KR910005888B1 - 동결건조 b형 간염 왁진의 제조방법 - Google Patents
동결건조 b형 간염 왁진의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 동결건조 B형 간염 왁진의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은, 특히 비활성화 정제 B형 간염 바이러스 표면항원을 알루미늄 겔 및 안정화제 존재하에 동결건조시켜 제조되는 동결건조 B형 간염 왁진의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
B형 간염 왁진은 일본과 미합중국에서 개발 중에 있고, 또 이미 시판되고 있다. 미합중국에서 시판중인 제품은 20μ/ml의 B형 간염 바이러스 표면항원(이하 ＂HBsAg＂로 칭한다)을 함유하는 액제로 되어 있다.
B형 간염 왁진은 통상적으로 HBsAg양성의 인간혈청으로부터 분리되는 고순도의 HBsAg를 사용해서 제조하기 때문에 그 값이 고가이다.
B형 간염 왁진은 때때로 B형 간염 환자와 접촉하게 되는 의료기관 종사자 및 연구원과 외관상 건장체인 바이러스 보균자(이후 단순히 ＂건강체 보균자＂로 칭한다)는 물론, 환자 및 건강체 보균자의 가족과 아기들에 있어서 혈액을 통해 감염되는 바이러스 감염 예방에 효과적이다. 또한, B형 간염의 건강체 보균자수는 일본의 경우 총인구의 2 내지 3%, 또 동남아시아 및 아프리카의 경우 10 내지 15%에 이르는 것으로 알려지고 있다. 따라서, B형 간염 왁진을 세계 어느 곳에서나 손쉽게 구입할 필요성이 발생하였다. 이밖에 값비싼 이 왁진을 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 장시간 안정되고 또 보관이 용이한 약제공급이 요구되었다.
본 발명자 등은 보관 중에 그 항원역가가 점차로 감소하는 액제의 낮은 안정성을 감안하여 보다 높은 저장 안정성을 갖는 동결 건조 약제에 대해 연구를 진행하였다.
비활성 왁진은 왁진이 투여될 때 몸체내에서의 항체생성을 촉진시키기 위해서 통상 알루미늄 겔과 같은 보조제와 혼합하여 제조한다는 것은 공지된 사실이다. B형 간염 왁진 또한 통상적으로 알루미늄 겔과 혼합하여 제조한다. 동결건조 B형 간염 왁진 제제의 경우에 있어서 HBsAg를 주사제용 식염용액 또는 주사제용 증류수에 미리 용해시킨 다음 이 용액을 알루미늄 겔과 혼합해서 제조해야만 한다. 이와 같은 제법에서 알루미늄 겔에 대한 HBsAg 흡착은 제조 조작순서, 온도, 진탕-교반조건 등에 따라 최소 사용 단위 용기별로 각각 달라지게 되며, 따라서 항체 생성량도 각 왁진별로 달라질 수 있다. 따라서, HBsAg가 알루미늄 겔에 흡착된 상태에서 HBsAg-함유 용액을 최소 사용 단위 용기 각각에 주입해줌으로써 동일제조 롯트에서 제조된 모든 최소 사용 단위 용기는 동일한 왁진의 항원역가를 갖도록 해 줄 필요가 있다.
한편, HBsAg를 종래의 액제에서와 동일한 상태로 동결건조시키는 경우, 항원역가가 건조단계 기간 도중에 감소하게 된다. 따라서, HBsAg를 안정화제 존재하에서 냉동건조시킬 필요가 있으나 알루미늄 겔 존재하에 HBsAg는 어떤 조건하에서 냉동건조가 되는지, 또 이밖에 냉동건조 조건이 제제의 안정화에 어떠한 영향을 미치게 되는지에 대하여는 전혀 알려진 바가 없었다.
