JPS59196821A - 凍結乾燥した、吸着多価ワクチンの製造方法 - Google Patents

凍結乾燥した、吸着多価ワクチンの製造方法

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JPS59196821A
JPS59196821A JP59030463A JP3046384A JPS59196821A JP S59196821 A JPS59196821 A JP S59196821A JP 59030463 A JP59030463 A JP 59030463A JP 3046384 A JP3046384 A JP 3046384A JP S59196821 A JPS59196821 A JP S59196821A
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freeze
antigen
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polyhydric
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ゾルタン・ツイゼル
カロリ−・シコス
ラツロ・バツツカイ
イストバン・ゾ−
エレオノラ・ニ−デルメイヤ−
ラヨス・レシ−
ヨセフ・ツイダイ
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FUMAN ORUTOANYAGUTERUMERO ESU KUTATO INTEZETO
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FUMAN ORUTOANYAGUTERUMERO ESU
FUMAN ORUTOANYAGUTERUMERO ESU KUTATO INTEZETO
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 不発明は凍結した、ｌ吸着多価ワクチンの脚ｌｊ　に関
する。
多価ワクチン、例えばジフテリア−破傷風−１ｆ日咳（
以下、Ｄｉ−Ｔｅ−Ｐｅと略す）ワクチンは世界保健橙
構（ＷＪ（Ｏ）の広範囲のワクチン注射プログラムにお
いて重要な役割を演じている。このプログラムの目的は
ワクヂン注射による小児の最も危１１のな、感染症を防
止することにある。しかるに、規在商）９的に入手出来
るワクチンのイｌ効性は保存中に減少する。特に熱帯的
な条件のもので（才、これ等のＤｉ−Ｔｅ−Ｐｅワクチ
ンは非常に短ｊυ１間しか貯蔵することが出来ない：百
日咳１戊分の熱的１直・シ性の故にそれ等は約１〜２曹
間の安定ｔ／ｌ：企有するのみである。
従来技術 従来、本発明者等は釘日咳及びＤｉ　−Ｔｅ−Ｐθワク
チンの安定性を詳細に研究してきており（０ｓｉｚ４ｒ
２６．　　Ｊｏｏ　　工、、　　Ｚｅｉｄａｉ　Ｊ、、
　　Ｈｅ（ｉｅｄ、Ｍｓ　ＴＪ、　　：　　Ｊ。
Ｂｉｏｌ、　５ｔａｎｄａｒｄ　１．３４７（１９７３
）；Ｏｓｊ、ｚｅｒ　Ｚ、。
Ｚｓｉｄａｉ　Ｊ、、　Ｊｏｏ工、　：　Ａｃｔａ　Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、　２２．８３（１９７５）　；　
Ｃｓ１ｚｅｒ　Ｚ、　。
Ｚｅｉｄａｉ　Ｊ、、　Ｊｏｏ工、　：　　Ａｃｔａ　
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、　２５．１（１９７８））、史に
１９６Ｕ年がら１９７６年に１って５６の百１］１暎菌
株の懸濁混合液を用いてマウスに対し４００回の活性免
疫実験を行った。これ等の研究の統ｄＩ的解析によりＪ
？Ｊ、下の内容が言及出来た。）！ＩＪち５〜１０ｃで
保存する場合、懸濁液の安定性は８年後免疫に対し？ｉ
１−のヒト川１ｄである４国際ｔｉｔ位（ＩＵ）の値以
下に減少した。１９６８年から１９７４年までに、マウ
