HU188847B - Process for producing liophylized combined vaccines - Google Patents

Process for producing liophylized combined vaccines Download PDF

Info

Publication number
HU188847B
HU188847B HU83609A HU60983A HU188847B HU 188847 B HU188847 B HU 188847B HU 83609 A HU83609 A HU 83609A HU 60983 A HU60983 A HU 60983A HU 188847 B HU188847 B HU 188847B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lyophilized
vaccines
pertussis
antigens
concentrated
Prior art date
Application number
HU83609A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Zoltan Csizer
Jozsef Zsidai
Peterne Niedermayer
Laszlo Bacskai
Lajos Rethy
Istvan Joo
Karoly Sikos
Original Assignee
Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu filed Critical Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu
Priority to HU83609A priority Critical patent/HU188847B/hu
Priority to GB08403921A priority patent/GB2135190B/en
Priority to NL8400511A priority patent/NL8400511A/nl
Priority to PT78132A priority patent/PT78132B/pt
Priority to BE1/10963A priority patent/BE898955A/fr
Priority to DD84260197A priority patent/DD216384A5/de
Priority to FR8402511A priority patent/FR2541116B1/fr
Priority to DK82784A priority patent/DK82784A/da
Priority to PL24630684A priority patent/PL246306A1/xx
Priority to IT19729/84A priority patent/IT1196032B/it
Priority to CH827/84A priority patent/CH663901A5/de
Priority to CA000447885A priority patent/CA1234048A/en
Priority to YU00332/84A priority patent/YU33284A/xx
Priority to CS122584A priority patent/CS272759B2/cs
Priority to JP59030463A priority patent/JPS59196821A/ja
Priority to US06/582,432 priority patent/US4578270A/en
Priority to DE19843406419 priority patent/DE3406419A1/de
Priority to ES529961A priority patent/ES8506451A1/es
Publication of HU188847B publication Critical patent/HU188847B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0275—Salmonella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás liofilezett adszorbeált kombinált vakcinák előállítására.
A kombinált vakcinák — például diftéria-tetanusz-pertusszisz vakcina — fontos szerepet játszanak az Egészségügyi Világszervezet kiterjedt védőoltási programjában. A program célja, hogy a legveszélyesebb gyermekkori fertőzőbetegségeket védőoltásokkal megelőzzék. A jelenleg forgalomban levő vakcinák hatékonysága azonban a tárolás során csökken. A pertusszisz komponens hőérzékenysége miatt a DÍ-Te-Pe vakcinák különösen trópusi körülmények között nagyon rövid ideig tárolhatók, stabilitásuk mintegy 1 — 2 hétre tehető.
Az elmúlt években részletesen tanulmányoztuk a pertusszisz és a Di-Te-Pe vakcinák stabilitását (Csizér Z., Joó I., Zsidai J., Hegedűs L.: J. Bioi. Standard 1, 347 — 355, 1973; Csizér Z., Zsidai J., Joó I.: Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung., 22, 83-93, 1975; Csizér Z., Zsidai J., Joó I.: Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung., 25,1-9, 1978). 1960. és 1973. között 53 pertusszisz törzsszuszpenzió keverékkel 400 aktív egérvédési vizsgálatot végeztünk. A vizsgálatok statisztikai elemzése alapján megállapítottuk, hogy 5- 10 ’C-on való tárolás esetén 8 év után csökkent a szuszpenziók hatékonysága 4 nemzetközi egység (egyszeri emberi immunizáló adag) érték alá. 1968. és 1974. között 21 Di-Te-Pe vakcinával 207 aktív egérvédési vizsgálatot végeztünk. A vizsgálatok eredményeinek statisztikai elemzéséből megállapítható, hogy a· vakcinák pertussziszkomponensének hatékonysága 5—10°C-on való tárolás esetén 6 év után még megfelel a nemzetközi és hazai előírásoknak (WHO Techn. Rep. Ser,, 638, 37-115, 1979; VI. Magyar Gyógyszerkönyv, 1967). Egy emberi immunizáló adagra számítva a pertusszisz törzsszuszpenzió keverékek évenkénti átlagos hatékonyságcsökkenése 1,01 nemzetközi egység, míg a Di-Te-Pe vakcinák pertusszisz komponenséé 0,35 nemzetközi egység. Az 5- 10°C-os tárolás tehát megfelel a hatékonyság megőrzésére. 37 ’C-on való tárolás során azonban a vakcinák hatékonysága már 2 hét alatt jelentősen csökken, trópusi körülmények között pedig még ezt a tárolási hőmérsékletet is nehéz biztosítani.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével különböző éghajlati viszonyok között is megfelelően hosszú ideig tárolható kombinált vakcinák állíthatók elő.
