KR20190114662A - 프로바이오틱스 함유 이중층 상처치유 드레싱제 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤드레싱제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하는 프로바이오틱스의 안정성이 확보된 창상 및 화상 등의 상처 치유용 프로바이오틱스를 포함하는 하이드로겔 층과 하이드로콜로이드 층으로 이루어진 프로바이오틱스 함유 이중층 하이드로겔/하이드로콜로이드 습윤드레싱제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 제조공정 중 프로바이오틱스의 안정성이 확보되며, 드레싱제의 물리적 특성이 우수하고 감염예방, 상피조직화 촉진이 가능한 특성으로 인하여 창상 및 화상 등의 치료 효과가 우수하며 피부재생 치료에 탁월한 효력이 있다.
본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 제조공정 중 프로바이오틱스의 안정성이 확보되며, 드레싱제의 물리적 특성이 우수하고 감염예방, 상피조직화 촉진이 가능한 특성으로 인하여 창상 및 화상 등의 치료 효과가 우수하며 피부재생 치료에 탁월한 효력이 있다.
Description
본 발명은 프로바이오틱스를 함유하며, 팽윤력과 방출능이 우수한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 상처치유 드레싱제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
창상 치료에 있어서 사용되는 재료는 상피화(epithelialization)에 의한 창상치유(wound healing)의 기간을 줄이고 교체시 출혈이나 통증으로 인한 불편이 없어야 하며 상피화 후의 반흔 형성을 최소화할 수 있어야 한다. 또한 2차 감염률(secondary infection rate)이 낮고 제조 및 저장이 용이하여 쉽게 이용할 수 있어야 한다. 이를 토대로 창상 치유를 촉진하기 위하여 창상에 습윤 창상 치유(moist wound healing)를 적용한 하이드로겔, 하이드로콜로이드, 폼 형태의 다양한 습윤 드레싱제를 사용되고 있으며, 상피 재생을 돕는 효과를 볼 수 있다.
하이드로콜로이드 제제는 상처부위 부착시 삼출물과 반응하여 겔 형태의 습윤 환경을 제공하여 창상의 상피화를 촉진시키며 하이드로겔 제제에 비해 보관 안정성이 높고, 자체 점착력을 지니고 있어 다른 제형과 달리 2차 드레싱제가 필요하지 않는 장점을 지니고 있다. 하이드로콜로이드 제제는 친수성 관능기를 갖고 있어 물을 흡수하면서도 물에 용해되지 않는 친수성 고분자와 피부의 점착력을 주면서 탄성력을 지닌 소수성 고분자로 구성된다.
대한민국 등록특허 제1,651,574호에는 하이드로콜로이드의 약물전달이 가능한 드레싱으로 용도와 친수성 고분자와 소수성 고분자로 구성되어 있음이 기재되어 있으나, 상기 드레싱의 제조방법 상 활성약물이 고온의 온도에 노출되게 되므로, 열에 불안정한 활성약물에 적용은 어렵다.
또한, 하이드로겔 제제는 수용성 고분자와 물로 이루어진 제형으로 뛰어난 생체적합성 물질이며 인체에 안전해 경구용 약물전달체로서 많이 사용되나, 자체 점착력이 부족하여 2차 드레싱이 필요한 제제이다.
프로바이오틱스(Probiotics)는 인체에 이로운 작용을 가져다 주는 미생물로써 몸의 면역 시스템을 보조하고 염증반응을 감소시키며 (Zahedi et al. Journal of Cell and Animal Biology. 5 (12):265-270. 2011; Heydari Nasrabadi et al. African Jounal of Pharmacy and Pharmacology. 5(21): 2395-2401. 2011), 일부 프로바이오틱스는 창상치유에 있어 우수한 효과를 나타내고 화상 치료에 있어서도 우수한 치료적 능력을 가지고, 다제내성 (Multi Drug Resistance)을 보이는 포도상구균, 녹농균, 대장균, 장구균 및 클렙시엘라 등에도 우수한 항균 활성이 있다고 보고된바 있다 (Brachkova et al. Journal of Hospital Infection 79: 375-377. 2011). 또한, 프로바이오틱스는 상처의 재생과정에서 조직 감염의 위험을 줄여주고 혈관신생능력에도 도움을 주어 상처 회복에 우수한 효과를 보인다 (El-Fawal et al. AAPS PharmSciTech. 18: 1605-1616. 2016).
그러나 프로바이오틱스는 열 또는 유기용매에 노출되었을 때 급격히 분해되는 성질을 가지고 있어, 프로바이오틱스의 우수한 물리적 특성을 유지하면서, 제조시 열 또는 유기용매를 이용하는 하이드로콜로이드 타입의 드레싱제로 제제화 하기 어려운 문제점이 있다.
종래 폴리우레탄 폼 드레싱과 하이드로콜로이드 드레싱 제제의 경우, 열과 유기용매에 불안정한 활성약물을 함유할 경우 제조 공정 중 열과 유기용매에 노출되어 활성약물의 안정성이 감소한다는 문제점이 있다. 또한, 폴리우레판 폼 제제, 하이드로겔 제제는 자체 점착이 없어 2차 드레싱이 필요하며, 하이드로겔 제제는 우수한 물리적 특성을 나타내기 어려우며, 활성약물에 적용이 제한적이라는 문제점이 있다.
프로바이오틱스를 함유하는 상처 치유 관련 기술로써 대한민국 공개특허공보 제 2008-0049797호에는 락토바실러스 균을 포함하는 하이드로겔, 하이드로콜로이드를 포함하는 상처 드레싱이 개시되어 있으나 이중층 구조의 드레싱을 개시하고 있지 않으며, 대한민국 공개특허공보 제 2013-0111849호에는 폴리비닐알코올, 수용성 고분자를 포함하는 하이드로겔층을 포함하는 이중층 구조의 상처치료용 드레싱을 개시하고 있으나 프로바이오틱스와 하이드로콜로이드 층을 기재하고 있지 않으며, 열 및 유기용매에 불안정한 프로바이오틱스의 활성을 유지하면서, 우수한 물리적 특성을 지닌 상처 회복용 드레싱 제제에 관해서는 개시하고 있지 않다.
