KR100343293B1

KR100343293B1 - 친수성-흡습성중합체로부터의건조된하이드로겔

Info

Publication number: KR100343293B1
Application number: KR1019950705867A
Authority: KR
Inventors: 에이치. 맥아날리 빌; 보이드 스티븐; 에이치. 카펜터 로버트; 이. 홀 존; 세인트존 주디쓰; 디. 무어 에릭; 바이덴바흐 아니타; 엠. 예이츠 케네쓰
Original assignee: 캐링턴 라보라토리즈, 인코포레이티드
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 2002-12-05
Also published as: CA2164624A1; EP0705113A1; US5409703A; KR960703019A; AU7115394A; JP2992835B2; CN1127474A; DE69430746D1; EP0705113B1; WO1995000184A1; ATE218376T1; JPH08511964A; DE69430746T2

Abstract

고체 발포체 형태의 개질되지 않거나 개질된 중합체성 탄수화물과 같은 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔로 이루어진 치료용 의학 용품이 기재되어 있다. 건조된 하이드로겔은 바람직하게 물과 같은 액체 매질 중에서 상기 중합체의 하이드로겔을 동결 건조시켜 제조한다. 건조된 하이드로겔은 방사선 또는 기타 수단에 의해 멸균되어 멸균된 제품이 냉동되지 않고 무제한적인 저장 수명을 갖도록 한다. 생성되는 건조된 하이드로겔은 추가의 액체 매질 흡수시 하이드로겔로 변형될 수 있다. 상술한 치료용품은 상처 또는 병변용 드레싱, 약물 전달 시스템, 지혈제 및 생물학적 반응 조절제로서 작용할 수 있다. 상술한 치료용품은 상처 치유 속도를 향상시킨다.

Description

친수성-흡습성 중합체로부터 건조된 하이드로겔{Dried hydrogel from hydrophylic-hygroscopic polymer}

배경

본 발명은 상처/병변용 드레싱, 약물 전달 시스템, 지혈제 또는 생물학적 반응 조절제로서 사용되는 아세만난과 같은 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔, 보다 구체적으로는 중합체성 탄수화물의 동결 건조된 하이드로겔로 이루어진, FDA에 의해 분류된 고체 발포체 형태의 치료용 의료 용품에 관한 것이다.

I. 상처 처리

상처 치유는 일련의 복잡한 생화학적 및 세포적 반응으로서, 결과적으로 조직의 통합성을 위해 상처, 외상성 상해가 수축, 밀폐 및 치유된다. 상처 처리는 추가의 외상, 치유 과정을 늦추는 환경적 요인 또는 이들 모두로부터 상처를 보호해야만 한다.

상처 처리는 일반적으로 항생제의 사용 및 적절한 드레싱의 이용을 포함하는, 복합적인 전신 및 국부적인 방법으로 이루어진다. 상처용 드레싱의 주요 기능은 최적의 치유 환경을 제공하는 것이다. 예를 들면, 상처를 치유하기 전에 외부 환경으로 부터 상처를 격리시켜야 한다. 상처용 드레싱은 상피의 자연적인 장벽 기능을 하면서 상처를 덮는다. 최적의 치유 환경을 제공하기 위해, 상처용 드레싱은 출혈을 조절하고, 외부 환경으로 부터 상처를 보호하며, 추가의 오염 또는 감염을방지하고, 상처 표면 가까이에 습윤성 미세환경을 유지해야 한다.

상처 오염은 감염된 물체와의 접촉, 또는 상해시나 그 이후에 환자 자신의 피부 또는 위장관으로 부터의 먼지, 분진 또는 미생물의 진입에 의해 일어날 수 있다. 예를 들면, 감염을 방지하기 위해 효율적인 조치가 이루어지지 않는 한, 사실상 모든 화상은 12 내지 24시간내에 박테리아에 의해 군집화된다. 일반적으로, 감염은 조직을 추가 손상시키고 염증을 촉진시킴으로써 상처 치유를 방해한다. 뒤이은 추가의 상처 치료는 혈관 누출, 용해성 효소의 방출 및 활성화, 자유 라디칼 생성, 산소 소모 및 조직 신경 말단의 감작으로 이루어진 염증의 진전에 의해 지연된다. 따라서, 염증을 제한시키는 조치가 감염에 대해 저항하는 조직의 능력 및 필수적인 대식세포 기능이 상충되지 않는다면 상처 치유를 촉진시켜야 한다.

1950년 후반 부터 지금까지, 일반적으로 박테리아 감염을 예방하기 위해 상처가 가능한 한 건조한 상태로 유지되어야 하는 것으로 인식되었다. 그러나, 여러 가지 연구로 부터 이러한 생각에 대한 의문이 제기되었고, 실제로 습윤 상태로 유지된 상치가, 공기에 노출되거나 통상적인 건조 드레싱으로 덮혀있는 상처에 비해 보다 빠르게 치유된다는 사실이 밝혀겼다. 폐쇄 드레싱의 특성 검토와 관련하여, 더블유. 에이치. 이글슈타인(W.H.Eaglestein)은 상처를 습윤 상태로 유지시키는 폐쇄 드레싱이 표피 재생(resurfacing) 속도를 40%까지 증가시킬 수 있다고 결론지었다[참조: "The Effect of Occlusive Dressings on Collagen Synthesis and Reepithelialization in Superficial Wounds", An Environment for Healing: The Role of Occlusion, Ryan, T, J, (ed). International Congress and Symposiumseries NO. 88, London, Royal Society of Medicine, pp. 31-38(1985)].

II. 시판되는 제품들

상처 치유 과정에 대한 보다 폭 넓은 이해의 결과로서, 다수의 신규한 상처처리 제품이 개발되었다. 이러한 제품들은 각각 장점 및 결점을 갖고 있다. 크고/크거나 불규칙한 상처의 경우, 일반적으로 겔, 플라스틱 및 젤라틴성 시이트와 같이 시판되는 고형 커버링은 치유를 위해, 특히 불규칙한 표면을 가진 상처를 위해 요구되는 밀접한 접촉성을 유지하지 못한다. 액상 겔은 상처 표면을 덮지만, 제자리에 위치시켜 유지하기가 어렵다. 또한, 이것은 체온에서 덜 안정하여 상처로 부터 흘러내리는 경향이 있다.

A. 흡습성 드레싱

반투과성 및 불투과성 상처용 드레싱은 상처에 수분을 유지시켜 주지만, 상처로 부터 과량의 수분을 적극적으로 흡수하진 않는다. 다량 출혈 지점에 상처액이 축적되면 침연 및 박테리아 과증식을 포함한 심각한 결과가 나타날 수 있다. 분비물을 흡수하는데 사용되는 드레싱은 거즈에 포함되어 있는 면 또는 점성 섬유로 부터 종종 제조된다. 이러한 드레싱은 흡습성이 높지만, 액 생성이 감소됨에 따라 상처 표면에 들러붙는 경향이 있다. 더욱이, 흡습성 상처용 드레싱은 일반적으로 외부 환경으로 부터 상처를 적절히 보호하지 못한다.

B. 비접착성 드레싱

비접착성 드레싱은 상처에 들러붙지 않도록 고안되었다. 거즈를 종종 파라핀 또는 석유 젤리에 함침시켜 비접착성 드레싱을 제공한다. 그러나, 함침액이 씻겨질수 있어서 드레싱을 교환해야 하며 신생 조직 성장에 외상을 입힐 수 있다.

함침된 거즈 형태 이외에, 비접착성 드레싱은 예비 성형된 비접착성 필름 층을 붙인 흡습성 패드로 이루어질 수 있다.

C. 하이드로겔 드레싱

하이드로겔은 복잡한 격자 모양인데, 분산 매질이 분자상 스폰지내에 다소 물처럼 트랩핑되어 있다. 시판되는 하이드로겔은 전형적으로 친수성 부위를 가진 불용성 중합체로써, 이는 수용액과 상호 작용하여 상당량의 액체를 흡수하고 보유한다.

하이드로겔 드레싱은 비접착성이며 수분 함량이 높다. 하이드로겔은 상피 치유를 촉진시키는 것으로 보고되어 있다. 하이드로겔은 액체를 흡수함에 따라 점진적으로 그의 점성이 감소한다. 액화시, 하이드로겔은 상처의 형태와 같아져서 이를 제거해도 외상이 없다. 그러나, 현재 입수 가능한 하이드로겔은 생분해성이 아니며, 완전한 치유 과정을 일정하게 향상시키지 못한다.

D. 흡습성 물질

흡습성 물질은 생체내 분해되며 제거할 필요가 없다. 특히 유용한 지혈제로서, 이들 물질은 콜라겐, 젤라틴 및 산화된 셀룰로즈를 포함한다.

흡습성 젤라틴 스폰지인 겔포옴(Gelfoam^?))은 입수 가능하고, 1940년대 중반부터 국부적인 지혈제로서 다양한 외과술에 사용되어 왔다. 겔포옴^?{업죤 (upjohn)에서 제조한 흡습성 젤라틴 멸균 스폰지의 상품명}은 지혈제로서 출혈 면에 적응하기 위해 고안된 의료 용품이다. 이는 정제된 돼지 표피 콜라겐으로 부터 제조된 수불용성이고 회백색이며 비탄성 다공성의 유연한 제품이다. 이는 혈액 및 기타 액의 중량의 몇 배로 간극내에 흡수 및 유지될 수 있다. 과도한 양으로 사용하지만 않으면, 겔포옴^?은 조직 반응이 거의 없이 완전히 흡수된다. 이러한 흡수는 사용량, 혈액 또는 기타 액과의 포화 정도 및 사용 부위를 포함하는 몇가지 요인에 좌우된다. 연질 조직위에 놓으면, 겔포옴^?이 일반적으로 과도한 반흔 조직을 유발하지 않고 4내지 6주내에 흡수된다.

문헌 [참조: The Physician's Desk Reference (1993판)]에는 지혈하기 위해 필요한 최소량만의 겔포옴^?멸균 스폰지를 사용하여 출혈이 멈출때 까지 상처 부위에 유지시킬 것이 제안되어 있다. 일단 지혈이 되면, 과량의 겔포옴^?이 피부 주의의 치유를 방해할 수 있기 때문에 이를 조심스럽게 제거해야 한다. 더욱이 겔포옴^?은 색전증의 위험 때문에 맥관내 격실에 놓아서는 안된다.

또한, 겔포옴^?은 감염하에서는 사용하지 않도록 권유된다. 겔포옴^?을 위치시킬 경우 감염 또는 농양의 징후가 나타나면, 감염된 물질을 제거하고 배액시키기 위해 재조작이 필요할 수 있다.

또 다르게 주의할 점은 겔포옴^?을 자가 혈액 회수 회로(autologous blood salvage circuits)와 연계하여 사용해서는 안된다는 것인데, 그 이유는 미세섬유상콜라겐의 단편이 혈액 스캐빈징 시스템의 40마이크론의 수혈 필터를 통과한다는 것이 입증되었기 때문이다.

E. 다당류 드레싱

상처 처리에 사용되는 가장 오래되고 가장 내구성있는 물질중의 하나는 주로 글루코즈와 프럭토스로 이루어진 복합 혼합물인 꿀이다. 꿀은 pH가 3.7로서 낮고, 박테리아 성장에 유리하지 않은 환경을 형성시킨다. 그러나, 꿀은 삼투압이 높고 주위 조직으로 부터 물을 효율적으로 흡수하여 재생되는 상피 세포를 탈수시킬 수 있다.

최근, 상처용 드레싱으로서 당, 슈크로즈의 사용에 관심이 증가하고 있다. 그러나, 통상의 당이 언제나 멸균되어 있는 것은 아니며, 인산 칼슘, 나트륨 알루미늄 실리케이트 또는 기타 염들을 함유할 수 있다. 당을 국부적으로 사용하면 역효과가 비교적 없는 것처럼 보이기는 하나, 당은 조정된 임상 시험에서 상처를 단독 치료하는데 유효하지 않은 것으로 보이며 상피세포, 대식세포 및 섬유아세포를 탈수시킬 수 있다.

파마시아(Pharmacia)에서 제조된 글루코즈의 선형 종합체인 데브리산^TM과 같은 입수 가능한 다당류 드레싱은 비이드 또는 과립으로 형성되며 이는 상처에 쏟아 부어져서 간단한 드레싱 패드 또는 반투과성 플라스틱 필름으로 덮여지게 된다. 비록 비이드가 생분해 가능한 높은 흡습성 물질을 제공한다고 할지라도, 비이드의 이동 특성으로 인해 데브리산^TM이 얕은 상처에 사용되기 어렵게 될 수 있다.

