝液でｐ
Ｈ約４．０において抽出することにより調製することが
できる。
、そして笠モル量の塩基を添加することにより簡単に実
施される。形成する沈殿を非溶媒の添加により沈殿させ
、次いで濾過により回収する。疏離酸の形態の抗生物質
は、粗製抗生物質を耐酸エチル中に溶解し、次いでこの
有機溶液を酸性緩衝液、好ましくはリン酸塩緩衝液でｐ
Ｈ約４．０において抽出することにより調製することが
できる。
次いで生成物の回収は木質的に普通の手順を使用するこ
とにより、例えば、それを有機層から沈殿させることに
より、あるいは混合物を小さい体積に’Ｗｅ Ｋｔ４す
ることにより実施する。生成物の力価が十分に高くない
場合、それは最初の精製について１）ｆ１述したのと同
一の手順を実質的に適用することによりさらに精製する
ことができる。
とにより、例えば、それを有機層から沈殿させることに
より、あるいは混合物を小さい体積に’Ｗｅ Ｋｔ４す
ることにより実施する。生成物の力価が十分に高くない
場合、それは最初の精製について１）ｆ１述したのと同
一の手順を実質的に適用することによりさらに精製する
ことができる。
カラムクロマトグラフィーを精製に使用するとき、全体
の精製手順はＨＰＬＣにより監視することもできる。
の精製手順はＨＰＬＣにより監視することもできる。
同様なＨＰＬＣのプロフィルをもつ分画を合わせ、そし
て濃縮乾固して木質的に純粋な抗生物質ＳＢ ２２４８
４を得る。
て濃縮乾固して木質的に純粋な抗生物質ＳＢ ２２４８
４を得る。
このようにして得られた抗生物質 ＳＢ ２２４８４を
対応する無毒の製薬学的に許容されうる塩に転化するこ
とができる。適当な塩は、アルカリ金属塩およびアルカ
リ土類金属塩、典型的には、ナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩およびマグネシウム塩、およびアンモニ
ウム塩および置換アンモニウム塩を包含する７代表的な
置換アンモニウムｍは、第・、第二または第三（、Ｃ＋
−０４）アルキルアンモニウムおよびヒドロキシ（Ｃ＋
Ｃ４）アルキルアンモニウム塩および、本発明のある
実施態様に従い、ベンザチン塩、プロ力インｔｈＩＪ、
ヒドラパミン塩および同様な水不溶性、無１〃の装薬学
的に許容されうる塩を包含する。本発明の化合物の塩の
他の好ましいクラスは、塩基性アミノ酸、例えば、アル
ギニンまたはりシン、またはアミノ糖、例えば、グルコ
サミンなどとの塩基性酸付加基により代表される。
対応する無毒の製薬学的に許容されうる塩に転化するこ
とができる。適当な塩は、アルカリ金属塩およびアルカ
リ土類金属塩、典型的には、ナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩およびマグネシウム塩、およびアンモニ
ウム塩および置換アンモニウム塩を包含する７代表的な
置換アンモニウムｍは、第・、第二または第三（、Ｃ＋
−０４）アルキルアンモニウムおよびヒドロキシ（Ｃ＋
Ｃ４）アルキルアンモニウム塩および、本発明のある
実施態様に従い、ベンザチン塩、プロ力インｔｈＩＪ、
ヒドラパミン塩および同様な水不溶性、無１〃の装薬学
的に許容されうる塩を包含する。本発明の化合物の塩の
他の好ましいクラスは、塩基性アミノ酸、例えば、アル
ギニンまたはりシン、またはアミノ糖、例えば、グルコ
サミンなどとの塩基性酸付加基により代表される。
アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、金属塩の
調製に普通に用いられる通常の手順に従い調製される。
調製に普通に用いられる通常の手順に従い調製される。
−例として、抗生物質 ＳＢ ２２４８４を最小端の適
当な溶媒、典型的には、低級アルカノール中に溶解し、
化学量論的量の適当な選択した塩基を得られた溶液に徐
々に添加し、そして得られた塩を非溶媒の添加により沈
殿させる。形成するアルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩を１次いで濾過または溶媒の蒸発により回収する
。
当な溶媒、典型的には、低級アルカノール中に溶解し、
化学量論的量の適当な選択した塩基を得られた溶液に徐
々に添加し、そして得られた塩を非溶媒の添加により沈
殿させる。形成するアルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩を１次いで濾過または溶媒の蒸発により回収する
。
あるいは、これらの塩は凍結乾燥により実質的に無水の
形態で調製することができる：この場合において、ｐ）
（７，０〜８．５を肖るような量で滴＞１１にｉｆｆ釈
したアルカリ金属またはアルカリ土類金１ｉｒｉの炭酸
塩または水酸化物で抗生物質 ５Ｂ２２４８４を塩化す
ることにより得られた、所望の１３を含有する水溶液を
不溶性物質から濾過し、凍結乾燥する。
形態で調製することができる：この場合において、ｐ）
（７，０〜８．５を肖るような量で滴＞１１にｉｆｆ釈
したアルカリ金属またはアルカリ土類金１ｉｒｉの炭酸
塩または水酸化物で抗生物質 ５Ｂ２２４８４を塩化す
ることにより得られた、所望の１３を含有する水溶液を
不溶性物質から濾過し、凍結乾燥する。
イイ機アンモニウム塩は、実質的に１−の千１類に従い
、Ｍ！ｉｌＪに選択したアミンを適当な溶媒中の抗生物
質 ＳＢ ２２４８４の溶液へ添加し、次いで溶媒およ
び過剰のアミン試薬を蒸発させるか、あるいは濃厚な溶
液を凍結乾燥することにより調製することかできる。
、Ｍ！ｉｌＪに選択したアミンを適当な溶媒中の抗生物
質 ＳＢ ２２４８４の溶液へ添加し、次いで溶媒およ
び過剰のアミン試薬を蒸発させるか、あるいは濃厚な溶
液を凍結乾燥することにより調製することかできる。
ｔ’−、′、ＳＢ ２２４８４１７） ｊ’ Ｂ’ｆ’
（ｒ’Ｊ＠性 抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、次の特性を有する： Ａ） 故付図面の第１図に示す、次の吸収最大を示す紫
外線吸収スペクトル： ａ） ０．ＩＮ ＨＣ１ｔｔ＋ ２３０ ６６３ ２８３ １９２ ３３２ ３４３ ｂ） リン酸塩緩衝液ｐＨ７，３８中 ７３０ ７１ ９ ３２３ ３９１ ｃａｌ ０．ＩＮの水酸化ナトリウム中３２３ ３８７ ｄ） メタノール中 ２２９ ’ ７１５ ３２０ ３６５ Ｂ） 添付図面の第２図に示す、次の吸収最大を示す赤
外線吸収スペクトル（ｃｍ−”）３７００−３０８０．
２９８０−２８４０（ｎｕｊｏｒ）；１６４５；１５６
０；１４５５ （ｎｕｊ ｏｒ）； １３７５ （ｎｕ
ｊｏｒ’）： １３０５；１２４０；１２１５；１１
４５．１０９０．１０６０．１０３５．９９０，９４５
．９１０．８９０；８５０；８１０；７２０ （ｎｕｊ
ｏｒ）、Ｃ） 内部標準としてＴＭＳを使用するヘキサ
シュウテロアセトン中で２７０ＭＨｚ’ Ｈ−ＮＭＲに
おける信号（ｐｐｍ）の次の群として記録した、ｍ（’
Ｉ図面の第３図に示すＮＭＲスペクトル（０，００ｐｐ
ｍ）（δ＝ｐｐｍ）： ０．７７６（３Ｈ）、０．８３６（３Ｈ）、１．２１１
．２４δ（３Ｈ）、１．２−２．７６（５，Ｈ）、１．
６７δ（ｓ。
（ｒ’Ｊ＠性 抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、次の特性を有する： Ａ） 故付図面の第１図に示す、次の吸収最大を示す紫
外線吸収スペクトル： ａ） ０．ＩＮ ＨＣ１ｔｔ＋ ２３０ ６６３ ２８３ １９２ ３３２ ３４３ ｂ） リン酸塩緩衝液ｐＨ７，３８中 ７３０ ７１ ９ ３２３ ３９１ ｃａｌ ０．ＩＮの水酸化ナトリウム中３２３ ３８７ ｄ） メタノール中 ２２９ ’ ７１５ ３２０ ３６５ Ｂ） 添付図面の第２図に示す、次の吸収最大を示す赤
外線吸収スペクトル（ｃｍ−”）３７００−３０８０．
２９８０−２８４０（ｎｕｊｏｒ）；１６４５；１５６
０；１４５５ （ｎｕｊ ｏｒ）； １３７５ （ｎｕ