따라서, 열과 유기용매에 불안정한 활성약물, 그 중 우수한 상처회복 능력을 갖는 프로바이오틱스를 포함하면서, 우수한 물리적 특성을 갖는 드레싱 제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 변성이 일어나지않은 프로바이오틱스, 상처 및 상처감염 치유효과를 갖는 하이드로겔 및 최적의 물성을 보유하는 하이드로콜로이드를 함유하는, 프로바이오틱스를 포함하는 이중층 상처치유 드레싱제 및 그 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 프로바이오틱스를 함유하며, 팽윤력과 방출능이 우수한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 상처치유 드레싱제 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 활성 약물인 프로바이오틱스와, 하이드로겔과 하이드로콜로이드를 함유하는 이중층 드레싱제 조성물에 관한 것이다.
상기 종래 기술에서 나타난 문제점을 해결하기 위해서는 활성 약물을 함유하는 드레싱제는 1) 제조과정 중에 프로바이오틱스 등의 활성약물의 안정성이 보장되며; 2) 우수한 물리적 특성을 지니고; 3) 활성약물의 방출능력이 우수해야 하며; 4) 상처부위에서 약물의 효과적으로 습윤환경을 유지하기 위해 충분한 삼출물 흡수능력이 우수해야 하며; 5) 상기의 효과를 통해 우수한 상처회복 능력을 나타내야 한다.
본 발명은 프로바이오틱스를 하이드로겔 층에 함유시킴으로써 프로바이오틱스의 안정성을 현저히 개선할 수 있었으며, 특히 동결-해동법을 이용하여 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔을 제조해 상기 효과를 극대화 하였고, 하이드로콜로이드 층과 하이드로겔 층의 이중층 드레싱제를 제조하여 우수한 물리적 특성과 삼출물 흡수능력 및 활성약물 방출 능력을 지니는 드레싱제를 제조하였다.
이에, 본 발명에 따른 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제는 활성성분으로서 프로바이오틱스를 함유하며, 우수한 물리적 특성을 지니는 하이드로콜이드 층과 하이드로콜로이드 상층부에 포함된 프로바이오틱스 및 수용성 고분자를 함유하는 하이드로겔 층을 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 습윤 드레싱제는 하이드로콜이드 층과 하이드로콜로이드층 위에 하이드로겔 층을 포함하며, 상기 하이드로겔 층에 활성성분으로서 프로바이오틱스를 포함한다. 예를 들면, 상기 하이드로콜이드 층은 감압성 점착 물질, 소수성 고분자, 친수성 고분자, 오일, 및 산화방지제를 포함하고, 하이드로겔 층은 폴리비닐알코올 및 수용성 고분자를 포함한다.
본 발명에 따른 활성성분으로서 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제는 상처부위 삼출물을 흡수하며 습윤환경을 조성하는 역할을 수행하고, 창상 및 화상 등의 상처 치유 용도에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 드레싱제는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하여 안정성과 상처회복이 촉진된 드레싱제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 고무상 탄성중합체 매트릭스의 하이드로콜로이드 층을 형성하는 단계; (b) 수용성 고분자와 활성성분으로서 프로바이오틱스를 포함하는 하이드로겔 층을, 상기 하이드로콜로이드 층의 상부에 제조하는 단계, 및 (c) 상기 이중층을 동결 및 해동하는 단계를 포함하는, 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤드레싱의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 소수성 고분자로서 감압성 점착제, 열가소성 엘라스토머 및 점착부여제와 친수성 고분자를 포함하며, 선택적으로 오일 및 산화방지제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함하는 혼합물을 고온에서 균일하게 혼합하여 고무상 탄성중합체 매트릭스를 제조하고 하이드로콜로이드 층을 형성하는 단계;
(b) 프로바이오틱스 및 수용성 고분자를 용매에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 (a)의 하이드로콜로이드 층 상층부에 첨가하는 단계; 및
(c) 동결 후 해동하여 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제를 제조하는 단계.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 프로바이오틱스의 안정성이 개선된 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔 층과, 우수한 물리적 특성을 지니는 하이드로콜이드 층을 포함하는 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 활성 약물은 프로바이오틱스를 포함하여 항생제, 소독제, 상처치료제 등의 상처 치료 효능을 기대할 수 있는 약물로서 열과 유기용매에 불안정한 약물, 예를 들며 푸시딘산, 센텔라아시아티카, 뮤피로신, 네오마이신, 바시트라신, 겐타마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 헤파린, 염화벤잘코늄, 염화벤트리늄, 아키리놀, 트리클로산, 트리클로카르반, 염화세틸피리디늄, 도네핀 브로마이드, 세파연조엑스 및 알란토인, 티로트리신, 섬유아세포증식인자 (FGF), 간섬유증식인자 (HGF), 표시세포증식인자 (EGF) 등의 육아형성촉진제 및 프로바이오틱스 등으로 이루어진 군으로부터 선택 될 수 있으며, 바람직하게는 프로바이오틱스를 들 수 있다.
본 발명의 특징인 프로바이오틱스는 상기 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 상처치유 효과를 증진시키기 위해 포함되는 것으로 습윤 드레싱제의 상처치유 효과를 증진시키는 역할을 한다. 상처치유효과를 증진시킬 수 있는 프로바이오틱스는 Lactobacillus 속의 L.acidophilus, L. casei , L. delbrueckii ssp bulgaricus , L. helveticus , L. fermentum , L. reuteri , L. rhamnosus , L. salvarius , L.brevis, L. plantarum , L. paracasei , Lactococcus 속의 Lc . Lactis , Enterococcus속의 E. faecium , E. faecalis , Streptococcus 속의 S. thermophiles 및 Bifidobacterium 속의 B. bifidum , B. breve , B. longum , B. animalis ssp lactis을 포함하는 다양한 프로바이오틱스 속등이 모두 사용될 수 있으며 프로바이오틱스 속에서 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 L.brevis, 및 L. plantarum 군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 하이드로겔 층에 포함되는 프로바이오틱스의 함량은 필요에 따라 적절히 조절할 수 있으나, 구체적으로 1 x 106 내지 1 x 1013 , 바람직하게는 1 x 108, 내지 1 x 1012, 예를 들어, 1 x 1010 CFU 포함할 수 있다.