Ⅲ. 다당류의 약리학적 특성

다당류가 기타 성분들의 도움없이 약리학적 및 생리학적 활성을 나타낼 수 있다는 것을 제시하는 문헌이 다수 있다 [참조 : 지알드로니-그라시(Gialdroni-Grassi),International Archives of Allergy and Applied Immunology, 76 (suppl.1): 119-127 (1985); 오노(Ohno)등,Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(6): 2564-2568 (1985); 라이보비치(Leibovici)등, Chemico-Biological Interaction, 60: 191-200 (1986); 우카이(Ukal)등,Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 31: 741-744 (1983); 라이보비치등,Anticancer Research, 5: 553-558 (1985)]. 이러한 예의 하나는 아테롬성 동맥 경화증의 연구와 관련이 있다. 보통 사람 및 특히 과콜레스테롤혈증의 가족력을 가진 사람에서 과지방혈증은 관상 동맥성 심장병 및 사방과 관련된다. 식이섬유 흡수가 높은 나라에서, 아테롬성 동맥 경화증은 흔치않은 것으로 보인다[참조: 트로웰 (Trowell)등, Editors,Refined Carbohydrate Foods and Disease, London, Academic Press, 207 (1975)]. 펙틴 및 구아는 정상적인 사람과 과지방혈증 환자의 콜레스테롤을 저하시키는 것으로 보고되었다 [참조: 카이(Kai)등,American Journal of Clinical Nutrition, 30: 171-175 (1977)]. 로커스트 빈 검(locust bean gum), 만노즈 및 갈락토스로 구성된 다당류는 정상적인 사람과 과콜레스테롤혈증의 가족력을 가진 환자 모두의 혈장 지단백질 콜레스테롤 농도를 감소시킨다[참조: 자보랄 (Zavoral)등,American Journal of Clinical Nutrition, 38: 285-294 (1983)]. 탄수화물 식단(meal)에 구아 검을 첨가하면 정상적인 사람과 당뇨병 환자 모두에서 식후 글루코스의 상승이 감소된다 [참조: 젠킨스 (Jenkins)등,Lancet, 2: 779-780 (1977)]. 쿨(Kuhl) 등은 구아 검이 임신중의 인슐린-의존성 당뇨 환자의 혈당을 조절함을 입증하였다 [참조:Diabetes Care, 6(2): 152-154 (1983)].

다당류의 항종양 활성은 널리 보고되어 있다. 렌티누스 시아티포르미스 (Lentinus cyathiformis)로 부터 제조된 다당류는 종양으로 부터의 숙주 방어를 증가시키는 것으로 알려져 있다 [참조: 레티(Rethy)등,Annales Immunologia Hungaricae, 21: 285-290 (1981)]. 버섯, 효모 또는 박테리아 추출물로 부터의 다당류는 바이러스 및 종양 침입에 대해 높은 숙주 방어 활성을 유도할 수 있음이 몇 가지 보고서에 나타나 있다. 문헌 [참조: 치하라(Chihara),Nature, 222: 687 (1969); 슈발츠만(Shwartzman) 등,Proceedings of the society for Experimental Biology and Medicine, 29: 737-741 (1932); 스즈키(Suzuki)등,Journal of Pharmacobio-Dynamics, 7(7): 492-500 (1984)]에는 또한 진균류, 그리폴라 프론도사(Grifola frondosa)의 배양된 자실체로 부터 추출된 다당류 분획(GF-1)의 항종양 활성이 보고되어 있다. 이러한 분획이 복막내(IP), 정맥내(IV) 또는 종양내(IT) 투여되는 경우 활성 억제도가 동등하게 높은 것으로 나타났다. 그러나, 경구투여(PO)는 효과적이지 않았다. GF-1 분획은 또한 마우스의 Meth A 섬유육종 및 MM46 암의 고체 형태에 대해 항종양 활성을 나타낸다. GF-1과 유사한 6-분지된 b-1-3-결합된 글루칸인 렌티난은 Meth A 섬유육종에 대해 비효과적이다 [참조: 치하라(chihara) "The antitumor Polysaccharide Lentinan: an overview;" Manipulation of Host Defense Mechanisms; Ed. 아오키(Aokl)등,Excerpta Medica, North Holland, 1-16(1981); 사사키(Sasaki)등, Carbohydrate Research, 47(1): 99-104 (1976)].

합성된 분지 다당류 또한 항종양 활성을 나타내는 것으로 보고되었다 [참조: 마츠자키(Matsuzaki)등,Makromol Chem., 186(3): 449-456 (1985)]. 마츠자키등[참조: Makromol. chem., 187(2):325-331(1986)]은 분지된 다당류를 합성하였는데, b-(1-4)-D-만노피라노스 및 b-(1-4)-결합된 글루코만난 둘 다 상당한 활성을 나타낸다. 부분적으로 아세틸화된 선형 b-(1-3)-D-만난은 딕티오포리아 인더시아타 피쉬 (Dictyophoria indusiata Fisch)의 자실체로 부터 추출되는데, 이것 역시 항종양 활성을 나타낸다[참조: 하라(Hara),Carbohydrate Research, 143: 111 (1982)]. 항종양 활성은 중합체 주쇄의 형태 및 이의 중합도에 의존하는 것으로 보이는데, 그 이유는 b-(1-3)-글루칸 형태 중합체가 b-(1-4)-글루칸 및 헤미셀룰로즈 중합체 보다 항종양 활성이 더 높기 때문이다 [참조: 마츠자키등,Makromol, Chem., 187: 325-335 (1986)]. 박테리아 배양 여액으로 부터 수득된 b-(1-3)-글루칸의 카복시메틸화 유도체는 유도체의 주입후 2시간내에 형성된 육종 180 종양으로 부터 심각한 세포 손실을 야기시킨다 [참조: 바바(Baba),Journal of Immunopharmacology, 8(6): 569-572 (1986)]. 바바는 물질의 주입으로 인한 다형핵 백혈구의 대상성 증가를 관찰하였다. 부수적으로, 면역 조절 및 항종양 활성을 가진 것으로 알려진 디펩타이드인 베스타인[참조: 이시즈카 (Ishizuka),Journal of Antibiotics, 32: 642-652 (1980)]은 종양의 양이나 다형핵 백혈구 수에 영향을 주지 않는다 [참조: 바바등, 상기 참조].

헤파린, 설페이트화 라미나란 및 덱스트란을 포함하는 설페이트화 다당류의항종양 효과에 대한 보고서가 다수 있다 [참조: 졸레스(Jolles)등,Ata Univ. Int. Cancer, 16: 682-685 (1960); 스에마스(Suemasu)등, Gann, 61(2): 125-130 (1970); 졸레스등,British Journal of cancer, 17: 109-115 (1963)]. 야마모토 (Yamamoto)등[참조: Japanese Journal of Experimental Medicine, 54:143-151(1984)]은 추가의 설페이트화에 의한 푸코이단 분획의 항종양 활성 증가를 보고하였다. 설페이트화된 생성물은 L-1210 백혈병에 대해 활성을 나타내었다. 야마모토 등은 종양 세포와 중피 세포 사이의 정전기적 반발의 결과로서, 항종양 활성의 메카니즘이 L-1210 세포의 침입 성장의 억제에 부분적으로 관여한다고 가정하였다[참조: 야마모토 등, 상기 참조]. 설페이트 그룹을 가진 다당류가 또한 사람 T세포 유사분열물질 및 쥐의 폴리클로날 B세포 활성화제인 것으로 보고되었다[참조: 스가와라(Sugawara)등,Microbiological Immunology, 28(7): 831-839 (1984)]. 일반적으로, 설페이트 그룹을 가진 고분자량의 단일 다당류는 이러한 특성을 갖는다 [참조: 도리스(Dorries),European Journal of Immunology, 4: 230-233 (1974); 스가와라 등,Cell Immunology, 74: 162-171 (1982)].

효모인 사카로마이세스 세르비지애(Saccharomyces cervisiae)로 부터 추출된 글루칸은 세포성 및 액소성 면역의 조절제로 알려져 있다 [참조: 울즈(Wooles)등,Science, 142: 1079-1080 (1963)]. 추출된 글루칸은 또한 쥐의 다기능성 조혈 간세포, 과립구 대식세포 콜로니-형성 세포 및 골수성 및 적색 콜로니-형성 세포의 증식을 자극시킨다 [참조: 포스피실(Pospisil)등,Experientia, 38: 1232-1234 (1982): 부르갈레타(Burgaleta),Cancer Research, 37: 1739-1742 (1977)]. 마이신(Maisin)등은 다당류의 정맥내 투여가 X-선 노출에 대해 쥐의 조혈 간세포의 보호를 유도하며, 따라서 노출된 쥐의 사망률을 감소시킨다고 보고하였다 [참조:Radiation Research, 105: 276-281 (1986)].

렉코빅(Lackovic)등은 효모 세포벽을 사용하여, 복막 백혈구에 의한 인터페론 생성을 유도하는 것으로 밝혀진 "만난" 만을 제외하고는 모든 구성 물질들을 추출하였다[Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 134:874-879 (1970)]. 이러한 생리학적 반응에 대해 책임이 있는 것으로 간주되는 "정제된 만난"은 분자량이 5,500 내지 20,000 Dalton 이었다. 렉코빅은 만난이 쥐의 복막 대식세포를 자극하여 q-인터페론을 생성시키는 것으로 이론화하었다. 그는 또한 그가 분리한 만난이 어떠한 독성도 나타내지 않으며, 만난이 불량한 항원인 것으로 진술하였다. 항바이러스 활성 또는 IL-1 자극을 위한 "정제된 만난"의 사용에 대해 렉코빅 등은 어떠한 언급도 없었다. 본 발명자들은 렉코빅등의 "정제된 만난"이 알려지지 않거나 확인되지 않고 치환되거나 치환되지 않은 만난으로 구성된다고 제시하였다.

셀젤리드(Seljelid)등은 불용성 또는 겔-형성 글리칸이 시험관내에서 대식세포를 활성화시키는 반면, 상응하는 가용성 글리칸은 그렇지 않음을 관찰하였다 [참조:Experimental Cell Research, 131(1): 121-129 (1981)]. 이들은 글리칸이 단핵식세포로 제공되는 배향이 활성에 대해 결정적인 것으로 가정했다. 보그월드 (Bogwald)등은 시험관내에서 대섹세포에 대해 자극적인 효과를 갖는 글리칸을 고정시켰다[참조:Scandinavian Journal of immunology, 20: 355-360 (1984)]. 이것은보그월드 등으로 하여금 글리칸의 공간 배열이 시험관내의 대식세포에 대한 효과에 결정적인 것으로 믿게 하였다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 부터 분리된 정제 다당류는 시험관내에서 사람의 말초 혈액 림프구에 의해 항체 반응을 유도한다[참조: 위르쯔(Wirz)등,Clinical Immunology and Immunopathology, 33: 199-209 (1984)]. 그러나, 정상적인 개인과 칸디다-감염된 개인의 혈청 중의 항칸디다 항체사이에는 상당한 차이가 있다[참조: 위르쯔 등, 상기 참조].

상기 논의한 바와 같이, 식물, 효모 및 박테리아로 부터 회수된 다당류 물질의 생물학적 활성은 숙주 방어 시스템의 증가를 유도해냄으로써 직접적인 생물학적활성을 나타낸다. 이러한 반응은 주로 기타 항원성 물질에 대한 증가된 숙주 감시에 의해 증명된다. 다당류는 보조제(DEAE, 덱스트란 등) 및 면역 조절제로서 작용한다. 이들은 또한 유일한 T-세포와 무관한 항원으로써 작용할 수도 있다. 세포성 및 액소성 면역 둘 다 영향받을 수 있으며, 면역 글로불린의 생성이 항상됨에 따라, 감염성 유기체 및 종양 세포의 증가된 식작용이 관찰된다.

이러한 면역학적으로 활성인 다당류의 구조 및 구조적 변이의 형태가 효능 및 독성을 조절하는 인자인 것으로 보인다. 이러한 작용 방식(들)이 잘 이해되지는 않지만, 최근의 증거는 수개의 다당류가 광범위한 면역학적으로 활성인 물질을 생성하기 위해 림프구 및 대식세포를 유도함을 나타내고 있다. 예를 들면, 2-케토-3-데옥시-D-만노-옥툴로손산(KDO)은 대식세포 숙주 방어 활성화에 대한 최소 시그날을 제공하는 지방 다당류(LPS)의 화학적 부분인 것으로 보인다 [참조: 레바르 (Lebbar)등,Eur. J. Immunol, 16(1): 87-91 (1986)].