A találmány alapja az a felismerés, hogy a fenti követelményeknek megfelelő, jó minőségű kombinált vakcinák nyerhetők oly módon, ha a megfelelően koncentrált antigéneket izoelektromos pontjuknak megfelelőhöz közeli pH-jú oldatban oldhatatlan hordozóra adszorbeáljuk, és a liofilezést olyan pH-értéknél végezzük, ahol még nem következik be jelentős deszorpció. A liofilezett vakcina rekonstiluálását azután felhasználáskor pufferrel végezzük, így állítjuk be az oltóanyag semleges pll-ját.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás liofilezett adszorbeált kombinált vakcinák előállítására.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a tetanusz, diftéria, pertusszisz és adott esetben tífusz antigéneket koncentráljuk, és 3 és 6 közötti pHértéknél oldhatatlan hordozóra adszorbeáljuk, az egyesített oldatok pH-ját 5 és 6 közötti értékre állítjuk be, és az elegyet liofilezziik.
Ismeretes, hogy az antigének optimális adszorpciója az izoelektromos pontnak megfelelő pH körül következik be. Az izoelektromos pontnál sokkal magasabb pH-nál az antigének eluálódnak. A tetanusz-toxoid adszorpciós viszonyait a pH függvényében például a következő táblázatban mutatjuk be.
7. táblázat
Alumínium-foszfát Alumínium-hid-
3,0 100 100 nem mérhető
3,5 100 95 nem mérhető
4,0 90-100 80-85 nem mérhető
4,5 85-90 60-70 nem mérhető
5,0 80-85 60 - 70 100
5,5 80-85 60-70 100
6,0 80-85 50-60 100
7,0 20 10 100 .
7,5 nincs adszorpció 85
8,0 nincs adszorpció 70
8,5 nincs adszorpció 70
* Megjegyzés: alumínium-foszfát előállítási módszerek *
A kísérletek során milliliterenként 1 mg Anionnak megfelelő mennyiségű hordozót és 10 KE (kötési egység) letanusz-toxoidot alkalmaztunk. A táblázat adatai az adszorpció százalékos mértékét fejezik ki a felhasznált tetanusz-toxoidra vonatkoztatva.
Az is ismeretes, hogy kombinált antigén-oldat közös pH-értéke az adszorbeáltatáskor nem lehet alacsonyabb, mint az egyedi antigénekre jellemző izoelektromos érték. Ugyanakkor a közös pHérték nem haladhatja meg azt a pH-értéket, amelynél az izoelektromos pontnak megfelelő pH-értéknél megkötött antigéneknek több, mint 15 %-a eluálódik.
A pH beállítására előnyösen nátrium-hidroxid-, illetve sósav-oldatot használhatunk.