본 발명의 프로바이오틱스를 포함하는 이중층 드레싱제를 제조시 사용하는 용매는 그 종류를 특별히 한정하지 않으나, 물, 정제수, 또는 인산완충생리식염수(PBS) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 프로바이오틱스의 안정성을 확보하기 위해 이중층 드레싱제 제조시 하이드로겔의 0.1 내지 1배 부피비로 인산완충생리식염수(PBS)를 사용할 수 있다.
또한 균의 냉동 보관 및 하이드로겔의 동결-해동 과정에서 프로바이오틱스의 안정성을 확보하기위해 동결보존제를 포함할 수 있으며, 상기 동결보존제는 그 종류를 특별히 한정한지 않으나, DMSO(Dimethyl sulfoxide, glycerol, 1,2-propan-diol, sufrose, methanol, glucose, proline, galactose, lactose, glycine betanine, fructose, 및 skim milk 중에서 1 이상을 선택해 사용할 수 있으며, 바람직하게는 글리세롤(glycerol) 및 탈지분유(skim milk) 등을 사용할 수 있다.
상기 동결보존제는 하이드로겔층 100 중량% 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.3 중량% 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2 중량% 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 하이드로겔을 제조하기 위해서 상처부위 삼출물을 흡수하며 습윤환경을 조성하는 역할을 수행하는 약제학적으로 허용되는 수용성 고분자로는 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올, 키토산, 알지네이트류, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라기난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 젤라틴, 아라비아 고무, 트라가칸트, 카라야 고무, 펙틴, 텍스트란 및 녹말 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 카보머, 알지네이트류, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 잔탄고무 및 히드록시알킬셀룰로오스로 이루어지는 군에서 1 또는 2이상이 선택될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 하이드로겔 층의 수용성 고분자는 폴리비닐알코올 단독이거나, 또는 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 나트륨, 코포비돈, 카보머, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 함께 포함하는 것일 수 있다.
상기 하이드로겔 층에 포함된 수용성 고분자는 하이드로겔층 100 중량% 기준으로 1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량% 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 하이드로콜로이드 층은 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하며, 선택적으로 오일 및 산화방지제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에서 하이드로콜로이드 층 사용되는 소수성 고분자는 하이드로콜로이드 제제의 점착성과 물리적 특성을 부여하는 역할을 담당하며, 감압성 점착제, 열가소성 엘라스토머 및 점착부여제 등으로 이루어진 군에서 1 또는 2 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 적합한 감압성 점착제 물질로는 천연고무, 실리콘 고무, 아크릴로니트릴고무, 폴리우레탄 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 등과 같은 각종 천연 또는 합성 점성 또는 탄성체 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 폴리이소프렌 및 폴리이소부틸렌이 선택될 수 있다.
상기 열가소성 엘라스토머는 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 이소부틸렌 고무, 폴리에틸렌-프로필렌 고무, 폴리에틸렌-프로필렌 디엔- 개질 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌, 스티렌-이소프렌-스티렌, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 및 스티렐-에틸렌-부틸렌-스티렌 공중합체 고분자 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 더욱 바람직하게는 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 및 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체가 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 점착부여제는 분자량 300~3,000 범위 내의 열가소성 물질로, 석유수지계는 지방족 C5, 방향족 C9, C5/C9 및 수첨 DCPD (Dicyclopentadiene) 수지가 주로 사용되며, 바람직하게는 수첨 DCPC 수지가 선택 될 수 있다.
상기 하이드로콜로이드 층에 포함된 소수성 고분자는 하이드로콜로이드층 100 중량% 기준으로, 20% 내지 80%, 바람직하게는 30% 내지 70%, 가장 바람직하게는 40% 내지 60% 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 하이드로콜로이드 층을 제조하기 위해서 약제학적으로 허용되는 친수성 고분자는 일반적으로 하이드로콜로이드 드레싱제에서 사용되는 친수성 고분자를 사용할 수 있으며, 본 발명에 따른 하이드로콜로이드 층에 사용되는 친수성 고분자는 상기 하이드로겔 층에 사용되는 수용성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 친수성 고분자로는 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올, 키토산, 알지네이트류, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라기난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 젤라틴, 아라비아 고무, 트라가칸트, 카라야 고무, 펙틴, 텍스트란 및 녹말 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 카보머, 알지네이트류, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 잔탄고무 및 히드록시알킬셀룰로오스로 이루어지는 군에서 1 또는 2 이상이 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트류 또는 소디움 카르복시메틸셀룰로오스가 선택될 수 있다.
상기 하이드로콜로이드 층에 포함된 친수성 고분자는 전체 하이드로콜로이드층 100 중량%을 기준으로 10 내지 50 중량% 함유될 수 있으며, 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량% 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로콜로이드 층은 하이드로콜로이드 제제에 일반적으로 사용되는 오일 및 산화방지제 등에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 오일은 하이드로콜로이드 층 내 유연성 및 가공성을 부여해주는 역할을 수행한다. 파라핀계 오일 및 나프텐계 오일이 주로 사용되며, 바람직하게는 파라핀계 오일이 선택될 수 있다.
상기 산화방지제는 고온에서의 점착제 산화를 방지하는 역할을 수행하며, BHT (Butylated hydroxytoluene), 불카녹스 BKF, 란세스, 이르가녹스(IGRANOX), 시바 스페셜티 케미컬 등의 유형을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따르면, 본 발명의 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 Young's modulus 평가방법을 사용해 시험제제를 probe에 고정시키고 일정한 힘을 가하여 Texture analyzer (Micro systems사) 하기 수학식 1로 탄성율을 측정한 결과, 0.1 N/mm2 내지 1.0 N/mm2의 탄성력을 가지며, 바람직하게는 0.2 N/mm2 내지 0.8 N/mm2, 가장 바람직하게는 0.493 ± 0.032 N/mm2을 갖는다.
