JPS6341490A - 抗生物質a42867およびその付加塩 - Google Patents
抗生物質a42867およびその付加塩Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗生物質A42867と命名する新規な抗生
物質、その付加塩類、その!!!薬学的組成物および、
とくにそれらに感受性の微生物を含む伝染病の処置にお
ける、薬物としてのそれらの使用、に関する。
物質、その付加塩類、その!!!薬学的組成物および、
とくにそれらに感受性の微生物を含む伝染病の処置にお
ける、薬物としてのそれらの使用、に関する。
本発明の化合物は、また、動物、例えば、家禽、ブタ、
反すう動物などにおける成長促進剤として活性である。
反すう動物などにおける成長促進剤として活性である。
本発明の他の目的は、新規な菌株ノルカルデイア(No
rcardia) sp ATCC53492または
その抗生物質A42867生産性突然変異体またはその
変異型を培養することを含む、抗生物質A42867を
調製する方法に関する。
rcardia) sp ATCC53492または
その抗生物質A42867生産性突然変異体またはその
変異型を培養することを含む、抗生物質A42867を
調製する方法に関する。
ノルカルデイア(Norcardia) sp AT
CC53492は、土の試料から分離され、そしてブタ
ベスト条約の規定に従い1986年5月23日にアメリ
カン・タイプ・カルチャーφコレクション(Ameri
can Type Cu1ture Co11e
ctiδn。
CC53492は、土の試料から分離され、そしてブタ
ベスト条約の規定に従い1986年5月23日にアメリ
カン・タイプ・カルチャーφコレクション(Ameri
can Type Cu1ture Co11e
ctiδn。
12301 Parklawn Drive、 R
ockville、 Maryland、 U、 S
、 A、 20852 )に受託された。この菌株
はA’rCCNo、53492の受託番号を付された。
ockville、 Maryland、 U、 S
、 A、 20852 )に受託された。この菌株
はA’rCCNo、53492の受託番号を付された。
抗生物質A42867および対応する製薬学的に許容さ
れうる塩類の抗微生物活性の類似性をかんがみえて、本
発明においては、抗生物質A42867の生物学的活性
を取扱うとき、また、対応する塩類も含められ、そして
、逆に、抗生物質A42867のv1薬学的に許容され
うる塩類を取扱うとき、また、対応する[塩でない」形
態も包含される。抗生物lffA42867の生産は、
それを生産できる/ルカルディア(N oreardi
a) sp、すなわち、/ルカルディア(N orca
rdia) sp A TCC53492またはその
抗生物質A42867生産性突然変異体またはその変異
型を、好気的条件下に、炭素および窒素の同化可118
な源、および無機塩類を含有する水性栄養培地中で培養
することによで達成される。しかしながら、発酵分野に
おいで通゛Δを用いる栄芸培地の多くを使用できるが、
ある種の培地は好ましい。好ましい炭′A源は、グルコ
ース、マンノース、〃ラクトース、澱粉、トーモロコシ
粉末などである。好ましい窒素源は、アンモニア、硝酸
塩類、大豆粉末、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、ト
リプトン、アミノ酸などである。培地中に混入できる無
機塩類のうちには、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、
コバルト、マンガン、カルシウム、アンモニウム、塩素
、炭酸、硫酸、リン酸、硝酸などのイオンを生産するこ
とのできる慣用の可溶性塩類が存在する。
れうる塩類の抗微生物活性の類似性をかんがみえて、本
発明においては、抗生物質A42867の生物学的活性
を取扱うとき、また、対応する塩類も含められ、そして
、逆に、抗生物質A42867のv1薬学的に許容され
うる塩類を取扱うとき、また、対応する[塩でない」形
態も包含される。抗生物lffA42867の生産は、
それを生産できる/ルカルディア(N oreardi
a) sp、すなわち、/ルカルディア(N orca
rdia) sp A TCC53492またはその
抗生物質A42867生産性突然変異体またはその変異
型を、好気的条件下に、炭素および窒素の同化可118
な源、および無機塩類を含有する水性栄養培地中で培養
することによで達成される。しかしながら、発酵分野に
おいで通゛Δを用いる栄芸培地の多くを使用できるが、
ある種の培地は好ましい。好ましい炭′A源は、グルコ
ース、マンノース、〃ラクトース、澱粉、トーモロコシ
粉末などである。好ましい窒素源は、アンモニア、硝酸
塩類、大豆粉末、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、ト
リプトン、アミノ酸などである。培地中に混入できる無
機塩類のうちには、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、
コバルト、マンガン、カルシウム、アンモニウム、塩素
、炭酸、硫酸、リン酸、硝酸などのイオンを生産するこ
とのできる慣用の可溶性塩類が存在する。
通常、抗生物質生産性菌株を振盪7ラスフ内で予備培養
し、次いでこの培養物を使用してツヤ−発酵器に接種し
て、実質的な量の抗生物質を生産する。予備培養のため
に使用する培地はより大きい発酵のために使用するもの
と同一のちのであることができるが、池の培地を使用す
ることもできる。抗生物質A42867生産性菌株は、
20〜40°C1好ましくは24〜35°Cの温度にお
いて生長できる。
し、次いでこの培養物を使用してツヤ−発酵器に接種し
て、実質的な量の抗生物質を生産する。予備培養のため
に使用する培地はより大きい発酵のために使用するもの
と同一のちのであることができるが、池の培地を使用す
ることもできる。抗生物質A42867生産性菌株は、
20〜40°C1好ましくは24〜35°Cの温度にお
いて生長できる。
発酵の間、抗生物質の生産は、ブロスまtこは菌糸体エ
キス試料を抗生活性について、例乏ぼ、バイオアッセイ
またはTLCまたはHl) L C手順によって監視す
ることができる。
キス試料を抗生活性について、例乏ぼ、バイオアッセイ
またはTLCまたはHl) L C手順によって監視す
ることができる。
抗生物質、・〜42867に対して感受性の有機体、例
えば、Bacillus 5ubtilisおよびS
、aur早且を試験有機体として使用できる。バイオア
ッセイは寒天拡散法により寒天平板上で便利に実施する
ことができる。抗生活性の最次の生産は、一般に、発酵
のfPJ2日〜第日日第5日こる。
えば、Bacillus 5ubtilisおよびS
、aur早且を試験有機体として使用できる。バイオア
ッセイは寒天拡散法により寒天平板上で便利に実施する
ことができる。抗生活性の最次の生産は、一般に、発酵
のfPJ2日〜第日日第5日こる。
抗生物質A42867は、菌株/ルカルディア(Nor
cardia) sp ATCC53492またはそ
の抗生物¥lA42867生産性突然変異体またはその
変異型を培養することによって生産され、そして主とし
て培養ブロス中に見出される。
cardia) sp ATCC53492またはそ
の抗生物¥lA42867生産性突然変異体またはその
変異型を培養することによって生産され、そして主とし
て培養ブロス中に見出される。
土壌寒天培地上で培養したこの菌株の形態学は、アクチ
/ミセテス(actinoBcetes)の1つに類似
し、適度1こ分校した長い菌糸をもつ、豊富な気中性菌
糸体の発現を示す。この菌株の主要な形態学的特性は、
棒様要索における基質および気中性菌糸体の断片化(f
raBIIlentaLion)である。基質菌糸体の
断片化は、培fi物の特性づけのために使用したtべて
の寒天培地につい゛ζ観察されたが、ffl地No、5
、培地NO67、ヒッケイートエスナー(H1ckey
−T resner)および卵アルブミン上において
、完全な断片化が認められたa/フルカルブイア No
rcardia) sp ATCC53492の基質
の菌糸は完全に発現し、培養物の年令に依存して分校お
よび断片化した棒様要素を有した。
/ミセテス(actinoBcetes)の1つに類似
し、適度1こ分校した長い菌糸をもつ、豊富な気中性菌
糸体の発現を示す。この菌株の主要な形態学的特性は、
棒様要索における基質および気中性菌糸体の断片化(f
raBIIlentaLion)である。基質菌糸体の
断片化は、培fi物の特性づけのために使用したtべて
の寒天培地につい゛ζ観察されたが、ffl地No、5
、培地NO67、ヒッケイートエスナー(H1ckey
−T resner)および卵アルブミン上において
、完全な断片化が認められたa/フルカルブイア No
rcardia) sp ATCC53492の基質
の菌糸は完全に発現し、培養物の年令に依存して分校お
よび断片化した棒様要素を有した。
気中性菌糸体は土壌寒天上および氷水天上で良好に発現
した。気中性菌糸は土壌寒天上で長く直線状であり、時
には節または巣に似たもつれを形成した。この菌株の形
態学は/ルカルディア(Norcardia)属の1つ
に類似する。
した。気中性菌糸は土壌寒天上で長く直線状であり、時
には節または巣に似たもつれを形成した。この菌株の形
態学は/ルカルディア(Norcardia)属の1つ
に類似する。
この菌株の形態学的特性は、培養の性質を研究するため
に使用した同一の平板上で達成された。
に使用した同一の平板上で達成された。
発酵が寒天平板上で起こったかどうかを確立するために
、培地の表面をプラスチックのナイフで採取し、そして
試料をプラススライド上で光学顕微鏡によって観察した
。液体培養物において、この菌株はバチルス性要素(b
acillary elements)への広範な断
片化を示した。
、培地の表面をプラスチックのナイフで採取し、そして
試料をプラススライド上で光学顕微鏡によって観察した
。液体培養物において、この菌株はバチルス性要素(b
acillary elements)への広範な断
片化を示した。
培養物の特性を検査するために、フルカルブイア(No
rearclia) sp A TCC53492を
、シャーリング(Shirling)およびゴツトリー