ｊｏｒ’）： １３０５；１２４０；１２１５；１１
４５．１０９０．１０６０．１０３５．９９０，９４５
．９１０．８９０；８５０；８１０；７２０ （ｎｕｊ
ｏｒ）、Ｃ） 内部標準としてＴＭＳを使用するヘキサ
シュウテロアセトン中で２７０ＭＨｚ’ Ｈ−ＮＭＲに
おける信号（ｐｐｍ）の次の群として記録した、ｍ（’
Ｉ図面の第３図に示すＮＭＲスペクトル（０，００ｐｐ
ｍ）（δ＝ｐｐｍ）： ０．７７６（３Ｈ）、０．８３６（３Ｈ）、１．２１１
．２４δ（３Ｈ）、１．２−２．７６（５，Ｈ）、１．
６７δ（ｓ。
３Ｈ）、１．７３δ（３Ｈ）、２．０１δ（ｓ、３’Ｈ
）；３．２０δ（ｓ、３Ｈ）；３．３−５．６６（ＩＬ
Ｈ）： ５．４−６．７６（１３１（）；６．０４δ（
ＩＨ）、７．４０δ（ＩＨ）；７．６８δ（ｌＨ）；１
０．５３δ（ＩＨ） （ｓ＝ ・東線） Ｄ） 直接液体入口ＬＣ−ＭＳによりＨＰ ５９８５
Ｂ装置を使用し、負イオンのモードで作動させ、そして
次の条件下で前記ＬＣを実施することにより得られた質
量スペクトル： カラム： ブラウンリー・ラボラト リ−（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ Ｌａ ｂ、）ＲＰ ８ １０ｐｍ、 ２ ５ｃｍ（オクチルシラン官能化 シリカゲル） 流速： １ｍｌ／分 溶離剤： アセトニトリル：Ｏ，１Ｍギ酸アンモニウム
＝６０ ： ４０ これはそれぞれ保持時間４．４８．５．０３．５．６’
５および７．２５分を有する４つの［：ピークをポす。
）；３．２０δ（ｓ、３Ｈ）；３．３−５．６６（ＩＬ
Ｈ）： ５．４−６．７６（１３１（）；６．０４δ（
ＩＨ）、７．４０δ（ＩＨ）；７．６８δ（ｌＨ）；１
０．５３δ（ＩＨ） （ｓ＝ ・東線） Ｄ） 直接液体入口ＬＣ−ＭＳによりＨＰ ５９８５
Ｂ装置を使用し、負イオンのモードで作動させ、そして
次の条件下で前記ＬＣを実施することにより得られた質
量スペクトル： カラム： ブラウンリー・ラボラト リ−（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ Ｌａ ｂ、）ＲＰ ８ １０ｐｍ、 ２ ５ｃｍ（オクチルシラン官能化 シリカゲル） 流速： １ｍｌ／分 溶離剤： アセトニトリル：Ｏ，１Ｍギ酸アンモニウム
＝６０ ： ４０ これはそれぞれ保持時間４．４８．５．０３．５．６’
５および７．２５分を有する４つの［：ピークをポす。
それらは任意に命名１、た抗生物質 ＳＢ ２２４８４
のそれぞれ因子１，２．３および４である； Ｅ） Ｊ−に同定した抗生物質の因子、すなわち、抗生
物質 ＳＢ ２２４８４の因子１．２．３および４につ
いての次の主断片ピーク： 置皿ｌＩｉニア５２．７３４．７１６．６８４．５３８
．５９８．５６６、 ００ 阻子ヱ： ７６６．７４８．７３０．６９８、６５２、
６１２、５８０ ｍ子３： ７５２．７３４．７１６．６８４、６３８、
５９８、５６６、 ００ 阻子４： ７６６．７４８．７３０．６９８、６５２、
６１２．５８０、 ００ Ｆ） 種々のクロマトグラフ系においてシラン化（Ｓｉ
ｌａｎｉｚｅｄ）シリカゲル ６０Ｆ２ｓａ Ｍｅｒｋ
板を使用する次の Ｒｆ値： 溶離系（ｖ ／ ｖ ／ ｖ ） Ｒｆ ｆｆ４１ ）
Ｎ ａＨ２ＰＯ４／メタノール４１５ ０．４４ ０．５０ ０ 、５５ ２） Ｎ、ａＨ２ＰＯ４／メタノール／アセトニトリル
４１５／１ ０．５２ ０．５７ ０．６３ ３） ０．０５Ｍリン酸テトラブチル アンモニウム（ｐＨ７，０）： メタ７１−ル ４／６ ０．４６ ０．５０ ０ 、５５ ｉｆ視化：紫外線、２５４ｎｍ 抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、 一般に治癒が困難な
伝染病、例えば、淋疾および髄膜炎の原因であるバクテ
リアの菌株に対して特別に活性な抗バクテリア剤である
。既に述べたように、本発明の抗生物質は、ナイセリア
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａり菌株に対して活性であり、連鎖
球菌（Σ↓Ｊｌ上工」」〕ｃｃｉ）、ウレアプラズマ（
見工」ａ ｌａｓｍａ）、マイコプラズマ（址り且ユ」
ｌａｓｍａ）およびヘモフィラス（焦見且且上」１１ｕ
ｓ）に対してかなり活性であるが、黄色ブドウ球菌（Σ
↓１Ｊ」ｌ ｏ ｃ ｏ ｃ ｃ ｉ）および許通のグ
ラム陰性バクテリア、例えば、プロテウス（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ）、ｘシェリヒア（Ｅｓｃｈｌ工土工」ユ」）およ
びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に対して
ほとんど不活性である。
のそれぞれ因子１，２．３および４である； Ｅ） Ｊ−に同定した抗生物質の因子、すなわち、抗生
物質 ＳＢ ２２４８４の因子１．２．３および４につ
いての次の主断片ピーク： 置皿ｌＩｉニア５２．７３４．７１６．６８４．５３８
．５９８．５６６、 ００ 阻子ヱ： ７６６．７４８．７３０．６９８、６５２、
６１２、５８０ ｍ子３： ７５２．７３４．７１６．６８４、６３８、
５９８、５６６、 ００ 阻子４： ７６６．７４８．７３０．６９８、６５２、
６１２．５８０、 ００ Ｆ） 種々のクロマトグラフ系においてシラン化（Ｓｉ
ｌａｎｉｚｅｄ）シリカゲル ６０Ｆ２ｓａ Ｍｅｒｋ
板を使用する次の Ｒｆ値： 溶離系（ｖ ／ ｖ ／ ｖ ） Ｒｆ ｆｆ４１ ）
Ｎ ａＨ２ＰＯ４／メタノール４１５ ０．４４ ０．５０ ０ 、５５ ２） Ｎ、ａＨ２ＰＯ４／メタノール／アセトニトリル
４１５／１ ０．５２ ０．５７ ０．６３ ３） ０．０５Ｍリン酸テトラブチル アンモニウム（ｐＨ７，０）： メタ７１−ル ４／６ ０．４６ ０．５０ ０ 、５５ ｉｆ視化：紫外線、２５４ｎｍ 抗生物質 ＳＢ ２２４８４は、 一般に治癒が困難な
伝染病、例えば、淋疾および髄膜炎の原因であるバクテ
リアの菌株に対して特別に活性な抗バクテリア剤である
。既に述べたように、本発明の抗生物質は、ナイセリア
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａり菌株に対して活性であり、連鎖
球菌（Σ↓Ｊｌ上工」」〕ｃｃｉ）、ウレアプラズマ（
見工」ａ ｌａｓｍａ）、マイコプラズマ（址り且ユ」
ｌａｓｍａ）およびヘモフィラス（焦見且且上」１１ｕ
ｓ）に対してかなり活性であるが、黄色ブドウ球菌（Σ
↓１Ｊ」ｌ ｏ ｃ ｏ ｃ ｃ ｉ）および許通のグ
ラム陰性バクテリア、例えば、プロテウス（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ）、ｘシェリヒア（Ｅｓｃｈｌ工土工」ユ」）およ
びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に対して
ほとんど不活性である。
本発明の化合物の抗バクテリア活性は、標準の希釈試験
により生体外で証明することができる。
により生体外で証明することができる。
イソーセンシテスト（Ｉｓｏ−５ｅｎｓｉｔ ｅｓｔ）
肉汁（Ｏｘｏｉｄ）およびトッドーヘイウ４−／ト（Ｔ
ｏ ｄ ｄ−Ｈｅｗｉ ｔ ｔ）肉汁（Ｄｉｆｃｏ）を
、それぞれ黄色ブドウ球菌（Σ１１」ｈ １ｏｃｏｃｃ
ｉ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｌ上ユエユエエユ）に使
用し、ナイセリア（凡１ｉｓｓｅｒｉａｅ）菌株はＧＣ
寒天ベース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イ’） −ヒタレンク
７． （Ｉ ｏ Ｓ −Ｖｉ ｔ ａ １ ｅｘ）（Ｂ
ＢＬ）上で培養し、そしてヘモフィラス（焦り１虹１０
」」」）はＧＣ寒天ペース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イソー