スに対し２１拙のＤｉ−Ｔｏ−Ｐｅワクチンを用いて活
性免疫実験を行った。実験結果の、ｌ’ｄｊ　ｉＴｌ的
解析により以下の内界について言及出来た。即ぢ５〜１
０Ｃで保存する場合、百日咳成分の６年後の活性は国際
及び国内処方に未だ合致していた。
（ＷＨＯＴｅｃｈｎ、　Ｒｅｐ、　Ｓｅｒ、　６５旦、
　３７（１９７９）　；Ｈｕｎｇａｒｉａｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｃθｉａＶ工、（１９６７））。
百日咳菌株懸濁液混合物の活性度における１年当りの平
均減少度は１．０１１Ｕであり、一方Ｄ　ｉ　−Ｔ　０
−Ｐｅワクチンの百日咳成分のそれは０．３５１Ｕであ
る。従って、５〜１０ｔｒでの保存は活性をＪ持する為
に適当である。３７Ｃで保存する場合、ワクチンの活性
は２週間以内に著しく減少し、この間この保存温度も又
熱帯的条件のもとで確保することは困難である。
発明の目的 本発明の範即け、種々の気候」二の条件のもとて適当な
長期間保存することが出来る多価ワクチンの製造方法を
提供することにある。
発明の構成及び効果 本発明は以下の知見に基づいている。即ち上記要求に合
致する良好な特性を有する多価ワクチンは、抗原の等電
点のｐ　Ｈイ＋ｔ４に近いｐＨ値の溶液中、抗原と同様
に濃縮した担体に適当に濃縮した抗原を吸第１させ、次
いで得られたワクチンを著しい吸着を何等引き起さない
ｐＨ値で凍結乾燥することにより得ることが出来る。適
用に際しては、凍結乾燥ワクチンはワクチンの中性ｐＨ
に調節した緩衝剤により再構成される。
かくして、本発明は凍結乾燥した、Ｕｖ、ｒ着多価ワク
チンの製法に関する。
本発明によれば、破傷ｗ（、ジフテリア、百１１％及び
任、音の発疹チフス抗原を濃縮し、ｐＨ３〜６で抗原と
同様に濃縮した担体Ｑこｌ［ｊ；沼さゼ、合した溶液の
ｐＨを５〜乙の値にｗ１′４節し次いで１・昆合物をｆ
ｉｐ結乾無乾燥。
以ドの内容は周知である。１２１ｊぢ抗原のｈＪ′適吸
■Ｉ？　、そよ１等の２７ｉ　’ｔｉ’ｍ点に近いｐ　
ｉ（”Ｑ＋’（で進行し、−カッ）“１．原けそ才１空
の等７１１点よりも史に高いｐＨ値で溶ｍｆｌする。ｐ
Ｈ値の関数としての破傷風トキソイドの吸オニｉ条件２
次の表に示す。
以下全白 第　　１　　表 ｎ ＨＯＬＴ　　　　　ＥＲ工０ＫＳＯＮ　　　ニウム３．
０　　　　　１０ｏ　　　　　　　　　　　　　Ｉ　Ｄ
Ｏ乙用足不能３．５　　１００　　　　　　９５　　　
　　　　Ｎｉ１ｌ定不能４．０　　９０　ｔｏ　　１０
０　８０　ｔｏ　８５　　　ｉｉ！ｉｉ定不計：４．５
　　８５　ｔｏ　　９０　６０　ｔｏ　７０　　　測定
不能５．０８０　ｔｏ　８５６０　ｔｏ　７ｎ　　１０
０５．５　８０　ｔｏ　８５６０　ｔｏ　７０　１００
６．０８０　ｔｏ　８５５０　ｔｏ　６０　１００７．
０　２０　　１０　　１００ ７５　　　　　　吸着なし　　　　　　　　　８５８、
　ＯＩＪ！＜ｙｇなし　　　　　　　　７゜８５１１ψ
着なし　　　　　　　　　７０注：燐酸アルミニウムの
製造方法。
実験の課程において、ｌ’ｌｊ体は１　ｍｌ当りＡ、１
３＋イオン１■に十分なＩｒ１で用い、一方破傷Ｉ峨ト
ギソイドの１０ＢＵ（結合＋４を位）を用いた。表中の
結！ｇ−は、用いた破傷風トキソイドに閃し吸着のパー
センティジを表す。
多価抗原の通常のＬＨ（Ｉ’ｌが、吸着の際個々の抗原
の特徴的等′ｔニ値よりもより低くあってはならないこ
とは知られている。同時に１１０常のｐＨ値に等電点の
ｐＨ値で１３９着される、抗原の１５％か溶１４ｉｉす
るｐＨイぽｌを超えてはならない。
ｐＨ値は、水酸化すトリウム又は塩１寸溶液を用いてそ
わ、ぞわ適当に調躬ｉ／Ｉ！メ（る。
ｉｔ＋’ましくけ、燐酸アルミニウム又は水酸化アルミ
ニウムゲルが不溶性１１１体として、予備的実験に３、
；いて定めた＋↑；を４川することが出来る。これ等の
研究の課程において、仲々の、１ｆｔの１１１体を、神
々の濃度の抗原を含量１する溶液に添加し次いで得らｉ
ｔたモデルワクチンの免ＩＣ・１１１′力を−」１１定
する。例えば水自蛸しアルミニウム１目イ）、を１月い
た、モルモットにおける破傷風トキソイドの免疫能力を
；ｔ’ｌｌ定し、得られた結果を第２表に示す。
以ビ亦白 第２表 （■／用層）１４日目　　２８日目　４２トＩ［」０．
６２５　　　０．４　０．８　１．２１．２５　　　０
．８　１．９　２．６２．５　　　０．８　５．０　６
．０ ５．０　　　１．５　８．０　８．０ １０．０　　　　　　　　　　　０．５　　　　４．０
　　　　　ろ０２０．０　　　０２０．５　１．０ 得られた結果を数学的に評価して、水酸化アルミニウム
の最適凰はそれぞれろ１ｒＨｑ、３．０６　Ｔｎ９及び
ろ４４ｍ？であることが分った。
破傷風トキソイド５ＢＵ及びジフテリアトキソイド５Ｔ
ｒｆ（限界フロキュレーション）を含量Ｊ゛するモデル
ワクチンを用いて、次の結果を得た。
、ｊ、、ｉ、１゛徐白 第　　６　　表 水酸化アルミニウムー回免疫後のジフテリアの力価の平
均値Ｃｍ’；／／川量）１４用目　　２８日目　　４２
日ＩＸＩＩｏ６２ｓ　　　　　　　　Ｏ，０３０，３０
，４１，２５０，１２０，８０，８ ２，５０，２，１６１，６ ５，００，２１，８２，０ １０，００，０４０，３０，６ 結果を数学的に１１２価すると、水１勢化アルミニウノ
＼の最適＃籠はそれぞれ２．７２　ｍ９．２．７８　ｍ
（ｌ及び６０ｍ７であることか分った。
４：４酸アルミニウム担体を用いて同様の実験を行った
。実験結果を要約した結果、双方の担体の好ましいｌＩ
ｉは用は当り１．７５〜３．５　ｍ９であると４″える
０ 本発明によれば、濃縮した個々の抗原は抗原と同様に濃
縮した担体に、個々の抗原の特徴的最めｐＨ値で別の溶
液から１汲着される。かくして、破傷風トキソイドは約
ｐＨ３で吸着され、ジフテリアトキソイドは約ｐＨ４で
、更に市日咳及び発疹チフス抗原は約１）Ｈ５，８〜６
で吸着される。別に、吸着は又抗原の一緒にした溶液中
で行うことも出来る。
燐酸アルミニウム及び水出化アルミニウムゲルの物理化
学的特性が、凍結乾燥中に変化することは公知である。
粒形は著しく増加し、一方ＩＲ＆　ｎ’ｆ　ｉ’ｉｉ＞
。
力は減少する。しかし、ゲルの！Ｉ’、ｎ理化学的’Ｆ
！＋性Ｇ；を適当な保護物質紮用いることにより保４′
、′ｆすることが出来る。
適当な保ＩＩ物質は、例えばタンパク、ポリペプチド、
多糖類及び他の合成保護コロイドである。
使用される保持物質に対して最もη（要７．ｒ要求）１
）項は、化学的、免疫学的及び薬理学的見地から不ｌ占
性であり更に他方ではｆｌｊ性が存しないことである。
適当に濃縮され且つ吸着された抗原は又、そのタンパク
的性質の結果として＋、ｌｊ、　ｊ）□、な保ｉ！ｊ！
！作用を２Ｊず。本発明者等の実験課程において以下の
内容が見い出された。即ぢワクチン１０　Ｊ４１−Ｈｔ
を全ｈｔ　３　ｍｌに溶解した場合抗原濃度は適当であ
る：しかし他の保護物質も又必要である。これ等の二種
の効果は共に凍結乾燥中満足出来る保護を与える。本発
明者等の実験によれば、分子１４０．０００を有するデ
キストラン、又はデキストランと多糖類との組み合わせ
はそれぞれ口の目的に対し最も好都合であることが判明
した。
相体の物理化学的特性は、！’＋　４’４Ｆｔ成及びそ
の後の凍結乾燥後の沈降用１（Ｊにより十分特徴づけら
れる。
凍結乾燥中すを酸アルミニウムＩＵ−！体の物（ｉ１ｊ
化学的特性に対する、抗原タンパク及びデキストランに
よって及ぼされる組み合わせ効４ｉＪ、　（、、二１−
）゛貝一本つ′４明に等の実負ρを占ｊ４５を２ハ４表
にＪ、ｒ：１１する。
０　　０　　３　　１４　　　　砂状 ０．２　　　　　　　　Ｄ　　　　　　　　　３　　　
　　　　　ｉｌｌ　　　　　　　　　　（沙　二しく０
．８　　０　　３　　１５　　　　砂状３．２　　０　
　４　　１３　　　０状１３．０　　　　　　０　　　
