JPH08511964A - 親水性−吸湿性重合物からの乾燥されているヒドロゲル - Google Patents
親水性−吸湿性重合物からの乾燥されているヒドロゲルInfo
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Abstract
(57)【要約】
固形泡状物の形にある親水性−吸湿性重合物例えば改質されていないまたは改質されている重合体炭水化物の乾燥ヒドロゲルよりなる治療学的医学的装置が記載されている。その乾燥ヒドロゲルは好ましくは、液体媒質例えば水の中のこの重合物のヒドロゲルを凍結乾燥することにより調製される。その乾燥ヒドロゲルは、その減菌された製品が冷凍することなくて比較的長い貯蔵安定性を持つように、放射線または他の方法で減菌することができる。得られる乾燥ヒドロゲルは付加的な液体媒質の吸収に際してヒドロゲルに変化させることができる。記載の治療学的装置は創傷または病巣の包帯と薬剤送達システムと止血剤と生物学的応答調節剤として役立てることができる。記載の治療学的装置は創傷活癒速度を増大する。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称 親水性−吸湿性重合物からの乾燥されているヒドロゲル
背景技術
本発明は、親水性−吸湿性ポリマ−の乾燥されたヒドロゲルよりなる、固体状
の泡の形をしている。FDAで分類されている如き、治療学的医薬装置(device
)、さらに特別には、創傷/病巣包帯、医薬送出システム、止血剤または生物学
的応答修飾因子として用いられる重合体炭水化物例えばアセマンナンの凍結乾燥
ヒドロゲルに関する。
I.創傷処置
創傷治癒は創傷、組織の統合性に対する外傷傷害の収縮と閉鎖と治癒とをもた
らす複雑な一連の生化学的細胞事象である。創傷処置は更に加わる傷害および/
または治癒工程を遅らせる環境要因から創傷を保護しなければならない。
創傷処置は通常抗生剤の使用と適当な包帯の適用とを含む、統合された全身的
および局所的方法とでなっている。創傷包帯の主要な機能は最適な治癒環境を提
供することである。例えば創傷は治癒が開始できる以前に、外部環境から隔離さ
れなければならない。創傷包帯は上皮の天然障壁機能に似せて創傷を廠う。最適
な治癒環境を提供するには、創傷包帯は出血を制御し、外部環境から創傷を保護
し、その上の汚染または感染を防止し、創傷面の隣りの湿潤な微細環境を維持す
べきである。
創傷の汚染は、負傷時またはそれ以後の、患者自身の皮膚または胃腸管からの
、感染されている物体との接触あるいは汚物、ちりまたは微生物の侵入からもた
らされてもよい。例えば、感染を防止するため、有効な方法がとられない限り、
事実上全ての火傷は12〜24時間以内にバクテリアにより群落かつくられるこ
とが見出されている。一般に感染は更に組織を損傷し、炎症を促進して創傷治癒
を妨げる。次いで起る創傷の回復が、血管漏出と、溶菌酵素の放出と活性化と、
遊離基の発生と、酵素消費と、組織神経経終末の感作とよりなる炎症の進行とに
より遅れる。従って、炎症を制限するどんな方法でも、感染に抵抗する組織能力
と本質的なマクロファ−ジ機能を弱体化しない条件の下で創傷治癒を促進すべき
である。
1950年代の終りを含むそれまではバクテリア感染防止のためには、創傷は
出来る限り乾燥に保つべきであると云うことが一般に受入れられていた。しかし
、種種な研究はこの考えに疑問を呈し、湿潤に保たれた創傷は実際に、空気に曝
されたままのあるいは在来の乾燥包帯で覆っていた創傷より速に治癒されること
が見出された。密封包帯に関する性状の概説において、W.H.Baglestein,“The E
ffect of Occlusive Dressings on Collagen Synthesis and Re-epitheliallzat
ion in Superficial Wounds”,An Environment for Healing:The Role of Occ
lusion Ryan,T.J.(編)International Congress and Symposium Series No.8
8,London,Royal Society of Hedicine,31〜38頁(1985)、は創傷を
湿潤に保つ密封包帯は上皮再形成(resurfacing)速度を約40%増大できると
結論した。
II.入手できる製品
創傷治癒過程に関する我々のより大きい理解の結果として、多くの新規の創傷
処置製品が開発された。これらの製品のおのおのには利点と欠点がある。大きく
そして/または不規則な創傷の場合、入手できる固形被覆物例えばゲルとプラス
チックとゼラチン質シ−トは一般に、特に不規則面を持つ創傷に関して、治癒に
要する密着を維持しない。液状ゲルは創傷面は被覆するがその場所を定め、それ
を維持することが難しい。
A.吸収剤包帯
半透過性および非透過性創傷包帯は創傷に湿気を保持するが、創傷からの過剰
の湿気を積極的には吸収しない。創傷流体の流出点への蓄積は離解およびバクテ
リアの過剰繁殖を含む重大な結果を持ち得る。滲出物を吸収するのに用いられる
包帯はしばしば、袖状ガ−ゼ中に封入された木綿または粘稠性繊維から製造され
ている。そのような包帯は非常に吸収性であるが流体生成が減少した場合創傷の
表面に付着する傾向を示す。更にその上、吸収性創傷包帯は一般に、外部環境か
らの創傷の適当な保護を提供しない。
B.非付着性包帯
非付着性包帯は創傷に固着しないように設計されている。ガ−ゼがしばしば、
非付着性包帯を提供するためにパラフィンまたは石油ゼリ−で含浸されている。
しかし、その含浸物ははげ落ちることがあり得て、包帯交換を必要とし、新しい
組織成長に外傷を起させる。
含浸されたガ−ゼ型に加えて、非付着性包帯は予め形成させた非付着性膜層で
上張りされた吸収性パッド(pad)からなっていてもよい。
C.ヒドロゲル包帯
ヒドロゲルは分散媒質が分子的スポンジ中に水のように捕捉されている複雑な
格子である。入手されるヒドロゲルは典型的には、親水部位を持つ不溶性重合物
であって、水性溶液と相互作用して、相当量の流体を吸収し、そして保持する。
ヒドロゲル包帯は非付着性で、より高い水含有量を持っている。ヒドロゲルは
表皮治癒を増大すると報告されている。ヒドロゲルは流体を吸収すると段階的に
その粘度を低下させる。液状化の場合、ヒドロゲルは創傷の形に合致し、その除
去は外傷を与えない。しかし現在入手できるヒドロゲルは生分解せず、完全な治
癒過程を終始一貫して増強することはない。
D.吸収性材料
吸収性材料は生体内で分解し、除去する必要はない。特に内部で止血剤として
有用な、これらの材料にはコラ−ゲンとゼラチンと酸化セルロ−スとが含まれる
。
GelfoamTM、吸収性ゼラチンスポンジは入手でき、1940年半ば頃から局
所的止血剤として種種な外科的処置に用いられた。
GelfoamTM,Upjohnで製造されている吸収性ゼラチン滅菌スポンジの商標、は
止血剤として出血面に適用を意図した医薬装置である。それは精製された、豚の
皮膚コラ−ゲンから調製された水に不溶、オフホワイト、非弾性、多孔性の柔軟
な生成物である。それは血液および他の流体をその重量の何倍も吸収し、その間
隙に保持できる。過剰量を用いない場合、GelfoamTMは組織反応性殆どなく完全
に吸収される。この吸収は、使用量と血液または他の流体による飽和度と使用部
位とを含む幾つかの要因に依る。軟組織におかれた場合、GelfoamTMは通常過剰
な瘢痕組織を誘発することなく、4〜6週間
で完全に吸収される。
Physician's Desk Reference(1993年版)は止血を達成するのに必要な最
少量のGelfoamTMだけを用いて、出血が止るまでそれを損傷部位に保持させてお
くことを勧めている。一度止血に達したら、過剰なGelfoamTMは、皮膚のヘリの
治癒を妨げる可もしれないので、注意して除去すべきである。更にその上、Gelf
oamTMは塞栓の危険がある故脈管内部に置いてはならない。
その上、GelfoamTMは病原菌存在下での使用は推奨されない。若しGelfoamTMが
置かれている場所に感染または膿瘍の徴候が起きたならば、感染された材料を取
り除き、排液可能にするために再手術が必要であるかもしれない。
その他の注意は、GelfoamTMは、微細繊維状コラ−ゲンの破片が血液清浄化シ
ステムの40ミクロン輸液フィルタ−を通過することが示されているので、自己
血液回収回路と接続して用いるべきではない。
E.多糖包帯
創傷処置に用いられた最も古く、最も永続的な材料は蜂蜜、主としてグルコ−
スとフラクト−スとよりなる複雑な混合物である。蜂蜜は低いpH約3.7を持
ち、バクテリア増殖に不利な環境を作り出す。しかし、蜂蜜は高い浸透圧を持ち
、周囲の組織から効果的に水を流し出し、再生しつつある上皮細胞を脱水させて
もよい。
近年、創傷包帯として糖、スクロ−スの使用について関心が増大した。しかし
、商業的糖供給物は常には滅菌されていず、リン酸カルシウム、珪酸アルミニウ
ムナトリウムまたは他の塩が含有されていてもよい。糖の局所的使用は逆効果が
比較的ないが、糖は、管理
された臨床試験における創傷の単独処置として効果的であるとは示されてなく、
上皮細胞とマクロファ−ジと繊維芽細胞とを脱水する傾向があってもよい。
入手出来る多糖包帯例えばDebrisanTM、Pharmaciaにより製造されているグル
コ−スの線状重合物、は創傷に注ぎ込みそして簡単な包帯パッドまたは半透過性
のプラスチック膜で被覆されるビ−ズまたは粒子に形成されている。ビ−ズの可
動性の性質が、ビ−ズが生分解できる高度に吸収性材料を提供しているにも拘ら
ず、DebrisanTMを浅い創傷に使用し難くさせている。
III.多糖類の薬学的性状
多糖類が他の成分からの助けなしに薬学的および生理学的活性を示すことが出
来ることを示す多くの例が文献中にある。Gialdroni-Grassi,International Arc
hives of Allergy and Applied Immunology,76(Suppl.1)119−127;O
hno et al.,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33(6)2564−2
568(1985);Leibovici et al.,Chemico-Biological Interactions,6
0 191−200(1986);Ukai et al.,Chemical and Pharmaceutial
Bulletion,31 741−744(1983);Leibovici et al.,Anticancer
Research,5 553−558(1985)。その様な1つの例は粥状硬化症
の発生に関する。一般的個体群および特に家族性高コレステロ−ル血症中におけ
る高脂質血症は冠動脈心疾患および死を伴う。食物繊維摂取の高い国においては
粥状硬化症は一般的ではない様に見える。Trowe1l et al.,Editors,Refined C
arbohydrate Foods and Disease,London,Academic Press,207(1975
)。ペクチンとグア−とは正常並に高脂質
血症患者におけるコレステロ−ルを低下させると報告されている。Kay et al.,
American Journal of Clinical Nutrition,30 171−175(1977)
。イナゴマメゴム、マンノ−スとガラクト−スとよりなる多糖、は正常並に家族
性高コレステロ−ル血症被検者の血漿リポ蛋白質コレステロ−ル濃度を低下させ
る。Zavoral et al.,American Journal of Clinical Nutrition,38 285
−294(1983)。炭水化物食へのグア−ゴム添加は正常並に糖尿病被検者
のグルコースの食後の上昇を低下させる。Jenkins et al.,Lancet,2 779
−780(1977)。Kuhl,et al .,はDiabetes Care,6(2)152−1
54(1983)においてグア−ゴムが妊娠インシュリン依存糖尿患者の血糖制
御を示すことを証明した。
多糖類の抗腫瘍活性は広く報告されている。Lentinus cyathiformisから調製
された多糖類は腫瘍に対する宿主防衛性を増大することが知られている。Rethy
et al.,Annales Immunologia Hungaricae21 285−290(1981)。
キノコ、酵母またはバクテリア抽出物からの多糖類がウイルスおよび腫瘍の蔓延