본 발명자 등은 항원역가의 저하 또는 특성변질 등과 같은 문제점을 제거하고, 또 종래의 액제보다 저장 안정성이 크게 증대된 소요의 동결건조 제제를 수득할 수 있는 알루미늄 겔상에 흡착된 HBsAg의 동결건조 조건에 대하여 집중적으로 연구하고, 또 이밖에 적합한 안정성 있는 제제용 조성물에 대해 연구하였다. 그 결과로서, 현탁액 상태에서 정제 HBsAg를 알루미늄 겔에 흡착시키고 현탁액에 안정화제를, 또 경우에 따라 보존제를 용해한 후 이 혼합물을 동결건조시켜 필요로 하는 동결건조 제제를 제조할 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 목적은 B형 간염 왁진의 개량된 동결건조 제제를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 우수한 저장 안정성을 갖는 동결건조 B형 간염 왁진을 제조하기 위한 HBsAg의 동결건조 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 기타 목적 및 장점에 대해서는 본 기술분야에 숙련된 자들이라면 다음 기재사항으로부터 명백하게 알 수 있다.
출발물인 정제 HBsAg는 초원심 분리법, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피 또는 그 유사방법과 같은 종래의 정제 방법을 이용하여 HBsAg양성의 인간혈청으로부터 제조할 수 있다. 정제 HBsAg가 왁진으로 사용되는 경우, 이를 60℃에서 10시간 동안 열처리 하거나 37℃에서 96시간 동안 0.05V/V% 포르마린으로 처리해서 비활성화시키는 것이 보통이다. 비활성화 된 정제 HBsAg은 단백질 함량을 0.1W/V% 미만, 바람직하게는 0.02W/V% 미만 통상은 0.005 내지 0.02W/V% 미만으로 조절한다.
알루미늄 겔에 대해 HBsAg를 흡착시킬 때는 HBsAg중량의 3배 내지 10배 되는 양의 알루미늄 겔을 사용해서 진행시킨다. 흡착은 HBsAg-함유 용액을 알루미늄 겔 함유용액과 혼합하거나 알루미늄 클로라이드 함유용액을 HBsAg-함유 용액에 첨가하고, 또 여기에 적당한 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알루미늄 하이드록사이드 겔을 생성시킴과 동시에 여기에 HBsAg를 흡착시킴으로써 진행시킬 수 있다.
수산화 나트륨 수용액 대신 인산 3나트륨 수용액을 사용하는 경우에는 알루미늄 포스페이트 겔을 생성시켜 여기에 HBsAg를 흡착시킨다. 따라서, 본 발명에서 사용된 알루미늄 겔은 알루미늄 하이드록사이드 겔과 알루미늄 포스페이트 겔을 포함한다. HBsAg-함유 용액은 통상 생리 식염수 용액과 같은 중성염의 수용액이다. 중성염의 예로는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘을 들 수 있다. 바람직한 중성염은 염화 나트륨으로서 전술한 바와 같은 기타 중성염과의 혼합물로 하여 사용할 수도 있다. 중성염은 통상 0.1 내지 3W/V%, 바람직하게는 0.5 내지 2W/V 농도로 함유된다.
이같이 수득된 HBsAg-흡착 알루미늄 겔 현탁액을 안정화제 및 경우에 따라 보존제와 혼합한 다음 이 혼합물을 냉동 건조시킨다.
안정화제의 예로는 아미노산 및 다당류를 포함한다. 아미노산과 다당류는 단독으로 사용할 수도 있으나 바람직한 것은 함께 사용하는 것이다. 또한, 콜로이드성 물질을 경우에 따라 안정화제로서 첨가할 수 있다.
아미노산의 적합한 예로는 글리신, 알라닌, 글루탐산, 아르기닌, 리신 등 또는 이들의 염(예 : 모노소디움 글루타메이트)을 들 수 있다. 이들 물질은 단독으로 사용하거나 2가지 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 통상 0.1 내지 2.0W/V%의 양으로 사용한다. 다당류의 적합한 예로는 글루코오스, 크실로오스, 갈락토오스, 푸럭토오스 등과 같은 단당류 : 락토오스, 말토오스, 사카로오스 등과 같은 이당류 : 및 만니톨, 솔비톨, 크실리톨 등과 같은 당 알코올(sugar alcohol)을 들 수 있으며, 이들 물질은 단독으로 또는 2가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 물질을 통상적으로 0.1 내지 15W/V%의 양으로 사용한다. 콜로이드성 물질의 적합한 예로는 젤라틴, 인간 알부민, 덱스트란 등이 있다. 이들 물질을 통상 0 내지 0.1W/V%의 양으로 사용된다. 이 밖에 전술한 중성염을 용액에 첨가하여 이 단계에서 중성염 함량을 적합한 범위로 조절할 수도 있다.