다당류 및 펩타이드에 결합된 다당류의 항바이러스 활성이 관찰되었다 [참조: 스즈키 등,Journal of Antibiotics, 32: 1336-1345 (1979)]. 스즈키 등(상기 참조)은 렌티누스 에도데스(Lentinus edodes)의 균사체 배양물로 부터 추출된 펩티도만난(KS-2)의 항바이러스 활성을 보고하였다. 경구 및 복막내 투여 모두 바이러스 감염에 대해 마우스를 보호하는 피이크 혈청 인터페론 적정량을 증가시킨다. 이는 IV 또는 IP 투여시에만 마우스에서 인터페론의 적정량을 보다 높게 유도하는 덱스트란 포스페이트(DP-40) [참조: 스즈키 등,Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 149(4): 1069-1075 (1975)] 및 9-메틸스트렙티미돈(9-MS) [참조: 사이토(Saito)등,Antimier, Agent & Chemotherapy, 10(1): 14-19 (1976)] 과는 상이하다.

기타 연구자들은 또한 복합 다당류 [참조: 사에키 (Saeki)등,Japanese Journal of Pharmacology, 24(1): 109-118 (1974)], 당단백질 [참조: 아리타 (Arita)등,Journal of Biochemistry, 76(4): 861-869 (1974)] 및 설페이트화 다당류 [참조: 로카(Rocha)등,Biochemical Phamacology, 18: 1285-1295 (1969)]의 효과를 보고하였다.

우카이(Ukai)등은 몇가지 진균류의 자실체로 부터 추출된 다당류의 활성에 주목하였다 [참조:Journal of Pharmacobio- Dynamics, 6(12): 983-990 (1983)]. 이러한 다당류는 래트에서 카라게난-유도된 부종에 대해 상당한 억제 효과를 나타낸다. 또한, 중합체들 중의 하나인 0-아세틸화-D-만난(T-2-HN)은 화상 통각 과민에 대해 페닐부타존 보다 뛰어난 억제 효과를 나타낸다 [참조: 우카이등, 상기참조].다당류는 단백질 및 지질이 없다는 주장은 상기 효과가 오직 아세틸화 만난에 기인함을 강력하게 제시하고 있다.

글루코만난 및 갈락토만난을 포함하는 만난은 사람에 의해 오랫동안 사용되어 왔다. 예를 들면, 식물성 검 형태의 갈락토만난은 식품 조직의 조절을 위해 결합제로서 널리 사용되고 있다. 또한, 몇가지 만난은 상당한 치료학적 특성을 나타낸다 [참조: 데이비스 및 루이스(Davis and Lewis), 편집자 쟝, 에이.(Jeanes, A.), 핫지, 제이.(Hodge, J.): American Chemical Society Symposium, Series 15, Washington DC, American Chemical Society, 1975]. 일본의 민간요법 의사들은 특정한 균류의 추출물이 항암 활성을 갖는다고 오랫동안 믿어왔다. 연구 결과. 다수의 이러한 추출물들이 면역자극 활성을 가진 복합 탄수화물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 탄수화물은 일반적으로 만노즈(만난), 글루코즈(글루칸), 크실로즈 (헤미셀룰로즈), 프럭토즈(레반) 및 이들의 혼합 형태의 중합체이다. 쇄들은 분지되거나 분지되지 않을 수 있기 때문에 개개의 당들은 상이한 방법으로 결합될 수 있다. 글루칸은 면역 자극성 탄수화물중 가장 널리 연구되어 있다. 만난이 독성을 갖지 않기는 하지만, 만난은 글루칸 보다 더 효과적이지는 않더라도 글루칸 만큼은 효과적이라는 사실이 점점 명백해지고 있다.

Ⅳ. 아세만난의 특성

A. 알로에 베라로 부터 정제

알로에는 백합과에 속한다 [참조: 하딩(Harding),Aloes of the World: A Checklist, Index and code, Excelsa9: 57-94 (1979)]. 알로에 바르바덴시스 밀러(A1oe barbadensis Miller)는 이의 광범위한 용도 및 가장 효과적인 치유력을 갖는다고 보고되어 있기 때문에 "진정한 알로에"로서 일반적으로 인지되어 있다. 일본에서, 알로에 아르보레센스 밀러는 전통적으로 위장 장해로 부터 운동가의 발에 이르기까지 각종 병에 대한 민간 치료제로서 사용되어 오고 있다. 알로에 베라는 장미꽃 패턴으로 줄기에 연결된 부어오른 녹색 잎들을 가진 다년생 식물이다. 성숙한 식물의 잎들은 가장자리를 따라 톱니형 수상화서를 가진 길이 25인치 이상의 것일 수 있다.

알로에 베라는 2개의 주요 액체 공급원, 황색 라텍스 (분비물) 및 깨끗한 겔 (점액)을 함유한다. 알로에 바르바덴시스 밀러 잎들의 건조된 분비물은 알로에로 지칭한다. 상품명은 쿠라카오(Curacao) 알로에이다. 이것은 주로 알로인, 알로에-에모딘 및 페노로 구성된다 [참조: 브루스(Bruce),South African Medical Journal, 41: 984 (1967); 모로우(Morrow)등,Archives of Dermatology, 116: 1064-1065 (1980): 맵(Mapp)등,Planta Medica, 18: 361-365 (1970): 로월드 (Rauwald),Archives Pharmazie, 315: 477-478 (1982)]. 안트로퀴논 및 이의 글리코사이드를 포함하는 다수의 페놀은 약제학적으로 활성이 있는 것으로 알려져 있다 [참조: 브루스,Excelsa, 5: 57-68 (1975); 수가(Suga)등,Cosmetics and Toiletries, 98: 105-108 (1983)].

식물의 연조직 세포로 부터의 점액질 젤리는 알로에 베라 겔로서 지칭한다. 일반적으로 겔이 부적절한 가공 기술에 의해 오염되지 않는 한, 안트로퀴논은 분해되지 않으며 겔의 변색도 일어나지 않는다. 알로에 베라 겔은 수분이 98.5 중량%이다. 총 고체의 60% 이상이 탄수화물 유래의 다당류로 구성된다. 유기산 및 무기 화합물, 특히 칼슘 옥살레이트가 고체 잔사의 나머지를 차지한다.

알로에 식물의 모든 잎, 분비물 및 신선한 겔은 사람의 여러가지 질병에 사용되어 왔다. 의학 치료제로서의 이러한 사용 증거는 BC 400년의 이집트인으로 까지 거슬러 올라갈 수 있다. 알로에 베라는 또한 시체를 보존하는데 사용되었을 뿐 만 아니라 사망-유발 시약으로 부터 시체를 보존 처리하는 사람을 보호하는데 사용되었다. 다른 초기 문명 사회에서는 곤충이 쏘거나 무는 것을 경감시키고, 긁히거나 궤양이 생긴 피부를 치료하며, 상처 치유를 촉진시키고, 모발 소실을 방지하기 위해 피부 보호용으로 또는 하제로서 알로에 베라를 사용하였다. 알로에 베라는 구충제, 하제 및 건위제로서 다수의 문명국에서 전통적인 의약으로서 사용되었고, 특히, 나병, 화상 및 앨러지 증상에 사용되었다[참조: 콜(Cole)등,Archives of Dermatology and Syphilology, 47: 250 (1943); 초프라(Chopra)등,Glossary of Indian Medicinal Plants, Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi (1956); 쉽(Ship),Journal of the American Medical Association, 238(16): 1770-1772 (1977); 모르톤(Morton),Atlas of Medicinal Plants of Middle American Bahmas to Yucatan, Charles C. Thomas Publisher, 78-80 (1981); 디츠-마르티네츠 (Diez-Martinez), La Zabila,Communicado NO. 46 Sobre Recursos Bioticos Potenciales del Pais, INIREB, Mexico (1981); 다스투어 (Dastur),Medicinal Plants of India and Pakistan, D. B. Taraporevala Sons & Co., Private Ltd., Bombay 16-17 (1962)].

잎을 가공하는 방법에 따라, 점액 및 당은 탈수된 겔의 주요 성분들이다. 밝혀진 당은 갈락토즈 글루코즈, 만노즈, 람노즈, 크실로즈 및 우론산이다. 보고자들이 서로 일치하지 않지만, 점액은 주로 만난 또는 글루코만난으로 구성된다 [참조: 에베렌두(Eberendu)등,The Chemical Characterization of Carrisyn ^? (in Preparation); 만달(Mandal)등,Cabohydrate Research, 85: 247-257 (1980b); 로보츠(Roboz)등,Journal of the American Chemical Society, 70: 3248-3249 (1948): 고우다(Gowda)등,Cabohydrate Research, 72: 201-205 (1979); 세갈(Segal)등,Lloydia, 31: 423 (1968)].

오랫 동안, 알로에 베라 중의 활성 성분(들)의 실체에 대한 논쟁이 끊이질 않았다. 따라서, 겔에 존재하는 성분들과 분비물에서 발견된 성분들을 명확하게 구별하는 것이 중요하다. 다수의 겔은 주로 다당류 특성의 점액질이고, 소량이 기타 다양한 화합물들이다. 활성 일부에서는, 다당류와 기타 화합물 사이에 약간의 상승 작용이 있을 수 있다고 밝혀졌다 [참조: 로잉(Leung),Excelsa, 8: 65-68 (1978); 헨리(Henry),Cosmetics and Toiletries, 94: 42-43, 46, 48, 50 (1979)]. 예를 들면, 여러명의 연구자들은 상처 치유에 유효한 성분들이 탄닌산 [참조: 프라이탁 (Freytag),Pharmazie, 9: 705 (1954)] 및 일종의 다당류일 것이라고 보고하였다. 알로에 아르보레센스로 부터 상처 치유 조성물을 추출한다 [참조: 카메야마 (Kameyama), 일본국 특허 제7856995호 (1979)]. 맥키 [상기참조]는 껍질이나 분비물이 아닌 겔이 방사선 화상 치료에 유리한 효과를 나타냄을 주지 하였고, 효과적인 치료를 위해 신선한 잎을 사용하는 중요성을 강조하였다. 다당류는 시간이 지남에 따라 분해되고, 특이적인 약물학적 반응을 유도하기 위해 특정 분자량 크기가 필요할 수 있다 [참조: 고토(Goto)등,Gann, 63: 371-374 (1972)].

다당류가 약물학적 및 생리학적 활성을 갖는다고 보고한 문헌은 관련 과학잡지에 계속 보고되고 있다. 따라서, 근본적으로 다당류인 알로에 베라 식물의 점액질 겔이 알로에 베라의 의약적 특성에 대한 비밀을 보유한다는 것이 타당하다. 다당류가 글루코만난인지 만난인지 펙틴인지 또는 기타 조성인지에 대한 논쟁은 일련의 화학적 정제 단계에 의해 해결되었다. 야기(Yagi) 등은 약간 변형된 추출법을 사용하여 알로에 아르보레센스 밀러 바르 나탈렌시스 (Aloe arborescensMiller varnatalensis)로 부터 아세틸화 만난(알로에 만난)을 분리하였다 [참조:Planta Medica, 31(1): 17-20 (1977)]. 그러나, 오보도바 (Ovodova)는 더 일찍 동일한 알로에 종의 주요 성분으로서 펙틴을 분리하였다.

B. 아세만난의 화학적 특성

캐리신^?은 알로에 바르바덴시스 밀러 잎들의 내부겔의 정제된 에틸 알콜 추출물에 대해 본 발명의 양수인이 붙인 상품명이다. 캐리신^?의 활성 성분은 United States Adopted Name Council에 의해 "아세만난"으로 명명되고 있다. 캐리신^?추출물의 73% 이하가 아세만난이다: 캐리신^?추출물은 일반적으로 73% 내지 90%의 아세만난을 포함한다. 캐리신^?추출물은 일반적으로 잎의 외엽초를 제거하고, 내부 필레또는 점액을 다음과 같이 제거 및 처리함으로써 생성된다: pH 조절, 에탄올 추출, 동결 건조 및 분쇄 [참조: 1988년 1월 출원된 미국 특허원 제144,872호 (현재 미국 특허 제4,851,224호), 미국 특허원 제869,261호의 부분 연속 출원 (현재 미국 특허 제4,735,935호), 모두 본 명세서에 참조로 도입됨]. 이러한 방법의 처리는 필수적으로 어떠한 공유 결합도 변화시키지 않고, 따라서 어떠한 독성 화합물 또는 부산물도 형성되지 않는다는 것을 예측할 수 있다. 이러한 제코 단계는 다당류를 표준화 및 안정화시키는 전통적인 알로에 제품 제조업자의 어려움을 극복하기 위해 개발되었다.

