JPH11509875A - エナンチオマーのクロマトグラフィー分割の保持体としての光化学的に架橋した多糖誘導体 - Google Patents

エナンチオマーのクロマトグラフィー分割の保持体としての光化学的に架橋した多糖誘導体

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JPH11509875A JP8526567A JP52656796A JPH11509875A JP H11509875 A JPH11509875 A JP H11509875A JP 8526567 A JP8526567 A JP 8526567A JP 52656796 A JP52656796 A JP 52656796A JP H11509875 A JPH11509875 A JP H11509875A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、Ｒ1およびＲ2は各々独立して低級アルキル、または未置換あるいは置換アリールであり、Ｘは直接結合しているか、またはフェニレンであり、ｍは 0 または 1 であり、およびｎは 0 または 1 から 20 までの整数である］で示される光化学的に架橋した多糖誘導体に関するものである。一般式ＩＡおよびＩＢで示される化合物はエナンチオマーのクロマトグラフィー分割における保持体として使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマーのクロマトグラフィー分割の保持体としての 光化学的に架橋した多糖誘導体 本発明は、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割の保持体として使用する 実質的に光化学的に架橋した多糖誘導体に関するものである。 ＤＥ-Ａ-2 422 365 では、無水物含有残基を有する光重合に適したポリマーを 記載しており、これは機械的に活性な光を用いて、保護的焼付け成分や感光板の 保護的焼付け網の製造に適した耐性物質へと変換される。 N.R.Bertoniere 等は J.Appl.Polymer Sci.,Vol.15,(1971)1743 で、置換基と して桂皮酸エステル(シナモイル基)を有する綿織物を記載しており、これは特定 の波長(2573Å)の光を用いて照射すると、光化学反応が主に織物の表面でおこり 、始めに異性化し、ついで二量化してトルキシル酸およびトルキシニル酸誘導体 となる。 ２つのアメリカ合衆国特許出願番号 2 682 481 および 2 682 482 号では、不 飽和官能基を有する可溶性炭水化物、特にセルロース誘導体を、過酸化物触媒を 用いて加熱し二量化するか、またはさらに架橋することにより不溶性表面を有す る成形物体に変換する方法が記載されている。 E.Yashima 等は、J.Chromatography Ａ，677(1994)，11-19 で、特異的選択部 位でシリカゲルに結合し、またＨＰＬクロマトグラフィー(高速液体クロマトグ ラフィー)用のキラル固定相として使用されている、セルロースおよびアミロー スの 3,5-ジメチルフェニルカルバメートを記載している。セルロースおよびア ミロースの 3,5-ジメチルフェニルカルバメートは中間物質の 4,4-ジフェニルメ タンイソシアネートを介して、3-アミノプロピルシリカゲルに結合している。こ れらの化学的に結合した相は、ＣＨＣl3(クロロホルム)のような極性溶媒により 損傷されないので、ラセミ体およびエナンチオマーの効果的な分割のために少量 のＣＨＣl3を溶離溶媒に加え得る。 Y.Okamoto 等は J.Liquid Chromatography 10，1613-1628（1987）で、4,4-ジ フェニルメタンイソシアネートを介して、3-アミノプロピルシリカゲルに化学的 に結合しているセルロース-トリス(3,5-ジメチルフェニルカルバメート)および- トリス(3,5-ジクロロフェニルカルバメート)について記載している。 製造の第一段階として、始めにセルロースをジイソシアネートを介して 3-ア ミノプロピルシリカゲルに結合させる。反応生成物を 3,5-ジメチルフェニルイ ソシアネートまたは 3,5-ジクロロフェニルイソシアネートの過剰量で処理し、 対応するセルロースのカルバメートとする。 キラル固定相の光学分割能は、セルローストリフェニルカルバメートでシリカ ゲルをコーティングしたものと比較し、また熱処理により固定相のキラル分割能 を変化させることが可能である。 1994 年 10 月のストックホルムでの第 5 回国際シンポジウムで発表された『 On Chiral Discrimination』と題するポスターで、L.Oliveros 等は保持体上に 固定したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートで構成される固定相に ついて記載している。ポスターでの資料からは、キラル物質が固定されているか どうかおよび先行技術の既知物質よりも何か際立つ利点があるかどうかは明らか でない。 本発明は一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立して低級アルキル、または未置換あるいは置換アリール であり、 Ｘは直接結合しているか、またはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 20 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体に関するものである。 本発明は特に一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒはセルロースまたはアミロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエ ステル化されているかまたはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立してメチルまたはエチルまたは未置換または置換フェニ ルであり、および Ｘは直接結合しているかまたはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 20 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体に関するものである。 特に、一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒはセルロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されてい るかまたはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2はメチルであり、および Ｘは直接結合しているか、またはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 12 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体が極めて重要である。 本発明は実施例で特徴づけられる式ＩＡおよびＩＢで示される化合物に関する ものである。 全記述において、低級残基および化合物は、例えば 7 を含めた 7 までの、好 ましくは 4 を含めた 4 までの炭素原子(Ｃ原子)を有するものと理解される。 多糖類は、例えばセルロース、アミロース、キトサン、デキストラン、キシラ ンおよびイヌリンであり、これらは高純度の多糖類として入手可能である。好ま しくは少なくとも 5、特に少なくとも 10、しかし扱い易くするために 1000 を 超えない重合度(ピラノースおよびフラノース環の数)を有する多糖類である。 低級アルキルは、例えばトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルのような フッ素または塩素のようなハロゲンで置換され得るメチル、エチル、プロピルま たはブチルといった例えばＣ1−Ｃ4アルキルである。 アリールは、例えば 1-または 2-ナフチルのようなナフチルまたはフェニル、 または低級アルキル、ハロー低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級 アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノおよび／またはニトロにより置換されて いるフェニルまたはナフチルのような置換フェニルまたはナフチルである。 