　　　　４　　　　　　１０　　　　　　　　　Ｐ：　
　＋目５０．０　　　０　　　　１　　　　８　　５０
　　　１００第　４　少（続き） 沈　　　　　　降　（ｍ！ｈ） ０　　１　　４　１５　　　砂状 １．６　　　　１　　　　　３　　　　１５　　　１０
０３＋￥ｊ６．２　　　　１　　　　　３　　　　１４
　　　１００　　　Ｊ′−３γｒ６．４　　　　１　　
　　　３　　　　１４　　　１０［］　　　均　質１３
．０　　　　１　　　　　２　　　　　５　　　　４５
　　１００２６．０　　　　１　　　　　２　　　　　
６　　　　２５　　　４５５０．０　　　　１　　　　
　１．　　　４　　　　１０　　　２５０　　　　　２
　　　　４　　　　１４　　　　２８　　　７２０．９
　　　　２　　　　　３　　　　１４　　　　３０　　
　６５０４　　　２　　　　　ろ　　　　１４　　　　
３０　　　６６０．８　　　　２　　　　　３　　　　
１３　　　　２０　　　６０１６　　　２　　　　　　
　　　１４　　　　２０　　　５５３．２　　　　２　
　　　３　　　　１５　　　　２０　　　４０第　４　
表（続き） 沈　　　　　降　（１７１１１１） カ ） ６．４　　２　　　４　　１６１０　　２００　　　４
　　　３　　１４　　１５　　５００．２　　４　　　
３　　１５　　１５　　４５０４　　　　　　　　４　
　　　　　　　　　　ろ　　　　　　　　　１４　　　
　　　　　　　１０　　　　　　　　４５０．８　　　
’４　　　５　　１４　　　ｉＤ　　　４０１．６　　
４　　　３　　１４　　　８　　３０３．２　　４　　
　３　　１４　　　６　　　’Ｉ６６．４　　４　　　
３　　１３　　　６　　１４かくして、保ｉｉｉ月勿Ｗ
７０．５〜１０屯４パノζ−セント及び（く）ｊ　ｆｆ
＆’＋剤としてチオマーザル（ｔｈｉｏｍｅｒＳａｌ、
　）００１屯１１（パーセントを抗原溶成に加える。得
られたｄ？、合物をアンプルに分’ｌトＬ次いで吻Ｉｔ
　ｌ’！ＩＩ’ｔ　ＩＱが初期において−３０Ｃ１好ま
しくは−ろ５Ｕｆ村イえないようなｉ？ｌ；＋度で凍結
乾燥する。７ｑｉ　ｔ−ｒ乾、、ｊ７％の第二工程にお
いて、物’ｆｔｆ１１−Ａ度は、６バ一セント未〃４丁
の必要な湿分を与える為３０〜３５Ｃで、ｉｌ［持する
。
凍結乾燥ワクチンは、ホスヘート溶液によりｐＨ６８〜
７に緩衝された生理食塩水により必要な濃度に希釈した
後投与出来る。
本発明方法の利点は以下の点にある。即ち本発明方法に
よって得られた吸着、凍結乾燥多価ワクチンは商業的に
入手出来るワクチンよりも実Ｉｆｑ的により長期の期間
それ等の活性を保持することが出来る。本発明方法によ
って得られるＤｉ−Ｔθ−Ｐｅワクチンは、本発明者等
の実験によればそれ等の活性度が何等？藍少することな
く、５６Ｃで少なくとも４迦間史（こ３７ｔｒで少なく
とも１年間保（ｒ、１１ｊ来る。
実施例　・ 以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。
実施例１ ファーメンタ−内で増殖したボダテラ （Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ　）　１７日咳懸濁液をｐＨ値
約４の１Ｎ塩酸を用いて酸性沈殿により濃縮し、次いで
懸濁液を４′ｃで４８時間静置する。上澄々液分デカン
トした後、沈降物を、懸濁液の不透明度を３００エＯＵ
／ｍｌ（国際不透明度単位）に調節するように、ｐＨ７
，２に緩術した等張塩溶液に再沈殿させる。懸濁液は、
チオマーザル０．０２重量パーセントにより更に５６’
Ｃで３０分間熱処理することにより不活性にし、次いで
４Ｃで保存する。
実施例２ 以下の成分（量は全容量３ｍｌで１０回用世に対する）
を用いてワクチンを製造する。
１２３４．５６７ ジフテリア　トキシド　（工ｆ）　　２５０２５０２５
０２５０３００３００３００百日咳細胞懸濁液（工ＯＵ
）　　１５０１５０１５０１５０１５０１５０１５０破