아세만난은 물 및 디메틸 설폭사이드에 거의 용해되지 않고 대부분의 기타 유기 용매에 불용성인 솜털과 같은 백색 무정형의 약간 흡습성인 분말이다. 이러한 분말은 선형 b(1-4)-D-만노실 단위로 이루어진다. 다당류는 산소 원자를 통해 중합체에 연결된 아세틸 그룹이 무작위로 삽입된 장쇄 중합체이다. 중합체의 일반명은 아세만난이다. 아세틸화도는 알칼리성 하이드록사메이트 법에 의해 측정된 바와 같이 단량체당 아세틸 그룹이 0.91개이다 [참조: 헤스트린(Hestrin), Journal of Biological Chemistry, 180: 240-261 (1949)]. 중성 당 결합 분석에 의하면, (1-6)결합을 통해 쇄에 부착된 것은 70개의 당 마다 1개의 비율로 D-갈락토피라노즈가 있다. 20 : 1 비율의 만노즈 대 갈락토즈는 갈락토즈 단위들이 주로 b(1-4) 글리코사이드 결합에 의해 함께 결합되어 있음을 나타낸다. 아세만난의 화학적 구조는 하기와 같이 나타낼 수 있다:

초고순도 아세만난의 일반 구조식

C. 독성

아세만난의 독성효과는 생체내 및 시험관내 시스템 모두에서 연구되고 있다. 아세만난은 시험관내 시험 시스템에서 돌연변이를 유발하거나 배자(blastogenic)를 발생시키지 않는다. 시험관내에서, 상기 화합물은 H-9, MT-2 및 CEM-SS 림프구 세포에 대해 검출될 만한 독성을 나타내지 않는다. 아세만난에 대한 생체내 독성 연구에는 개에 대한 91일간의 아만성 경구 독성 연구, 래트에 대한 180일간의 만성 경구 독성 및 사람에 대한 180일간의 임상 시험이 포함된다. 이러한 연구에서, 91일 동안 매일 825mg/kg 이하의 아세만난을 투여한 개에 있어서 어떠한 독성 효과도 나타나지 않았나. 180일 동안 먹이로서 38.475ppm 이하의 아세만난을 투여받은 래트에 있어서 어떠한 임상적이고도 총체적인 병리학적 또는 독성의 효과도 나타나지 않았다. 임상 시험에서 180일 동안 매일 800mg의 아세만난을 투여받은 사람 환자에 있어서 어떠한 부작용적인 임상효과 또는 독성효과도 나타나지 않았다.

시험 조사에서, 개에 아세만난을 투여하면 완전한 백혈구 세포수 및 형태 감별을 위해 취한 혈액 샘플중에 절대 단구증가증이 유발된다. 고용량의 아세만난을경구 투여한지 2시간내에, 다수의 활성화된 단구가 혈행중에 나타난다. 유사한 효과가 사람에게서 관찰된다.

생물학적 시스템에 아세만난의 도입 또는 흡수를 추적하기 위해 사람 말초 혈액 단구 세포 배양물 및¹⁴C- 표지화된 아세만난을 사용하여 연구를 수행한다. 이 연구에서, 검출 가능한 양의¹⁴C-표지화된 아세만난이 사람 말초 단구/대식세포에 의해 흡수 또는 섭취된다. 48시간에서 피이크 도입이 일어난다. 5mg/ml의 농도에서,¹⁴C-표지화된 아세만난은 단구/대식세포에 대해 세포독성이 없고. 중량/용적 (W/V)의 소화된 세포질량은 소화된 아세만난 용액의 W/V 보다 760배 더 많다. 이러한 결과는 대식세포가 세포독성이 아닌 매우 높은 농도에서 아세만난의 세포내 농도를 유지할 수 있음을 나타낸다.

아세만난의 주사 가능한 용액 1mg/ml를 사용하는 U. S. P. XXI. 생물학적 시험 [151]에서 명시된 발열물질 시험 프로토콜에 따라 래빗에서 발열물질 분석을 수행한다. 주사된 아세만난의 미지의 전신효과 때문에, 상기 U. S. P에 기재된 것보다 더 자주 온도를 측정한다. 시험 동물에서의 온도 변화는 상기 U. S. P. 프토토콜에 의해 허용되는 최소의 변화를 초과하지 않는다; 따라서, 상기 용액은 발열물질의 부재에 대한 상기 U. S. P. 요구 조건을 만족시킨다. 주사된 아세만난은 하나의 래빗에서 0.3℃의 최대 체온증가를 일으킨다. 이 온도 증가는 주사한지 90분 후에 일어난다. 아세만난은 시험관내에서 대식세포 및 단구에 의한 IL-1 분비의 유발자이다. IL-1은 효능있는 발열물질이기 때문에, 래빗에서의 최소한의 지연된 온도증가를 설명해 줄 수 있다.

24명의 피실험자를 등록하고, 경구 투여된 아세만난의 안전성 및 내성에 대한 연구를 완성한다. 임상 연구 결과, 정상 범위에서 벗어난 변화가 하기에서 일어난다: 7명의 피실험자에 있어서 CO₂, 3명의 피실험자에 있어서 콜레스테롤, 2명의 피실험자에 있어서 트리글리세라이드, 1명의 피실험자에 있어서 인, 4명의 피실험자에 있어서 헤모글로빈, 2명의 피실험자에 있어서 호염기체, 3명의 피실험자에 있어서 단구, 3명의 피실험자에 있어서 호산구, 4명의 피실험자에 있어서 임파구, 2명의 피실험자에 있어서 호중구 및 각각 1명의 피실험자에 있어서 적혈구 세포 및 백혈구 세포. 소수의 백혈구 세포 및 적혈구 세포는 또한 뇨중에서 발견된다. 이러한 변화들중 어느것도 임상적으로 관련이 없다.

면역 프로파일 결과, 하기에 대해 1일 내지 7일간의 값이 그룹간에 차이가 있음을 알 수 있다: CD-16, CD-4(T-4), ID-8--Leu7, CD-4--CD-25, CD-8--CD-16, Leu7 및 TQ-1. 유사 분열물질 반응은 낮다.

중요한 징후는 정상 범위를 초과하지 않는 것으로 나타났다. 뇨 생성에 있어서 그룹간의 차이는 없다. 그룹 Ⅳ에서 1명의 피실험자가 설사를 하여 연구도중 계속 설사하였다. 그룹 I의 1명의 피실험자는 2 내지 4일의 연구 기간동안 설사하였다. 총 5명의 피실험자가 총 8건의 부작용을 나타내었다. 모든 부작용은 6일동안 매일 1600 또는 3200mg의 아세만난을 경구 투여한 피실험자에게서 일어났다.

D. 아세만난의 약물학적 특성

알로에 베라는 "치료" 효과 또는 "치유" 효과를 갖는 것으로 오랫동안 인정되어 왔다. 최근 수 년간에 걸쳐, 과학 표준을 만족시키는 다수의 책들 및 논문들이 알로에 베라에 대해 기재하고 있다. International Aloe Vera Science Council 및 공고를 통해 승인된 의학 기관과 같은 기관, 및 의사, 수의사 및 기타 과학자들의 개인 병력은 "알로에 현상"에 대한 믿음을 준다. 알로에 베라는 피부의학, 특히 방사선-유발된 피부 상태를 치료하기 위한 분야에서 광범위하게 다루어지고 있다. [참조: 맥기(Mackee), X-rays and Radium in the Treatment of Diseases of the Skin, 3rd Ed., 리어 및 페비거(Lea and Febiger), Philadelphia, 319-320 (1938); 로바티(Rovatti)등,Industrial Medicine and Surgery, 28: 364-368 (1959); 자바리 (Zawahry)등,Ouotations From Medical Journals and Aloe Research, Ed. 맥스비. 스카우센(Max B. Skousen), Aloe Vera Research Institute, Cypress, Calif., 18-23 (1977); 세라(Cera)등,Journal of the American Animal Hospital Association, 18: 633-638 (1982)]. 소화문제에서 바이러스 박멸제, 살균제 및 진균제로서의 의학적 용도 및 부인과학의 증상을 기술하는 과학 문헌은 광범위하며 그린들리(Grindley)등에 의해 적절히 검토되었다 [참조:Journal of Ethnopharmacology, 16: 117-151 (1986)].

최근, 알로에 베라 겔에 대한 다수의 약리학적 연구가 수행되고 있다. 결과는 방사선 화상의 보다 신속한 치유 [참조: 로웨(Rowe),J. Am Pharm. Assoc.29: 348-350 (1940)] 및 상처의 치유 촉진 [참조: 러쉬바우(Lushbaugh)등,Cancer, 6: 690-698 (1953)]을 포함한다. 알로에 베라 겔로 치료한 열화상은 치료되지 않은 화상 보다 더 빠르게 치유된다 [참조: 애쉴리(Ashley)등,Plast. Reconstr. Surg.,20: 383-396 (1957), 로바토(Rovatto), 상기 참조, 로드리구에즈-비가스 (Rodriguez-Bigas)등,J. Plast. Reconstr. Surg., 81: 386-389 (1988)]. 겔은 다리 궤양을 치료하고 [참조: 엘 자바리(E1 Zawahry)등,Int. J. Dermatol, 12: 68-73 (1973)] 수술후 치유를 촉진시키는데 유용하다 [참조: 페인 (Payne), Thesis Submitted to Faculty of Baylor University, Waco, TX, MS Degree]. 실험적인 증거는 알로에 베라의 추출물이 감염 방지 특성을 가지며 [참조: 솔라(Solar),Arch. Inst. Pasteur Madagascar, 47: 9-39 (1979)]. 식작용을 향상시킴을 [참조: 스테파노바(Stepanova),Fiziol. Akt. Veshchestva, 9: 94-97 (1977)] 나타낸다.

아세만난은 면역 시스템의 효능있는 자극제이다. 아세만난은 배양물중의 사람 말초 혈액 유착성 세포중에 인터루킨 1 (Il-1) 및 프로스타글란딘 E₂(PGE₂)의 생성을 유도한다. 아세만난은 보조제 및 면역 증강제로서 유효하며 암, 바이러스성 질환 및 감염을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다 [참조: 미국 특허 제5,106,616호 및 제5,118,673호 및 여기에 인용된 문헌들, 모두 참조로서 본 명세서에 도입됨]. 이들 특허 및 특허원은 모두 캐링톤 래보러토리즈, 인코포레비티드 (Carrington Laboratories, Inc.)에게 양도되었다.

다수의 다당류의 공지된 치료학적 특성, 상처 또는 병변을 치로하기 위한 다양한 겔의 입수 용이성, 및 특정의 "수불용성" 발포체 용품의 구입 가능성에도 불구하고, 상처 또는 병변의 치유를 촉진시킬 수 있고, 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있으며, 생물학적 반응 조절제로서 작용할 수 있고, 액체, 치료액/현탁액 또는 체액의 흡수시 비교적 청명한 하이드로겔로 전환될 수 있는, 비교적 건조하고 유연한 발포체형 치료 용품이 요구되고 있다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 목적은 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있고 상처 또는 병변의 형태로 용이하게 절단 또는 성형될 수 있는 비교적 건조하고 유연한 고체 발포체형 치료용 의료용품을 제조하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 냉각되지 않고 비교적 비제한적인 저장수명을 갖는 상처/병변용 드레싱을 위한 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 자외선, 건열, 가스 또는 기타 방사선에 의해 용이하게 멸균될 수 있고 방부제의 도입이 필요없는 상처/병변용 드레싱을 위한 치료용품을 제공하는 것이다. 상처/병변용 드레싱 중의 방부제는 상처/병변 사이의 계면을 탈수시켜 환자에게 고통을 주고/주거나, 세포 증식 및 신조직의 최적 성장을 억제한다.

본 발명의 또 다른 목적은 습윤 상태에서 투명한 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있고, 따라서 드레싱을 제거하지 않고도 육안으로 치유과정을 지켜 볼 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 습윤 상태에서 자기 접착성이 있어서 강력한 독성접착제가 필요없이 표적 부위와 접촉되어 있는 상처/병변 커버링으로서 작용할 수 있는 치료용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 하부의 재생 조직을 보호하기 위해 흡습성 포맷 또는 비흡습성 하이드로겔로서 사용될 수 있는 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다. 본 발명은 상처/병변으로 부터의 감염 또는 오염결과, 유해한 성분들을 함유할 수 있는 과량의 액을 흡수하며, 하이드로겔로 전환되는 건조된 발포체로서 적용될 수 있다. 본 발명은 염수 또는 기타 치료 액체 /현탁액 중에 비교적 건조된 발포체를 예비 침지시킴으로써 제조된 하이드로겔로서 분비물 제거가 요구되지 않는 외상을 입은 영역에 적용될 수도 있다.