に対し高度の宿主防衛活性を誘い出すことが出来ると云う幾つかの報告がある。
Chihara,Nature222 687(1969);Schwartzman et al.,Proceedin
gs of the Society for Experiment Biology and Hedicine,29 737−74
1(1932);Suzuki et al.,Journal of Pharmacobio-Dynamics7(7)4
92−500(1984)も又真菌、Grifola frondosa,の培養された子実体か
ら抽出された多糖画分(GF−1)の抗腫瘍活性を報告している。この画分は腹
腔内(IP)、静脈内(IV)または腫瘍内(IT)に投
与された場合、同等、高水準の活性を示した。しかし、経口投与(PO)は無効
であった。GF−1画分はまたマウス中の固体形Meth A繊維肉腫およびM
M46癌に対しても抗腫瘍活性を示した。GF−1と類似の6−分枝b−1−3
結合グルカンであるレンチナンはMeth A繊維肉腫に対しては効果がない。
Chihara,“The antitumor polysaccharide Lentina:概説:“Manipulation of
Host Defense Mechanisms;Ed.by Aoki et al.,Excerpta Medica,North Holl
and,1−16(1981); Sasaki et al.,Carbohydrate Reserch,47(
1)99−104(1976)。
合成分枝多糖類もまた抗腫瘍活性を示すと報告された。Matsuzaki et al.,Ma
kromol Chem.,186(3)449−456(1985)。Matsuzaki等[Makro
mol.Chem.,187(2)325−331(1986)]は著しい活性を示す分
枝多糖類b−(1−4)−D−マンノピラノ−スとb−(1−4)−結合グルコ
マンナンとの両方を合成した。Dicytyophoria indusiata Fischの子実体から抽
出された部分的にアセチル化されている線状b−(1−3)−D−マンナンもま
た抗腫瘍活性を示す。Hara,Carbohydrate Research,143.111(198
2)。抗腫瘍作用は、b−(1−3)−グルカン型重合体がb−(1−4)−グ
ルカンおよび半セルロ−ス重合体より高い抗腫瘍活性を示す故に、重合体手鎖の
型と重合度とに依存する様に見える。Hatsuzaki et al.,Makromol Chem.,18
7325−331(1986)。バクテリア培地濾過液から得られたb−(1−
3)−グルカンのカルボキシメチル化誘導体はその注射後の2時間以内に、定着
した肉腫180腫瘍からはげしい細胞喪失を引き起した。Baba,Journal of Imm
unopharmacology8(6)
569−572(1986)。同じ著者はその物質の注射に依る、多形核白血球
の代償的増加を観察した。付随的に云えば、ベスタチン、免疫調節と抗腫瘍活性
とを持つと知られているジペプチド[Ishizuka,Journal of Antibiltics,32
642−652(1980)]、は腫瘍生産にも多形核白血球数にも影響しな
い。Baba et al,上掲。
ヘパリン[Jolles et al.,Ata Univ.Int.Cancer,16 682−685(
1960);Suemasu et al.,Gann,61(2)125−130(1970)]
、硫酸化ラミナランとデキストラン[Jolles et al.,British Journal of Canc
er,17 109−115(1963)]を含む、硫酸化多糖類の抗腫瘍効果に
ついての報告は数多くある。Yamamoto等はJapanese Journal of Experimental M
edicine,54 143−151(1984)でフ−コイダンの抗腫瘍括性の更に
硫酸化により増強されることを報告した。硫酸化された生成物はL−1210白
血症に対する活性を示した。著者等は抗腫瘍作用の機構は部分的に、腫瘍細胞と
中皮細胞との間の静電気的反発の結果としてL−1210細胞の侵略的増殖の抑
制によるのかもしれないと仮定した。Yamamoto et al,上掲。硫酸基を持つ多糖
類はまた、人工細胞分裂促進因子およびネズミ多クロ−ン性B細胞活性化因子で
あるとも報告されている。Sugawara et al.,Hicrobiological Immunology,2
8(7)831−839(1984)。一般に、硫酸基をもつ高分子量ホモ多糖
類はこれらの性状を持っている。Dorries,European Journal of Immunology,4
230−233(1974);Sugawara et al.,Cell Immunology,7416
2−171(1982)。
酵母Saccharomyces cervisiaeから抽出されたグルカンは細胞並に体液性の免
疫の修飾物質であると報告されている。Wooles et al.,Science,142 10
79−1080(1963)。抽出されたグルカンは、ネズミの多能性造血幹細
胞と果粒球マクロファ−ジコロニ−形成細胞と骨髄球および赤血球コロニ−形成
細胞との増殖を刺激する。Pospisil et al.,Experimentia,38 1232−1
234(1982);Burgaleta,Cancer Research,37 1739−1742
(1977)。Maisin等[Radiation Research,105 276−281(19
86)]はまた、多糖のIV投与がX線暴露に対するネズミの造血幹細胞の保護を
誘発し、それにより暴露されたマウスの死亡率を減少させると報告した。
Lackovic等[Proceedings of the Society for Experimental Biology and Me
dicine,134、874−879(1970)]は酵母細胞壁を取り、すべての
構成物質を抽出し、“マンナン”だけを残し、それが腹膜白血球によるインタ−
フェロン生成誘発の原因であることを見出した。この生理学的応答の原因である
と主張されている“精製マンナン”は分子量5,500〜20,000ダルトン
を持っている。彼はマンナンがマウスの腹膜マクトファージを刺激し、q−イン
ターフェロンを生成したと理論上想定した。彼はまた彼が単離したマンナンは毒
性を示さず、“それらは無能な抗原である”と述べている。抗ウイルス性および
IL−1刺激に関する“精製マンナン”の使用についての、Lackovic等の言及は
ない。我我はLackovic等の“精製マンナン”が末知で固定されていない、置換及
び置換されていないマンナンの集合物を包含していたことを提起する。
Seljelid等[Experimental Cell Resear
ch、131(1)121−129(1981)]は不溶性またはゲル形成グリ
カンが試験管内でマクロファージを活性化するのに、対応する可溶性グリカンは
活性化しないことを観察した。彼等はグリカンが単核食細胞に差し出される場合
の配置が活性化に対し決定的なものであると仮定した。Bogwald[Sca
ndinavian Journal of Immunology,20:3
55−360(1984)]は試験管内でマクロファージに対し刺激効果がある
グリカンを固定化した。このことは著者をしてグリカンの空間的配置が試験管内
でのマクロファージに対する効果に決定的なものであると信じさせるようにした
。Candida albicansから単離された精製多糖は試験管内での人
末梢血液リンパ球により抗体応答を誘発した。Wirz et al.,Cli
nical Immunology and Immunmopatholog
y,33 199−209(1984)。尚、正常固体とCandida感染個
体との血清における抗Candida抗体の間には相当の差が存在する。Wir
z et al.,上掲。
上記して議論したように、植物と酵母とバクテリアとから回収された多糖材料
の生物学的活性は宿主防衛システムにおける増大を引出すことにより直接的な生
物学的活性を示し、この反応は第一には他の抗原物質についての宿主監察の増加
により明らかにされる。多糖類は補助薬(DEAE、デキストラン等)と免疫調
節剤として役立つ。それらはまた独特のT−細胞に依存しない抗原として機能し
得る。細胞並びに体液免疫は両方共感染細菌の食作用に影響を及ぼ
し、増大させ、腫瘍細胞は免疫グロブリンの生成を増強するように観察された。
これら免疫学的に活性な多糖類の構造およびその構造的変種の型は効力と毒性
とを制御する要因であるように見える。作用の様式は理解が乏しいままであるが
、最近の証拠は、幾つかの多糖がリンパ球とマクロファージとを、広範囲の免疫
学的活性物質を生成する様に誘発することを示している。
例えば2−ケト−3−デオキン−D−マンノ−オクチユロソン酸(KDO)は
マクロファージ宿主防衛活性化に関し最少の信号を提供するリポ多糖(LPS)
の化学的部分である様に見える[Lebbar et al.,Eur.J.I
mmunol,16(1)87−91(1986)。]
多糖類およびペプチドと結合している多糖類の抗ウイル活性が観察された。S
uzuki,et al.,Journal of Antibiotics,
32 1336−1345(1979)。Suzuki等、上掲、はLenti
nus edodes の菌糸体倍地から抽出されたペプチドマンナン(KS−
2)の抗ウイル作用を報告した。経口並びに腹腔内投与共マウスをウイルス感染
に対し保護する極大血清インターフェロン力価を増大する。
このことは、IVまたはIP投与した場合のみマウスのインターフェロンのよ
り高い力価を誘発するリン酸デキストラン(DP−40)[Suzuki et
al.,Proceedings of the Society for
Experimental Biology and Medicine,14
9(4)1069−1075(1975)]並に9−メチルストレプチミドン
(9−MS)[Saito et al.,Antimier,Agent &
Chemotherapy,10(1)14−19(1976)]とは異る。
他の研究者もまた複合体多糖類[Saeki et al.,Japanes
e Journal of Pharmacology,24(1)109−1
18(1974)]と、糖タンパク質[Arita et al.,Journ
al of Biochemistry,76(4)861−869(1974
)]と、硫酸化多糖類[Rocha et al.,Biochemical
Pharmacology,18 1285−1295(1969)]との効果
を報告した。
Ukai等の[Journal of Pharmacobio−Dynam
ics,6(12)983−990(1983)]は幾つかのカビの子実体から
抽出された多糖類の活性を示した。その多糖類はラットのカランゲナン誘発浮腫
に対し有意の抑止効果を示した。その上、重合体の1つ、O−アセチル化−D−
マンナン(T−2−HN),はひりひりする痛覚過敏症に対し、フェニルブタゾ
ンより著しい抑止効果を示した。Ukai et al.,上掲。その多糖がタ
ンパク質と脂質とを含有していないと言う主張は、その効果がアセチル化マンナ
ンのみによることを強く示唆している。
グルコマンナンとガラクトマンナンとを含むマンナンは永く人類により用いら
れてきた。例えば植物ガムの形のガラクトマンナンは食物テキスチヤーの調節の
ための結合剤として広く使用されている。更にその上、ある幾つかのマンナンは
有意の治療学的性状を示した[Davis and Lewis,eds.Je
anes,A.,
Hodge,J.,In:American Chemical Societ
y Symposium,Series 15,Washington,DC,
American Society,1975]。日本の民間医薬の治療師は長
く、或る種のカビの抽出物が抗ガン活性を持つと信じていた。調査に依ればこれ
らの抽出物の多くは免疫刺激活性をもつ複合体炭水化物を含有することが見出さ
れた。これらの炭水化物は通常マンノース(マンナン)とグルコース(グルカン
)とキシロース(ヘミセルロース)とフラクトース(レバン)とこれらの混合物
との重合体である。個々の糖は結合鎖が分枝または分枝していなくてもよいよう
に、違った方法で結合していてもよい。クルカンはこれらの免疫刺激性の炭水化
物の中で最も広く研究された。それらは毒性を持っていないが、マンナンはより
