CS272759B2 - Method of lyophilized adsorbed multivalent vaccines preparation - Google Patents
Method of lyophilized adsorbed multivalent vaccines preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS272759B2 CS272759B2 CS122584A CS122584A CS272759B2 CS 272759 B2 CS272759 B2 CS 272759B2 CS 122584 A CS122584 A CS 122584A CS 122584 A CS122584 A CS 122584A CS 272759 B2 CS272759 B2 CS 272759B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lyophilized
- antigens
- dose
- concentrated
- pertussis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims abstract description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 7
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 claims description 3
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 3
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 abstract description 2
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 6
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091007643 Phosphate carriers Proteins 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- CJIZDSMQDFSIAU-UHFFFAOYSA-J [OH-].[Al+3].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Al+3] Chemical compound [OH-].[Al+3].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Al+3] CJIZDSMQDFSIAU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001188 diphtheria antitoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960005367 tetanus antitoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
(57) Tetanické, difterické a popřípadě tyfové antigeny se zkoncentrují na 5 až 15 dévek/3 ml, načež se adsorbují při hodnotě pH 3 až 6 na hydroxid hlinitý nebo/a fosfát hlinitý zkoncentrovaný stejným způsobem jako tyto antigeny, pH směsi se pak upraví na hodnotu 5 až 6 a lyofilizuje se společně s chránícím materiálem běžně používaným v lyofilizačních procesech.
Před podáním se tato lyofilizovaná očkovací látka zředí na požadovanou koncentraci fyziologickým roztokem pufrovaným na hodnotu pH 6,8 až 7 fosfátovým roztokem.
(13) B2 (51) Int Cl.5
A 61 K 39/12
CS 272759 82
Vynález se týká způsobu přípravy lyofilizovaných adsorbovaných polyvalentních očkovacích látek.
Polyvalentní očkovací látky, například aňtidifterická, antitetanická, antipertusická očkovací látka (dále uváděna jako Di-Te-Pe), mají důležitou úlohu v rozšířeném očkovacím programu Světové zdravotnické organizace (WHO). Cílem tohoto programu je prevence nejnebezpečnějších dětských infekcí očkováním, účinnost v současné době komerčně dostupných očkovacích látek však během skladování klesá. Zejména za tropických podmínek lze tyto Di-Te-Po očkovací látky skladovat jen po velmi krátkou dobu. vzhledem k tepelné Citlivosti pertusové komponenty jsou tyto očkovací látky stabilní pouze po dobu 1 až 2 týdnů.
V uplynulých letech byla studována podrobně stabilita pertusových a Di-Te-Pe očkovacích látek (Csizér Z., Ooó I., Zsidai 3., Hegedus L.: 0. Siol. Standard 1, 347 (1973); Csízér Z., Zsidai 3., 3oó I.: Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 22, 83 (1975); csizér Z., Zsidai 3., 3oó I.: Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 25, 1 (1978)) a provedli 400 aktivních imunizací na myších za použití 53 pertusových kmenů ve formě suspenzních směsí během období od roku 1960 do roku 1973. Statistickou analýzou těchto pokusů bylo zjištěno, že pří skladování od 5 do 10 °C účinnost suspenzí klesla po osmi letech na hodnotu 4 mezinárodních jednotek (IU), což je jednotlivá imunizační dávka pro člověka. Od roku 1968 do roku 1974 bylo provedeno 207 aktivních imunizací na myších za použití 21 Di-Te-Pe očkovacích látek. Ze statistické analýzy výsledků lze konstatovat, že při .skladování od 5 do lo ?C je účinnost pertusové komponenty po 6 letech stále v souladu s mezinárodními i domácími předpisy (WHO Techn. Rep. Ser. 638, 37 (1979); Hungarian Pharmacopoeia VI. (1967)). Průměrné snížení aktivity suspenzních směsí pertusovýc h kmenů za jeden rok je 1,01 IU, zatímco pertusové komponenty 0i-Te-pe očkovacích látek 0,35 IU. Z toho vyplývá, že skladování při 5 až 10 °C Je vhodné pro zachování účinnosti. V případě skladování při 37 °C klesá účinnost očkovací látky výrazně během 2 týdnů a i tuto skladovací teplotu je za tropických podmínek obtížné zjistit.
Cílem vynálezu je připravit polyvalentní očkovací látky, které mohou být skladovány za různých klimatických podmínek přiměřeně dlouhou dobu.