[수학식 1]
E=Tensile strength / Elongation at break
본 발명의 일 예에 따르면, 본 발명의 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 Swelling test로 평가하여 흡수율을 수학식 2로 측정한 결과, 300% 내지 2,000%의 흡수력을 가지며, 바람직하게는 500% 내지 1,500%, 가장 바람직하게는 600 내지 900%, 예를 들어, 837.0 ± 21.8% 의 흡수율을 갖는다.
[수학식 2]
흡수율 (%) = (We/Wo) x 100
본 발명의 일 예에 따르면, 본 발명의 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 Paddle over disc 법으로 32℃, 100 rpm의 조건을 유지하면서 약물 방출 시험으로 방출율을 측정한 결과, 120분 이후 45% 내지 80%의 방출량을 가지며, 바람직하게는 50% 내지 75%, 가장 바람직하게는 55% 내지 70%를 갖는다.
본 발명에 따른 하이드로콜로이드 층은 교반기 (mechanical stirrer)에서 소수성 고분자, 오일, 산화방지제 등을 고온에서 균일하게 혼합하여 고무상 탄성중합체 매트릭스를 제조한 후, 균일한 고무상 탄성 중합체 매트릭스에 친수성 고분자를 혼합하고 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 최종적으로 제조된 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제에 포함된 프로바이오틱스의 함량을 하기 수학식 3으로 측정한 결과, 50% 내지 100%, 바람직하게는 60% 내지 100%, 가장 바람직하게는 80% 내지 100%의 함량을 가질 수 있다.
[수학식 3]
함량(%) = {medium 내의 프로바이틱스의 양 (CFU) / 제조 시 처음 주입한 프로바이오틱스의 양 (CFU)}×100
본 발명의 또 다른 일예는 (a) 소수성 고분자, 친수성 고분자, 오일, 및 산화방지제의 혼합물을 고온에서 균일하게 혼합하여 고무상 탄성중합체 매트릭스를 제조하여 하이드로콜로이드 층을 형성하는 단계;
(b) 프로바이오틱스 및 수용성 고분자를 용매에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 (a)의 하이드로콜로이드 층 상층부에 첨가하는 단계; 및
(c) 동결 후 해동하여 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제를 제조하는 단계를 포함하는, 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤드레싱의 제조방법을 제공한다.
상기 하이드로콜로이드 층에 사용되는 소수성 고분자는 감압성 점착제, 열가소성 엘라스토머 및 점착부여제 등으로 이루어진 군에서 1 또는 2 이상을 포함할 수 있다. 상기 하이드로콜로이드 층은 소수성 고분자 및 친수성 고분자에 더하여, 오일 및 산화방지제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 소수성 고분자, 친수성 고분자, 감압성 점착제, 열가소성 엘라스토머, 점착부여제, 오일 및 산화방지제에 대해서는 이중층 드레싱제에 관한 상기 설명에서 기재한 바와 같다.
상기 하이드로겔 층은 수용성 고분자 및 프로바이오틱스를 포함하며, 추가로 프로바이오틱스의 안정성을 증가시키기 위한 동결보존제를 포함할 수 있다. 상기 수용성 고분자, 프로바이오틱스, 용매, 및 동결보존제는 이중층 드레싱제에 관한 상기 설명에서 기재한 바와 같다.
상기 동결과정은 -50℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -40℃ 내지 -15℃, 더욱 바람직하게는 -30℃ 내지 -20℃ 온도에서 12시간 내지 24시간, 바람직하게는 14시간 내지 20시간, 더욱 바람직하게는 16시간 내지 19시간 동안 수행하는 것이 적절하다.
상기 해동 과정은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 30℃에서 2시간 내지 10시간, 바람직하게는 3시간 내지 8시간, 더욱 바람직하게는 4시간 내지 7시간 동안 수행하는 것이 적절하다.
상기 동결 및 해동 과정은 1회 내지 5회, 바람직하게는 2회 내지 4회 반복하는 것이 적절하다.
상기 동결, 해동 온도 및 반응시간 범위를 벗어날 경우, 프로바이오틱스의 활성이 감소하거나, 안전성이 떨어질 수 있으며, 드레싱제의 물성이 변화할 수 있으므로, 상기 범위에서 동결 해동과정을 수행하는 것이 적절하다.
본 발명에 따른 창상 및 화상 등의 상처 치유에 효과적인 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 통상의 겔 특성 및 방출 조절제를 포함한 통상의 부형제를 포함하는 약제학적 형태로 제조 할 수 있다.
본 발명은 프로바이오틱스가 물리적 환경에 파괴되지 않고 효능이 유지된채 함유된 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중충 습윤 드레싱제의 제조방법, 및 상기 방법으로 제조된 물리적 특성이 우수하며, 상처 적용의 편의성이 증진되고, 상처회복 효과가 증진된 드레싱제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 형상 사진으로써, 도 1a는 하이드로콜로이드 단일층, 도 1b는 프로바이오틱스를 함유하지 않는 하이드로겔 층 드레싱, 도 1c는 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔 층 드레싱의 형상사진을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 친수성 폴리머에 따른 방출양상을 비교한 그래프이다.
도 3은 일반 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 4는 황색포도상구균으로 감염시킨 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 5는 녹농균으로 감염시킨 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 6은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 일반 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제)과 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제)과 기존제품 및 비교예 5에 대한 통계
도 7은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 황색포도상구균으로 감염시킨 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품 및 비교예 5 에 대한 통계
도 8은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 녹농균으로 감염시킨 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품 및 비교예 5 에 대한 통계
도 9는 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예 5, 및4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 일반 상처의 조직화 사진이다.
도 10은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 황색포도상구균으로 감염시킨 상처의 조직화 사진이다.
도 11는 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예, 및 4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 녹농균으로 감염시킨 상처의 조직화 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 친수성 폴리머에 따른 방출양상을 비교한 그래프이다.
도 3은 일반 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 4는 황색포도상구균으로 감염시킨 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 5는 녹농균으로 감염시킨 상처 부위에 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품(DuodermTM), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제(실시예 13)를 처리한 후, 1일 후, 3일 후, 7일 후, 10일 후, 13일 후의 창상부위 사진을 나타낸다.