본 발명의 추가의 목적은 치유과정을 촉진시키는 상처/ 별변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 오염으로 부터 상처/병변을 보호하기 위한 감염 방지제로서 활발히 작용하는 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 활성 면역 증강제로서 작용하는 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 생분해 가능하고 적용 부위로 부터 제거할 필요가 없는 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 항생제, 마취제 및 기타 약제학적 제제에 대한 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 외상 부위에 단위 중량당 고농도의 아세만난을 전달할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

간략하게, 본 발명의 일반적인 목적은 상처/병변이 습윤 상태로 유지되나, 감염 조절로 침연되지 않고 독성 물질이 없으며 드레싱 교체가 필요없는 상처/병변용 드레싱으로서 작용할 수 있는 치료 용품을 제공하는 것이다.

광범위하게, 본 발명의 한가지 양태는 분산된 상 중의 친수성-흡습성 중합체의 입자로부터 분산된 상 중의 물과 같은 액체 매질을 하이드로겔로 부터 제거함으로써 제조된 고체 발포체 형태의 건조된 하이드로겔 (여기서, 건조된 하이드로겔은 추가의 액체 매질 흡수시 하이드로겔로 변형될 수 있다)을 포함하는 치료 용품에 관한 것이다.

한가지 양태에서, 고체 발포체 형태의 건조된 중합체성 탄수화물 하이드로겔은 5 내지 l5%(w/w)의 물에 분산된 중합체성 탄수화물 85 내지 95%(w/w)로 구성된다.

후술하는 본 발명의 상세한 설명이 보다 잘 이해될 수 있도록 하기 위해, 상기한 내용은 본 발명의 특징 및 기술적인 잇점을 다소 광범위하게 개요화한 것이다. 본 발명의 특허청구의 범위의 주체를 형성하는 본 발명의 추가의 특징 및 잇점은 이후에 기술될 것이다.

본 발명 및 이의 잇점을 보다 완전하게 이해하기 위해서, 첨부된 도면과 관련하여 하기와 같이 기술한다:

제1도는 하이드로겔의 그림을 나타낸다.

제2도는 백킹 물질(backing material)과 다당류의 분산액을 가진 동결건조기트레이의 개요를 나타낸다.

제3도는 백킹 물질을 가진 다당류 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔의 단면도를 나타낸다.

제4도는 다당류 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔의 롤(roll)을 나타낸다.

제5도는 접착성 "붕대" 백킹을 가진 다당류 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔을 나타낸다.

제6도는 회진수(Visit number)와 함께 3개의 처리 그룹에서 평균 병변 크기를 나타낸다.

제7도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 평균 병변 홍반을 나타낸다.

제8도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 평균 환자 불쾌감을 나타낸다.

제9도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 임상학적 개선에 대한 조사자의 등급별 인상의 평균을 나타낸다.

제10도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 중간 병변 크기를 나타낸다.

제11도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 중간 병변 홍반을 나타낸다.

제12도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 중간 환자 불쾌감을 나타낸다.

제13도는 회진수와 함께 3개의 처리 그룹에서의 임상적인 개선에 대한 조사자의 등급별 인상의 중간을 나타낸다.

기술

I. 친수성-흡습성 중합치의 건조된 하이드로겔의 특징

본 발명은 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔로 구성된, FDA에 의해 분류된 바와 같은 치료용 의료용품에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 중합체는 분자 내에 2개 이상의 단량체성 단위로 구성되는 분자를 의미한다.

친수성-흡습성 중합체의 예에는 중합체성 탄수화물; 폴리아크릴레이프; 폴리비닐 피롤리돈 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 화합물들의 개질되거나 개질되지 않은 유도체가 모두 포함된다.

적합한 중합체성 탄수화물은 아세만난, 꼰약만난(글루코만난), 구아 검(갈락토만난), 헤파린(산 무코다당류), 글루칸 및 이의 개질된 동족체 및 유도체를 포함한다. 개질되거나 개질되지 않은 다양한 추가의 다당류, 이의 유도체 또는 이들 모두가 알기네이트, 카라게난, 키틴, 피콜, 프럭탄, 갈락탄, 친수성 셀룰로즈 유도체, 덱스트란, 글리코겐, 말탄, 전분, 글리코스아미노글리칸, 아라비아 검, 카라야 검, 렌티난, 만난, 펙틴, 지방다당류, 프로테오글리칸, 프로테오콘드로이틴 설페이트, 세파로스, 크실란, 무람산, 뉴라민산, 시알산, 우론산 등과 같은 건조된 중합체성 당류 고체 발포체에 대한 기재 물질로서 잠재적으로 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 하이드로겔은 입자가 외부 또는 분산상 중에 존재하고 액체 매질이 내부 또는 분산상 중에 존재하는 콜로이드이다 [참조: 제1도]. 액체 매질은 물과 같은 극성 용매일 수 있다.

중합체성 탄수화물과 같은 친수성-흡습성 중합체는 물과 같은 액체 매질중에 콜로이드로서 분산되는 경우 하이드로겔을 형성할 수 있다. 하이드로겔은 분산 매질이 분자 스폰지 중에 물과 같이 트랩핑된 복합 격자 모양이다. 존재하는 액체 매질의 양에 따라, 하이드로겔의 농도가 달라질 수 있다. 일반적으로, 액체 매질이 많을 수록, 하이드로겔의 점성이 덜해진다. 개질되지 않거나 개질된 중합체성 탄수화물의 하이드로겔은 콜로이드를 형성하기 위해 중합체성 탄수화물 입자가 물과 같은 충분량의 분산된 액체 매질 전반에 걸쳐 분포되는 콜로이드이다. 특정한 조건하에서, 중합체성 탄수화물의 하이드로겔은 분산된 중합체성 탄수화물 입자의 배열 또는 격자를 완전히 붕괴시키지 않고 건조될 수 있다. 예를 들면, 매우 낮은 온도에서 하이드로겔의 급속한 동결을 포함하는 동결 건조 또는 냉동 건조에 이어서 고 진공 중에서 승화에 의해 건조시키면, 추가의 액체 흡수시 하이드로겔로 변형될 수 있는 고체이지만 유연한 중합체성 탄수화물 발포체가 수득된다.

물리적으로 고체인 발포체 상태의 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하비드로겔의 발명에는 상처 또는 병변의 형태로 절단되거나 형성될 수 있는 고체이지만 유연한 치료 용품이 부속된다. 고체 발포체 물질은 공기, 전체적으로 분산된 기포와 같은 가스를 가진 경량의 세포 형태이다. 이러한 물리적으로 고체인 발포체 형태에서, 건조된 하이드로겔은 틈내에 "트랩핑"된 비공유결합 물질을 사용하며 제조함으로써 고체 발포체가 약물 전달 시스템, 지혈제 및 생물학적 반응 조절제로서 작용할 수 있도록 한다.

고체 발포체 형태의 건조된 하이드로겔이 상처 또는 병변에 적응되는 경우,상처 또는 병변으로 부터의 과량의 액이 고체 발포체에 의해 흡수되어 잠재적으로 유해한 상처 분비물을 트랩핑하고 커버링과 상처/병변의 계면에서 고체 발포체를 하미드로겔로 변형시킨다. 하이드로겔은 상처 또는 병변과 접촉을 유지하며 하부의 재생 조직을 손상시키지 않는 습윤성의 유연한 상처/병변 커버링을 제공한다. 이러한 물리적인 상황은 최적의 속도로 상처 또는 병변을 치유할 수 있게 한다.

아세만난은 "고체 발포체 형태의 아세만난의 동결 건조되거나 건조된 하이드로겔", "동결 건조되거나 건조된 아세만난 고체 발포체", 또는 "고체 발포체 형태의 동결 건조되거나 건조된 아세만난 하이드로겔"로서 불리는, 건조된 하이드로겔의 고체 발포체로 형성될 수 있는 탄수화물 중합체의 예이다. 알로에 식물의 활성물질은 아세만난이다. 이러한 물질은 통증을 경감시키고 치유를 최적화하는 것으로 나타났다. 물이 아세만난 및 물중의 기타 부형제들의 콜로이드성 현탁액에 의해 형성된 하비드로겔로 부터 동결 건조에 의해 제거되는 경우, 생성되는 아세만난의 고체 발포체 형태 매트릭스는 동일한 통증 경감 및 치유 특성을 유지한다. 이러한 고체 발포체 형태에서, 아세만난은 드레싱 및 붕대, 지혈기구, 이식편 등과 같은 다수의 유용한 용품으로 절단 및 성형될 수 있다.

고체 발포체 형태의 동결 건조된 아세만난 하이드로겔의 또 다른 특성은 상처 또는 병변으로 부터의 액을 흡수한다는 것이다. 상기 겔이 액을 흡수함에 따라, 이는 고체 상태에서 다시 겔상태로 변화한다. 이러한 흡수/겔 형성 공정은 의학적으로 매우 이로운데, 그 이유는 상처 또는 병변으로 부터의 잠재적으로 유해한 분비물이 발포체에 의해 흡수되고 습윤 상태의 미세환경이 병변 부위에 최적으로 유지되기 때문이다.

입, 기도 및 생식관의 점막과 같은 습윤 상태의 거대 환경에서, 아세만난의 고체 발포체는 병변 또는 상처에 접착되어 그 위치에서 1시간까지 남아 있을 것이다. 유사하게, 지혈 용도에서, 출혈되고 있는 상처 위의 아세만난의 건조된 하이드로겔 패드의 일부가 혈액을 흡수하여 응고시키는 동안, 주위의 겔 패드는 주위의 기관 표면에 접착되어 상처로 부터 추가의 액을 흡수할 것이다.

아세만난 고체 발포체의 패드는 습윤 상태에서 자기 접착성이 있어서 통증을 경감시킨다. 국부적 형태로 사용되는 아세만난은 뚜렷한 독성이 없으며 체내에서 완전히 생분해된다. 동결 건조된 아세만난 고체 발포체 패드의 주요한 물리적 잇점은 치유 및 재생되는 상처가 붕대 교체 도중 방해받지 않는다는 것이다. 치유과정을 모니터하기 위한 검사 이후 오래된 상처 위에 또 다른 동결 건조된 고체 발포체 패드를 직접적으로 적용할 수 있다. 사실상, 고체 발포체 형태 중의 아세만난의 동결 건조된 백색 하이드로겔은 액체 흡수시 겔 또는 하이드로겔로 되돌아 온다. 생성되는 겔은 투명하고 상처 또는 병변의 표면을 육안으로 볼 수 있어서, 의사가 겔 커버링 밑의 치유 과정을 볼 수 있다.

고체 발포체 패드 형태의 동결 건조된 아세만난은 전달제 또는 지혈제로서 작용할 수도 있다. 가스 또는 방사선에 의해 멸균시키고 오염 및 수분으로 부터 보호할 경우, 저장 수명이 연장되고 방부제의 필요없이 제조될 수 있다. 아세만난의 건조된 발포체 패드는 개별적인 상처에 맞도록 용이하게 성형될 수 있고, 액체 또는 체액과 접촉시 겔을 형성함으로써 겔이 환경에 의한 오염으로 부터 상처 또는병변을 보호하는 작용을 한다. 이러한 보호를 이용하여 상처 또는 병변을 최적의 속도로 치유할 수 있으며, 이는 동물 및 사람 연구에서 처리되지 않거나 처리된 대조용의 치유속도 보다 더 빠른 것으로 나타났다.

Ⅱ. 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔의 제조

A. 제조 방법

한가지 양태에서, 제조 방법은 물 또는 기타 극성 용매와 같은 액체 매질중에서 중합체성 탄수화물과 같은 친수성-흡습성 중합체의 하이드로겔을 제조한 다음, 당해 하이드로겔로 부터 액체 매질을 제거하여, 시험 또는 임상적인 용도를 위해 절단, 포장, 멸균 및 저장할 수 있는 고체 발포체 형태의 친수성- 흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔을 형성시킴을 포함한다. 물과 같은 액체와의 접촉시, 건조된 하이프로겔 발포체는 하인드로겔로 다시 전환된다.

한가지 제조 방법의 제1단계는 탄수화물 분산액의 콜로이드 (하이드로겔)가 형성되도록 물과 같은 매질 중에서 분말상 아세만난과 같은 목적하는 초기 중합체성 탄수화물을 혼합함을 포함한다.