傷風トキシド（ＢＵ）　　　　５０　５０１００１Ｄ［
］　１００１００１００サルモネラ　チフィ（細胞）　
　　−５Ｘ１０”　　−−−−燐酸フルミニウムゲ”（
ｍ９）　　　　３０　３０　３０　３０　３０　３０　
３０チオマーザル（重量％）　　　　　０．０１０．０
１０．０１０．０１０．０１０．０１０．０１サツカロ
ース（重量％）　　　　　９９９−９−４．５う７トー
ス　（重量％）　　　　　　−−−９−−−デキストラ
ン（重量％）　　　　　　−−−−−５２，５注：工ｆ
：限界７０キュレーション エＯＵ：国際不透明度単位 ＢＵ＝結合単位 個々の抗原を別々に燐酸アルミニウムに吸着させ、保護
物質及びチオマーザルを一緒にした溶液に加え、溶液の
ｐＨ値を５〜５８に調節し次いで各々の溶液３ｍｌをア
ンプルに充填し次いで凍結乾燥する。物質の温度２凍結
乾′操の最初の１０時間は一６５Ｃ以下に保持し、続い
て８時間は一３５〜＋２ＣＩ’に保持し次いで残りの１
０時間は＋２０〜＋６５Ｃに保持した。
実施例６ ワクチンの耐熱性に関する研究 ５　　　サッカロース　９％　　　　　１　　　　　　
　　２６６　　　デキストラン　５％　　　　　４　　
　　　　　５にれに対し、通常の吸着されたＤｉ−Ｔｅ
−Ｐｅワクチンの百日咳活性は、３７Ｃで２迎間の保存
中に著しく減少する。
特許出願人 フマン　オルトアンヤグテルメロ ニス　クタト　インテゼト 特許ｌＩ田ａ代理人 弁理士　青　木　　　ｒ（＋Ｊ 弁理士西舘和之 弁ｉｌ１士内１ｌ］幸男 弁理士　山　ｒＪＪ　　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 ハンガリー国ブダペスト１ｏハン グ１ウツツア２ ０発　明　者　イストバン・ジー ハンガリー国ブダペスト８０リ ンク・パブ・チル３ ＠発明者　　エレオノラ・ニーデルメイヤーハンガリー
国ブダペスト１１マニ ョキ・ウッツア２゜ ０発　明　者　ラヨス・レシー ハンガリー国ブダペスト１１エグ リ・ヨセフ・ウッツア１９−２１ ＠発　明　者　ヨセフ・ライダイ ハンガリー国ブダペスト６ネプ コツタルササグ・ウトヤ２３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　凍結され、吸着された多価ワクチンの製造方法であ
    って、ｐＨ３ないし６のイ１ｔｉで５〜１ｓｖｑ最／　
    ５　ｍｌに濃縮された破傷風、ジフテリア、百日咳およ
    び所望により発疹チフス抗原を、抗原と同４）′ｆ８に
    鴻縮した不溶性担体に吸収させ、ｐＨ５ないし乙に調整
    しさらに凍結プロセスで〕［ｎ常用いる保＋ｉ（！／　
    ４オ料と共に混合物を凍結乾・操することを含んでなる
    、特Ｗ１−請求の範囲第１項記載の方法。 ２　前記不溶性担体としてＨＭｌアンモニウム又は水酸
    化アルミニウムゲル１７５〜３．５　ｍ？　／　用Ｍを
    用いる、前記方法。 ６　ジフテリアトキソイド２０〜３５　ｂｆ／Ｊｆｔｔ
    ］ｊ、より１０　〜１０　　個の細胞／用搦を含有する
    チフス菌細胞懸濁液を用いる、特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
JP59030463A 1983-02-22 1984-02-22 凍結乾燥した、吸着多価ワクチンの製造方法 Pending JPS59196821A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU2251/609/83 1983-02-22
HU83609A HU188847B (en) 1983-02-22 1983-02-22 Process for producing liophylized combined vaccines

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