アリールは好ましくは上記に示したような未置換または置換フェニルであり、 特にフェニルである。 低級アルコキシは、例えばｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシまた はtert-ブトキシ、好ましくはエトキシおよび特にメトキシである。 低級アルカノイルオキシは、例えばプロピオニルオキシまたはピバロイルオキ シ、好ましくはアセチルオキシである。 ハロゲンは、例えば塩素またはフッ素、また臭素またはヨウ素である。 ハロ−低級アルキルは、例えば 2-ハロ-低級アルキル、2-ハロプロピル、3-ハ ロプロピルまたは 3-ハロ-2-メチル-プロピルのような 2-または 3-ハロ-低級ア ルキルである。 一般式ＩＡおよびＩＢで示される化合物は一般式II ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2、ｎおよびｍは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される化合物を、前以て保持体のコーティングとして適用した後、または前 以て整えた後、エマルジョンを用いて純物質の形とし、これを(ｈｖ)照射するこ とにより一般式ＩＡおよびＩＢで示される化合物を形成する。 架橋は可浸性水銀灯を用いた照射により行う。適当な懸濁剤は、例えば、例え ばヘキサンのような炭化水素または例えばメタノール、エタノール、プロパノー ルまたはイソプロパノールのような低級アルカノール、またはそれらの水性混合 物、または例えばジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒などの不活性溶媒で ある。 保持体として、シリカゲルのような二酸化ケイ素、特にアミノシラン化したシ リカゲル、また酸化アルミニウム(アルミナ)、グラファイトおよび酸化ジルコニ ウム（zirconia）を使用し得る。 一般式II ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物は新規であり、本発明の一部を成すものであり、これは既 知方法により製造し得る。 特に重要には一般式II ［式中、 Ｒはセルロースまたはアミロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエ ステル化されているか、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立してメチルまたは未置換もしくは置換フェニルであり、 Ｘ、ｍ、およびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される化合物である。 特に大変重要には、一般式II、 ［式中、 Ｒはセルロースであり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されている か、またはカルバメートに変換されており、および Ｒ1およびＲ2はメチルであり、および Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される化合物である。 一般式IIで示される化合物は以下のように製造する： 一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有する多糖残基であり、 Ｒ1およびＲ2、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される式IIIで示される化合物において、遊離ＯＨ基をＯＲ'基としてエステ ル化するかまたはカルバメート(ウレタン)に変換する。 エステル化およびカルバメートの製造はイソシアネートまたは反応性カルボン 酸官能誘導体を用いた反応により既知方法に従って行う。 例えば、エステル化は未置換または置換ハロゲン化ベンゾイル、特に塩化ベン ゾイル、対応するカルボン酸無水物または対応するカルボン酸と適当な脱水剤の 混合物を用いて行い得る。 エステル化には、エステル化を妨げないどのような不活性溶媒をも使用し得る 。好ましくはピリジンまたはキノリンを使用し、例えば4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミ ノ)ピリジンのような３級アミンといった触媒も一般的には加える。 カルバメートの製造は慣用的には適当な触媒の存在下で適当なイソシアネート を用いた反応により行われる。触媒として例えば３級アミンのルイス塩基、また は例えばスズ化合物といったルイス酸をも使用し得る。反応は好ましくは例えば ピリジンまたはキノリンといった３級アミン(これは同時に溶媒ともなる)の存在 下で行うが、好ましくは反応促進剤として３級塩基の4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ) ピリジンをも使用する。 エステル化によりＯＨ基を対応するＯＲ'基に変換するために、またはカルバ メートの製造のために、特に未置換または置換塩化ベンゾイルまたはフェニルイ ソシアネートを使用する。好ましくはクロロ-またはメチル-置換、特にモノ-、 またはジ-置換クロロ-および／またはメチル-置換を使用し、フェニルイソシア ネートまたは塩化ベンゾイル、およびメチル基は互いにメタ-，またはオルト-位 であり得る。 一般式IIIで示される化合物は新規であり本発明はそれに関するものである。 特に重要には、一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有するセルロースまたはアミロースであり、Ｒ1およびＲ2は 各々独立してメチルまたは未置換もしくは置換フェニルであり、Ｘ、ｍおよびｎ は式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物である。 特に重要なのは、一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有するセルロースまたはアミロースであり、Ｒ1およびＲ2は メチルであり、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物である。 一般式IIIで示される化合物は、適当な場合には触媒の存在下、遊離ＯＨ基を 有する多糖類を式ＩＶ ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＸは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りであり、Ｚはイソシア ネート基(-Ｎ=Ｃ=Ｏ)またはカルボン酸ハロゲニド基、特にカルボン酸クロリド 基である］ で示されるイミジルカルボン酸ハライドまたはイソシアネートを用いてカルバメ ートに変換するか、またはエステル化することにより得られる。反応は前述のよ うに行う。 例えば、酸塩化物との反応は、例えばトリエチルアミンのようなトリ-低級ア ルキルアミンといった３級有機塩基、またはピリジンまたはキノリン、特にジメ チルアミノピリジンのような有機窒素塩基といった塩基性縮合剤の存在下で、 1 0 から 130℃の温度範囲で、好ましくは 20 から 90℃の温度範囲で行う。 式ＩＶで示されるイミジルイソシアネートとの反応は、適当な場合には例えば ジラウリン酸ジブチルすずのような触媒の存在下、例えばピリジンのような懸濁 化剤中で行う。 一般式ＩＶ(Ｚはカルボン酸クロリド基(-ＣＯＣｌ)である)で示されるいくつ かの化合物は既知であり、ＣＨ-Ａ-599 153 に記載の方法により製造し得る。そ の他についても同様の方法で製造し得る。 相応じて得られた式ＩＶで示される（2,5-ジヒドロ-3,4-(2 置換)-2,5-ジオキ ソ-ピロール-1-イル)-カルボン酸クロリドから、塩化ベンジルトリエチルアンモ ニウムの存在下、トルエン中でアジ化ナトリウム水溶液と反応させることにより 一般式ＩＶで示される対応するイソシアネートが得られ得る。 本発明に記載の光化学的に架橋した多糖類である一般式ＩＡおよびＩＢで示さ れる化合物は、驚くべきことに、移動相が塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)、テトラヒ ドロフランおよびクロロホルムから成るとき保持体として適しており、驚くべき ことに先行技術から既知の保持体よりもはるかに優れている。 