ビタレックス（Ｉｏｓ−Ｖｉｔａｌｅｘ’、ｌ （ＢＢ
Ｌ）＋１％へモグロビン（Ｄｉｆｃｏ））二で培養する
。肉汁培養物を、最終の接種物が約１０’〜ｌＯ５コロ
ニー形成中位／ｍｉ （ＣＦＵ／ｍｌ） であるように
希釈する。（ＭＩＣ）の最小阻止濃度は、３７℃におい
て１８〜２４時間のインキュベーション後、Ｉｉｆ視の
生長を示さない最小濃度の抗生物質として考える。ナイ
セリア（Ｎｅ＋５ｓｅｒｔａり菌株は、Ｃ０２に富んだ
雰囲気中でインキュベーションする。
肉汁（Ｏｘｏｉｄ）およびトッドーヘイウ４−／ト（Ｔ
ｏ ｄ ｄ−Ｈｅｗｉ ｔ ｔ）肉汁（Ｄｉｆｃｏ）を
、それぞれ黄色ブドウ球菌（Σ１１」ｈ １ｏｃｏｃｃ
ｉ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｌ上ユエユエエユ）に使
用し、ナイセリア（凡１ｉｓｓｅｒｉａｅ）菌株はＧＣ
寒天ベース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イ’） −ヒタレンク
７． （Ｉ ｏ Ｓ −Ｖｉ ｔ ａ １ ｅｘ）（Ｂ
ＢＬ）上で培養し、そしてヘモフィラス（焦り１虹１０
」」」）はＧＣ寒天ペース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イソー
ビタレックス（Ｉｏｓ−Ｖｉｔａｌｅｘ’、ｌ （ＢＢ
Ｌ）＋１％へモグロビン（Ｄｉｆｃｏ））二で培養する
。肉汁培養物を、最終の接種物が約１０’〜ｌＯ５コロ
ニー形成中位／ｍｉ （ＣＦＵ／ｍｌ） であるように
希釈する。（ＭＩＣ）の最小阻止濃度は、３７℃におい
て１８〜２４時間のインキュベーション後、Ｉｉｆ視の
生長を示さない最小濃度の抗生物質として考える。ナイ
セリア（Ｎｅ＋５ｓｅｒｔａり菌株は、Ｃ０２に富んだ
雰囲気中でインキュベーションする。
抗生物質 ＳＢ ２２４８４の生体外活性スペクトルを
、下表に要約する： 人■ 抗生物質 ＳＢ ２２４８４の生体外活性菌株 ＭＩＣ （μｇ／ｍ１） １ユ上ｌユＪユｎｅｓ Ｃ２８ ０３ＳＫＦ １３４００ Σユ互 ｓ ａｌａｃｔユ」」８ ＡＴＳＳ ９９２６ Ｓ、ｏｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｕ ４ Ｃ４１Ｌ ４４ Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ ３２ 型 ＡＴＣＣ９７９５ Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｄ ３２ 型 ＡＴＣＣ９３３２ １（，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｌ ３２９９０（木） 鼠よ」ａｌｌｉｓｅ ｔｉｃｕ ４ ｍ ９／６ Ｗｅｙｂｒｉｄｇ ｅ Ｌ ４３３ Ｎ、ｃａｖｉａｅ ＡＴＣＣＯ，５ ４６５９ Ｎ」ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ」ｅ ０ 、５ＮＣＴＣ８２５
４ Ｎ、３ｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ ２ Ｌり９７（ネ） 、Ｎ 、 ｇ ｏ ｎ ｏ ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ ａ
ｅ ２（ＩＣ）Ｌ １５９６（＊木） 凡−Ｊｏ ｎ ｏ 、ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ ａ−ｅ １
（＊、）１． １５９９ （本末） Ｎ、ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ Ａ ４ ＡＴＣＣ１３０７７ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ｂ ｌ ＡＴＣＣ１３０９Ｏ Ｎ、ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ Ｃ２ ＡＴＣＣ１３１０２ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ｄ ｌ ＡＴＣＣ１３１１３ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ａ Ｉ ＴＣＣ１３８０４ る。
、下表に要約する： 人■ 抗生物質 ＳＢ ２２４８４の生体外活性菌株 ＭＩＣ （μｇ／ｍ１） １ユ上ｌユＪユｎｅｓ Ｃ２８ ０３ＳＫＦ １３４００ Σユ互 ｓ ａｌａｃｔユ」」８ ＡＴＳＳ ９９２６ Ｓ、ｏｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｕ ４ Ｃ４１Ｌ ４４ Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ ３２ 型 ＡＴＣＣ９７９５ Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｄ ３２ 型 ＡＴＣＣ９３３２ １（，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｌ ３２９９０（木） 鼠よ」ａｌｌｉｓｅ ｔｉｃｕ ４ ｍ ９／６ Ｗｅｙｂｒｉｄｇ ｅ Ｌ ４３３ Ｎ、ｃａｖｉａｅ ＡＴＣＣＯ，５ ４６５９ Ｎ」ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ」ｅ ０ 、５ＮＣＴＣ８２５
４ Ｎ、３ｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ ２ Ｌり９７（ネ） 、Ｎ 、 ｇ ｏ ｎ ｏ ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ ａ
ｅ ２（ＩＣ）Ｌ １５９６（＊木） 凡−Ｊｏ ｎ ｏ 、ｒ ｒ ｈ ｏ ｅ ａ−ｅ １
（＊、）１． １５９９ （本末） Ｎ、ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ Ａ ４ ＡＴＣＣ１３０７７ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ｂ ｌ ＡＴＣＣ１３０９Ｏ Ｎ、ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ Ｃ２ ＡＴＣＣ１３１０２ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ｄ ｌ ＡＴＣＣ１３１１３ Ｎ、ｍｅｎｉｎ １ｔｉｓ Ａ Ｉ ＴＣＣ１３８０４ る。
（木）出願人の内部のコレクション番号は出願人の内部
のコレクション番号により同定される臨床的に単離され
た菌株。
のコレクション番号により同定される臨床的に単離され
た菌株。
（木本）スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍａｙ
ｃｉｎ）に対して抵抗性の臨床的に単離された菌株（こ
れらの条件下でＭＩ Ｃ＞１２８）。
ｃｉｎ）に対して抵抗性の臨床的に単離された菌株（こ
れらの条件下でＭＩ Ｃ＞１２８）。
（本末本）臨床的に単離されたβ−ペニシリナーゼ菌株
（ペニシリンに対して抵抗性、これらの条件ドでＭ、Ｉ
Ｃ＞５０）。
（ペニシリンに対して抵抗性、これらの条件ドでＭ、Ｉ
Ｃ＞５０）。
ウレアプラズマ舎つレラリチクム（止り皇１」ｌａＳｍ
ａ ｕｒｅａｌ ｔｉｃｕｍ）に対する活性を、次のＭ
１成物の培地への微生物の生長後にアンセイした： クリスタルバイオレットを含まな ８０ ｍｌいＰＰＵ
、Ｏ肉汁（ＤｉｆｃＯ） ＩＮのＨＣＩ ０ 、９ｍ ｌ ウマ面清（Ｓｃｌａｖｏ） １０ ｍ１５％の尿素（Ｃ
，Ｅｒｂａ Ｒ１ｍＩ Ｐ） ０．２％のフェノールレンド １． ｍ １ｐＨ約６に
調節した。
ａ ｕｒｅａｌ ｔｉｃｕｍ）に対する活性を、次のＭ
