DD216384A5 - Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen - Google Patents

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DD216384A5 DD84260197A DD26019784A DD216384A5 DD 216384 A5 DD216384 A5 DD 216384A5 DD 84260197 A DD84260197 A DD 84260197A DD 26019784 A DD26019784 A DD 26019784A DD 216384 A5 DD216384 A5 DD 216384A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten kombinierten Vakzinen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Vakzinen mit laengerer Lagestabilitaet und besserer Haltbarkeit unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen. Erfindungsgemaess werden auf eine Konzentration von 5 bis 15 Dosen/3 ml eingeengte Tetanus-, Diphtherie-, Pertussis- u. gegebenenfalls Typhus-Antigene bei pH-Werten von 3 bis 6 auf einen unloeslichen, denAntigenen gleich konzentrierten Traeger absorbiert u. nachdem der pH-Wert auf einen Wert von 5 bis 6 eingestellt ist, wird das Gemisch mit einem in der Lyophilisierungstechnik ueblichen Vehikel lyophilisiert. Bei der Anwendung muss die lyophilisierte Vakzine mittels einer physiologischen Salzloesung (pH-Wert: 6,8 bis 7), die durch Phosphat gepuffert wurde, auf die Anwendungskonzentration verduennt werden.

Description

AP A 61 Κ/260 197/4 63 563/11
Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lyophilieierten adsorbierten kombinierten Vakzinen»
Charakteristik der bekannten teohnisohen Lösungen
Die kombinierten Vakzinen - z· B. die Diphtherie-Tetanus-Pertussia-Vakzine (Di-Te-Pe-Vakzine) - spielen im breiten Sohutzimpfungaprogrämm der Weltorganisation für Gesundheitswesen eine wichtige Rolle, Das Ziel des Programmes ist es, den gefährlichsten Infektionskrankheiten im Kindesalter durch Schutzimpfungen vorzubeugen· Die Wirksamkeit der gegenwärtig im Handel befindlichen Vakzinen sinkt jedoch im Laufe der Lagerung· Wegen der Wärmeempf indliohkeit der Pertussie-Komponente können die Di-Te-Pe-Vakzinen insbesondere unter tropischen Bedingungen nur sehr kurze Zeit gelagert werden, ihre Stabilität beträgt nur 1 bis 2 Woohen·
In den vergangenen Jahren wurde die Stabilität der Pertussis- und Di-Te-Pe-Vakzinen ausführlich studiert (Oeizer Z·, Joo L9 Zsidäi J·, Hegedüs L.i Biol. Standard J1, 347 - 355, 1973; Csizer Z·, Zsidai J., Joo I.» Aota Microbiol. Aoad. Sei· Hung., 22, 83 - 93, 1975; Oaieer Z., Zsidai J·, Joo Li Aota Microbiol· Aoad. Sol. Hung·, 2£, 1 - 9, 1978). In den Jahren von 1960 bis 1973 wurden 400" aktive Mäuseaohutz-Untersuchungen mit 53 Pertussie-Stammeuspensionsgemischen durchgeführt. Auf Grund der statistischen Analyse der Untersuchungen wurde festgestellt, daß beim Lagern bei
einer Temperatur zwischen 5 und 10 0C die Wirksamkeit der Suspensionen nach θ Jahren unter den Wert von 4 internationalen Einheiten (Einmalige humane Immunisierungsdosis) sank· In den Jähren von 1968 bis 1974 wurden 207 aktive Mäusesohutauntersuohttngen mit 21 DI-Ίθ-Ρθ-Vakzinen vorgenommen· Die statistische Analyse der Untersuohungsergebnisse ergibt, daß die Wirksamkeit der Pertussis-Komponente der Vakzinen bei einem Lagern bei einer Temperatur von 5 bis 10 0C nach 6 Jahren den internationalen und ungarischen Vorschriften entspricht /WHO Teohn. Rep· Ser©, 63Qt 37 - 115» 19791 VI0 Magyar Gyogyszerkönyv (Ungarisches Arzneibuch VI.) 196jf7· Auf eine humane Immunisierungsdoais bezogen,beträgt die jährliche durohsohnittliohe