塩化メチレン、またはテトラヒドロフランまたはジオキサンから成る移動相を 用いたエナンチオマーの分割は、驚くほどに、有利に進行し得る。 あるラセミ体の場合には特に、塩化メチレンの特定量を移動相として使用した ときに、先行技術の保持体よりも良好な分割結果が得られた。そのような分割結 果における驚くべき改善は塩化メチレンの使用が寄与している。 調整された形態の一般式ＩＡおよび式ＩＢで示される光化学的に架橋した多糖 類はまたエナンチオマーのクロマトグラフィー分割用の純粋なポリマーとして使 用し得る。 製造の部(実施例)の末尾に、様々なエナンチオマーのクロマトグラフィー分割 が記載され、詳細に説明されている。 以下の実施例(出発原料および中間体の製造を含んでいる)は本発明を説明しさ らに明確にしたものである。 温度は摂氏であり、圧力は、特記しない限りバールである。 中間体1. 塩化(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-アセチル の製造 (2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)酢酸 183.2g（1 mol）をトルエン 360ml 中に懸濁する。溶液を水分離器を用いて 16 時間加熱還 流する。その間、約 40ml のトルエン／水が共沸蒸留で蒸留除去される。ついで 溶液を 70℃に冷却し塩化チオニル 76.3ml を 90 分間かけて滴下し加える。ガ スの発生が止まるとすぐに(約 2 時間)、温度を 90℃に上昇させ 2 時間、つい で 30 分間 110℃に上げる。冷却後、溶液を濃縮する。液体残渣を蒸留し、182- 184℃で沸騰する分画を取得する。収量：172.5g(85.5％)。元素分析：計算値： Ｃ 46.66; Ｈ 4.00; Ｎ 5.95; Ｏ 23.81; Ｃl 17.58。実測値：Ｃ49.42; Ｈ 4.2 1; Ｎ 6.71; Ｏ 22.93; Ｃl 16.83。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：2(s，CH3)、4.63( s，CH2)。 中間体 2. (2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-メチルイソシ アネートの製造 激しく撹拌しながら、アジ化ナトリウム水溶液(26.3g の水 80ml 溶液)、トル エン 160ml および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム 1.5ml からなる混合 物をスルホン化フラスコ 750ml 中で約 10℃に冷却する。酸塩化物 1 の 80.64g を約 40 分かけて滴下し加える。ついで溶液を 15℃で 1 時間、ついで 20℃で １時間撹拌し続ける。有機層を分液漏斗中で分け、続けて 2Ｎ炭酸水素ナトリウ ム水溶液および水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過する。濾 液をスルホン化フラスコ 750ml 中に入れ、ゆっくりと加熱し還流温度にする。 窒素ガスの発生が止まるまで還流を行う。ついで溶液をさらに 30 分間加熱還流 し、冷却後、丸底フラスコに注ぐ。溶液を回転蒸発機を用いて濃縮し、残渣を高 真空下(0.045 mmHg)で蒸留する。沸点：90℃。収量：64.3g(89.2％)。元素分析 ：計算値：Ｃ 53.33; Ｈ 4.48; Ｎ 15.55; Ｏ 26.64。実測値：Ｃ 53.17; Ｈ4.5 1; Ｎ 15.61; Ｏ 26.80。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：2(s，CH3)、4.95(s，CH2)。 中間体 3. 2-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-ブタン酸ク ロリドの製造 2-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-ブタン酸 30 .1g をトルエン 50ml 中に懸濁する。溶液を水分離器を用いて 16 時間加熱還流 する。その間、約 50mlのトルエン／水が共沸蒸留し、蒸留除去される。ついで 溶液を 70℃に冷却し、塩化チオニル 12.4ml を 90 分間かけて滴下し加える。 ガスの発生が止まるとすぐに(約 2 時間)、温度を 90℃に上昇させ 2 時間つい で 30 分間で110℃まで上昇させる。冷却後、溶液を回転蒸発器を用いて濃縮す る。固体残渣を単離し高真空下で乾燥させる。融点：68℃。収量：32.5g(99.3％ )。元素分析：計算値：Ｃ 52.30; Ｈ 5.27; Ｎ6.10; Ｏ 20.90; Ｃl 15.44。実 測値：Ｃ 53.60; Ｈ 5.30; Ｎ 6.15; Ｏ 21.33; Ｃl 14.40。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣ l3)：1.93(quint，CH2)、1.95(s，CH3)、2.37(t，CH2)、3.55(t，CH2)。 中間体 4. 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-1-プロピル イソシアネートの製造 中間体 2 の製造と同様に、酸塩化物 3 の 37.8g をトルエン 80ml 中で塩化 ベンジルトリエチルアンモニウム 0.7g の存在下、アジ化ナトリウム 10.9g（水 40ml 溶液）と反応させる。アジ化アシルの転位後、溶液を濃縮し、残渣を高真 空下（0.075mmHg）で蒸留する。88-100℃で沸騰する分画を集める。収量：5.8g( 17％)。元素分析：計算値Ｃ 57.69; Ｈ 5.81; Ｎ 13.45; Ｏ 23.05。実測値：Ｃ 57.47; Ｈ 5.86; Ｎ 13.23; Ｏ 23.21。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：1.84(quint，C H2)、1.94(s，CH3)、3.30(t，CH2)、3.55(t，CH2)。ＩＲ(ＣＤＣl3)：2240 cm-1 、イソシアネート；1890 cm-1、アミド。 中間体 5. 2-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-ヘキサン酸 クロリドの製造 2-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-ヘキサン酸7 1.5g をトルエン 150ml 中に懸濁し、溶液を水分離器を用いて 16 時間加熱還流 する。その間、約 5mlのトルエン／水が共沸蒸留し蒸留除去される。ついで溶液 を 70℃まで冷却し、塩化チオニル 22.5ml を 90 分間かけて滴下し加える。ガ スの発生が止まるとすぐに(約 2 時間)、温度を 2 時間で 90℃に上昇させ、つ いで 30 分間で110℃まで上昇させる。冷却後、溶液を回転蒸発器を用いて濃縮 する。固体残渣を単離し高真空下で乾燥させる。収量：70.9g(92％)。融点：43 ℃。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：1.2-1.4(m，CH2)、1.45-1.75(m，CH2)、1.92(s，CH3 )、2.85(t，CH2)、3.45(t，CH2)。 中間体 6. 5-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-1-ペンチル イソシアネートの製造 中間体 2 の製造と同様に、酸塩化物 5 の 51.5g をトルエン 200ml 中で塩化 ベンジルトリエチルアンモニウム 0.4g の存在下でアジ化ナトリウム 13.1g（水 30ml 溶液）を用いて反応させる。アジ化アシルの転位後、溶液を回転蒸発器を 用いて濃縮し、残渣を高真空下（0.045 mmHg）で蒸留する。123-125℃で沸騰す る分画を集める。収量：36.6g(79％)。元素分析：計算値Ｃ 61.00; Ｈ 6.83; Ｎ 11.86; Ｏ 20.31。実測値：Ｃ 61.00; Ｈ6.88; Ｎ 11.80; Ｏ 20.41。1Ｈ-ＮＭ Ｒ(ＣＤＣl3）：1.2-1.35(m，CH2)、1.45-1.60(m，CH2)、1.88(s，CH3)、3.2 3(t，CH2)、3.41(t，CH2)。