１成物の培地への微生物の生長後にアンセイした： クリスタルバイオレットを含まな ８０ ｍｌいＰＰＵ
、Ｏ肉汁（ＤｉｆｃＯ） ＩＮのＨＣＩ ０ 、９ｍ ｌ ウマ面清（Ｓｃｌａｖｏ） １０ ｍ１５％の尿素（Ｃ
，Ｅｒｂａ Ｒ１ｍＩ Ｐ） ０．２％のフェノールレンド １． ｍ １ｐＨ約６に
調節した。
最小阻１）−濃度（ＭＪＣ）を、試験管内で２倍の＋Ｗ
ｔ次の希釈法（濃度範囲、０．００８〜１２８ルｇ／
ｍ Ｉ ）により決定した６ ２０〜２４時１１！１の肉汁−培養物からの１０２〜１
０３色変化単位（ｃｏｌｏｕｒ ｃｈａｎｇｉｎｇ ｕ
ｎｉｔ）（ｃｃｕ）で接種した、１ｍｌ／゛試験管の容
量を使用した。試験管を３７℃においてインキ、ベーシ
ョンした。Ｍ支旦辺ｘ博は、ｋ、！照培養物がｐＨ７，
８に相当する色変化を示す時間（培地の色を種々のｐＨ
値にＰ４節した同一培地の色と比較することにより決定
した）において評価した、色変化を防止する抗生物質の
最低濃度として取った。この変化は、はぼＩＯ２〜１０
３ｃ ｃ ｕ ／ ｍ ｌの接種物を使用したとき、約
２４時間のインキュベーション後に起こった。接種物の
友きさは、次のように推定した：接種物の肉汁培養物の
順次の１０倍の希釈物を肉汁に添加した；ｃ ｃ ｕ
／ ｍ Ｉを色変化を示す最低希釈に基づいて計算した
。
ｔ次の希釈法（濃度範囲、０．００８〜１２８ルｇ／
ｍ Ｉ ）により決定した６ ２０〜２４時１１！１の肉汁−培養物からの１０２〜１
０３色変化単位（ｃｏｌｏｕｒ ｃｈａｎｇｉｎｇ ｕ
ｎｉｔ）（ｃｃｕ）で接種した、１ｍｌ／゛試験管の容
量を使用した。試験管を３７℃においてインキ、ベーシ
ョンした。Ｍ支旦辺ｘ博は、ｋ、！照培養物がｐＨ７，
８に相当する色変化を示す時間（培地の色を種々のｐＨ
値にＰ４節した同一培地の色と比較することにより決定
した）において評価した、色変化を防止する抗生物質の
最低濃度として取った。この変化は、はぼＩＯ２〜１０
３ｃ ｃ ｕ ／ ｍ ｌの接種物を使用したとき、約
２４時間のインキュベーション後に起こった。接種物の
友きさは、次のように推定した：接種物の肉汁培養物の
順次の１０倍の希釈物を肉汁に添加した；ｃ ｃ ｕ
／ ｍ Ｉを色変化を示す最低希釈に基づいて計算した
。
臨床的に単峙した菌株についていてのこの試験の結果を
ドに報告する： ＩＣ （μｇ／ｍ１） Ｕ、ｕｒｅａｌ ｊｉｃｕｍ ａ Ｌ、Ｌ４７９ バクテリアの「生体外」実験において、抗生物質 ＳＢ
２２４８４は、ＭＩ Ｃ（１０ｐ−ｇ／ｍｌ）の５倍
に相当する濃度で３７℃において２４時間インキュベー
ションした後、ＧＣ寒天ベース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イ
ソービタレックス（Ｉｓｏ−Ｖｉｔａｌｅｘ）（ＢＢＬ
）上で対数期において、Ｎ、ｏｎｏｒｒｈｅａ Ｌ ９
９７ｒＤ細胞の９９．９％を殺した。
ドに報告する： ＩＣ （μｇ／ｍ１） Ｕ、ｕｒｅａｌ ｊｉｃｕｍ ａ Ｌ、Ｌ４７９ バクテリアの「生体外」実験において、抗生物質 ＳＢ
２２４８４は、ＭＩ Ｃ（１０ｐ−ｇ／ｍｌ）の５倍
に相当する濃度で３７℃において２４時間インキュベー
ションした後、ＧＣ寒天ベース（Ｄｉｆｃｏ）＋１％イ
ソービタレックス（Ｉｓｏ−Ｖｉｔａｌｅｘ）（ＢＢＬ
）上で対数期において、Ｎ、ｏｎｏｒｒｈｅａ Ｌ ９
９７ｒＤ細胞の９９．９％を殺した。
生体内試験の初期の結果によると、抗生物質ＳＢ ２２
４８４は、Ｖ、Ａｒ１ｏｌｉ ｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，５ｔ ｌ 、（１９７８）に
従い蛋、ＪＬＬ−免１」」し見」で実験的に感染させた
マウスにｓ、ｃ、２００ｍｇ／ｋｇを投手したとき、５
匹の動物のうち３四を保護したことが示された６そのし
、本発明の化合物は、ＩＩＭＷ！：内役饗したマウスに
おけるそれらのＬＤｓｏが１０００ｍｇ／ｋｇ（試験し
た最高の投９’猜）より高いので、ｍ性が非常に低い。
４８４は、Ｖ、Ａｒ１ｏｌｉ ｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，５ｔ ｌ 、（１９７８）に
従い蛋、ＪＬＬ−免１」」し見」で実験的に感染させた
マウスにｓ、ｃ、２００ｍｇ／ｋｇを投手したとき、５
匹の動物のうち３四を保護したことが示された６そのし
、本発明の化合物は、ＩＩＭＷ！：内役饗したマウスに
おけるそれらのＬＤｓｏが１０００ｍｇ／ｋｇ（試験し
た最高の投９’猜）より高いので、ｍ性が非常に低い。
抗微生物活性から見て、本発明の化合物は、人間および
人間以外の動物において、感受性の病原性バクテリアに
より引き起こされる伝染病の予防または治療の薬物とし
て使用される抗微生物調製動の活性成分として有効に用
いることができる。
人間以外の動物において、感受性の病原性バクテリアに
より引き起こされる伝染病の予防または治療の薬物とし
て使用される抗微生物調製動の活性成分として有効に用
いることができる。
抗生物質 ＳＢ ２２４８４ならびに対応する１１、Ｈ
の抗微生物活性を見て、それらは製薬学的または獣医学
的配向物において使用することができる。さらに詳しく
は、抗生物質 ＳＢ ２２４８４および夕４応する無毒
の製薬学的に許容されうる塩は任意の比率の混合物で使
用することができる。
の抗微生物活性を見て、それらは製薬学的または獣医学
的配向物において使用することができる。さらに詳しく
は、抗生物質 ＳＢ ２２４８４および夕４応する無毒
の製薬学的に許容されうる塩は任意の比率の混合物で使
用することができる。
１−に示したように、抗生物質 ＳＢは少なくとも４種
類の主要成分（ＳＲ２２４Ｂ４の因子」、２．３および
４）の複合体である。当業者にきて明らかなように、複
合体中のこれらの因ｆ−のｒ１タトｌｌは、種々のパラ
メーター、例えば、培地および発酵条件および単離およ
び精製の過程における１１常の変数に依存してバッチ毎
に変化することさえある。したがって、本発明の開示は
、抗生物質 ＳＢ ２２４８４の因子１、？、３および
４の任意の比率の混合物のすべてを包含する。これらの
混合物は、一般に［抗生物質 ＳＢ ２ ２４８４１と
いう表現に包含されることを意図する。
類の主要成分（ＳＲ２２４Ｂ４の因子」、２．３および
４）の複合体である。当業者にきて明らかなように、複
合体中のこれらの因ｆ−のｒ１タトｌｌは、種々のパラ
メーター、例えば、培地および発酵条件および単離およ
び精製の過程における１１常の変数に依存してバッチ毎
に変化することさえある。したがって、本発明の開示は
、抗生物質 ＳＢ ２２４８４の因子１、？、３および
４の任意の比率の混合物のすべてを包含する。これらの
混合物は、一般に［抗生物質 ＳＢ ２ ２４８４１と
いう表現に包含されることを意図する。
抗微生物活性を見て、抗生物質 ＳＢ ２２４８４は主
として琳疾の治療における抗バクテリア剤として使用す
ることができる６淋疾は現在ある数の異る抗生物質で、
主としてペニシリンおよびスペクチノマイシンで、ある
いはテトラサイクリンまたはアンピシリンで処置されて
いる。しかしながら、淋疾の頻度は最近１５〜２０年に
おいて絶えず１−Ｆｆしているので、淋疾の処置のため
にこれらの抗生物質が広く使用されると、薬物抵抗性の
頻度が増加する。この理由で、現在の治療における薬物
に対して抵抗性であるものを包含する、琳疾の原因であ
る微生物に対して高ＩＷの７西性を示す新規な抗生化合
物はこの病気の処置における進歩を表わす。
として琳疾の治療における抗バクテリア剤として使用す
ることができる６淋疾は現在ある数の異る抗生物質で、
主としてペニシリンおよびスペクチノマイシンで、ある
いはテトラサイクリンまたはアンピシリンで処置されて
いる。しかしながら、淋疾の頻度は最近１５〜２０年に
おいて絶えず１−Ｆｆしているので、淋疾の処置のため
にこれらの抗生物質が広く使用されると、薬物抵抗性の
頻度が増加する。この理由で、現在の治療における薬物