Wirkungsabnahme der Pertussis-Stammsuspensionsgemisohe 1,01 internationale Einheit, die der Pertussis-Komponente der Di-Te-Pe-Vakzinen 0,35 internationale Einheit· Bei einem Lagern bei einer Temperatur von 5 bis 10 G kann also die Wirksamkeit entsprechend bewahrt werden· Erfolgt das Lagern bei einer Temperatur von 37 0O, so sinkt die Wirksamkeit der Vakzinen schon naoh 2 Wochen bedeutend» unter tropischen Bedingungen ist jedoch selbst diese Lagerungetemperatur schwer «,zu gewährleisten·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Vakzinen mit größerer Stabilität und wesentlich längerer Haltbarkeit.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« ein Verfahren zur Herstellung von kombinierten Vakzinen auszuarbeiten, die selbst unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen ent«
apreohend lange gelagert werden können·
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß den obigen Anforderungen entsprechende kombinierte Vakzinen guter Qualität hergestellt werden können, wenn die entsprechend konzentrierten Antigene In einer Lösung, deren pH-Wert dem isoelektrischen Punkt der Antigene entsprechend nahe 1st, auf einen den Antigenen gleich konzentrierten Träger adsorbiert werden und das Lyophilisleren bei einem pH-Wert erfolgt, bei den noch keine bedeutende Desorption eintritt· Pie Reconstitution der lyophilisierten Vakzine erfolgt dann bei der Anwendung durch einen Puffer, wodurch der neutrlae pH-Wert des Impfstoffes eingestellt wird»
Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen»
Erfindungsgemäß werden die Tetanus-, Diphtherle-Pertuaaie- und gegebenenfalls Typhus-Antigene konzentriert und bei einem pH-Wert von 3 bis 6 auf einen den Antigenen gleich konzentrierten Träger adsorbiert, der pH-Wert der ver-,_ einigten Lösungen wird auf einen Wert von 5 bis 6 eingestellt und das Gemisch lyophilisiert·
Ea ist bekannt, daß die optimale Adsorption der Antigene bei einem pH-Wert erfolgt, der dem isoelektrisohen Punkt entspricht· Bei einem pH-Wert, der viel höher als der isoelektrisohe Punkt ist, werden die Antigene eluiert· Die Adaorptionsverhältaisae des Tetanuatoxoida in Abhängigkeit vom pH-Wert werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht.
Tabelle
pH-Wert Aluminiumphosphat BRIOKSON+ Adsorption Aluminiumhydroxid
HOLT+ 100 Adsorption
3,0 100 95 Adsorption nicht meßbar
3,5 100 80-85 nioht meßbar
4,0 90-100 60-70 nicht meßbar
4,5 85-90 60-70 nicht meßbar
5,0 80-85 60-70 100
5,5 80-85 50-60 100
6,0 80-85 10 100
7,0 20 100
7,5 keine 85
80 , keine 70
8»5 keine 70
Anmerkung! Herstellungsmethoden yon Aluminiumphosphat
Bei den ^ersuchen wurden je Milliliter eine 1 mg Al3+-Ion entsprechende Menge Träger und 10 BJS (Bindungseinheit) Tetarm atoxoid verwendet· öie Tabellenangaben drücken den Prozentanteil der Adsorption, bezogen auf das verwendete Tetanustoxoid aus·
Ss ist auch bekannt, daß der gemeinsame pH^.Wert der kombinierten Antigenlöaung beim Adsorbieren nicht niedriger als der für die einzelnen Antigene charakteristische iaoelektrische Wert sein darf· Gleichzeitig darf der gemeinsame pH-Wert den pH-Wert nicht überschreiten, bei dem mehr als 15 % der Antigene eluiert werden, die bei einem dem isoelektrisohen Punkt entsprechenden pH-Wert gebunden wurden·
Einstellen des pH-Wertes wird vorzugsweise eine Natriumhydroxid- bzw* Salzsäurelösung verwendet.