ＩＲ(ＣＨ2Ｃl2)：2250 cm-1、イソシアネート；188 5 cm-1、アミド。 中間体 7. 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-安息香酸ク ロリドの製造 4-アミノ安息香酸 48g（0.35 mol）を水酸化ナトリウム水溶液(ＮaＯＨ 14gの 水 300ml 溶液)に溶解する。その混合物に、撹拌しながら、ジメチルマレイン酸 無水物 44.2g のジメチルアセトアミド 300ml 溶液に滴下し加える。ついで溶液 を 90℃に加熱し、1.30 時間後に塩酸水溶液（2 Ｎ）175ml を加える。塩酸を加 えた後、溶液を室温まで冷却し、撹拌器の電源を切る。沈殿した結晶生成物を濾 別し、水で洗浄し真空で 60℃で乾燥させる。収量：73.6g(85.7％)。融点：230- 231℃。その中間体 73.6g を乾燥トルエン 700ml に懸濁する。70℃で塩化チオ ニル 32ml を滴下し加える。ガスの発生が止まるとすぐに(約 2 時間)、温度を 2 時間で 80℃に上昇させる。冷却後、溶液を回転蒸発器を用いて濃縮する。固 体残渣をトルエンから再結晶し、ついで 60℃で乾燥させる。収率：88％。融点 ：199-200℃。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：2.08(s，CH3)、7.68(d，フェニル)、8.20 (d，フェニル)。 中間体 8. 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-フェニルイ ソシアネートの製造 激しく撹拌しながら、アジ化ナトリウム水溶液(4.6g の水 14ml 溶液)、トル エン 28ml および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム 0.5g からなる混合物を スルホン化フラスコ 250ml 中で約 0℃に冷却する。その溶液に酸塩化物 7 の 1 8.5gを約 40 分かけて滴下し加える。ついで溶液を 1 時間 50℃で、ついで室温 で 20 時間撹拌する。酢酸エチル 150ml を溶液に加え、混合物を分液漏斗中で 酢酸エチル 600ml と水 200ml を用いて希釈する。有機層を分離し、各水 200ml で 3 回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濾過する。濾液を 2l の丸底 フラスコ中に入れ、回転蒸発器を用いて約 600ml となるまで 35℃で濃縮する。 溶液をゆっくりと約 60-70℃まで加熱し、その温度は窒素ガスの発生が止まるま で（約 1 時間）維持する。酢酸エチルを蒸留除去し、ついで残渣を水流ポンプ 下で 1 時間 130℃で乾燥させる。明黄色の固体残渣を更に精製することなく使 用する。収量：16.8g(98％)。元素分析：計測値：Ｃ 64.46; Ｈ4.16; Ｎ 11.56; Ｏ 19.81。実測値：Ｃ 64.45; Ｈ 4.23; Ｎ 11.75; Ｏ 19.66。1Ｈ-ＮＭＲ(Ｃ ＤＣl3)：2.07(s，CH3)、7.2-7.4(m，フェニル)。 中間体 9. 4-[(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)メチル]-安 息香酸クロリドの製造 4-(アミノメチル)安息香酸 100g（0.66mol）を水酸化ナトリウム水溶液（Ｎａ ＯＨ 26.4g の水 300ml 溶液）に溶解する。その溶液に、撹拌しながら、ジメチ ルマレイン酸無水物 83.3g のジメチルアセトアミド 500ml 溶液を滴下し加える 。ついで反応溶液を 90℃に加熱し、1.5 時間後に塩酸水溶液（2 Ｎ）330ml を 加える。塩酸を加えた後、溶液を室温まで冷却し、撹拌器の電源を切る。沈殿し た結晶生成物を濾別し、水で洗浄し真空下 60℃で乾燥させる。収量：155g(90％ )。融点：182-183℃。その中間体 120g を乾燥トルエン 1000ml に懸濁する。70 ℃で塩化チオニル 50ml を滴下し加える。ガスの発生が止まるとすぐに(約 2 時 間)、温度を 2 時間で 80℃に上昇させる。冷却後、溶液を濃縮する。固体残渣 をトルエン中で再結晶し、ついで 60℃で乾燥させる。収量：155g(80％)。融点 ：98-99℃。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：1.98(s，CH3)、4.72(s，CH2)、7.45(d，フ ェニル)、8.06(d，フェニル)。 中間体 10. セルロースと塩化(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イ ル)-アセチルとの反応 セルロース（Serva HL、綿のリンターから）10.4g を窒素気流中で浴温度 125 ℃下フラスコ中で 4.5 時間乾燥させる(乾燥後9.6g)。ついで、ピリジン 70ml、 トリエチルアミン 21ml、ジメチルアミノピリジン 0.2g および中間体 1 の 1.8 1g を室温で加える。懸濁液を 90℃で 24 時間撹拌する。冷却後、メタノール 8 50ml を懸濁液に加えついで濾過し、メタノールで洗浄する。残渣をメタノール2 00ml 中に再び懸濁し、1 時間室温で撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄する。 収量：10.3g。元素分析：実測値：Ｃ 42.51; Ｈ 6.49; Ｎ <0.30; Ｏ 51.10。 中間体 11. 分解セルロースと塩化(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1 -イル)-アセチルとの反応 分解セルロース（約 30 の重合度）10.2g を窒素気流中で浴温度 125℃下、フ ラスコ中で 6 時間乾燥させる(乾燥後 9.7g)。ついで、ピリジン 60ml、トリエ チルアミン 21ml、ジメチルアミノピリジン 0.2g および中間体 1 の 1.81g を 室温で加える。懸濁液を 90℃で 24 時間撹拌する。冷却後、メタノール 1000ml を懸濁液に加え、ついで濾過し、メタノールで洗浄する。残渣をメタノール 20 0ml 中に再び懸濁し、1 時間室温で撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄する。収 量：10.3g。元素分析：実測値：Ｃ 40.91; Ｈ 6.66; Ｎ 0.49; Ｏ 52.10。 中間体 12. セルロースと 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル )-安息香酸クロリドとの反応 中間体 10 の製造と同様に、セルロース 10.4g を塩化ベンゾイル誘導体 7 の 2.4g と反応させる。後処理後の収量：10.4g。元素分析：実測値：Ｃ 43.03; Ｈ 6.48; Ｎ 0.34; Ｏ 50.01。 中間体 13. 分解セルロースと 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1- イル)-安息香酸クロリドとの反応 分解セルロース（約 30 の重合度）1g をピリジン 90ml 中に懸濁する。その 混合物に(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)-安息香 酸クロリド 7 の 1.6g および触媒としてジメチルアミノピリジン 10mg を加え る。ついでトリエチルアミン 30ml を連続的に撹拌しながら滴下し加える。つい で溶液を 90℃ で 20 時間撹拌する。冷却後、得られた懸濁液をエタノール 300 ml 中に注ぎ、濾過する。白色生成物を塩化メチレンに二度懸濁し、濾過し、洗 浄 し、真空下で乾燥させる。収量：1g。窒素含量：Ｎ 1.27。窒素含量はグルコー ス単位あたり 0.19 の置換度と一致する。 中間体 14. セルロースと 4-[(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イ ル)-メチル]-安息香酸クロリドとの反応 中間体 10 の製造と同様に、セルロース 10.4g を塩化ベンゾイル誘導体 9 の 2.5g と反応させる。後処理後の収量：12g。元素分析：実測値：Ｃ 45.56; Ｈ 6 .39; Ｎ 0.73; Ｏ 48.02。 