効果的でなくてもグルカンに劣らず有効であることが次第に明らかになって来た
。
IV.アセマンナンの性状
A.Aloe veraから精製されたもの
Aloe はユリ科の一員である、Harding,Aloe of the
World:A Checklist,Index and Code,Ex
celsa 9 57−94(1979)。Aloe barbadensis
Miller はその広範な利用と、伝えられるところによる、非常な効果的
治癒力との故に、一般に“真性Aloe”と認識されている。日本においてだが
、Aloe arborescens Millerは胃腸疾患から運動選手の
足までの範囲の種種な疾患の民間治療薬剤として在来用いられて来た。Aloe
veraはロゼット様式で茎についている、
ふくれた緑色の葉をもつ多年生植物である。成熟した植物の葉は縁に沿ってノコ
ギリ状のトゲを持ち、長さ25インチ以上であってもよい。
Aloe veraは2つの主用な液体源、黄色ラテックス(滲出物)と透明
なゲル(粘液)とを含有している。Aloe barbadensis Mil
ler葉の乾燥した滲出物はアロエと呼ばれる。商業的名称はCuracao
アロエである。
それは主として、アロインとアロエ−エモジンとフェノール類とからなる。B
urce,South African Medical Journal,4
1 984(1967);Morrow et al.,Archives o
f Dermatology,116 1064−1065(1980);Ma
pp et al.,Planta Medica,18 361−365(1
970);Rauwald,Archives Pharmazie,315
477−478(1982)。アントラキノン類とその配糖体とを含む多くのフ
ェノール類は薬学的に活性であることが知られている。Bruce,Excel
sa,5 57−68(1975);Suga et al.,Cosmeti
cs and Toiletries,98 105−108(1983)。
その植物の実質細胞からの粘液性ジエリーはAloe veraゲルと称せら
れる。一般に、そのゲルは不適切な加工技術により汚染されない限り、アントラ
キノが分解したり、ゲルの変色を起したりはしない。Aloe veraゲルは
約98.5wt%が水である。全固形物の60%以上が炭水化物由来の多糖類で
ある。有機酸と無機化合物、特にシユウ酸カルシウムは固形物の残りの部分とさ
れている。
Aloe植物の全葉と滲出物と新鮮なゲルとは種種な人間の苦痛のために用い
られた。その医薬治療薬としての使用の証拠はBC400のエジプト人までたど
ることができる。Aloe veraはまた死者を防腐処置するため並に死を引
き起すものから防腐処理人を保護するためにも用いられた。他の昔の文明人は昆
虫の刺し傷と咬まれ傷の軽減のためと、かすり傷と潰瘍性の皮膚の処置のためと
、創傷治癒の促進のためと脱毛防止のために皮膚の手入れ用に、そして下剤とし
てAloe veraを用いた。Aloe veraは多くの文明の在来の医薬
の中で、駆虫剤と便通剤と健胃剤として用いられ、中でも、ハンセン病と火傷と
アレルギー状態とのために用いられた。Cole et al.,Archiv
es of Dermatology and Syphilology,47
250(1943);Chopra et al.,Glossary of
Indian Medicinal Plants,Counsil of
Scientific and Industrial Research,N
ew Delh:(1956);Ship,Journal of the A
merican Medical Association,238(16)1
770 1772(1977);Morton,Atlas of Medic
inal plants of Middle American Bahma
s to Yucatan,Charles C.Thomas Publis
her,78−80(1981);Diez−Martinez,La Zab
ila,Communicado No.46 Sobre Recu
rsos Bioticos Potenciales del Pais,I
NIRES,Mexico(1981);Dastur,Medic inal
Plants of India and Pakistan,D.B.Ta
rapore vala Sons & Co.,Private Ltd.,
Bommbay 16−17(1962)。
葉を加工する方法によつて、粘液と糖とが脱水されたゲルの主要成分である。
そこにある糖はガラクトースとグルコースとマンノースとラムノースとキシロー
スとウロン酸とである。報告は矛盾しているが、粘液は主にマンナンまたはグル
コマンナンからなる。Eberendu et al.,The Chemic
al Characterization of CarrisynTM(印刷中
);Mandal et al.,Carbonhydrate Reseac
h,86 247−257(1980b);Roboz et al.,Jou
rnal of the American Chemical Societ
y,70 3248−3249(1948);Gowda et al.,Ca
rbonhydrate Reseach,72 201−205(1979)
;Segal et al.,Lloydia,34 423(1968)。
長い間、Aloe vera中の活性物質の正体に関する論争は決着しなかっ
た。従って、ゲル中に存在する成分と滲出物中にある成分との間をはっきりと区
別することが重要である。ゲルの大部分は、種々な他の化合物少量を伴っている
、主として多糖の本性を持つ粘液である。活性の中には多糖ベース(base)
と他の化合物
との間の相乗作用があつてもよいことが観察された。Leung,Excels
a,8 65−68(1978):Henry,Cosmetics and
Toiletries,94 42−43,46,48,50(1979)。例
えば、幾人かの研究者は創傷治癒のために効果的な化合物はタンニン酸[Fre
ytag Pharmazie,9 705(1954)]と多糖の1種とであ
ってもよいと報告している。Aloe arborescens抽出物からの創
傷治癒組成物。Kameyama,日本特許公告No.7856995(197
9)。Mackee,上掲、は外皮または滲出物でなくゲルが放射線火傷の処置
における有利な効果の原因であるとし、効果的な処置のためには新鮮な葉を用い
ることが重要であると強調した。多糖類は時問と共に分解し、特定される薬学的
応答を引出すためには分子量の或る大きさが必要であるかもしれない。Goto
et al.,Gann,63 371−374(1972)。
多糖類が薬学的で生理学的活性を持っていると報告する文献は、重視されてい
る科学雑誌の頁にあふれ続けている。従って本質的に多糖である、Aloe v
era 植物の粘液性ゲルがAloe veraの医薬性状に対する秘密を保持
していると言うのが論理的である。その多糖がグルコマンナンかマンナンかペク
チンかまたは或る他の組成物であるかについての論争は一連の化学精製段階によ
って解決される。Yagi et al.,[Planta Medica 3
1(1)17−20(1977)]はやや改変した抽出方法を用い、Aloe
arborescens Miller var natalensis から
アセチル化されてい
るマンナン(アロエマンナン)を単離した。Ovodova[Khim,Pri
or.Soedin,11(1)325−331(1975)]はしかし、同じ
アロエ種の主成分として、それより早くペクチンを単離した。
B.アセマンナンの化学的性状
CarrisynTMはAloe barbadensis Millerの葉
の内部ゲルの精製されたエチルアルコール抽出物に対し、本発明の譲受人により
与えられた商標名である。CarrisynTMの活性成分はUnited St
ates Adopted Name Councilにより“アセマン”と指
定された。CarrisynTM抽出物の73%より少くないものがアセマンある
。CarrisynTM抽出物は一般に約73〜90%のアセマンナンを含む。C
arrisynTM抽出物は一般に、葉の外部葉鞘を除去し、内部切身または粘液
を次の如く、pH調節、エタノール抽出、凍結乾燥そして粉砕して取り出し、加
工して製造される。米国特許出願番号第144,872号、1988年1月出願
(現在米国特許第4,851,224号)、米国特許出願番号第869,261
号の一部継続出願(現在米国特許第4,735,935号)参照。それら全ての
開示はここに文献で組込まれている。この方法における加工は本質的に共有結合
は変えられていず、従って毒性化合物または副生物は作り出されないことを予言
する。これらの製造段階は在来のアロエ生成物生産者が不可能であったことを克
服し、多糖類を標準化し、安定化するために開発された。
アセマンナンはふわふわした、白色無定形の、やや吸湿性の粉末で、水とジメ
チルスルホオキシドとには僅かしか溶解せず、多くの
他の有機溶剤には不溶である。この粉末は線状のb(1−4)−D−マンノシル
単位からなっている。その多糖は酸素原子を通じてその重合物に結合するアセチ
ル基が無差別に散在している長嶺の重合物である。その重合物の一般名はアセマ
ンナンである。アセチル化度はアルカリ性ヒドロ度はアルカリ性ヒドロキサマー
ト法により測定されたように単量体当りアセチル基約0.91である。Hest
rin,Journal of Biological Chemistry,
180 240−261(1949)を参照。中性糖結合分析は、恐らく(1−
6)結合を通してであろう、結合鎖へ、D−ガラクトピラノースが、70個の糖
ごとに約1個の割合で結合していることを示している。マンノース対ガラクトー
ス比20:1はガラクトース単位がまた第一にb(1−4)グコシド結合により
一諸に結合していることを示している。アセマンナンの化学構造は次のごとく表
されてもよい。
超純粋アセマンナンの一般構造式
C.毒性
アセマンナンの毒物学的影響は生体内および試験管内のシステム両方で研究さ
れた。アセマンナンは試験管内試験では変異誘発性あるいは胚子発生性ではない
。試験管内では、この化合物はH−9とMT−2とCEM−SSリンパ細胞につ
いて、検出できる毒性を示さなかった。アセマンナンに関する生体内毒物学研究
においては犬における91日亜慢性経口毒性研究と、ラットにおける180日慢
性経口毒性研究と人における180日臨床試験とが含まれる。これらの研究にお
いて91日間1日当りアセマンナン825mg/kgまでを受けた犬において毒性影
響はなかった。180日間餌中でアセマンナン38.475ppmを受けたラットにおい
て、臨床的肉眼的病理学的あるいは毒物的影響はなかつた。臨床試験において1
80日アセマンナン1日当り800mgを受けた人の患者において悪い臨床的また
は毒物的影響はなかった。
試験研究において、犬に対するアセマンナン投与が、完全な白血球計測と形態
学鑑別のために採取された血液試料において絶対単球増加症を引き起した。高投
与量のアセマンナンの経口投与後2時間以内において、循環中に大きい活性化さ
れた単核細胞が出現した。類似の影響が人間においても観察された。
研究は人腹膜血液単核細胞培養と14C−標識アセマンナンとを用いて行われ、
生物学的システム中へのアセマンナンの組込みあるいは吸収を追跡した。この研
究においては、検出できる量の14C−標識アセマンナンが人腹膜単核細胞/マク
ロファージ細胞により吸収あるいは取り込まれた。取り込みの極大は48時間目
に起った。濃度5mg/mlにおいて、14C−標識アセマンナンは単核細胞/マクロ
ファージ細胞に対し細胞毒性はなく、重量/体積(w/v)消化細胞量
は消化アセマンナン溶液のw/vより760倍も大きかった。この結果はマクロフ
ァージは細胞毒性のない非常に高い水準におけるアセマンナンの細胞内濃度を維
持することが出来ることを示唆している。
発熱物質検定はアセマンナンの1mg/ml注射溶液を用い、U.S.P.XXI Biologica
l Test[151]中に略記されている発熱物質試験要綱に従い家兎で行った。注射さ
れたアセマンナンの未知の全身的影響の故にU.S.P.中に明記されているよりも頻
繁に温度測定を行った。試験動物中の温度変化はU.S.P.要綱により許容される最
小変化を超えなかった。それ故この溶液は発熱物質不存在に関するU.S.P.
の要件を満たしていた。注射されたアセマンナンは1匹の家兎中で0.3℃の最
大体温増大を誘い出した。この温度上昇は注射後90分で起った。アセマンナン
は試験管内におけるマクロファージと単核細胞によるIL−1分泌の誘導物質で
ある。IL−1は潜在的発熱物質であるからこのことはこの家兎における最小の
遅延温度上昇を説明すると思われる。
24名の人披験者が登録され、径口投与されたアセマンナンの安全性と耐溶性
との研究を完遂した。臨床実験室の結果は正常範囲からの変化が次の様に起った
。即ち、7名の披験者でCO2、3名の披験者でコレステロール、2名に披験者
でトリグリセリド、1名に亜リン酸塩、4名にヘモグロビン、2名に好塩基球、
3名に単核細胞、3名に好酸基球、4名にリンパ球、2名に好中球、1名に赤血
球と白血球とのそれぞれ。赤血球と白血球との少数が尿中に見出された。これら
の変化の1つも臨床的には関係がないものであった。
免疫の外形的結果は、次のCD−16とCD−4(T−4)とCD−8−−L
eu7とCD−4−−CD−25とCD−8−−CD
−16とLeu7とTQ−1とに関し、1日目と7日目との値の間に集団差を示
した。分裂促進因子応答は低範囲にあった。
生命徴候は正常範囲を超えるようには見えなかった。排尿において集団差は存
在しなかった。群IVの1披験者は下痢を起し、研究の間便通をなくした。群Iに
おける1披験者は研究の2日目より4日目の間便通がなかった。総計5名の披験
者が総計8つの逆の事を報告した。その事の全ては6日目間毎日1600mgま
たは3200mg経口アセマンナンを受けた披験者において起った。
D.アセマンナンの薬学的性状
Aloe veraは“病気に効く”または“治療”の性質を持つものとして
素人の容認の長い歴史を享受して来た。最近数年に亘り、Aloe veraに
関し、科学的基準にあう多くの本および論文が書かれた。団体例えばInter
national Aloe vera Science Councilと承
認されている医薬の学会は、医師と獣医と他の科学者の刊行物および個人記録を
通して“Aloe現象”に信用を与えている。Aloe veraは皮膚科、特
に放射線起因の皮膚状態の分野において広く特徴づけられて来た。Mckee,
X−rays and Radium in the Treatment o
f Disease of the Skin,3rd Ed.Lea and
Febiger,Philadelphia,319−320(1938);
Rovatti et al.,Industrial Medicine a
nd Surgery,28 634−368(1959);Zawahry
et al.,Quotations From Medical Journ
als and Aloe
Research,Ed.Max B.Shousen,Aloe Vera
Research Institute,Cypress,Calf.,18
23(1977);Cera et al.,Journal of the
American Animal Hospital Associatio
n,18 633−638(1982)。消化問題におけるウイルス撲滅剤、滅
菌剤並びに真菌撲滅剤として、婦人科学的状態における医薬的適用を記録してい
る科学的文献の大部分は広範囲であり、Grindley等[Journal
of Ethnopharmacology,16 117−151(1986
)]により適切に概説された。
数多くの薬理学研究は最近Aloe veraゲルについて行われた。その結
果には放射線火傷のより速やかな治癒[Rowe,J.Am.Pharm.As
soc.,29 348−350(1940)]と創傷の促進される治癒[Lu
shbaugh et al.,Cancer,6 690−698(1953
)]とが含まれていた。Aloe veraゲルで処置された熱火傷は処置され
ない火傷より非常に速に治癒した。[Ashely et al.,Plast
.Reconstr.Surg.,20 383−396(1957)]。Ro
vatto,上掲。Rodriguez−Bigas et al.,J.Pl
ast.Rconstr.Surg.,81 386−389(1988)]。
そのゲルは脚の潰瘍の処置[El Zawahry et al.,Int.J
.Dermatol,12 68−73(1973)]や術後治癒の促進[Pa
yne,Faculty of Baylor Univ
ersity,Waco,TX,に提出された修士論文]に有用である。実験的
証拠はAloe vera の抽出物は抗感染性を持っていること[Solar
,Arch.Inst.Pasteur Madagascar,47 9−3
9(1979)]、食作用を増強させること[Stepanova,Fizio
l,Akt.Veshchestva,9 94−97(1977)]を示唆し
ている。
アセマンナンはまた免疫システムの強力な刺激剤であるこが示された。アセマ
ンナンは培養の人腹膜血液癒着細胞においてInterleukin 1(Il
−1)およびプロスタグランジンE2(PGE2)の生産を誘発する。アセマンナ
ンの補助薬および免疫増強剤として有効であることが示され、癌とウイルス性疾
患と感染との処置に効果的に用いることができる。米国特許第5,106,61
6号および米国特許第5,118,673号並びに、ここに引用されている文献
参照、それらの開示は文献によりここに組入れられている。これらの特許の全て
およびこの特許出願書もまたCarrington Laboratories
,Inc.に譲渡されている。 多くの多糖類の既知の治療学的性状と、創傷ま
たは病巣処置作用に種種なゲルの利用可能性とある種の“水不溶性”泡状物装置
の入手可能性とに拘らず創傷または病巣の治癒を促進でき、薬剤送達システムと
して働くことができ、生物学的応答調節剤として働くことができ、そして治療学
的液体/懸濁液または体液のいずれかの流体の吸収に際し、比較的透明なヒドロ
ゲルに変容することができる、比較的乾燥していて、柔軟性の泡状治療学的装置
の要求がある。
発明の要約
従って創傷/病巣包帯として機能し、創傷または病巣の輪郭に容易に切ったり
または形づくることができる、比較的乾燥した、柔軟な固形泡状治療学的医薬装
置を製造するのが本発明の目的である。
冷凍することなく比較的期限のない保存性を持つ、創傷/病巣包帯用の治療学
的装置を提供するのが本発明の他の目的である。
紫外線、乾燥加熱、ガスまたは他の輻射線により容易に減菌でき、防腐剤の組
込みを要しない、創傷/病巣包帯用の治療学的装置を作るのが本発明の更に他の
目的である。創傷/病巣包帯中の防腐剤は創傷/病巣間の界面を脱水し、患者を
ひりひり痛ませそして/または細胞増殖と新組織の最適の成長を抑制してもよい
。
ぬれた場合透明である創傷/病巣包帯として機能し、それにより包帯を除去す
ることなく治癒の仮定を見て追跡出来る治療学的装置を提供するのが本発明の尚
更に他の目的である。
ぬれた場合自己接着性で、潜在的に毒性の接着剤の必要なく、目的部位に接触
したままでいることになる治療学的装置を提供するのが本発明の尚他の目的であ
る。
下にある、再生しつつある組織を保護するために、吸収性の型または非吸収性
ヒドロゲルとしてでも用いることが出来る治療学的装置を提供するのが本発明の
尚更に他の目的である。本発明は、創傷/病巣からの、感染または汚染の結果と
して有害な成分を含有しているかもしれない過剰の流体を吸収する乾燥した泡状
物として適用できる。本発明はまた比較的乾燥した泡状物を生理食塩水または他
の治療学的液体/懸濁液中に予め浸すことにより調製したヒドロゲルとして、滲
出物を除去する必要のない、外傷を起している区域に
適用してもよい。
治癒過程を促進する創傷/病巣包帯として機能できる治療学的装置を提供する
のが本発明の更なる目的である。
創傷/病巣を汚染から保護するため、積極的に抗感染剤として作用する創傷/
病巣包帯として機能できる治療学的装置を提供するのが本発明の尚その上の目的
である。
活性の免疫増強剤として役立つ創傷/病巣包帯として機能できる治療学的装置
を提供するのが本発明の更なる目的である。
生分解でき、適用部位から除去する必要のない創傷/病巣包帯として機能でき
る治療学的装置を提供するのが本発明の他の目的である。
抗生剤と麻酔剤と他の薬学的薬剤との医薬品送達システムとして役立つことが
できる治療学的装置を提供するのが本発明の尚他の目的である。
外傷部位に単位重量当り高い濃度のアセマンナンを送達できる治療学的装置を
提供するのが尚更なる他の目的である。
簡単に言えば、本発明の1つの一般的目的は創傷/病巣が湿ったままでいるが
、感染制御で浸軟されず、毒性物質がなく、そして包帯交換で妨害されないこと
を確実にできる創傷/病巣包帯のように機能し得る治療学的装置を提供すること
である。
概括的に言うと、本発明の1つの態様は分散相中にある親水性−吸湿性ポリマ
ーの粒子の分散されている相からの液状媒質例えば水をヒドロゲルから除去して
調製した、固形泡状物の形の乾燥したヒドロゲルを包含する治療学的装置に関す
る。その乾燥したヒドロゲルは付加的な液状媒質を吸収してヒドロゲルに変化す
ることができ
る。
1つの態様では固形泡状物の形にある乾燥した重合体炭水化物は水約5〜15
%(w/w)の中に分散された重合体炭水化物約85〜95%(w/w)よりな
る。
前記では次の本発明についての詳細な説明がよりよく理解されるであろうため
に、本発明の特徴と技術的有利さとをむしろ概括的に略述した。本発明の請求事
項の主題を形成する本発明の追加的な特徴と有利さとを以下に記述することにす
る。
図面の簡単な説明
本発明とその有利さとのより完全な理解のため、添付図面に連結されている次
の記述に言及する。
図1はヒドロゲルの画図である。
図2は裏張り材料と多糖分散物とを伴った凍結乾燥皿の構成図を示す。
図3は裏張り材料を持つ多糖固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの断面を示す。
図4は多糖固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの巻いた物を示す。
図5は接着性“包帯”裏張りのある多糖固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルを示
す。
図6は往診回数(visit number)を用いた、3つの処置群におけ
る平均病巣寸法を示す。
図7は往診回数を用いた、3つの処置群における平均病巣紅斑を示す。
図8は往診回数を用いた、3つの処置群における平均の患者不快さを示す。
図9は往診回数を用いた、3つの処置群における臨床的改善に関する研究者の
度合いの印象の平均を示す。
図10は往診回数を用いた、3つの処置群における病巣寸法中央値を示す。
図11は往診回数を用いた、3つの処置群における病巣紅斑中央値を示す。
図12は往診回数を用いた、3つの処置群における患者不快さ中央値を示す。
図13は往診回数を用いた、3つの処置群における臨床的改善についての研究
者の度合いの印象の中央値を示す。
説明
I.親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲルの性状
本発明は親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲルによりなる、FDAにより分
類されたような治療学的医薬装置に関する。
ここで用いる重合物とは分子中で2つまたはそれ以上の単量体単位よりなるあ
らゆる分子を意味する。
親水性−吸湿性重合物の例には重合体炭水化物とポリアクリラートとポリビニ
ルピロリドンと、技術に熟達した人に知られている他のものの、変更されていな
い誘導体と変更されている誘導体との両方が含まれる。
適当な重合体炭水化物には多糖類例えばアセマンナンとコンニャク(konj
ac)マンナン(あるグルコマンナン)とグアーゴム(あるガラクトマンナン)
とヘパリン(ある酸ムコ多糖)とグルカンとそれらの変更された類似体および誘
導体が含まれる。変更されまたは変更されていない、更に種種の多糖類と/また
はその誘導体
例えばアルギナート、カラギーナン、チテイン、フィコル、フラクタン、ガラク
タン、親水性セルロース誘導体、デキストラン、グリコーゲン、マルタン、澱粉
、グリコサミノグリカン、アラビアゴム、カラヤゴム、レンチナン、マンナン類
、ペクチン類、リポ多糖類、プロテオグリカン、硫酸プロテオコンドロイチン、
セファロース、キシラン、ムラミン酸、イロミン酸、シアリン酸、ウロン酸なと
が、乾燥重合体サッカリド固形泡状物用の基質材料として潜在的に用いられても
よい。
ここで用いられるようにヒドロゲルとは、粒子が外部または分散相中にあり、
液体媒質が内部または分散されている相中にあるコロイドである。図1参照。液
体媒質は極性溶剤例えば水であることができる。
これらの親水性−吸湿性重合物例えば重合体炭水化物は、液体媒質例えば、水
中にコロイドとして分散されるとヒドロゲルを形成し得る。ヒドロゲルは中に分
散媒質が分子スポンジ中に水のように捕捉されている複雑な格子である。存在し
ている液体媒質の量に左右されてヒドロゲルの稠度は変り得る。普通、媒質が流
動的であればある程、そのヒドロゲルは粘度が小さい。変更されていないまたは
変更されている重合体炭水化物のヒドロゲルは重合体炭水化物粒子がコロイドの
形式に充分量の分散されている液状媒質全体に分配されて形式されているコロイ
ドである。ある条件の下では、重合体炭水化物のヒドロゲルが、分散されている
重合体炭水化物粒子の配置即ち格子を全部崩壊することなく乾燥されてもよい。
例えば非常な低温で急速にヒドロゲルを凍結し、次いで高真空での昇華により“
乾燥”することを含む凍結乾燥は、付加する流体の吸収によりヒ
ドロゲルに変わることが出来る固形状で柔軟な重合体炭水化物泡状物を与える。
固形泡状物理的状態にある親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲルに関する本
発明は、創傷または病巣の形に切断または形成することができる。固形状ではあ
るが柔軟な治療学的装置の特質を組み込んでいる。その固形泡状材料は、それ全
体に分散されているガス例えば空気の泡を持つ軽量の多孔性の形にある。ヒドロ
ゲルは、その固形泡状物が薬剤送達システムと止血剤と生物学的応答調節剤とし
て役立つように、その空隙中に“捕捉されている”、非共有結合材料を用いて、
この物理的に固形の泡の形に調製することができる。
固形泡状物の形にある乾燥ヒドロゲルを創傷または病巣に適用されると、潜在
的に有害な創傷滲出物を捕捉し、被覆物と創傷/病巣の表面界面においてこの固
形泡状物がヒドロゲルに変化して、創傷または病巣から過剰な流体がこの固形泡
状物により吸収される。ヒドロゲルは創傷または病巣と接触したままでいて、下
で再生しつつある組織を損傷しない湿潤な柔軟性の創傷/病巣被覆物を提供する
。これらの物理的な事象が創傷または病巣を最適な速度で治癒させる。
アセマンナンは、“固形泡状物の形にあるアセマンナンの凍結乾燥または乾燥
ヒドロゲル”、“凍結乾燥または乾燥アセマンナン固形泡状物”あるいは“固形
泡状物の形の凍結乾燥または乾燥アセマンナンヒドロゲル”と称せられる、乾燥
ヒドロゲルの固形泡状物に形成し得る炭水化物重合物の1例である。アロエ植物
の活性物質はアセマンナンである。この物質が痛みを軽減し治療を最適にするこ
とは今迄示されて来た。若しその水が、水中のアセマンナンと他の賦形剤とのコ
ロイド状懸濁液により形成されるヒドロゲルから凍結
乾燥により除去されるならば、得られるアセマンナンの固形泡様マトリックスは
同じ痛み軽減と治療との性状を保持する。この固形泡状の形においては、アセマ
ンナンは、多数の有用なもの例えば包帯、止血用具、移植片等に切断、形成およ
び成型できる。
固形泡状の形の凍結乾燥アセマンナンの他の性状は創傷または病巣からの流体
を吸収することである。それがこの流体を吸収すると、固体状態からゲル状態に
変る。この吸収/ゲル形成過程は、創傷または病巣からの潜在的に有害な滲出物
がその泡状物により吸収され、最適に湿潤なミクロ環境が病巣部位に維持される
故に非常に有利な医薬的事象である。
湿潤なマクロ環境例えば口と呼吸気管と生殖管との粘膜においてはアセマンナ
ンの固形泡状物は病巣または創傷に固着し、その場所に約1時間まではそのまま
でいる。同様に、止血に適用においては、出血の上にアセマンナンの乾燥ヒドロ
ゲル製のパッドの部分は血を吸収し、凝血を開始させ、一方周囲のゲルのパッド
は周囲の器官表面に固着し、創傷からの付加的の流体を吸収する。
アセマンナン固形泡状物のパッドはぬれた場合自己固着性があり、疼痛軽減を
与える。局所的な形で用いられるアセマンナンは明白な毒性を持たず、体内にお
いて完全に生体内分解される。凍結乾燥アセマンナン固形泡状物パッドの主要な
物理的有利さは治療しつつあり再生しつつある創傷が包帯交換の間に妨害されな
いことである。治癒過程を監視するための点検の後、古いパッドの上に他の凍結
乾燥固形泡状物パッドを直接適用できる。事実、固形泡状の形のアセマンナンの
白色凍結乾燥ヒドロゲルは流体吸収に際しゲルまたはヒドロゲルに変る。生じた
ゲルは透明で、創傷または病巣の表面の肉
眼視を可能にし、治療者にゲル被覆物の下の治癒過程を見ることを可能にさせる
。
固形泡状パッドの形の凍結乾燥アセマンナンは送達剤または止血剤としても役
立つ。それはガスまたは放射線により滅菌され、汚染物と湿気とから保護されて
いる場合、持続的な保存性を持ち、防腐剤なしに出来る。アセマンナンの乾燥泡
状パッドは容易に、個別の創傷に合わせて形成でき、液体または体液と接触して
ゲルを形式させることにより、そのゲルは、創傷または病巣を環境による汚染か
ら保護するのに役立つ。この保護により創傷または病巣は最適の速さで治癒し、
それは動物および人間の研究において未処置または処置された対照のそれより速
いことが示された。
II.親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲルの製造
A.製造方法
1つの態様では、その製造方法は液体媒質例えば水または他の極性溶剤中の、
親水性−吸湿性重合物例えば重合体炭水化物のヒドロゲルを調製し、それからそ
のヒドロゲルから液体媒質を除去して、切断し、荷造りし、滅菌し、試験または
臨床使用のために貯蔵できる、固形泡状の形の、親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒ
ドロゲルを形成させることを包含している。液体例えば水と接触してその乾燥ヒ
ドロゲル泡状物はヒドロゲルに交換する。
1つの製造方法における最初の段階は、炭水化物分散のコロイド(ヒドロゲル
)を作るように、所望の初めの重合体炭水化物例えば粉末状アセマンナンを媒質
例えば水の中で結合させることが包含されている。
適当な重合体炭水化物と水との混合物はヒドロゲルを形成するこ
とができ、1つの実施態様の割合は表1に説明されている。
それからその重合体炭水化物は脱水され、固形泡状の形の重合体炭水化物の乾
燥ヒドロゲルになる。好ましくは、その脱水は凍結乾燥により行われる。Per
ry´s Cemical Engineers´Handbook(第6版)
に記載のような在来の固体乾燥装置および熱伝達装置を用いてもよい。
親水性−吸湿性重合物の乾燥固形泡状物の最終的なテキスチヤーと密度とは出
発のヒドロゲル中にある水の量で左右される。ヒドロゲルの空隙に多くの水があ
ればある程、乾燥固形泡状物はより低い密度の多孔性になる。一般に乾燥固体中
の水含有量は約5〜15wt%、好ましくは約8〜12wt%、更に好ましくは
約10wt%である。
多糖分散混合物と成分とそれらの割合とは表2に掲げてある。分
散混合物は塩化ベンゼトニウムをPovidon(International
Specialty Products,Wayne,N.J.)と水とに、
全ての成分が完全に分散するまで混合することで始められる。それから過酸化水
素を添加し、次いで混合しながらアセマンナン粉末中に移す。アセマンナンが分
散したらば、全ての成分がよく分散するまで混合を続けながら、ヒドロキシエチ
ルセルロース(Aqualon,Hopewell,Va.)を徐徐にその混合
物中に移す。
適当な品質管理規格に合うアセマンナンのみが分散混合物中に使用される。ア
セマンナン粉末の規格は表3で与えられ、添加されるアセマンナンの純度を確か
めるために用いられる。
その化学的性質の故に、アセマンナン(または他の多糖類)は広範な種類の、
薬学的生成物を含む他の成分または賦形薬と非共有結合を形成することができる
。重合体炭水化物のヒドロゲル存在の下での凍結乾燥混合物は所望の部位に成分
を送達するための医薬剤送達賦形薬を生成する。調製の間に混合物に添加しても
よい成分の例には抗生剤(例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
またはゲントマイシン)、金属イオン(例えばZn,Co,FeおよびMn)、
生化学的薬剤(例えばホルモンと成長因子あるいは医
薬剤(例えば抗癌剤,抗ウイルス剤および抗真菌剤、ヌクレオシド、ヌクレオチ
ド、ステロイド、局所麻酔薬;および止血剤を含む化学療法剤)を含む。微生物
も親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲル例えば凍結乾燥アセマンナン固形泡状
物の調製の間に添加できる。微生物の例には、殺され、弱毒化され(精力を変異
され)ていることが出来るワクチン例えば細菌、真菌、原虫、酵母、ミクロプラ
ズマ(microplasma)およびウイルス、あるいはそれらの成分または
粒子が含まれる。
その上、塩化ベンゼトニウムを、防腐剤のない製品製造のために、その混合物
から除外してもよい。得られる多糖固形泡状物の乾燥ヒドロケルはガスまたは放
射線例えば紫外線と熱により容易に滅菌されるので防腐剤を含める必要はない。
好ましい態様においては、防腐剤は創傷または病巣を脱水し、患者を刺激し、そ
して/または新組織の最適な細胞増殖を抑制するかもしれないので、防腐剤は排
除される。
品質管理試験の後、混合物は約45℃に加熱された。それから温度を35℃に
調節した。混合物のpHは0.1N水酸化ナトリウムを用い6.5に調節し、そ
れから図2で図解したような、深さ約1.8インチの凍結乾燥皿に移した。
多糖分散混合物は凍結乾燥皿にあけられ、そして外傷部位に直接適用できる、白
色木綿状固形泡状物を形成するために、凍結乾燥されてもよい。そうでなければ
、その混合物は図2に示したように、裏張り材料の上に、凍結乾燥皿1へあけら
れてもよい。若しヒドロケル3が裏張り材料2の上で凍結乾燥されると、その凍
結乾燥生成物はアセマンナン固形泡状創傷包帯4である。裏張り材料は種種の型
の創傷用に適当な創傷包帯を製造するために多孔度と密度とガス並
びに液体透過性とを調節するように変えることができる。Aがアセマンナンの凍
結乾燥ヒドロゲルを、Bが裏張り材料を示している図3における分解図で示され
ているこの2層創傷包帯は、図4で説明されているようにシートまたは巻物に製
造してもよい。アセマンナンの凍結乾燥ヒドロゲルは巻き上げられたシートの多
孔性側についている。多孔性側の裏は非多孔性で、巻き上げた場合、凍結乾燥ヒ
ドロゲルに固着しない。アセマンナンのヒドロゲル9は、図5で見られるように
接着包帯8の中心部分に接着するように凍結乾燥されてもよい。
成分の層化(layering out)を防ぐために凍結の間厳重な環境管理を維持しな
ければならない。凍結乾燥室の温度は漸進的に低下させる。
凍結乾燥機の4.8ft2の棚板中で、温度を室温から凍結点まで低下させるの
に約3〜4時間かける。アセマンナンの凍結乾燥ヒドロゲル約25〜30gが表
2に与えられているアセマンナンのヒドロゲル約3.5lから得られた。それか
ら最終製品は中間試験のために集められる試料に合せた適当な形と寸法とに切断
してもよい。
品質管理試験後、アセマンナン生成物の凍結乾燥固形泡状物(B節で以下記述
されるような)は単位構成要素包装を承認される。終末の滅菌はガス、放射線例
えば乾式加熱、および紫外線により行うことができる。好ましい方法は放射線で
ある。最終製品包装と試験とが完結すると、試料は長期安定研究のため保有され
る。
B.アセマンナン固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの品質管理
最終製品の各ロットは以下記載する特定の方法で試験され、容認され、できる
製品は表5においてLots#1とLots#2とについて説
明されているように、表4に与えられている規格に合格している。
1.外観 製品は白色、多孔性、柔軟性の中程度の強さの層を形成すべきである
。それは白色乃至オフホワイトで一様の組成のものであるべきである。この基準
から逸脱したロットは廃棄される。添加された成分は少しは外観が変ってもよく
、肉眼検査の間理由の説明がされる。
2.pH水の存在の下で、アセマンナンの凍結乾燥ヒドロゲルの容認されるpH範囲
は6.0〜7.5である。pH測定に先立って、メーターは標準pH緩衝液に対し校
正される。
3.熱重量分析 水含有量と灰分残留物(シュウ酸カルシウムと乳酸マグネシウ
ムとの酸化カルシウムと硫化マグネシウム、他の塩、Natrasol残留分等)は単一
実験操作として熱重量分析により測定される。その方法は0.5%以内の機器異
変で非常に正確である。品質管理グループで使用される機器はTG 50 Thermobala
nceとTC10A調節器とIBH PCデータシステムとを持つMettler TA 3500熱重量分析
器である。そのシステムの中に10mgの試料を入れ、後に続く温度プログラムは
次のようである。試料は不活性窒素ガス雰囲気中毎分20℃の速度で2℃から6
00℃まで加熱し、それから酸化条件の下で780℃に加熱する。試料はこの温
度に2分間そのままにしておく。全てのガスは流速毎分200mlに保持する。分
析が終了すると、データシステムが実時間と、重量減量対温度の微分係数(deri
vative)と各ピークの対応する百分率とを打ち出す。この方法は確実なものとさ
れ、標準化された。
4.微生物学的検定 この製品についての微生物学的規格は微生物学的汚染がml
当り群落形成単位100以下であることを要求してい
る。製品はE.Coli,Ps aeruginosa,S.aureusまたはSalmonellasp.(発熱バクテ
リア)を含んでいてはならない。
試験は製品を層流集風器の下で試料採取し、そしてその試料を特定の増殖媒質
に適用し、成長した全ての細菌の同定して行う。試料の培養に用いられる媒質は
トリプチケース大豆肉汁と液体チオグリコール酸塩媒質と液体ラクトース媒質と
トリプチケース大豆寒天(TSA)平板培地とクロラムフェニコールを持つSabo
urandデキストロース寒天平板培地とを含んでいる。TSA平板培地はまた嫌気
的にも培養された。
5.バクテリア抑制試験 抑制試験はトリプチケース大豆寒天および血液寒天平
板培地上のバクテリアstreptococcus salivariusとStreptococcus Sanguisによ
り臨床ロット#2(表5に記載)を用いて行った。35℃で72時間培養後、製品
の周囲の“無増殖”帯を測定し、記録した。この方法で製品の各ロットを試験し
たわけではない。
6.サイズエクスクルージョン(Size Exclusion)クロマトグラフィー用いられ
た凍結乾燥アセマンナン固形泡状物の各ロットについての分子量分布は590ポ
ンプモジュールとWISP 712自働試料採取機と410示差屈折計(differential r
efractomer)検出器とSpectra-physics 4290積分器とChromstation ATデータシ
ステムとを用いたエクスクルージョン(exclusion)HPLCにより測定した。既知の
分子量と保持時間とを持つPullulanの基準を、全ての試料ピークの相対的分子量
測定に用いた。計算した10,000ダルトン保持時間の前に起る全てのアセマンナン
試料のピークの面積の合計を記録した。結果は10,000ダルトンより大きい材料の
百分率
として記録した。乾燥泡状物製造に用いるアセマンナンは好ましくは少くとも7
3%の10,000ダルトンより大きい材料を含有すべきである。
7.密度測定 固形アセマンナン泡状物を注意深く長方形立方体に切断する。立
方センチメートル(cc)でその立方体の体積を得るために、0.01mm単位に
格付されたマイクロメーター(Hitutoyo Corporation,Minato-ku,Tokyo,Japan)
を用い長さと幅と厚さとを測定する。立方体の重量を分析用天秤を用いて測定す
る。その立方体の重量と体積とから密度を立方センチメートル当りのグラム(g/
cc)で計算する。
1つの態様の泡状物について、95%信頼度の平均密度は0.024%、0.007g/cc(
n=18)と計算された。上限密度0.033%0.007g/cc(n=12)は最適条件以下で凍結乾燥
されたアセマンナンのヒドロゲルのゲルを用いて測定された。
他の態様のアセマンナン固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの密度は0.0032%0.0
007g/cc(n=3)であると計算された。この密度は瓶中に静止させて泡様円板の直
径と厚さとを測定して決定した。この
ことは円板は空気に晒すと崩壊する故必要であつた。
測定された直径と厚さとは円板の体積(1/2πr2h)を与えた。体重は次いで
分析天秤を用いて測定し、円板の重量を体積で割って密度を計算した。
従って、アセマンナン固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの密度は約0.003〜0.0
33g/ccの範囲であることで出来た。好ましくはその範囲は約0.02〜0.03g/ccであ
るであるべきである。
III.親水性−吸湿性重合物の乾燥ヒドロゲルの使用
多糖固形泡状物は潰瘍を含む創傷と病巣の保護処置のために使用できる、凍結
乾燥された多糖ヒドロゲルである。その固形泡状製品は医薬装置として分類され
、無毒で生体内分解性の多糖を含有している。本発明の装置は自己接着性で、比
較的長時間目的部位に接触したままでいることになる。
アセマンナン固形泡状物は主としてアセマンナンと5〜15%の水とからなる
。好ましい態様は水8〜12%、最も好ましい態様では水約10%を含有する。
アセマンナンはO−アセチル基が散在している。長鎖で多分散性のb−(1,
4)−結合マンナン重合物よりなる。動物および人間両方の研究において、アセ
マンナンは強力な免疫調節剤であつて抗感染剤であることが示されている。アセ
マンナン固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルの、創傷または病巣部位への適用は外
傷部位へより増大した濃度のアセマンナンを送達し、治癒を増強することができ
る。
動物への非経口投与のアセマンナンを用いる急性および亜急性動物研究におい
ては80mg/kgまでは全身的毒性は殆ど見られなかっ
た。健康な人間及び動物における研究は、経口的または局所的にアセマンナンを
投与した場合殆ど無毒であることを示した。
凍結乾燥した多糖固形泡状装置は創傷または病巣を湿潤で感染することなくし
ておくのを確実にするため多種類の創傷または病巣ヘの使用があり、包帯交換に
より悩まされなくてもよい。動物においては、凍結乾燥多糖固形泡状物は膿瘍と
瘻と湿潤性皮膚炎と湿疹との処置において創傷滲出物吸収のため使用してもよい
。本発明はまた大面積を覆うことができる滅菌材料を必要とする乾性創傷処置の
ために使用してもよい。記載された多糖固形泡状物は食塩水または他の適当な治
療学的液体または懸濁液により再構成され、火傷と擦傷と切開性創傷とに適用で
きる湿潤なゲルを形成することができる。
例えばAloe veraゲルを含有するCarrington Dermal Wound Gel(CDWG)で処置
した、モルモットの盛り上った(full)厚さの熱創傷は平均30日で治癒した。
銀スルファダイアジン(Silvadene)で処置した創傷は治癒に平均47日を必要
とし、ただのガーゼ包帯で処置したものは平均50日で治癒した[Rodriguez et
al.,“Comparative Evaluation of Aloe vera in the Management of Burn Wo
unds in Ginea Pigs”,Plastic and Reconstructive Surgery,vol.81,no3,386-
89頁(1988)。
人間においては、本発明は切傷と擦傷と術後創傷と火傷と潰瘍と皮膚炎とおむ
つかぶれと皮膚過敏症と他の型の組織障害との処置に有用であつてもよい。アセ
マンナンを含有するCarrington Dermal Wound Gel(CDWG)はガーゼ包帯だけに
よる処置に比較して、男性篤志家の部分的厚さの皮膚創傷の治癒速度を45%も
増大させることが判った。凍結乾燥アセマンナン固形泡状物は幾つかの有利さを
提供する一方、創傷治癒に少くともCDWGと同じ有効性を持つことが期待され
る。本発明は特にいろいろな歯科的適用において有用であつてもよい。
例えば、アセマンナン固形泡状物の乾燥ヒドロゲルの免疫刺激活性は口腔の真
菌と細菌とウイルスとの感染を除去するのに助けになる筈である。固形泡状の形
にあるアセマンナンの凍結乾燥ヒドロゲルはherpes simplexウイルスにより引起
される口唇匐行診(急性天疱瘡)の処置において有効であることが示された。
口唇匐行診は人口の約20〜30%に起り、頬または唇の粘膜の病変組織で特
徴づけられる。
凍結乾燥アセマンナン固形泡状物はまたアセマンナンの証明されている免疫増
強と抗腫瘍活性とを考慮すると、口腔火傷と新形成とを処置するのに有用であつ
てもよい。更にその上乾燥アセマンナン固形泡状物は歯周手術、抜歯、歯科的移
植または歯科的生検後の詰め物および/または包帯として有用であつてもよい。
最近終了した研究は実施例1で記載の如く、再発生アフタ性潰瘍の処置におけ
る凍結乾燥アセマンナン固形泡状物の有効性が示された。
再発性アフタ性潰瘍(RAU)、アフタ性口内炎としても知られている、は人
口の約15〜20%に起り、多くの不快さの源であり得る。多くの患者は単に孤
立した潰瘍化の唯ときどきの発生を経験するだけであるが、他の人はその人の生
命の質にひどく影響する連続の病変組織に悩まされる。再発生二次アフタ性潰瘍
化は粘膜のみが関与し、口腔組織の深部層には影響しない。それは通常7〜14
日で瘢痕を残すことなく、粘膜再生により治癒する。
種々な製品が再発性二次アフタの処理における治療学的有効性を評価されたが
適切に記録されたものはほとんどなく、何か特別な製品の効力を証明した再現性
のある研究はなされた。局所麻酔剤を含有するかまたは口腔環境からの保護を提
供する製品は最も普通の処置である。しかし、これらの製品の幾つかは不快な味
またはテクスチャーを持ち、他のものは適用に際して患者を痛ませる。その上、
影響される組織に粘着し、それを口腔の環境から保護するように設計された幾つ
かの製品は80%より多くのアルコールからなり、適切な治癒のために適当な湿
潤な環境を確保するよりは、組織を乾燥させ、さらに損傷するようである。
ヒドロゲルは最適な創傷治癒に必要な湿潤な環境を提供するのに理想的な薬剤
である。潰瘍化されている組織を口腔の環境から保護し、同時に適当な水和を可
能にさせるヒドロゲルは口腔粘膜潰瘍の治癒過程を早めるのに役立たせることが
できよう。
綿毛の様な固形泡状の形の乾燥アセマンナンヒドロゲルは接触すると口腔粘膜
に接着し、ゆっくりとゲルに再水和し、そこに約1時間まではそのまま残る。試
験研究はこの製品が再発生アフタ性潰瘍の治癒過程に影響を与えるかどうかを決
定するように設計された。
実施例1
血管壊死を持つ猫を“包帯”裏張を持つ、固形泡状の形のアセマンナンの凍結
乾燥ヒドロゲルの治療学的装置を用いて処置した。その装置を足根/中足のひど
く損傷されている面に適用した。治療学的装置の最初の適用1夜後に、腫脹に劇
的減少があり、腐肉形成はほんの少ししか起らなかった
治療学的装置の、約24時間毎の3回の連続適用後、創傷は著し
く治癒した。それからその猫は診療所から放免された。
実施例2
再発性アフタ性潰瘍の処置におけるOrabaseTMとアセマンナンヒドロゲルと固
形泡状の形の凍結乾燥アセマンナンヒドロゲルとの有効性を完全な治癒が起るの
に要する時間を監視することにより決定する臨床研究が立案された。
48時間以内の少くとも1つの病巣を持つ、再発性アフタ性潰瘍の病歴を持つ
60名の篤志患者の二重盲検無作為研究を先ず行った。患者は乱数表に基き2つ
の群の1つに抽出された。I群はColgate-Hoyt Laboratoriesにより製造された
柔軟なゲルとグアーとのOrabaseTMで処理された患者30名よりなる。II群は防
腐剤としてメチルパラベンと塩化ベンゼトニウムとを持つゲル持つゲル賦形薬中
のアセマンナン0.1%濃度であるアセマンナンヒドロゲルで処置された患者3
0名よりなる。
次いで、25名の篤志患者を包含するオープンラベル(open-label)研究を始
めた。この患者(III群)はI群とII群との処置に用いたのと同じ要綱を用い、
アセマンナン固形泡状物の凍結乾燥ヒドロゲルで処置された。
各篤志患者は病巣が治癒するまで1日4回その病巣の適当な処置が適用された
。患者はその処置を通じて、3日毎に臨床的に査定された。臨床的に査定は病巣
寸法測定と紅斑の度合いと痛みの強さと臨床的改善の査定者の印象とからなる。
試験項目
A.I群:OrabaseTMが適切にレッテルをはられた0.17オンス管で供給さ
れた。OrabaseTMは柔軟化ゲルとグアーとからなる。
B.II群:アセマンナン約1%含有のアセマンナンヒドロゲルを0.5オンス
管で支給された。
C.III群:固形泡状の形の凍結乾燥アセマンナンヒドロゲルを患者に、試験
品の“綿撒糸”60を含む適切にレッテルをはられたガラス瓶に入れて支給され
た。各綿撒糸は約1cm2であつた。固形泡状の形の凍結されたアセマンナンヒド
ロゲルは表2に見えるような成分よりなる混合物から調製された。
篤志患者の選択
選ばれた篤志家は再発性二次アフタの陽性病歴をもつ少くとも18才のもので
あつた。両性の篤志家達は良好な一般的健康なものであるが、頬粘膜、唇粘膜、
軟口蓋または口床に48時間以内の期間のアフタ病巣を少くとも1つ持つていた
。
篤志家はAloe veraまたは試験品中の他の成分に過敏な履歴を示したらばこの
研究から排除した。篤志家は過去2週間の間に、罹患区域に何かの薬物を局所的
に適用された者、歯科矯正学的装置例えばブレース、ブラケットまたは保定器を
持つ者、過去1ケ月以内に歯科手術を受けた者、過去1ケ月の間に全身的なステ
ロイド使用された者、過去2週間の間に抗生剤使用された者、再発生口腔潰瘍形
成例えばベーチェット疾患、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、貧血等として明示し
てもよい全身的疾患の陽性の履歴を持つ者、最近48時間に非ステロイドの使用
された者あるいは現在麻薬またはアルコール濫用している者も除外された。妊娠
している篤志家もまたこの研究から除外された。
要綱
A.予備処理方法
1.研究者はこの研究に酸化を認める前に患者から署名したインフォームドコン
セント書類を得た。
2.篤志家は審査して、48時間以内維持している二次アフタ性潰瘍少くとも1
つの存在を確めた。限定により、潰瘍は頬粘膜、唇粘膜、軟口蓋または口床に位
置した。人口学的調査並びに完全な医学的履歴が得られた。過去30日内にとら
れたものを含み現在の投薬が記録された。
3.患者の再発性アフタの病歴は患者の口腔潰瘍化の体験の充分に詳細な評価を
記録することにより証明された。得られたデータには次のものが含まれている。
a.誘発性薬剤
b.年当りアフタの平均数
c.発生当りのアフタの平均数
d.治癒のための時間の平均的長さ、及び
e.患者により用いられた治療学的様式
4.初めの病巣寸法を1mm目盛りで目盛られた滅菌規定を用いて測定した。水平
及び垂直方向両方の病巣の最大幅を記録した。その病巣に伴われた紅斑の度合を
、紅斑なし=0,軽度の紅斑=1,中程度の紅斑=2,重度の紅斑=3である尺
度0〜3を用いて記録した。
5.患者の不快さは患者により、痛みなし=0,軽度の痛み=1,中程度の痛み
=2,ひどい痛み=3である尺度0〜3を用い分類した。
6.患者がこの研究に参加を認められると、彼等は適切な適用に関する説明と共
に試験品が渡される。患者は食事並びに口腔衛生
学的手順に引続いて、その薬剤を毎日4回、確認された病巣へ局所的に適用する
ことを教えられる。彼等には患者日誌を与えられ、試験品の各適用時間を記入す
ることを教えられる。さらに、彼等は試験品投与後直ちに体験した不快さの度合
とその日の体験した不快さの総括的度合を、前記の尺度を用いて患者日誌に分類
して記入する。患者は確認された病巣が完全に治癒するまで3日毎にその患者日
誌と共に復帰する。
B.査定往診
評価往診ごとに次の事を行った。
1.調査員は患者と共に患者日誌を精査した。
2.病巣寸法を前処理評価におけるように測定した。
3.紅斑の度合を前記の等級づけ尺度を用いて測定した。
4.病巣の総括的改善に関する調査員の査定は次の尺度を用いて記録した。
4 潰瘍完治
3 著しい改善
2 中程度の改善
1 やや改善
0 潰瘍不変
−1 潰瘍悪化
5.完全な治癒があつたと決定された往診では、調査員は全ての試験品と患者
日誌とを回収した。患者は投薬についての意見並びに一般的な、試験手順につい
ての意見を求められた。
統計分析
データは、OrabaseTMに依って処置された患者30名と、アセマ
ンナンヒドロゲルにより処置された患者30名と、固形泡状の形の凍結乾燥アセ
マンナンにより処置された患者25名とに関する個人報告書から1993年5月
17日に回収した情報よりなる。この分析に用いたデータには総括的な患者の不
快さと、アセマンナンの適用ごとの事前並びに事後の不快さと、患者日誌に報告
されていたような、凍結乾燥アセマンナン固形泡状物の口腔に残っていた時間が
含まれている。更にその上、そのデータは臨床的評価の結果(即ち、臨床的等級
づけ評価点紙に報告されているような不快さと紅斑の度合と調査員の査定)が含
まれている。
治癒時間は最初の往診の日付を最後の往診の日付から引いて計算した。データ
を“釣り合せる”ために、各患者の最終データの値が、5回の往診の臨床的等級
づけデータと15日間の日誌データとを得るために次に繰り越された。
処置による治癒時間に関し、平均偏差と標準偏差と値域とが算定された。分散
量分析(ANOVA)が、治癒時間が3つの処置群について有意に異なっている
かどうかの決定に用いられた。その処置群間の有意の差が見出されたらば、どこ
にその差が起っているかを確定するためFisherのLSDが用いられた。掲げられ
た残りの変数に関し、その平均偏差と標準偏差と値域とが計算され、往診数と処
置とにより作表された。ANOVAが各時点における処置群間の差の調査のため
に行われた。対応する非パラメーター試験もまた行われた。有意の差はFisherの
LSDを用いて調査された。
凍結乾燥アセマンナン固形泡状物で処置された患者(III処置群)についての
平均治癒時間は、I群の平均値7.96とII群の平均値5.89日と比較して、
5.8日であつた。この差異は統計的に有
意である(p=0.0028)。組合せ比較は、有意さがI群とII群との間と、I群と
III群との間の差によることが示された。
往診ごとの潰瘍寸法と紅斑と不快さと調査員の査定との平均値と中央値とを表
わすグラフが図6〜13にある。統計的な有意の差は、紅斑(p=0.0526 ANOVA
,p=0.0519 Kruskal-Wallis)と、調査員査定(p=0.0021 ANOVA,p=0.002
7 KW)と、不快さ(p=0.0508 ANOVA,p=0.0516 KW)と、潰瘍寸法(p=0.0
494 KW)とに関し、往診1において見出されている。有意さは、I群とIII群と
の間にのみ差がある不快さを除き、I群とII郡間とI群とIII群間との差によつ
ている。臨床的等級づけデータに関しては他の有意の差は見出されなかった。
患者日誌中で、患者は凍結乾燥アセマンナン固形泡状物が口腔内に平均48.24
分(SD 17.22)残留したと報告した。アセマンナン泡状物適用の直後と2分後と
の不快さ評点の平均変化は0.9762であつた。この差は統計的に有意(p=0.0001
)であり、体験された不快さの改善を示している。処置直前と処置に伴う不快さ
の記録とに加えて、患者は毎日における総括的不快さを記録した。日誌に記録さ
れたような総括的不快さには差がなかつた。
この研究では、凍結乾燥アセマンナン固形泡状物がアフタ性潰瘍の処置に有効
であることが示されている。OrabaseTMで処置された群に比較して治癒時間は2
7%減少した。更にその上、患者は凍結乾燥アセマンナン固形泡状物による処置
後の不快さにおける有意の減少を報告している。
本発明とその有利さとを詳細に説明したが、開示されている着想と特定の態様
とが、本発明と同じ目的を実施するための他の組成物
と構造物とを変更または構想する基礎として容易に用いられてもよいことは、こ
の技術に熟達している人達により理解されるべきである。また、それに相当する
構成は添付されている請求事項中に述べる本発明の精神と範囲とから逸脱しない
こともこの技術に熟達している人達により認識されるべきである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CZ,DE,DK,ES,FI,G
B,HU,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,LV
,MG,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,PT,
RO,RU,SD,SE,SK,UA,UZ,VN
(72)発明者 カーペンタ,ラバト、エイチ
アメリカ合衆国テクサス州78602、バスト
ラップ、ピーカン・ストリート 1303番
(72)発明者 ホール,ジァン、イー
アメリカ合衆国テクサス州75051、グラン
ド・プレイリー、クロスランド 601番
(72)発明者 セイント・ジァン,ジューディス
アメリカ合衆国テクサス州75062、アーヴ
ィング、リッジデイル 3109番
(72)発明者 ムーア,ディー、エリク
アメリカ合衆国テクサス州75080、リチァ
ドスン、ティークウッド・プレイス 832
番
(72)発明者 ウエイデンバーク,アニータ
アメリカ合衆国テクサス州75062、ローノ
ウク、ダリル・レイン 1413番
(72)発明者 イエイテス,ケニス、エム
アメリカ合衆国テクサス州75050、グラン
ド・プレイリー、ナッティンガム 2413番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.創傷または病巣の形に切断できる柔軟な固形泡状物の形の乾燥したヒドロゲ ルを含む治療学的装置であつて、全体に亘って分散されているガス気泡を持ち、 ヒドロゲルにおいて分散相(dispersion phase)中の親水性−吸湿性の治療学的 重合物の粒子から分散されている相(dispersed phase)中の液体媒質を除去す ることにより調製され、付加的な液体媒質の吸収よつて前記ヒドロゲルに変化す ることができる、前記治療学的装置。 2.液体媒質が極性溶剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 3.液体媒質が水を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 4.分散されている相中の液体媒質を凍結乾燥により、分散相中の親水性−吸湿 性治療学的重合物の粒子から除去する、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置 。 5.親水性−吸湿性治療学的重合物が改質されていないあるいは改質されている 治療学的重合体炭水化物を含んでいる、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置 。 6.親水性−吸湿性重合物が改質されていないあるいは改質されている治療学的 多糖を含む、請求の範囲第5項に記載の治療学的装置。 7.親水性−吸湿性治療学的重合物がアセマンナンを含む、請求の範囲第1項に 記載の治療学的装置。 8.改質されていないまたは改質されている治療学的多糖をコンニャクマンナン とグア−ゴムとヘパリンとグルカンとよりなる群から選択する、請求の範囲第6 項に記載の治療学的装置。 9.液体媒質が、治療学的装置の約5〜15重量%含まれている、請求の範囲第 1項に記載の治療学的装置。 10.親水性−吸湿性治療学的重合物がその治療学的装置の約85〜95重量% 含まれている、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 11.治療学的装置が約0.002〜0.04g/ccの密度を持つ、請求の範 囲第1項に記載の治療学的装置。 12.治療学的装置が約0.02〜0.03g/ccの密度を持つ、請求の範囲 第1項に記載の治療学的装置。 13.更にその上抗生剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 14.抗生剤を、テトラサイクリンとオキシテトラサイクリンとゲンタマイシン とからなる群から選択する、請求の範囲第13項に記 載の治療学的装置。 15.更にその上薬学的薬剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 16.薬学的薬剤が抗ヒスタミン剤である、請求の範囲第15項に記載の治療学 的装置。 17.薬学的薬剤を、抗癌剤と抗ウイルス剤と抗真菌剤とからなる群から選択す る、請求の範囲第15項に記載の治療学的装置。 18.更にその上生化学的薬剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置 。 19.生化学的薬剤をホルモンと成長因子とからなる群から選択する、請求の範 囲第18項に記載の治療学的装置。 20.さらにその上、止血剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 21.さらにその上、微生物を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 22.微生物がワクチンを含む、請求の範囲第21項に記載の治療学的装置。 23.ワクチンが改質された生ウイルスを含む、請求の範囲第22項に記載の治 療学的装置。 24.ワクチンが死ウイルスを含む、請求の範囲第22項に記載の治療学的装置 。 25.ワクチンがウイルス成分を含む、請求の範囲第22項に記載の治療学的装 置。 26.さらにその上、防腐剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 27.防腐剤をメチルプラベンと塩化ベンゼトニウムとからなる群から選択する 、請求の範囲第26項に記載の治療学的装置。 28.更にその上、局所麻酔剤を含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置 。 29.更にその上、金属イオンを含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置 。 30.金属イオンを亜鉛とコバルトと鉄とマンガンとからなる群から選択する、 請求の範囲第29項に記載の治療学的装置。 31.ヒドロゲルが 水 約99重量%と アセマンナン 約0.6重量% とを含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 32.ヒドロゲルが 水 約99重量%と 改質されていないかあるいは改質されている治療学的多糖 約0.6重量% とを含む、請求の範囲第1項に記載の治療学的装置。 33.治療学的多糖を、コンニャクマンナンとグア−ゴムとヘパリンとグルカン とからなる群から選択する、請求の範囲第32項に記載の治療学的装置。 34.治療学的装置を放射線により減菌する、請求の範囲第1項に記載の治療学 的装置。 35.全体に亘り分散された気泡を持ち、ヒドロゲルを凍結乾燥することにより 調製され、 精製水 約98.88重量%と プラスドン 約0.5重量%と 塩化ベンゼトニウム 約0.002重量%と アセマンナン 約0.05重量%と ヒドロオキシエチルセルロ−ス 約0.445重量%と を含み、付加的な水の吸収に際してヒドロゲルに変化でき、創傷ま たは病巣の形に切断されることができる柔軟な固形泡状物の形の乾燥ヒドロゲル を含む治療学的装置。 36.治療学的装置を放射線で減菌する、請求の範囲第35項に記載の治療学的 装置。 37.創傷または病巣の形に切断されることができる柔軟な固形泡状物の形をし 、全体に亘り分散されている気泡を持ち、付加的な液体媒質の吸収に際し、ヒド ロゲルに変化でき、液体媒質約5〜15重量%中に分散されている親水性−吸湿 性治療学的重合物約85〜95重量%を含む、治療学的装置。 38.液体媒質が治療学的な装置の約8〜12重量%含まれる、請求の範囲第3 7項に記載の治療学的装置。 39.液体媒質が治療学的装置の約10重量%含まれている、請求の範囲第37 項に記載の治療学的装置。 40.親水性−吸湿性治療学的重合物が改質されていないかあるいは改質されて いる重合体治療学的炭水化物を含んでいる請求の範囲第37項に記載の治療学的 装置。 41.親水性−吸湿性治療学的重合物が改質されていないあるいは改質されてい る多糖を含んでいる請求の範囲第40項に記載の治療学的装置。 42.親水性−吸湿性治療学的重合物がアセマンナンを含む、請求の範囲第37 項に記載の治療学的装置。 43.改質されていないかあるいは改質されている治療学的多糖をコンニャクマ ンナンとグア−ゴムとヘパリンとグルカンとよりなる群から選択する、請求の範 囲第41項に記載の治療学的装置。 44.治療学的装置が凍結乾燥されたアセマンナンヒドロゲルを含む、請求の範 囲第37項に記載の治療学的装置。 45.治療学的装置が接着性裏張りに接着されている、請求の範囲第37項に記 載の装置。 46.更にその上抗生剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装置。 47.抗生剤を、テトラサイクリンとオキシテトラサイクリンとゲンタマイシン とでなる群から選択する、請求の範囲第46項に記載の治療学的装置。 48.さらにその上、薬学的薬剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的 装置。 49.薬学的薬剤が抗ヒスタミン剤である、請求の範囲第48項に記載の治療学 的装置。 50.薬学的薬剤を抗癌剤と抗ウイルス剤と抗真菌剤とからなる群から選択する 、請求の範囲第48項に記載の治療学的装置。 51.その上更に、生化学的薬剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的 装置。 52.生化学的薬剤をホルモンと成長因子とよりなる群から選択する、請求の範 囲第51項に記載の治療学的装置。 53.更にその上止血剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装置。 54.更にその上微生物を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装置。 55.微生物がワクチンである、請求の範囲第54項に記載の治療学的装置。 56.ワクチンが改質された生ウイルスを含む、請求の範囲第55項に記載の治 療学的装置。 57.ワクチンが死ウイルスを含む、請求の範囲第55項に記載の治療学的装置 。 58.ワクチンがウイルス成分を含む請求の範囲第55項に記載の 治療学的装置。 59.更にその上、防腐剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装置。 60.防腐剤をメチルプラベンと塩化ベンゼトニウムとからなる群から選択する 、請求の範囲第59項に記載の治療学的装置。 61.その上更に、局所麻酔剤を含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装 置。 62.更にその上、金属イオンを含む、請求の範囲第37項に記載の治療学的装 置。 63.金属イオンを亜鉛とコバルトと鉄とマンガンとからなる群から選択する、 請求の範囲第62項に記載の治療学的装置。 64.治療学的装置を放射線により減菌する、請求の範囲第37項に記載の治療 学的装置。 65.創傷または病巣の形に切断されることができる柔軟な固形泡状物の形であ り、全体に亘り分散されている気泡を持ち、付加的な水の吸収に際してヒドロゲ ルに変化され得る、水約5〜15重量%中に分散されている改質されていないあ るいは改質されている治療学的多糖約85〜95重量%を含む治療学的装置。 66.治療学的装置を放射線で減菌する、請求の範囲第65項に記載の治療学的 装置。 67.創傷または病巣の形に切断され得る柔軟な固形泡状物の形をし、全体に亘 り分散されている気泡を持ち、付加的な水の吸収に際してヒドロゲルに変化でき る、水約5〜15重量%中に分散されたアセマンナン約85〜95%重量%を含 む、治療学的装置。 68.治療学的装置を放射線で減菌する、請求の範囲第67項に記載の治療学的 装置。 69.液体媒質中に親水性−吸湿性治療学的重合物の粒子を分散させてヒドロゲ ルを与え、そして その液体媒質を除去して、創傷または病巣の形に切断することができる柔軟な 固形泡状物の形の治療学的装置を与え、その治療学的装置は全体に亘って分散し ている気泡を持っていて、付加的な液体媒質の吸収に際してヒドロゲルに変化で きること を包含する治療学的装置の調製方法。 70.その上その治療学的装置を放射線で照射することを包含する、請求の範囲 第69項に記載の方法。 71.水の中に、改質されていないあるいは改質されている重合体の治療学的炭 水化物の粒子を分散させてヒドロゲルを与え、そして そのヒドロゲルを凍結乾燥して、創傷あるいは病巣の形に切断で きる、柔軟な固形泡状物の形の治療学的装置を与え、その治療学的装置は全体に 亘って分散している気泡を持っていて、付加的な水の吸収に際してヒドロゲルに 変化することができること を包含する治療学的装置の調製方法。 72.更にその上、治療学的装置を放射線で照射することを含む、請求の範囲第 71項に記載の方法。 73.水の中に改質されていないまたは改質されている治療学的多糖の粒子を分 散させてヒドロゲルを与え、そして そのヒドロゲルを凍結乾燥して、創傷または病巣の形に切断することができる 柔軟な固形泡状物の形の治療学的装置を与え、その治療学的装置は全体に亘って 分散されている気泡を持ち、付加的な水の吸収に際してヒドロゲルに変化するこ とができること を包含する治療学的装置の調製方法。 74.更にその上、治療学的装置を放射線で照射することを包含する、請求の範 囲第73項に記載の方法。 75.全体に亘り分散されている気泡を持ち、分散相中の親水性−吸湿性治療学 的重合物の粒子からの分散されている相中の液体媒質をヒドロゲルから除去する ことによって調製され、付加的媒質の吸収に際して、ヒドロゲルに変化でき、創 傷または病巣の形に切断できる、柔軟な固形泡状物の形の乾燥ヒドロゲルを含む 治療学的装置の有効量を創傷または病巣に適用すること を包含する、動物の創傷または病巣の処置方法。 76.全体に亘り分散されている気泡を持ち、分散相中の親水性−吸湿性治療学 的重合体炭水化物の粒子からの分散されている相中の水を、ヒドロゲルから除去 することにより調製され、付加的な水の吸収に際してヒドロゲルに変化でき、創 傷または病巣の形に切断できる、柔軟な固形泡状物の形の乾燥ヒドロゲルを含む 治療学的装置の有効量を創傷または病巣に適用すること を包含する動物の創傷または病巣の処置方法。 77.全体に亘り分散されている気泡を持ち、分散相中のアセマンナンの粒子か らの分散されている相の水を、ヒドロゲルから凍結乾燥によって除去して調製さ れ、付加的な水の吸収に際して、ヒドロゲルに変化でき創傷または病巣の形に切 断できる柔軟な固形泡状物の形の凍結乾燥ヒドロゲルを含む、有効量の治療学的 装置を、創傷または病巣に適用すること を包含する、動物の創傷または病巣の処置方法。 78.創傷または病巣が動物の口腔内にある、請求の範囲第75項に記載の方法 。 79.創傷または病巣が動物の口腔内にある、請求の範囲第76項に記載の方法 。 80.創傷または病巣が動物の口腔内にある、請求の範囲第77項 に記載の方法。 81.動物が人間であり、創傷または病巣がアフタ性潰瘍である請求の範囲第8 0項に記載の方法。 82.動物が人間であり、創傷または病巣が口唇匐行疹である、請求の範囲第8 0項に記載の方法。
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