Vynález je založen na poznatku, že polyvalentní očkovací látka dobré kvality, která je v souladu s výše uvedenými požadavky, lze získat adsorbcí vhodně koncentrovaných antigenů na nosič koncentrovaný stejným způsobem jako antigeny, v roztoku o hodnotě pH přibližně stejné, jako je isoelektrický bod antigenů, a lyofilizací takto získané očkovací látky při hodnotě pH nepůsobící žádnou významnou desorbci. Lyofilizovaná očkovací látka se před podáním rekonstituuje pomocí pufru poskytujícího neutrální pH očkovací látky.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy lyofilizovaných adsorbovaných polyvalentních očkovacích látek, jehož podstata spočívá v tom, že se tetanické, difterické, pertusické a popřípadě tyfové antigeny, zkoncentrované na 5 až 15 dúvek/3 ml, adsorbují při pH 3 až 6 na hydroxid hlinitý nebo/a fosfát hlinitý, zkoncentrovaný stejným způsobem jako tyto antigeny, hodnota pH se upraví na 5 až 6 a tato směs se Iyofilizuje spolu s chránícím materiálem běžně používaným v lyofilizačních proces?cf.
Oe dobře známo, že optimální adsorbce antigeiú probíhá při hodnotě pH přibližně rovné' jejich isoelektrickému bodu, zatímco eluce těcnto antigenů je nejvhodnější při hodnotě pH, která je mnohem vyšší, než jejich isoelektrický bod. Podmínky adsorbce tetatnického toxoidu v závislosti na hodnotě pH jsou uvedeny v tabulce 1.
V následujícím textu používané symboly a názvy mají tento význam :
IOU : International opacity unit je hodnota opaeity, stanovená ve srovnání s mezinárodním referenčním vzorkem opacity
BU : Binding unit, hodnota, která definuje toxin plus toxoid ve směsi, stanovená na zvířatech
Lf ; Limes flocculations, množství toxinu nebo toxoidu, které dává po smíchání s l mezinárodní jednotkou antitoxínu v nejkratší době vznik flokulaci thiomersal : ethylmerkurithiosalicylát
Tabulka l pH fosfát hlinitý hydroxid hlinitý
HOLT^ ERICKSONX
| 3,0 | 100 | 100 | neměřitelné |
| 3,5 | . 100 | 95 | neměřitelné |
| 4,0 | 90 až 100 | 80 až 85 | neměřitelné |
| 4,5 | 85 až 90 | 60 až 70 | neměřitelné |
| 5,0 | 80 až 85 | 60 až 70 | 100 |
| 5,5 . | 80 až 85 | 60 až 70 | 100 |
| 6,0 | 80 až 85 | 50 až 60 | 100 |
| 7,0 | 20 | 10 | 100 |
| 7,5 | žádná adsorbce | 85 | |
| 8,0 | žádná adsorbce | 70 | |
| 8,5 | žádná adsorbce | 70 |
X
Poznámka : způsoby přípravy fosfátu hlinitého
Οχ
Pro naše pokusy byl použit nosič v množství 1 mg Al iontů v 1 ml na 10 BU (vazebných jednotek = binding units) použitého tetanického toxoidu. Údaje uvedené v tabulce vyjadřují % adsorbce vzhledem k použitému tetanickému toxoidu,
- ^ Také je známo, že běžná hodnota pH polyvalentních roztoků antigenů by neměla být — nižší z důvodů adsorbce, než je hodnota isoelektrického bodu charakteristická pro jednotlivé antigeny. Současně by tato hodnota pH neměla převyšovat hodnotu, při které se eluuje více než 15 % antigenů adsorbovaných při hodnotě pH isoelektrického bodu, ; Hodnota pH se vhodně upraví použitím roztoku hydroxidu sodného nebo popřípadě kyseliny chlorovodíkové.
Výhodně lze jako nerozpustný nosič použít gel fosfátu hlinitého pebo gel hydroxidu hlinitého v množství stanoveném předběžnými pokusy, V průběhu pokusů bylo přidáváno různé množství těchto nosičů k roztokům obsahujícím různé koncentrace antigenů a byla měřena imunizační schopnost těchto modelových očkovacích látek. Například při výzkumu byly zjištěny následující hodnoty imunizační schopnosti vůči tetanickému toxoidu na morčatech za použití hydroxidu hlinitého jako nosiče (viz Tabulka 2).