中間体 15. 分解セルロースと4-[(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1- イル)メチル]-安息香酸クロリドとの反応 分解セルロース（約 30 の重合度）3g をピリジン 120ml 中に懸濁する。その 混合物に 4-[(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)メチ ル]-安息香酸クロリド９の 7.7g および触媒としてジメチルアミノピリジン 10m g を加える。ついでトリエチルアミン 15ml を連続的に撹拌しながら滴下し加え る。溶液を 80℃で 24 時間撹拌する。冷却後、得られた懸濁液をメタノール300 ml 中に注ぎ、濾過する。白色生成物を塩化メチレンに二度懸濁し、濾過し、洗 浄し、真空下で乾燥させる。収量：2.7g。元素分析：実測値：Ｃ 51.07; Ｈ 5.8 9; Ｎ 2.03; Ｏ 40.88。窒素含量はグルコース単位あたり 0.36 の置換度と一致 する。 中間体 16. セルロースと(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル)- メチル-イソシアネートとの反応 セルロース（Serva HL、綿のリンターから）10.4g を窒素気流中で浴温度 125 ℃下フラスコ中で 4.5 時間乾燥させる(乾燥後 9.6g)。ついで、ピリジン 60ml 、イソシアネート誘導体 2 の 1.62g およびジラウリン酸ジブチルすず 0.2ml を加える。懸濁液を 125℃で 21 時間撹拌する。冷却後、メタノール 200ml を 懸濁液に加えついで 1 時間室温で撹拌し、濾過する。固体残渣をメタノールで 洗 浄し、高真空下で乾燥させる。収量：10.7g。元素分析：実測値：Ｃ 43.07; Ｈ 6.21; Ｎ 1.06; Ｏ 49.88。 中間体 17. 分解セルロースと(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イ ル)メチルイソシアネートとの反応 分解セルロース（約 30 の重合度）5.1g を窒素気流中で浴温度 125℃下フラ スコ中で 4.5 時間乾燥させる(乾燥後 4.7g)。ついで、ピリジン 30ml、イソシ アネート誘導体 2 の 0.72g およびジラウリン酸ジブチルすず 0.1ml を加える 。懸濁液を 125℃で 21 時間撹拌する。冷却後、メタノール 200ml を懸濁液に 加えついで 1 時間室温で撹拌し、ついで濾過する。固体残渣をメタノールで洗 浄し、高真空下で乾燥させる。収量：5.2g。元素分析：実測値：Ｃ 42.09; Ｈ 6 .38; Ｎ 0.90; Ｏ 50.64。 中間体 18. セルロースと 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル )-1-プロピルイソシアネートとの反応 中間体 17 の製造と同様に、セルロース 10.4g をイソシアネート誘導体 4 の 1.9gと反応させる。後処理後の収量：11.1g。元素分析：実測値：Ｃ 42.96; Ｈ 6.44; Ｎ 1.14; Ｏ 49.16。 中間体 19. セルロースと 5-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル )-1-ペンチルイソシアネートとの反応 中間体 17 の製造と同様に、セルロース 10.4g をイソシアネート誘導体 6 の 2.13g と反応させる。後処理後の収量：11.5g。元素分析：実測値：Ｃ 44.30; Ｈ 6.44; Ｎ 1.59; Ｏ 47.24。 中間体 20. セルロースと 4-(2,5-ジヒドロ-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロール-1-イル )-1-フェニルイソシアネートとの反応 中間体 17 の製造と同様に、セルロース 10.4g をイソシアネート誘導体 8 の 2.3g と反応させる。後処理後の収量：11.5g。元素分析：実測値：Ｃ 44.81; Ｈ 6.03; Ｎ 1.30; Ｏ 48.06。実施例 1 ：中間体 10 の 2.57g を窒素気流中で浴温度 120℃で 3 時間丸底フラ スコ中で乾燥させる。ついでピリジン 40ml、ジラウリン酸ジブチルすず 0.1ml および 3,5-ジメチルフェニルイソシアネート 7.6g を加える。溶液を 110℃で2 5 時間撹拌する。60℃に冷却後、メタノール 350ml を加える。得られた懸濁液 を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄する。粗生成物を塩化メチレン 200ml に溶解し、溶液を濾過する。生成物をメタノール 700ml を用いて沈殿させる。 沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄する。 収量：7.6g。 元素分析：実測値：Ｃ 63.20; Ｈ6.33; Ｎ 6.83; Ｏ 23.27。 コーティング：その生成物 0.63g をテトラヒドロフラン 15ml に溶解する。溶 液を 3 分割する。アミノシラン化したシリカ（Nucleosil-4000、粒子サイズ 7m m、Macherey-Nagel）2.5g を連続して 3 部と混合し、各場合共回転蒸発器で濃 縮する。真空で乾燥後、生成物 3.1g が単離される。 架橋：その物質 3g をヘキサン220ml（異性体混合物）中に懸濁し、撹拌する。 その懸濁液を可浸性水銀灯（フィリップス、HPK-125 ワット）を用いて 16 時間 照射する。懸濁液を濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、乾燥させる。収量 2.9g。その生成物をソックスレー装置中で 16 時間塩化メチレンを用いて抽出 する。不溶性残渣を塩化メチレン約 30ml 中に懸濁し、ヘキサン 300ml を加え る(添加速度：1.2ml/min)。生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄する。 カラム充填剤：得られた物質 2.5g をヘキサン/2-プロパノール（90:10、容量％ ）25ml 中でスラリーとし、スラリー法を用いて 100 バールの圧力下でスチール ・カラム（25cm × 0.4cm）に充填する。実施例 2 ：中間体 16 の 2.67g を窒素を出しながら浴温度 120℃で 3 時間丸底 フラスコ中で乾燥させる。ついでついでピリジン 40ml、ジラウリン酸ジブチル すず 0.1ml および 3,5-ジメチルフェニルイソシアネート 7.6g を加える。溶液 を 110℃で 25 時間撹拌する。60℃に冷却後、メタノール 350ml を加える。得 られた沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄する。生成物を塩化メチレン 150ml 中で溶解し、メタノール 600ml で沈殿させることにより二度精製する。沈殿物 を各場合共濾別し、メタノールで洗浄する。 収量：7.4g(生成物21)。 元素分析：実測値：Ｃ 63.85; Ｈ 6.27; Ｎ 6.98; Ｏ 22.63。 コーティング：その生成物 0.63g をテトラヒドロフラン 15ml に溶解する。溶 液を 3 分割する。アミノシラン化したシリカ（Nucleosil-4000、粒子サイズ 7m m、Macherey-Nagel）2.5g を連続して 3 部と混合し、各場合共回転蒸発器で濃 縮する。真空で乾燥後、生成物 3.1g を単離する。 架橋：その物質 3g をヘキサン 220ml（異性体混合物）中に懸濁し、撹拌する。 その懸濁液を可浸性水銀灯（フィリップス、HPK-125 ワット）を用いて 16 時間 照射する。沈澱物を濾過して分け、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。収量 2.9g 。 その生成物をソックスレー装置中で 16 時間塩化メチレンを用いて抽出する。 不溶性残渣を塩化メチレン約 30ml に懸濁し、ヘキサン 300ml を加える(添加速 度：1.2ml/min)。生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄する。 