적절한 중합체성 탄수화물과 물의 혼합물은 하이드로겔을 형성할 수 있고, 한가지 양태 비율이 표1에 예시되어 있다.

그 다음, 중합체성 탄수화물의 하이드로겔을 탈수시켜 고체 발포체 형태의 중합체성 탄수화물의 건조된 하이드로겔을 제공한다. 바람직하게, 탈수는 동결 건조에 의해 성취된다. 페리(Perry)의 문헌 [참조: Chemical Engineers' Handbook (6판)]에 기술된 바와 같은 통상적인 고체 건조 장치 및 열전달 장치를 사용할 수 있다.

친수성-흡습성 중합체의 건조된 고체 발포체의 최종 조직 및 밀도는 출발 하이드로겔 중에 존재하는 물의 양에 좌우한다. 보다 많은 물이 하이드로겔의 틈에 포함될수록, 건조된 고체 발포체는 저밀도로 보다 다공성이 될 것이다. 일반적으로, 건조된 고체중의 물 함량은 5중량% 내지 15중량%, 바람직하게는 8중량% 내지 12중량%, 보다 바람직하게는 10중량% 이다.

다당류 분산 혼합물, 이의 성분들 및 비율의 바람직한 양태가 표2에 나타나있다. 분산 혼합물의 제조는 모든 성분들이 완전히 분산될 때까지 벤제토늄 클로라이드를 포비돈 [참조: International Specialty Products, Wayne, N. J.] 및 물과 혼합함으로써 개시한다. 그 다음, 과산화수소를 가하고, 이어서 아세만난 분말을 혼합하면서 체질(sift)한다. 일단 아세만난이 분산되면, 하이드록시에틸셀룰로즈(아쿠알론, 호프웰(Hopewell), 버지니아)를 혼합물 속으로 서서히 체질하여 넣으면서 모든 성분들이 잘 분산될 때까지 계속 혼합한다.

¹추가의 성분들은 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 젠타마이신과 같은 항생제; 아연, 코발트, 철 및 망간과 같은 금속 이온; BMP 호르몬 및 성장 인자와 같은 생물학적 약제; 항암제, 항바이러스제, 항진균제, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 스테로이드를 포함하는 화학요법제와 같은 약물; 국부 마취제; 사멸된 바이러스, 개질된 생 바이러스 및 바이러스 성분들과 같은 백신; 및 혈액제를 포함할 수 있다.

²포비돈, International Specialty Products, Wayne, New Jersey.

³벤제토늄 클로라이드는 방부제 없는 제품을 위해 제외시킬 수 있다. 필요에 따라, 메닐파라벤과 같은 기타 방부제가 첨가될 수 있다.

⁴하이드록시에틸셀룰로즈, 아쿠알론, 호프웰, 버지니아.

적절한 품질관리 내역을 만족시키는 아세만난만이 분산 혼합물에 사용된다. 아세만난 분말의 내역은 표3에 나타내었으며 첨가된 아세만난의 순도를 확인하기 위해 사용된다.

화학적 특성 때문에, 아세만난 (또는 기타 다당류)은 약제학적 제품을 포함하는 광범위한 기타 성분들 또는 부형제와 함께 비공유 결합을 형성할 수 있다. 중합체성 탄수화물의 하이드로겔 존재하에 이들 혼합물을 동결 건조시키면, 목적하는 부위에 성분들을 전달하기 위한 약물전달 비히클이 생성된다. 제조 도중 혼합물에 첨가될 수 있는 성분들의 예에는 항생제 (예: 테트라사이클린, 옥시테트라사비클린, 또는 젠타마이신), 금속 이온 (예: Zn, Co, Fe 및 Mn), 생물학적 약제 (예: 호르몬 및 성장 인자) 또는 약물 (예: 항암제, 항바이러스제, 항균제, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 스테로이드, 국부 마취제 및 지혈제를 포함하는 화학요법제)이 포함된다. 미생물도 또한 동결 건조된 아세만난 고체 발포체와 같은 친수성-흡습성 중 합체의 건조된 하이드로겔 제조 도중 첨가될 수 있다. 미생물의 예애는 박테리아, 진균류, 원생 동물, 효모, 소혈장(microplasma) 및 바이러스 (각각 사멸되거나 감쇠("생명 조절")될 수 있다)와 같은 백신 또는 이의 성분들 또는 입자들이 포함된다.

또한, 벤제토늄 클로라이드는 방부제 없는 제품을 제조하기 위해 혼합물로 부터 제외될 수 있다. 생성되는 다당류 고체 발포체의 건조된 하이드로겔이 자외선 및 열과 같은 가스 또는 방사선에 의해 용이하게 멸균되기 때문에 방부제를 포함시킬 필요가 없다. 바람직한 양태에서, 방부제는 상처 또는 병변을 탈수시켜 환자에게 고통을 주고/주거나 신 조직의 최적 세포 성장을 억제하기 때문에, 방부제를 제외 시킨다.

품질관리 시험후, 혼합물을 45℃로 가열한다. 그 다음, 온도를 35℃로 조정한다. 혼합물의 pH는 0.lN 수산화나트륨을 사용하여 6.5로 조절한 다음, 동결 건조기 트레이에 제2도에 나타낸 1/8인치 깊이까지 옮긴다.

다당류 분산 혼합물은 외상 부위에 직접 적용될 수 있는 백색 면형태 고체발포체를 형성하기 위해 동결 건조기 트레이속에 부어 동결 건조시킬 수 있다. 또한, 혼합물은 제2도에 도시된 백킹 물질위의 동결 건조기 트레이 (1)속에 부을 수 있다. 하이드로겔 (3)이 백킹 물질 (2)의 상부에 동결 건조되면, 동결 건조된 생성물은 아세만난 고체 발포체 상처용 드레싱 (4)이 될 것이다. 백킹 물질은 상이한 형태의 상처를 위한 적절한 상처용 드레싱을 제조하기 위해 다공도, 밀도, 가스 및 액체 투과성을 다양하게 조절할 수 있다. 제3도 (여기서, A는 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔이고, B는 백킹 물질이다)의 분해도에 도시된 2층화된 상처용 드레싱 (4)은 제4도에 예시된 바와 같은 시이트 또는 롤로 제조될 수 있다. 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔은 감아 올린 시이트의 다공성 면에 접착된다. 다공성 면의 후면은 비다공성이어서, 감아 올리면 동결 건조된 하이드로겔에 들러붙지 않을 것이다. 아세만난 (9)의 하이드로겔은 동결 건조되어 제5도에 나타낸 바와 같이 접착붕대 (8)의 중심 부분에 접착된다.

성분들로 부터의 층형성화를 방지하기 위해 동결 도중 엄격한 환경 관리가 유지되어야 한다. 동결 건조 챔버의 온도는 점차 저하된다. 동결 건조기의 4.8ft²선반안에서 실온으로 부터 동결점까지 온도를 저하시키는데 3 내지 4시간이 걸린다. 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔 25 내지 30g을 표2에 주어진 바와 같은 아세만난의 하이드로겔 3.5ℓ로 부터 수득한다. 그 다음, 최종 생성물을 적절한 형태 및 크기로 절단하고 가공 시험을 위해 샘플을 수집한다.

품질관리 시험 이후, 아세만난 생성물의 동결 건조된 고체 발포체 (섹션 B에서 후술하는 바와 같음)는 단위 성분 패키징될 수 있다. 최종 멸균화는 가스, 방사선 (예: 건열 및 UV광)에 의해 성취될 수 있다. 바람직한 방법은 방사선을 이용하는 것이다. 일단 최종 생성물의 패키징 및 시험이 완결되면, 샘플을 장시간 안정성 연구를 위해 그대로 둔다.

B. 아세만난 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔에 대한 품질관리

최종 생성물의 모든 로트(lot)를 후술하는 특정한 방법에 의해 시험하며, 허용 가능한 생성물은 로트#1 및 #2에 대해 표5에 예시한 바와 같이, 표4에 주어진 내역을 만족시킬 것이다.

1. 외관

생성물은 백색 다공성의 유연한 중연성(medium-soft)층을 형성해야 한다. 생성물은 백색 내지 회백색이며 균일한 조성이어야 한다. 이러한 기준에서 벗어난 로트는 제외시킨다. 첨가된 성분들은 외관을 약간 변화시킬 수 있고 육안 검사 도중 밝혀진다.

2. pH

물의 존재하에, 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔의 허용 가능한 pH 범위는 6.0 내지 7.5이다. pH 측정전에, 계량기를 표준 pH 완충액에 대해 보정한다.

3. 열비중계 분석

물 및 회분 잔사 (칼슘옥살레이트 및 마그네슘 락테이트의 칼슘 및 마그네슘옥사이드, 기타 염들, 나트라졸 잔사등)의 함량은 단일 실험 공정으로서 열비중계 공정에 의해 측정한다. 이 방법은 기기 편차가 0.5% 이내로 매우 정확하다. 품질관리 그룹에 의해 사용된 기기는 TG50 열천칭 (Thermobalance), TC 10A 콘트롤러 및 IBM PC 데이타 시스템을 갖춘 메틀러 TA 3500 열비중계 분석기이다. 10mg의 샘플을 시스템에 도입하고, 하기 온도 프로그램을 시행한다: 샘플을 불활성 질소 가스 대기 중에서 분당 20℃의 비율로 2℃에서 600℃로 가열한 다음, 산화 조건하에 780℃로 가열한다. 샘플을 이 온도에서 2분 동안 유지시킨다. 모든 가스는 분당 20ml의 유속을 유지한다. 분석을 마치면, 데이타 시스템이 실제 시간 및 중량 손실 대 온도의 도함수 및 상응하는 각 피이크의 %를 프린팅한다. 이 방법은 유용하며 표준화되어 있다.

4. 미생물학적 분석

이러한 생성물에 대한 미생물학적 내역은 미생물 오염이 ml당 100개의 콜로니 형성 단위 미만일 것을 요구한다. 생성물은 이. 콜라이(E. Coli). 피에스. 아에루기노사(Ps. aeruginosa), 에스. 아우레우스(S. aureus) 또는 살모넬라 종 (Salmonella sp.) (열유발 세균)을 함유해서는 안된다.

선상 유동 후드하에 생성물을 샘플링하고 이러한 샘플을 특이적 성장 매질에 적용하며, 성장한 유기체를 판정함으로써 시험을 실시 한다. 샘플을 플레이팅 (Plating) 하는데 사용된 매질은 트립신 콩 발효액, 유체 티오글리콜레이트 매질, 유체 락토즈 매질, 트립신 콩 평면 한천(TSA Plate) 및 클로람페니콜을 함유하는 사브로오드(Sabouraud) 덱스트로즈 평면 한천을 포함한다. 트립신 콩 평면 한천은 또한 혐기적으로 배양된다.

5. 세균 억제 시험

억제 시험은 트립신 콩 한천 및 혈액 평면 한천상에 세균 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius) 및 스트렙토코쿠스 산퀴스(Streptococcus sanquis)를 가진 임상 로트#2 (표5에 기재)를 사용하여 수행한다. 35℃에서 72시간 동안 배양한 후, 생성물 주위의 "비성장" 지대를 측정하고 기록한다. 생성물의 모든 로트가 이 방법으로 시험되지는 않았다.

6. 크기 배제 크로마토그래피 (Size Exclusion Chromatography)

사용된 동결 건조된 아세만난 고체 발포체의 각각의 로트에 대한 분자량 분포는 590 펌프 모듈, WISP 712 오토샘플러, 410 차등 굴절 검출기, 스펙프라-피직스 4290 인티그레이터 및 크롬스테이션 AT 데이타 시스템을 갖춘 워터즈(Waters) HPLC 시스템을 사용하여 배제 HPLC에 의해 측정한다. 공지의 분자량 및 이의 체류 시간에 대한 풀루란의 표준(Pullulan's Standards)을 사용하여 모든 샘플 피이크의 상대적인 분자량을 측정한다. 10,000 Dalton의 계산된 체류 시간 이전에 형성된 모든 아세만난 샘플 피이크의 영역 합계를 기록한다. 결과는 10,000 Dalton 보다 큰 물질의 %로서 기록한다. 건조된 발포체 제조에 사용된 아세만난은 바람직하게 10,000 Dalton 이상의 물질을 적어도 73% 함유해야 한다.

7. 밀도 측정

고체 아세만난 발포체는 직사각형 입방체로 조심스럽게 절단한다. 길이, 폭 및 두께를 0.01mm 단위로 눈금 표시된 마이크로미터 [미츠토요 코포레이션, 미나토쿠, 토쿄, 일본국]를 사용하여 측정함으로써 ㎤의 입방체 용적을 수득한다. 입방체의 중량은 분석용 천칭을 사용하여 측정한다. 밀도는 입방체 중량 및 용적으로 부터 ㎤ 당 g(g/cc)으로 계산한다.