Oldhatatlan hordozóként előnyösen alumíniumfoszfát vagy alumínium-hidroxid-géll alkalmazhatunk, amelynek mennyiségét előkísérletekben határozzuk meg. A kísérletek során különböző mennyiségű hordozót adunk azonos koncentrációjú antigén-oldatokhoz, és a kapott modellvakcinák immunizálóképességét mérjük. így például a tetanusz-toxoid immuneffektusának tengerimalacon végzett vizsgálata során aluminium-hidroxid hordozó esetén a következő eredményeket kaptuk:
-2188 847
2. táblázat
Aluminium-hid- roxid (mg/adag) A tetanusz-antitoxin-titer átlaga az egyszeri immunizálást követő
14. napon 28. napon 42. napon
0,625 0,4 0,8 1,2
1,25 0,8 1,9 2,6
2,5 0,8 5,0 6,0
5,0 1,5 8,0 8,0
10,0 0,5 4,0 3,0
20,0 0,2 0,5 1,0
A kapott eredményeket matematikailag kiértékelve az optimális aluminium-hidroxid-mennyiség sorban 3,1 mg, 3,06 mg és 3,44 mg-nak adódott. 20
KE íetanusz-toxoidot és 5 Lf (limes flocculans) diftéria-toxoidot tartalmazó modellvakcina esetén a következő eredményeket kaptuk:
3. táblázat ua A diftéria-antitoxin-titer átlaga az Alumimum-nid- egySzerj immunizálást követő roxid (mg/adag) 14. 28. 42.
napon napon napon
0,625 0,03 0,3 0,4
1,25 0,12 0,8 0,8
2,5 0,2 1,6 1,6
5,0 0,2 1,8 2,0
10,0 0,04 0,3 0,6
A kapott eredményeket matematikailag kiértékelve az optimális aluminium-hidroxid-mennyiség sorban 2,72 mg, 2,78 mg, illetve 3,0 mg-nak adó- 45 dott.
Hasonló kísérleteket végeztünk alumínium-foszfát hordozóra vonatkozóan is. Kísérleteink eredményeinek összegzéseképpen azt mondhatjuk, hogy a két hordozó mennyisége előnyösen 1,75 és
3,5 mg között van 3 ml-es adagonként.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az egyes koncentrált antigéneket külön-külön oldatban adszorbeáljuk oldhatatlan hordozóra, az egyes antigénekre jellemző optimális pH-értéknél. így a tetanusz-toxoidot 3 körüli, a diftéria-toxoidot 4 körüli és a pertusszisz-, illetve a tífusz-antigént
5,8 — 6 körüli pH-értéknél. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az antigének egyesített oldatában végezzük az adszorbeáltatást 3 és 6 közötti pH értéknél.
Ismeretes, hogy az alumínium-foszfát-, illetve alumínium-hidroxid-gél fizikai-kémiai sajátságai a liofilezés során megváltoznak. A részecskenagyság jelentősen megnő, az adszorpciós kapacitás csökken. Megfelelő vivőanyaggal azonban a gél fizikaikémiai sajátságai megóvhatok.
Akalmas vivőanyagok pl. a fehérjék, polipeptidek, poliszacharidok és egyéb szintetikus védőkolloidok. Az alkalmazott vivőanyaggal szemben legfontosabb követelmény az, hogy kémiailag, immunológiailag, farmakológiailag inért legyen, továbbá ne legyen toxikus.
Maga a megfelelő módon koncentrált adszorbeált antigén is — fehérjetermészeténél fogva — jelentős védöhatást fejt ki. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy megfelelő az antigén-koncentráció, ha 3 ml össztérfogatban 10 adag vakcina van oldva. Ezen kívül azonban még további vivőanyagra is szükség van. A két hatás együttesen már megfelelő védelmet nyújt a liofilezés során. Kísérleteinkben erre legalkalmasabbnak a 40 000-es mólsúlyú dextránt, illetve a dextrán és poliszacharidok kombinációját találtuk.
A hordozóanyag fizikai-kémiai tulajdonságait a liofilezést követő rekonstituálás utáni ülepedést sebességgel jól lehet jellemezni. A következő táblázatban az antigén-fehérje és a dextrán liofilezés alatt együttesen az alumínium-foszfát hordozó fizikaikémiai tulajdonságaira kifejtett hatásara vonatkozó kísérleteink eredményeit foglaljuk össze.