ブ(GoLtlieb)が示唆している種々の標準培地
[シャーリング(Shirling) E、 B、およ
びゴツトリーブ(Gottlieb) D、 、196
6−スドレプトマイーセス種の特性づけ法(Metho
d for charactcrizaLion
of S treptoIIyces) −インタ
ーナシラナル・ジャーナル・オブ・システマチック番バ
クテリオロノー(I nternational J
ournal of Systematic
Bcteriology) 、16.313−340]
上で、プラスマン(Waksman)が推奨するいくっ
がの培地[プラスマン(〜¥ aksman) 、 S
、 A、 1961−シ・アクチ/ミセテス(’Fh
e Actinomycetcs)−ザ争ウィリアム
ス−アンド・ウィルキンス・カンパニー(′「l+e
Williams and Wilkins
Co、 ) 、バルチモア;Vol、 2.328−
334] を添加して培養した。
rearclia) sp A TCC53492を
、シャーリング(Shirling)およびゴツトリー
ブ(GoLtlieb)が示唆している種々の標準培地
[シャーリング(Shirling) E、 B、およ
びゴツトリーブ(Gottlieb) D、 、196
6−スドレプトマイーセス種の特性づけ法(Metho
d for charactcrizaLion
of S treptoIIyces) −インタ
ーナシラナル・ジャーナル・オブ・システマチック番バ
クテリオロノー(I nternational J
ournal of Systematic
Bcteriology) 、16.313−340]
上で、プラスマン(Waksman)が推奨するいくっ
がの培地[プラスマン(〜¥ aksman) 、 S
、 A、 1961−シ・アクチ/ミセテス(’Fh
e Actinomycetcs)−ザ争ウィリアム
ス−アンド・ウィルキンス・カンパニー(′「l+e
Williams and Wilkins
Co、 ) 、バルチモア;Vol、 2.328−
334] を添加して培養した。
必要に応じて、マエルズ(Maerz)およびバワル(
Puul)の方法[マエルズ(Maerz) A。
Puul)の方法[マエルズ(Maerz) A。
およびM、 L/ア+ バウル(Rea Paul
) 、1985−色の辞書(A Dictionar
y of Co1or)−第2歳、マクグロー−ヒ
ル・ブック・カンパニー・インコーホレーテッド(Mc
Graw −H1llBook Company+
Inc、 ) 、ニューヨーク]によって、色の決定
を実施しrこ。
) 、1985−色の辞書(A Dictionar
y of Co1or)−第2歳、マクグロー−ヒ
ル・ブック・カンパニー・インコーホレーテッド(Mc
Graw −H1llBook Company+
Inc、 ) 、ニューヨーク]によって、色の決定
を実施しrこ。
有機体の炭素源を利用する能力は、シャーリング(Sh
irling)お上1ゴツトリーブ(Gottlieb
)の方法によって研究した。
irling)お上1ゴツトリーブ(Gottlieb
)の方法によって研究した。
培養的およプ生理学的特性および炭素源の利用を91、
II、I I r 、 I V j; 、1: ヒV
l: 報告t ル。
II、I I r 、 I V j; 、1: ヒV
l: 報告t ル。
表1における読みは、28°Cにおいて2週間後に収っ
た。
た。
cyl+旋曽−1r−ソコー
J−に賢 シー× る1さト 」−り (QdCS
Gas Sト\ C\浪 s逼宙咲= 喧
管味 ; 2工 召=罎 史礪1m藝d ml劇
7弓\ (\癩 斉、\/ /k / −/
ボ(ロ 、−馴 。
Gas Sト\ C\浪 s逼宙咲= 喧
管味 ; 2工 召=罎 史礪1m藝d ml劇
7弓\ (\癩 斉、\/ /k / −/
ボ(ロ 、−馴 。
ボへNcl 卒へ〜ζ −一一 二一ミ 認州へ−担口
祠ムー域 C4(チd’? ←Sせ\壷; S侍\
罎 旬Cム :551C8鵠、−穂ぽ 怖、二沫 謬;
ト ミ、だ 畑@4\駅8:! 輻4\馴 うシn
輻4肇 囮【A? 舅 1@<: g要 gn※o’−”−< o’、入へZ[Zコへ
2ト嵌 20 き 妾顧−妾\キ 型7≦ 回← 7ツー×
ツーIさ ツーK ツー 〉\掴 −八だE(’
1\ \浪 Q′り駅 二、\琺挺 4−
(Q壷 呂こ8 るΔ 、、に+;\ 々\逗
C′八へ ト←ロー=1 さの 射口−;・
、\C;7−域ロ −≦ ÷−う シΔ:f:I、遍
\(= 2傘 、d×1・賢@ 諷(−畷E硯
Σ濱 諷塙C二1 、 チ劇\馴馴 ザ 、
会;ブ 胡。
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塙Co 々呂へ台籟 S遺 a斑祷 8゜K
栄 っ Δ く 。
栄 っ Δ く 。
嵌 K−4−J> ユ
K を b 、λ 。
1 ま 呂 全
=コ l
5Q +
−へ ・・l ヤk 層
ムま − ヤ*’hhiK
K l へ 1
へ +嵌1k k
」本 コ)’e Yfl;ザ\―宙 C
9\ 祠Δ 胡0馴 91(+さ 1 °; n < ’K
’Kま ト 蛍
蛍K 1 へ入 1 K 全
rr〆へ 堅 イ ・・/トへ
rI嵌 嵌 く ξ7×
全入 @4 イ トド嵌 時
※ K 糞面、無色、微量の気中性 1百糸本 可溶性顔料ローズ 形成の気中性菌糸休出 文字および番号は、マエルズ(Maerz)およびパウ
ル(P au l )(2)に従って決定した色を示r
。
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ムま − ヤ*’hhiK
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全入 @4 イ トド嵌 時
※ K 糞面、無色、微量の気中性 1百糸本 可溶性顔料ローズ 形成の気中性菌糸休出 文字および番号は、マエルズ(Maerz)およびパウ
ル(P au l )(2)に従って決定した色を示r
。
/ルカルディア(N orcardia)spムII
試 験 結果澱
粉の加水分解 陽性チロシン反応
陽性カゼインの加水分解
陽性リンゴ酸カルシウムの安定化 陰性
硝酸塩からの亜硝酸塩 陰性セルソースの
分解 陰性リドマスミルクのペプトン
化 陽性リドマスミルクの凝固 陰
性15°C=− 22°C=+ 28°C−++ 37’C=+ 42°C=+ 50’C=− コロニーの発現iこ最ら適当な温度は、約22°C〜約
42“Cの範囲であることがわがた。
粉の加水分解 陽性チロシン反応
陽性カゼインの加水分解
陽性リンゴ酸カルシウムの安定化 陰性
硝酸塩からの亜硝酸塩 陰性セルソースの
分解 陰性リドマスミルクのペプトン
化 陽性リドマスミルクの凝固 陰
性15°C=− 22°C=+ 28°C−++ 37’C=+ 42°C=+ 50’C=− コロニーの発現iこ最ら適当な温度は、約22°C〜約
42“Cの範囲であることがわがた。
最適温度は28°C〜37°Cである。
表IV
pl(3=−
pH=S =十十
pH5=++
1]H6=++
p!(7= 十+
pH8=十十
1]ト19 =++
1+1−(10= −
pト111=−
一 二生畏なし
十 =中、程度の生長
++=豊富な成長
生理学的特性、pHおよび温度の耐性の実験のため、ヒ
ンキーおよびトレスナーの寒天培地を使用した。
ンキーおよびトレスナーの寒天培地を使用した。
災13眩ソり止
友史
炭素の利用
炭素源 生長
ラクトース +十アラビ/−
ス ++キシロース
++マン/−ス
++フルクトース +
十セロビオース ++〃ラクト
ース +十イノシトール
士十グルコース
++ラフィ7−ス −
リボース ++スクロース
−サリシン
+セルロース
−ラムノース −一
=生長なし 十 =中程度の生長 十+=豊富な成長 この試験のため、培地No、8を使用し、そして28℃
〜30℃で10日間インキュベージランした後結果を取
った。
ス ++キシロース
++マン/−ス
++フルクトース +
十セロビオース ++〃ラクト
ース +十イノシトール
士十グルコース
++ラフィ7−ス −
リボース ++スクロース
−サリシン
+セルロース
−ラムノース −一
=生長なし 十 =中程度の生長 十+=豊富な成長 この試験のため、培地No、8を使用し、そして28℃
〜30℃で10日間インキュベージランした後結果を取
った。
史上lし失蜆部。
菌株をV−6培地(牛肉エキス0.5%、自己分解酵母
0.5%、ペプトン0.596、加水分解カゼイン0.
3%、グルツース2%、NaCl0.15%)中で培養
し、回転振盪器上で200rpa+において30°Cで
72時間インキュベーションした。V−6培地中で生長
した菌糸体を遠心(3000rpmX10分)によって
収穫し、そして蒸留水で2回洗浄した。培地をさらにエ
タノールで洗浄し、次いで室温で層流のもとに乾燥した
。
0.5%、ペプトン0.596、加水分解カゼイン0.
3%、グルツース2%、NaCl0.15%)中で培養
し、回転振盪器上で200rpa+において30°Cで
72時間インキュベーションした。V−6培地中で生長
した菌糸体を遠心(3000rpmX10分)によって
収穫し、そして蒸留水で2回洗浄した。培地をさらにエ
タノールで洗浄し、次いで室温で層流のもとに乾燥した
。
乾燥した菌糸体は、全細胞調製物として使用した。
アミノ酸分析ニ
アミノ酸分析は、ベラカー(B ecker)ら[[全
細胞加水分解物のペーパークロマドグラフイーによろノ
ルカルデイアとストレプトミセスとの間の迅速識別(R
apid differenciation be
tmeen N orcardia and
S treptoIIlyces) J 、
Appl、 Microbiol、12.421−4
23(1964)]に記載されているように実施し、そ
してこれによりメソ−ジアミノピメリン酸類の存在が示
された。
細胞加水分解物のペーパークロマドグラフイーによろノ
ルカルデイアとストレプトミセスとの間の迅速識別(R
apid differenciation be
tmeen N orcardia and
S treptoIIlyces) J 、
Appl、 Microbiol、12.421−4
23(1964)]に記載されているように実施し、そ
してこれによりメソ−ジアミノピメリン酸類の存在が示
された。
糖の分析:
J、L、 スティンネック(S taneck)および
G。
G。
B、ロバーツ(Roberts)、 [[薄層りCl?