이같이 제조된 알루미늄 겔과 안정화제를 함유하는 비활성화 된 정제 HBsAg용액을 각개 투여단위 포장용기에 각각 20㎍ 내지 1000㎍의 양으로 하여 나누어 넣는다. 각개 용기내의 용액을 종래의 신속 동결건조방법 또는 완만 동결건조방법에 따라 동결건조시켜 필요로 하는 동결건조 제제를 제조한다. 동결건조는 통상적으로 다음 조건하에서 진행된다.
즉, 이 용액을 대기압하에서 저온(예 : -40℃ 또는 그 이하, 바람직하게는 -50℃ 또는 그 이하 온도)에서 수시간(예 : 3 내지 10시간) 동안 예비 동결건조시킨 다음 감압하(예 : 0.01 내지 0.05토르)에서 일정한 고온(예 : 0 내지 8℃)에서 10 내지 수십시간(예 : 15시간)동안 1차 동결건조시키는데 이 단계에서 생성물의 온도가 -35℃이하(예 : 약 -38℃)가 되게 한다. 그 다음에는 생성물을 감압이 더 진생된 상태하(예 : 0.001 내지 0.005토르)에서 일정한 상승된 온도(예 : 25℃ 내지 30℃)에서 수시간 내지 10시간(예 : 6시간 내지 10시간, 바람직하게는 7 내지 9시간)동안 2차 동결건조를 행한다.
동결건조 제제는 적어도 HBsAg, 중성염, 알루미늄 겔과 안정화제를 함유한다.
이같이 수득된 B형 간염 왁진의 동결건조 제제는 항원역가가 감소됨이 없이 우수한 저장 안정성을 유지할 수 있으며, 또 이밖에 사용시에 주사용액에 신속히 용해시킬 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제를 사용할 경우, 주사용 증류수 또는 생리 식염수용액에 용해시켜 HBsAg단백질 농도가 5㎍/ml 내지 40㎍/ml가 되게 조절하고, 또 염 농도가 거의 등장성이 되도록 조절하여 이 생리 등장성 용액을 피하경로를 통하여 투여한다. 왁진 투여량은 통상 성인 1회 투여기준으로 HBsAg 단백질로서 5㎍ 내지 40㎍범위이다.
본 발명의 제제는 Minimum Requirement of Biological Products(일본국 보건후생성 발행, 1969년 7월)에 규정된 기니아 피그를 사용한 일반 시험방법에 따라 시험한 결과 이상한 독성을 나타내지 않았다. 또한, 본 발명 제제는 임상시험 페이즈(phase) Ⅱ에서 안정되고, 또 효과적임이 실험적으로 확인되었다.
본 발명을 다음 실시예 및 참고실시예에 따라 설명하지만 본 발명을 이에 한정코저 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
HBsAg양성의 인간 혈청을 슈크로오스와 세슘 클로라이드를 사용하는 밀도기울기 원심 분리법과 같은 종래의 방법에 따라 정제한 다음 비활성화 처리를 하여 제조된 비활성의 정제 HBsAg를 사용한다. 생리 식염수 용액에 비활성의 정제 HBsAg를 용해시킨 용액(HBsAg 단백질 농도 : 128㎍/ml)에 알루미늄 클로라이드 수용액을 HBsAg단백질 중량의 8배 중량(알루미늄 하이드록사이드중량으로 계산함)으로 첨가한다. 이 용액을 1N NaOH를 사용하여 pH 6.7로 조절하면 알루미늄 하이드록사이드 겔이 생성되고 또 동시에 여기에 HBsAg가 흡착된다. HBsAg-흡착 알루미늄 겔 현탁액을 나누어 각개 현탁액을 원심분리한다. 상청액을 분리한 후에 각개 HBsAg-흡착 알루미늄 겔에 각종 안정화제와 보존제의 수용액을 첨가해서 표1에 수록한 것과 같은 왁진 용액을 제조한다.