カラム充填剤：得られた物質 2.5g をヘキサン/2-プロパノール（90:10、容量％ ）25ml 中でスラリーとし、スラリー法を用いて 100 バールの圧力下でスチール ・カラム（25cm × 0.4cm）に充填する。実施例 3 ：実施例 2 と同様に、中間体 17 の 2.6g をピリジン 35ml 中で 3,5- ジメチルフェニルイソシアネート 7.4g を用いて反応させ、精製する。収量：7. 4g。元素分析：実測値：Ｃ 63.94; Ｈ6.31; Ｎ6.90; Ｏ 22.51。コーティングは 、テトラヒドロフラン（3 部）24ml と共に、その生成物 1.04g およびアミノシ ラン化したシリカ 4g を用いて同様に行う。その物質 3g の架橋によりキラル固 定相 2.9g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサンを用いて洗 浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う。実施例 4 ：実施例 2 と同様に、中間体 18 の 1.85g をピリジン 30ml 中で 3,5 -ジメチルフェニルイソシアネート 5.9g を用いて反応させ、精製する。収量：5 g。元素分析：実測値：Ｃ 64.26; Ｈ 6.29; Ｎ 7.09; Ｏ 22.26。コーティング は、テトラヒドロフラン(3 部)15ml と共に、その生成物 0.63g およびアミノシ ラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3g の架橋 によりキラル固定相 2.9g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキ サンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う 。実施例 5 ：実施例 2 と同様に、中間体 19 の 1.9g をピリジン 30ml 中で 3,5- ジメチルフェニルイソシアネート 5.9g を用いて反応させ、精製する。収量：5g 。元素分析：実測値：Ｃ 63.50; Ｈ 6.27; Ｎ 7.14; Ｏ 22.91。コーティングは 、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.63g およびアミノシ ラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3g の架橋 によりキラル固定相 3g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサ ンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う。実施例 6 ：実施例 2 と同様に、中間体 12 の 2.6g をピリジン 40ml 中で 3,5- ジメチルフェニルイソシアネート 7.6g を用いて反応させ、精製する。収量：6. 9g。元素分析：実測値：Ｃ 63.07; Ｈ 6.46; Ｎ 6.79; Ｏ 23.30。コーティング は、テトラヒドロフラン(3 部)15ml と共に、その生成物 0.63g およびアミノシ ラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3g の架橋 によりキラル固定相 3g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサ ンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う。実施例 7 ：実施例 2 と同様に、中間体 14 の 1.9g をピリジン 30ml 中で 3,5- ジメチルフェニルイソシアネート 5.9g を用いて反応させ、精製する。収量：5. 4g。元素分析：実測値：Ｃ 64.02; Ｈ 6.23; Ｎ 6.63; Ｏ 23.11。コーティング は、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.64g およびアミノ シラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3.0g の 架橋によりキラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、 ヘキサンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って 行う。実施例 8 ：実施例 2 の生成物の製造に従って、中間体 20 の 1.8g をピリジン3 0ml 中で 3,5-ジメチルフェニルイソシアネート 5.9g を用いて反応させ、精製 する。収量：5.0g(生成物 22)。元素分析：実測値：Ｃ 63.96; Ｈ6.15; Ｎ6.86; Ｏ 23.07。コーティングは、テトラヒドロフラン（3 部）24ml と共に、その生 成物 1g およびアミノシラン化したシリカ 4.0g を用いて同様に行う。収量：4. 8g。その物質 4.5g の架橋によりキラル固定相 4.3g が得られ、これは塩化メチ レンを用いて抽出し、ヘキサンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充 填は実施例 2 に従って行う。実施例 9 ：実施例 2 の生成物 21 の4.1g を、メタノール 15ml を用いて湿らせ る。Ｎ-フェニル-1-ヘプチルカルバメート 12.8g の塩化メチレン 105ml 溶液を 加える。その溶液をセルロース誘導体が完全に溶解するまで撹拌し、ついで 5％ ポリビニルアルコール溶液（Serva、分子量約 90 000）96ml を室温で 2.5 時間 かけて激しく撹拌しながら（500rpm）その溶液に滴下し加える。ついでその溶液 をゆっくりと 42℃に加熱し、塩化メチレンを蒸留し除去する(約 2 時間)。冷却 後、残渣を濾別し、水 50ml で少しずつに洗浄し、最後に、追加して、メタノー ル 200ml で洗浄する。得られた生成物をメタノール 200ml 中に連続して二度懸 濁し、撹拌し、濾別する。ついで生成物を室温で乾燥させる。収量：3.7g。丸い 粒子からなる物質は 20 から 30 μm の粒子サイズを有している。BETによる比 表面積：2.6m2/g。 架橋：その物質 5.2g をヘキサン 300ml（異性体混合物）中に懸濁し、350 rpm で撹拌する。その懸濁液を可浸性水銀灯(フィリップス、HPK-125 ワット)を用い て 16 時間照射する。沈澱物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。収量 5 .2g。 その生成物 3.9g をソックスレー装置中で 17 時間塩化メチレンを用いて抽出 する。不溶性残渣を塩化メチレン約 40ml に懸濁し、ヘキサン 200ml を加える( 添加速度：1 ml/min)。生成物を濾別し、ヘキサン 100ml、水 400ml、エタノー ル 50ml およびヘキサン 200ml で連続的に洗浄する。収量：3.5g。 カラム充填剤：得られた物質 2.5g をヘキサン/2-プロパノール（85:15、容量％ ） 25ml の混合物中でスラリーとし、スラリー法を用いて 3 時間かけて流速 2ml/m in でスチール・カラム（25cm × 0.4cm）に充填する。実施例 10 ：実施例 9 と同様に、生成物 22（実施例 8）10g をメタノール 38ml を用いて湿らせ、Ｎ-フェニル-1-ヘプチルカルバメート 32g の塩化メチレン 26 2ml 溶液を加える。塩化メチレンを蒸留し除去し、固体残渣を後処理した後、生 成物 9.5g が単離される。収量：95％。丸い粒子からなる物質は 20 から 30μm の粒子サイズを有している。BETによる比表面積：2.1m2/g。 架橋：実施例 9 と同様に、単離物質 3.5g をヘキサン 250ml 中に懸濁し、水銀 灯を用いて 24 時間照射する。後処理後、架橋物質 3.4g を単離する。実施例 9 と同様に、その生成物を塩化メチレン約 30ml に懸濁し、ヘキサン 300ml で処 理し、洗浄する。収量：3.2g。 カラム充填剤：得られた物質 2.5g をヘキサン/2-プロパノール（90:10、容量％ ）25ml の混合物中でスラリーとし、スラリー法を用いて 3 時間かけて流速 2ml /minでスチール・カラム（25cm × 0.4cm）に充填する。