4. táblázat
Fehérje n t ' Ülepedés (mm) mennyisége eJ^ran Liofilezés előtt Liofilezés után (mg/ml) 15 perc 30 perc 5 perc 30 perc_
0 0 3 14 Homokszerü
0,2 0 3 14 homokszerü
0,8 0 3 15 homokszerű
3,2 0 4 13 homokszerü
13,0 0 4 10 többfázisú
50,0 0 1 8 50
0 1 4 15 homokszerü
0,2 1 3 14 többfázisú ülepedés,
0,4 I 3 15 homokszerű
0,8 1 3 15 aggregálódással
-3, 188 847 2
Fehérje Dextrán ~ Ülepedés (mm) mennyisége „ Liofilezés előtt Lioíilezés után (mg/ml) 15 perc 30 perc 5 perc 30 perc
1,6 1 3 15 100 homogén
3,2 1 3 14 100 homogén
6,4 1 3 14 100 homogén
13,0 l 2 5 45 100
26,0 1 2 6 25 45
50,0 i 1 4 10 23
0 2 4 14 28 72
0,2 2 3 14 30 65
0,4 2 3 14 30 66
0,8 2 3 13 20 60
1,6 2 3 14 20 55
3,2 2 3 15 20 40
6,4 2 4 16 10 20
0 4 3 14 15 50
0,2 4 3 15 15 45
0,4 4 3 14 10 45
0,8 4 3 14 10 40
1,6 4 3 14 8 30
3,2 4 3 14 6 16
6,4 4 3 13 6 14
A fentiek értelmében az antigének oldatához 0,5- 10 tömeg % vivőanyagot, továbbá tartósítószerként 0,01'tömeg % tiomerzált adunk. Az így készített elegyet ampullákba adagoljuk és liofilezzük oly módon, hogy az anyag hőmérséklete a kezdeti — 30 ’C-ot, előnyösen a — 35 ’C-ot ne haladja meg, A liofilezés második szakaszában 30 ~ 35 ’C-on tartva az anyag hőmérsékletét, biztosítjuk a kívánt 3 % alatti nedvességtartalmat.
A liofilezett vakcinát felhasználáskor 6,8 és 7 közötti pH-jú foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldattal a felhasználási koncentrációra hígítva alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az így előállított liofilezett adszorbeált kombinált vakcinák lényegesen hosszabb ideig megtartják hatékonyságukat, mint a jelenleg forgalomban levő vakcinák. A találmány szerinti eljárással előállított Di-Te-Pe vakcina pékiául kísérleteink tanúsága szerint 56 °C-on legalább 4 hétig, 37 ’C-on pedig legalább 1 évig tárolható hatékonyságcsökkenés nélkül.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi körünket az itt leírtakra kívánnánk korlátozni.
1. példa
Fermentorban tenyésztett Bordetella pertussis szuszpenziókat savas kicsapássa! koncentrálunk, A savas kicsapást l n sósavval 4 körüli pH-értéknél végezzük, majd a szuszpenziókal 4 ’C-on 48 óra hosszat ülepítjük. A felülúszó dekantálás;' után az üledéket 7,2 pH-ra pufferolt izotóniás nátriumklorid-oldattal reszuszpendáljuk úgy, hogy a szuszpenzió opacitása 300 NOE/m! (nemzetközi opacitási egység) legyen. A szuszpenziókal ezután 0,02 s% tiomerzállal és 56 ’C-on végzett 30 percig tarló hőkezeléssel inaktiváljuk, majd 4’C-on tároljuk.
2. példa
Vakcinákat készítünk, amelyeknek a következő rz összetétele (a mennyiségek 10 adagra vonatkoznak 3 ml össztérfogalban):
1 2 3 4 5 6 7
Diftéria-toxoid (Lf)* 250 250 250 250 300 300 300
Pertusszisz sejtszuszpenzió (NOÉ)* 150 150 150 150 150 150 150
Tetanusz-toxoid (KE)* 50 50 100 100 100 100 100
Salmonella typhi (sejt) - 5· 10’ - - - - -
Al-foszfát-gél (mg) 30 30 30 30 30 30 30
Tionierzál (s%) 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Szacharóz (s%) Laktóz (s%) Dextrán (s%)
188 847 2
2 3 4 5 6 7
9 - 9 - 4,5
---9.--- - - - - 5 2,5 * Megjegyzés:
Lf: Limes flocculans
NOÉ: nemzetközi opacitási egység
KE: kötési egység
A diftéria- és tetanusz-toxoidot, valamint a Salmonella sejtszuszpenziót az Egészségügyi Világszervezet technológiai kézikönyvében előírt módon készítjük.