Tabulka 2
| hydroxid | průměr titru tetanického antitoxinu po | ||
| hlinitý | jednotlivé imunizaci | ||
| mg/dávka | 14 dní | 28 dní | 42 dní |
| 0,625 | 0,4 | 0,8 | 1,2 |
| 1,25 | 0,8 | 1,9 | 2,6 |
| 2,5' | 0,8 | 5,0 | 6,0 |
| ‘ 5;o | 1,5 | 8,0 | 8,0 |
| 10,0 | 0,5 | 4,0 | 3,0 |
| 20,0 | 0,2 | 0,5 | 1,0 |
Na základě matematického hodnocení získaných výsledků je optimální množství hydroxidu hlinitého 3,1, 3,06 a 3,44 mg.
Užitím modelové očkovací látky obsahující 5 BU tetanického toxoidu a 5 Lf (limes flocculans) difteriekého toxoidu byly získány následující výsledky.
Tabulka 3 hydroxid průměr titru difteriekého antitoxinu po hlinitý ' jednotlivé imunizaci
| mg/dávka | 14 dní | 28 dní | 42 dní | |
| 0,625 | 0,03 | 0,3 | 0,4 | |
| 1,25 | 0,12 | 0,8 | 0,8 | |
| 2,5 | 0,2 | 1,6 | 1,6 | |
| 5,0 | 0,2 | 1,8 | 2,0 | |
| 10,0 | 0,04 . | 0,3 | 0,6 |
Na základě matematické analýzy získaných výsledků je optimální množství hydroxidu hlinitého 2,72 mg, 2,78 mg a 3,8 mg.
Obdobné pokusy byly provedeny s fosfátem hlinitým jako nosičem, výsledky lze hodnotit tak, že výhodné množství obou nosičů pro dávku“ je mezi 1,75 až 3,5 mg, podle tohoto vynálezu se koncentrované jednotlivé antigeny adsorbují na nosič koncentrovaný stejným způsobem jako tyto antigeny při optimální hodnotě pH charakteristické pro jednotlivé antigeny. Například tetariický toxoid se adsorbuje při pH asi 3, difterický toxoid při pH asi 4 a pertusové a tyfové antigeny při pH asi 5,8 až 6. Alternativně lze také adsorbce dosáhnout v kombinovaných roztocích antigenů.
3e také známo, že fyzikální a chemické vlastnosti gelů fosfátu hlinitého a hydroxidu hlinitého se během lyofilizace mění, velikost částic se významně zvyšuje, zatímco adsorbční schopnoet klesá. Nicméně fyzikálně-chemické vlastnosti gelů lze zachovat použitím vhodných chránících materiálů.
Vhodné chránící materiály jsou například: proteiny, polypeptidy, polysacharidy a dalěí syntetické chránící koloidy. Nejdůležitějším požadavkem na chránící materiály je, aby byly inertní z hlediska chemického, imunologického a farmakologického a také aby byly netoxické.
Vhodně koncentrované a adsorbované antigeny také vykazují důležité chránící vlastnosti v důsledku své proteinové povahy. V průběhu pokusů bylo pozorováno, že vhodná koncentrace antigenů se ziská rozpouštěním 10 dávek očkovací látky v celkovém objemu 3 ml?. přesto věak je nutný dalěí chránící materiál. Tyto dva efekty poskytují dohromady uspokojivý chránicí účinek během lyofilizace. podle provedených pokusů je. pro tento účel nejvhodnější dextran o molekulární hmotnosti kolem 40 000, popřípadě kombinace dextranu s polysacharidy.
Fyzikálně-chemické vlastnosti nosiče lze dobře charakterizovat rychlosti sedimentace po rekonstitucí následující po lyofilizaci. Výsledky pokusů týkajících se spojených účinků, které vykazuje protein antigenů a dextran na fyzikálně-chemické vlastnosti fosfátu hlinitého během lyofilizace, jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
| množství mg/ml | dextran % | sedimentace | (mm) | |
| 15 min 30 min před lyofilizaci | 5 min 30 min po lyofilizaci | |||
| 0 | 0 | 3 | 14 | jako písek |
| 0,2 | 0 | 3 | 14 | jako písek |
| 0,8 | 0 ' | 3 | 15 | jako písek |
| 3,2 | 0 | 4 | 13 | jako písek |
| 13,0 | 0 | 4 | 1° | několik fází |
| 5θ.,θ | , 0 | 1 . | 8 | 50 100 |
| 0 . | 1 | 4 | 15 | jako písek |
| 0,.2 | 1 | 3 | 14' | f sedimentace |
| '0,4 | 1 | 3 | 15 | J v několika fá{ zích s pískoví** |
| 0,8 | 1 . | 3 | 14 | \tými agregacemi |
| 1,6 · | 1 | 3 | 15- | 100 homogenní |
| 3,,2 ; | 1 | 3 | 14· | 100 homogenní |
| 6,4 | Ϊ | 3 | 14 | 100 homogenní |
| 13.,0 | 1 | .2 | 5 | 45 100 |
| 26,0 | 1 | 2 | 6 | 25 45 |
| 50,0 | 1 | 1 | *4' | 10' 23 |
| 0 | 2 | 4 | 14 | 28 72 |
| 0,2 | 2 | 3 | 14 ' | 30 65 |
| 0,4 | 2 | 3 | 14 | 30' 66 |
| 0,8 | 2 | 3 | 13 | 20 60 |
Tabulka 4 (pokračování)
| množství | • dextrsn. | sedimentace (mm)- | |||
| proteinu mg/ml | % | 15 min - 30 min před lyofilizací, | 5 min · 30 min po lyofilizaei | ||
| 1,6 | 2 · - | 3 | 14 | •20 | 55 |
| 3,2 . | 2 | 3 | -15 · | 20 | 40 |
| 6,4 ’ | 2 | 4 | 16 | 10 | 20 |
| 0 | 4' | 3 | 14 | 15 | 50 |
| 0,2 | 4. | * | 15 | 15 | 45 |
| 0,4 | 4 . | 3 . | 14 ' | 10 | 45 . - |
| 0,3 | 4 | 3 | • 14 | 10 | 40, |
| 1,6 | 4 · | 3 | 14 | S- | 30 |
| 3.,2 | 4., | 3 | 14 | 6 | <16 |
| 6,4· | 4 | 3 | 13 | 6 | 14 · · |
Z uvedených údajů vyplývá., že se k roztoku antigenů přidá
I
0,5 až 10 % hmot t chránícího materiálu a 0,01 % hmot.·' 'thiomersalu jako konservanse Získaná směs se rozdělí do ampulí a lyofilisuje takovým způsobem,, že teplota materiálu ne-, přesáhne na počátku -50 °C, výhodně -35 θ0«, V druhé části lyofilizace se teplota materiálu udržuje na 3θ až 35 °C, aby se. zajistila požadovaná vlhkost látky pod 3 %a
CS 272759 D2
Z uvedených údajů vyplývá, že se k roztoku antigenú přidá 0,5 až 10 % hmot, chránícího materiálu a 0,01 % hmot. thiomersalu jako konservans. Získaná směs se rozdělí do ampulí a lyofilizuje takovým způsobem, že teplota materiálu nepřesáhne na poěótku -30 °C, výhodně -35 °C. V druhé části lyofilizace se teplota materiálu udržuje na 30 až 35 °C, aby se zajistila požadovaná vlhkost látky pod 3 %.
Tyto lyofilizované očkovací látky lze podávat po zředění na požadovanou koncentraci fyziologickým solným roztokem pufrovaným ria hodnotu pil 5,8 až 7 roztokem fosfátu.
Výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, že adsorbovaná a lyofilizované očkovací látka připravená podle vynálezu je schopná udržet svoji aktivitu podstatně delší dobu, než očkovací látky dosud obchodně dostupné. Tuto Di-Te-Pe očkovací látku připravenou postupem podle vynálezu lze skladovat podle výsledků pokusů po dobu nejméně 4 týdnů při 56 °C a nej méně po dobu 1 roku při 37 °C, bez jakéhokoliv snížení její účinnosti.
Následující příklady dále ilustrují tento vynález, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Příklad 1
Suspenze Bordetella pertussis kultivovaná ve fermentorů se zkoncentruje kyselým sróže ním za použití IN kyseliny chlorovodíkové při hodnotě pH asi 4 a potom se suspenze nechá usadit při teplotě 4 °C po dobu 48 hodin. Po dekantaci supernatantu se sediment resuspendu je v isotonickém salinickém roztoku pufrovaném na hodnotu pH 7,2 tak, aby opacita suspenze byla nastavena na hodnotu 300 IOU/ml (mezinárodních opacitních jednotek). Tyto suspenze se inaktivují pomocí 0,02 % hmot. thiomersalu a zahříváním při 55 °C po dobu 30 minut a potom se skladují při 4 °C.
Příklad 2
Očkovací látky se připraví z následujících složek (množství se týká 10 dávek v celkovém objemu 3 ml).
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| Difteria toxoid (Lf)X | 250 | 250 | 250 | 250 | 300 | 300 | 300 |
| suspenze pertusových buněk (I0U)X | 150 | 150 | 150 | ' 150 | 150 | 150 | 150 |
| tetanus toxoid (BU)X | 50 | 50 | 100 | 100 | ' 100 | 100 | 100 |
| Salmonella typhi (buňky) | - | 5xl09 | - | - - | - | ||
| gel fosfátu hlinitého (mg) | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | ‘30 | 30 |
| thiomersal (% hmot.) | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 ' | 0,01 |
| sacharosa (% hmot.) | 9 | 9 | 9 | - | 9 | - | 4,5 |
| laktosa (% hmot.) | - | - | - | 9 | - | - | |
| dextran (% hmot.) | - | - | - | ; - - | - | 5 | 2,5 |
X
Poznámka : Lf : Limes flocculans
IOU: mezinárodní opacitní jednotky BU : binding unit (vazebná jednotka)
Individuální antigeny jsou jednotlivě adsorbovány na fosfát hlinitý, přidá se chrínicí materiál a thiomersol ke vzniklému roztoku, hodnota pH se upraví na 5 až 5,8 a plní se po 3 ml do ampulí a lyofilizuje. Teplota materiálu se udržuje prvních 10 hodin lyofiliCS 272739 B2 zace pod -35 °C, v následujících 8 hodinách lyofilizace od.-35 do +20 °C a běhen posledních lo hodin od +20 °C do +35 °C.
Příklad 3 . .
Studie tepelné odolnosti očkovacích látek
| očkovapí látka | chránící materiál | aktivita pertusové složky po skladování (týdny) | ||
| ' při 56 °C | při 37 °C | |||
| 5 | 9 % sacharozy „ | . · 1 · ' | • 26 .·- · | - \ ; |
| 6 | 5 % dextraňu | 4 .·: . | 53 ' | . ’ - |
| 7 | 4/5 % sacharozy | 1 | 26 |
2,5 % dextraňu
Na rozdíl od těchto výsledků účinnost pertusové komponenty užívaných pertusových očkovacích látek významně klesá při- skladování po dobu 2 týdnů při 37 °C.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLE Z U1. Způsob přípravy lyofilizováných adsorbovaných polyvalentních očkovacích látek, vyznačující se tím, že se adsorbují tetanické, difterické, pertúsické a popřípadě tyfové antigeny, zkoncentrované na 5 až 15 dávek/3 ml, při hodnotě pH 3 až 6, na hydroxid hlinitý nebo/a fosfát hlinitý zkoncentrovaný stejným způsobem jako tyto antigeny, hodnota pH se upraví na 5 až 6 a tato směs se lyofilizuje-spolu s chránícím materiálem běžně používaným v lyof ilizačn ich procesech, - '· . · ..
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije lr75 až 3,5 mg/dávku gelu fosfátu hlinitého nebo hydroxidu hlinitého.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 20 až 35 Lf/dávku difterického toxoidu, 10 až 20 lOU/dávku buněčné suspenze Bordetella pertussis, 5 až 15 BU/dávku tetanického toxoidu a popřípadě buněčné suspenze salmonella typhi obsahující .10® až 109 buněk/dávku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83609A HU188847B (en) | 1983-02-22 | 1983-02-22 | Process for producing liophylized combined vaccines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS122584A2 CS122584A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS272759B2 true CS272759B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=10950430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS122584A CS272759B2 (en) | 1983-02-22 | 1984-02-22 | Method of lyophilized adsorbed multivalent vaccines preparation |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578270A (cs) |
| JP (1) | JPS59196821A (cs) |
| BE (1) | BE898955A (cs) |
| CA (1) | CA1234048A (cs) |
| CH (1) | CH663901A5 (cs) |
| CS (1) | CS272759B2 (cs) |
| DD (1) | DD216384A5 (cs) |
| DE (1) | DE3406419A1 (cs) |
| DK (1) | DK82784A (cs) |
| ES (1) | ES8506451A1 (cs) |
| FR (1) | FR2541116B1 (cs) |
| GB (1) | GB2135190B (cs) |
| HU (1) | HU188847B (cs) |
| IT (1) | IT1196032B (cs) |
| NL (1) | NL8400511A (cs) |
| PL (1) | PL246306A1 (cs) |
| PT (1) | PT78132B (cs) |
| YU (1) | YU33284A (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188847B (en) * | 1983-02-22 | 1986-05-28 | Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu | Process for producing liophylized combined vaccines |
| JPS62162963A (ja) * | 1986-01-10 | 1987-07-18 | Sadao Shiosaka | 金属コロイド粒子を担体とする低分子物質に対する特異抗体の作成法 |
| GB8601279D0 (en) * | 1986-01-20 | 1986-02-26 | Public Health Lab Service | Purification of pertussis antigens |
| US4762710A (en) * | 1986-06-16 | 1988-08-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Novel method of preparing toxoid by oxidation and metal ions |
| CA1337859C (en) * | 1987-04-24 | 1996-01-02 | Masashi Chazono | Method for culturing bordetella pertussis, a pertussis toxoid and a pertussis vaccine |
| US5139776A (en) * | 1987-04-24 | 1992-08-18 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Method for culturing Bordetella pertussis, a pertussis toxoid and a pertussis vaccine |
| US5290563A (en) * | 1989-07-27 | 1994-03-01 | Laboratoire Des Stallergenes | Method for combining a mixture of heterogeneous substances with liposomes |
| MX170503B (es) * | 1990-05-10 | 1993-08-26 | Univ Mexico | , "procedimiento para obtener un reactivo antigenico util para determinar indirectamente salmonella typhi. |
| GB9125695D0 (en) * | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Mastavac Limited | Medical preparations |
| DK0594950T3 (da) * | 1992-10-27 | 1999-09-13 | American Cyanamid Co | Pædiatrisk kombinationsvaccine med forbedret immunogenicitet af hver vaccinekomponent |
| DE69332031T2 (de) * | 1993-01-08 | 2002-12-19 | Csl Ltd., Parkville | Impfstoffpräparate |
| US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
| US5902565A (en) * | 1993-12-24 | 1999-05-11 | Csl Limited | Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens |
| US20010055581A1 (en) * | 1994-03-18 | 2001-12-27 | Lawrence Tamarkin | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
| US6407218B1 (en) | 1997-11-10 | 2002-06-18 | Cytimmune Sciences, Inc. | Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs |
| US7229841B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-06-12 | Cytimmune Sciences, Inc. | Colloidal metal compositions and methods |
| RU2130779C1 (ru) * | 1998-07-31 | 1999-05-27 | Акционерное общество закрытого типа Научно-производственная компания "Комбиотех Лтд" | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка и дифтерии |
| RU2130778C1 (ru) * | 1998-07-31 | 1999-05-27 | Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша |
| GB2342922B (en) * | 1998-10-19 | 2002-12-24 | Jeyes Group Plc | Lavatory cleansing block |
| US6592869B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| CN100406004C (zh) * | 1999-08-24 | 2008-07-30 | 特瓦制药工业有限公司 | 疫苗组合物及其制药用途 |