に対して抵抗性であるものを包含する、琳疾の原因であ
る微生物に対して高ＩＷの７西性を示す新規な抗生化合
物はこの病気の処置における進歩を表わす。
・般に、抗バクテリアの処置のために、抗生物質 ＳＢ
２２４８４ならびにその製薬学的に許容されうる塩は
種々の経路で、例えば、局所的にあるいは非経Ｌ１的に
投与することができる。しかしながら、非経口的投句−
は投与の好ましい経路である。
２２４８４ならびにその製薬学的に許容されうる塩は
種々の経路で、例えば、局所的にあるいは非経Ｌ１的に
投与することができる。しかしながら、非経口的投句−
は投与の好ましい経路である。
１）゛射用組成物は、油または水性賦形剤中の懸丙液、
溶液、または乳濁液のような形態を取ることができ、そ
して補助剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分
散剤を含有することができる。
溶液、または乳濁液のような形態を取ることができ、そ
して補助剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分
散剤を含有することができる。
あるいは、活性成分は、再構成用の粉末の形態をである
ことができ、投ｑ一時に適当な賦形剤、例えば、無菌の
注射用水をそれに添加する。
ことができ、投ｑ一時に適当な賦形剤、例えば、無菌の
注射用水をそれに添加する。
ある場合において１本発明の化合物は経口的投Ｉｆのた
めの腸被覆役グー形ｍ（ｅｎｔｒｉｃ−ｃ。
めの腸被覆役グー形ｍ（ｅｎｔｒｉｃ−ｃ。
ａｔｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に配合することか
できであろう。これはこの分野において既知の方法で調
製することができる（例えば、°“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ
”、ｆｉｆｔｅｅｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐ
ｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ、ｐ、１６１４参照）
にれは、ことに抗微生物が胃内を未変化で通過すると同
時に、腸管内においてとくに活性であるかあるいは腸管
内において吸着されることを望む場合であることができ
る。
できであろう。これはこの分野において既知の方法で調
製することができる（例えば、°“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ
”、ｆｉｆｔｅｅｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐ
ｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ、ｐ、１６１４参照）
にれは、ことに抗微生物が胃内を未変化で通過すると同
時に、腸管内においてとくに活性であるかあるいは腸管
内において吸着されることを望む場合であることができ
る。
活性成分の投与量は１種々の因子、例えば、処置すべき
患者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度、およ
び含まれる原因となる薬剤に依存中る。
患者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度、およ
び含まれる原因となる薬剤に依存中る。
、４：発明の抗生物質、すなわち、抗生物質 Ｓ 、８
２２４８４およびその製薬学的に許容されうる塩は、約
５ ＝ １００ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ患者の体改ノ活性
成分から構成されたｔ Ｉ’ｌの投グー１Ｆにおいて一
般に有効であり 必要に応じて、２〜４回／ｌ：１に分
割される。得に望ましい組成物は、約１００〜約５００
ｍ ｇ 、／単位を含有する投与ｒｌ￥位で調製され
る。
２２４８４およびその製薬学的に許容されうる塩は、約
５ ＝ １００ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ患者の体改ノ活性
成分から構成されたｔ Ｉ’ｌの投グー１Ｆにおいて一
般に有効であり 必要に応じて、２〜４回／ｌ：１に分
割される。得に望ましい組成物は、約１００〜約５００
ｍ ｇ 、／単位を含有する投与ｒｌ￥位で調製され
る。
し、かじながら、淋疾の処置に使用するとき、実際的問
題のため、単一の役グーの治療が高度に好ましく、 ・
般に１０−１００ｍｇ／ｋｇ（７）範囲の抗生物質 Ｓ
Ｂ ２２４８４のより高い最小投１＋量を用いて４延長
された期間にわたって有効血液レベルを維持すべきであ
る。
題のため、単一の役グーの治療が高度に好ましく、 ・
般に１０−１００ｍｇ／ｋｇ（７）範囲の抗生物質 Ｓ
Ｂ ２２４８４のより高い最小投１＋量を用いて４延長
された期間にわたって有効血液レベルを維持すべきであ
る。
さらに、淋疾の処置において、持続作用（ＳＵｓｔａｉ
ｎｅｄ−ａｃｔｉｏｎ）の非経ロ的投グー形！用を用い
ることが好ましい。持続作用の配合物は１種々の機構お
よび方法に基づいて、この分野において知られているよ
うに、調製することができる。抗生物質 ＳＢ ２２４
８４を含有する持続作用の配合物を調製する好ましい方
法は、この抗生物質の水不溶性塩、ベンヂチン塩、プロ
力イン用、ヒドラパミン塩などを水性媒質または油状媒
質中で使用することを包含する。
ｎｅｄ−ａｃｔｉｏｎ）の非経ロ的投グー形！用を用い
ることが好ましい。持続作用の配合物は１種々の機構お
よび方法に基づいて、この分野において知られているよ
うに、調製することができる。抗生物質 ＳＢ ２２４
８４を含有する持続作用の配合物を調製する好ましい方
法は、この抗生物質の水不溶性塩、ベンヂチン塩、プロ
力イン用、ヒドラパミン塩などを水性媒質または油状媒
質中で使用することを包含する。
これらの塩は、事実、筋肉内に注射すると、水溶性が低
く、こうして抗生物質が血液レベルが持続されるため、
非常に荏り解放される。
く、こうして抗生物質が血液レベルが持続されるため、
非常に荏り解放される。
腎ｌ望ｍ皿戒物五男ｌ
ノ肉注 １の一位 与ｌ角は、２％のステアリン酸アル
ミニウムでゲル化した３ｍｌの精製ヒーナッツ油中に２
０００ｍｇの抗生物質 ５Ｂ２２４８４のプロ力イン用
を懸丙させて調製する。
ミニウムでゲル化した３ｍｌの精製ヒーナッツ油中に２
０００ｍｇの抗生物質 ５Ｂ２２４８４のプロ力イン用
を懸丙させて調製する。
ｆｆｊＬ！Ｌ（１’）ｔ １ｔ１（７） Ｒ夏（役」コ
啄暦は、次の組成を有する５ｍｌの溶媒中に２５０ｍｇ
の抗生物質 ５Ｂ２２４８４を溶解させてＮｌ２製する
：プロピレングリコール ４０％、エタノール １０％
、０゜５％のトリヒドロキシメチルアミン（Ｗ／Ｖ）５
０％。
啄暦は、次の組成を有する５ｍｌの溶媒中に２５０ｍｇ
の抗生物質 ５Ｂ２２４８４を溶解させてＮｌ２製する
：プロピレングリコール ４０％、エタノール １０％
、０゜５％のトリヒドロキシメチルアミン（Ｗ／Ｖ）５
０％。
＠古ｍ−射」Ｊ（７）■」臘工具月は、８％のプロビレ
゛７・グリコールおよび３５００ｍｇの抗生物Ｑ’Ｓ８
２２４８４を含有する５ｍｌの無菌懸濁静ＵＳＦを用
いて調製する。
゛７・グリコールおよび３５００ｍｇの抗生物Ｑ’Ｓ８
２２４８４を含有する５ｍｌの無菌懸濁静ＵＳＦを用
いて調製する。
注 の単位−ヨし態は、５ｍｌの無菌の注射１１１水中
に２０００ ｍ、 Ｈの抗生物質 ５Ｂ２２４８４のナ
トリウム塩を懸潤させて調製する。
に２０００ ｍ、 Ｈの抗生物質 ５Ｂ２２４８４のナ
トリウム塩を懸潤させて調製する。
次の実施例により本発明をさらに説明するが。
それらは本発明の範囲を限定すると解釈すべｙではない
。
。
ストレプトマイセス−エスピー（５ｔｒ（Ｌユｌ旦ヱエ