도 6은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 일반 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제)과 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제)과 기존제품 및 비교예 5에 대한 통계
도 7은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 황색포도상구균으로 감염시킨 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품 및 비교예 5 에 대한 통계
도 8은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 비교예 5, 및 본 발명의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)를 처리한 녹농균으로 감염시킨 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다. *p<0.05 : 대조군 (가아제)에 대한 통계, #p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품에 대한 통계, ?p<0.05 : 대조군 (가아제) 와 기존제품 및 비교예 5 에 대한 통계
도 9는 1. 대조군 (가아제 처리군), 2. 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예 5, 및4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 일반 상처의 조직화 사진이다.
도 10은 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예 5, 및 4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 황색포도상구균으로 감염시킨 상처의 조직화 사진이다.
도 11는 대조군 (가아제 처리군), 기존제품 (듀오덤), 3. 대조예, 및 4. 본 발명에 따른 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제(실시예 13)로 처리한 녹농균으로 감염시킨 상처의 조직화 사진이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
프로바이오틱스
현탁액의 제조
프로바이오틱스의 여러 종 중에 L. brevis (Lactobacillus brevis KCTC3498)를 멸균된 kolle handle로 소량 채취하여 MRS agar (DifcoTM Lactobacilli MRS Broth + BactoTM agar, Becton, Dickinson and Company, USA) 고체 배지에 획선도말평판법 (streak plate method)으로 배양하였다. 1개의 colony를 피펫으로 따서 3 ml MRS broth (DifcoTM Lactobacilli MRS Broth, Becton, Dickinson and Company, USA) 액체 배지에 넣고 37 ℃에서 교반하며 16시간 동안 배양하였다. 그 후. 배양액에 동결보존제로 50 % glycerol 을 섞어 -80℃ deep freezer에 냉동 보관하여 균 stock으로 저장하였다.
프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱 제조시 저장해 놓은 stock을 kolle handle로 소량 묻혀서 획선도말평판법(streak plate method)으로 MRS agar 배지에 배양하였다. 1개의 colony를 피펫으로 따서 액체 배지에 넣고 37 ℃에서 교반하여 16시간 동안 배양한 후, 배양액을 MRS broth 액체배지로 inoculation하여 37 ℃에서 16시간 배양하였다. 다음으로, 1 L 배양액을 6000 g, 4 ℃에서 10분간 원심분리하고 상층액에 남는 MRS 배지를 버리고 밑에 가라앉은 균을 인산완충생리식염수(PBS) 100 ml을 넣어서 vortex 해주며 suspension 시켜 ‘Washing’ 하였다. 다시 6000 g, 4 ℃에서 10 분간 원심분리하고 상층액을 버린 뒤 이 과정을 다시 한 번 반복하였다. 마지막으로 PBS 100 ml을 넣어서 vortex 해주며 재분산시키고 동결보존제로써 glycerol을 넣어 잘 섞어주어 -80℃ deep freezer에 보관하였다. 보관한 프로바이오틱스는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 제조시에 사용하였으며 사용시 프로바이오틱스의 농도는 Colony Forming Unit (CFU)로 측정하여 원하는 농도의 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 제조하였다.
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실시예
2>
하이드로콜로이드층
제조
하이드로콜로이드 층을 다음의 조성, 즉 스티렌-이소프렌-스틸렌 공중합체: 폴리이소부틸렌 고무 : 석유수지 (Hydrogenated hydrocarbons) : 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 : 파라핀오일 : 이르가녹스(IGRANOX 1010)를 10 : 25 : 20 : 34.5 : 10 : 0.5 중량%의 비율로 혼합하여 제조하였다. 구체적으로, 180~200 ℃로 가온한 용기에 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체를 교반시켜 녹인 후 이르가녹스를 첨가하여 교반하였다. 이후 온도를 내려 140~160 ℃에서 폴리이소부틸렌 고무, 석유수지, 파라핀 오일을 넣고 교반시킨 후, 100~120 ℃에서 소디움 카르복시메틸셀룰로오스를 넣고 교반하고, Hot melt coater에 넣고 이연지 상에 일정한 두께로 라미네이트하였다. 실온에서 건조한 후 폴리우레탄 필름으로 라미네이트를 하여 일반적인 하이드로콜로이드 층을 제조하였다.
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실시예
3 내지 19>
하이드로겔
/
하이드로콜로이드
이중층
드레싱제의 제조
다음 표 1 및 표 2에 나타낸 각각의 구성성분을 하기 조성(하이드로겔 층 100 중량% 기준)에 따라, 프로바이오틱스 및 수용성 고분자를 정제수에 용해시켜 수용액을 제조하고, 실시예 2에서 제조한 하이드로콜로이드층에 첨부하여 1 x 1010 CFU 의 농도의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 제조하였다.
구체적으로, 동결/해동 방법을 이용하였으며 -20 ℃에서 18시간 동안 동결시킨 후, 20 ℃에서 6시간 동안 해동시켰으며, 상기 동결 해동과정을 3회 반복하여 제조하였다.
| 구분 | 실시예 | |||||||||
| 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 실시예 1 프로바이오틱스 현탁액 (단위: 중량%) |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴리비닐알코올 (단위: 중량%) |
4 | 5 | 10 | 15 | 20 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 알긴산나트륨 (단위: 중량%) |
- | - | - | - | - | 0.25 | 0.5 | 1 | 1.5 | 3 |
| 구분 | 실시예 | ||||||
| 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | |
| 실시예 1 프로바이오틱스 현탁액 (중량%) |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴리비닐알코올 (중량%) |
10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 폴리비닐피롤리돈 (중량%) |
0.5 | - | - | - | - | - | - |
| 코포비돈(중량%) | - | 0.5 | - | - | - | - | - |
| 카보머(중량%) | - | - | 0.5 | - | - | - | - |
| 카복시메틸셀룰로오스 소디움(중량%) | - | - | - | 0.5 | - | - | - |
| 덱스트란 (중량%) | - | - | - | - | 0.5 | - | - |
| 하이드록시프로필셀룰로오스 (중량%) | - | - | - | - | - | 0.5 | - |
| 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (중량%) | - | - | - | - | - | - | 0.5 |
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비교예
1>
하이드로겔
단일층
드레싱제의 제조
실시예 2에서 제조한 하이드로콜로이드층이 없이, 실시예 13의 조성으로 직접 혼합하여 1 x 1010 CFU 의 농도의 프로바이오틱스 함유 하이드로겔 단일층 드레싱제를 동결해동 방법을 이용하여 동결시 -20 ℃에서 18시간 해동은 20 ℃에서 6시간 동안 동결해동을 3회 반복하여 제조하였다.