Az egyes antigéneket külön-külön alumíniumfoszfátra adszorbeáljuk, majd az egyesített oldathoz hozzáadjuk a vivőanyagot és a tiomerzált, az oldat pH-ját 5 és 5,8 közöttire állítjuk be, 3 üdénként ampullákba töltjük és liofilezzük. A liofilezés első 10 órájában az anyag hőmérsékletét — 35 ’C alatt, majd 8 óra hosszat - 35 és + 25 ’C között, utána 10 óra hosszat +20 és + 35’C között tartjuk.
/
3. példa
A vakcinák hőtűrőképességének vizsgálata
Pertusszisz komponens hatékonysága
Vakcina Vivőanyag 56 °C-on 37 ’C-on történt tárolás után (hét)
5 9 % szacharóz 1 26
6 5 % dextrán 4,5 % szacharóz 4 53
7 + 2,5 % dextrán 1 26
A konvencionális adszorbeált Di-Te-Pe oltóanyag pertusszisz komponensének hatékonysága ezzel szemben 37 ’C-on már 2 heti tárolás után jelentősen csökken.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás liofilezett adszorbeált kombinált vakcinák előállítására, azzal jellemezve, hogy 3 ml összmennyiségben 5—15 egyszeri emberi immunizáló adagnak megfelelő koncentrációra betöményített tetanusz, diftéria, pertusszisz és adott esetben tífusz antigéneket 3 és 6 közötti pH-értéknél 1,75-3,5 mg oldhatatlan hordozóra adszorbeálunk, majd a pH 5 és 6 közötti értékre állítása után az elegyet valamely liofilezési technikában szokásos vivőanyaggal liofilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldhatatlan hordozóként alumínium-foszfát- vagy alumínium-hidroxidgélt alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3 ml-es adagonként 20-35 Lf diftéria-toxoidot, 10-20 NOÉ Bordetella pertussis sejtszuszpenziót, 5-15 KE tetanusztoxcidot és adott esetben ΙΟ8- 109 sejtszámú Salmonella typhi sejtszuszpenziót alkalmazunk.
HU83609A 1983-02-22 1983-02-22 Process for producing liophylized combined vaccines HU188847B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83609A HU188847B (en) 1983-02-22 1983-02-22 Process for producing liophylized combined vaccines
GB08403921A GB2135190B (en) 1983-02-22 1984-02-15 Lyophilized adsorbed polyvalent vaccines
NL8400511A NL8400511A (nl) 1983-02-22 1984-02-17 Werkwijze voor de bereiding van gevriesdroogde, geadsorbeerde meervoudige vaccins.
PT78132A PT78132B (en) 1983-02-22 1984-02-20 Process for the preparation of lyophilized adsorbed polyvalent vaccines
BE1/10963A BE898955A (fr) 1983-02-22 1984-02-20 Procede pour la preparation de vaccins polyvalents adsorbes lyophilises
DD84260197A DD216384A5 (de) 1983-02-22 1984-02-20 Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen
FR8402511A FR2541116B1 (fr) 1983-02-22 1984-02-20 Procede pour la preparation de vaccins polyvalents (tetanos, diphterie, coqueluche) adsorbes lyophilises
DK82784A DK82784A (da) 1983-02-22 1984-02-21 Fremgangsmaade til fremstilling af lyofiliserede, adsorberede polyvalente vacciner
PL24630684A PL246306A1 (en) 1983-02-22 1984-02-21 Method of obtaining liophylized vaccine having multiple effect
IT19729/84A IT1196032B (it) 1983-02-22 1984-02-21 Procedimento per la preparazione di vaccini polivalenti adsrobiti liofilizzati
CH827/84A CH663901A5 (de) 1983-02-22 1984-02-21 Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen.