한가지 양태의 발포체의 경우, 95%의 신뢰성 한계를 가진 평균 밀도는 0.024% 0.007g/cc (n=18)로서 계산된다. 상한 밀도 0.033% 0.007g/cc (n=12)는 최적 조건 미만에서 동결 건조된 아세만난 하이드로겔 겔을 사용하여 측정한다.

또 다른 양태에서, 아세만난 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔의 밀도는 0.0032% 0.0007g/cc (n=3)인 것으로 계산된다. 이 밀도는 병속에 있는 동안 발포체형 디스크의 직경 및 두께를 측정함으로써 측정된다. 이것은 디스크가 공기에 노출시 붕괴되기 때문에 필요하다.

측정된 직경 및 두께로 부터 디스크의 용적(1/2 r²h)을 수득한다. 이어서, 중량은 분석용 천칭을 사용하여 측정하고, 밀도는 디스크의 중량을 용적으로 나눔으로써 계산한다.

따라서, 아세만난 고체 발포체의 동결 건조된 하이드호겔의 밀도는 0.003g/cc 내지 0.033g/cc의 범위일 수 있다. 바람직하게, 상기 범위는 0.02g/cc 내지 0.03g/cc 이어야 한다.

Ⅲ. 친수성-흡습성 중합체의 건조된 하이드로겔의 용도

다당류 고체 발포체는 궤양을 포함하는 병변 및 상처의 보호 관리를 위해 사용될 수 있는 동결 건조된 다당류 하이드로겔이다. 고체 발포체 생성물은 의학용품으로 분류되며, 비독성의 생분해 가능한 다당류를 함유한다. 본 발명의 용품은 자기 접착성이 있고 비교적 연장된 시간 동안 표적 부위와의 접촉을 유지할 것이다.

아세만난 고체 발포체는 주로 아세만난과 5 내지 15%의 물로 구성된다. 바람직한 양태는 8 내지 12%의 물을 함유하고 가장 바람직한 양태는 10%의 물을 함유한다.

아세만난은 0-아세틸 그룹이 군데군데 삽입된 장쇄 다중 분산된 b-(1,4)-결합된 만난 중합체로 이루어진다. 동물 및 사람연구 모두에서, 아세만난은 효능있는 면역조절제 및 감염방지제인 것으로 나타났다. 상처 또는 병변 부위에 아세만난 고체 발포체의 동결 건조된 하이드로겔을 적용시키면 증가된 농도의 아세만난이 외상 부위로 전달되어 치유를 향상시킬 수 있다.

동물에게 비경구 투여된 아세만난을 사용하는 급성 및 아급성 동물 연구에서, kg당 80㎎ 이하의 용량에서 실제로 어떠한 전신 독성도 나타나지 않는다. 건강한 사람 및 동물의 연구에서 또한, 아세만난은 경구 또는 국소 투여되는 경우 실제로 비독성인 것으로 나타났다.

동결 건조된 다당류 고체 발포체 용품은 다양한 상처 또는 병변에 사용되어 상처 또는 병변을 습윤 상태로 유지시키고, 감염되지 않게 하며, 드레싱 교체로 인한 장해가 없도록 할 수 있다. 동물에서, 동결 건조된 다당류 고체 발포체는 농양, 누공, 습윤성 피부염 및 습진 치료시 상처 분미물을 흡수하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 커다란 영역을 덮을 수 있는 멸균 물질을 필요로 하는 건조한 상태의 상처를 치료하는데 사용될 수도 있다. 기술된 다당류 고체 발포체는 염수 또는 기타 적합한 치료 액체 또는 현탁액으로 재구성되어 화상, 찰과상 및 절개 상처에 적용될 수 있는 습윤성 겔을 형성할 수 있다.

예를 들면, 알로에 베라 겔을 함유하는 캐링톤 피부 상처용 겔 (Carrington Dermal Wound Gel; CDWG)로 치료된 기니아 피그의 전두께 열성 상처 (full-thickness thermal wounds)는 평균 30일만에 치유된다. 은 설파디아진으로 치료된상처는 치유되는데 평균 47일이 소요되는 반면, 판판한 거즈 드레싱으로 치료된 상처는 치유되는데 평균 50일이 소요된다 [참조: 로드리게즈-비가스(Rodriguez-Bigas)등, "Comparative Evaluation of Aloe vera in the Management of Burn Wounds in Guinea Pigs, "Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 81, no. 3, pp, 386-89 (1988)].

사람에게 있어서, 본 발명은 베인 상처, 찰과상. 수술 후 상처, 화상, 궤양, 피부염, 강보성 피부염, 피부 자극 및 기타 형태의 조직 외상을 치료하는데 사용될 수 있다. 아세만난을 함유하는 캐링톤 피부 상처용 겔(CDWG)은 거즈 드레싱 단독에 의한 치료와 비교할 때, 남성 피실험자에 있어서 부분적인 두께의 피부 상처의 치유 속도를 45%까지 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 동결 건조된 아세만난 고체 발포체는 적어도 CDWG에서와 같은 상처 치유 효능을 갖는 것으로 예측되는 한편, 특정한 잇점을 제공한다. 본 발명은 다양한 치과 용도에 특히 유용할 수 있다.

예를 들면, 아세만난 고체 발포체의 건조된 하이드로겔의 면역 자극 활성은 구강 진균류, 세균 및 바이러스 감염을 퇴치하는데 도움이 되어야 한다. 고체 발포체 형태의 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔은 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 구순포진(단순포진)의 치료에 유효한 것으로 나타났다.

구순포진은 개체군의 20 내지 30%에서 발생하며, 볼 또는 입손 점막의 병변에 의해 특징화 된다.

동결 건조된 아세만난 고체 발포체는 아세만난의 증명된 면역 향상 및 항종양 활성을 고려하여 구강 화상 및 종양형성의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 건조된 아세만난 고체 발포체는 치근막 수술, 치아 뽑기, 치아 이식 또는 치아 생검 후에 팩킹, 드레싱 또는 이들 모두로서 유용할 수 있다.

최근의 완성된 연구로부터, 실시예 1에 기재된 바와 같은 재발되는 아프타성궤양의 치료시 동결 건조된 아세만난 고체 발포체의 효능을 알 수 있다.

궤양으로서 공지된 재발되는 아프타성 궤양(RAUs)은 개채군의 15내지 20%에서 발생되며, 상당한 불쾌감의 원인이 될 수 있다. 다수의 환자들에게 때때로 궤양이 발병되는데 비해, 나머지 환자들은 그들의 생활에 심각한 영향을 미치는 지속적인 병변에 시달린다. 재발되는 소아프타성 궤양 형성은 단지 점막에만 국한되며, 구강 조직의 보다 깊은 층에는 영향을 주지 않는다. 이것은 반흔 형성없이 일반적으로 7 내지 14일 내에 점막 재생에 의해 치유된다.

재발되는 소아프타의 처리에서의 치료학적 효능에 대해 여러 가지 제품들이 평가되어 있으나, 특정한 제품의 효능을 입증하는, 충분히 보고되지 않은 재현 가능한 연구가 이루어지고 있다. 국부 마취제를 함유하거나 구강 환경으로 부터의 보호를 제공하는 제품은 가장 흔한 치료제이다. 그러나, 이러한 제품들중 일부는 불쾌한 풍미 또는 조직을 가지며, 나머지는 사용시에 환자에게 고통을 줄 수 있다. 또한, 구강 환경으로 부터 영향을 받은 조직에 접착되어 이를 보호하도록 고안된 일부 제품들은 80% 이상의 알콜로 이루어지며, 따라서 적절한 치유에 적합한 습윤성 환경을 제공하기 보다는 조직을 건조시켜 추가의 손상을 입히기 쉽다.

하이드로겔은 최적의 상처 치유에 필요한 습윤성 환경을 제공하기에 이상적인 약제이다. 구강 환경으로 부터 궤양화된 조직을 보호하는 동시에 적절한 수화를일으키는 하이드로겔은 구강 점막 궤양의 치유 과정을 촉진시키는 작용을 한다.

솜털같은 고체 발포체 형태의 건조된 아세만난 하이드로겔은 접촉시 구강 점막에 접착되어 서서히 겔로 재수화되고 그 위치에서 1시간 동안 유지된다. 이러한 생성물이 재발되는 아프타성 궤양의 치유 과정에 영향들 주는가를 알아보기 위해 준비 조사를 계획한다.

실시예 1

혈관 괴사에 걸린 고양이를 "붕대" 백킹을 가진 고체 발포체 형태의 아세만난의 동결 건조된 하이드로겔 치료 용품으로 치료했다. 이 용품을 족근/중족근의 심각하게 손상된 영역에 적용시켰다. 치료 용품을 처음 적용하고 나서 밤샌후, 팽윤이 급격히 감소되고 피부 부육이 거의 일어나지 않았다. 24시간 있다가 치료 용품을 3번 연속 적용한 후 상처가 상당히 치유되었다. 그 다음, 고양이를 임상에서 빼내었다.

실시예 2

완전한 치유가 이루어질때 까지 걸리는 시간을 모니터링함으로써 재발되는 아프타성 궤양의 치료시 Orabase^TM, 아세만난 하이드로겔 및 고체 발포체 형태의 동결 건조된 아세만난 하이드로겔의 효능을 측정하기 위해 임상 연구를 계속하였다.

먼저, 48시간 미만의 하나 이상의 병변을 가진, 재발되는 아프타성 궤양의 병력을 가진 60명의 지원 환자에 대해 이중맹검의 무작위 추출 연구를 실시했다.랜덤한 수의 테이블을 기준으로 하여 두 그룹중 하나의 그룹에 대해 환자를 무작위로 배속시켰다. 그룹 1은 Orabase^TM, 가소화된 겔 및 구아 [콜게이트 -호비트 래보러토리즈(Colgate-Hoyt Laboratories)에서 제조]로 처리된 30명의 환자로 이루어졌다. 그룹Ⅱ는 방부제로서 첨가된 메틸파라벤 및 벤제토늄 클로라이드를 가진 겔 비히클중의 아세만난 농도가 0.1%인 아세만난 하이드로겔로 치료된 30명의 환자로 이루어졌다.

이어서, 25명의 지원 환자를 포함하는 오픈-라벨 (open-label) 연구를 시작하였다. 이들 환자(그룹Ⅲ)는 그룹 I 및 Ⅱ의 치료에 사용된 것과 동일한 병력 기록을 사용하여 아세만난 고체 발포체의 동결 건조된 하이드의겔로 치료하였다.

병변이 치유될때 까지 매일 4회씩 각각의 지원 환자의 병변에 적절한 치료를 실시하였다. 치료 도중 매3일 마다 환자를 임상 평가했다. 임상 평가는 병변크기, 홍반의 정도, 통증의 심각성 및 임상학적 개선에 대한 연구자의 인상을 결정하는 것으로 이루어졌다.

시험 제품

A. 그룹I : Orabase^?는 적절히 라벨링된 0.17oz 튜브에 공급했다. Orabase^?은 가소화된 겔 및 구아로 구성된다.

B. 그룹Ⅱ : 아세만난 하이드로겔은 0.1% 아세만난을 함유하는 0.5oz 튜브에 공급했다.

C. 그룹Ⅲ : 고체 발포체 형태의 동결 건조된 아세만난 하이드로겔은 시험제품의 60개의 "거즈"를 함유하는 적절히 라벨링된 유리병에 넣어 환자에게 공급했다. 각각의 거즈는 1㎠ 이었다. 고체 발포체 형태의 동결 건조된 아세만난 하이드로겔은 표2에 나타낸 바와 같은 성분들로 이루어진 혼합물로 부터 제조되었다.

지원 환자의 선정

선정된 지원자들은 재발되는 소아프타의 양성 병력을 가진 18세 이상의 사람들이었다. 어떠한 성별의 지원자도 일반적으로 양호한 건강 상태를 나타내지만, 볼 또는 입술 점막, 입의 유연한 구개 또는 플로어(floor)에 48시간 미만의 하나 이상의 아프타성 병변을 가지고 있었다.