実施例 11 ：実施例 2 と同様に、中間体 16 の 1.8g をピリジン 30ml 中でフェ ニルイソシアネート 4.8g を用いて反応させ、精製する。収量：3.5g。元素分析 ：実測値：Ｃ 59.46; Ｈ 5.09; Ｎ 7.73; Ｏ 27.42。コーティングは、テトラヒ ドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.64g およびアミノシラン化した シリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3.0g の架橋によりキ ラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサンを用 いて洗浄する（実施例 2 と同様）。カラム充填は実施例 2 に従って行う。実施例 12 ：実施例 2 と同様に、中間体 16 の 1.8g をピリジン 30ml 中でフェ ニルイソシアネート 5.3g を用いて反応させ、精製する。収量：4.0g。元素分析 ：実測値：Ｃ 60.99; Ｈ 5.77; Ｎ 7.36; Ｏ 25.23。コーティングは、テトラヒ ドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.64g およびアミノシラン化した シリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3.0g の架橋によりキ ラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキサンを用 いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う。実施例 13 ：実施例 2 と同様に、中間体 12 の 1.7g をピリジン 30ml 中で4-メ チルフェニルイソシアネート 5.3g を用いて反応させ、精製する。収量：4.2g。 元素分析：実測値：Ｃ 61.42; Ｈ 5.77; Ｎ 7.10; Ｏ 22.17。コーティングは、 テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.64g およびアミノシラ ン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3.0g の架橋 によりキラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキ サンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う 。実施例 14 ：実施例 2 と同様に、中間体 20 の 1.8g をピリジン 30ml 中で 4- メチルフェニルイソシアネート 5.3g を用いて反応させ、精製する。収量：5.0g 。コーティングは、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.65 gおよびアミノシラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。元 素分析：実測値：Ｃ 61.21; Ｈ 5.74; Ｎ 7.28; Ｏ 25.40。その物質 3.0g の架 橋によりキラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘ キサンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行 う。実施例 15 ：実施例 2 と同様に、中間体 16 の 1.67g をピリジン 30ml 中で 3, 5-ジメチルフェニルイソシアネート 5.3g を用いて反応させ、精製する。収量： 5g。元素分析：実測値：Ｃ 63.35; Ｈ6.13; Ｎ 6.72; Ｏ 23.45。コーティング は、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.63g およびアミノ シラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物質 3g の架 橋によりキラル固定相 3g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽出し、ヘキ サンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に従って行う 。実施例 16 ：実施例 2 と同様に、中間体 20 の 1g をピリジン 30ml 中で 3,4- ジメチルフェニルイソシアネート 5.3g を用いて反応させ、精製する。収量：3. 0g。コーティングは、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0. 64g およびアミノシラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.0g。 その物質 3.0g の架橋によりキラル固定相 3.0g が得られ、これは塩化メチレン を用いて抽出し、ヘキサンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は 実施例 2 に従って行う。実施例 17 ：実施例 2 と同様に、中間体 16 の 1.5g をピリジン 30ml 中で 4- クロロフェニルイソシアネート 6.1g を用いて反応させ、精製する。収量：4.4g 。元素分析：実測値：Ｃ 50.85; Ｈ 3.71; Ｎ 6.94; Ｏ 21.70; Ｃl 16.95。コ ーティングは、テトラヒドロフラン（3 部）15ml と共に、その生成物 0.64g お よびアミノシラン化したシリカ 2.5g を用いて同様に行う。収量：3.1g。その物 質3g の架橋によりキラル固定相 3g が得られ、これは塩化メチレンを用いて抽 出し、ヘキサンを用いて洗浄する(実施例 2 と同様)。カラム充填は実施例 2 に 従って行う。実施例 18 ：中間体 13 の 1g を 4-ジメチルアミノピリジン 10mg の存在下、ピ リジン 40ml およびトリエチルアミン 12ml からなる混合物中に懸濁する。4-メ チル安息香酸クロリド 7.5ml をその懸濁液に加え、混合物を窒素気流下で 23 時間 90 ℃で撹拌する。冷却後、溶液をメタノール 200ml 中に注ぎ、沈殿物を 濾別する。濾過残渣を塩化メチレンで連続して二度溶解し、濾別し、メタノール 中で沈殿させる。真空下で乾燥後、生成物 1.9g が単離される。 コーティング：アミノシラン化したシリカ（Nucleosil-4000、粒子サイズ 7mm、 Macherey-Nagel）3.0g をその生成物 1.0g の塩化メチレン 67ml 溶液に懸濁す る。ヘキサン 400ml を撹拌しながら、添加速度 1ml/min で懸濁液に加える。懸 濁液を濾過し、真空で乾燥させる。収量：3.9g。 架橋：その物質 3.5g を、水/メタノール（3:1、容量％）300ml 中に懸濁し、40 0rpm で撹拌する。懸濁液を可浸性水銀灯（フィリップス、HPK-125 ワット）を 用いて 20 時間照射する。沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し乾燥させる。収量 ：3.5g。 その生成物をソックスレー装置中で塩化メチレンを用いて 16 時間抽出する。 不溶性残渣を塩化メチレン約 30ml に懸濁し、ヘキサン 180ml を流速 1ml/min で加える。生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄する。 カラム充填剤：得られた物質 3.2g をヘキサン/2-プロパノール（90:10、容量％ ）25ml 中でスラリーとし、スラリー法を用いて流速 2ml/min で 3 時間かけて スチール・カラム（25cm × 0.4cm）に充填する。実施例 19 ：中間体 15 の 2.7g を 4-ジメチルアミノピリジン 10mg の存在下、 ピリジン 86ml およびトリエチルアミン 22ml からなる混合物中に懸濁する。4- メチル安息香酸クロリド 20ml をその懸濁液に加え、混合物を窒素気流下で 42 時間 60 ℃で撹拌する。冷却後、溶液をメタノール 200ml 中に注ぎ、沈殿物を 濾別する。濾過残渣を塩化メチレンで連続して二度溶解し、濾別し、メタノール 中で沈殿させる。真空下で乾燥後、生成物 4.6g が単離される。赤外スペクトル はもはや遊離のヒドロキシル基を示さない。コーティング、架橋、抽出およびカ ラム充填は実施例 18 と同様に行う。 キラル固定相の試験：実施例 1-17 の相を、ラセミ体構造 1-10 および様々な移 動相を用いて試験する(表 2)。 実施例 18 および 19 の相をラセミ体構造 2-5 と 11-15 および様々な移動相を 用いて試験する。 ＨＰＬＣクロマトグラフィーは島津ＬＣ-6Ａ系を用いて流速 0.7ml/min におい て室温で行う。検知はＵＶ分光計および旋光分析（Perkin Elmer 241 LC）を用 いて行う。分離係数αは測定値として決定する。 α＝k'2/k'1＝(t2-t0)/(t1-t0)、ここでk'2およびk'1は第二および第一番目に それぞれ溶出するエナンチオマーの容量比であり、t2およびt1はその保持時間で ある。t0はトリ-tert-ブチルベンゼン（非保持化合物）の溶出時間である。 ラセミ体構造