CA000447885A CA1234048A (en) 1983-02-22 1984-02-21 Process for the preparation of lyophilized, adsorbed polyvalent vaccines
YU00332/84A YU33284A (en) 1983-02-22 1984-02-22 Process for obtaining absorbed liofilicidic polyvalentic vaccine
CS122584A CS272759B2 (en) 1983-02-22 1984-02-22 Method of lyophilized adsorbed multivalent vaccines preparation
JP59030463A JPS59196821A (ja) 1983-02-22 1984-02-22 凍結乾燥した、吸着多価ワクチンの製造方法
US06/582,432 US4578270A (en) 1983-02-22 1984-02-22 Process for the preparation of lyophilized, adsorbed polyvalent vaccines
DE19843406419 DE3406419A1 (de) 1983-02-22 1984-02-22 Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vaccinen
ES529961A ES8506451A1 (es) 1983-02-22 1984-02-22 Procedimiento para preparar vacunas polivalentes adsorbidas y liofilizadas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83609A HU188847B (en) 1983-02-22 1983-02-22 Process for producing liophylized combined vaccines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188847B true HU188847B (en) 1986-05-28

Family

ID=10950430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83609A HU188847B (en) 1983-02-22 1983-02-22 Process for producing liophylized combined vaccines

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4578270A (hu)
JP (1) JPS59196821A (hu)
BE (1) BE898955A (hu)
CA (1) CA1234048A (hu)
CH (1) CH663901A5 (hu)
CS (1) CS272759B2 (hu)
DD (1) DD216384A5 (hu)
DE (1) DE3406419A1 (hu)
DK (1) DK82784A (hu)
ES (1) ES8506451A1 (hu)
FR (1) FR2541116B1 (hu)
GB (1) GB2135190B (hu)
HU (1) HU188847B (hu)
IT (1) IT1196032B (hu)
NL (1) NL8400511A (hu)
PL (1) PL246306A1 (hu)
PT (1) PT78132B (hu)
YU (1) YU33284A (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU188847B (en) * 1983-02-22 1986-05-28 Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu Process for producing liophylized combined vaccines
JPS62162963A (ja) * 1986-01-10 1987-07-18 Sadao Shiosaka 金属コロイド粒子を担体とする低分子物質に対する特異抗体の作成法
GB8601279D0 (en) * 1986-01-20 1986-02-26 Public Health Lab Service Purification of pertussis antigens
US4762710A (en) * 1986-06-16 1988-08-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Novel method of preparing toxoid by oxidation and metal ions
CA1337859C (en) * 1987-04-24 1996-01-02 Masashi Chazono Method for culturing bordetella pertussis, a pertussis toxoid and a pertussis vaccine
US5139776A (en) * 1987-04-24 1992-08-18 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University Method for culturing Bordetella pertussis, a pertussis toxoid and a pertussis vaccine
US5290563A (en) * 1989-07-27 1994-03-01 Laboratoire Des Stallergenes Method for combining a mixture of heterogeneous substances with liposomes
MX170503B (es) * 1990-05-10 1993-08-26 Univ Mexico , "procedimiento para obtener un reactivo antigenico util para determinar indirectamente salmonella typhi.