이들 용액 각각 1ml씩을 2ml 바이알에 장입하고 대기압하에서 -50℃에서 6시간 동안 예비 동결건조시키고 압력을 0.04토르로 감소시킨 후에 5℃에서 15시간 동안 1차 동결건조를 한 다음 압력 0.005토르하에서 30℃에서 8시간 동안 2차 동결건조를 행함으로서 필요로 하는 동결건조 제제를 수득한다.
[표 1]
앞에서 수득한 바와 같은 동결건조 생성물 각각에 증류수(2ml)를 첨가하고 이 혼합물을 5분간 진탕한 후 원심분리하였다. 상청액을 분리하고 상청액중의 유리 HBsAg의 양을 RPHA(Reverse Passive Hemagglutination)방법으로 측정하였다. 측정결과는 표2에 수록하였다. 이 때 사용된 RPHA키트(kit)는 HBsAg 1㎍ 표준용액에 대해 1 : 128의 감도를 가졌으며 각개 동결건조 시료는 실제로 16㎍의 HBsAg를 함유하였는데, RPHA키트에서 1 : 1000 이상의 HBsAg역가를 나타내었다. 그럼에도 불구하고 분리된 상청액에서는 불과 1 : 2 미만의 HBsAg가 RPHA방법으로 측정될 뿐이었는데, 이 결과는 생성물은 용해시에 유리 HBsAg를 거의 갖지 않는다는 사실을 의미하고 있다.
[표 2]
진술한 실시예1에서 수득한 시험번호 1 내지 5의 시료(각 1ml)를 5ml 바이알에 각각 장입하고 전술한 동일방법으로 냉동 건조처리를 행하였다. 이 냉동건조 생성물에 생리 식염수 용액(각 2ml)을 첨가하고 추가로 소디움 시트레이트를 첨가해서 알루미늄 겔을 완전 용해시켰다. 용액 중의 HBsAg는 일본국 J.Med.Sci,Biol.,32,47 내지 52 페이지(1979)에 사이또 등의 ＂방사선 면역 검정에 있어서 HBsAg의 정량을 위한 평행선 생물 검정 방법의 적용＂에 기술된 방사선 면역 검정 방법으로 측정하였다. 상세히 설명하면, AUSRIA Ⅱ(일본국 도오꾜 Dainabbott Radioisotope Lab에서 공급되는)를 사용해서 검정용 참고액을 1㎍/ml HBsAg단백질의 농도로 제조하여 세분한 후 -80℃에서 저장하였다. HBsAg의 희석은 0.1% 인간 혈청 알부민과 0.1% 폴리에티렌 글리콜(PEG 4000)을 함유하는 0.01M 인산염 완충 식염수(PBS)의 희석 완충용액을 사용하여 실시하였다. 참고액을 이 희석 완충용액으로 20, 10 및 5ng/ml HBsAg 단백질 농도로 희석하고 또 각개 실험에서 이 희석 완충 용액으로 20, 10 및 5ng/ml HBsAg농도가 되게 희석하였다. 참고액의 분취액 3개와 각 실험용 시료를 가지고 2번씩 측정하였다.
통계 분석을 위해 각 시편의 1분당 로그(log) 10네트 카운트(net count)(CPM)와 로그 10 희석인자를 사용하여 통계 분석을 하였다. 평행선 검정방법은 Finney, D. J. 저 Statistical Method in Biologicalassay, 2판, Charles Griffin London, 661 페이지(1964)에 기재된 바와 같이 검정결과의 효력시험과 상대 항원성 측정에 사용되었다.
실험결과는 참조액을 기준으로 동결건조 이전 생성물의 HBsAg의 결과와 비교하고, 또 그 결과를 표 3에 수록하였다.