トゲラフイーのシートによる嫌気的アクチ/ミセテスの
同定iこ対する簡素化されたアプローチ(Siωpli
fied approach to 1clen
tification ofaerobic a
ctinomycetes by thin−
1ayer chro+aatography)
J 、23−1226−231(1974)]に従い薄
層クロマトグラフィーのシートを使用して、M、P、
レチェハリエール(L echevatier) [
r臨床上重要性をもつ嫌気的アクチノミセテスの同定(
Identification of aerob
icactinomyceLes of cl
inical importance) J
、ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・7ンド・クリニ
カル・メディシン(J、 Lab、 Cl1n
。
トゲラフイーのシートによる嫌気的アクチ/ミセテスの
同定iこ対する簡素化されたアプローチ(Siωpli
fied approach to 1clen
tification ofaerobic a
ctinomycetes by thin−
1ayer chro+aatography)
J 、23−1226−231(1974)]に従い薄
層クロマトグラフィーのシートを使用して、M、P、
レチェハリエール(L echevatier) [
r臨床上重要性をもつ嫌気的アクチノミセテスの同定(
Identification of aerob
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inical importance) J
、ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・7ンド・クリニ
カル・メディシン(J、 Lab、 Cl1n
。
Mecl、 ) 、ヱ」工、934−944(1968
)]に従い実施した糖分の分析は、アラビ/−スおよび
〃ラクトースの存在を示した。
)]に従い実施した糖分の分析は、アラビ/−スおよび
〃ラクトースの存在を示した。
診断糖類、例えば、アラビノースおよVlfラクトース
と一緒のメソージアミノピメリン酸蹟の存在は、この菌
株が、レチェバリアー(L echeva l 1er
) M、 P、およびH,レチェハリアー(Lecbe
valier)の分類[[嫌気的アクチノミセテスの分
類における基準としての化学組成(CheLoical
compoSition as a crete
rion in thc claSsifiea
tion of aerobic actino
myceLes) J、インターナショナル・ツヤ−ナ
ル・オブ・システマチックe ハクテリオロジ−(I
nternationalJ ournal of
S ystematic B cterio
logy) 、先仄、435−443(1970)]
に従い、細胞IV型をもつアクチノミセテス(acLi
no+aycctcS)であることを示す。
と一緒のメソージアミノピメリン酸蹟の存在は、この菌
株が、レチェバリアー(L echeva l 1er
) M、 P、およびH,レチェハリアー(Lecbe
valier)の分類[[嫌気的アクチノミセテスの分
類における基準としての化学組成(CheLoical
compoSition as a crete
rion in thc claSsifiea
tion of aerobic actino
myceLes) J、インターナショナル・ツヤ−ナ
ル・オブ・システマチックe ハクテリオロジ−(I
nternationalJ ournal of
S ystematic B cterio
logy) 、先仄、435−443(1970)]
に従い、細胞IV型をもつアクチノミセテス(acLi
no+aycctcS)であることを示す。
他の有機体を用いて、抗生物質A 42867生産性菌
株の特性を変異にかける。例えば、この菌株の人工的変
異型または突然変異体は種々の既知の突然変異原、例え
ば、紫外線、X#a、高い振動数の波、放射線、および
化学物質、例えば、亜硝酸、N−メチル−N゛−二)o
N−二トロソグアニノン、および多くの他のちので
処理することによって得ることができる。ノルカルデイ
ア(Norcardia) mの種に属しかつ抗生物質
A42367を生産rる、すべての天然および人工的変
異型または突然変異体は、菌株フルカルブイア(Nor
card’+u) 31] A TCC53492と
同等であると認められ、そして本発明の範囲内に入る。
株の特性を変異にかける。例えば、この菌株の人工的変
異型または突然変異体は種々の既知の突然変異原、例え
ば、紫外線、X#a、高い振動数の波、放射線、および
化学物質、例えば、亜硝酸、N−メチル−N゛−二)o
N−二トロソグアニノン、および多くの他のちので
処理することによって得ることができる。ノルカルデイ
ア(Norcardia) mの種に属しかつ抗生物質
A42367を生産rる、すべての天然および人工的変
異型または突然変異体は、菌株フルカルブイア(Nor
card’+u) 31] A TCC53492と
同等であると認められ、そして本発明の範囲内に入る。
生産性微生物の発酵ブロスからの抗生a!J貿A428
67の回収は、それ自体既知の技術に従って実施し、そ
して溶媒による抽出、非溶媒の添加または溶液のpHの
変化によるによる沈殿、分配クロマトグラフィー、逆相
りロマトグラフイー、イオン交換クロマトグラフィー、
親和クロマトグラフィーなどを包含する。
67の回収は、それ自体既知の技術に従って実施し、そ
して溶媒による抽出、非溶媒の添加または溶液のpHの
変化によるによる沈殿、分配クロマトグラフィー、逆相
りロマトグラフイー、イオン交換クロマトグラフィー、
親和クロマトグラフィーなどを包含する。
好ましい手順は、固定化されたD−7ラニルーD−アラ
ニンを使ルする親和クロマトグラフィーおよび引続く逆
相りロマトグラフィーを包含する。
ニンを使ルする親和クロマトグラフィーおよび引続く逆
相りロマトグラフィーを包含する。
このUi!3収法に適する固定化されたD−7ラニルー
D−アラニンのマトリックスは、欧州特許出願第831
12555号に開示されている。この方法における好ま
しいマ) l)ツク又は、調節された孔の架橋したポリ
デキストランと結合したD−7ラニルーD−アラニンで
ある。
D−アラニンのマトリックスは、欧州特許出願第831
12555号に開示されている。この方法における好ま
しいマ) l)ツク又は、調節された孔の架橋したポリ
デキストランと結合したD−7ラニルーD−アラニンで
ある。
次いで、濾過した発酵プロスは、カラム中においである
いはバッチ式で、固定化されたD−アラニル−D−アラ
ニンのχ見料クロマトグラフィー(二がける。
いはバッチ式で、固定化されたD−アラニル−D−アラ
ニンのχ見料クロマトグラフィー(二がける。
抗生!#’f(A 42867の親和マドl)ンクスへ
の結合は好ましくはpH約7.1−8.0において天施
し、そしてその溶離はより塩基性のpH値(好ましくは
9.0〜11.5)において水性塩基)こよって実施す
る。この水性塩基は、アンモニア、揮発性アミン、アル
カリ金属またはフル土M金属の水酸化物または塩基性緩
衝化溶液であることができ、必要に応じて、下に定義す
る極性有機溶媒、例元ば、極性水混和性溶媒を存在させ
ることができる。
の結合は好ましくはpH約7.1−8.0において天施
し、そしてその溶離はより塩基性のpH値(好ましくは
9.0〜11.5)において水性塩基)こよって実施す
る。この水性塩基は、アンモニア、揮発性アミン、アル
カリ金属またはフル土M金属の水酸化物または塩基性緩
衝化溶液であることができ、必要に応じて、下に定義す
る極性有機溶媒、例元ば、極性水混和性溶媒を存在させ
ることができる。
必要に応じて、塩類、尿素およ1/または水混和性:8
媒を含有してもよい、水性緩衝液pH4−8でカラムを
洗浄することによって不純物を除去した後、抗生@J質
A 42867を前述の溶離混合物で溶離する。次いで
、この粗製抗生物質は、好ましくは、プールした抗生物
質含有分画力弓ン、水と最小共沸混合物を形成できる有
機?8媒と一緒に共沸蒸留して水を完全に除去し、次い
で非溶媒を添加して所望生成物を沈殿させることによっ
て、回収する。
媒を含有してもよい、水性緩衝液pH4−8でカラムを
洗浄することによって不純物を除去した後、抗生@J質
A 42867を前述の溶離混合物で溶離する。次いで
、この粗製抗生物質は、好ましくは、プールした抗生物
質含有分画力弓ン、水と最小共沸混合物を形成できる有
機?8媒と一緒に共沸蒸留して水を完全に除去し、次い
で非溶媒を添加して所望生成物を沈殿させることによっ
て、回収する。
水と最小共沸混合物を形成できる有機溶媒の代表例は、
次の通りである=n−ブタノール、ベンゼン、トルエン
、ブチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、シクロ
ヘキSN、2.5−ツメチル7ラン、ヘキサンおよびm
−キシレン;好ましい溶媒はn−ブタ/−ルである。
次の通りである=n−ブタノール、ベンゼン、トルエン
、ブチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、シクロ
ヘキSN、2.5−ツメチル7ラン、ヘキサンおよびm
−キシレン;好ましい溶媒はn−ブタ/−ルである。
非溶媒の例は、次の通りである:5油エーテル、低級ア
ルキルエーテル、例えば、エチルエーテル、プロピルエ
ーテルおよびブチルエーテル、および低級アルキルケト
ン、例えば、アセトン。
ルキルエーテル、例えば、エチルエーテル、プロピルエ
ーテルおよびブチルエーテル、および低級アルキルケト
ン、例えば、アセトン。
あるいは、プールした抗生物質含有分画は、好ましくは
、上1こ定義した有機溶媒との共沸蒸留によって、小さ
い体積に濃縮し、そして得られた水溶液を(束結乾燥す
る。
、上1こ定義した有機溶媒との共沸蒸留によって、小さ
い体積に濃縮し、そして得られた水溶液を(束結乾燥す
る。
′、8離に使用した水性塩基が非揮発性である場合、沈
殿または凍結乾燥のIγfに、濃縮を中和しかつ脱塩今
一ることが必要である二とがある。
殿または凍結乾燥のIγfに、濃縮を中和しかつ脱塩今
一ることが必要である二とがある。
普通の脱塩手順は、抗生物質含有水溶液をンラン化シリ
カゾルのカラムに適用し、蒸留水で洗浄し、そして極性
水混和性溶媒と水との混合物で溶離するこを包含する。