GB9125695D0 (en) * 1991-12-03 1992-01-29 Mastavac Limited Medical preparations
ATE218884T1 (de) * 1993-01-08 2002-06-15 Csl Ltd Impfstoffpräparate
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5902565A (en) * 1993-12-24 1999-05-11 Csl Limited Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens
US20010055581A1 (en) * 1994-03-18 2001-12-27 Lawrence Tamarkin Composition and method for delivery of biologically-active factors
US7229841B2 (en) 2001-04-30 2007-06-12 Cytimmune Sciences, Inc. Colloidal metal compositions and methods
US6407218B1 (en) 1997-11-10 2002-06-18 Cytimmune Sciences, Inc. Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs
GB2342922B (en) * 1998-10-19 2002-12-24 Jeyes Group Plc Lavatory cleansing block
CN100406004C (zh) * 1999-08-24 2008-07-30 特瓦制药工业有限公司 疫苗组合物及其制药用途
US6592869B2 (en) * 1999-08-24 2003-07-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Vaccine composition and method of using the same
DK1514556T3 (da) * 2000-02-08 2011-10-24 Allergan Inc Farmaceutiske sammensætninger med botulinustoxin
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030138460A1 (en) * 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20040213798A1 (en) * 2000-06-08 2004-10-28 Powderject Vaccines, Inc. Spray-dried alum compositions
US20020120228A1 (en) * 2000-06-08 2002-08-29 Yuh-Fun Maa Powder compositions
BR0111494A (pt) * 2000-06-08 2004-01-13 Powderject Vaccines Inc Pó de livre escoamento formador de gel adequado para uso como uma vacina, processo para a preparação do mesmo, receptáculo de dosagem para uma seringa sem agulha, seringa sem agulha, composição de vacina, método para vacinação de um indivìduo, pó adequado para uso como uma vacina, e, processo para a preparação do mesmo
KR100401423B1 (ko) * 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법
EP1399131A2 (en) * 2001-06-08 2004-03-24 Powderject Vaccines, Inc. Spray freeze-dried compositions
WO2005065121A2 (en) * 2003-12-02 2005-07-21 Cytimmune Sciences, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies
CA2554755A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Cytimmune Sciences, Inc. Functionalized colloidal metal compositions and methods
WO2007038926A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Alk-Abelló A/S Solid vaccine formulation
KR20100123674A (ko) * 2007-09-21 2010-11-24 싸이티뮨 사이언스, 인크. 나노치료제 콜로이드성 금속 조성물 및 방법
US20110014118A1 (en) * 2007-09-21 2011-01-20 Lawrence Tamarkin Nanotherapeutic colloidal metal compositions and methods
US7960145B2 (en) 2007-11-08 2011-06-14 Cytimmune Sciences, Inc. Compositions and methods for generating antibodies
GB0822633D0 (en) * 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0916570D0 (en) * 2009-09-21 2009-10-28 Royal Holloway & Bedford New C Method

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2085391A (en) * 1934-01-31 1937-06-29 Sharp & Dohme Inc Lyophilic biologically active substances and process of producing the same
US3097140A (en) * 1958-10-31 1963-07-09 Merck & Co Inc Preparing a mixed polio, pertussis, tetanus, and diphtheria vaccine with benzethonium chloride
GB895073A (en) * 1959-11-23 1962-05-02 Wellcome Found Immunising preparations containing clostridium perfringens toxins and toxoids
US3395219A (en) * 1964-12-11 1968-07-30 Merck & Co Inc Process for production of pertussis antigen
NL6600706A (hu) * 1965-02-05 1966-08-08
GB1081796A (en) * 1965-08-13 1967-08-31 Wright Fleming Inst Of Microbi Improvements in or relating to oily adjuvants for water-in-oil emulsions of antigenic materials
US3405218A (en) * 1965-09-22 1968-10-08 Parke Davis & Co Extracting bordetella pertussis antigens with lithium bromide
GB1145320A (en) * 1966-05-20 1969-03-12 Ustav Ser A Ockovacich Latek O Process for the preparation of bacterial cultures for vaccines against pertussis and