ｅｓ ｓｐ、） ＮＲＲＬ １５４９６の培養物を含有
する凍結乾燥管を開き、そして十−トミール寒天の斜面
培地へ無菌的に移す。約？８°ＣにおいてｔｏＢ間イン
キユヘーションした後、斜面培養物を蒸留水中に懸渦さ
せ、そして次の組成を有する１００ｍ１の培地を含有す
るそらせ板付つき（ｂａｆｆ ｌｅｄ）５００ｍｌ容ノ
エルレマイヤーフラスコ中に接種する： 牛肉エキ７、 ５ ｇ ペプトン ５ｇ 酵素力ゼイン加水分解物 ３ｇ 酊母エキス ５ｇ ＮａＣ１１，５ｇ デキストロース ２（）ｇ 蒸留水 １．．０００ ｍｌ このフラスコを２８℃、２２０ｒｐｍにお０て約４８時
間インキユヘーションする。
ｅｓ ｓｐ、） ＮＲＲＬ １５４９６の培養物を含有
する凍結乾燥管を開き、そして十−トミール寒天の斜面
培地へ無菌的に移す。約？８°ＣにおいてｔｏＢ間イン
キユヘーションした後、斜面培養物を蒸留水中に懸渦さ
せ、そして次の組成を有する１００ｍ１の培地を含有す
るそらせ板付つき（ｂａｆｆ ｌｅｄ）５００ｍｌ容ノ
エルレマイヤーフラスコ中に接種する： 牛肉エキ７、 ５ ｇ ペプトン ５ｇ 酵素力ゼイン加水分解物 ３ｇ 酊母エキス ５ｇ ＮａＣ１１，５ｇ デキストロース ２（）ｇ 蒸留水 １．．０００ ｍｌ このフラスコを２８℃、２２０ｒｐｍにお０て約４８時
間インキユヘーションする。
この培養物全体を使用して、次の組成を有する６文の発
酵４合地を含有する１０す容の発酵器を接Ｊ＋１１する
： 牛肉エキス ４ｇ 、、？ 、／ ） ７ ４ ｇ ＮａＣｌ ２−５ｇ。
酵４合地を含有する１０す容の発酵器を接Ｊ＋１１する
： 牛肉エキス ４ｇ 、、？ 、／ ） ７ ４ ｇ ＮａＣｌ ２−５ｇ。
酵母エキス １ｇ
大（ｊ粉末 １ｏ ｇ
デキストロース ２５ ｇ
ＣａＣ０３５ｇ
水’ａ水 １，０００ ｍｌ
この発酵器を２８℃、９ＱＯｒｐｍにおしＡてｌｙ ／
ｖ ／ ｍの通気流速でインキ。恥−ションする。
ｖ ／ ｍの通気流速でインキ。恥−ションする。
約４０時間の発酵後に、最大抗生物質活性力＜ｆｌＪら
れる。
れる。
抗生物質レベルは、ペーパー・ディスク寒天アッセイ１
人により、ネイセリア争カビ゛アエ（凡」１ｓｓｅｒｔ
ａ ｃａｖｉａｅ）ＡＴＣＣ１４６５９およびストレプ
トコッカス・ジスガラクチアｚ（Ｓｔｒｅ ｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ 止りユニ」１ａｃｔｉａｅ）ＡＴＣＣ９９２６
を試験微生物として使用した決定する。
人により、ネイセリア争カビ゛アエ（凡」１ｓｓｅｒｔ
ａ ｃａｖｉａｅ）ＡＴＣＣ１４６５９およびストレプ
トコッカス・ジスガラクチアｚ（Ｓｔｒｅ ｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ 止りユニ」１ａｃｔｉａｅ）ＡＴＣＣ９９２６
を試験微生物として使用した決定する。
ストレプトマイセス會エスピー（Σｙ工！上ユｌ叫ヱエ
１」 互Ｊ、） ＮＲＲＬ １５４９６の培養物を含有
する凍結乾燥管を開き、モしてオ・−トミール寒天の斜
面培地へ無菌的に移す、約２８℃において１０日間イン
キュベーションした後、斜面培養物を蒸留水中に懸渇さ
せ、そして次の組成を有する５００ｍ１の培地を含有す
る２個のそらせ板付つき（ｂａｆｆ １ｅｄ）２０００
ｍ ｌ 容のエルシマイヤーフラスコ中に接種スる： 牛肉エキス ５ｇ ペプトン ５ｇ 酵素力ゼイン加水分解物 ３ｇ 酵母エキス ５ｇ ＮａＣ１１，５ｇ デキストロース ２０ ｇ ハ留氷 １，０００ ｍｌ これらの２個のフラスコを２８℃、２２０ｒｐｍにおい
て約４０時間インキュベーションする。
１」 互Ｊ、） ＮＲＲＬ １５４９６の培養物を含有
する凍結乾燥管を開き、モしてオ・−トミール寒天の斜
面培地へ無菌的に移す、約２８℃において１０日間イン
キュベーションした後、斜面培養物を蒸留水中に懸渇さ
せ、そして次の組成を有する５００ｍ１の培地を含有す
る２個のそらせ板付つき（ｂａｆｆ １ｅｄ）２０００
ｍ ｌ 容のエルシマイヤーフラスコ中に接種スる： 牛肉エキス ５ｇ ペプトン ５ｇ 酵素力ゼイン加水分解物 ３ｇ 酵母エキス ５ｇ ＮａＣ１１，５ｇ デキストロース ２０ ｇ ハ留氷 １，０００ ｍｌ これらの２個のフラスコを２８℃、２２０ｒｐｍにおい
て約４０時間インキュベーションする。
２個の培養物を使用して、次の組成を有する３０９０種
子培地（ｓｅｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）を含有する５０立容
の発酵器を接種する： 牛肉エキス ４ｇ ベプト７４ｇ ＮａＣＩ ２．５ｇ 酵母エキス Ｉｇ 太り粉末 １０ ｇ デキストロース ２５ ｇ ＣａＣＯ，、５ｇ 水道水 １，０００ ｍｌ この発酵器を２８°ＣＣ１５００ｒｐにおいてｌｖ ／
ｖ ／ ｍの通気流速でインキュベーションする、 約２４蒔間の発酵後に、３０文の種子培地を、１ｉａの
ものと同・の百分率組成を有する２００見の培地を含有
する３００！ｌ容の発酵器中に接種する。この発酵器を
２８℃、２４０ ｒｐｍにおいてｌｖ／ｖ／ｍの通気流
速でインキュベーションする。
子培地（ｓｅｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）を含有する５０立容
の発酵器を接種する： 牛肉エキス ４ｇ ベプト７４ｇ ＮａＣＩ ２．５ｇ 酵母エキス Ｉｇ 太り粉末 １０ ｇ デキストロース ２５ ｇ ＣａＣＯ，、５ｇ 水道水 １，０００ ｍｌ この発酵器を２８°ＣＣ１５００ｒｐにおいてｌｖ ／
ｖ ／ ｍの通気流速でインキュベーションする、 約２４蒔間の発酵後に、３０文の種子培地を、１ｉａの
ものと同・の百分率組成を有する２００見の培地を含有
する３００！ｌ容の発酵器中に接種する。この発酵器を
２８℃、２４０ ｒｐｍにおいてｌｖ／ｖ／ｍの通気流
速でインキュベーションする。
約４０時間の発ｍ後に、最大抗生物質活性が得られる。
抗生物質レベルは、「ペーパー・ディスク寒天アッセイ
法」により、３７℃において脳心臓寒天培地中で一夜生
長させたネイセリアーカビアエ（ＮｅｉＳＳｅｒｉａ
ｃａｖ ｉ ａｅ）ＡＴＣＣ１４６５９を試験微生物と
して使用した決定する。この肉汁は、１０ｍｍのベーパ
ー警ディスケトに直イイ２３ｍｍの阻害ソーンを午える
。
法」により、３７℃において脳心臓寒天培地中で一夜生
長させたネイセリアーカビアエ（ＮｅｉＳＳｅｒｉａ
ｃａｖ ｉ ａｅ）ＡＴＣＣ１４６５９を試験微生物と
して使用した決定する。この肉汁は、１０ｍｍのベーパ
ー警ディスケトに直イイ２３ｍｍの阻害ソーンを午える
。
発酵肉汁（６０５Ｌ＞をフィルター助剤のクラルセル（
ＣＩａｒｃｅＨ鳶）−７０−−−ｙ （ｆ ｌ 。
ＣＩａｒｃｅＨ鳶）−７０−−−ｙ （ｆ ｌ 。
ｗ −ｍ ａ ）の存在トに濾過し、濾液をＰＨ約７゜
０に調節し、そして酢酸エチル（約６０ｍ１）で抽出す
る。４１機相を遠心分離し、小さい体積に濃縮１−る。
０に調節し、そして酢酸エチル（約６０ｍ１）で抽出す
る。４１機相を遠心分離し、小さい体積に濃縮１−る。
汐いで石油エーテルを油状残留物に添加］２．そして粗
製抗生物質沈殿物を濾過により集めるにの物質の一部分
（４、５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、１
．５ｍｌのセフ７デンクス（Ｓｅｐｈｄｅｘ）Ｌ ２０
をメタノール中に含有するクロマトグラフィーのカラＡ
（１ｍ）へ適用し、そしてこの系を同・の溶媒で溶酸す
る。約２０ｍ１の分画を集め、そしてＮ、ｃａｖｊ ａ
ｅ Ａ’ｒＣＣｌ ４６５９に対してぺ一バー・ディス
ク拡散アッセイにより、およびＴＬＣおよびＨＰＬＣ分
析によりア・シャイする。
製抗生物質沈殿物を濾過により集めるにの物質の一部分
（４、５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、１
．５ｍｌのセフ７デンクス（Ｓｅｐｈｄｅｘ）Ｌ ２０
をメタノール中に含有するクロマトグラフィーのカラＡ
（１ｍ）へ適用し、そしてこの系を同・の溶媒で溶酸す
る。約２０ｍ１の分画を集め、そしてＮ、ｃａｖｊ ａ
ｅ Ａ’ｒＣＣｌ ４６５９に対してぺ一バー・ディス
ク拡散アッセイにより、およびＴＬＣおよびＨＰＬＣ分
析によりア・シャイする。
抗生物質含有分画をプールし、および濃縮乾固する。油
状残留物を最小量のテトラヒドロフラン１４】に溶解し
、エチルエーテルをそれに加え、そしてこの混合物を沈
殿が形成するまで振盪し、沈殿を集め、乾燥すると、上
に記載した物理化学的特性を有する抗生物質 ＳＢ ２
２４８４の純粋な調製物の９６０ｍｇが得られる。
状残留物を最小量のテトラヒドロフラン１４】に溶解し
、エチルエーテルをそれに加え、そしてこの混合物を沈
殿が形成するまで振盪し、沈殿を集め、乾燥すると、上
に記載した物理化学的特性を有する抗生物質 ＳＢ ２
２４８４の純粋な調製物の９６０ｍｇが得られる。
第１図は、抗生物質 ＳＢ ２２４８４の紫外線吸収ス
ペクトルである。 第２図は、抗生物質 ＳＢ ２２４８４の赤外線吸収ス
ペクトルである。 第３図は、抗生物質 ＳＲ２２４８４のＮＭＲスペクト
ルである。 特許出願人 グルポ・レペチット・ニス・ビー拳エイ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＪ４ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 ジョバンニφカッサニ イタリア国２７１０発 明
者 フランチェスコ・パレ イタリア国２０１ンテイ ００パビア・ビアローマ １４ ２５ミラノ・ビアエミリオデマルキ ８−１′ 続 補
正 内 （７５式） ％式％］ ３、補ｉ［をづる省 事件どの関係 特ｆｌ出願人 名称 グルボ・レペチット・ニス・ビー・Ｔイ５、補正
命令０月Ｅｌ （”Ｊ な しく自発）６、補正の対象 図面 ↓弐 二５．−一
ペクトルである。 第２図は、抗生物質 ＳＢ ２２４８４の赤外線吸収ス
ペクトルである。 第３図は、抗生物質 ＳＲ２２４８４のＮＭＲスペクト
ルである。 特許出願人 グルポ・レペチット・ニス・ビー拳エイ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＪ４ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 ジョバンニφカッサニ イタリア国２７１０発 明
者 フランチェスコ・パレ イタリア国２０１ンテイ ００パビア・ビアローマ １４ ２５ミラノ・ビアエミリオデマルキ ８−１′ 続 補
正 内 （７５式） ％式％］ ３、補ｉ［をづる省 事件どの関係 特ｆｌ出願人 名称 グルボ・レペチット・ニス・ビー・Ｔイ５、補正
命令０月Ｅｌ （”Ｊ な しく自発）６、補正の対象 図面 ↓弐 二５．−一
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、遊離酸の形態で、次の特性： Ａ） 次の吸収最大を示す紫外線吸収スペクトル： ａ） Ｏ，ｌＮ ＨＣｌ中 ２３０ ６６３ ２８３ １９２ ３３２ ３４３ ｂ） リン酸塩緩衝液ｐＨ７，３８中 ２３０ ７１９ ３２３ ３９１ ｃ） Ｏ，ＩＮの水酸化ナトリウム中 ３２３ ３８７ ｄ） メタノール中 ２２９ ７１５ ３２０ ３６５ Ｂ） 次の吸収最大を示す赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ
−”）： ３７００−３０８０．２９８０−２８４０（ｎｕｊｏｒ
）；１６４５； １５６０； １４５５ （ｎｕＪ ｏ
ｒ）：１３７５ （ｎｕ ｊｏｒ’）；１３Ｑ５；１２
４０；１２１５：１１４５：１０９０；１０６０；１０
３５：９９０；９４５；９１０；８９０；８５０：８１
０；７２０（ｎｕｊｏｒ）。 Ｃ） 内部標準としテＴＭｓ （０、ＯＯｐ ｐ ｍ）
を使用するヘキサシュウテロアセトン［１１で２７０Ｍ
Ｈｚ ’Ｈ−ＮＭＲにおける信吟（ｐｐｍ）の次の群と
して記録したＮＭＲスペクトル（δ＝ｐｐｍ）： ０．７７ろ（３Ｈ）、０．８３δ（３Ｈ）：１．２１−
１．２４６（３Ｈ）：１．２−２７６（５Ｈ） ； ｌ
、６７ δ （Ｓ。 ３Ｈ）、１．７３δ （３Ｈ）；２．０１ δ（ｓ、３
Ｈ）；３．２’Ｏδ （ｓ、３Ｈ）；３ 、 ３−５
、 ６δ （ＩＩＨ） ；５．４−６．７６ （１３Ｈ
）、６．０４δ （ＩＨ）、７．４０６ （ＬＨ）、７
．６８６ （ｌＨ）；１０．５３δ （ＩＨ） Ｄ’） ｌ１ｓ−・東線） 直接液体入口ＬＣ−ＭＳによりＨＰ ５９８５ Ｂ装置
を使用し、負イオンのモードで作動させ、そして次の条
件ドで前記ＬＣを実施することにより１１１られた負惜
スペクトル： カラム： ブラウンリー嗜ラボラトリ−（Ｂｒｏｗｎｌ
ｅｅ Ｌａｂ、） ＲＰ ８ １０ｇｍ、２５ｃｍ （オクチルシラン官能化シリカ ゲル） 流速： １ｍｌ／分 溶離剤： アセトニトリル＋０．１Ｍギ酸アンモニウＬ
、＝６０ ： ４０ これはそれぞれ保持時間４．４８．５．０３．５．６５
および７２５分を有する４つの−１：、ピークを示す。 それらは任意に命名した抗生物質 ＳＢ ２２４８４の
それぞれ因イー１．２，３および４である； Ｅ）１−に同定した抗生物質の因子、すなわち、抗生物
質 ＳＢ ２７４８４の因子１．２．３および４につい
ての次の主断片ピーク： 匹子１： ７５２．７３４．７１６．６８４、５３８、
５９８、５６６、 ００ １札エヱ： ７６６．７４８．７３０．６９８．６５２
．ｓｔ２．５８０ 因子」・ ７５２．７３４，７１６，６８４、６３８．
５９８，５６６゜ ００ 履Ｊ１３： ７６６．７４８．７３０．６９８、６５２
． ６１２． ５８０、 ＱＯ Ｆ） 種々のクロマトグラフ系においてシラン化シリカ
ゲル ６０ Ｆ ２６４ １’１４／ｅ ｒ ｋ板を使
用する次のＲｆ値： 溶離系（ｖ／ｖ／ｖ） Ｒｆ値 １） ＮａＨ２ＰＯ，／メタノール ４１５ ０ 、４４ ０．５０ ０．５５ ２’） ＮａＨ２ＰＯ４／メタノール／アセトニトリル
４１５／１ ０．５２ ０．５７ ０．６３ ３：＋ ０．０５Ｍリン酸テトラブチルア、ノモニウム
（ｐＨ７，０）： メタノール ４７′６ ０．４６ ０．５０ ０．５５ ｉｒ視化：紫外線、２５４ｎｍ を（１することを特徴とする抗生物質ＳＢ ２２４８４
またはその製薬学的に許容されうる塩。 ２、その４種類の主成分ＳＢ ２２４８４の因−ｒ４．
２．３および４を任意の比率で本質的に含・ＣＩする混
合物としての抗生物質 ＳＢ ２２４８４゜ ３、ストＩ／ブトマイセフＱエスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍ ｃｅｓ 且」、） ＮＲＲＬ 、ｔ５４９６または
その抗生物質 ＳＢ ２２４８４生産１′１変巽型また
は突然変異体を、腋中好気性条件下で炭−Ｕ、窒素およ
び無機塩類の同化ｕｊ能な源の存／ｒドに培養し、前記
抗生物質を発酵肉汁から回収１７かつ中離し、そして、
必要に応じて、それを所望の塩に転化することを特徴と
する抗生物質 ＳＢ ２２４８４またはその製薬学的に
許容されうる塩を生産する方法。 ４、生産性菌株の培養を２０℃〜４０°Ｃの温度におい
て実施する＠詐請求の範囲第３項記載の方７人。 ５、抗生物質の回収を、濾過した発酵肉汁を水不混和性
低級アルキルアルカノイル醜エステル。 低級ポリハロゲン化炭化水素および高級アルカノールか
ら選択される溶媒で抽出することにより実施する特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ６、抗生物質の単離を、誘導化された孔制御架橋デキス
トランまたは非官能化ポリスチレンを使用する無菌の排
除カラムクロマトグラフィーにより実施する特許請求の
範囲第３項記載の方法。 ７、クロマトグラフィーのカラムを、水中のアセトン、
メタノ−・ル、エタノ−・ル、ｎ−プロパツール、イン
プロパツールまたはテトラヒドロフランの二成分混合物