지원자들이 알로에 베라 또는 시험 제품중의 다른 성분에 대해 민감한 기록을 나타내면, 연구에서 제외시켰다. 이전의 2주동안 상처난 부위에 어떤 악품을 국부 적용했거나; 치열 교정기, 브래킷(bracket) 또는 보정기와 같은 치아 교정 기구를 착용했거나; 이전의 한달내에 치과 수술을 받았거나; 이전의 한달동안 전신 스테로이드제를 사용했거나; 이전의 2주동안 항생제를 사용했거나; 베체트병, 크론병, 궤양성 대장염, 빈혈등과 같은 재발되는 구강 궤양으르 나타날 수 있는 전신 질환의 양성 병력이 있거나; 지난 48시간 이내에 비스테로이드제를 사용했거나; 또는 현재 약물 또는 알콜을 남용한 지원자들은 또한 제외되었다. 임신한 지원자들도 또한 연구에서 제외되었다.

프로토콜

A. 예비치료 공정

1. 연구자는 환자에게 연구를 실시하기 전에 환자로 부터 싸인된 동의서를받았다.

2. 48시간 미만의 하나 이상의 소아프타성 궤양의 존재를 확인하기 위해 지윈자를 스크리닝했다. 궤양은 볼 또는 입술점막, 입의 부드러운 구개 또는 플로어상에 위치시켰다. 인구 통계 데이타 뿐만아니라 완전한 의학적 병력이 수득되었다. 이전의 30일 이내에 행해진 것을 포함하여 현재의 약물 처리를 기록했다.

3. 재발되는 아프타의 환자 병력은 환자의 구강 궤양 경험을 보다 상세히 평가하여 기록함으로써 입증되었다. 수득된 데이타는 다음을 포함한다:

a. 자극제;

b. 연간 평균 아프타수;

c. 유행병으로 발병시의 평균 아프타수;

d. 치유에 필요한 평균 시간; 및

e. 환자에 의해 사용된 치료 양식.

4. 초기 병변 크기는 1mm씩 등급화되어 있는 멸균 룰러(ruler)를 사용하여 측정했다. 수평 및 수직 방향 모두에서 병변의 최대 폭을 기록했다. 병변과 연관된 홍반의 정도는 0 내지 3의 등급을 사용하여 기록했다. 0 = 없음, 1 = 약한 홍반, 2 = 보통의 홍반, 3 = 심한 홍반.

5. 환자의 불쾌도는 0 내지 3의 등급을 사용하여 환자별로 카테고리화했다. 0 = 무통증, 1 = 약한 통증, 2 = 보통의 통증, 3 = 심한 통증.

6, 일단 환자가 연구에 허락을 받으면, 환자에게 적절한 적용에 대한 지침과 함께 시험 제품을 제공했다. 환자에게 매일 4회씩 판정된 병변에 제품을 국부 적용하고, 이어서 식사 및 구강 위생 절차를 밟도록 지시했다. 환자에게 환자 일기장을 주고 시험제품의 각 적용시간을 기입하도록 지시했다. 또한, 환자를 카테고리화하고, 상기 기술한 등급을 사용하여 시험 제품 투여후 즉시 경험한 불쾌도 및 그날 경험한 총 불쾌도를 환자 일기장에 기입하도륵 했다. 환자는 판정된 병변이 완전히 치유될 때까지 3일마다 환자 일기장에 기록했다.

B. 평가 회진:

하기는 각각의 평가 회진시에 수행한다:

1. 연구자가 환자와 함께 환자의 일기장을 검토했다.

2. 병변 크기는 예비처리 평가에서와 같이 측정했다.

3 홍반의 정도는 상술한 바와 같은 등급을 사용하여 측정했다.

4. 병변의 전체적인 개선에 대한 연구자의 평가는 하기 등급을 사용하여 기록했다:

4 완전히 치유된 궤양

3 현저한 개선

2 보통의 개선

1 약간의 개선

0 궤양 변화 없음

-1 궤양 악화

5. 완전한 치유가 이루어진 것을 확인한 회진에서, 연구자는 모든 시험제품 및 환자의 일기장을 수집했다. 환자에게 일반적으로 약품 처리 뿐만아니라 시험공정에 대한 견해를 물어보았다.

통계분석

데이타는 Orabase^TM으로 치료한 30명의 환자, 아세만난 하이드로겔로 치료한 30명의 환자 및 고체 발포체 형태의 동결 건조된 아세만난으로 치료한 25명의 환자에 대한 케이스별 기록으로 부터 1993년 5월 17일에 수집한 정보로 이루어졌다. 분석에 사용된 데이타는 총 환자 불쾌도, 각각의 아세만난 적용에 대한 전 및 후 적용 불쾌도, 및 동결 건조된 아세만난 고체 발포체가 환자 일기장에 기록된 바와 같이 입속에 남아있는 시간을 포함한다. 또한, 데이타는 임상 평가 결과 (즉, 임상 등급 사이트상에 기록된 바와 같은 불쾌도, 홍반 정도, 연구자의 평가, 및 궤양 크기)를 포함한다.

치유 시간은 마지막 회진일로 부터 처음 회진일을 공제함으로써 계산했다. 데이타의 "균형"을 이루기 위해, 각 환자에 대한 마지막 데이타 값을 앞으로 옮겨서 5번 회진에 대한 임상 등급 데이타 및 15일째에 대한 일기장 데이타를 수득했다.

평균 표준 편차 및 범위를 치료에 의한 치유 시간을 위해 계산했다. 편차 분석(ANOVA)은 3개의 치료 그룹에 대한 치유 시간이 상당히 다른지를 측정하기 위해 사용되었다. 치료 그룹간의 상당한 차이가 발견되는 경우, 피셔 (Fisher)의 LSD를 사용하여 차이가 발생하는 것을 확인했다. 남아있는 변수에 대한 평균, 표준편차, 범위 및 샘플 크기를 계산하고, 회전수 및 치료에 의한 표를 작성했다. ANOVA는 각각의 시간에서 치료 그룹간의 차이를 조사하기 위해 실시했다. 상응하는 비매개변수 시험도 또한 실시했다. 피셔의 LSD를 사용하여 상당한 차이를 조사했다.

동결 건조된 아세만난 고체 발포체로 치료한 환자(치료 그룹3)에 대한 평균 치유시간은 그룹1의 평균 7.96일 및 그룹2의 평균 5.89일과 비교해 볼 때 5.8일이었다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하다(P=0.0028). 유의성을 나타내는 한쌍의 비교는 그룹1과 2 및 그룹1과 3의 차이에 기인한다.

각 회진시 궤양 크기, 홍반, 불쾌감 및 연구자의 평가에 대한 평균 및 중간값을 나타내는 그래프를 제 6 내지 13도에 나타내었다. 홍반(P=.0526 ANOVA, P=.0519 Kruskal-Wallis), 연구자의 평가(P=.0021 ANOVA, P=.0027KW), 불쾌감 (P=.0508 ANOVA, P=.0516KW) 및 궤양 크기(P=.0494KW)에 대한 통계적으로 유의한 차이는 첫번째 회진시 나타났다. 그룹1과 3사이에서만 차이가 나타나는 불쾌감을 제외하고는, 유의성은 그룹1과 2 및 그룹1과 3사이의 차이에 기인했다. 임상 등급 데이타에 대한 어떤 다른 유의한 차이는 나타나지 않았다.

환자 일기장에서, 환자는 동결 건조된 아세만난 고체 발포체가 입속에 평균 48.24분(SD 17.22)동안 유지된다고 기록하고 있었다. 아세만난 발포체를 적용하기 직전 및 적용한지 2분후 불괘감의 평균 변화는 .9762 이었다. 차이는 통계적으로 유의하고(P=.0001) 경험한 불쾌감이 개선되었음을 나타낸다. 치료 직전 및 직후 불쾌감을 기록하는 것 이외에, 환자는 매일 마다의 총 불쾌감을 기록했다. 일기장에 기록된 총 불쾌감에 어떠한 차이도 없었다.

이러한 연구는 동결 건조된 아세만난 고체 발포체가 아프타성 궤양 치료에유효함을 증명한다. Orabase^?로 치료한 그룹과 비교해 볼 때, 치유 시간은 27%까지 감소되었다. 추가로, 환자는 동결 건조된 아세만난 고체 발포체로 치료한 후의 불쾌감의 상당한 감소를 기록하였다.

본 발명 및 이의 잇점을 상세하게 기재하였으나, 당해 분야의 숙련가들은 기술된 개념 및 특정 양태들이 본 발명과 동일한 목적을 수행하기 위한 기타 조성물 및 구조물을 변형 또는 고안하는데 근거로서 쉽게 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 또한 당해 분야의 순련가들은 상기 동등한 구성이 첨부된 특허청구의 범위에 기재된 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않음을 인지해야 한다.

Claims

극성 용매 또는 물중에 분산되어 있는 친수성-흡습성 치료용 다당류(이는 알로에 베라(aloe vera)로부터 수득된다)의 입자를 포함하는 하이드로겔로부터 극성 용매 또는 물을 제거함으로써 제조되며, 추가의 극성 용매 또는 물 흡수시 상기 하이드로겔로 변형될 수 있고, 전체적으로 기포가 분산되어 있는, 상처 또는 병변 형태로 절단될 수 있는 유연한 고체 발포체 형태의 건조된 하이드로겔을 포함하는 치료용품(therapeutic device).
제1항 또는 제2항에 있어서, 극성 용매 또는 물이 동결 건조에 의해 하이드로겔로부터 제거되는 치료용품.
제1항에 있어서, 극성 용매 또는 물이 치료용품의 5중량% 내지 15중량%를 차지하는 치료용품.
제1항에 있어서, 친수성-흡습성 치료용 다당류가 치료용품의 85중량% 내지 95중량%를 차지하는 치료용품.
제1항에 있어서, 밀도가 0.002g/cc 내지 0.04g/cc인 치료용품.
제1항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는 치료용품.
제6항에 있어서, 항생제가 테트라사이클린, 옥시 테트라사이클린 및 젠타마이신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료용품.
제1항에 있어서, 약제학적 제제를 추가로 포함하는 치료용품.
제8항에 있어서, 약제학적 제제가 항암제, 항바이러스제, 항진균제, 항미생물제, 항효모제 및 항히스타민제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료용품.
제1항에 있어서, 호르몬 및 성장 인자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적 제제를 추가로 포함하는 치료용품.
제1항에 있어서, 백신을 추가로 포함하는 치료용품.
제11항에 있어서, 백신이 변형된 생바이러스, 사멸된 바이러스 및 바이러스 성분으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 치료용품.
제1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 치료용품.
제13항에 있어서, 방부제가 메틸파라벤 및 벤제토늄 클로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료용품.
제1항에 있어서, 금속 이온을 추가로 포함하는 치료용품.
제15항에 있어서, 금속 이온이 아연, 코발트, 철 및 망간으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료용품.
제1항에 있어서, 하이드로겔이 99중량%의 물 및 0.6중량%의 아세만난을 포함하는 치료용품.
제1항에 있어서, 방사선에 의해 멸균되는 치료용품.
제2항에 있어서, 98.88중량%의 정제수, 0.5중량%의 플라스돈, 0.002중량%의 벤젠토늄 클로라이드, 0.05중량%의 아세만난 및 0.445중량%의 하이드록시에틸셀룰로즈를 포함하고 추가의 물 흡수시 하이드로겔로 변형될 수 있는 치료용품.
제1항에 있어서, 알로에 베라로부터 수득되는 친수성-흡습성 치료용 다당류가 아세만난을 포함하는 치료용품.
제20항에 있어서, 동결 건조된 아세만난 하이드로겔을 포함하는 치료용품.
제1항에 있어서, 접착성 백킹을 추가로 포함하는 치료용품.
알로에 베라로부터 수득되는 치료용 다당류의 입자를 매질중에 분산시켜 하이드로겔을 수득하는 단계; 및

상기 액체 매질을 제거하여, 상처 또는 병변의 형태로 절단가능한 유연한 고체 발포체 형태이고, 전체적으로 기포가 분산되어 있으며, 추가의 액체 매질 흡수시 상기 하이드로겔로 변형될 수 있는 치료용품을 수득하는 단계들을 포함하는, 치료용품의 제조 방법.
제23항에 있어서, 치료용품을 조사시킴(irritating)을 추가로 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 치료용 다당류가 친수성-흡습성 다당류인 방법.
제23항 또는 제25항에 있어서, 액체 매질이 물인 방법.
제26항에 있어서, 물이 동결 건조에 의해 제거되는 방법.
제1항에 있어서, 동물의 상처 또는 병변을 치료하기 위한 치료용품.
제28항에 있어서, 상처 또는 병변이 동물의 구강내에 존재하는 치료용품.
제28항에 있어서, 상처 또는 병변이 아프타성 궤양 또는 구순포진(Herpes labialis)인 치료용품.