Als unlöslicher Träger kann vorteilhaft Aluminiumphosphatoder Aluminiumhydroxidgel verwendet werden, dessen Menge In Vorversuohen bestimmt wird· Im Laufe der Versuche werden den Ajntigenlueungen mit gleicher Konzentration verschiedene Mengen des Trägers zugesetzt und die Immunisierungefähigkeit der erhaltenen Modellvakzlnen wird gemessen· So wurden z· B« bei der Untersuchung der Immunwirkung des Tetanustoxoids an Meerschweinchen, wobei Aluminiumhydroxid der Träger war, folgende Ergebnisse erzielt:
Tabelle 2
Alumini umhydroxid (mg/Dosis)
0,625 1,25 2,5 5,0 10,0 20,0
Durohschnitt des Tetanusantltoxin-Titers
14ο Tag 28« Tag 42. Tag
0,8 1,2
0,4 1,9 2,6
0,8 5,0 6,0
0,8 8,0 8,0
1,5 4,0 3,0
0,5 0,5 1,0
0,2
Nach einer mathematischen,Auswertung der erhaltenen Ergebnisse ergaben sich als optimale Aluminiumhydroxidmenge folgende' Wertet 3,1 mg, 3,06 mg und 3,44 mg.
Bei 5 BE Tetanustoxoid und 5 Lf (limes floooulans) Dlphtherletoxoid enthaltender Modellvakzine erhält man
0,3 0,4
0,03 0,8 0,8
0,12 1,6 1,6
0,2 1,8 2,0
0,2 0,3 0,6
0,04
, ' ..·.:; ; . -6- . -'. . . ·
folgende Resultate» Tabelle 3
Aluminiumhydroxid Durohsohnitt des Diphtherieantitoxin-(mg/Dosia) Titers am
• 14. lag 2a Tag 42. Tag
Sine mathematische Auswertung der erhaltenen -Ergebnisse ergab nacheinander optimale Aluminiumhydroxidmengen von 2,72 mg, 2,78 mg bzw· 3,0mg·
Ähnliche Versuohe wurden auch auf einen Aluminiumphosphatträger bezogen durchgeführt· Die Ergebnisse der Versuche zusammenfassend kann man sagen, daß die Menge der beiden Träger vorteilhaft zwischen 1,75 und 3,5 mg je Dosis liegt*
Erfindungsgemäß werden die einzelnen konzentrierten Antigene in gesonderten Lösungen auf einen den Antigenen gleich konzentrierten Träger bei einem für die einzelnen Antigene charakteristischen optimalen pH-Wert adsorbiert! das Tetanustoxoid bei einem pH-Wert um 3, das Diphtherietoxoid bei einem pH-Wert um 4 und das Pertussis- bzw· Typhusantigen bei einem pH-Wert von 5,8 bis 6· Mgn kann aber auch so vorgehen, daß das Adsorbieren in der vereinigten Lösung der Antigene erfolgt·
-τ-
1st bekannt, daß sich die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Aluminiumphosphat- bzw. Aluminiumhydroacidgels beim Lyophillsieren ändern. Die Partikelgröße nimmt bedeutend zu, die Adsorptionsfähigkeit sinkt« Mittels eines entsprechenden Vehikels können die physikalisoh-ohemischen Eigenschaften des Gels jedoch bewahrt werden·
Geeignete Vehikel sind z· B* Eiweiße, Polypeptide, Polysaccharide und andere synthetische Sohutzkolloide« Die wichtigste Anforderung an das verwendete Vehikel ist, daß es ohemlsoh, immunologisch und pharmakologlsch inert ist und weiterhin nicht toxisch sein darf·
Das entsprechend konzentrierte, adsorbierte Antigen selbst übt auch - da es ein Eiweiß ist - eine bedeutende Sohutzwirkung aus· Bei unseren Versuchen wurde beobachtet, daß die Antigenkonzentration ausreichend ist, wenn 10 Dosen Vakzine in 3 ml Gesamtvolumen gelöst sind· Außerdem ist Jedoch nooh weiteres Vehikel notwendig· Die beiden Wirkungen zusammen siohern einen ausreichenden Schutz beim Lyophillsieren· Bei den Versuchen erwies sich dafür Dextran mit einem Molgewicht von 40 000 bzw· eine Kombination von Dextran und Polysacchariden am geeignetsten·
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Irägerstoffes können durch die Sedimentlergeschwindigkeit nach der dem Iiyophllisleren folgenden Rekonstitation gut charakterisiert werden· Ia der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche zusammengefaßt, die die auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Aluminiumphosphat-Trägers ausgeübte gemeinsame Wirkung des Antigeneiweißes und Dextrans beim Lyophllisieren betreffen·
Tabelle 4 Dextran Se dime nt : at ion (mm) sandartig
Eiweiß % 15 M;Ln· 30 Min· 5 Min· '30 Min. sandartig
menge vor dem Lyophilieieren nach dem Lyophili- Bandartig
(mg/ml) eieren sandartig
0 3 14 mehrphasig
O 0 3 14 50 100
0,2 0 3 15 sandartig
0,8 O 4 13 fmehrphasiger Nieder-
3,2 0 4 10 ^ schlag, mit sandar-
13,0 0 1 8 Ltigem Aggregieren
50,0 1 4 15 100 homogen
0 1 3 14 100 homogen
0,2 1 ,. 3 15 100 homogen
0,4 1 3 14 45 100
0,8 1 3 14 25 45
1,6 1 3 14 10 23
3,2 3 14 28 72
Μ 1 2 5 30 65
13,0 1 2 6 30 66
26,0 1 1 4 30 60
50,0 2 4 14 20 55
0 2 3 14 20 40
0,2 2 ... 3.:.- . . . 14 10 20
0,4 2 3 13 15 50
0,8 2 3 14 15 45
1,6 2 3 15 10 ' .' 45
3,2 2 4 16
6,4 4 3 14
0 4 ..: y .' 15
0,2 4 3 14
0,4
-9- · . ... : Fortsetzung von Tabelle 4
Eiweiß- Dextran Sedimentation (mm)
menge % «15 Min· 30 Ιίίη. 5 MIn. 30 Min· Vmg/ml) vor ^em !,yophiüBieren nach dem Lyophili-
eieren
0,8 4 3 14 10 40
1,6 4 3 14 8 30
3.2 4 3 14 6 16
6,4 4 3 13 6 14
Dementsprechend werden der Lösung der Antigene 0,5 bis .Gew.-% Vehikel, weiterhin als Konservierungsmittel 0,01 Gew,-% Xhiomersal zugesetzt« Sas so hergestellte Gemisch wird in Ampullen abgefüllt und lyophllleiert, wobei die Temperatur des Stoffes am Anfang -30 0C, vorteilhaft -35 0C nicht überschreiten darf· In der zweiten Phase des Lyophilisierene wird die Temperatur des Stoffes bei 30 bis 35 0C gehalten und der erwünsohte feuchtigkeitsgehalt unter 3 % gewährleistet·
Bei der Anwendung kann die lyophilieierte Vakzine mit physiologischer Salzlösung, die mit Phosphat eines pH-Wertes von 6,8 bis 7 gepuffert wurde, auf die Anwendungen konzentration verdünnt werden» ν
Per Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die so hergestellten lyophilisterten adsorbierten kombinierten Vakzinen ihre Wirksamkeit wesentlich länger bewahren als die gegenwärtig in Verkehr befindlichen Vakzinen· Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrene hergestellte Dl-Te-Pe-Vakzine kann nach unseren Versuchen bei einer
Temperatur von 56 0O mindestens 4 Wochen, bei 37 0C mindestens 1 Jahr ohne Abnahme der Wirksamkeit gelagert werden·
Ausführungsbeispiel
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand folgender Beispiele veranschaulicht, ohne den Schutzbereich darauf zu beschränken»
Beispiel 1
In einem Ferment or gezüchtete Bordetella pertussis-Suspejasionen werden durch saure Fällung konzentriert« Diese Fällung erfolgt mit 1 η Salzsäure bei einem pH-Wert um 4, dann werden die Suspensionen bei einer Temperatur von 4 0G 48 Stunden lang abgesetzt* Nach dem Dekantieren der Supernatant© wird der Niederschlag mit auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter isotoaischer Natriumohloridlösung resuspendiert , wobei die Opazität der Suspension 300 IOE/ml (internationale Opazitätseiaheit) betragen soll· Die Suspensionen werden dann durch 0,02 Gew*-% %iomersal und bei einer Temperatur von 56 0O vorgenommene, 30 Minuten dauernde Wärmebehandlung inaktiviert und bei 4 0C gelagert·
Beispiel 2
Vakzinen werden hergestellt, die folgende Zusammensetzungen besitzen (die Mengen beziehen sich auf 10 Dosen in 3 ml Gesamtvolumen):
1 2 3 4 5 6 7
250 250 250 250 300 300 300
150 150 150 150 150 150 150
50 50 100 100 100 100 100
mt 5.1O9 Η» —
Diphtherietoxoid (Lf)+
Pertussis-Ζθlien-" suspension (10E)+
Tetanustoxoid (EB)+
Salmonella typhi (Zelle)
Äluminiumphosphatgel
(mg) 30 30 30 30 30 30 30
Thiömersal (Gew.-#) 0,01 0,010,01 0,01 0,01 0,01 0,01 Saccharose (Gew.-#) 9 9 9 - 9 - 4,5 Lactose (Gew.-%) - - - 9 Dextran (Gew.-%) -..-' - .- - 5 2t5
+Anmerkungt Lf » Limes flocoulans
I0£ a internationale Opazitäteeinheit Be * Bindungseinheit
Die einzelnen Antigene werden gesondert auf Aluminiumphosphat adsorbiert, der vereinigten Lösung werden das Vehikel und Thiomereal zugesetzt, der pH-Wert der Lösung wird auf einen Wert zwischen 5 und 5,8 eingestellt, In Dosen von 3 ml in Ampullen gefüllt und lyophllisiert. Während der ersten 10 Stunden des Lyophilisierene wird die Temperatur des Stoffes unter -35 0C, dann 8 Stunden lang bei -35 bis +20 0G und schließlich 10 Stunden bei +20 bis +35 0O gehalten,
Beispiel 3 Untersuchung der Wärmetoleranz der Vakzinen
Vakzine Vehikel
Wirksamkeit der Pertussiskomponente nach Lagern (Woche) bei
9 j 56 0G 37 0O
5 5 5 1 26
6 4,5 S 4 53
2,5 S
7 1 26
S Saccharose
& Dextran
% Saccharose +
6 Dextran
Im Vergleich dazu nimmt die Wirksamkeit der Pertussiskomponente des konventionell adsorbierten Di-Te-Pe-Impfstoffes bei einer Temperatur vom 37 0G schon nach 2 Wochen des Lagerns bedeutend ab·

Claims (3)

Brfindungaanspruch
1. Verfahren zur Herstellang von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen, gekennzeichnet dadurch, daß auf eine Konzentration von 5 bis 15 Dosen/3 ml eingeengte Tetanus-, Diphtherie-, Pertussis- und gegebenerfall a Typhus-Antigene bei einem pH-Wert von 3 bis 6 auf einen unlöslichen, den Antigenen gleich konzentrierten Träger adsorbiert werden, und nach dem Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 5 bis 6 das Gemisch mit einem in der Lyophilisierungtechnik übliohen Vehikel lyophilisiert wird·
2, Verfahren nach Funkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
als unlöslicher Träger je Dosis 1,75 bis 3,5 mg Aluminiumphosphat- oder Aluminiumhydroxidgel verwendet werden·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß je Dosis 20 bis 35 Lf Dlphtherletoxoid, 10 bis 20 IOE Bordetella pertussis- Zellensuspension, 5 bis 15 BiS Tetanustoxoid und gegebenenfalls Salmonella typhi-Zellenauapension mit einer Zellenanzahl von 10 bis verwendet werden. ,
DD84260197A 1983-02-22 1984-02-20 Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen DD216384A5 (de)

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