[표 3]
[참고 실시예 1]
비활성 정제 HBsAg를 사용하여 종래의 비활성 왁진에서와 동일하게 HBsAg(단백질 농도 : 80㎍/ml), 알루미늄 하이드록사이드 겔(350㎍/ml), 염화나트륨(85mg/ml), 티메로살(50㎍/ml), 포르마린(0.005V/V%)의 용액을 제조하였다. 이 용액을 37℃와 4℃에서 각각 보관하였다. 제조 후 일정기간 동안 보관한 시점에서 용액의 항원을 전술한 바와 같은 방사선 면역 검정법으로 측정하고 또 그 결과를 비교하였다. 측정 전에 각 시료에 소디움 시트레이트 완충액을 첨가해서 알루미늄 하이드록사이드 겔을 용해시킴으로써 HBsAg를 겔로부터 분리하였다.
시험결과를 표 4에 수록하였다. 표 4에 수록한 바와 같이 4℃로 보관하는 경우 23주 경과 후에도 항원성의 저하를 관측할 수 없었으나, 37℃로 보관하는 경우 항원성의 급격한 하락이 관측되었다.
[표 4]
[실시예 2]
알루미늄 클로라이드 수용액을 1N NaOH로서 pH 6.7로 조절하여 알루미늄 하이드록사이드 겔을 제조하였다. 이같이 제조된 알루미늄 하이드록사이드 겔 현탁액을 배분하여 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후 알루미늄 하이드록사이드 겔에 실시예1에서 사용한 것과 같은 동일한 생리 식염수 용액을 일정량 첨가해서 HBsAg-흡착 알루미늄 하이드록사이드 겔 현탁액을 제조하였다.
이와 별도로 알루미늄 클로라이드 수용액을 1M 트리소디움 포스페이트로서 pH 6.7로 조절하여 알루미늄 포스페이트 겔을 제조하였다. 이 겔 현탁액을 전술한 바와 동일 방식으로 처리해서 HBsAg-흡착 알루미늄 포스페이트 겔 현탁액을 제조하였다.
이들 HBsAG-흡착 알루미늄 겔에 안정화제와 보존제의 수용액을 첨가해서 표 5에 수록된 각종 조성을 갖는 왁진 용액을 제조하였다. 이 용액(각 1ml)을 각각 2ml 바이알에 장입하고, 또 실시예 1에 기술된 것과 동일방법으로 동결건조 처리를 행하여 필요로 하는 동결건조 제제를 제조하였다.
[표 5]
*)각개 시료는 상기 표에 수록된 성분에 부가해서 다음 성분들을 함유한다.
HBsAG : 16βg/ml, NaCl : 10㎍/ml
티메로살 : 100㎍/ml, 젤라틴 : 0.4mg/ml
전술한 바와 같이 제조된 동결건조 생성물 각각에 증류수(2ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분간 진탕한 후 원심분리하였다. 상청액을 분리하고 상청액 중의 유리 HBsAg의 양을 RPHA법으로 측정하였다. 측정결과를 표6에 수록하였다.
[표 6]
전술한 실시예 2에서 수득한 시험번호 1 내지 5의 시료(각 1ml)를 5ml 바이알에 각각 장입한 다음 앞에서와 동일한 방식에 따라 동결건조 처리를 행하였다. 이 동결건조 생성물에 생리 식염수 용액(각 2ml)을 첨가하고 추가로 나트륨 시트레이트를 첨가하여 알루미늄 겔을 완전히 용해시켰다. 용액중의 HBsAg를 앞에서 언급한 바와 같이 방사선 면역 검정법에 따라 측정하였다. 측정결과는 동결건조 이전 생성물의 HBsAg항원성과 비교하였다. 결과는 표7에 수록하였다.
[표 7]
*) 동결건조 이전의 생성물의 항원성에 대한 동결건조 이후의 생성물의 항원성의 상대비율.