GB1152607A (en) * 1967-03-08 1969-05-21 Pfizer Ltd Antigenic Compositions
GB1218277A (en) * 1968-08-20 1971-01-06 Miles Lab Dry water-dispersible aluminium hydroxide gels
US3599150A (en) * 1969-08-01 1971-08-10 Miles Lab Stabilized aluminum hydroxide suspensions
FR2181426B1 (hu) * 1972-04-06 1974-12-20 Pasteur Institut
FR2227861B1 (hu) * 1973-05-04 1976-07-02 Anvar
DE2355094C3 (de) * 1973-11-03 1979-05-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur Herstellung eines Tetanus-Impfstoffs
DE2461439C3 (de) * 1974-12-24 1980-03-20 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur Herstellung eines schützenden Antigens von Bordetella Pertussis sowie jenes enthaltendes Mittel
JPS5296729A (en) * 1976-02-05 1977-08-13 Shionogi & Co Ltd Mixed vaccin for cyanomycosis
US4273762A (en) * 1979-12-03 1981-06-16 Merck & Co., Inc. Lyophilization process for live viral compositions
HU188847B (en) * 1983-02-22 1986-05-28 Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu Process for producing liophylized combined vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
PL246306A1 (en) 1985-02-27
GB8403921D0 (en) 1984-03-21
DK82784D0 (da) 1984-02-21
US4578270A (en) 1986-03-25
ES529961A0 (es) 1985-07-16
GB2135190A (en) 1984-08-30
NL8400511A (nl) 1984-09-17
PT78132A (en) 1984-03-01
IT1196032B (it) 1988-11-10
CS272759B2 (en) 1991-02-12
BE898955A (fr) 1984-08-20
CH663901A5 (de) 1988-01-29
ES8506451A1 (es) 1985-07-16
CA1234048A (en) 1988-03-15
FR2541116A1 (fr) 1984-08-24
PT78132B (en) 1986-05-19
JPS59196821A (ja) 1984-11-08
CS122584A2 (en) 1990-06-13
GB2135190B (en) 1986-10-22
IT8419729A0 (it) 1984-02-21
DE3406419A1 (de) 1984-08-23
FR2541116B1 (fr) 1988-07-15
DK82784A (da) 1984-08-23
DD216384A5 (de) 1984-12-12
YU33284A (en) 1987-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188847B (en) Process for producing liophylized combined vaccines
KR880001098B1 (ko) 헤모필루스 인플루엔재 b 다당류 엑소톡소이드 배합체 왁진의 제조방법
EP0483329B1 (en) Novel lyophilized and reconstituted cell compositions
RU2339400C2 (ru) Стабилизированная вакцинная композиция для стимулирования иммунного ответа и способ ее получения
FI61807B (fi) Foerfarande foer stabilisering av meningokockpolysackarid
KR910005888B1 (ko) 동결건조 b형 간염 왁진의 제조방법
Al-Shakhshir et al. Effect of protein adsorption on the surface charge characteristics of aluminium-containing adjuvants
DE3881281T2 (de) Stabilisierter attenuierter lebender impfstoff und seine herstellung.
SI9420048B (sl) Farmacevtske formulacije živčnega rastnega faktorja
JP2002524491A (ja) 燐酸カルシウム送出ビヒクル及びアジュバント
KR100404312B1 (ko) 폴리리보실리비톨포스페이트를함유한백신조성물과이들의제조방법
US9283270B2 (en) Method for stabilization of biological molecules
US20220143166A1 (en) Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine
DE3787887T2 (de) Verfahren zum Züchten von Bordetella-Pertussis, ein Pertussis-Toxoid und ein Pertussis-Impfstoff.
PL211005B1 (pl) Sposób wytwarzania szczepionki zespolonej
JPH0236236B2 (hu)
DE4014665A1 (de) Oberflaechenverguetete glaeser in primaerpackmitteln von lyophilisaten und deren verwendung bei der herstellung von lyophilisaten
JP2743177B2 (ja) 百日咳菌の培養方法、及び百日咳トキソイドとその混合ワクチン
CN108434106B (zh) 一种狂犬病疫苗的冻干制剂
KR20210099606A (ko) 바이로좀을 포함하는 경구 분산성 백신
SE463958B (sv) Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserade, adsorberade, polyvalenta vacciner
EP1265631B1 (de) Verfahren zur herstellung von vakzinen die eine hitzebehandelte mischung von zumindest einem antigen mit zumindest einem adjuvans enthält
US2705214A (en) Clostridium vaccine and method of making
Toyama et al. Inhibition of Sendai virus-induced hemolysis by concanavalin A
EP4327820A1 (en) Liquid sextuple vaccine composition

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee