DE69430746T2 - Getrocknete hydrogele aus acemannan - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine therapeutische medizinische Vorrichtung, gemäß der Klassifikation durch die FDA, in Form eines festen Schaums, der sich aus einem getrockneten Hydrogel eines hydrophilen-hygroskopischen Polymers, insbesondere aus einem gefriergetrocknetem Hydrogel eines polymeren Kohlenhydrats, d. h. Acemannan, zusammensetzt, welche als Wund/Läsions-Verband, als Arzneimittelabgabesystem, als blutstillendes Mittel oder als Modifikator einer biologischen Reaktion verwendet werden soll.
- Die Wundheilung ist eine komplexe Reihe von biochemischen und zellulären Vorgängen, welche dazu führen, das sich eine Wunde, eine traumatische Verletzung der Unversehrtheit eines Gewebes, zusammenzieht, schließt und heilt. Die Wundversorgung muss die Wunde vor einer weiteren Schädigung und/oder Umweltfaktoren schützen, welche den Heilungsprozess verzögern würden.
- Die Wundversorgung besteht gewöhnlich aus einer kombinierten systemischen und lokalen Vorgehensweise, wozu die Verwendung von Antibiotika und die Anwendung eines geeigneten Verbandes gehören. Die Hauptfunktion eines Wundverbandes ist, eine optimale Umgebung für die Heilung bereitzustellen. Zum Beispiel muss eine Wunde von der äußeren Umgebung isoliert werden, bevor die Heilung beginnen kann. Ein Wundverband bedeckt die Wunde, wobei er die natürliche Sperrfunktion des Epithels nachahmt. Um eine optimale Umgebung für die Heilung bereitzustellen, sollte ein Wundverband das Bluten bekämpfen, die Wunde vor der äußeren Umgebung schützen, eine weitere Kontamination oder Infektion verhindern und eine feuchte Mikroumgebung in der Nähe der Oberfläche der Wunde aufrechterhalten.
- Eine Verunreinigung einer Wunde kann sich aus dem Kontakt mit einem infizierten Gegenstand oder dem Eindringen von Schmutz, Staub oder Mikroorganismen entweder zum Zeitpunkt der Verwundung oder später von der eigenen Haut oder dem Gastrointestinaltrakt des Patienten ergeben. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass praktisch alle Brandwunden innerhalb von 12 bis 24 Stunden von Bakterien besiedelt werden, sofern keine wirksamen Maßnahmen zum Verhindern einer Infektion ergriffen werden. Im Allgemeinen behindert die Infektion die Wundheilung durch eine weitere Beschädigung des Gewebes und die Förderung einer Entzündung. Eine nachfolgende weitere Wundreparatur wird durch das Fortschreiten der Entzündung verzögert, welche aus dem Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen, der Freisetzung und Aktivierung von lytischen Enzymen, der Erzeugung von freien Radikalen, dem Sauerstoffverbrauch und der Sensibilisierung von Nervenenden des Gewebes besteht. Somit sollte jegliche Maßnahme, welche eine Entzündung begrenzt, die Wundheilung fördern, vorausgesetzt, dass sie nicht die Fähigkeit des Gewebes, einer Infektion zu widerstehen, und die wesentliche Makrophagenfunktion beeinträchtigt.
- Bis in die späten 1950er Jahre war allgemein anerkannt, dass zum Verhindern einer bakteriellen Infektion eine Wunde so trocken wie möglich gehalten werden sollte. Zahlreiche Studien haben jedoch diese Philosophie in Frage gestellt und herausgefunden, dass Wunden, die feucht gehalten wurden, tatsächlich schneller heilten als solche, die der Luft ausgesetzt waren oder mit herkömmlichen Trockenverbänden bedeckt waren. In einer Übersicht über die Eigenschaften von Okklusivverbänden zogen W. H. Eaglestein, "The Effect of Occlusive Dressings on Collagen Synthesis and Re-epithelialization in Superficial Wounds", An Environment for Healing: The Role of Occlusion, Ryan, T. J. (Hrsg.) International Congress and Symposium Series Nr. 88, London, Royal Society of Medicine, Seiten 31-38 (1985) den Schluss, dass Okklusivverbände, welche Wunden feucht halten, die Geschwindigkeit der epidermalen Wiederherstellung der Oberfläche um ca. 40% erhöhen könnten.
- Infolge unseres größeren Verständnisses des Wundheilungsprozesses sind viele neue Wundversorgungsprodukte entwickelt worden. Jedes dieser Produkte hat Vorteile und Mängel. Im Fall von großen und/oder unregelmäßigen Wunden halten die verfügbaren festen Abdeckungen wie etwa Gele, Kunststoff, und Gelatinelagen im Allgemeinen nicht den engen Kontakt, der für die Heilung erforderlich ist, insbesondere für eine Wunde mit einer unregelmäßigen Oberfläche. Flüssige Gele bedecken die Wundoberfläche, sind aber schwierig zu positionieren und am richtigen Ort festzuhalten. Außerdem neigen sie dazu, bei Körpertemperatur weniger stabil zu werden und aus der Wunde herauszufließen.
- Halbdurchlässige und undurchlässige Wundverbände halten die Feuchtigkeit in einer Wunde, absorbieren aber nicht aktiv überschüssige Feuchtigkeit aus der Wunde. Die Ansammlung von Wundflüssigkeit bis zum Punkt einer Überflutung kann schwerwiegende Konsequenzen haben, darunter eine Erweichung und ein bakterielles Überwachsen. Verbände, die verwendet werden, um Exsudat zu absorbieren, werden häufig aus Baumwolle oder viskosen Fasern hergestellt, die in einer Umhüllung aus Gaze eingeschlossen sind. Solche Verbände sind stark absorbierend, weisen aber die Tendenz auf, an der Oberfläche der Wunde anzuhaften, wenn die Flüssigkeitsproduktion geringer wird. Außerdem ergeben absorbierende Wundverbände im Allgemeinen keinen angemessenen Schutz vor der äußeren Umgebung für die Wunde.
- Nicht anhaftende Verbände sind dazu bestimmt, nicht an der Wunde zu kleben. Gaze wird oft mit Paraffin oder Rohvaseline imprägniert, um einen nicht anhaftenden Verband zu ergeben. Das Imprägnat kann jedoch abgenutzt werden, was einen Verbandswechsel erfordert und das Wachstum des neuen Gewebes schädigt.
- Außer den imprägnierten Gazeverbänden können nicht anhaftende Verbände aus einer absorbierenden Einlage bestehen, der eine vorgeformte nicht anhaftende Filmschicht zugewandt ist.
- Hydrogele sind komplexe Gerüste, in welchen das Dispersionsmedium ähnlich wie Wasser in einem molekularen Schwamm eingefangen ist. Verfügbare Hydrogele sind üblicherweise unlösliche Polymere mit hydrophilen Stellen, welche mit wässrigen Lösungen eine Wechselwirkung eingehen, wobei sie erhebliche Mengen an Flüssigkeit absorbieren und zurückhalten.
- Hydrogelverbände sind nicht anhaftend und haben einen höheren Wassergehalt. Es wurde berichtet, dass Hydrogele die epidermale Heilung fördern. Die Viskosität von Hydrogelen nimmt nach und nach ab, wenn sie Flüssigkeit absorbieren. Beim Verflüssigen passen sich Hydrogele an die Form der Wunde an, und ihre Entfernung richtet keinen Schaden an. Derzeit erhältliche Hydrogele sind jedoch nicht biologisch abbaubar und fördern nicht beständig den ganzen Heilungsprozess.
- Absorbierbare Materialien werden in vivo abgebaut und müssen nicht entfernt werden. Zu diesen Materialien, die besonders innerlich als blutstillende Mittel nützlich sind, gehören Collagen, Gelatine und oxidierte Cellulose.
- Gelfoam®, ein absorbierbarer Gelatineschwamm, stand seit der Mitte der 1940er Jahre zur Verfügung und wurde in verschiedenen chirurgischen Verfahren als topisches blutstillendes Mittel verwendet. Gelfoam®, eine Marke eines absorbierbaren sterilen Gelatineschwamms, der von Upjohn hergestellt wird, ist eine medizinische Vorrichtung, die zur Anwendung auf blutende Oberflächen als blutstillendes Mittel vorgesehen ist. Es ist ein wasserunlösliches, schmutzig-weißes, nicht elastisches, poröses, biegsames Produkt, das aus gereinigtem Collagen aus Schweinehaut hergestellt wird. Es kann das Vielfache seines Gewichts an Blut und anderen Flüssigkeiten absorbieren und in seinen Zwischenräumen festhalten. Wenn es nicht in übermäßigen Mengen eingesetzt wird, wird Gelfoam® vollständig absorbiert bzw. resorbiert, wobei nur eine geringe Gewebereaktion erfolgt. Diese Absorption hängt von verschiedenen Faktoren ab, wozu die verwendete Menge, der Grad der Sättigung mit Blut oder anderen Flüssigkeiten und der Ort der Verwendung gehören. Wenn es auf Weichteilen platziert wird, wird Gelfoam® gewöhnlich in vier bis sechs Wochen vollständig absorbiert, ohne ein übermäßiges Narbengewebe herbeizuführen.
- Die Physician's Desk Reference (1993er Auflage) schlägt vor, dass man nur die Mindestmenge an sterilem Gelfoam®-Schwamm verwendet, die zum Erzielen einer Blutstillung erforderlich ist, indem man es an dem Ort der Verletzung hält, bis die Blutung zum Stillstand kommt. Sobald eine Blutstillung erreicht ist, sollte man vorsichtig alles überschüssige Gelfoam® entfernen, da es die Heilung der Ränder der Haut stören könnte. Außerdem darf Gelfoam® wegen der Gefahr einer Emboliebildung nicht in intravaskuläre Räume eingebracht werden.
- Außerdem wird die Verwendung von Gelfoam® bei Vorliegen einer Infektion nicht empfohlen. Falls Anzeichen einer Infektion oder eines Abszesses auftreten, wo Gelfoam® angebracht wurde, kann eine erneute Operation erforderlich sein, um das infizierte Material zu entfernen und eine Dränage zu ermöglichen.
- Eine weitere Vorsichtsmaßnahme ist, dass Gelfoam® nicht in Verbindung mit autologen Blutrückgewinnungskreisläufen verwendet werden soll, da gezeigt wurde, dass Fragmente von Collagen-Mikrofasern (microfibular collagen) durch die 40 um- Transfusionsfilter von Blutrückgewinnungssystemen hindurchgehen.
- Eines der ältesten und widerstandsfähigsten Materialien, die bei der Wundversorgung verwendet werden, ist Honig, ein komplexes Gemisch, das hauptsächlich aus Glucose und Fructose besteht. Honig weist einen niedrigen pH-Wert, ungefähr 3,7, auf, welcher eine ungünstige Umgebung für Bakterienwachstum schafft. Honig weist jedoch einen hohen osmotischen Druck auf und zieht effektiv Wasser aus dem umgebenden Gewebe und kann regenerierende Epithelzellen dehydrieren.
- In den letzten Jahren gab es auch ein zunehmendes Interesse an der Verwendung von Zucker, Sucrose, als Wundverband. Handelsübliche Zuckerlieferungen sind jedoch nicht immer steril und können Calciumphosphat, Natriumaluminiumsilicat oder andere Salze enthalten. Wenngleich die topische Verwendung von Zucker relativ frei von schädigenden Nebenwirkungen zu sein scheint, wurde in kontrollierten klinischen Tests nicht gezeigt, dass Zucker als alleinige Behandlung von Wunden wirksam ist, und er kann dazu neigen, Epithelzellen, Makrophagen und Fibroblasten zu dehydrieren.
- Verfügbare Polysaccharidverbände wie etwa DebrisanTM, ein lineares Polymer aus Glucose, das von Pharmacia hergestellt wird, sind in Form von Perlen oder Körnchen erhältlich, welche in eine Wunde gegossen werden und mit einer einfachen Verbandskompresse oder einem halbdurchlässigen Kunststofffilm bedeckt werden. Die bewegliche Natur der Perlen kann dazu führen, dass DebrisanTM in einer flachen Wunde schwierig einzusetzen ist, wenngleich die Perlen ein stark absorbierendes Material ergeben, welches biologisch abbaubar ist.
- Es gibt viele Beispiele in der Literatur, die darauf hindeuten, dass Polysaccharide pharmakologische und physiologische Aktivitäten ohne die Hilfe weiterer Komponenten aufweisen können. Gialdroni-Grassi, International Archives of Allergy and Applied Immunology, 76 (Suppl. 1): 119-127 (1985); Ohno et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(6): 2564-2568 (1985); Leibovici et al., Chemico-Biological Interactions, 60: 191- 200 (1986); Ukai et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 31: 741-744 (1983); Leibovici et al., Anticancer Research, 5: 553-558 (1985). Ein solches Beispiel bezieht sich auf die Entwicklung von Atherosklerose. Eine Hyperlipidämie in der allgemeinen Bevölkerung und insbesondere bei familiärer Hypercholesterinämie steht in Verbindung mit koronarer Herzkrankheit und Tod. In Ländern, wo die Aufnahme von faserhaltigen Nahrungsmitteln hoch ist, scheint Atherosklerose selten zu sein. Trowell et al., Herausgeber, Refined Carbohydrate Foods and Disease, London, Academic Press, 207 (1975), Es wird berichtet, dass Pektin und Guar den Cholesterinspiegel bei normalen und hyperlipidämischen Patienten senken. Kay et al., American Journal of Clinical Nutrition, 30: 171- 175 (1977). Johannisbrotgummi, ein Polysaccharid, das sich aus Mannose und Galactose zusammensetzt, verringerte die Plasmalipoproteincholesterinkonzentrationen sowohl bei normalen als auch bei familiär hypercholesterinämischen Personen. Zavoral et al., American Journal of Clinical Nutrition, 38: 285-294 (1983). Die Zugabe von Guargummi zu kohlenhydrathaltigen Mahlzeiten verringerte den postprandialen Anstieg von Glucose sowohl bei normalen als auch bei diabetischen Personen. Jenkins et al., Lancet, 2: 779- 780 (1977). Kuhl et al., in Diabetes Care, 6(2): 152-154 (1983) zeigten, dass Guargummi eine glykämische Kontrolle von schwangeren insulinabhängigen Diabetespatienten aufwies.
- Über die Antitumoraktivität von Polysacchariden wurde oft berichtet. Polysaccharide, die aus Lentinus cyathiformis hergestellt werden, erhöhen bekanntlich die Abwehr des Wirtes gegen Tumoren. Rethy et al., Annales Immunologia Hungaricae, 21: 285-290 (1981). Es gibt mehrere Berichte, dass Polysaccharide aus Pilzen, Hefe oder Bakterienextrakten ein hohes Maß an Abwehraktivität des Wirtes gegenüber Virus- und Tumorbefall hervorrufen. Chihara, Nature, 222: 687 (1969); Schwartzman et al., Proceedincis of the Society for Experimental Biology and Medicine, 29: 737-741 (1932); Suzuki et al., Journal of Pharmacobio-Dynamics, 7(7): 492-500 (1984) berichteten auch über eine Antitumoraktivität einer Polysaccharidfraktion (GF-1), die aus kultivierten Fruchtkörpern eines Pilzes, Grifolia frondosa, extrahiert wurde. Diese Fraktion wies äquivalente hohe Werte einer Hemmaktivität auf, wenn sie intraperitoneal (IP), intravenös (IV) oder intratumoral (IT) verabreicht wurde. Eine orale Verabreichung (PO) war jedoch nicht wirksam. Die GF-1- Fraktion wies auch eine Antitumorwirkung gegen die feste Form von Meth A Fibrosarkom und mm 46 Karzinom in Mäusen auf Lentinan, welches ein 6-verzweigtes b-1-3- verknüpftes Glucan ähnlich wie GF-1 ist, war gegen Meth A Fibrosarkom unwirksam. Chihara, "The antitumor polysaccharide Lentinan: an overview; " Manipulation of Host Defense Mechanisms; Hrsg. von Aoki et al., Excerpta Medica, North Holland, 1-16 (1981); Sasaki et al., Carbohydrate Research, 47(1):99-104 (1976).
- Es wurde auch berichtet, dass synthetisierte verzweigte Polysaccharide eine Antitumoraktivität aufweisen. Matsuzaki et al., Makromol. Chem., 186(3): 449-456 (1985). Matsuzaki et al., [Makromol. Chem.. 187(2): 325-331 (1986)] synthetisierten verzweigte Polysaccharide, welche signifikante Aktivitäten aufwiesen, und zwar sowohl b-(1-4)-D- Mannopyranose als auch b-(1-4)-verknüpftes Glucomannan. Ein teilweise acetyliertes lineares b-(1-3)-D-Mannan, das aus den Fruchtkörpern von Dictyophora indusiata Fisch extrahiert wurde, wies ebenfalls eine Antitumoraktivität auf. Hara, Carbohydrate Research, 143: 111 (1982). Es scheint, dass die Antitumorwirkung von der Art der Polymerhauptkette und ihrem Polymerisationsgrad abhängt, da b-(1-3)-glucanartige Polymere eine höhere Antitumoraktivität aufweisen als b-(1-4)-Glucan und Hemicellulosepolymere.
- Matsuzaki et al., Makromol. Chem., 187: 325-331 (1986). Ein carboxymethyliertes Derivat von b-(1-3)-Glucan, das aus einem bakteriellen Kulturfiltrat erhalten wurde, führte zu einem erheblichen Zellverlust von etablierten Sarkom 180-Tumoren innerhalb von 2 Stunden nach der Injektion des Derivats. Baba, Journal of Immunopharmacology, 8(6): 569-572 (1986). Der gleiche Autor beobachtete eine kompensatorische Zunahme von polymorphkernigen Leukozyten aufgrund der Injektion der Substanz. Übrigens beeinflusste Bestatin, ein Dipeptid, das bekanntlich immunmodulierende und Antitumoraktivität aufweist [Ishizuka, Journal of Antibiotics, 32: 642-652 (1980)], weder die Tumorausbeute noch die Zahl der polymorphkernigen Leukozyten. Baba et al., supra.
- Es gibt zahlreiche Berichte über die Antitumorwirkung von sulfatierten Polysacchariden, darunter Heparin [Jolles et al., Ata Univ. Int. Cancer, 16: 682-685 (1960); Suemasu et al., Gann, 61 (2): 125-130 (1970)] sulfatiertes Laminaran und Dextran [Jolles et al., British Journal of Cancer, 17: 109-115 (1963)]. Yamamoto et al., in Japanese Journal of Experimental Medicine, 54: 143-151 (1984) berichteten über die Verstärkung der Antitumoraktivität einer Fucoidanfraktion durch weitere Sulfatierung. Das sulfatierte Produkt zeigte eine Aktivität gegen L-1210-Leukämie. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass der Mechanismus der Antitumorwirkung teilweise auf die Hemmung des invasiven Wachstums von L-1210-Zellen infolge einer elektrostatischen Abstoßung zwischen der Tumorzelle und Mesothelzellen zurückzuführen sein könnte. Yamamoto et al., supra. Es wird auch berichtet, dass Polysaccharide mit Sulfatgruppen menschliche T-Zell-Mitogene und Aktivatoren von polyklonalen B-Zellen der Maus sind. Sugawara et al., Microbiological Immunology, 28(7): 831-839 (1984). Allgemein besitzen Homopolysaccharide mit hohem Molekulargewicht mit Sulfatgruppen diese Eigenschaften. Dorries, European Journal of Immunology, 4: 230-233 (1974). Sugawara et al., Cell Immunology, 74: 162-171 (1982).
- Es wurde berichtet, dass Glucan, das aus der Hefe Saccharomyces cerevisiae extrahiert wird, ein Modulator der zellulären und humoralen Immunität ist. Wooles et al., Science, 142: 1079-1080 (1963). Das extrahierte Glucan stimulierte auch die Proliferation von pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen der Maus, koloniebildenden Granulozyten-Makrophagen-Zellen und Zellen, die myeloide und erythroide Kolonien bilden. Pospisil et al., Experientia, 38: 1232-1234 (1982); Burgaleta, Cancer Research, 37: 1739- 1742 (1977). Maisin et al., [Radiation Research, 105: 276-281 (1986)] berichteten auch, dass die IV-Verabreichung eines Polysaccharids den Schutz von hämatopoetischen Stammzellen der Maus gegen Röntgenbestrahlung auslöst, wodurch die Mortalität der so bestrahlten Mäuse verringert wurde.
- Lackovic et al., [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 134: 874-879 (1970)] nahm eine Hefezellwand und extrahierte alle Bestandteile, wobei er nur "Mannane" zurückließ, von denen er feststellte, dass sie für die Induktion einer Interferonproduktion durch peritoneale Leukozyten verantwortlich sind. Die "gereinigten Mannane", die angeblich für diese physiologische Reaktion verantwortlich sind, hatten ein Molekulargewicht von 5.500 bis 20.000 Dalton. Er stellte die Theorie auf, dass Mannane peritoneale Makrophagen der Maus zur Herstellung von q-Interferon anregten. Er stellte auch fest, dass die von ihm isolierten Mannane keine Toxizität aufwiesen und "dass sie schlechte Antigene sind". Die Verwendung dieser "gereinigten Mannane" für eine antivirale Aktivität oder für eine IL-1 Stimulierung wurde von Lackovic et al. nicht erwähnt. Wir gehen davon aus, dass Lackovic et al. 's "gereinigte Mannane" eine Zusammenstellung von unbekannten und nicht identifizierten substituierten und unsubstituierten Mannanen umfassten.
- Seljelid et al., [Experimental Cell Research, 131(1): 121-129 (1981)] haben beobachtet, dass unlösliche oder gelbildende Glycane Makrophagen in vitro aktivierten, wogegen die entsprechenden löslichen Glycane dies nicht taten. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Orientierung, in welcher das Glycan den mononukleären Phagozyten präsentiert wurde, für die Aktivierung entscheidend ist. Bogwald, [Scandinavian Journal of Immunology, 20: 355-360 (1984)] immobilisierte Glycane, welche eine stimulierende Wirkung auf die Makrophagen in vitro hatten. Dies brachte die Autoren dazu, anzunehmen, dass die räumlichen Anordnungen des Glycans für die Wirkung auf die Makrophagen in vitro entscheidend waren. Ein gereinigtes Polysaccharid, das aus Candida albicans isoliert wurde, induzierte eine Antikörperreaktion durch menschliche periphere Blutlymphozyten in vitro. Wirz et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 33: 199-209 (1984). Dennoch gab es signifikante Unterschiede zwischen den Anti-Candida-Antikörpern in Seren von normalen und mit Candida infizierten Personen. Wirz et al., supra.
- Wie vorstehend erörtert wurde, haben die biologischen Aktivitäten von Polysaccharidmaterialien, die aus Pflanzen, Hefe und Bakterien gewonnen wurden, direkte biologische Aktivitäten durch Auslösen einer Zunahme der Abwehrsysteme des Wirtes gezeigt.
- Diese Reaktion manifestiert sich hauptsächlich durch eine erhöhte Wachsamkeit des Wirtes für andere antigene Substanzen. Polysaccharide dienen als Adjuvanzien (DEAE, Dextran usw.) und Immunmodulatoren. Sie können auch als einzigartige T-Zellunabhängige Antigene wirken. Sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität kann betroffen sein, und eine erhöhte Phagozytose von infektiösen Organismen und Tumorzellen wurde ebenso beobachtet wie eine verstärkte Produktion von Immunglobulinen.
- Die Struktur dieser immunologisch aktiven Polysaccharide und die Arten von Strukturvariationen scheinen die Faktoren zu sein, welche ihre Wirkungsstärke und Toxizität steuern. Ihre Wirkungsweise(n) sind noch kaum aufgeklärt; neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass verschiedene Polysaccharide Lymphozyten und Makrophagen dazu bringen, eine Vielfalt von immunologisch aktiven Substanzen herzustellen. Zum Beispiel scheint 2-Keto-3-desoxy-D-manno-octulosonsäure (KDO) der chemische Teil von Lipopolysaccharid (LPS) zu sein, welcher das Mindestsignal für die Aktivierung der Makrophagenwirtsabwehr liefert. [Lebbar et al., Eur. J. Immunol., 16(1): 87-91 (1986)].
- Die antivirale Aktivität von Polysacchariden und Polysacchariden, die an Peptide gebunden sind, wurde beobachtet. Suzuki et al., Journal of Antibiotics, 32: 1336-1345 (1979), Suzuki et al., supra, berichteten über eine antivirale Wirkung von Peptidomannan (KS- 2), das aus einer Mycelkultur von Lentinus edodes extrahiert wurde. Sowohl die orale als auch die intraperitoneale Verabreichung erhöhten den Peak-Serum-Interteron-Titer, welcher Mäuse gegen Virusinfektionen schützte. Darin unterschied es sich von Dextranphosphat (DP-40) [Suzuki et al., Proceedincis of the Society for Experimental Biology and Medicine, 149(4): 1069-1075 (1975)] und 9-Methylstreptimidon (9-MS) [Saito et al., Antimier, Agent & Chemotherapy, 10(1): 14-19 (1976)], welche höhere Titer von Interferon in Mäusen nur hervorriefen, wenn sie IV oder IP verabreicht wurden.
- Andere Forscher haben ebenfalls Wirkungen von komplexen Polysacchariden [Saeki et al., Japanese Journal of Pharmacology, 24(1): 109-118 (1974), Glycoproteinen [Arita et al., Journal of Biochemistry, 76(4): 861-869 (1974)] und sulfatierten Polysacchariden [Rocha et al., Biochemical Pharmacology, 18: 1285-1295 (1969)] beschrieben.
- Ukai et al., [Journal of Pharmacobio-Dynamics, 6(12): 983-990 (1983)] bemerkten eine Aktivität von Polysacchariden, die aus den Fruchtkörpern von verschiedenen Pilzen extrahiert wurden. Die Polysaccharide wiesen eine signifikante Hemmwirkung auf Carrageen-induzierte Ödeme in Ratten auf. Eines der Polymere, O-acetyliertes D-Mannan (T-2-HN), wies außerdem eine ausgeprägtere Hemmwirkung auf Verbrühungs- Hyperalgesie auf als Phenylbutazon. Ukai et al., supra. Die Versicherung, dass das Polysaccharid frei von Proteinen und Lipiden ist, legt sehr stark nahe, dass die Wirkung auf das acetylierte Mannan allein zurückzuführen ist.
- Mannane, einschließlich Glucomannane und Galactomannane sind seit langem vom Menschen verwendet worden. Zum Beispiel werden Galactomannane in Form von Pflanzengummen häufig als Bindemittel zur Regelung der Textur von Lebensmitteln eingesetzt. Außerdem haben einige Mannane signifikante therapeutische Eigenschaften aufgewiesen [Davis and Lewis, Hrsg. Jeanes, A., Hodge, J., In: American Chemical Society Symposium, Series 15, Washington, DC, American Chemical Society, 1975]. Die praktischen Anwender der japanischen Volksmedizin haben lange geglaubt, dass Extrakte von bestimmten Pilzen eine Antikrebswirkung haben. Bei der Untersuchung wurde festgestellt, dass viele dieser Extrakte komplexe Kohlenhydrate mit immunstimulierender Wirkung enthalten. Diese Kohlenhydrate sind gewöhnlich Polymere von Mannose (Mannane), Glucose (Glucane), Xylose (Hemicellulose), Fruktose (Levane) und Gemische aus diesen. Einzelne Zucker können auf verschiedene Weise gebunden sein, da Ketten verzweigt oder unverzweigt sein können. Glucane sind die am ausführlichsten untersuchten von diesen immunstimulierenden Kohlenhydraten. Es wurde zunehmend klar, dass Mannane, wenngleich sie keine Toxizität aufweisen, ebenso wirksam, wenn nicht noch wirksamer sind als Glucane.
- Aloe ist ein Mitglied der Familie der Lilien, Harding, Aloes of the World: A Checklist. Index and Code. Excelsa 9: 57-94 (1979). Aloe barbadensis Miller wird allgemein als die "wahre Aloe" anerkannt aufgrund ihrer häufigen Verwendung und angeblich effektivsten Heilkraft. Wenngleich in Japan Aloe arborescens Miller traditionell als Volksmedizin für verschiedene Leiden, die von gastrointestinalen Störungen bis zum Fußpilz reichen, verwendet worden ist. Aloe vera ist eine perennierende Pflanze mit prallen grünen Blättern, die am Stamm in einem Rosettenmuster verbunden sind. Die Blätter einer reifen Pflanze können mehr als 25 Zoll lang sein, mit sägeartigen Dornen entlang ihrer Ränder.
- Aloe vera enthält zwei wichtige flüssige Ausgangsstoffe, einen gelben Latex (Exsudat) und das klare Gel (Schleim). Das getrocknete Exsudat von Aloe barbadensis Miller- Blättern wird als Aloe bezeichnet. Der Handelsname ist Curacao Aloe. Es setzt sich hauptsächlich aus Aloin, Aloe-Emodin und Phenolen zusammen. Bruce, South African Medical Journal, 41: 984 (1967); Morrow et al., Archives of Dermatology, 116: 1064-1065 (1980); Mapp et al., Planta Medica, 18: 361-365 (1970); Rauwald, Archives Pharmazie, 315: 477-478 (1982). Eine Reihe von Phenolverbindungen, darunter Anthrachinone und ihre Glycoside, sind dafür bekannt, dass sie pharmazeutisch aktiv sind. Bruce, Excelsa, 5: 57-68 (1975); Suga et al., Cosmetics and Toiletries, 98: 105-108 (1983).
- Das schleimige Gel aus den Parenchymzellen der Pflanze wird als Aloe vera-Gel bezeichnet. Es sind im Allgemeinen keine Anthrachinone vorhanden, die das Gel zersetzen und eine Verfärbung verursachen, sofern das Gel nicht durch eine unangemessene Verarbeitungsmethode kontaminiert wird. Aloe vera-Gel besteht zu ungefähr 98,5 Gew.- % aus Wasser. Mehr als 60% des gesamten Feststoffs bestehen aus Polysacchariden, die von Kohlenhydraten herstammen. Organische Säuren und anorganische Verbindungen, insbesondere Calciumoxalat machen den Rest des festen Rückstands aus.
- Ganze Blätter, Exsudate und frische Gele von Aloepflanzen sind für eine Vielzahl von menschlichen Krankheiten verwendet worden. Hinweise auf ihre Verwendung als medizinisches Heilmittel können bis zu den Ägyptern im Jahre 400 v. Chr zurückverfolgt werden. Aloe vera wurde auch zum Einbalsamieren der Toten sowie zum Schützen der Einbalsamierer vor dem todesverursachenden Agens verwendet. Andere frühe Zivilisationen verwendeten Aloe vera zur Hautpflege, zum Lindern von Insektenstichen und Bissen, zum Behandeln von Kratzern und geschwüriger Haut, zum Fördern der Wundheilung, zum Verhindern von Haarausfall und als Abführmittel. Aloe vera wurde in der traditionellen Medizin vieler Kulturen als Wurmmittel, Abführmittel und Magenmittel verwendet und unter anderem für Lepra, Verbrennungen und allergische Zustände eingesetzt. Cole et al., Archives of Dermatology and Syphilology, 47: 250 (1943); Chopra et al., Glossary of Indian Medicinal Plants, Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi (1956); Ship, Journal of the American Medical Association, 238(16): 1770-1772 (1977); Morton, Atlas of Medicinal Plants of Middle American Bahmas to Yucatan, Charles C. Thomas Publisher, 78-80 (1981); Diez-Martinez, La Zabila, Communicado NO. 46 Sobre Recursos Bioticos Potenciales del Pais; INIREB, Mexico (1981); Dastur, Medicinal Plants of India and Pakistan, D. B. Taraporevala Sons & Co., Private Ltd., Bombay 16-17 (1962).
- Je nach der Art und Weise, wie die Blätter verarbeitet werden, sind Gummischleim und Zucker die Hauptbestandteile des dehydratisierten Gels. Die vorgefundenen Zucker sind Galactose, Glucose, Mannose, Rhamnose, Xylose und Uronsäuren. Wenngleich sich die Berichte widersprechen, ist der Gummischleim hauptsächlich aus Mannan oder Glucomannan zusammengesetzt. Eberendu et al., The Chemical Characterization of Carrisyn® (in Vorbereitung); Mandal et al., Carbohydrate Research, 86: 247-257 (1980b); Roboz et al., Journal of the American Chemical Society, 70: 3248-3249 (1948); Gowda et al., Carbohydrate Research, 72: 201-205 (1979); Segal et al., Lloydia, 31: 423 (1968).
- Lange Zeit war die Kontroverse über die Identität der aktiven Substanz(en) in Aloe vera nicht beigelegt. Es ist deshalb wichtig, zwischen den Komponenten, die in dem Gel vorhanden sind, und denjenigen, die in den Exsudaten vorkommen, klar zu unterscheiden. Ein Großteil des Gels ist ein Pflanzenschleim, der hauptsächlich aus Polysaccharid besteht, mit kleineren Mengen von verschiedenen anderen Verbindungen. Es wurde beobachtet, dass bei einigen der Aktivitäten eine gewisse synergistische Wirkung zwischen der Polysaccharidbase und anderen Komponenten vorliegen kann. Leung, Excelsa, 8: 65-68 (1978); Henry, Cosmetics and Toiletries, 94: 42-43, 46, 48, 50 (1979). Zum Beispiel berichten verschiedene Arbeitsgruppen, dass die wirksamen Komponenten für die Wundheilung Gerbsäure [Freytag, Pharmazie, 9: 705 (1954)] und eine Art von Polysaccharid sein können. Wundheilungszusammensetzungen aus Aloe arborescens Extrakten. Kameyama, japanisches Patent #7856995, (1979). Mackee, supra, stellten fest, dass das Gel, nicht die Rinde oder das Exsudat, für die günstigen Wirkungen bei der Behandlung von Strahlungsverbrennungen verantwortlich war, und er unterstrich die Bedeutung der Verwendung frischer Blätter für eine wirksame Behandlung. Polysaccharide bauen sich mit der Zeit ab, und es ist möglich, dass bestimmte Molekulargewichtsgrößen erforderlich sind, um eine bestimmte pharmakologische Reaktion hervorzurufen. Goto et al., Gann, 63: 371-374 (1972).
- Literatur, welche berichtet, dass Polysaccharide pharmakologische und physiologische Aktivitäten besitzen, überflutet weiterhin die Seiten von hochangesehenen wissenschaftlichen Zeitschriften. Es ist deshalb logisch, dass das schleimige Gel der Aloe vera- Pflanze, welches im Wesentlichen ein Polysaccharid ist, das Geheimnis der medizinischen Eigenschaften von Aloe vera bewahrt. Die Kontroverse darüber, ob das Polysaccharid ein Glucomannan, Mannan oder Pektin ist, oder eine andere Zusammensetzung aufweist, wird durch eine Reihe von chemischen Reinigungsschritten entschieden. Yagi et al., [Planta Medica, 31 (1): 17-20 (1977)], isolierten acetyliertes Mannan (Aloe Mannan) aus Aloe arborescens Miller var natalensis, wobei sie ein leicht abgewandeltes Extraktionsverfahren verwendeten. Ovodova [Khim. Prior. Soedin, 11(1): 325-331 (1975)] isolierten jedoch früher Pektin als die Hauptkomponente der gleichen Aloeart.
- Carrisyn® ist der Markenname, welcher von dem Abtretungsempfänger der vorliegenden Erfindung dem gereinigten Ethylalkoholextrakt des inneren Gels der Blätter von Aloe barbadensis Miller gegeben wurde. Die aktive Komponente bzw. der Wirkstoff von Carrisyn® wurde von dem United States Adopted Name Council als "Acemannan" bezeichnet. Nicht weniger als 73% des Carrisyn®-Extrakts sind Acemannan: Carrisyn®-Extrakt umfasst im Allgemeinen ungefähr 73% bis 90% Acemannan. Carrisyn®-Extrakt wird allgemein durch Entfernen der äußeren Umhüllung des Blattes und anschließend Entfernen und Verarbeiten des inneren Filets oder Schleims wie folgt hergestellt: pH- Einstellung, Ethanolextraktion, Gefriertrocknen und Mahlen. Siehe US-Anmeldung fortlaufende Nr. 144,872, eingereicht im Januar 1988 (nun US-Patent Nr. 4,851,224), eine Teilfortsetzung der US-Anmeldung, fortlaufende Nr. 869,261 (nun US-Patent Nr. 4,735,935). Bei einer Verarbeitung auf diese Weise kann man vorhersagen, dass im Wesentlichen keine kovalenten Bindungen verändert werden und deshalb keine toxischen Verbindungen oder Nebenprodukte erzeugt werden. Diese Herstellungsschritte wurden entwickelt, um das Unvermögen der Hersteller von herkömmlichen Aloeprodukten, die Polysaccharide zu standardisieren und zu stabilisieren, zu überwinden.
- Acemannan ist ein lockeres weißes amorphes leicht hygroskopisches Pulver, welches in Wasser und Dimethylsulfoxid schwer löslich ist und in den meisten anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Dieses Pulver besteht aus linearen b(1-4)-D-Mannosyleinheiten. Das Polysaccharid ist ein langkettiges Polymer, das statistisch mit Acetylgruppen durchsetzt ist, die über ein Sauerstoffatom mit dem Polymer verbunden sind. Der generische Name für das Polymer ist Acemannan. Der Acetylierungsgrad beträgt ungefähr 0,91 Acetylgruppen pro Monomer, bestimmt durch das alkalische Hydroxamatverfahren. Siehe Hestrin, Journal of Biological Chemistry, 180: 240-261 (1949). Eine Neutralzucker-Bindungsanalyse deutet darauf hin, dass eine D-Galactopyranose in einem Verhältnis von ungefähr eins auf jeweils 70 Zucker an die Kette gebunden ist, wahrscheinlich durch eine a(1-6)-Verknüpfung. Das 20 : 1-Verhältnis von Mannose zu Galactose deutet darauf hin, dass Galactoseeinheiten ebenfalls miteinander verbunden sind, hauptsächlich durch eine b(1-4)-Glycosidbindung. Die chemische Struktur von Acemannan kann wie folgt wiedergegeben werden: Allgemeine Struktur von ultrareinem Acemannan
- p = Pyranose
- Die toxikologischen Wirkungen von Acemannan sind sowohl in In-vivo- als auch in In- vitro-Systemen untersucht worden. Acemannan ist in In-vitro-Testsystemen nicht mutagen oder blastogen. In vitro zeigte die Verbindung keine nachweisbare Toxizität für H-9, MT-2 und CEM-SS Lymphzellen. Zu den In-vivo-Toxikologiestudien über Acemannan gehören eine 91-tägige subchronische orale Toxizitätsstudie an Hunden, eine 180- tägige chronische orale Toxizitätsstudie an Ratten und 180-tägige klinische Versuche an Menschen. Bei diesen Studien wurden keine toxischen Wirkungen bei Hunden beobachtet, die 91 Tage lang bis zu 825 mg/kg Acemannan pro Tag erhielten. Es wurden keine klinischen, makroskopisch pathologischen oder toxischen Wirkungen bei Ratten beobachtet, die 180 Tage lang bis zu 38,475 ppm Acemannan in ihrer Nahrung erhielten. Es wurden keine nachteiligen klinischen oder toxischen Wirkungen bei menschlichen Patienten beobachtet, die in klinischen Versuchen 180 Tage lang 800 mg Acemannan pro Tag erhielten.
- In Pilotstudien verursachte die Verabreichung von Acemannan an Hunde eine absolute Monozytose in Blutproben, die für eine vollständige Leukozytenzählung und ein Morphologie-Differenzialblutbild entnommen wurden. Innerhalb von zwei Stunden nach der oralen Verabreichung von hohen Dosen von Acemannan erschienen große aktivierte Monozyten im Kreislauf. Eine ähnliche Wirkung wurde beim Menschen beobachtet.
- Es wurde eine Studie durchgeführt, bei der menschliche periphere Blutmonozyten- Zellkulturen und ¹&sup4;C-markiertes Acemannan verwendet wurde, um den Einbau oder die Absorption von Acemannan in ein biologisches System zu verfolgen. In dieser Studie wurden nachweisbare Mengen von ¹&sup4;C-markiertem Acemannan von menschlichen peripheren Monozyten/Makrophagen-Zellen absorbiert oder aufgenommen. Der Spitzenwert des Einbaus lag bei 48 Stunden. In einer Konzentration von 5 mg/ml war das ¹&sup4;C-markierte Acemannan für die Monozyten/Makrophagen-Zellen nicht zytotoxisch, und das Gewicht/Volumen (Gew./Vol.) digerierte Zellmasse war 760 mal größer als das Gew./Vol. der digerierten Acemannan-Lösung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Makrophagen in der Lage sind, eine intrazelluläre Konzentration von Acemannan auf sehr hohen Werten zu halten, welche nicht zytotoxisch sind.
- Ein Pyrogentest wurde in Übereinstimmung mit dem Pyrogentestprotokoll, das in dem USP XXI Biological Test [151] wiedergegeben ist, an Kaninchen durchgeführt, wobei 1 mg/ml injizierbare Lösung von Acemannan verwendet wurde. Es wurden häufigere Temperaturmessungen durchgeführt als in der USP angegeben, und zwar aufgrund der unbekannten systemischen Wirkungen von injiziertem Acemannan. Die Temperaturänderungen bei den Versuchstieren überschritten die von dem USP-Protokoll erlaubten minimalen Änderungen nicht; deshalb erfüllte die Lösung die USP-Anforderungen an die Abwesenheit von Pyrogenen. Injiziertes Acemannan rief einen maximalen Anstieg der Körpertemperatur von 0,3ºC bei einem Kaninchen hervor. Dieser Temperaturanstieg erfolgte 90 Minuten nach der Injektion. Acemannan ist ein Induktor der IL-1-Sekretion durch Makrophagen und Monozyten in vitro. Da IL-1 ein starkes Pyrogen ist, könnte dies den minimalen, verzögerten Temperaturanstieg bei diesem Kaninchen erklären.
- 24 menschliche Personen nahmen bis zum Abschluss an einer Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichtem Acemannan teil Klinische Laborergebnisse zeigten, dass bei den folgenden Messwerten Verschiebungen aus dem Normalbereich heraus auftraten: CO&sub2; bei sieben Personen, Cholesterin bei drei Personen, Triglyceride bei zwei Personen, Phosphor bei einer Person, Hämoglobin bei vier Personen, Basophile bei zwei Personen, Monozyten bei drei Personen, Eosinophile bei drei Personen, Lymphozyten bei vier Personen, Neutrophile bei zwei Personen und jeweils eine Person bei roten und weißen Blutzellen. Kleine Anzahlen von roten und weißen Blutzellen wurden auch im Urin gefunden. Keine dieser Verschiebungen war klinisch relevant.
- Die Ergebnisse des Immunprofils zeigten Gruppenunterschiede zwischen Tag 1 und Tag 7-Werten für die folgenden: CD-16, CD-4 (T-4), CD-8--Leu7, CD-4--CD-25, CD-8- CD-16, Leu7 und TQ-1. Mitogenreaktionen lagen im unteren Bereich.
- Vitalzeichen schienen die Normalbereiche nicht zu überschreiten. Es gab keine Gruppenunterschiede hinsichtlich der Urinmenge. Eine Person in Gruppe IV wies während der Studie eine Diarrhoe und weichen Stuhlgang auf. Eine Person in Gruppe I hatte an den Tagen 2 bis 4 der Studie weichen Stuhlgang. Insgesamt 5 Personen berichteten über insgesamt acht negative Vorfälle. Alle Vorfälle traten bei Personen auf, die 6 Tage lang täglich 1600 oder 3200 mg orales Acemannan erhielten.
- Aloe vera genießt seit langem bei Laien den Ruf, dass sie "therapeutische" oder "heilende" Eigenschaften besitzt. In den letzten paar Jahren wurden zahlreiche Bücher und Artikel über Aloe vera geschrieben, die wissenschaftliche Anforderungen erfüllen. Organisationen wie das International Aloe Vera Science Council und anerkannte medizinische Institutionen haben durch Veröffentlichungen und Fallstudien von Ärzten, Tierärzten und anderen Wissenschaftlern dem "Aloe-Phänomen" Glauben geschenkt. Aloe vera wurde ausführlich auf dem Gebiet der Dermatologie eingesetzt, insbesondere zum Behandeln von durch Strahlung verursachten Hautleiden. Mackee, X-rays and Radium in the Treatment of Diseases of Skin, 3. Auflage, Lea und Febiger, Philadelphia, 319- 320 (1938); Rovatti et al., Industrial Medicine and Surgery, 28: 364-368 (1959); Zawahry et al., Quotations From Medical Journals and Aloe Research, Hrsg. Max B. Skousen, Aloe Vera Research Institute, Cypress, Calif., 18-23 (1977), Cera et al., Journal of the American Animal Hospital Association, 18: 633-638 (1982). Der Umfang der wissenschaftlichen Literatur, die medizinische Anwendungen bei Verdauungsproblemen, als viruzides, bakterizides und fungizides Mittel und bei gynäkologischen Leiden dokumentiert, ist beträchtlich, und eine entsprechende Übersicht wurde von Grindley et al., Journal of Ethnopharmacology, 16: 117-151 (1986)] angegeben.
- In der letzten Zeit wurde eine Reihe von pharmakologischen Studien über Aloe vera-Gel durchgeführt. Zu den Ergebnissen gehörten eine schnellere Heilung von Strahlungsverbrennungen [Rowe, J. Am Pharm. Assoc., 29: 348-350 (1940)] und die beschleunigte Heilung von Wunden [Lushbaugh et al., Cancer, 6: 690-698 (1953)]. Thermische Verbrennungen, die mit Aloe vera-Gel behandelt werden, heilen viel schneller als unbehandelte Verbrennungen [Ashley et al., Plast. Reconstr. Surg., 20: 383-396 (1957). Rovatto, supra. Rodriguez-Bigas et al., J. Plast. Reconstr. Surg., 81: 386-389 (1988)]. Das Gel ist zum Behandeln von Beingeschwüren [EI Zawahry et al., Int. J. Dermatol, 12: 68-73 (1973)] und zum Beschleunigen einer Heilung nach einer Operation brauchbar [Payne, Thesis submitted to Faculty of Baylor University, Waco, TX, MS Degree]. Experimentelle Beweise deuten darauf hin, dass Extrakte von Aloe vera antiinfektiöse Eigenschaften aufweisen [Solar, Arch. Inst. Pasteur Madagascar, 47: 9-39 (1979)] und die Phagozytose verstärken [Stepanova, Fiziol. Akt. Veshchestva, 9: 94-97 (1977)].
- Es wurde auch gezeigt, dass Acemannan ein starker Stimulator des Immunsystems ist. Acemannan induziert die Produktion von Interleukin 1 (II-1) und Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) in adhärenten menschlichen peripheren Blutzellen in Kultur. Es wurde gezeigt, dass Acemannan als Adjuvans und Immunverstärker wirkt und erfolgreich zum Behandeln von Krebs, Viruserkrankungen und Infektionen verwendet werden kann. Siehe US- Patent Nr. 5,106,616 und US-Patent Nr. 5,118,673 und die darin zitierten Literaturstellen. Alle diese Patente und diese Patentanmeldung sind ebenfalls an Carrington Laboratories Inc. abgetreten.
- Trotz der bekannten therapeutischen Eigenschaften von vielen Polysacchariden, trotz der Verfügbarkeit von verschiedenen Gelen zum Behandeln einer Wunde oder Läsion und trotz der Erhältlichkeit von bestimmten "wasserunlöslichen" Schaumvorrichtungen besteht ein Bedarf für eine relativ trockene und flexible schaumartige therapeutische Vorrichtung, welche die Heilung einer Wunde oder Läsion fördern kann, welche als Arzneimittelabgabesystem wirken kann, welche als Modifikator einer biologischen Reaktion wirken kann und welche sich nach der Aufnahme einer Flüssigkeit, entweder einer therapeutischen Flüssigkeit/Suspension oder einer Körperflüssigkeit, in ein relativ klares Hydrogel umwandeln kann.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine relativ trockene und flexible therapeutische medizinische Vorrichtung von der Art eines festen Schaums herzustellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann und welche leicht auf die Umrisse der Wunde oder Läsion zugeschnitten oder geformt werden kann.
- Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung für einen Wund/Läsions-Verband bereit zu stellen, welche eine relativ unbegrenzte Haltbarkeit ohne Kühlung aufweist.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung für einen Wund/Läsions-Verband herzustellen, welche leicht durch ultraviolettes Licht, trockene Hitze, Gas oder eine andere Strahlung sterilisiert werden kann und nicht die Einarbeitung eines Konservierungsmittels erfordert. Konservierungsmittel in einem Wund/Läsions-Verband können die Grenzfläche zwischen der Wunde/Läsion austrocknen, den Patienten brennen bzw. schmerzen und/oder die Zellproliferation und das optimale Wachstum von neuem Gewebe hemmen.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche transparent ist, wenn sie nass ist und es somit ermöglicht, den Heilungsprozess visuell zu verfolgen, ohne den Verband abzunehmen.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Abdeckung dienen kann, welche, wenn sie nass ist, selbstklebend ist und mit dem Zielort ohne das Erfordernis eines möglicherweise toxischen Klebstoffs in Kontakt bleibt.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche entweder in einem absorptiven Format oder als nicht absorptives Hydrogel verwendet werden kann, um das darunter liegende regenerierende Gewebe zu schützen. Die vorliegende Erfindung kann als getrockneter Schaum aufgebracht werden, der überschüssige Flüssigkeit, welche schädliche Komponenten infolge einer Infektion oder Kontamination enthalten kann, aus einer Wunde/Läsion absorbiert und in ein Hydrogel umgewandelt wird. Die vorliegende Erfindung kann auch als Hydrogel, das durch vorheriges Einweichen des relativ getrockneten Schaums in Salzlösung oder einer anderen therapeutischen Flüssigkeit/Suspension hergestellt wird, auf traumatisierte Flächen angewandt werden, die keine Entfernung von Exsudat erfordern.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche den Heilungsprozess beschleunigt.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche aktiv als infektionsverhinderndes Mittel zum Schützen der Wunde/Läsion vor einer Kontamination wirkt.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche als aktiver Immunverstärker dient.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welche biologisch abbaubar ist und von dem Ort der Anwendung nicht entfernt werden muss.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Arzneimittelabgabesystem für Antibiotika, Anästhetika und andere pharmazeutische Mittel dienen kann.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche eine hohe Konzentration von Acemannan pro Gewichtseinheit an dem Ort des Traumas abgeben kann.
- Kurz gesagt, ist eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Vorrichtung bereit zu stellen, welche als Wund/Läsions-Verband dienen kann, welcher gewährleisten kann, dass die Wunde/Läsion feucht bleibt, aber nicht aufgeweicht wird, mit einer Infektionsbekämpfung, frei von toxischen Substanzen und ungestört durch Verbandswechsel.
- Allgemein gesprochen bezieht sich ein Aspekt der vorliegenden Erfindung auf eine therapeutische Vorrichtung, umfassend ein getrocknetes Hydrogel in Form eines flexiblen festen Schaums, der auf die Form einer Wunde oder Läsion zugeschnitten werden kann, wobei das getrocknete Hydrogel überall darin dispergierte Gasblasen aufweist und durch Entfernen eines flüssigen Mediums aus einem Hydrogel hergestellt werden kann, wobei das Hydrogel Teilchen eines hydrophilen-hygroskopischen therapeutischen Polysaccharids in dem flüssigen Medium dispergiert umfasst, wobei das therapeutische Polysaccharid Acemannan ist, wobei die therapeutische Vorrichtung nach der Absorption von zusätzlichem flüssigen Medium in das Hydrogel umgewandelt werden kann.
- In einer Ausführungsform setzt sich das getrocknete polymere Kohlenhydratgel in Form eines festen Schaums aus ungefähr 85 bis ungefähr 95% (Gew./Gew.) eines polymeren Kohlenhydrats, dispergiert in ungefähr 5 bis ungefähr 15% (Gew./Gew.) Wasser zusammen.
- Vorstehend wurden die Merkmale und technischen Vorteile der vorliegenden Erfindung ziemlich allgemein umrissen, damit die ausführliche Beschreibung der Erfindung, welche folgt, besser verständlich ist. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nachstehend beschrieben, welche den Gegenstand der Ansprüche der Erfindung bilden.
- Für ein vollständigeres Verständnis der vorliegenden Erfindung und deren Vorteile wird nun auf die folgenden Beschreibungen Bezug genommen, die in Verbindung mit den beigefügten Abbildungen angegeben sind, worin:
- Fig. 1 ein Bild eines Hydrogels zeigt.
- Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung einer Lyophilisatorschale mit einem Trägergewebe und einer Dispersion eines Polysaccharids.
- Fig. 3 zeigt einen Querschnitt eines gefriergetrockneten Hydrogels aus festem Polysaccharidschaum mit einem Trägergewebe.
- Fig. 4 zeigt eine Rolle aus gefriergetrocknetem Hydrogel aus festem Polysaccharidschaum.
- Fig. 5 zeigt ein gefriergetrocknetes Hydrogel aus festem Polysaccharidschaum mit einem klebenden "Verbands"-träger.
- Fig. 6 zeigt den Mittelwert der Läsionsgröße (mean lesion size) in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 7 zeigt den Mittelwert der Läsionsrötung in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 8 zeigt den Mittelwert der Patientenbeschwerden in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 9 zeigt den Mittelwert der abgestuften Einschätzung der klinischen Verbesserung durch den Untersucher in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 10 zeigt den Median der Läsionsgröße (median lesion size) in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 11 zeigt den Median der Läsionsrötung in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 12 zeigt den Median der Patientenbeschwerden in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Fig. 13 zeigt den Median der abgestuften Einschätzung der klinischen Verbesserung durch den Untersucher in den drei Behandlungsgruppen mit der Visitenzahl.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine therapeutische medizinische Vorrichtung, gemäß der Klassifikation durch die FDA, die sich aus einem getrockneten Hydrogel aus einem hydrophilen-hygroskopischen Polymer zusammensetzt.
- Das hydrophile-hygroskopische Polymer ist Acemannan.
- Eine Vielzahl von weiteren Polysacchariden und/oder ihren Derivaten, modifiziert oder nicht modifiziert, kann potenziell als Grundmaterial für den getrockneten festen Schaum aus polymerem Saccharid verwendet werden, wie z. B. Alginate, Carrageen, Chitin, Ficoll, Fruktane, Galaktane, hydrophiles Cellulosederivat, Dextrane, Glycogen, Maltane, Stärke, Glycosaminoglycane, Gummiarabikum, Karaya-Gummi, Lentinan, Mannane, Pektine, Lipopolysaccharide, Proteoglycane, Proteochondroitinsulfate, Sepharose, Xylane, Muraminsäuren, Neuraminsäuren, Sialinsäuren, Uronsäuren usw.
- Ein Hydrogel, so wie es hier verwendet wird, ist ein Kolloid, in welchem sich die Teilchen in der äußeren oder Dispersionsphase und ein flüssiges Medium in der inneren oder dispergierten Phase befinden. Siehe Fig. 1. Das flüssige Medium kann ein polares Lösungsmittel wie etwa Wasser sein.
- Diese hydrophilen-hygroskopischen Polymere, wie etwa polymere Kohlenhydrate, können Hydrogele bilden, wenn sie als Kolloid in einem flüssigen Medium wie etwa Wasser dispergiert sind. Hydrogele sind komplexe Gerüste, in welchen die Dispersionsmedien etwa so wie Wasser in einem molekularen Schwamm eingefangen sind. Je nach der Menge des vorhandenen flüssigen Mediums kann die Konsistenz des Hydrogels schwanken. Gewöhnlich ist das Hydrogel umso weniger viskos, je flüssiger das Medium ist. Ein Hydrogel aus einem nicht modifizierten oder modifizierten polymeren Kohlenhydrat ist ein Kolloid, in welchem die polymeren Kohlenhydratteilchen überall in einer ausreichenden Menge eines dispergierten flüssigen Mediums, wie etwa Wasser, verteilt sind, um das Kolloid zu bilden. Unter bestimmten Bedingungen kann ein Hydrogel eines polymeren Kohlenhydrats getrocknet werden, ohne dass die Anordnung oder das Gerüst aus dispergierten polymeren Kohlenhydratteilchen völlig zusammenfällt. Zum Beispiel ergibt das Gefriertrocknen oder Lyophilisieren, welches das schnelle Einfrieren eines Hydrogels bei einer sehr tiefen Temperatur, gefolgt von einem "Trocknen" durch Sublimation in einem Hochvakuum umfasst, einen festen und dennoch flexiblen polymeren Kohlenhydratschaum, welcher durch die Absorption von weiterer Flüssigkeit in ein Hydrogel umgewandelt werden kann.
- Die Erfindung eines getrockneten Hydrogels aus einem hydrophilen-hygroskopischen Polymer in dem physikalischen Zustand eines festen Schaums weist die Attribute einer festen und dennoch flexiblen therapeutischen Vorrichtung auf, welche auf die Form einer Wunde oder Läsion zugeschnitten oder geformt werden kann. Das Material des festen Schaums liegt in einer leichten zellulären Form vor, in der Gasblasen, wie etwa Luftblasen, überall darin dispergiert sind. In dieser physikalischen Form eines festen Schaums kann ein getrocknetes Hydrogel mit nicht kovalent gebundenen Materialien, die in seinen Zwischenräumen "eingefangen" sind, hergestellt werden, so dass der feste Schaum als Arzneimittelabgabesystem, blutstillendes Mittel und Modifikator einer biologischen Reaktion dienen kann.
- Wenn ein getrocknetes Hydrogel in Form eines festen Schaums auf eine Wunde oder Läsion aufgetragen wird, wird überschüssige Flüssigkeit von der Wunde oder Läsion durch den festen Schaum absorbiert, wobei möglicherweise schädliches Wundexsudat eingeschlossen wird und der feste Schaum an der Grenzfläche der Abdeckung und der Wunde/Läsion in ein Hydrogel umgewandelt wird. Das Hydrogel ergibt eine feuchte flexible Wund/Läsions-Abdeckung, welche mit der Wunde oder Läsion Kontakt hält und das darunter liegende regenerierende Gewebe nicht schädigt. Diese physikalischen Vorgänge gestatten der Wunde oder Läsion, mit optimaler Geschwindigkeit zu heilen.
- Acemannan ist ein Beispiel für ein Kohlenhydratpolymer, welches in die Form dieses festen Schaums aus getrocknetem Hydrogel gebracht werden kann, welcher als "gefriergetrocknetes oder getrocknetes Hydrogel aus Acemannan in Form eines festen Schaums", "gefriergetrockneter oder getrockneter fester Acemannan-Schaum" oder "gefriergetrocknetes oder getrocknetes Acemannan-Hydrogel in Form eines festen Schaums" bezeichnet wird. Die aktive Substanz der Aloepflanze ist Acemannan. Es wurde gezeigt, dass diese Substanz Schmerzen lindert und die Heilung optimiert. Wenn das Wasser durch Gefriertrocknen aus dem Hydrogel entfernt wird, das durch eine kolloidale Suspension von Acemannan und anderen Exzipientien in Wasser gebildet wird, behält die resultierende feste schaumartige Matrix aus Acemannan die gleichen schmerzlindernden und heilenden Eigenschaften bei. In Form dieses festen Schaums kann das Acemannan geschnitten, gestaltet und zu einer Vielzahl von nützlichen Darreichungsformen wie Verbänden und Bandagen, blutstillenden Vorrichtungen, Implantaten usw. geformt werden.
- Eine weitere Eigenschaft des gefriergetrockneten Acemannan-Hydrogels in Form eines festen Schaums ist, dass es Flüssigkeit aus einer Wunde oder Läsion absorbiert. Wenn es diese Flüssigkeit absorbiert, kehrt es aus dem festen Zustand wieder in einen Gelzustand zurück. Dieser Absorptions/Gelbildungs-Prozess ist ein sehr nützlicher medizinischer Vorgang, da möglicherweise schädliches Exsudat aus einer Wunde oder Läsion von dem Schaum absorbiert wird und eine optimal feuchte Mikroumgebung am Ort der Läsion aufrechterhalten wird.
- In den meisten Makroumgebungen, wie etwa den Schleimhäuten des Mundes, der Atemwege und der Geschlechtsorgane, haftet der feste Schaum aus Acemannan an der Läsion oder Wunde und bleibt für Zeiträume von bis zu ungefähr einer Stunde an seinem Platz. Entsprechend absorbiert bei einer blutstillenden Anwendung der Teil der Einlage aus getrocknetem Hydrogel von Acemannan über der blutenden Wunde das Blut und löst die Koagulation aus, während die umgebende Geleinlage an der umgebenden Organoberfläche haftet und zusätzliche Flüssigkeit aus der Wunde absorbiert.
- Einlagen aus festem Acemannan-Schaum sind selbstklebend, wenn sie feucht sind, und ergeben eine Schmerzlinderung. Acemannan, das in topischer Form angewandt wird, weist keine nachweisbare Toxizität auf und ist im Körper vollständig biologisch abbaubar. Ein wesentlicher physikalischer Vorteil von Einlagen aus gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum ist, dass die heilende und regenerierende Wunde nicht während eines Verbandwechsels gestört werden muss. Man kann nach einer Inspektion zur Überwachung des Heilungsfortschritts direkt eine weitere Einlage aus gefriergetrocknetem festen Schaum über die alte Einlage aufbringen. Das weiße gefriergetrocknete Hydrogel aus Acemannan in Form eines festen Schaums wandelt sich nämlich bei bzw. nach der Absorption einer Flüssigkeit in ein Gel oder Hydrogel um. Das resultierende Gel ist transparent und gestattet die visuelle Betrachtung der Oberfläche der Wunde oder Läsion, was dem praktischen Arzt ermöglicht, den Heilungsprozess unter der Gelabdeckung zu sehen.
- Gefriergetrocknetes Acemannan in Form einer festen Schaumeinlage kann auch als Verabreichungsmittel oder als blutstillendes Mittel dienen. Es kann konservierungsmittelfrei mit verlängerter Haltbarkeit hergestellt werden, wenn es durch Gas oder Strahlung sterilisiert und vor Kontamination und Feuchtigkeit geschützt wird. Getrocknete Schaumeinlagen aus Acemannan können leicht so geformt werden, dass sie auf die einzelne Wunde passen, und durch Bilden eines Gels bei bzw. nach dem Kontakt mit einer Flüssigkeit oder Körperflüssigkeiten dient das Gel dazu, die Wunde oder Läsion vor einer Kontamination durch ihre Umgebung zu schützen. Mit diesem Schutz heilt die Wunde oder Läsion mit optimaler Geschwindigkeit, wobei in tierischen und menschlichen Studien gezeigt wurde, dass sie schneller ist als die Geschwindigkeit bei unbehandelten oder behandelten Kontrollen.
- In einem Aspekt umfasst das Herstellungsverfahren das Herstellen eines Hydrogels aus einem hydrophilen-hygroskopischen Polymer, wie etwa einem polymeren Kohlenhydrat, in einem flüssigen Medium, wie etwa Wasser oder einem anderen polaren Lösungsmittel, und anschließend das Entfernen des flüssigen Mediums aus diesem Hydrogel, um ein getrocknetes Hydrogel des hydrophilen-hygroskopischen Polymers in Form eines festen Schaums zu bilden, welches geschnitten, abgepackt, sterilisiert und zum Testen oder für die klinische Verwendung aufbewahrt werden kann. Bei bzw. nach dem Kontakt mit einer Flüssigkeit wie etwa Wasser wandelt sich der getrocknete Hydrogelschaum wieder in ein Hydrogel um.
- Der erste Schritt in einem Herstellungsverfahren umfasst das Vereinigen des gewünschten polymeren Kohlenhydrat-Ausgangsmaterials, wie etwa pulverförmiges Acemannan, in einem Medium, wie etwa Wasser, so dass ein Kolloid aus einer Kohlenhydratdispersion (Hydrogel) gebildet wird.
- Ein Gemisch aus einem passenden polymeren Kohlenhydrat und Wasser kann ein Hydrogel bilden und die Anteile von einer Ausführungsform sind in Tabelle 1 veranschaulicht.
- Anschließend wird das Hydrogel des polymeren Kohlenhydrats dehydratisiert, um das getrocknete Hydrogel eines polymeren Kohlenhydrats in Form eines festen Schaums zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Dehydratisierung durch Gefriertrocknen. Es kann eine herkömmliche Feststofftrocknungsanlage und Wärmeübertragungsanlage, wie sie in Perry's Chemical Engineers' Handbook (6. Auflage) beschrieben ist, verwendet werden.
- Die endgültige Textur und Dichte des getrockneten festen Schaums aus hydrophilem- hygroskopischem Polymer hängt von der Wassermenge ab, welche sich in dem Ausgangshydrogel befindet. Je mehr Wasser in den Zwischenräumen des Hydrogels eingeschlossen ist, desto poröser mit geringerer Dichte wird der getrocknete feste Schaum sein. Im Allgemeinen liegt der Wassergehalt in einem getrockneten Feststoff im Bereich von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 8 Gew.-% bis ungefähr 12 Gew.-% und beträgt mehr bevorzugt ungefähr 10 Gew.-%.
- gereinigtes Wässer 99,40
- Acemannan 0,60
- Eine bevorzugte Ausführungsform eines Polysacchariddispersionsgemisches, seine Inhaltsstoffe und ihre Anteile ist in Tabelle 2 angegeben. Die Herstellung des Dispersionsgemisches wurde durch Vermischen des Benzethoniumchlorids mit Povidon (International Specialty Products, Wayne, N. J.) und Wasser gestartet, bis alle Komponenten vollständig dispergiert waren. Dann wurde das Wasserstoffperoxid zugegeben, gefolgt von dem Hineinsieben des Acemannan-Pulvers mit Vermischen. Sobald das Acemannan dispergiert war, wurde anschließend Hydroxyethylcellulose (Aqualon, Hopewell, Va.) langsam in das Gemisch hineingesiebt, wobei das Vermischen fortgesetzt wurde, bis alle Komponenten gut dispergiert waren.
- gereinigtes Wasser 98,88
- Plasdone² 0,5
- Benzethoniumchlorid³ 0,002
- Wasserstoffperoxid 35% 0,13
- Acemannan 0,05
- Natrasol 250H, U.S.P.&sup4; 0,445
- pH mit Natriumhydroxid auf 6 bis 6,5 eingestellt
- ¹ Zu weiteren Inhaltsstoffen können Antibiotika wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Gentamycin; Metallionen wie Zink, Cobalt, Eisen und Mangan; biologische Wirkstoffe wie etwa BMP-Hormon und Wachstumsfaktoren; Arzneimittel wie chemotherapeutische Mittel, einschließlich Antikrebsmittel, Antivirusmittel, Antimykotika, Nukleoside, Nukleotide und Steroide; Lokalanästhetika; Impfstoffe wie etwa abgetötete Viren, modifizierte lebende Viren und virale Komponenten; und hämatologische Mittel gehören.
- ² Povidon, International Specialty Products, Wayne, New Jersey.
- ³ Benzethoniumchlorid kann für ein konservierungsmittelfreies Produkt weggelassen werden. Falls es gewünscht wird, können andere Konservierungsmittel wie etwa Methylparaben zugegeben werden.
- &sup4; Hydroxyethylcellulose, Aqualon, Hopewell, Virginia.
- Es wurde nur Acemannan in dem Dispersionsgemisch verwendet, welches den einschlägigen Qualitätskontrollspezifikationen entsprach. Die Spezifikationen des Acemannan-Pulvers sind in Tabelle 3 angegeben und werden verwendet, um die Reinheit des zugegebenen Acemannans zu bestätigen.
- Aufgrund seiner chemischen Eigenschaften können Acemannan (oder andere Polysaccharide) nichtkovalente Bindungen mit einer Vielzahl von anderen Inhaltsstoffen oder Exzipientien, einschließlich pharmazeutischer Produkte, bilden. Das Gefriertrocknen dieser Gemische in Gegenwart des Hydrogels aus polymerem Kohlenhydrat ergibt ein Arzneimittelabgabevehikel zur Abgabe der Inhaltsstoffe am gewünschten Ort. Zu Beispielen für Inhaltsstoffe, welche während der Herstellung zu dem Gemisch zugegeben werden können, gehören Antibiotika (z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin oder Gentamycin), Metallionen (z. B. Zn, Co, Fe und Mn), biologische Wirkstoffe (z. B. Hormone und Wachstumsfaktoren) oder Arzneimittel (z. B. chemotherapeutische Mittel einschließlich Antikrebsmittel, Antivirusmittel und Antimykotika, Nukleoside, Nukleotide, Steroide, Lokalanästhetika und blutstillende Mittel). Ein Mikroorganismus kann ebenfalls während der Herstellung des getrockneten Hydrogels aus einem hydrophilen-hygroskopischen Polymer, wie etwa gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum, zugegeben werden. Zu Beispielen für einen Mikroorganismus gehören ein Impfstoff, wie etwa Bakterien, Pilze, Protozoen, Hefe, Mikroplasmen und Viren, welche jeweils entweder abgetötet, abgeschwächt ("lebend-modifiziert"), oder Komponenten oder Teilchen davon sein können.
- Außerdem kann Benzethoniumchlorid aus dem Gemisch weggelassen werden, um ein konservierungsmittelfreies Produkt herzustellen. Es ist nicht erforderlich, ein Konservierungsmittel aufzunehmen, da das resultierende getrocknete Polysaccharid-Hydrogel in Form eines festen Schaums leicht durch Gas oder Strahlung wie etwa ultraviolettes Licht und Wärme sterilisiert wird. In bevorzugten Ausführungsformen werden die Konservierungsmittel weggelassen, da Konservierungsmittel die Wunde oder Läsion dehydrieren können, den Patienten brennen bzw. schmerzen können, und/oder das optimale zelluläre Wachstum neuen Gewebes hemmen können.
- Nach einem Qualitätskontrolltest wurde das Gemisch auf ungefähr 45ºC erwärmt. Die Temperatur wurde anschließend auf 35ºC eingestellt. Der pH des Gemisches wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und anschließend wurde es bis zu einer Tiefe von ungefähr einem achtel Zoll in Lyophilisatorschalen überführt, wie es in Fig. 2 veranschaulicht ist.
- Aussehen amorphes Pulver
- Identifikation entspricht dem IR-Referenzspektrum; entspricht dem TGA-Referenzthermogramm
- Wassergehalt nicht mehr als 10%
- Verbrennungsrückstand nicht mehr als 6%
- Mikrobiologische Eigen- mittlere aerobe Keimzahl soll 200 cfu/ml in einer 0,1%igen schaften Lösung nicht überschreiten; keine Gram-negativen; keine obligaten Anaerobier; kein S. aureus
- Acemannan-Gehalt nicht weniger als 73%
- Molekulargewichtsverteilung 73% Acemannan-Material zwischen 10.000 und von Acemannan 1.000.000 Dalton
- Das Polysacchariddispersionsgemisch kann in die Lyophilisatorschale gegossen und gefriergetrocknet werden, um einen weißen baumwolleartigen festen Schaum zu bilden, welcher direkt auf den Ort eines Traumas aufgebracht werden kann. Alternativ kann das Gemisch in die Lyophilisatorschale, 1, über ein Trägergewebe gegossen werden, wie es in Fig. 2 gezeigt ist. Wenn das Hydrogel 3 auf der Oberseite von einem Trägergewebe 2 gefriergetrocknet wird, ist das gefriergetrocknete Produkt ein Wundverband 4 aus einem festen Acemannan-Schaum. Das Trägergewebe kann abgewandelt werden, um die Porosität, Dichte, Gas- und Flüssigkeitsdurchlässigkeit einzustellen, um einen geeigneten Wundverband für verschiedene Arten von Wunden herzustellen. Dieser zweilagige Wundverband, 4, der in einer Explosionsansicht in Fig. 3 gezeigt ist, wobei A ein gefriergetrocknetes Acemannan-Hydrogel bedeutet und B ein Trägergewebe bedeutet, kann in Bahnen oder Rollen hergestellt werden, wie in Fig. 4 gezeigt ist. Das gefriergetrocknete Acemannan-Hydrogel haftet an der porösen Seite der aufgerollten Bahn. Die Rückseite der porösen Seite ist nicht porös und haftet nicht an dem gefriergetrockneten Hydrogel, wenn es aufgerollt ist. Das Acemannan-Hydrogel, 9, kann lyophilisiert werden, so dass es an dem mittleren Bereich eines Klebeverbandes, 8, haftet, wie in Fig. 5 zu sehen ist.
- Während des Gefrierens muss eine strenge Umweltkontrolle aufrechterhalten werden, um eine schichtweise Auftrennung (layering out) der Komponenten zu verhindern. Die Temperatur der Gefriertrocknungskammer wurde inkrementell verringert. In einem 4,8 Quadratfuß-Fach des Gefriertrockners dauerte es ungefähr 3 bis 4 Stunden, um die Temperatur von Raumtemperatur auf den Gefrierpunkt abzusenken. Es wurden ungefähr 25 bis 30 g gefriergetrocknetes Acemannan-Hydrogel aus ungefähr 3,5 l Acemannan-Hydrogel, wie in Tabelle 2 angegeben, erhalten. Das Endprodukt konnte anschließend auf die passenden Formen und Größen zugeschnitten werden, wobei Proben für In-Prozess-Tests genommen wurden.
- Nach den Qualitätskontrollprüfungen wurde das gefriergetrocknete feste Acemannan- Schaum-Produkt (wie nachstehend in Abschnitt B beschrieben) für die Herstellung von Verpackungseinheiten (unit component packaging) freigegeben. Eine abschließende Sterilisierung konnte durch Gas, Strahlung, wie etwa trockene Hitze, und UV-Licht erfolgen. Das bevorzugte Verfahren war die Strahlung. Sobald die Verpackung und Prüfung des Endprodukts beendet war, wurden Proben für Langzeitstabilitätsstudien aufbewahrt.
- Jede Charge des Endprodukts wurde durch die nachstehend beschriebenen speziellen Verfahren getestet, und ein annehmbares Produkt entspricht den in Tabelle 4 angegebenen Spezifikationen, wie sie in Tabelle 5 für die Chargen # 1 und # 2 erläutert sind.
- 1. Aussehen. Das Produkt sollte eine weiße, poröse, flexible, mittelweiche Schicht bilden. Es sollte weiß bis schmutzigweiß sein und eine einheitliche Zusammensetzung aufweisen. Chargen mit Abweichungen von diesen Kriterien wurden zurückgewiesen. Zugegebene Inhaltsstoffe können das Aussehen etwas verändern und wurden während der Sichtprüfung berücksichtigt.
- 2. pH. In Gegenwart von Wasser war der annehmbare pH-Bereich des gefriergetrockneten Acemannan-Hydrogels 6,0 bis 7,5. Vor der pH-Messung wurden die Messgeräte mit Standard-pH-Puffern geeicht.
- 3. Thermogravimetrische Analyse. Der Wassergehalt und der Aschenrückstand (Calcium- und Magnesiumoxid von Calciumoxalat und Magnesiumlactat, andere Salze, Natrasolrückstand usw.) wurden durch eine thermogravimetrische Analyse als einziges experimentelles Verfahren bestimmt. Das Verfahren war sehr genau mit einer instrumentellen Variabilität innerhalb von 0,5%. Das von der Qualitätskontrollgruppe verwendete Instrument war ein thermogravimetrischer Analysator Mettler TA 3500 mit TG 50- Thermowaage, TC 10A-Controller und IBM PC-Datenverarbeitungssystem. Eine 10 mg- Probe wurde in das System eingeführt und das folgende Temperaturprogramm wurde durchgeführt: die Probe wurde von 2ºC auf 600ºC mit einer Geschwindigkeit von 20ºC pro Minute in einer inerten Stickstoffgasatmosphäre und anschließend auf 780ºC unter oxidierenden Bedingungen erhitzt. Die Probe wurde 2 Minuten lang bei dieser Temperatur belassen. Für alle Gase wurde ein Durchfluss von 200 ml pro Minute aufrechterhalten. Wenn die Analyse beendet war, druckte das Datenverarbeitungssystem die Echtzeit und die Ableitung des Gewichtsverlustes gegen die Temperatur und die entsprechenden Prozentsätze von jedem Peak aus. Dieses Verfahren wurde validiert und standardisiert.
- 4. Mikrobiologischer Test. Die mikrobiologischen Spezifikationen für dieses Produkt erforderten, dass die mikrobiologische Kontamination weniger als 100 koloniebildende Einheiten pro ml beträgt. Das Produkt darf keine E. coli, Ps. aeruginosa, S. aureus oder Salmonella sp. (Fieber verursachende Bakterien) enthalten.
- Die Prüfung erfolgte durch Probenahme des Produktes in einer Sterilbank und Auftragen dieser Proben auf spezifische Wachstumsmedien, was zur Identifikation eines jeglichen Organismus führte, welcher aufwuchs. Medien, die zum Ausplattieren der Proben darauf verwendet wurden, umfassten Trypton-Soja-Brühe, flüssiges Thioglycollatmedium, flüssiges Laktosemedium, Trypton-Soja-Agar (TSA)-Platten und Sabouraud-Dextrose-Agar- Platten mit Chloramphenicol. Die TSA-Platten wurden auch anaerob inkubiert.
- 5. Bakterienhemmtest. Ein Hemmtest erfolgte unter Verwendung von klinischer Charge # 2 (beschrieben in Tabelle 5) mit den Bakterien Streptococcus salivarius und Streptococcus sanguis auf Trypton-Soja-Agar- und Blut-Agar-Platten. Nach 72 Stunden Inkubation bei 35ºC wurde die Zone "ohne Wachstum" um das Produkt herum gemessen und aufgezeichnet. Nicht jede Produktcharge wurde durch dieses Verfahren getestet.
- 6. Größenausschlusschromatographie. Die Molekulargewichtsverteilung für jede verwendete Charge von gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum wurde durch Ausschluss-HPLC unter Verwendung eines Waters HPLC-Systems mit einem 590 Pumpenmodul, WISP 712 Autosampler, 410 Differenzialrefraktometerdetektor, Spectra- Physics 4290 Integrator und einem Chromstation AT Datenverarbeitungssystem bestimmt. Pullulan-Standards mit bekannten Molekulargewichten und ihre Retentionszeiten wurden verwendet, um die relativen Molekulargewichte von allen Probenpeaks zu bestimmen. Die Summen der Flächen aller Acemannan-Probenpeaks, welche vor der berechneten 10.000 Dalton-Retentionszeit auftraten, wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind als der Prozentsatz von Material mit mehr als 10.000 Dalton aufgezeichnet. Das Acemannan, das zur Herstellung des getrockneten Schaums verwendet wird, sollte vorzugsweise mindestens 73% Material mit mehr als 10.000 Dalton enthalten. TABELLE 4 TABELLE 5
- 7. Bestimmung der Dichten. Der feste Acemannan-Schaum wurde sorgfältig in rechteckige Würfel geschnitten. Die Länge, Breite und Dicke wurden mit einem Mikrometer (Mitutoyo Corporation, Minato-ku, Tokyo, Japan) gemessen, das in 0,01 mm-Einheiten eingeteilt war, um das Volumen des Würfels in Kubikzentimeter (cm³) zu bestimmen. Das Gewicht des Würfels wurde unter Verwendung einer Analysenwaage bestimmt. Die Dichte wurde aus dem Gewicht und Volumen des Würfels in Gramm pro Kubikzentimeter (g/cm³) berechnet.
- Für den Schaum von einer Ausführungsform wurde die mittlere Dichte mit einer 95%- Vertrauensgrenze als 0,024% 0,007 g/cm³ (n = 18) berechnet. Die Obergrenzendichte 0,033% 0,007 g/cm³ (n = 12) wurde unter Verwendung eines Hydrogels aus Acemannan, das bei suboptimalen Bedingungen gefriergetrocknet wurde, bestimmt.
- Die Dichte des gefriergetrockneten Acemannan-Hydrogels in Form eines festen Schaums von einer anderen Ausführungsform wurde zu 0,0032% 0,0007 g/cm³ (n = 3) berechnet. Die Dichte wurde durch Messen des Durchmessers und der Dicke der schaumartigen Scheibe bestimmt, während diese sich noch in der Flasche befand. Dies war erforderlich, da die Scheibe beim Kontakt mit Luft kollabiert.
- Der gemessene Durchmesser und die Dicke ergaben das Volumen (1/2 r² h) der Scheibe. Das Gewicht wurde anschließend mit einer Analysenwaage bestimmt und die Dichte durch Dividieren des Gewichts der Scheibe durch das Volumen berechnet.
- So konnte die Dichte des gefriergetrockneten Acemannan-Hydrogels in Form eines festen Schaums im Bereich von ungefähr 0,003 g/cm³ bis ungefähr 0,033 g/cm³ liegen. Vorzugsweise sollte der Bereich von ungefähr 0,02 g/cm³ bis ungefähr 0,03 g/cm³ betragen.
- Ein fester Polysaccharidschaum ist ein gefriergetrocknetes Polysaccharidhydrogel, welches für die schützende Versorgung von Wunden und Läsionen, wozu auch Geschwüre bzw. Ulzera zählen, verwendet werden kann. Das Produkt in Form eines festen Schaums wird als medizinische Vorrichtung klassifiziert und enthält ein nicht toxisches, biologisch abbaubares Polysaccharid. Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist selbstklebend und bleibt über einen relativ ausgedehnten Zeitraum mit dem Zielort in Kontakt.
- Ein fester Acemannan-Schaum besteht hauptsächlich aus Acemannan und 5 bis 15% Wasser. Eine bevorzugte Ausführungsform enthält 8 bis 12% Wasser, und die am meisten bevorzugte Ausführungsform enthält ungefähr 10% Wasser.
- Acemannan besteht aus langkettigen polydispersen b-(1,4)-verknüpften Mannanpolymeren mit eingestreuten O-Acetylgruppen. Sowohl in tierischen als auch in menschlichen Studien wurde gezeigt, dass Acemannan ein starker Immunmodulator und ein infektionshemmendes Mittel ist. Die Anwendung eines gefriergetrockneten Acemannan- Hydrogels in Form eines festen Schaums am Ort einer Wunde oder Läsion kann erhöhte Konzentrationen von Acemannan am Ort des Traumas abgeben und die Heilung fördern.
- In akuten und subakuten Tierstudien, bei denen parenteral verabreichtes Acemannan bei Tieren verwendet wurde, trat praktisch keine systemische Toxizität in Dosen bis zu 80 mg pro Kilogramm auf. Studien an gesunden Menschen und Tieren haben auch gezeigt, dass Acemannan praktisch nicht toxisch ist, wenn es oral oder topisch verabreicht wird.
- Die Vorrichtung aus gefriergetrocknetem festen Polysaccharid-Schaum kann auf einer Vielzahl von Wunden oder Läsionen verwendet werden, um zu gewährleisten, dass sie feucht und infektionsfrei bleiben und nicht durch Verbandswechsel gestört werden. Bei Tieren kann gefriergetrockneter fester Polysaccharid-Schaum verwendet werden, um Wundexsudat bei der Behandlung von Abszessen, Fisteln, feuchter Dermatitis und Ekzemen zu absorbieren. Die vorliegende Erfindung kann auch zum Behandeln von trockenen Wunden verwendet werden, welche ein steriles Material erfordern, das große Flächen bedecken kann. Der beschriebene feste Polysaccharid-Schaum kann mit Salzlösung oder einer anderen geeigneten therapeutischen Flüssigkeit oder Suspension rekonstituiert werden, so dass ein feuchtes Gel gebildet wird, welches auf Verbrennungen, Abschürfungen und Schnittwunden aufgebracht werden kann.
- Zum Beispiel heilten thermische Wunden dritten Grades bei Meerschweinchen, die mit Carrington Dermal Wound Gel (CDWG), das Aloe vera-Gel enthielt, behandelt wurden, im Durchschnitt in 30 Tagen. Wunden, die mit Silbersulfadiazin (Silvadene) behandelt wurden, erforderten im Mittel 47 Tage zur Heilung, wogegen solche, die mit einfachen Gazeverbänden behandelt wurden, im Mittel in 50 Tagen heilten [Rodriguez-Bigas et al., "Comparative Evaluation of Aloe vera in the Management of Burn Wounds in Guinea Pigs", Plastic and Reconstructive Surgery, Band 81, Nr. 3, Seiten 386-89 (1988)].
- Bei Menschen kann die vorliegende Erfindung zum Behandeln von Schnitten, Abschürfungen, postoperativen Wunden, Verbrennungen, Ulzera, Dermatitis, Windeldermatitis, Hautreizungen und anderen Arten von Gewebetrauma verwendet werden. Es wurde festgestellt, dass Carrington Dermal Wound Gel (CDWG), das Acemannan enthielt, die Heilungsgeschwindigkeit von Hautwunden zweiten Grades bei männlichen Freiwilligen um 45% steigerte, verglichen mit der Behandlung mit einem Gazeverband allein. Man würde erwarten, dass gefriergetrockneter fester Acemannan-Schaum mindestens die gleiche Wirksamkeit bei der Wundheilung aufweisen würde wie CDWG, wobei er gewisse Vorteile bietet. Die vorliegende Erfindung kann insbesondere in einer Vielzahl von dentalen Anwendungen nützlich sein.
- Zum Beispiel sollte die immunstimulatorische Wirkung eines getrockneten Hydrogels aus Acemannan in Form eines festen Schaums beim Bekämpfen von oralen Pilz-, Bakterien- und Virusinfektionen hilfreich sein. Es wurde gezeigt, dass gefriergetrocknetes Hydrogel aus Acemannan in Form eines festen Schaums bei der Behandlung von Herpes labialis (Fieberbläschen) wirksam ist, welches durch das Herpes simplex-Virus verursacht wird.
- Herpes labialis tritt bei ungefähr 20 bis 30% der Bevölkerung auf und ist durch Läsionen der Wangen oder Lippenschleimhaut gekennzeichnet.
- Gefriergetrockneter fester Acemannan-Schaum kann auch zur Behandlung von oralen Verbrennungen und Neoplasien verwendet werden, in Anbetracht der dokumentierten immunstärkenden Wirkung und Antitumorwirkung von Acemannan. Außerdem kann getrockneter fester Acemannan-Schaum als Packung und/oder Verband nach einer periodontalen Operation, Zahnextraktion, dentalen Implantaten oder einer dentalen Biopsie verwendet werden.
- In letzter Zeit abgeschlossene Studien haben die Wirksamkeit von gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum bei der Behandlung von rezidivierenden aphthösen Ulzera wie in Beispiel 1 beschrieben gezeigt.
- Rezidivierende aphthöse Ulzera (RAU), die auch als Soor bezeichnet werden, treten bei ungefähr 15 bis 20% der Bevölkerung auf und können erhebliche Beschwerden verursachen. Während bei vielen Patienten nur gelegentliche Ausbrüche isolierter Ulzerationen auftreten, leiden andere an kontinuierlichen Läsionen, welche ihre Lebensqualität schwer beeinträchtigen. Rezidivierende kleinere aphthöse Ulzerationen umfassen nur die Schleimhaut und beeinträchtigen die tieferen Schichten der Mundgewebe nicht. Sie heilen durch Schleimhautregeneration, gewöhnlich in 7 bis 14 Tagen, ohne Narbenbildung.
- Eine Reihe von Produkten wurde im Hinblick auf ihre therapeutische Wirksamkeit bei der Versorgung von rezidivierenden kleineren Aphthen bewertet, aber es wurden wenige angemessen dokumentierte reproduzierbare Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit eines bestimmten Produktes zeigen. Produkte, welche Lokalanästhetika enthalten, oder welche einen Schutz vor der oralen Umgebung bereit stellen, sind die häufigsten Behandlungen. Einige dieser Produkte weisen jedoch einen unangenehmen Geschmack oder eine unangenehme Textur auf, und andere können den Patienten bei der Anwendung brennen bzw. schmerzen. Außerdem bestehen einige Produkte, die so ausgelegt sind, dass sie an dem befallenen Gewebe haften und es vor der oralen Umgebung schützen, aus mehr als 80% Alkohol und es ist folglich wahrscheinlicher, dass sie die Gewebe austrocknen und weiter beschädigen, als dass sie eine feuchte Umgebung bereit stellen, die für eine richtige Heilung geeignet ist.
- Hydrogele sind ideale Mittel zum Bereitstellen einer feuchten Umgebung, die für eine optimale Wundheilung erforderlich ist. Ein Hydrogel, welches ulzerierende Gewebe vor der oralen Umgebung schützt und gleichzeitig eine angemessene Hydratisierung gestattet, könnte dazu dienen, den Heilungsprozess von oralen Schleimhautulzera zu beschleunigen.
- Das getrocknete Acemannan-Hydrogel in Form eines lockeren festen Schaums haftete bei Kontakt an der Mundschleimhaut, rehydratisierte langsam zu einem Gel und blieb bis zu ungefähr einer Stunde an seinem Platz. Eine Pilotstudie wurde vorgesehen, um zu bestimmen, ob dieses Produkt den Heilungsprozess von rezidivierenden aphthösen Ulzera beeinflusst.
- Eine Katze mit Gefäßnekrose wurde mit der therapeutischen Vorrichtung aus gefriergetrocknetem Acemannan-Hydrogel in Form eines festen Schaums mit einem "Bandagen"- Trägermaterial behandelt. Die Vorrichtung wurde auf schwer geschädigte Bereiche des Tarsus/Metatarsus aufgebracht. Nach der ersten Anwendung der therapeutischen Vorrichtung über Nacht ergab sich eine dramatische Verringerung der Schwellung und es trat sehr wenig Hautabschilferung auf. Die Wunde heilte signifikant nach drei aufeinanderfolgenden Anwendungen der therapeutischen Vorrichtung, zwischen denen ungefähr 24 Stunden lagen. Die Katze wurde anschließend aus der Klinik entlassen.
- Eine klinische Studie wurde vorgesehen, um die Wirksamkeit von OrabaseTM, Acemannan-Hydrogel und gefriergetrocknetem Acemannan-Hydrogel in Form eines festen Schaums bei der Behandlung von rezidivierenden aphthösen Ulzera durch Beobachten der Zeit, die für das Eintreten einer vollständigen Heilung erforderlich ist, zu bestimmen.
- Zu Beginn wurde eine randomisierte Doppelblindstudie mit 60 freiwilligen Patienten mit einer Vorgeschichte von rezidivierenden aphthösen Ulzera durchgeführt, die mindestens eine Läsion von weniger als 48 Stunden aufwiesen. Die Patienten wurden auf der Basis einer Tabelle mit Zufallszahlen zufällig in eine von zwei Gruppen eingeteilt. Gruppe I bestand aus 30 Patienten, die mit OrabaseTM, einem weichgemachten Gel und Guar, das von Colgate-Hoyt Laboratories hergestellt wird, behandelt wurden. Gruppe II bestand aus 30 Patienten, die mit Acemannan-Hydrogel mit einer Konzentration von 0,1% Acemannan in einem Gelträger mit Methylparaben und Benzethoniumchlorid, die als Konservierungsmittel zugegeben wurden, behandelt wurden.
- Anschließend wurde eine Open Label-Studie, an der 25 freiwillige Patienten teilnahmen, gestartet. Diese Patienten (Gruppe III) wurden mit gefriergetrocknetem Acemannan- Hydrogel in Form eines festen Schaums behandelt, wobei das gleiche Protokoll verwendet wurde, das bei der Behandlung der Gruppen I und II eingesetzt wurde.
- Jeder freiwillige Patient wandte die angemessene Behandlung auf seine/ihre Läsion viermal täglich an, bis die Läsion geheilt war. Der Patient wurde alle drei Tage während seiner/ihrer Behandlung klinisch bewertet. Die klinische Bewertung bestand aus der Bestimmung der Läsionsgröße, des Grades der Rötung, der Stärke der Schmerzen und der Einschätzung der klinischen Verbesserung durch den Untersucher.
- A. Gruppe I: Orabase® wurde in einer entsprechend etikettierten 0,17 Oz-Tube geliefert. Orabase® setzt sich aus weich gemachtem Gel und Guar zusammen.
- 8. Gruppe II: Acemannan-Hydrogel wurde in einer 0,5 Oz-Tube geliefert und enthielt ungefähr 0,1% Acemannan.
- C. Gruppe III: Gefriergetrocknetes Acemannan-Hydrogel in Form eines festen Schaums wurde den Patienten in einem entsprechend etikettierten Glasbehälter geliefert, der 60 "Bäusche" des Testgegenstandes enthielt. Jeder Bausch war ungefähr 1 cm² groß. Gefriergetrocknetes Acemannan-Hydrogel in Form eines festen Schaums wurde aus dem Gemisch hergestellt, das sich aus den in Tabelle 2 aufgeführten Inhaltsstoffen zusammensetzte.
- Die ausgewählten Freiwilligen waren mindestens 18 Jahre alt mit einer positiven Vorgeschichte von rezidivierenden kleineren Aphthen. Die Freiwilligen beiderlei Geschlechts waren in gutem gesundheitlichem Allgemeinzustand, wiesen aber mindestens eine aphthöse Läsion von weniger als 48 Stunden Dauer auf der Wangen- oder Lippenschleimhaut, dem weichen Gaumen oder dem Mundboden auf.
- Die Freiwilligen wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Aloe vera oder irgendeinem anderen Inhaltsstoff in dem Testgegenstand aufwiesen. Die Freiwilligen wurden auch zurückgewiesen, wenn sie folgendes aufwiesen: das örtliche Auftragen eines Medikaments auf die befallene Fläche während der vorangegangenen zwei Wochen; orthodontische Vorrichtungen wie Spangen, Klammern oder Haltebügel; eine Zahnoperation innerhalb des vorangegangenen einen Monats; eine systemische Steroidanwendung während des vorangegangenen einen Monats; eine Antibiotikaanwendung während der vorangegangenen zwei Wochen; eine positive Vorgeschichte von systemischen Erkrankungen, welche sich als rezidivierende orale Ulzerationen manifestieren, wie etwa Behcet-Krankheit, Morbus Crohn, Colitis Ulzerosa, Anämie usw.; eine nicht steroidale Verwendung innerhalb der letzten 48 Stunden; oder laufenden Drogen- oder Alkoholmissbrauch. Schwangere Freiwillige wurden ebenfalls aus der Studie ausgeschlossen.
- 1. Der Untersucher erhielt eine unterzeichnete Einwilligungsbestätigung von dem Patienten, bevor er ihn/sie zu der Studie zuließ.
- 2. Der Freiwillige wurde untersucht, um das Vorhandensein von mindestens einem kleineren aphthösen Ulkus mit weniger als 48 Stunden Dauer zu bestätigen. Die Ulzera befanden sich definitionsgemäß auf der Wangen- oder Lippenschleimhaut, dem weichen Gaumen oder Mundboden. Demografische Daten sowie eine vollständige medizinische Vorgeschichte wurden erhalten. Laufende Medikationen, einschließlich der innerhalb der vorangegangenen 30 Tage eingenommenen wurden aufgezeichnet.
- 3. Die Vorgeschichte von rezidivierenden Aphthen des Patienten wurde durch Aufzeichnen einer vollständigen detaillierten Bewertung der Erfahrungen des Patienten im Hinblick auf eine orale Ulzeration überprüft. Zu den erhaltenen Daten gehörten:
- a. auslösende Agenzien;
- b. mittlere Anzahl der Aphthen pro Jahr;
- c. mittlere Anzahl der Aphthen pro Ausbruch;
- d. mittlere Dauer der Heilung; und
- e. therapeutische Modalitäten, die von dem Patienten eingesetzt wurden.
- 4. Die ursprüngliche Läsionsgröße wurde mit Hilfe eines sterilen Lineals gemessen, das eine Einteilung mit 1 mm-Inkrementen aufwies. Die maximale Breite der Läsion sowohl in horizontaler als auch in vertikaler Richtung wurde aufgezeichnet. Der Grad einer Rötung, die mit der Läsion verbunden war, wurde unter Verwendung einer Skala von 0 bis 3 aufgezeichnet, wobei 0 = keine, 1 = milde Rötung, 2 = mäßige Rötung und 3 = starke Rötung.
- 5. Das Ausmaß der Beschwerden des Patienten wurde von dem Patienten nach Kategorien eingeordnet, wobei eine Skala von 0 bis 3 verwendet wurde, worin 0 = keine Schmerzen, 1 = milde Schmerzen, 2 = mäßige Schmerzen und 3 = starke Schmerzen.
- 6. Nachdem ein Patient zu der Studie zugelassen worden war, erhielt er/sie den Testgegenstand mit Anweisungen für die richtige Anwendung. Der Patient wurde angewiesen, das Mittel viermal täglich nach den Mahlzeiten und Mundhygienemaßnahmen topisch auf die festgestellte Läsion aufzutragen. Er/sie erhielt ein Patiententagebuch und wurde angewiesen, den Zeitpunkt von jeder Anwendung des Testgegenstandes einzutragen. Außerdem bestimmte er/sie das Ausmaß der Beschwerden, die unmittelbar nach der Verabreichung des Testgegenstandes zu verzeichnen waren, und das gesamte Ausmaß der Beschwerden, die an diesem Tag auftraten, wobei die vorstehend beschriebene Bewertungsskala verwendet wurde, und trug dies in das Patiententagebuch ein. Der Patient kehrte alle drei Tage mit dem Patiententagebuch zurück, bis die festgestellte Läsion völlig abgeheilt war.
- Folgendes wurde bei jeder Bewertungsvisite durchgeführt:
- 1. Der Untersucher besprach das Patiententagebuch mit dem Patienten.
- 2. Die Läsionsgröße wurde wie in der Vorbehandlungs-Bewertung gemessen.
- 3. Der Grad der Rötung wurde bestimmt, wobei die vorstehend beschriebene Einstufungsskala verwendet wurde.
- 4. Die Einschätzung der Gesamtverbesserung der Läsion durch den Untersucher wurde aufgezeichnet, wobei die folgende Skala verwendet wurde:
- 4 Ulkus vollständig geheilt
- 3 deutliche Verbesserung
- 2 mäßige Verbesserung
- 1 leichte Verbesserung
- 0 Ulkus unverändert
- -1 Ulkus verschlimmert
- 5. Bei der Visite, bei der festgestellt wurde, dass eine vollständige Heilung eingetreten war, sammelte der Untersucher alle Testgegenstände und das Patiententagebuch ein. Der Patient wurde um einen Kommentar bezüglich der Medikation sowie des Testverfahrens im Allgemeinen gebeten.
- Die Daten bestanden aus Information, die bis zum 17. Mai 1993 aus Krankenblättern für 30 Patienten, die mit OrabaseTM behandelt wurden, 30 Patienten, die mit Acemannan- Hydrogel behandelt wurden, und 25 Patienten, die mit gefriergetrocknetem Acemannan in Form eines festen Schaums behandelt wurden, gesammelt wurde. Die in den Analysen verwendeten Daten umfassten die Gesamtbeschwerden des Patienten, die Beschwerden vor und nach der Auftragung für jede Auftragung von Acemannan und die Zeit, während der der gefriergetrocknete feste Acemannan-Schaum im Mund blieb, wie in dem Patiententagebuch angegeben. Außerdem umfassten die Daten die Ergebnisse der klinischen Bewertungen (d. h. Beschwerden, Grad der Rötung, Bewertung durch den Untersucher und Ulkusgröße, wie auf dem klinischen Einstufungsblatt angegeben).
- Die Heilungsdauer wurde durch Abziehen des Datums der ersten Visite von dem Datum der letzten Visite berechnet. Um die Daten "ausgewogen" zu gestalten, wurden die letzten Datenwerte für jeden Patienten vorgetragen, um klinische Einstufungsdaten für fünf Visiten und Tagebuchdaten für 15 Tage zu erhalten.
- Der Mittelwert, die Standardabweichung und die Spannweite wurde für die Heilungsdauer durch die Behandlung berechnet. Eine Varianzanalyse (ANOVA) wurde verwendet, um festzustellen, ob sich die Heilungsdauer für die drei Behandlungsgruppen signifikant unterschied. Wenn signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt wurden, wurde Fisher's LSD verwendet, um festzustellen, wo die Unterschiede auftraten. Der Mittelwert, die Standardabweichung, die Spannweite und die Probengröße für die übrigen aufgeführten Variablen wurden berechnet und für die Visitenzahl und die Behandlung tabellarisch angeordnet. ANOVAs wurden durchgeführt, um Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt zu untersuchen; die entsprechenden nichtparametrischen Tests wurden ebenfalls durchgeführt. Signifikante Unterschiede wurden unter Verwendung von Fisher's LSD untersucht.
- Die durchschnittliche Heilungsdauer für Patienten, die mit gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum behandelt wurden (Behandlungsgruppe 3) betrug 5,8 Tage, verglichen mit einem Durchschnittswert von 7,96 für Gruppe 1 und einem Durchschnittswert von 5,89 für Gruppe 2. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (p = ,0028). Gepaarte Vergleiche zeigten, dass die Signifikanz auf Unterschiede zwischen den Gruppen 1 und 2 und zwischen den Gruppen 1 und 3 zurückzuführen ist.
- Grafische Darstellungen, welche die Mittelwerte und Mediane der Ulkusgröße, der Rötung, der Beschwerden und der Bewertung durch den Untersucher bei jeder Visite wiedergeben, findet man in den Fig. 6 bis 13. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei Visite 1 für die Rötung (p = ,0526 ANOVA, p = ,0519 Kruskal-Wallis), für die Bewertung durch den Untersucher (p = ,0021 ANOVA, p = ,0027 KW), die Beschwerden (p = ,0508 ANOVA, p = ,0516 KW) und für die Ulkusgröße (p = ,0494 KW) gefunden. Die Signifikanz war auf Unterschiede zwischen den Gruppen 1 und 2 und zwischen den Gruppen 1 und 3 zurückzuführen, außer bei den Beschwerden, wo der einzige Unterschied zwischen den Gruppen 1 und 3 bestand. Es wurden keine weiteren signifikanten Unterschiede für die Daten der klinischen Einstufung gefunden.
- In den Patiententagebüchern berichteten die Patienten, dass der gefriergetrocknete feste Acemannan-Schaum im Durchschnitt 48,24 Minuten (SD 17,22) im Mund blieb. Die durchschnittliche Änderung der Beschwerdenpunktezahl unmittelbar vor und zwei Minuten nach der Anwendung des Acemannan-Schaums betrug ,9762. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = ,0001) und zeigt eine Verbesserung der aufgetretenen Beschwerden an. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Beschwerden unmittelbar vor der Behandlung und im Anschluss daran zeichneten die Patienten die Gesamtbeschwerden auf täglicher Basis auf. Es gab keine Unterschiede bei den Gesamtbeschwerden, die in dem Tagebuch wiedergegeben sind.
- Diese Studie zeigt, dass gefriergetrockneter fester Acemannan-Schaum bei der Versorgung von aphthösen Ulzera wirksam ist. Im Vergleich zu der mit Orabase® behandelten Gruppe war die Heilungsdauer um 27% verringert. Außerdem berichteten die Patienten über eine signifikante Abnahme der Beschwerden nach der Behandlung mit gefriergetrocknetem festen Acemannan-Schaum.
Claims (23)
1. Therapeutische Vorrichtung, umfassend ein getrocknetes Hydrogel in Form eines
flexiblen festen Schaums, der auf die Form einer Wunde oder Läsion zugeschnitten
werden kann, wobei das getrocknete Hydrogel überall darin dispergierte Gasblasen
aufweist und durch Entfernen eines flüssigen Mediums aus einem Hydrogel
hergestellt werden kann, wobei das Hydrogel Teilchen eines hydrophilen-hygroskopischen
therapeutischen Polysaccharids in dem flüssigen Medium dispergiert umfasst, wobei
das therapeutische Polysaccharid Acemannan ist, wobei die therapeutische
Vorrichtung nach der Absorption von zusätzlichem flüssigen Medium in das Hydrogel
umgewandelt werden kann.
2. Therapeutische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das flüssige Medium aus einem
polaren Lösungsmittel einschließlich Wasser ausgewählt wird.
3. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei das flüssige Medium durch Gefriertrocknen aus dem Hydrogel entfernt
wird.
4. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei das flüssige Medium 5 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise
8 Gew.-% bis 12 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 Gew.-% der therapeutischen
Vorrichtung umfasst.
5. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei das hydrophile-hygroskopische therapeutische Polysaccharid
85 Gew.-% bis 95 Gew.-% der therapeutischen Vorrichtung umfasst.
6. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei die therapeutische Vorrichtung eine Dichte von 0,002 g/cm³ bis
0,04 g/cm³, vorzugsweise von 0,02 g/cm³ bis 0,03 g/cm³ aufweist.
7. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei das Hydrogel umfasst:
99 Gew.-% Wasser, und
0,6 Gew.-% Acemannan.
8. Therapeutische Vorrichtung wie in Anspruch 3 beansprucht, umfassend:
98,88 Gew.-% gereinigtes Wasser,
0,5 Gew.-% Plasdone,
0,002 Gew.-% Benzethoniumchlorid,
0,05 Gew.-% Acemannan, und
0,445 Gew.-% Hydroxyethylcellulose,
wobei die therapeutische Vorrichtung nach der Absorption von zusätzlichem Wasser
in das Hydrogel umgewandelt werden kann.
9. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei das hydrophile-hygroskopische therapeutische Polysaccharid
gefriergetrocknetes Acemannan-Hydrogel umfasst.
10. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein Antibiotikum, vorzugsweise ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Tetracyclin, Oxytetracyclin und Gentamycin.
11. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein pharmazeutisches Mittel, vorzugsweise
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Antikrebsmittel, einem Antivirusmittel,
einem Antimykotikum, einem Antihistamin und einem Lokalanästhetikum.
12. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein biologisches Mittel, vorzugsweise ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus einem Hormon und einem Wachstumsfaktor.
13. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein blutstillendes Mittel.
14. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend einen Mikroorganismus, vorzugsweise einen Impfstoff,
mehr bevorzugt ausgewählt aus einem modifizierten lebenden Virus, einem
abgetöteten Virus oder viralen Komponenten.
15. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methylparaben und Benzethoniumchlorid.
16. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, außerdem umfassend ein Metallion, vorzugsweise ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Zink, Cobalt, Eisen und Mangan.
17. Therapeutische Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche
beansprucht, wobei die therapeutische Vorrichtung durch Strahlung sterilisierbar ist.
18. Vorrichtung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, wobei die
therapeutische Vorrichtung an eine adhäsive Trägerschicht angeklebt ist.
19. Verfahren zum Herstellen einer therapeutischen Vorrichtung, umfassend:
Dispergieren von Teilchen eines therapeutischen Polysaccharids umfassend
Acemannan in einem flüssigen Medium, um ein Hydrogel zu erhalten; und
Entfernen des flüssigen Mediums, um ein getrocknetes Hydrogel in Form eines
flexiblen festen Schaums zu erhalten, der auf die Form einer Wunde oder Läsion
zugeschnitten werden kann, wobei das getrocknete Hydrogel überall darin dispergierte
Gasblasen aufweist und nach der Absorption von zusätzlichem flüssigen Medium in
das Hydrogel umgewandelt werden kann.
20. Verfahren wie in Anspruch 19 beansprucht, wobei das therapeutische Polysaccharid
ein hydrophiles-hygroskopisches Polysaccharid ist.
21. Verfahren wie in Anspruch 19 oder 20 beansprucht, wobei das flüssige Medium
Wasser ist, welches vorzugsweise durch Gefriertrocknen entfernt wird.
22. Verfahren wie in einem der Ansprüche 19 bis 21 beansprucht, außerdem umfassend
das Bestrahlen der therapeutischen Vorrichtung.
23. Verwendung einer therapeutischen Vorrichtung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18
beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Wunde
oder Läsion eines Tieres, vorzugsweise einer Wunde oder Läsion in der Mundhöhle,
mehr bevorzugt eines aphthösen Ulkus oder einer Herpes labialis-Wunde oder
Läsion.
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