ｌＯ％〜９０％で溶離する特７１１請求の範囲第６項記
載の方法。 ８、抗生物質の回収を１発酵肉汁のｐＨを約７．５に調
節し、それを水不混和性低級アルキルアルカメイルエス
テルで抽出し、ｐＨを約９．０に１−１生成する沈殿を
濾過し、それを水中にＩＶす、この懸濁前を約ｐＨ４に
調節し、水不混和性低級アルカノイルエステルで抽出し
、そして再びｐＨを約９にすることによって実施する特
許請求の範囲第３ザｉ記載の方法。 ９、ス）レプトマｆビス・エスピー（Ｓ を−エｅｐＬ
ｏｍｙｃｅｓ 二 、） ＮＲＲＬ １５４９６または
その変異型。 １０ 、 ｉ、’５素、窒素、および無機塩類の同化”
ｆ能な源の存在−トに好気性発酵条件に暴霞したとき、
抗生物ｇ ＳＢ ２２４８４を生産することができるス
トレプトマイセス・エスピー（ＳｔｒｅＪ２ｔｏｍ ｃ
ｅｓ 互」、） ＮＲＲＬ １５４９６またはその突然
変異体または変異型の生物学的に純粋な培養物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838323382A GB8323382D0 (en) | 1983-08-31 | 1983-08-31 | Antibiotic sb 22484 |
| GB8323382 | 1983-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6078583A true JPS6078583A (ja) | 1985-05-04 |
| JPH067797B2 JPH067797B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=10548129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59178572A Expired - Lifetime JPH067797B2 (ja) | 1983-08-31 | 1984-08-29 | 抗生物質ｓｂ２２４８４ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607012A (ja) |
| EP (1) | EP0139158B1 (ja) |
| JP (1) | JPH067797B2 (ja) |
| KR (1) | KR920001373B1 (ja) |
| AT (1) | ATE40378T1 (ja) |
| AU (1) | AU581621B2 (ja) |
| CA (1) | CA1228313A (ja) |
| DE (1) | DE3476396D1 (ja) |
| DK (1) | DK161150C (ja) |
| ES (1) | ES8602126A1 (ja) |
| FI (1) | FI77691C (ja) |
| GB (1) | GB8323382D0 (ja) |
| GR (1) | GR80076B (ja) |
| HU (1) | HU193696B (ja) |
| IE (1) | IE57903B1 (ja) |
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| NO (1) | NO159537C (ja) |
| NZ (1) | NZ209398A (ja) |
| PT (1) | PT79161B (ja) |
| ZA (1) | ZA846451B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5139778A (en) * | 1989-07-04 | 1992-08-18 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic ge 2270 factors a1, a2, a3 and h |
| US5814704A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-29 | Virus Research Institute, Inc. | Recovery of polyphosphazene polyacids or acids salts thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313935A (en) * | 1979-03-05 | 1982-02-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibiotic FR-900129 substance, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1983
- 1983-08-31 GB GB838323382A patent/GB8323382D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-10 GR GR80076A patent/GR80076B/el unknown
- 1984-08-15 IL IL72688A patent/IL72688A/xx unknown
- 1984-08-17 AU AU32030/84A patent/AU581621B2/en not_active Ceased
- 1984-08-20 ZA ZA846451A patent/ZA846451B/xx unknown
- 1984-08-22 AT AT84109984T patent/ATE40378T1/de active
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- 1984-08-22 DE DE8484109984T patent/DE3476396D1/de not_active Expired
- 1984-08-28 DK DK411584A patent/DK161150C/da not_active IP Right Cessation
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- 1984-08-29 JP JP59178572A patent/JPH067797B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-30 PT PT79161A patent/PT79161B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 KR KR1019840005335A patent/KR920001373B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1984-08-30 NO NO843446A patent/NO159537C/no unknown
- 1984-08-30 NZ NZ209398A patent/NZ209398A/en unknown
- 1984-08-30 IE IE2219/84A patent/IE57903B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 FI FI843418A patent/FI77691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 US US06/646,178 patent/US4607012A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-30 ES ES535512A patent/ES8602126A1/es not_active Expired
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