カゾルのカラムに適用し、蒸留水で洗浄し、そして極性
水混和性溶媒と水との混合物で溶離するこを包含する。
極性水混和性溶媒の代表例は、次の通りである:水溶性
アルコール(例えば、メタ/−ル、エタ/−ル、インプ
ロパ7−ル、n−ブタノール)、アセトン、アセトニト
リル、低級アルキルアルカ/エート(例えば、酢酸エチ
ル)、テトラヒVロアラン、ノオキサンおよびツメチル
ホルムアミドおよびそれらの混合物;好ましい極性水混
和性溶媒はアセトニトリルである。
アルコール(例えば、メタ/−ル、エタ/−ル、インプ
ロパ7−ル、n−ブタノール)、アセトン、アセトニト
リル、低級アルキルアルカ/エート(例えば、酢酸エチ
ル)、テトラヒVロアラン、ノオキサンおよびツメチル
ホルムアミドおよびそれらの混合物;好ましい極性水混
和性溶媒はアセトニトリルである。
あるいは、脱塩は、抗生物質含有溶液をiff述の親和
カラムに適用し、蒸留水で洗浄し、そして親和クロマト
グラフィーの溶離について前述しtこ押売性水性塩基で
溶離することによって実施rることがでさる。
カラムに適用し、蒸留水で洗浄し、そして親和クロマト
グラフィーの溶離について前述しtこ押売性水性塩基で
溶離することによって実施rることがでさる。
そのようにして得られた生成物は、抗生物質A・$28
67である。純粋な抗生物質A42867を得るための
便利な手順は、親和クロマトグラフイ−のカラムについ
て前述した、それ以上の精製によって代表される。上と
同一の静止相(固定化されたD−7ラニルーD−アラニ
ン)を一般に使用し、そして所望の抗生物質は前述の固
定化されたD−7ラニルーD−アラニンを使用する親和
クロマトグラフィーの手順に従って溶離する6好ましい
固定化されたD−7ラニルーD−7ラニンはセファロー
ス−ε−アミノカルロイル−D−アラニル−D−7ラニ
ンであり、好ましい平衡化混合物は2モルのNaClを
含有し、pH7〜8に調節された0、16%(w/v)
のアンモニアであり、好ましい洗浄溶液は2モルのNa
C1を含有し、pH7−8に調節された0、16% (
W/V)のアンモニアであり、好ましい溶離混合物は0
゜16%(U+/V)のアンモニアである。
67である。純粋な抗生物質A42867を得るための
便利な手順は、親和クロマトグラフイ−のカラムについ
て前述した、それ以上の精製によって代表される。上と
同一の静止相(固定化されたD−7ラニルーD−アラニ
ン)を一般に使用し、そして所望の抗生物質は前述の固
定化されたD−7ラニルーD−アラニンを使用する親和
クロマトグラフィーの手順に従って溶離する6好ましい
固定化されたD−7ラニルーD−7ラニンはセファロー
ス−ε−アミノカルロイル−D−アラニル−D−7ラニ
ンであり、好ましい平衡化混合物は2モルのNaClを
含有し、pH7〜8に調節された0、16%(w/v)
のアンモニアであり、好ましい洗浄溶液は2モルのNa
C1を含有し、pH7−8に調節された0、16% (
W/V)のアンモニアであり、好ましい溶離混合物は0
゜16%(U+/V)のアンモニアである。
あるいは、紫外線の抗生物質は、発酵ブロスから単離す
るが、あるいは官能化ポリスチレン、アクリルまたはポ
リデキストランマトリックスを包含する強いまたは弱い
アニオン交換01脂によってさらに精製する。弱いアニ
オン交換樹脂は、次の商品名で販売されているものであ
る: ドウエクス(DOII+(!X) MWA 1
またはW G R(グツ・ケミカル)、アンバーライト
(Aa+berlite) I RA −73(ロー
ム・アンド・ハース)、DEAE−セファデックス(S
epl+adex) (77−7シア)。
るが、あるいは官能化ポリスチレン、アクリルまたはポ
リデキストランマトリックスを包含する強いまたは弱い
アニオン交換01脂によってさらに精製する。弱いアニ
オン交換樹脂は、次の商品名で販売されているものであ
る: ドウエクス(DOII+(!X) MWA 1
またはW G R(グツ・ケミカル)、アンバーライト
(Aa+berlite) I RA −73(ロー
ム・アンド・ハース)、DEAE−セファデックス(S
epl+adex) (77−7シア)。
本発明に従って使用できる強いアニオン交換樹脂の例は
、次の商品名で販売されているものを包含する: ドウ
エクス(Dowex) MS A 1、SBR。
、次の商品名で販売されているものを包含する: ドウ
エクス(Dowex) MS A 1、SBR。
S B R−P (ダウ・ケミカル)、アンバーライト
(Amberlite) I R−904(ローム・
アンド・ハース)およびQAE−セファデックス(5e
phadcx) (7y−マシア)。
(Amberlite) I R−904(ローム・
アンド・ハース)およびQAE−セファデックス(5e
phadcx) (7y−マシア)。
これらの#I脂からの抗生物質A42867の溶離は、
水または水と有撤水混和性溶媒、例えば、低級アルコー
ル(例えば、(CIC4)アルコール)または低級アル
キルケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトンな
ど)との混合物の中の電解質、例えば、ナ) +7 ’
7ムまたはカリツムの塩酸塩の水性溶液の直線の勾配の
混合物によって実施する。
水または水と有撤水混和性溶媒、例えば、低級アルコー
ル(例えば、(CIC4)アルコール)または低級アル
キルケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトンな
ど)との混合物の中の電解質、例えば、ナ) +7 ’
7ムまたはカリツムの塩酸塩の水性溶液の直線の勾配の
混合物によって実施する。
U”I物〜A42867の 。
A) 添付図面の第1図に示し、かつ次の吸収最大を示
す紫外線吸収スペクトル: λwax(n1l) a)0.1NのHCl 282b)水
282 C)リン酸塩緩衝液pH7,4282 d)リン酸塩緩衝液pH7282 (R) e)リン酸塩緩衝液 3050.1KO82
65 (W) B) 添付図面の第2図に示し、かつ次の@収最大を示
す赤外線板収入ベクトル(am−’) :3700−3
100.3000−2800(ヌノa−ル); 165
0; 1580;1460(ヌノa−ル);1375(
ヌジa−ル); 1300; 1235; 1210
; 1160; 1130: 1060; 1
025; 1000; 970; 840;
790−700: 720(ヌノa−ル) C) 第3図に示し、TMSを標準(0,00ppm)
、(δ=ppm)として使用してDMso da(
ヘキサデユーテロジメチルスルホキシド)中で270M
Hzにおいて記録した信号(ppm)の次の群を示す ’H−NMRスペクトル: 0.90、d[(CH2)2−(CH)]; 1.0
2、d[CH,−(CH)] ;1.23、d[CH,
−(CH)] ; 1゜52、s[CH3CH=]
; 1.7 ?、a+[CH(CH3)2] ;
2.38、S(N−CH3] : 3.O−6,35
、Sお上りm(芳香族、糖およびペプチドのCH);
6.27−9.29(芳香族のCH,ペプチドのNHお
よびフェノールの0H) d=二重線 Sニー重線 ■=多重線 D) 次の条件下に逆相HP L Cによって分析した
とき、バンコマイシン(V ancomycin)jH
CI(Vancocin、 Eli Li1iy、
Rt=16.36分) iこ関して0.537の保持時間(Rt) :カラム:
ウルトラスフェア−(Ultrasphere) O
D S (5μl)アトレックス(At1ex) (ベックマン)4,6o+m ×250IOIIl 予備カラム: ブロウンリー・ラプス(Brou+n1
ee L abs) RPI3(5μaA) 溶離剤: 水ニアセトニトリル:2−エタ/−ルアミン
: トリフルオロ酸 酸9: 1: 0.01: O,Oi (v/v) 流速: 1.6ml/分 tJ、V、検出器: 254nI。
す紫外線吸収スペクトル: λwax(n1l) a)0.1NのHCl 282b)水
282 C)リン酸塩緩衝液pH7,4282 d)リン酸塩緩衝液pH7282 (R) e)リン酸塩緩衝液 3050.1KO82
65 (W) B) 添付図面の第2図に示し、かつ次の@収最大を示
す赤外線板収入ベクトル(am−’) :3700−3
100.3000−2800(ヌノa−ル); 165
0; 1580;1460(ヌノa−ル);1375(
ヌジa−ル); 1300; 1235; 1210
; 1160; 1130: 1060; 1
025; 1000; 970; 840;
790−700: 720(ヌノa−ル) C) 第3図に示し、TMSを標準(0,00ppm)
、(δ=ppm)として使用してDMso da(
ヘキサデユーテロジメチルスルホキシド)中で270M
Hzにおいて記録した信号(ppm)の次の群を示す ’H−NMRスペクトル: 0.90、d[(CH2)2−(CH)]; 1.0
2、d[CH,−(CH)] ;1.23、d[CH,
−(CH)] ; 1゜52、s[CH3CH=]
; 1.7 ?、a+[CH(CH3)2] ;
2.38、S(N−CH3] : 3.O−6,35
、Sお上りm(芳香族、糖およびペプチドのCH);
6.27−9.29(芳香族のCH,ペプチドのNHお
よびフェノールの0H) d=二重線 Sニー重線 ■=多重線 D) 次の条件下に逆相HP L Cによって分析した
とき、バンコマイシン(V ancomycin)jH
CI(Vancocin、 Eli Li1iy、
Rt=16.36分) iこ関して0.537の保持時間(Rt) :カラム:
ウルトラスフェア−(Ultrasphere) O
D S (5μl)アトレックス(At1ex) (ベックマン)4,6o+m ×250IOIIl 予備カラム: ブロウンリー・ラプス(Brou+n1
ee L abs) RPI3(5μaA) 溶離剤: 水ニアセトニトリル:2−エタ/−ルアミン
: トリフルオロ酸 酸9: 1: 0.01: O,Oi (v/v) 流速: 1.6ml/分 tJ、V、検出器: 254nI。
内ff1l?2準: バンコマイシン・i4 Cl(R
t=9.96分) (V ancocin。
t=9.96分) (V ancocin。
E li L 1iiy)
F) 次の概算百分率組成(平均)を示す、不活性雰囲
気中で約140°Cにおいて試料を萌もって乾燥後の元
素分析:炭素53.3%;水素5.9%;窒素7.85
%;塩素(合計)4.41%;塩素(イオン性)2.2
2%。空気中で900 ’Cにける無機残留物:0,8
75%、 G) 過剰の水性HClを而もって添加した試料の0.