[실시예 3]
이온교환 크로마토그래피에 의해 HBsAg양성의 인간혈청으로부터 제조된 정제 HBsAg를 종래의 방법에 따라 비활성화 시켰다. 생리 식염수 용액을 용해시킨 비활성의 정제 HBsAg의 용액(HBsAg단백질 농도 : 100㎍/ml)을 왁진원액으로 사용하였다. 이 왁진원액(1600ml)에 알루미늄 클로라이드(800mg)함유 수용액(80ml)을 첨가하고, 이 용액을 1N NaOH로서 pH 6.7로 조절하였다.
현탁액을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 잔류 침전물을 락토오스(10W/V%), 모노소디움
-글루타메이트(0.4W/V%), 아르기닌(0.4W/V%), 젤라틴(0.08W/V%) 및 티메로살(0.005W/V%)을 함유하는 생리 식염수 용액(500ml)과 혼합하였다.
이같이 수득된 왁진용액을 분배하고 또 각개 용액(ml)을 2ml바이알에 장입하여 이를 실시예 1에 기술된 동일방법으로 동결건조 처리를 하였다.
앞에서 제조한 동결건조 생성물에 소디움 시트레이트 완충액을 첨가해서 알루미늄 겔을 용해한 다음 그 항원 함량을 방사선 면역 검정법(AUSRIA-II사용)에 따라 측정하였다. 상대역가를 출발원액(참조액)의 역가를 기준으로 계산하였다. 시험결과를 표 8에 수록하였다.
[표 8]
전술한 실시예 3에서 제조한 동결건조 왁진 제제를 기니아 피그에 대하여 면역성 시험을 하여 출발원액과 비교하였다. 즉, 동결건조 왁진 제제를 증류수에 용해하여 이 용액을 0.5㎍, 1㎍ 및 2㎍ 및 HBsAg의 접종량으로 기니아 피그 잔등에 피하 주사하였다. 5주일 후 동물의 피를 수거하여 이같이 수거한 혈액혈장의 항체역가를 PHA(Passive Hemagglutination)법으로 측정하였다. 참고용으로 출발원액을 접종한 경우의 항체역가를 동일한 방법으로 측정하였다. 측정결과를 표 9에 수록하였다.
출발원액을 접종한 경우의 효능에 대한 동결건조 왁진을 접종한 경우의 평균 상대효능은 4.114이었다. 따라서, 알루미늄 겔 보조제의 효과를 관측할 수 있었다.
[표 9]
실시예 3에서 수득된 동결건조 왁진 제제를 시험한 결과 저장 안정성이 다음과 같았다.
일정온도에서 일정기간 동안 보관한 시료에 소디움 시이트레이트 완충액을 첨가하여 알루미늄 겔을 용해하고 그 항원함량을 방사선 면역 검정법으로 측정하였다. 상대 항원성은 제조된 HBsAg시료를 기준으로 계산하였다. 시험결과를 표 10에 수룩하였다.
시험결과로부터 명백한 바와 같이 약제는 37℃에서 저장한 지 1년 후에도 안정하였으며, 이 점에서 액제왁진의 경우와 명백한 차이점이 있었다. 이밖에 37℃로 보관한 각개 시료에 비정규 독성시험을 행하였으나 어떤 시료에서도 이를 관찰할 수 없었다.
[표 10]
Claims (2)
- 비활성의 정제 B형 간염 바이러스 표면항원 수용액에 알루미늄 겔 및 안정화제를 첨가하고, B형 간염 바이러스 표면항원이 알루미늄 겔에 흡착되어 있는 혼합물을 최소 사용단위로 배분하여 각개 사용단위 혼합물을 동결건조시키는 동결건조 B형 간염 왁진의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 동결건조 단계가 대기압하에서 -40℃ 이하의 저온에서 수시간 동안 행하는 예비 동결건조 단계와, 0.01∼0.05토르의 감압하에서 0°∼8℃의 온도에서 10시간 내지 수십시간 동안 행하는 1차 동결건조 단계 및 0.001∼0.005토르의 감압하에서 25°∼30℃의 온도에서 수시간 내지 10시간 동안 행하는 2차 동결건조 단계의 3단계로 구성되는 동결건조 B형 간염 왁진의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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