| US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US20060269575A1 (en) * | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
| US20030138460A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-07-24 | Allergan, Inc | Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions |
| US7780967B2 (en) * | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| AU3331501A (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Allergan Sales Inc | Botulinum toxin pharmaceutical compositions |
| US8632785B2 (en) * | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
| WO2001093829A2 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Powderject Vaccines, Inc. | Powder compositions |
| US20020120228A1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-29 | Yuh-Fun Maa | Powder compositions |
| US20040213798A1 (en) * | 2000-06-08 | 2004-10-28 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray-dried alum compositions |
| KR100401423B1 (ko) * | 2001-01-10 | 2003-10-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 혼합 백신의 제조 방법 |
| JP2004532277A (ja) * | 2001-06-08 | 2004-10-21 | パウダージェクト ワクチンズ，インコーポレーテッド | 噴霧凍結乾燥組成物 |
| JP2008504216A (ja) * | 2003-12-02 | 2008-02-14 | サイトイミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | モノクローナル抗体の生成のための方法および組成物 |
| AU2005209318B2 (en) * | 2004-01-28 | 2010-02-11 | Cytimmune Sciences, Inc. | Functionalized colloidal metal compositions and methods |
| EP2324850A1 (en) | 2005-10-04 | 2011-05-25 | Alk-Abelló A/S | Solid vaccine formulation |
| CA2700378A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-29 | Cytimmune Sciences, Inc. | Nanotherapeutic colloidal metal compositions and methods |
| US20110014118A1 (en) * | 2007-09-21 | 2011-01-20 | Lawrence Tamarkin | Nanotherapeutic colloidal metal compositions and methods |
| US7960145B2 (en) * | 2007-11-08 | 2011-06-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Compositions and methods for generating antibodies |
| GB0822633D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| GB0916570D0 (en) * | 2009-09-21 | 2009-10-28 | Royal Holloway & Bedford New C | Method |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2085391A (en) * | 1934-01-31 | 1937-06-29 | Sharp & Dohme Inc | Lyophilic biologically active substances and process of producing the same |
| US3097140A (en) * | 1958-10-31 | 1963-07-09 | Merck & Co Inc | Preparing a mixed polio, pertussis, tetanus, and diphtheria vaccine with benzethonium chloride |
| GB895073A (en) * | 1959-11-23 | 1962-05-02 | Wellcome Found | Immunising preparations containing clostridium perfringens toxins and toxoids |
| US3395219A (en) * | 1964-12-11 | 1968-07-30 | Merck & Co Inc | Process for production of pertussis antigen |
| NL6600706A (cs) * | 1965-02-05 | 1966-08-08 | ||
| GB1081796A (en) * | 1965-08-13 | 1967-08-31 | Wright Fleming Inst Of Microbi | Improvements in or relating to oily adjuvants for water-in-oil emulsions of antigenic materials |
| US3405218A (en) * | 1965-09-22 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Extracting bordetella pertussis antigens with lithium bromide |
| GB1145320A (en) * | 1966-05-20 | 1969-03-12 | Ustav Ser A Ockovacich Latek O | Process for the preparation of bacterial cultures for vaccines against pertussis and |
| GB1152607A (en) * | 1967-03-08 | 1969-05-21 | Pfizer Ltd | Antigenic Compositions |
| GB1218277A (en) * | 1968-08-20 | 1971-01-06 | Miles Lab | Dry water-dispersible aluminium hydroxide gels |
| US3599150A (en) * | 1969-08-01 | 1971-08-10 | Miles Lab | Stabilized aluminum hydroxide suspensions |
| FR2181426B1 (cs) * | 1972-04-06 | 1974-12-20 | Pasteur Institut | |
| FR2227861B1 (cs) * | 1973-05-04 | 1976-07-02 | Anvar | |
| DE2355094C3 (de) * | 1973-11-03 | 1979-05-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines Tetanus-Impfstoffs |
| DE2461439C3 (de) * | 1974-12-24 | 1980-03-20 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines schützenden Antigens von Bordetella Pertussis sowie jenes enthaltendes Mittel |
| JPS5296729A (en) * | 1976-02-05 | 1977-08-13 | Shionogi & Co Ltd | Mixed vaccin for cyanomycosis |
| US4273762A (en) * | 1979-12-03 | 1981-06-16 | Merck & Co., Inc. | Lyophilization process for live viral compositions |
| HU188847B (en) * | 1983-02-22 | 1986-05-28 | Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu | Process for producing liophylized combined vaccines |