05N水性KOHで滴定したとき、水中の酸−塩基滴定
プロフィル: pKa値3.2.7.1および8.3、 )() 次のクロマトグラフ系における0、56のR
c値: (水性塩化ナトリウム87.5g/ l: NaH2P
O40,5g/I) 7096CH,CN
30%、1(6に調節、 逆相シラン化シリカゾルの板(RA−i8F 2.−)
を使用する 可視化ニ ーU、V、光、254nm −パウリ試薬(Pnuly Reagent) 、す
なわち、ノアゾ化スルファニル酸で黄 色[ツヤ−ナル・オブ・クロマトグラ フ 4−(J 、Chromatog、 ) 、20
−1171(1965) 、Z、 Physiol。
気中で約140°Cにおいて試料を萌もって乾燥後の元
素分析:炭素53.3%;水素5.9%;窒素7.85
%;塩素(合計)4.41%;塩素(イオン性)2.2
2%。空気中で900 ’Cにける無機残留物:0,8
75%、 G) 過剰の水性HClを而もって添加した試料の0.
05N水性KOHで滴定したとき、水中の酸−塩基滴定
プロフィル: pKa値3.2.7.1および8.3、 )() 次のクロマトグラフ系における0、56のR
c値: (水性塩化ナトリウム87.5g/ l: NaH2P
O40,5g/I) 7096CH,CN
30%、1(6に調節、 逆相シラン化シリカゾルの板(RA−i8F 2.−)
を使用する 可視化ニ ーU、V、光、254nm −パウリ試薬(Pnuly Reagent) 、す
なわち、ノアゾ化スルファニル酸で黄 色[ツヤ−ナル・オブ・クロマトグラ フ 4−(J 、Chromatog、 ) 、20
−1171(1965) 、Z、 Physiol。
Chew、 ) 、292.99(1953)]−最小
デイビス(Davis)培地上で8、5ubtilis
A ”l”cc 6633を使用するバイオオー
トグラフィー、 I) 1560;:M+HΦヒークを示すFAB−
MSスペクトルから推定した約1559の分子量。
デイビス(Davis)培地上で8、5ubtilis
A ”l”cc 6633を使用するバイオオー
トグラフィー、 I) 1560;:M+HΦヒークを示すFAB−
MSスペクトルから推定した約1559の分子量。
抗生物質A42867は、酸および塩基の8!能を有し
、そして適切なpH条件下に内部塩類を形成するほかに
、有機および無代の反対イオンと普通の手順に従って塩
須を形成するおことができる。
、そして適切なpH条件下に内部塩類を形成するほかに
、有機および無代の反対イオンと普通の手順に従って塩
須を形成するおことができる。
本発明の代表的なかつ適当な酸付加塩は、楳鵡の反応に
よって次の有へ酸および無機酸と形成した塩類を包合す
る:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、コノ\り酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳
酸、マレイン酸、7マル酸、バルミチン酸、コール酸、
バモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウ77酸、グ
ルタル酸、グリコール酸、7タル酸、酒石酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ソリビン酸、ビンリン酸、安息香酸
、桂皮酸などの酸類。
よって次の有へ酸および無機酸と形成した塩類を包合す
る:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、コノ\り酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳
酸、マレイン酸、7マル酸、バルミチン酸、コール酸、
バモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウ77酸、グ
ルタル酸、グリコール酸、7タル酸、酒石酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ソリビン酸、ビンリン酸、安息香酸
、桂皮酸などの酸類。
これらの塩基類の代表例は、次の通りである:アルカリ
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシワム、マグネシワム、バリウ
ムの水酸化物;アンモニアおよび脂肪族、脂環族または
芳香族の有機アミン、例えば、メチルアミン、ツメチル
アミン、トリメチルアミン、およびピコリン。
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシワム、マグネシワム、バリウ
ムの水酸化物;アンモニアおよび脂肪族、脂環族または
芳香族の有機アミン、例えば、メチルアミン、ツメチル
アミン、トリメチルアミン、およびピコリン。
本冗明の1塩でない」化合物の対応rる付加塩への転化
、およびその逆、すなわち、本発明の化合物の付加塩へ
の転化は、当業者の技量の範囲内で・あり、そして本発
明に包含される。
、およびその逆、すなわち、本発明の化合物の付加塩へ
の転化は、当業者の技量の範囲内で・あり、そして本発
明に包含される。
例えば、抗生物質A42867は、塩でない形態の化合
物を水性溶媒中に溶解し、そしてわずかに過剰量の選択
した酸または塩基を添加することによって、対応する付
加塩に転化することができる。次いで、得られる溶液ま
たは懸濁液を凍結乾燥して所望の塩を回収する6 最終の塩が塩でない形態の化合物が可溶性である溶媒中
に不溶性である場合、化学量+!!1量またはわずかに
過剰量の選択した酸または塩基の添加後1こ、それを塩
でない化合物の化合物の有機溶液からろ過によって回収
する。
物を水性溶媒中に溶解し、そしてわずかに過剰量の選択
した酸または塩基を添加することによって、対応する付
加塩に転化することができる。次いで、得られる溶液ま
たは懸濁液を凍結乾燥して所望の塩を回収する6 最終の塩が塩でない形態の化合物が可溶性である溶媒中
に不溶性である場合、化学量+!!1量またはわずかに
過剰量の選択した酸または塩基の添加後1こ、それを塩
でない化合物の化合物の有機溶液からろ過によって回収
する。
塩でない形態の化合物は水性溶媒中に溶解した対応する
酸または塩基の塩から調製することができ、次いで塩を
中和して塩でない形態の化合物を遊離させる。
酸または塩基の塩から調製することができ、次いで塩を
中和して塩でない形態の化合物を遊離させる。
中和後、過剰の酸または塩基の排除を必要とするとさ、
普通の脱塩手順を用いることができる。
普通の脱塩手順を用いることができる。
例えば、シラン化シリカゲル、非官能化ポリスチレン、
アクリルおよび調節された孔のオリデキストラン樹脂し
例えば、セ7アセックス(Scphadcx) L 1
(20)または活性炭のカラムクロマトグラフィーを便
利に用いることができる。望ましくない塩類を水溶液で
溶離した後、所望生成物を水および極性または非極性の
有機溶媒の混合物、例えば、50:50〜約100%の
ア七ト二トリルのア七ト二トリル/水の直線の勾配また
は1′段階の勾配によって溶離する。
アクリルおよび調節された孔のオリデキストラン樹脂し
例えば、セ7アセックス(Scphadcx) L 1
(20)または活性炭のカラムクロマトグラフィーを便
利に用いることができる。望ましくない塩類を水溶液で
溶離した後、所望生成物を水および極性または非極性の
有機溶媒の混合物、例えば、50:50〜約100%の
ア七ト二トリルのア七ト二トリル/水の直線の勾配また
は1′段階の勾配によって溶離する。
この分野において知られているように、製薬学的に許容
されうる酸(または塩基)または製薬学的に許容される
以外の酸(または塩基)を便利な精製技術において使用
できろ。形成お上り単離後、塩の形態の抗生物質A42
867を対応する塩でない形態または製薬学的に許容さ
れうる塩の形態に転化できる。
されうる酸(または塩基)または製薬学的に許容される
以外の酸(または塩基)を便利な精製技術において使用
できろ。形成お上り単離後、塩の形態の抗生物質A42
867を対応する塩でない形態または製薬学的に許容さ
れうる塩の形態に転化できる。
ある場合において、抗生物質A42867の塩基イ11
加塩は、水および親水性溶媒中により可溶性である。
加塩は、水および親水性溶媒中により可溶性である。
本発明の化合物の抗菌活性は、MIC(最小限と濃度)
の決定のための培地およV範囲条件は、次の通りであっ
た:アイソセンチテス)(Is。
の決定のための培地およV範囲条件は、次の通りであっ
た:アイソセンチテス)(Is。
5enLitest)プロス[オキソイド(0xoid
) ]、24時24時開フイロ:77キ(5taphy
lococci)、βtep、faecalisおよプ
グラム陰性バクテリア(Escherichin c
oli) : ) ラド−ヘライツト(丁odd
Heu+1tt)プロス[デイ7=2(Dirco)、
24時開、他のスタフイtff:Iツキ(5taphy
loeocc1)種;GC基剤時間(デイ7コ)+1%
のアイソビタレックス(l5ovitalex) (B
BL) 、48時間、CO2に富んだ$囲気、N ci
sseriayonorrboeae;脳心ブロス(デ
イ7コ)+1%サブルメント(S upplement
) C(デイ7コ)、24時開、嫌気的雰囲気、CIo
stridium dnJ e I咀;ウィルキンス
ーチャログレン(Wilkins−Chalgren)
寒天[参照: T、D、ウィルkr;ンス(Wilki
ns)およびS、チー1−ログレン(CI+a1gre
n)、1976、抗微生物削の化学療法(Antimi
crob、Ag、ChemoLI+er、 ) 、10
.926]、48時間、嫌気的雰囲気、池の嫌気的菌類
(C,difficile%’Propionibac
terium acnes、B acLeroidc
s d) ; P P L Oプロス(デイ7コ)十
io%のウマ血清+1%のグルコース、48時間、M
co Iasma gallise ticua+;
R,T。
) ]、24時24時開フイロ:77キ(5taphy
lococci)、βtep、faecalisおよプ
グラム陰性バクテリア(Escherichin c
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Heu+1tt)プロス[デイ7=2(Dirco)、
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loeocc1)種;GC基剤時間(デイ7コ)+1%
のアイソビタレックス(l5ovitalex) (B
BL) 、48時間、CO2に富んだ$囲気、N ci
sseriayonorrboeae;脳心ブロス(デ
イ7コ)+1%サブルメント(S upplement
) C(デイ7コ)、24時開、嫌気的雰囲気、CIo
stridium dnJ e I咀;ウィルキンス
ーチャログレン(Wilkins−Chalgren)
寒天[参照: T、D、ウィルkr;ンス(Wilki
ns)およびS、チー1−ログレン(CI+a1gre
n)、1976、抗微生物削の化学療法(Antimi
crob、Ag、ChemoLI+er、 ) 、10
.926]、48時間、嫌気的雰囲気、池の嫌気的菌類
(C,difficile%’Propionibac
terium acnes、B acLeroidc
s d) ; P P L Oプロス(デイ7コ)十