<
비교예
2>
L.
plantarum
함유
하이드로겔
/
하이드로콜로이드
이중층
드레싱제의 제조
다른 종류의 프로바이오틱스인 L. plantarum (Lactobacillus plantarum subsp. plantarum KCTC3105)을 포함하고 실시예 13과 동일한 방법으로 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 제조하였다.
<비교예 3 내지 5> 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 제조
다음 표 3에 나타낸 바와 같이 실시예 1에서 제조한 프로바이오틱스를 포함하여 비교예 3-5 조성(하이드로겔 층 100 중량% 기준)으로 직접 혼합한 후, 실시예 2에서 제조한 하이드로콜로이드층에 첨부하여 프로바이오틱스 함유하거나 또는 함유하지 않는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 제조하였으며, 구체적으로, 동결 해동 방법을 이용하여 동결시 -20 ℃에서 18시간 해동은 20 ℃에서 6시간에서 동결 해동을 3회 반복하여 제조하였다.
| 구분 | 비교예 | ||
| 3 | 4 | 5 | |
| 프로바이오틱스 현탁액(단위: 중량%) | 1 | 1 | - |
| 폴리비닐알코올 (단위:중량%) | 10 | 21 | 10 |
| 알긴산나트륨(단위:중량%) | 3.1 | - | |
| 폴리비닐피롤리돈 (단위:중량%) | - | 0.5 | |
<
실험예
1> 탄성력 특성 평가
본 발명의 프로바이오틱스 등의 활성성분을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제가 제형으로써 굴곡진 상처 부위에 잘 적용할 수 있는지를 평가하기 위해, 본 발명 이중층 드레싱제의 물리적 특성을 평가하였다.
상기 본 발명에 따른 프로바이오틱스 등의 활성성분을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 3 내지 19와 비교예 2 내지 4, 하이드로콜로이드 단일층 드레싱제인 실시예 2와 하이드로겔 단일층 드레싱제인 비교예 1를 포함하여 물리적 특성 평가를 실시하였다. 프로바이오틱스 등의 활성성분을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 물리적 특성 평가는 당업계에서 흔히 사용되는 Young's modulus로 평가하였으며, 수학식 1으로 측정하였다.
Young's modulus 평가는 시험제제를 probe에 고정시키고 일정한 힘을 가하여 Texture analyzer (Micro systems사)로 측정하였다.
[수학식 1]
E=Tensile strength / Elongation at break
| 구분 | Young's modulus (단위 : N/mm2) |
구분 | Young's modulus (단위 : N/mm2) |
| 실시예 2 | 0.213 ± 0.022 | 실시예 14 | 0.523 ± 0.043 |
| 실시예 3 | 측정불가 | 실시예 15 | 0.702 ± 0.104 |
| 실시예 4 | 0.553 ± 0.073 | 실시예 16 | 0.712 ± 0.120 |
| 실시예 5 | 0.584 ± 0.086 | 실시예 17 | 0.702 ± 0.104 |
| 실시예 6 | 0.694 ± 0.095 | 실시예 18 | 0.660 ± 0.050 |
| 실시예 7 | 0.887 ± 0.105 | 실시예 19 | 0.539 ± 0.096 |
| 실시예 8 | 0.753 ± 0.069 | 비교예 1 | 0.941 ± 0.157 |
| 실시예 9 | 0.706 ± 0.078 | 비교예 2 | 0.481 ± 0.042 |
| 실시예 10 | 0.883 ± 0.092 | 비교예 3 | 측정불가 |
| 실시예 11 | 1.106 ± 0.122 | 비교예 4 | 측정불가 |
| 실시예 12 | 1.306 ± 0.153 | 비교예 5 | 0.249 ± 0.042 |
| 실시예 13 | 0.493 ± 0.032 |
상기 표 4 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 3 내지 19는 활성약물을 함유하지 않는 단일층 하이드로콜로이드에 비해서 Young's modulus로 나타나는 탄성력 지표가 높게 나타났으며, 탄성력이 떨어짐을 알 수 있었다.
한편, 비교예 3과 4은 하이드로겔이 형성되지 않았다. 비교예 3의 경우 알지네이트의 양이 3 이상인 경우 폴리비닐알코올의 동결 해동 과정에 영향을 주어 하이드로겔이 형성되지 않은 것으로 판단된다. 또한 비교예 4의 폴리비닐알코올이 20 이상 함유하는 경우에도 과도한 점성으로 인하여 제조가 불가능하였다. 실시예 13의 폴리비닐피롤리돈을 사용한 경우 가장 우수한 탄성력을 나타내는 것을 확인하였다.
또한 프로바이오틱스가 변경된 비교예 2의 탄성력을 보면 프로바이오틱스 종류에 따른 변화는 거의 없는 것을 확인하였다. 또한 프로바이오틱스가 들어가지 않은 비교예 5와 프로바이오틱스가 들어간 실시예 13과 비교했을 때 프로바이오틱스로 인하여 탄성력이 낮아짐을 확인하였다.
상기 실험결과에서, 본 발명에서 활성약물을 하이드로겔 층을 함유시켜 드레싱제를 제조하였을 때 사용하는 구성성분에 따라 다양하게 탄성력을 조절할 수 있음을 확인하였다.
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실험예
2> 흡수율 평가
본 실험은 습윤 환경 유지에 중요한 드레싱제의 삼출액 흡수력을 평가하기 위한 실험이다. 상기 본 발명에 따른 프로바이오틱스 등의 활성성분을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 3 내지 19와 비교예 2 내지 4, 하이드로콜로이드 단일층 드레싱제인 실시예 2와 하이드로겔 단일층 드레싱제인 비교예 1를 포함하여 흡수율 평가를 실시하였다. 흡수율 평가는 당업계에서 흔히 사용되는 Swelling test로 평가하여 표 5에 나타냈다.