-
1983
- 1983-02-22 HU HU83609A patent/HU188847B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-15 GB GB08403921A patent/GB2135190B/en not_active Expired
- 1984-02-17 NL NL8400511A patent/NL8400511A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-20 FR FR8402511A patent/FR2541116B1/fr not_active Expired
- 1984-02-20 BE BE1/10963A patent/BE898955A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-20 DD DD84260197A patent/DD216384A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-20 PT PT78132A patent/PT78132B/pt unknown
- 1984-02-21 PL PL24630684A patent/PL246306A1/xx unknown
- 1984-02-21 DK DK82784A patent/DK82784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-21 CH CH827/84A patent/CH663901A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-21 CA CA000447885A patent/CA1234048A/en not_active Expired
- 1984-02-21 IT IT19729/84A patent/IT1196032B/it active
- 1984-02-22 ES ES529961A patent/ES8506451A1/es not_active Expired
- 1984-02-22 CS CS122584A patent/CS272759B2/cs unknown
- 1984-02-22 US US06/582,432 patent/US4578270A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-22 JP JP59030463A patent/JPS59196821A/ja active Pending
- 1984-02-22 DE DE19843406419 patent/DE3406419A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-22 YU YU00332/84A patent/YU33284A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU33284A (en) | 1987-10-31 |
| PL246306A1 (en) | 1985-02-27 |
| CS122584A2 (en) | 1990-06-13 |
| ES529961A0 (es) | 1985-07-16 |
| FR2541116B1 (fr) | 1988-07-15 |
| NL8400511A (nl) | 1984-09-17 |
| BE898955A (fr) | 1984-08-20 |
| DE3406419A1 (de) | 1984-08-23 |
| IT1196032B (it) | 1988-11-10 |
| IT8419729A0 (it) | 1984-02-21 |
| DK82784D0 (da) | 1984-02-21 |
| CH663901A5 (de) | 1988-01-29 |
| HU188847B (en) | 1986-05-28 |
| CA1234048A (en) | 1988-03-15 |
| PT78132B (en) | 1986-05-19 |
| PT78132A (en) | 1984-03-01 |
| DD216384A5 (de) | 1984-12-12 |
| JPS59196821A (ja) | 1984-11-08 |
| US4578270A (en) | 1986-03-25 |
| GB8403921D0 (en) | 1984-03-21 |
| GB2135190B (en) | 1986-10-22 |
| GB2135190A (en) | 1984-08-30 |
| ES8506451A1 (es) | 1985-07-16 |
| FR2541116A1 (fr) | 1984-08-24 |
| DK82784A (da) | 1984-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272759B2 (en) | Method of lyophilized adsorbed multivalent vaccines preparation | |
| KR880001098B1 (ko) | 헤모필루스 인플루엔재 b 다당류 엑소톡소이드 배합체 왁진의 제조방법 | |
| EP0130619B1 (en) | Hepatitis b vaccine and method for its preparation | |
| CA1272952A (en) | Glycoproteinic conjugates having trivalent immunogenic activity | |
| KR100404312B1 (ko) | 폴리리보실리비톨포스페이트를함유한백신조성물과이들의제조방법 | |
| US3743720A (en) | Dry water-dispersible aluminum hydroxide gels | |
| DE69528074T2 (de) | Chitosan induzierte verstärkung | |
| KR100289224B1 (ko) | 조합 소아과 백신 조성물 | |
| DE19511276C2 (de) | Adjuvans auf der Basis kolloidaler Eisenverbindungen | |
| Jezek et al. | A heat-stable hepatitis B vaccine formulation | |
| WO2024160088A1 (zh) | 七叶皂苷和/或其盐化合物作为佐剂在疫苗中的应用 | |
| DE3787887T2 (de) | Verfahren zum Züchten von Bordetella-Pertussis, ein Pertussis-Toxoid und ein Pertussis-Impfstoff. | |
| PL211005B1 (pl) | Sposób wytwarzania szczepionki zespolonej | |
| EP3645045A1 (en) | Novel multivalent polysaccharide protein conjugate vaccine composition and formulation thereof | |
| Lunde et al. | Characteristics of the Toxoplasma hemagglutination test antigen | |
| Rolfe et al. | Antigens of Bacteriophage øX174 | |
| CN1282486C (zh) | 含至少两种效价的疫苗组合物,其一添有助剂,另一未添 | |
| Cooper et al. | Algammulin (gamma inulin/alum hybrid adjuvant) has greater adjuvanticity than alum for hepatitis B surface antigen in mice | |
| CA1209036A (en) | Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine | |
| US12268738B2 (en) | Liquid six combined vaccine composition | |
| EP0339531A1 (en) | Physiological active liquid allergenic composition from biological raw materials | |
| Hobson | The strain-specific serological activity of a non-haemagglutinating fraction of influenza viruses | |
| SE463958B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserade, adsorberade, polyvalenta vacciner | |
| Toyama et al. | Inhibition of Sendai virus-induced hemolysis by concanavalin A | |
| US20040228880A1 (en) | Vaccine composition comprising iron phosphate as vaccine adjuvant |