io%のウマ血清+1%のグルコース、48時間、M
co Iasma gallise ticua+;
R,T。
エバンス(E vans)およびり、タイラーーロビン
ソン(T aylor Robinson)における
ような補充物を含むPPLOブロス[抗微生物化学療法
誌(J、 Antillicro、 Chemothe
r、 )、支、571124時間、U、 ureal
ytieum、インキュベーションは37℃において実
施する。接種物は次の通りである: 屹エエl1is。lユニ、−について48時間のブロス
培養物の1%(v/v);Uニジ」互b1jシ捷工につ
イテ約104色変化単位/1;池のブロス希釈微生物に
ついて約10’〜105コロニー形成単位/m1;寒天
希釈微生物について約10’〜105コロニー形成単位
/ml;寒天希釈微生物(C,difficile、P
i!!JJionibacLerium aenes
、B gcteroides frai月二)につい
て約101〜105バクテリア/スポツト(多点接種器
を使用して接種した)。
ソン(T aylor Robinson)における
ような補充物を含むPPLOブロス[抗微生物化学療法
誌(J、 Antillicro、 Chemothe
r、 )、支、571124時間、U、 ureal
ytieum、インキュベーションは37℃において実
施する。接種物は次の通りである: 屹エエl1is。lユニ、−について48時間のブロス
培養物の1%(v/v);Uニジ」互b1jシ捷工につ
イテ約104色変化単位/1;池のブロス希釈微生物に
ついて約10’〜105コロニー形成単位/m1;寒天
希釈微生物について約10’〜105コロニー形成単位
/ml;寒天希釈微生物(C,difficile、P
i!!JJionibacLerium aenes
、B gcteroides frai月二)につい
て約101〜105バクテリア/スポツト(多点接種器
を使用して接種した)。
いくつかの微生物についての最小阻止濃度(MI C,
μg/ml)を、下iVIに報告する。
μg/ml)を、下iVIに報告する。
抗生物質A42867はフ7グラーゼ陰性スタフイロコ
ッキ(5tapl+ylococci)に対して活性で
あることがわかった。S、 epiclermidi
sおよびS、 haemolyticusの臨床的分
離物の1系列に関するMIC(μg/ml)を、次に報
告する二表VII 本発明の化合物の抗微生物活性は、また、マウスにおけ
る実験的敗血症において確証される。
ッキ(5tapl+ylococci)に対して活性で
あることがわかった。S、 epiclermidi
sおよびS、 haemolyticusの臨床的分
離物の1系列に関するMIC(μg/ml)を、次に報
告する二表VII 本発明の化合物の抗微生物活性は、また、マウスにおけ
る実験的敗血症において確証される。
対照群および処置群は、10匹のCD−1マウス(Ch
arles River)体重18−22gを含有し
た。3工吐坦組阻 C203(L49)の−夜の培養物
を無菌ペプトン化生理的食塩水で希釈することによって
?!4製したバクテリア懸濁液の0.5mlを、それら
のマウスに腹腔内に感染させた。敗血症の未処置動物が
48時間以内に死ぬように、接種物を調節した。試験す
べき化合物を感染直後に皮下に投与した。第70目に、
スペア−マン(S peara+in)お上りケルベル
方法[D.J.71ネイ( F inney) 、r生
物学の7ツセイにおける統計学的方法( S tati
stical’ Methods in Biol
ogical Assay) J 、グリフフィン(
Griffin) 、5 2 4ページ、1952j
によで、各投与量において生きている動物の百分率から
、E D so( mg/ kr)を21″算した。
arles River)体重18−22gを含有し
た。3工吐坦組阻 C203(L49)の−夜の培養物
を無菌ペプトン化生理的食塩水で希釈することによって
?!4製したバクテリア懸濁液の0.5mlを、それら
のマウスに腹腔内に感染させた。敗血症の未処置動物が
48時間以内に死ぬように、接種物を調節した。試験す
べき化合物を感染直後に皮下に投与した。第70目に、
スペア−マン(S peara+in)お上りケルベル
方法[D.J.71ネイ( F inney) 、r生
物学の7ツセイにおける統計学的方法( S tati
stical’ Methods in Biol
ogical Assay) J 、グリフフィン(
Griffin) 、5 2 4ページ、1952j
によで、各投与量において生きている動物の百分率から
、E D so( mg/ kr)を21″算した。
これらの条件下で、抗生物質A42867のEI)in
値は1.54mg/kgであ゛った。
値は1.54mg/kgであ゛った。
一般に、抗菌処置のために、抗生物質A42867なら
びにその無毒の製薬学的に許容されうる塩類およびそれ
らの混合物は、異なる経路、例えば、局所的にまたは非
経口的に投与できる.非経口的投与は、一般に、投与の
好ましい経路である。
びにその無毒の製薬学的に許容されうる塩類およびそれ
らの混合物は、異なる経路、例えば、局所的にまたは非
経口的に投与できる.非経口的投与は、一般に、投与の
好ましい経路である。
注射のための組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸
濁液、溶液、または乳濁液のような形態であることがで
き、そして7ジ1パント、例りば、懸濁剤、可溶化剤お
上り/または分散剤を含有することができる。
濁液、溶液、または乳濁液のような形態であることがで
き、そして7ジ1パント、例りば、懸濁剤、可溶化剤お
上り/または分散剤を含有することができる。
あるいは、活性成分は、放出の時、適当な賦形剤、例え
ば、無菌の水を添加して再構成するための粉末の形態で
あることができる。
ば、無菌の水を添加して再構成するための粉末の形態で
あることができる。
投与の経路に依存して、これらの化合物は種々の投与形
態に配合することがでえきる。
態に配合することがでえきる。
ある場合において、それは経口的投与のための腸溶皮の
投与形態に本発明の化合物を配合することがでさ、この
I!溶皮の投与形態はこの分野において知られているよ
うにして調製できる【参照、例えば、レミントンの製薬
科学C Re論ington’ sPharmaceu
’Lical Sciences) J % Ml
5版、マフク拳パブリジング・カンパニー( Mack
Pubishing ColIlany) 、米
国ペンシルベニア州ニーストン]。
投与形態に本発明の化合物を配合することがでさ、この
I!溶皮の投与形態はこの分野において知られているよ
うにして調製できる【参照、例えば、レミントンの製薬
科学C Re論ington’ sPharmaceu
’Lical Sciences) J % Ml
5版、マフク拳パブリジング・カンパニー( Mack
Pubishing ColIlany) 、米
国ペンシルベニア州ニーストン]。
これは、ことに抗微生物物質肖を未変化で通過し、腸管
内の抗微生物物質の吸収がとくに望ましい場合であるこ
とができる。
内の抗微生物物質の吸収がとくに望ましい場合であるこ
とができる。
投与すべき活性成分の量は、種々の因子、例えば、処置
すべき患者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度
、および含まれる病原因子に依存する。
すべき患者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度
、および含まれる病原因子に依存する。
本発明の抗生物質およびその製薬学的に許容され)る塩
類は、一般に、患者の体重1に11につき0、5〜50
mgの活性成分の1日の投与量で有効であり、必要に応
じて1日に1〜4回の投与に分割する。
類は、一般に、患者の体重1に11につき0、5〜50
mgの活性成分の1日の投与量で有効であり、必要に応
じて1日に1〜4回の投与に分割する。
とくに望ましい組成物は、約100〜約5,000mg
/単位を含有する投与単位で調製されるものである。
/単位を含有する投与単位で調製されるものである。
注射に適する賦形剤の代表例は、注射用のp&菌の水、
リンデル溶液、0.9%の生理的食塩水お上15%のデ
キストロ−人である。静脈内注入のために、賦形剤中の
抗生物質の適当な濃度は約5%〜10%の闇であ゛る。
リンデル溶液、0.9%の生理的食塩水お上15%のデ
キストロ−人である。静脈内注入のために、賦形剤中の
抗生物質の適当な濃度は約5%〜10%の闇であ゛る。
投与単位の他の適当な配合物は、気密密閉したバイアル
、プラスチックのパッチ、無菌のゴム栓付きのバイアル
なとである。
、プラスチックのパッチ、無菌のゴム栓付きのバイアル
なとである。
さらに、本発明の抗生物質は局所用調製物、例えば、洛
液、クリームまたはローションに配合rることができる
。これらの調製物は、便利には、0.1〜15%(u+
/’v)の活性成分を含有する。
液、クリームまたはローションに配合rることができる
。これらの調製物は、便利には、0.1〜15%(u+
/’v)の活性成分を含有する。
さらに、本発明の抗生物質は、腸内の偽膜大腸炎を引き
起こすClostridium difficile
の生長を抑制すうために有用である。これらの抗生
物質は、g1薬学的に許容されうる投与形態でi*され
た、有効投与量の抗生物質またはその製薬学的に許容さ
れうる塩の経口的投与によって、偽膜大腸炎の処置に使
用できるであろう。このような使用のため、抗生物質は
ゼラチンカプセルまたは液状)ガ濁液で投与することが
できる。
起こすClostridium difficile
の生長を抑制すうために有用である。これらの抗生
物質は、g1薬学的に許容されうる投与形態でi*され
た、有効投与量の抗生物質またはその製薬学的に許容さ
れうる塩の経口的投与によって、偽膜大腸炎の処置に使
用できるであろう。このような使用のため、抗生物質は
ゼラチンカプセルまたは液状)ガ濁液で投与することが
できる。
薬物としてのその活性のほかに、抗生物質A42867
、またはその許容されうる塩は、動物成長促進剤として
使用できる。
、またはその許容されうる塩は、動物成長促進剤として
使用できる。
この目的に対して、本発明の化合物は適当な飼料中で経
口的に投与される。使用する精確な濃度は、正規の量の
飼料が消費されるとき、成長促進有効量の活性剤を提供
するために要求されるン農度である。
口的に投与される。使用する精確な濃度は、正規の量の
飼料が消費されるとき、成長促進有効量の活性剤を提供
するために要求されるン農度である。
動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、好ましくは
、活性化合物を有効量で含有する適当な飼料予備混合物
を調製し、そしてこの予備混合物を完全定量に混入する
ことによって達成される。
、活性化合物を有効量で含有する適当な飼料予備混合物
を調製し、そしてこの予備混合物を完全定量に混入する
ことによって達成される。
あるいは、活性成分を含有する中間の濃縮物または飼料
補助物質を飼料中に配合することができる。
補助物質を飼料中に配合することができる。
このような飼料予備混合物および完全定量を調製しそし
て投与する方法は、参考書に記載されている[例えば、
[アプライド・アニマル・ニュートリジョン(Appl
ied Animal Nujritio++)、