건조한 드레싱제를 2 cm X 2 cm 의 크기를 취하여 37℃ PBS (Phospahte buffered saline)에 24시간 동안 담근 후 중량 (We)을 측정하고, 60℃ 오븐에서 8시간 건조한 후 샘플의 중량 (Wo)을 측정하였다. 최종적으로 수학식 2를 이용하여 계산하였다.
[수학식 2]
흡수율 (%) = (We/Wo) x 100
| 구분 | 흡수율 (%) | 구분 | 흡수율 (%) |
| 실시예 2 | 835.3 ± 27.4 | 실시예 14 | 829.3 ± 27.6 |
| 실시예 3 | 측정불가 | 실시예 15 | 677.9 ± 29.1 |
| 실시예 4 | 803.5 ± 38.8 | 실시예 16 | 728.8 ± 31.9 |
| 실시예 5 | 852.1 ± 10.1 | 실시예 17 | 778.6 ± 35.9 |
| 실시예 6 | 655.8 ± 25.5 | 실시예 18 | 748.3 ± 29.5 |
| 실시예 7 | 617.8 ± 60.3 | 실시예 19 | 749.3 ± 20.7 |
| 실시예 8 | 852.1 ± 10.1 | 비교예 1 | 187.6 ± 11.8 |
| 실시예 9 | 886.2 ± 24.9 | 비교예 2 | 842.5 ± 30.9 |
| 실시예 10 | 892.3 ± 11.3 | 비교예 3 | 측정불가 |
| 실시예 11 | 854.5 ± 18.2 | 비교예 4 | 측정불가 |
| 실시예 12 | 848.1 ± 24.2 | 비교예 5 | 911.3 ± 30.7 |
| 실시예 13 | 837.0 ± 21.8 |
상기 표 5 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 3 내지 19는 상처 내 삼출물을 흡수할 수 있는 지표인 흡수율이 활성약물을 함유하지 않는 단일층 하이드로콜로이드와 유사한 수준을 나타냄을 확인하였다.
또한 탄성력 평가와 동일하게 하이드로겔 층을 구성하는 성분 중 폴리비닐알코올의 양이 5 미만인 실시예 3의 경우는 하이드로겔이 형성되지 않아서 측정이 불가능하였고, 비교예 3과 4 또한 하이드로겔이 형성되지 않았다.
실시예 8 내지 14의 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈과 코포비돈을 사용한 경우 단일층 하이드로콜로이드와 동등 이상의 흡수력을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 프로바이오틱스가 변경된 비교예 2의 흡수력을 보면 프로바이오틱스 변화에 따른 차이는 거의 없는 것을 확인하였으며, 프로바이오틱스가 들어가지 않은 비교예 5와 프로바이오틱스가 들어간 실시예 13과 비교했을 때 프로바이오틱스로 인하여 흡수력이 낮아짐을 확인하였다.
상기 실험결과, 본 발명의 활성약물을 하이드로겔 층을 함유시켜 드레싱제를 제조할 경우, 사용하는 구성성분에 따라 다양하게 흡수력을 조절할 수 있음을 확인하였으며 그 중에서 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈과 코포비돈을 사용한 경우 가장 우수함을 확인하였으며, 특히, 폴리비닐피롤리돈을 사용한 실시예 13의 경우가 가장 우수함을 확인하였다.
<
실험예
3> 형상 평가
본 실험은 본 발명에 의한 프로바이오틱스 등의 활성성분을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 형상을 확인하기 위한 실험이다.
실시예 2, 실시예 13 및 비교예 5을 가지고 하이드로콜로이드, 프로바이오틱스를 함유하지 않는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제, 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope, SEM; S-4800; Hitachi, Tokyo, Japan)을 이용하여 표면 형태를 관찰하여 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 실시예 2에서 제조한 하이드로콜로이드층은 소수성고분자들의 네트워크에 따라 하이드로콜로이드가 복잡하게 얽혀있는 모습을 볼 수 있었다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, 비교예 5에서 제조한 프로바이오틱스를 함유하지 않는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제는 하이드로겔의 표면이 매우 투명하고 깨끗함을 확인할 수 있었다.
그리고 도 1c에 나타낸 바와 같이, 실시예 13에서 제조한 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 모습으로 하이드로겔 층의 함유된 프로바이오틱스를 확인할 수 있었다.
<
실험예
4>
프로바이오틱스
함량 평가
본 실험은 하이드로겔/하이드로콜로이드 드레싱제의 활성약물인 프로바이오틱스의 함량을 평가하기 위한 실험이다.
상기 본 발명에 의한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제를 잘게 잘라서 200 ml의 PBS에 넣고 교반기로 교반한 후 1 ml을 샘플링하여 PBS로 적절히 희석하고 100 ul를 MRS agar 배지에 spread하여 37 ℃에서 배양하여 콜로니 숫자를 직접 세어 생균수를 확인하고 함량은 다음과 같이 계산하였다.
[수학식 3]
함량(%) = {medium 내의 프로바이틱스의 양 (CFU) / 제조 시 처음 주입한 프로바이오틱스의 양 (CFU)}×100
함량은 모든 실시예에서 80% 이상의 함량을 나타내었다.
<
실험예
5>
프로바이오틱스
방출 평가
본 실험은 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 활성약물인 프로바이오틱스의 방출 변화를 평가하기 위한 실험이다.
상기 본 발명에 의한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제의 실시예 5 내지 9 및 13 내지 19와 비교예 1, 2의 프로바이오틱스 방출 특성을 비교 평가하였다.
활성 약물을 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱 제제를 미국약전 (USP)의 경피약물 용출평가인 제 5법인 Paddle over disc 법으로 32℃, 100 rpm의 조건을 유지하면서 약물 방출 시험을 진행하였다. 각 샘플을 일정한 시간 간격으로 1 ml를 채취하였으며, 방출액의 싱크 컨디션 (Sink condition)을 유지하기 위하여 샘플 채취 후 같은 온도의 방출액을 동량 보충하였다. 채취한 샘플의 농도는 샘플액을 실제 배양하여 생균수를 측정하여 실험예 4에 따라 측정한 드레싱 제제 내에 함유된 전체량에 대하여 방출량 (%)으로 도 2의 그래프에 나타냈다.