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｎ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３１０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３１０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立して低級アルキル、または未置換あるいは置換アリール であり、 Ｘは直接結合しているか、またはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 20 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体。 ２．一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒはセルロースまたはアミロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエ ステル化されているかまたはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立してメチルまたはエチルまたは未置換または置換フェニ ルであり、および Ｘは直接結合しているかまたはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 20 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体。 ３．一般式ＩＡおよびＩＢ ［式中、 Ｒはセルロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されてい るかまたはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2はメチルであり、および Ｘは直接結合しているか、またはフェニレンであり、 ｍは 0 または 1 であり、および ｎは 0 または 1 から 12 までの整数である］ で示される光化学的に架橋した多糖誘導体。 ４．実施例１〜19のいずれか１つに記載の一般式ＩＡまたはＩＢで示される光 化学的に架橋した多糖誘導体。 ５．一般式II ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2、ｎおよびｍは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される架橋形成化合物を、前以て保持体のコーティングとして適用した後、 または前以て調整した後、エマルジョンを用いて純物質の形とし、これを(ｈｖ) 照射することにより一般式ＩＡおよびＩＢで示される化合物を形成するものであ る、一般式ＩＡまたはＩＢで示される多糖誘導体の製造法。 ６．架橋を可浸性水銀灯を用いた照射により行う、請求項５に記載の方法。 ７．保持体としてコーティングシリカゲル、酸化アルミニウム(アルミナ)、グ ラファイトまたは酸化ジルコニウムを使用する、請求項５または請求項６に記載 の方法。 ８．不活性溶媒を懸濁液の調製に使用する、請求項５または請求項６に記載の 方法。 ９．一般式II ［式中、 Ｒは多糖残基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されているか 、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 10．一般式II ［式中、 Ｒはセルロースまたはアミロース基であり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエ ステル化されているか、またはカルバメート(ウレタン)に変換されており、 Ｒ1およびＲ2は各々独立してメチルまたは未置換もしくは置換フェニルであり、 Ｘ、ｍ、およびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 11．一般式II ［式中、 Ｒはセルロースであり、この中でＯＨ基はＯＲ'基としてエステル化されている か、またはカルバメートに変換されており、および Ｒ1およびＲ2はメチルであり、および Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 12．一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有する多糖残基であり、 Ｒ1およびＲ2、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される式IIIで示される多糖化合物の製造法。 13．一般式IIIで示される化合物のエステル化を反応性カルボン酸官能誘導体 を用いて行う、請求項12に記載の方法。 14．一般式IIIで示される化合物のカルバメートへの変換をイソシアネートを 用いた反応により行う、請求項12に記載の方法。 15．イソシアネートを用いた反応を触媒としてルイス塩基またはルイス酸の存 在下で行う、請求項12または請求項14に記載の方法。 16．一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有する多糖残基であり、 Ｒ1およびＲ2、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 17．一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有するセルロースまたはアミロースであり、Ｒ1およびＲ2は 各々独立してメチルまたは未置換もしくは置換フェニルであり、Ｘ、ｍおよびｎ は式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 18．一般式III ［式中、 Ｒ3は遊離ＯＨ基を有するセルロースまたはアミロースであり、Ｒ1およびＲ2は メチルであり、Ｘ、ｍおよびｎは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りである］ で示される多糖化合物。 19．適当な場合には触媒の存在下、遊離ＯＨ基を有する多糖類を式ＩＶ ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＸは式ＩＡおよびＩＢで定義した通りであり、Ｚはイソシア ネート基(-Ｎ=Ｃ=Ｏ)またはカルボン酸ハロゲニド基、特にカルボン酸クロリド 基である］ で示されるイミジルカルボン酸ハライドまたはイソシアネートを用いてカルバメ ートに変換するか、またはエステル化するものである、一般式IIIで示される化 合物の製造法。 20．遊離ＯＨ基を有する多糖は塩基性縮合剤存在下で式ＩＶで示されるイミジ ルカルボン酸ハロゲニドと反応する、請求項19に記載の方法。 21．遊離ＯＨ基を有する多糖はジラウリン酸ジブチルすず存在下で式ＩＶで示 されるイミジルイソシアネートと反応する、請求項19に記載の方法。 22．クロマトグラフィー法における固定相として、特にエナンチオマーの分割 用の請求項１に記載の一般式ＩＡまたはＩＢで示される光化学的に架橋した多糖 誘導体の使用。 23．請求項５に記載の方法により得られる一般式ＩＡまたはＩＢで示される光 化学的に架橋した多糖誘導体。
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