W、8.7リードマン・アンド・カンパニー(Free
dIIlan and Co、 ) 、米国サン7
ランシスフ州、1969またはドライブストック・フイ
ーズ・アンド・フィーディング(L 1vestock
F eeds and Feeding) J
、O・アンド−Bブックス(Oand B bo
oks) 、米国オレゴン州コルパリス、1977](
これらを引用によってユニに加える)。
て投与する方法は、参考書に記載されている[例えば、
[アプライド・アニマル・ニュートリジョン(Appl
ied Animal Nujritio++)、
W、8.7リードマン・アンド・カンパニー(Free
dIIlan and Co、 ) 、米国サン7
ランシスフ州、1969またはドライブストック・フイ
ーズ・アンド・フィーディング(L 1vestock
F eeds and Feeding) J
、O・アンド−Bブックス(Oand B bo
oks) 、米国オレゴン州コルパリス、1977](
これらを引用によってユニに加える)。
次の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの
実施例はいかなる方法においても本発明を限定しない。
実施例はいかなる方法においても本発明を限定しない。
実施例1
抗生物質A42867の製造
生産性有機体[/ルカルディア(N orcardin
)sp A’l”CC53492]の原培養物を、オ
ートミール寒天斜面培地上に線状に接種し、そして28
℃で2週間インキユベーンヨンする。
)sp A’l”CC53492]の原培養物を、オ
ートミール寒天斜面培地上に線状に接種し、そして28
℃で2週間インキユベーンヨンする。
1白金耳の菌株生長物を、デキストロース2゜0%、大
豆粉末0.8%、酵母エキス0.2%、NaCl0.1
%およびCaCO30、4%から構成され、p Hが無
菌前に7.3に調節されている種培地の1001を含有
する500a+1のエルレンマイヤーフラスコに接種す
る。このフラスコを回転!:X1j5L器上で28化合
物において72時間インキエベーションする。次いで、
培養物の100ω1の7リコートを、4リツトルの同一
種培地を含有するツヤ−の発酵器の中に接種し、そして
培養物を約900 rpmで攪拌しかつ1標準リツトル
の空気/体積/分で通気しながら、28℃において48
時間インキエベーシシンする。種培地と同一の組成を有
する発酵培地の200リツトル中に種il!物の4リツ
トルを接種した後、約250 rpmt’a!押しかつ
1標準リツトルの空気/体積/分で通気しながら、発酵
を96時間実施する。
豆粉末0.8%、酵母エキス0.2%、NaCl0.1
%およびCaCO30、4%から構成され、p Hが無
菌前に7.3に調節されている種培地の1001を含有
する500a+1のエルレンマイヤーフラスコに接種す
る。このフラスコを回転!:X1j5L器上で28化合
物において72時間インキエベーションする。次いで、
培養物の100ω1の7リコートを、4リツトルの同一
種培地を含有するツヤ−の発酵器の中に接種し、そして
培養物を約900 rpmで攪拌しかつ1標準リツトル
の空気/体積/分で通気しながら、28℃において48
時間インキエベーシシンする。種培地と同一の組成を有
する発酵培地の200リツトル中に種il!物の4リツ
トルを接種した後、約250 rpmt’a!押しかつ
1標準リツトルの空気/体積/分で通気しながら、発酵
を96時間実施する。
抗生活性は、微生物学的アッセイにより最小デイビス培
地で培養した1工5ubt i I isを使用して監
視した。
地で培養した1工5ubt i I isを使用して監
視した。
実施例2
抗生物質A42867の回収
実施例1において得られた全発酵ブロス(400リツト
ル)を、回転フィルターで濾過助剤(Hyflo F
IoMa反応)を使用1して濾過する。濾過したブロス
を2N塩酸でp)17.5に調節し、そしてiooom
lの予[IF5潤したD−Ala D Ala−ア
ミ7カプロイルーセフアロース(S Cphar。
ル)を、回転フィルターで濾過助剤(Hyflo F
IoMa反応)を使用1して濾過する。濾過したブロス
を2N塩酸でp)17.5に調節し、そしてiooom
lの予[IF5潤したD−Ala D Ala−ア
ミ7カプロイルーセフアロース(S Cphar。
se) 4B変性マ) +7ツクス(欧州特許出i
No。
No。
83112555.4号に記載されでいるようにしてA
fi)に添加し、そしておだやかに攪拌しながら一夜放
置する。この樹脂を濾過により回収し、そして5% (
w/v)のNaC1を含有する約101のO,S%(w
/ v) HCl−トリス緩衝液pH7゜5で洗浄し、
次いで水(4X51)で洗浄し、その間プロスを廃棄す
る。
fi)に添加し、そしておだやかに攪拌しながら一夜放
置する。この樹脂を濾過により回収し、そして5% (
w/v)のNaC1を含有する約101のO,S%(w
/ v) HCl−トリス緩衝液pH7゜5で洗浄し、
次いで水(4X51)で洗浄し、その間プロスを廃棄す
る。
樹脂に選択的に結合した生成物を、1.5%(W/V)
の水酸化アンモニウム(4X51)で溶離し、そして減
圧下にn−ブタノールとの共沸蒸留によって小さい体積
に濃縮する。
の水酸化アンモニウム(4X51)で溶離し、そして減
圧下にn−ブタノールとの共沸蒸留によって小さい体積
に濃縮する。
濃aされた水溶液を凍結乾燥して、抗生物質A4286
7を得る(75.6g)。
7を得る(75.6g)。
実施例3
粗製抗生物質A42867の精製
実施例2の手順に従って得られた粗製抗生物質A428
67(75g)を、2モルの塩化ナトリウムを含有し、
0.INの水酸化ナトリウム溶液でpH7,5に調節し
た水の2リツトル中に溶解した。
67(75g)を、2モルの塩化ナトリウムを含有し、
0.INの水酸化ナトリウム溶液でpH7,5に調節し
た水の2リツトル中に溶解した。
2モルの塩化ナトリウムおよび0.611+1のトリト
ンX100(ペイカー等級)を含有する0゜04モルの
ホウ酸塩緩衝液pH゛7,5で葭もって平衡化しである
、予備B潤したDAla−D−Ala−6−アミツカブ
ロイル−セファロース(5epharose) −4B
変性マトリックス(欧州特許出願No、8311255
5.4号に記載されているようにして調製)の1010
0Oのカラム(0,IXO61m) に、前記t&lt
ヲ500 ml/時間で適用する。
ンX100(ペイカー等級)を含有する0゜04モルの
ホウ酸塩緩衝液pH゛7,5で葭もって平衡化しである
、予備B潤したDAla−D−Ala−6−アミツカブ
ロイル−セファロース(5epharose) −4B
変性マトリックス(欧州特許出願No、8311255
5.4号に記載されているようにして調製)の1010
0Oのカラム(0,IXO61m) に、前記t&lt
ヲ500 ml/時間で適用する。
このカラムを8モルの尿素(pH7,5)で5001/
時間の流速で洗浄し、次いで701の水性NaOH,p
H10で洗浄し、各々10001の分画を集める。これ
らの分画をB、 5ubtilis培養物で寒天−デ
ィスクアッセイによりアッセイし、そして不活性である
分画を廃棄し1.一方活性である分画(この場合、分d
i63〜70であると思われる)を−緒にし、減圧下に
n−1タノールとの共沸蒸留によって小さい体8(50
0ml)に濃縮し、そして凍結乾燥して抗生物質A42
86?(4g)を得る。
時間の流速で洗浄し、次いで701の水性NaOH,p
H10で洗浄し、各々10001の分画を集める。これ
らの分画をB、 5ubtilis培養物で寒天−デ
ィスクアッセイによりアッセイし、そして不活性である
分画を廃棄し1.一方活性である分画(この場合、分d
i63〜70であると思われる)を−緒にし、減圧下に
n−1タノールとの共沸蒸留によって小さい体8(50
0ml)に濃縮し、そして凍結乾燥して抗生物質A42
86?(4g)を得る。
実施例4
抗生物質A42867の精製お上り脱塩実施例3の手順
に従って得られた抗生物tfA428673.5gを、
リン酸二水素ナトリウム−水和物(2,5g/l)の溶
液の70−1中に溶解し、そしてat過する。
に従って得られた抗生物tfA428673.5gを、
リン酸二水素ナトリウム−水和物(2,5g/l)の溶
液の70−1中に溶解し、そしてat過する。
この濾iQlノ10 mlを、40.の10#sのRP
18リチリソープ(L 1chrosorb)逆相シリ
カゲル[iル9(Merck) ]を充填したステンレ
入鋼の力?ム(2X50cm)へ適用する。このカラム
はクロマトスパック・モヅルプレプ(Chrosato
spac Modulprep)単位[ジョビンーイ
ボン(J。
18リチリソープ(L 1chrosorb)逆相シリ
カゲル[iル9(Merck) ]を充填したステンレ
入鋼の力?ム(2X50cm)へ適用する。このカラム
はクロマトスパック・モヅルプレプ(Chrosato
spac Modulprep)単位[ジョビンーイ
ボン(J。
bin Yvon) 、 7ランス国aングクエメア
ウ91169ルエ・デーカナル16−181の一部であ
る。
ウ91169ルエ・デーカナル16−181の一部であ
る。
このカラムを試料の溶解に使用したのと同一の浴衣で8
m1/分で溶離し、そして50m1の分画を集める。
m1/分で溶離し、そして50m1の分画を集める。
各分画をHP L Cおよび紙のディスクのバイオ7フ
セイによって感受性の微生物、例えば、12subt
i l isについて監視する。
セイによって感受性の微生物、例えば、12subt
i l isについて監視する。
7回の実験の1エ5ubtilisについて活性な分画
を一緒にし、アセトニトリルを減圧蒸発によって除去し
、そして残蕾物をほぼ最初の溶液体積である量のウェル
で希釈する。
を一緒にし、アセトニトリルを減圧蒸発によって除去し
、そして残蕾物をほぼ最初の溶液体積である量のウェル
で希釈する。
溶液をpH7,5に調節し、次いで100+al/時間
の流速で、0.04モルのホウ酸塩緩衝液pH7,5で
前もって平衡化しである予備膨潤したD −A lt
−D −A 1m −6−アミ7カブロイルー七77t
ff−ス(S epharose)−4B変性マトリッ
クス(欧州特許出願No、83112555.4号に記
載されているようにして調製)のカラム(5X15cm
)に、適用する。
の流速で、0.04モルのホウ酸塩緩衝液pH7,5で
前もって平衡化しである予備膨潤したD −A lt
−D −A 1m −6−アミ7カブロイルー七77t
ff−ス(S epharose)−4B変性マトリッ
クス(欧州特許出願No、83112555.4号に記
載されているようにして調製)のカラム(5X15cm
)に、適用する。
このカラムを81の水(0,5ml/IのIN塩酸で酸
性化した)で洗浄する0次いで、カラムを1゜5%(智
/、)の水酸化7ンモニウムで溶離し、各/z100m
lの分画を集める。 BLsubtilisに対して活
性である分画をプールし、減圧濃縮し、そして凍結乾燥
すると、1.2gの脱塩された抗生物1A42867の
、i4!!物が得られ、その物理化学的特性は1iτ1
1.:報告した通りである。
性化した)で洗浄する0次いで、カラムを1゜5%(智
/、)の水酸化7ンモニウムで溶離し、各/z100m
lの分画を集める。 BLsubtilisに対して活
性である分画をプールし、減圧濃縮し、そして凍結乾燥
すると、1.2gの脱塩された抗生物1A42867の