도 2에서 알수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱 제제는 지속적인 프로바이오틱스의 방출을 나타내었고 사용한 폴리머에 따라 초기와 최종 방출율을 적절히 조절할 수 있음을 확인하였다.
특히, 실시예 13인 폴리비닐피롤리돈을 사용한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱 제제가 제일 높은 방출율을 나타내었으며, 또한 실시예 13과 비교예 1, 2와 비교했을 때 유사한 방출율을 확인하여 본 발명에 따른 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱 제제는 단일층 하이드로겔과의 차이와 프로바이오틱스 종류에 따른 영향이 없음을 확인하였다.
<
실험예
6> 상처회복평가
상기 실시예 13 및 비교예 5와 시판품인 DuodermTM (Convatec사)와 대조군으로서 일반 가아제 처치군에 대해서 다음과 같이 상처회복 평가를 실시하였다.
평균 연령은 6-8주, 몸무게는 250-300 g 인 SD계 Rat을 1주일간 순응하여 이용하였다. 사육환경은 일반 사육실 (온도 23 ± 2도, 습도 55~60%, 조명은 오전 7시부터 오후 7시까지)에서 실험종료까지 사육하였고 사료는 일반 사료를 공급하였고, 물은 일반 정제수를 사용하였다. 창상 유발은 순응기간 중 이상이 없는 rat에 Ketamine 과 Xylazine으로 마취하여 피부를 제모 및 소독한 후, 가위로 피부를 잘라 10 mm x 10 mm의 창상을 유발하거나 또는 가위로 피부를 잘라 10 mm x 10 mm의 창상을 유발한 창상부분에 녹농균 및 황색포도상구균으로 감염시켰다. 드레싱을 실시한 후 시간에 따라 모눈종이를 이용하여 면적을 측정하여 상처 크기를 측정하고 아래의 수학식 4으로 회복율 평가 및 육안 관찰하여 상처 치유 효과를 측정하였으며, 그 결과를 도 3, 도 4 및 도 5 에 나타내었다.
[수학식 4]
상처 회복율 = (처음상처크기 - 나중상처크기)/처음상처크기 * 100
도 3, 도 4 및 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 프로바이오틱스를 함유한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 13은 매우 우수한 상처 회복 효과가 있음을 육안으로 확인할 수 있었다.
또한, 도 6, 도 7 및 도 8에서의 상처회복율을 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이, 육안관찰과 유사하게 프로바이오틱스를 함유한 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 드레싱제인 실시예 13이 제일 우수한 상처 회복율을 나타내었다. 특히 일반 상처와 비교해 황색포도상구균과 녹농균에 감염된 상처에서 더욱 빠른 상처회복율을 나타내었다.
시판 제제는 무처치보다는 상처 회복의 효력을 나타내었지만 본 발명에 따른 실시예 13보다는 낮은 상처 회복 효력을 나타내었다. 이로부터 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔 하이드로콜로이드 제제가 시판제제보다 월등한 흡수율과 상처 회복에 도움이 되는 프로바이오틱스를 함유한 조성임을 확인할 수 있다.
<
실험예
7> 조직병리학평가
상기 본 발명에 의한 실시예 13 및 비교예 5와 시판품인 DuodermTM (Convatec사)과 대조군으로서 일반 가아제 처치군에 대해서 일반상처와 황색포도상구군 및 녹농균으로 감염시킨 상처의 상처회복평가를 한 이후 최종 상처부위에 대해서 조직병리학평가를 실시하였으며, 그 결과를 도 9, 도 10 및 도 11에 나타내었다.
가아제 처리 대조군과 비교하여, 창상 상피결손 부위의 유의성 있는 감소가 비교예 5 및 실시예 13, DuodermTM 처리군에서 인정되었으며, 결과적으로 상피 재생율의 유의성 있는 증가가 각각 인정되었다. 실시예 13 처리군에서는 비교예 5 처리군과 DuodermTM 에 비해서 실험예 13의 상처회복평가 실험과 유사하게 유의성 있는 상처 치유 촉진 효과 즉, 더 빠른 육아조직 소실, 상피 재생 및 collagen fiber 증생과 함께 더 우수한 염증세포 및 비만세포 침윤 억제 효과와 혈관 신생 억제 효과를 나타내었다. 이러한 실험결과는 프로바이오틱스로 인한 상처치유 촉진효과가 있음을 나타낸다.
Claims (6)
- 하이드로콜로이드 층, 및 하이드로겔 층을 포함하며,
상기 하이드로겔 층은 프로바이오틱스, 수용성 고분자 및 용매을 포함하는 것인, 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제.
- 제1항에 있어서, 상기 프로바이오틱스는 유산균 균주로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제.
- 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔 층의 수용성 고분자는, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올, 키토산, 알지네이트류, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라기난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 젤라틴, 아라비아 고무, 트라가칸트, 카라야 고무, 펙틴, 텍스트란, 및 녹말 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제.
- 제 3항에 있어서, 상기 하이드롤겔 층의 수용성 고분자는 폴리비닐알코올 단독이거나, 또는
폴리비닐피롤리돈, 알긴산 나트륨, 코포비돈, 카보머, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 함께 포함하는 것인, 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제.
- 제 1항에 있어서, 상기 하이드로겔 층의 수용성 고분자의 함량은, 하이드로겔 층 100중량%를 기준으로 2.5 내지 20 중량%인 것인, 프로바이오틱스 함유 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제.
- (a) 소수성 고분자, 친수성 고분자, 오일, 및 산화방지제의 혼합물을 고온에서 균일하게 혼합하여 고무상 탄성중합체 매트릭스를 제조하여 하이드로콜로이드 층을 형성하는 단계;
(b) 프로바이오틱스 및 수용성 고분자를 용매에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 (a)의 하이드로콜로이드 층 상층부에 첨가하는 단계; 및
(c) 동결 후 해동하여 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤 드레싱제를 제조하는 단계를 포함하는, 프로바이오틱스를 함유하는 하이드로겔/하이드로콜로이드 이중층 습윤드레싱의 제조방법.
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