、i4!!物が得られ、その物理化学的特性は1iτ1
1.:報告した通りである。
第1図は、抗生物質A42867の紫外線吸収スペクト
ルを示す。 第2図は、抗生物質A42867の赤外線吸収スペクト
ルを示す。 第3図は、抗生物質A42867の’H−NMRスペク
トルを示す。
ルを示す。 第2図は、抗生物質A42867の赤外線吸収スペクト
ルを示す。 第3図は、抗生物質A42867の’H−NMRスペク
トルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、塩でない形態において、次の特性: 抗生物質A42867の物理化学的特性 A)添付図面の第1図に示し、かつ次の吸収最大を示す
紫外線吸収スペクトル: λmax(nm) a)0.1NのHCl 282 b)水 282 c)リン酸塩緩衝液pH7.4 282 d)リン酸塩緩衝液pH7 282 305 (肩) e)リン酸塩緩衝液 305 0.1KOH 265 (肩) B)添付図面の第2図に示し、かつ次の吸収最大を示す
赤外線吸収スペクトル(cm^−^1):3700−3
100、3000−2800(ヌジョール);1650
;1580;1460(ヌジョール);1375(ヌジ
ョール);1300;1235;1210;1160;
1130;1060;1025;1000;970;8
40;790−700;720(ヌジョール) C)第3図に示し、TMSを標準(0.00ppm)、
(δ=ppm)として使用してDMSO d_6(ヘキ
サデューテロジメチルスルホキシド)中で270MHz
において記録した信号(ppm)の次の群を示す ^1H−NMRスペクトル: 0.90、d[(CH_3)_2−(CH)];1.0
2、d[CH_3−(CH)];1.23、d[CH_
3−(CH)];1.52、s[CH_3−CH=];
1.77、m[CH(CH_3)_2];2.38、s
(N−CH_3];3.0−6.35、sおよびm(芳
香族、糖およびペプチドのCH);6.27−9.29
(芳香族のCH、ペプチドのNHおよびフェノールのO
H) d=二重線 s=一重線 m=多重線 D)次の条件下に逆相HPLCによって分析したとき、
バンコマイシン(Vancomycin)・HCl(V
ancocin、Eli Liiiy、Rt=16.3
6分)に関して0.537の保持時間(Rt):: カラム:ウルトラスフェアー(Ultrasphere
)ODS(5μm)アトレックス(Atlex)(ベッ
クマン)4.6mm×250mm 予備カラム:ブロウンリー・ラブス(Brownlee
Labs)RP 18(5μm) 溶離剤:水:アセトニトリル:2−エタノールアミン:
トリフルオロ酢酸9:1:0.01:0.01(v/v
) 流速:1.6ml/分 U.V.検出器:254nm 内部標準:バンコマイシン・HCl(Rt:9.96分
)(Vancocin、EliLiiiy F)次の概算百分率組成(平均)を示す、不活性雰囲気
中性で約140℃において試料を前もって乾燥後の元素
分析:炭素53.3%;水素5.9%;窒素7.85%
;塩素(合計)4.41%;塩素(イオン性)2.22
%。空気中性で900℃にける無機残留物:0.875
%、 G)過剰の水性HClを前もって添加した試料の0.0
5N水性KOHで滴定したとき、 水中の酸−塩基滴定プロフィル:pKa値 3.2、7.1および8.3、 H)次のクロマトグラフ系における0.56のRf値: (水性塩化ナトリウム87.5g/l:NaH_2PO
_4 0.5g/l) 70% CH_3CN 30% pH6に調節、 逆相シラン化シリカゲルの板(RA−18F_2_5_
4)を使用する可視化:−U.V.光、254nm−バ
ウリ試薬(Pauly Reagent)、すなわち、
ジアゾ化スルファニル酸で黄色[ジャーナル・オブ・ク
ロマトグラフィー(J.Chromatog.)、20
、171(1965)、Z.Physiol.Chem
.)、292、99(1953)]−最小デイビス(D
avis)培地上でB.subtilis ATCC
6633を使用するバイオオートグラフィー、I)15
60にM+H^■ピークを示すFAB−MSスペクトル
から推定した約1559の分子量を有することを特徴と
する抗生物質A42867またはその塩。 2、菌株ノルカルディア(Norcardia)spA
TCC 53492またはその抗生物質A42867生
産性突然変異体または変異型を、深部好気的条件下に、
炭素および窒素の同化可能な源および無機塩類の存在下
に培養し、前記抗生物質を発酵ブロスから回収および分
離し、そして、必要に応じて、それを所望塩に転化する
ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の化合物を
調製する方法。 3、菌株を20℃〜40℃の温度において培養する特許
請求の範囲第2項記載の方法。 4、温度は24℃〜35℃である特許請求の範囲第2項
記載の方法。 5、抗生物質の回収および分離は、ろ過した発酵ブロス
を固定化したD−アラニル−アラニンの親和クロマトグ
ラフィーにかけ、次いで分配、逆相またはイオン交換の
クロマトグラフィーにかけることによって実施する特許
請求の範囲第2項記載の方法。 6、医薬として使用するための特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 7、抗生物質の治療および成長促進剤としての医薬を調
製するための特許請求の範囲第1項記載の化合物の使用
。 8、活性成分として特許請求の範囲第1項記載の化合物
を含有する製薬学的組成物。 9、有効量の特許請求の範囲第1項記載の化合物を処置
が必要な患者に投与することを特徴とする伝染病を処置
する方法。 10、炭素および窒素の同化可能な源および無機物質を
含有する水性栄養培地中で、抗生物質A42867を回
収可能な量で生産できることを特徴とするノルカルデイ
ア(Norcardia)spATCC 53492ま
たはその抗生物質A42867生産性生産性突然変異体
またはその変異型の生物学的に純粋な培養物。 11、ノルカルディア(Norcardia)sp A
TCC 53492。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8618445 | 1986-07-29 | ||
GB868618445A GB8618445D0 (en) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | Antibiotic a 42867 |
AT0257187A AT388566B (de) | 1986-07-29 | 1987-10-08 | Neues antibiotikum a 42867 und dessen additionssalze |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6341490A true JPS6341490A (ja) | 1988-02-22 |
JPH07114704B2 JPH07114704B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=25598710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62187855A Expired - Lifetime JPH07114704B2 (ja) | 1986-07-29 | 1987-07-29 | 抗生物質a42867およびその付加塩 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4804534A (ja) |
EP (1) | EP0254999B1 (ja) |
JP (1) | JPH07114704B2 (ja) |
CN (1) | CN87105285A (ja) |
AT (2) | ATE80914T1 (ja) |
AU (1) | AU602700B2 (ja) |
CA (1) | CA1337978C (ja) |
DE (1) | DE3781846T2 (ja) |
DK (1) | DK392087A (ja) |
ES (1) | ES2046184T3 (ja) |
FI (1) | FI87469C (ja) |
GB (1) | GB8618445D0 (ja) |
GR (1) | GR3006514T3 (ja) |
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IL (1) | IL83225A (ja) |
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NZ (1) | NZ221239A (ja) |
PH (1) | PH24280A (ja) |
PT (1) | PT85408B (ja) |
ZA (1) | ZA874164B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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EG18377A (en) * | 1986-09-19 | 1993-04-30 | Lilly Co Eli | Process for preparing glycopeptide antibiotics |
GB8801899D0 (en) * | 1988-01-28 | 1988-02-24 | Lepetit Spa | Antibiotic a42867 derivative |
AU1321892A (en) * | 1991-12-09 | 1993-07-19 | Bob J. Patton | System for controlled drilling of boreholes along planned profile |
KR100430202B1 (ko) * | 1995-07-05 | 2004-09-18 | 아벤티스 벌크 에스.피.에이. | 등전성 집속에 의한 달바 헵티드 항생제의 정제 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3067099A (en) * | 1955-09-16 | 1962-12-04 | Lilly Co Eli | Vancomycin and method for its preparation |
US2990329A (en) * | 1957-02-11 | 1961-06-27 | Abbott Lab | Preparation of ristocetin a salts |
US4558009A (en) * | 1982-12-20 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Process for producing antibiotic A-51568 by fermentation and microorganism |
US4764510A (en) * | 1986-04-11 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A42125 and process for its production |
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